JP2002504883A - 7-Azabicyclo [2.2.1] -heptane and -heptene derivatives as choline receptor ligands - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 コリン活性の低下又は亢進に関連した疾患を治療するためにヒトを含む哺乳類に投与できる、７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン及び−ヘプテン誘導体が開示されている。   (57) [Summary] Disclosed are 7-azabicyclo [2.2.1] -heptane and -heptene derivatives that can be administered to mammals, including humans, to treat diseases associated with decreased or increased choline activity.

Description

【発明の詳細な説明】 コリン受容体リガンドとしての７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン及び−ヘプ テン誘導体 本発明は、７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン及び−ヘプテン誘導体及びそ れらの製造方法並びに薬剤的使用に関する。 本発明の背景 阿片類、そして特にモルヒネは、中等度ないし重度の疼痛の治療のために日常 的に投与されている。コデイン、作用−拮抗混合型モルヒネ様薬物、及び非ステ ロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む非阿片系の鎮痛薬等の様な、モルヒネ程 強力でない薬剤が、軽い乃至中等度の疼痛を緩解させるためにしばしば使用され ている。化学的依存性及び呼吸抑制を含む阿片類の周知の副作用のために、阿片 系鎮痛剤の強さに匹敵し又はこれに勝りしかも阿片類の投与に関連した重大な副 作用を持たない、中等度ないし重度の疼痛のための、非阿片系の鎮痛剤に対する 強い需要が存在する。 Spande等は、非阿片系の強力な鎮痛薬がエクアドル毒ガエル、Epipedobates t ricolorの皮膚から単離されたことを1992年に報告した。Spande，et al.，1992 ，J．Am．Chem．Soc，114，3475-3478． その化合物の構造は、質量分析法、赤外分光法、及び核磁気共鳴によって、エ キソ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン （図１を参照）と決定された。この化合物は、エピバチジン(epibatidine)と命 名されたが、天然に見いだされた７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン化合物のク ラスの最初の ものである。エピバチジンの限られた薬理学的評価が、Straub挙尾反応の誘発に おいてそれがモルヒネより約500倍強力であること、及びこの効果が阿片薬拮抗 薬であるナロキソンによって逆転されないことを示した。ホットプレート鎮痛ア ッセイにおいて、エピバチジンは、モルヒネの約200倍強力であった。エピバチ ジンが阿片類受容体に対し無視できる親和性（モルヒネの1/8000倍）しか有しな いことも測定された。このデータに基づいて、エピバチジンは、非阿片類機序を 介して作用する非常に強力な鎮痛薬であるように思われる。 1993年に、エピバチジンはニコチン様コリン受容体作用薬であることが報告さ れている。Qian，C.;Li，T.;Shen，T.Y.;Libertine，G.L.;Eckman，J.;Biftu，T .;Ip，S．Epibatidine is a nicotinic analgesic．European J．Pharmacology ，1993,250(3):R-13-14;Fletcher，S.;Baker，R.;Chambers，M.M.;Her-bert，R. H.;Hobbs，S.C.;Thomas，S.R.;Veerler，H.M.;Watt，A.P.;Ball，R.G．Total sy nthesis and determination of the absolute configuration of epibatidine． J．Org．Chem.，1994，59(7):1771-1778;Baldio，B.;Daly，J.W.;Epibatidine． A potent analgesic and nicotinic agonist．FASEB Journal，1994，8(4-5):A8 75．Mol．Pharmacol.，1994,45:563--569;Dukat，M.;Damaj，M.I.;Glassco，W.; Dumas，D.;May，E.I.;Martin，B.R.;Glennon，R.A．Epibatidine:A very high a ffinity nicotine-receptor lig and．Medicinal Chem．Res.，1994，4:131-139 ． コリン受容体は、筋肉、器官そして一般に中枢神経系において、重要な役割を 演じている。コリン受容体と、ドーパミン、セロトニ ン及びカテコールアミン類等のような他の神経伝達物質の受容体の機能の間には 複雑な相互作用も存在する。 アセチルコリン（Ａｃｈ）は、全ての自律神経節において、節後副交感神経終 末において、及びエクリン汗腺を神経支配している節後交感神経終末において、 神経伝達物質として働いている。自律神経節内の節後神経細胞上と接合部後の自 律神経効果器部位とでは、Ａｃｈに対する異なった受容体が存在する。自律神経 節内及び副腎髄質内にある受容体は、主としてニコチンによって刺激され、ニコ チン様受容体として知られている。自律神経効果器細胞上の受容体は、主として アルカロイドであるムスカリンによって刺激され、ムスカリン様受容体として知 られている。 自律神経節と骨格筋のニコチン様受容体は、同一構造ではない。それらは異な った拮抗薬によって遮断されるからである。例えば、ｄ−ツボクラリンは、骨格 筋のニコチン様受容体を効果的に遮断するが、それに対してヘキサメトニウム及 びメカミラミンは、自律神経節内のニコチン様応答を遮断する方に一層効果があ る。これらのニコチン様コリン受容体は、Ｎ_M及びＮ_N受容体とそれぞれ名付けら れている。 ムスカリン様受容体は、少なくとも４つのサブタイプ（Ｍ−１からＭ−４まで ）に分類される。ヒト細胞においてＭ−５受容体がクローン化されている。Ｍ− １受容体は、中枢神経系及びおそらくは副交感神経節に存在する。Ｍ−２受容体 は、平滑筋、心筋及び腺上皮上にある非神経細胞型のムスカリン受容体である。 ムスカリン様受容体は、アトロピンの投与によって遮断することができる。ベタ ネコールは、Ｍ−２受容体に対する選択的作用薬であり、ピレンゼ ピンピペラジンはＭ−１受容体に対する選択的拮抗薬である。 エピバチジンが強力なコリン受容体リガンドであるという事実に照らし、薬理 学的活性を有する新しい７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン及び−ヘプテン誘 導体を提供することは興味深いことであろう。 従って、本発明の一目的は、鎮痛、抗炎症その他の薬剤学的活性を備えた新し い７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン及び−ヘプテン誘導体を提供することで ある。 本発明の別の一目的は、コリン受容体リガンドである化合物を提供することで ある。 本発明の尚も更なる一目的は、ムスカリン様受容体及びニコチン様受容体の作 用薬及び拮抗薬たる化合物を提供することである。 本発明の尚も別の一目的は、疼痛の治療のための方法を提供することである。 本発明の別の一目的は、認知の、神経学的な、及び精神的な障害、並びにコリ ン機能の低下又は亢進によって特徴づけられる他の障害を治療するための組成物 及び方法を提供することである。 本発明の要約 式（Ｉ）：〔式中、Ｒ¹及びＲ⁴は、独立して、水素；ＣＨ₃を含むアルキル；ＣＨ₂ＯＨを含 むアルキルヒドロキシ：−ＣＨ₂ＯＣＨ₃を含むアルキルオキシアルキル；−ＣＨ₂ ＳＣＨ₃を含むアルキルチオアルキル；−ＣＨ₂ＮＨ₂を含むアルキルアミノ；Ｃ Ｈ₂ＮＨ（ＣＨ₃）及びＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂を含むアルキルアミノアルキル又はア ルキルアミノジアルキル；−ＯＣＨ₃を含むオキシアルキル；カルボメトキシを 含むカルボアルコキシ；アリル；アリール；及び−ＳＣＨ₃を含むチオアルキル であり、 Ｒ³，Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立して、水素；−ＣＨ₃を含むアルキル；−ＣＨ₂Ｏ Ｈを含むアルキルヒドロキシ；−ＣＨ₂ＯＣＨ₃を含むアルキルオキシアルキル； −ＣＨ₂ＳＣＨ₃を含むアルキルチオアルキル；−ＣＨ₂ＮＨ₂を含むアルキルアミ ノ；ＣＨ₂ＮＨ（ＣＨ₃）及びＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂を含むアルキルアミノアルキル 又はアルキルアミノジアルキル；−ＯＣＨ₃を含むオキシアルキル；−ＳＣＨ₃を 含むチオアルキル；Ｃｌ，Ｆを含むハロ；ＣＦ₃を含むハロアルキル；ＮＨ₂；− Ｎ（ＣＨ₃）₂及び−ＮＨＣＨ₃を含むアルキルアミノ又はジアルキルアミノ； を含む環状ジアルキルアミノ；アミジン；を含む環状アミジン及びそれらのＮ−アルキル誘導体； −ＣＯ₂Ｈ；−ＣＯ₂ＣＨ₃を含むＣＯ₂アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃を含む−Ｃ（ Ｏ）アルキル；−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；−Ｃ （Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂を含む−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）₂；アリル；−ＳＯ₂（アル キル）；−ＳＯ₂（Ｃ₆Ｈ₅）を含む−ＳＯ₂アリール；−Ｓ（Ｏ）アルキル；−Ｓ （Ｏ）アリール；アリール；ヘテロアリール；又は であり； Ｒ₅及びＲ₆は、一緒になって、−ＣＨ₂−及び−ＣＦ₂−を含むアルキリデン 又はハロアルキリデン；エポキシド（−Ｏ−）；エピスルフィド（−Ｓ−）；イ ミノ（−Ｎ（アルキル）−又は−Ｎ（Ｈ）−）；又は、融合したフェニル環を含 む融合したアリール若しくはヘテロアリール環であってもよく； Ｒ₂は、独立して、水素；ＣＨ₃を含むアルキル；−ＣＨ₂−ＨＣ＝ＣＨ₂を含 むアルケニル；−ＣＨ₂−ＯＨを含むアルキルヒドロキシ；−ＣＨ₂−Ｏ−（アル キル）を含むアルキルオキシアルキル；−ＣＨ₂ＮＨ₂を含むアルキルアミン；カ ルボキシレート；ＣＯ₂Ｍｅを含むＣ（Ｏ）Ｏアルキル；Ｃ（Ｏ）Ｏアリール； Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール；ＣＯＯアラールキル；−ＣＮ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹² ；−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹²；Ｑ；Ｃ（Ｏ）Ｑ；−アルキル（Ｑ）；−アルケニ ル（Ｑ）；−アルキニル（Ｑ）；−Ｏ−（Ｑ）；−Ｓ−Ｑ；−ＮＨ−Ｑ又は−Ｎ （アルキル）−Ｑであり； Ｒ₂及びＲ₃は、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸−Ｃ（Ｏ）又はＣＨ（Ｏ Ｈ）−Ｎ（Ｒ⁸）−Ｃ（Ｏ）−であってもよく、ここにＲ⁸はアルキル、フェニル を含むアリール又はヘテロアリールであってよく； Ｒ₇は、水素；ＣＨ₃を含むアルキル；又はＣＨ₂ＣＨ₃；ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌを含 む１つ又はより多くのハロゲンで置換されたアルキル；−ＣＨ₂−（シクロプロ ピル）を含む−ＣＨ₂−（シクロアルキル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂；−ＣＨ₂ＣＨ₂ （Ｃ₆Ｈ₅）；ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨを含むアルキルヒドロキシ：ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃ ）₂を含むアルキルアミノ（アルキル）₂；アルキルオキシ アルキル；アルキルチオアルキル；アリール； を含む第４級アンモニウムを形成するためのジアルキル；又は 〔ここに、Ｒ⁹は、水素又はアルキルであり； ここに、Ｙ’は、ＣＮ，ＮＯ₂，アルキル，ＯＨ，又は−Ｏ−アルキルであ り； ここに、Ｚは、Ｏ又はＳであり； ここに、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、各々独立して、−Ｏ^-、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル 、−Ｏ−アリール、−ＮＨ₂、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）₂、−ＮＨ （アリール）及び−Ｎ（アリール）₂であり、 ここに、Ｒ¹²は、アルキル、アリール、アルカリール、アラールキル、ヘテ ロアリール、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアラールキルである。〕であ り； Ｑは、 であり、ここにＱ部分は、１乃至３個の置換基Ｗによって置換されていてもよく ； Ｗは、ＣＨ₃を含むアルキル；Ｃｌ及びＦを含むハロ；アリール；ヘテロア リール；ＯＨ；−ＯＣＨ₃を含むオキシアルキル；ＳＨ；−ＳＣＨ₃を含むチオア ルキル；−ＳＯＣＨ₃を含む−ＳＯ（アルキル）；−ＳＯ₂ＣＨ₃を含む−ＳＯ₂ア ルキル；−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂；−ＯＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）；ＣＦ₃；ＣＮ；−メチレ ンジオキシ−を含むアルキレンジオキシ；−ＣＯ₂Ｈ；−ＣＯ₂ＣＨ₃を含む−Ｃ Ｏ₂アルキル；−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ；−ＮＯ₂；−ＮＨ₂；−ＮＨＣＨ₃を含む−Ｎ Ｈ（アルキル）；−Ｎ（ＣＨ₃）₂を含む−Ｎ（アルキル）₂；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ Ｈ₃を含む−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル；−ＳＯ₂ＣＦ₃；又は−ＮＨＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅） を含む−ＮＨＣＨ₂アリール；−Ｃ（Ｏ）アルキル；−Ｃ（Ｏ）アリール；−Ｃ （Ｏ）アラールキル；−Ｃ（Ｏ）アルカリール；−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；− Ｐ（Ｏ）₂Ｏ^-Ｍ⁺（ここに、Ｍは薬剤学的に許容し得る陽イオンである。）であ り； ‐‐‐‐‐‐‐は、二重結合であってよいことを示す。〕を有する７−アザビ シクロ[2.2.1]−ヘプタン及び−ヘプテン化合物が開示される。 これらの化合物は、コリン受容体リガンドであり、従ってニコチン様又はムス カリン様作用薬又は拮抗薬として作用する。従ってまた、これらの化合物は、認 知の、神経学的な、及び精神的な障害、並びにコリン機能の低下又は亢進によっ て特徴づけられる他の障害を治療するのに使用することができる。 これら選ばれた化合物の、種々の受容体サブタイプに対する選択 性は、当業者に既知の、以下に一層詳細に記述する定型的な試験管内及び生体内 薬理学アッセイによって容易に決定できる。受容体サブタイプ選択性は、７−ア ザ−ノルボルナン又はノルボルネン環上の置換基に依存して変化すると予測され る。 ニコチン様受容体として作用する化合物は、中枢的又は末梢的鎮痛作用を有し 、且つ、又は代わりに、抗炎症作用を有し、従って、疼痛及び炎症性疾患を治療 するためにヒトを含む哺乳類に投与することができる。該化合物又はその薬剤学 的に許容し得る塩若しくは誘導体若しくはそれらの混合物の有効量を、所望によ り薬剤学的に許容し得る担体又は希釈剤に入れて、鎮痛療法を必要としている宿 主に投与することを含む、疼痛を治療するための一方法もまた提供される。 図面の簡単な記述 図１は、エキソ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−７−アザビシクロ[2.2 .1]ヘプタン（エピバチジン）の化学構造を示す。 図２ａ及び２ｂは、Ｎ−（電子吸引性基置換）ピロールのアリールスルホニル （置換アリール又はヘテロ環であってもよい）とのDiels-Alder反応を介した、 活性化合物の製造のための方法をスキームで示す。 図３は、エキソ−２−カルボメトキシ−７−メチル−７−アザノルボルナンか らの７−アザ−２−〔オキサゾール及びオキサジアゾール〕ビシクロ[2.2.1]ヘ プタンの合成をスキームで示す。 図４は、エキソ−２−シアノ−７−メチル−７−アザノルボルナンからの７− アザ−２−〔ヘテロ環〕ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成をスキームで示す。 図５は、エキソ−２−カルボメトキシ−７−メチル−７−アザノルボルナン及 びエキソ−２−シアノ−７−メチル−７−アザノルボルナンの、７−メチル−７ −アザ−２−〔メチルアミノ及びメチルアセタミド〕−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ ンへの変換をスキームで示す。 図６は、７−メチル−７−アザ−２−〔イソキサゾリル〕−ビシクロ[2.2.1] ヘプタンの合成をスキームで示す。 発明の詳細な記述 Ｉ．定義 ここに用いる語「アルキル」は、飽和した直鎖、分枝鎖又は環状（又はそれら の組み合わせ）の、Ｃ１乃至Ｃ10の炭化水素をいい、具体的にはメチル、エチル 、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ブチ ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオ ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２ ，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル 、及びデシルを含む。 ここに用いる語「低級アルキル」は、Ｃ１乃至Ｃ６の飽和した直鎖、分枝鎖又 は環状（Ｃ５〜６の場合）の炭化水素をいい、具体的にはメチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル 、ペンチル、シクロペンチル、シクロブチルメチル、イソペンチル、ネオペンチ ル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２− ジメチルブチル、及び２，３−ジメチルブチルを含む。 語「アルキルアミノ」は、アルキル置換基を有するアミノ基をい う。 ここにいう語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有するＣ２乃至 Ｃ10の直鎖又は分枝鎖の炭化水素をいう。 ここにいう語「低級アルキニル」は、Ｃ２乃至Ｃ６のアルキニル基をいい、具 体的にはアセチレン及びプロピニルを含む。 ここに用いる語「アリール」は、フェニル、又は置換されたフェニルをいい、 ここに置換基はハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ヒ ドロキシアルキル、アルコシキアルキル、メチレンジオキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ） （低級アルキル）、カルボキシ、ＣＯ₂アルキル、アミド、アミノ、アルキルア ミノ及びジアルキルアミノであり、アリール基は３個までの置換基を有すること ができる。 ここに用いる語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む 。 語「アラールキル」は、アルキル置換基を有するアリール基をいう。 語「アルカリール」は、アリール置換基を有するアルキル基をいい、ベンジル 、置換されたベンジル、フェネチル又は置換されたフェネチルを含み、ここに該 置換基はアリール基について定義したのに同じである。 ここに用いる語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、少なくとも１つ のイオウ、酸素、又は窒素を当該芳香環に含んだ芳香族系の部分をいう。限定的 でない例は、フリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミ ダゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエ ニル、イソベ ンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、 プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２ ，５−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニ ル、ピリダジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル 、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５− アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミ ジニル、及びピラゾロピリミジニルである。 語「有機の又は無機の陰イオン」は、負電荷を担持し且つ塩の陰性の部分とし て使用できる有機又は無機の部分をいう。 語「薬剤学的に許容し得る陽イオン」は、正電荷を担持し且つ薬剤との関連に おいて、例えば塩における相手陽イオンとして投与できる有機又は無機の部分を いう。 語「鏡像体的に濃厚化させた組成物又は化合物」は、該化合物の単一の鏡像体 を少なくとも95重量％、そして典型的には98、99、又は100重量％含む組成物又 は化合物をいう。 語「薬剤学的に活性な誘導体」は、受け手に投与したとき、ここに開示された 化合物を直接的又は間接的に提供する能力のある如何なる化合物をもいう。 ここで用いる語「ダイポーラロフィル(dipolarophile)」は、双極種と反応し て付加環化反応の生成物を形成する化合物又は部分をいう。 ここに用いる語「ジエノフィル」は、ジエンと反応して付加環化反応の生成物 を形成する化合物又は部分をいう。 ここに用いる語「η」は、不飽和化合物と金属とのπ軌道錯体を いい、ここに「η」の後の添字は、該金属と結合しているｓｐ²炭素原子の数を いう。 ここに用いる語「電子吸引性置換基」は、それが結合している部分から、誘起 又は共鳴によって電子密度を引く置換基をいう。広範な種々の電子吸引性置換基 が有機合成の当業者に周知である。 ＩＩ． 活性化合物の例 コリン受容体リガンドである、式（Ｉ）の７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタ ン及び−ヘプテン誘導体が提供される。これらの化合物は典型的にはニコチン様 又はムスカリン様受容体の作用薬又は拮抗薬として作用する。これらの化合物は 、認知の、神経学的な、及び精神的な障害、並びにコリン機能の低下又は亢進に よって特徴づけられる他の障害を治療するのに使用することができる。 これらの化合物のあるものは、中枢的又は末梢的鎮痛作用を有し、且つ、又は 代わりに、抗炎症作用を有し、従って、疼痛及び炎症性疾患を治療するためにヒ トを含む哺乳類に投与することができる。該化合物又はその薬剤学的に許容し得 る塩若しくは誘導体若しくはそれらの混合物の有効量を、所望により薬剤学的に 許容し得る担体又は希釈剤に入れて、鎮痛療法を必要としている宿主に投与する ことを含む、疼痛を治療するための一方法もまた提供される。 ７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン及びヘプテン誘導体の番号付与法を下に 示す。 ここに開示した７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン及びヘプテンは、多数の 立体化学的配置を有する。上述のように、該化合物は、ジエノフィルとピロール とのDiels-Alder付加環化反応、又はダイポーラロフィルとペンタアンミンオス ミウム（II）活性化ピロールとの反応を伴うDiels-Alder反応の変形において製 造される。付加環化反応の遷移状態におて、ジエン及びジエノフィルの、エンド 及びエキソと呼ばれる２つの可能な相対的配向がある。エンド配置は、ジエノフ ィル（又はダイポーラロフィル）の他の不飽和基が、ジエン中に形成されつつあ る二重結合の近くに存する場合に形成される。エキソ配置は、ジエノフィル（又 はダイポーラロフィル）の他の不飽和基が、ジエン中に形成されつつある二重結 合から離れて存する場合に形成される。炭素原子上の置換基に依存して、エンド 及びエキソ配向は、異なった立体異性体を与え得る。 ７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの２，３，５及び６位の炭素原子及び７− アザビシクロ[2.2.1]ヘプテンの２及び３又は５及び６位の炭素原子は、異なっ た置換基に結合している場合、キラルで ある。もしも分子中の炭素のうち少なくとも１つがキラルであると、その非対称 に置換されたビシクロ化合物は、１つ以上のジアステレオマー対のうちの１つと して存在する。ここに記述される活性化合物中のＲ基もまた、キラルな炭素を、 従って光学活性中心を含むことができる。 生物学的に活性な化合物の１つ又はより多くの鏡像体が、同じ化合物の他の鏡 像体に比して一層活性である（且つおそらく一層毒性が低い）ことが時に見出さ れる。そのような鏡像体的に濃厚化した化合物は、ヒトその他のホストへの薬剤 学的投与のためには好ましい。 当業者は、これら開示された化合物の該鏡像体を、慣用の方法を用いて容易に 分離し、そして単離された鏡像体の生物学的活性を、ここに開示された又は他の 既知の方法を用いて評価することができる。キラルなＮＭＲシフト試薬、旋光分 析、又はキラルなＨＰＬＣの使用によって、該化合物の光学的濃厚度を測定する ことができる。 古典的分割方法は、種々の物理的及び化学的技法を含む。例えば、該化合物が 塩基性アミン（Ｎ⁷）を有することから、有意に相違する溶解性を有するジアス テレオマー塩を形成させるために、それをキラルな酸と反応させることができる 。キラルな酸の限定的でない例は、リンゴ酸、マンデル酸、ジベンゾイル酒石酸 、３−ブロモカンファー−β−スルホン酸、10−カンファースルホン酸、及びジ −ｐ−トルオイル酒石酸、及びクロロ蟻酸（−）−メンチルを含む。同様に、キ ラルな酸による、分子中の遊離のアミン又はヒドロキシル基のアシル化もまた、 その物理的性質が分離を許容するに十分 異なり得るものであるジアステレオマーアミド又はジアステレオマーエステルの 形成をもたらす。鏡像体的に純粋な又は濃厚化した化合物は、ラセミ混合物を、 Rainin Corporationによって販売されているシクロデキストリン結合カラムを含 むキラルな分離用に設計されたクロマトグラフィーカラムに通すことによっても 得られる。 〔Ｏｓ（ＮＨ₃）₅（²−（ＡｒＲＨＣ−（ピロール）））〕²⁺等のようなキラ ルなベンジル化したピロール複合体を、７−アザノルボルナン類の鏡像体選択的 合成のために使用できる。 以下は、本発明の範囲に入る具体的な化合物の限定的でない例である。これら の例は、単に典型例であり、本発明の範囲を限定することを意図したものではな い。 （Ａ） エピバチジン異性体： ｌ−７−アザ−２−エキソ−（２−クロロ−５−ピリジル）−ビシクロ[2.2.1 ]ヘプタン及びその薬剤学的に許容し得る塩（塩酸塩を含む）；ｌ−７−アザ− ２−エキソ−（２−クロロ−５−ピリジル）−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン及びそ の薬剤学的に許容し得る塩（塩酸塩を含む）； ｄ及びｌ−７−アザ−エンド−（２−クロロ−５−ピリジル）−ビシ クロ[2.2.1]ヘプタン及びその薬剤学的に許容し得る塩（塩酸塩を含む）； （Ｂ）次の置換基を含んだ７−アザービシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体のｄ 及びｌ鏡像体： ７−メチル、７−アリル、７−シクロプロピルメチル、７−シクロブ チルメチル、７−フェネチル、７−ヒドロキシエチル、７−メトキシエチル、７ −メチルチオエチル、７−ジメチルアミ ノプロピル、７−ホルムアミジニル、７−（２−クロロエチル）、７−リン酸二 ナトリウム及び７−（４−メトキシベンジル）置換基と、２−エキソ−（２−ク ロロ−５−ピリジル）置換基との組み合わせ、 ２−エキソ−（３−ピリジル）； ２−エンド−（３−ピリジル）、７−メチル−２−エキソ−（３−ピリジル）、 ７−シクロプロピルメチル−２−エキソ−（３−ピリジル）、７−フェネチル− ２−エキソ−（３−ピリジル）、 ２−エキソ−（４−ピリジル）、７−メチル−２−エキソ−（４−ピ リジル）、７−アリル−２−エキソ−（４−ピリジル）、７−シクロプロピルメ チル−２−エキソ−（４−ピリジル）、 ２−エキソ（３−クロロ−４−ピリジル）、７−シクロプロピルメチ ル−２−エキソ−（３−クロロ−４−ピリジル）、７−フェネチル−２−エキソ −（３−クロロ−４−ピリジル） ２−エキソ−（２−クロロ−３−ピリジル）、２−エキソ−（２−クロロ−４− ピリジル）、 ２−エキソ−（２−フルオロ−５−ピリジル）、２−エキソ−（２− メトキシ−５−ピリジル）、２−エキソ−（２−メチルチオ−５−ピリジル）、 ２−エキソ−（２−メチル−５−ピリジル）、２−エキソ−（２−ジメチルアミ ノ−５−ピリジル）、２−エキソ−（２−ヒドロキシ−５−ピリジル）及びそれ らの７−シクロプロピルメチル誘導体、 次のもののエキソ及びエンド異性体： ２−フェニル、２−（３−クロロフェニル）、２−（３−ジメチルアミノフェニ ル）、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）、 ２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）、２−（３，４−ジメトキシフェニ ル）、２−（４−フルオロフェニル）、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）、２−（４−メチルチオフェニル）、２−（４ −メチルスルホニルフェニル）、２−（３，５−ジフルオロフェニル）、２−（ ２−クロロフェニル）、２−（２−ナフチル）、２−（７−メトキシ−２−ナフ チル）、２−（５−クロロ−２−チエニル）、２−（クロロ−５−チアゾリル） 、２−（４−ピリミジル）、２−（２−クロロ−５−ピリミジル）、２−（５− クロロ−２−ピリダジニル）、２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル） 、２−（５−ジメチルアミノ−２−フリル）、２−（５−インドリル）、２−（ ５−フルオロ−３−インドリル）、２−（５−メトキシ−３−インドリル）、２ −（４−クロロベンジル）、２−（５−クロロ−３−ピリジルメチル）、２−（ ４−ピリジルメチル）、２−ニコチニル、２−（６−クロロニコチニル）、２− イソニコチニル、２−（３−クロロ−イソニコチニル）、２−（４−クロロベン ゾイル）、２−（４−ジメチルアミノベンゾイル）、２−（３，４−ジメトキシ ベンゾイル）、及びそれらの７−メチル、７−シクロプロピルメチル、７−アリ ル及び７−フェネチル誘導体。 （Ｃ）１，２，３，４，５又は６位に次の置換基を含む７−アザ−２−（ ２−クロロ−５−ピリジル）−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンのエキソ及びエンド異 性体。 １又は４−メチル、１又は４−ヒドロキシメチル、１又は４−メトキ シメチル、１又は４−カルボメトキシ、１又は４−アリル、１又は４−ベンジル 、１又は４−（４−フルオロベンジル） 、１又は４−（４−メトキシベンジル）、１，４−ジメチル、１，４−ビス（ヒ ドロキシメチル）、１，４−ビス（メトキシメチル）、１，６−又は４，５−ブ チリデン、 エンド又はエキソ−３−メチル、 ３−ヒドロキシメチル、３−メトキシメチル、３−カルボメトキシ、３−カルボ キシ、３−カルバミル、３−シアノ、３−アセチル、３−アミノメチル、３−ジ メチルアミノメチル、３−メチルチオメチル、３−フェニルスルホニル、３−メ タンスルホニル、３−ベンジル、３−アリル、３−シアノ−１，４−ジメチル、 ３−ヒドロキシメチル−１，４−ジメチル、３−メトキシメチル−１，４−ジメ チル、３−メチルチオメチル−１，４−ジメチル、５，６−ビス（トリフルオロ メチル）、５又は６−メトキシ、５又は６−メチル、５，６−ジメチル、５，６ −ジカルボメトキシ、５，６−ビス（ヒドロキシメチル）、５，６−ビス（メト キシメチル）、５又は６−クロロ、５又は６−ヒドロキシ、５，６−デヒドロ、 ５，６−デヒドロ−１，４−ジメチル、３，３−ジメチル、２−メチル、２，３ −ジメチル、５，６−メチレン、 及びそれらの対応する７−メチル、７−シクロプロピルメチル、７− アリル、７−フェネチル及び７−（４−フルオロベンジル）誘導体。 （Ｄ）７−アザ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−ビシクロ[2.2.1] ヘプト−２−エン及びその７−メチル、７−アリル、７−シクロプロピルメチル 、７−フェネチル及び７−（４−メトキシフェネチル）誘導体、及び 対応する１，４−ジメチル、１又は４−メチル、５，６ −ジメチル及び５，６−ビス（トリフルオロメチル）類縁体。 （Ｅ）ベンゾ〔５ａ，６ａ〕エピバチジン及びそのＮ−メチル誘導体、２ ，３−デヒドロエピバチジン、５，６−ビス（トリフルオロメチル）デスクロロ エピバチジン、２−カルボメトキシ−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘ プタン、２−シアノ−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、トラン ス−２，３−ビス−カルボメトキシ−７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン、エ キソ−２−アミノ−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン、エキソ −２−（１−ピロリルメチル）−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ ン、エキソ−２−ヒドロキシメチル−７−メチル−２−アザビシクロ[2.2.1]ヘ プタン。 （Ｆ）エキソ−２−アセタミドメチル−７−メチル−７−アザビシクロ[2 .2.1]ヘプタン；エキソ−２−ベンズアミドメチル−７−メチル−７−アザビシ クロ[2.2.1]ヘプタン；Ｎ−〔エキソ−２−（７−メチル−７−アザビシクロ[2. 2.1]ヘプチル）メチル〕−Ｎ¹−フェニルウレア；エキソ−２，５’−（３’− メチル−１’，２’，４’−オキサジアゾリル）−７−メチル−７−アザビシク ロ[2.2.1]ヘプタン；エキソ−２，５’−（３’−メチル−１’，２’，４’− オキサジアゾリル）−１，４−ジメチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン； エンド−２，５’−（３’−メチル−１’，２’，４’−オキサジアゾリル）− ７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；エキソ−２，５’−（３’− 〔４’−メトキシフェニル〕−１’，２’，４’−オキサジアゾリル）−７−メ チル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；エンド−２，２’−（５’−メチル −１’，３’，４’−オキサジアゾリ ル）−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；エキソ−２，２’−（ ５’−メチル−１’，３’，４’−オキサジアゾリル）−７−メチル−７−アザ ビシクロ[2.2.1]ヘプタン；２−カルボメトキシ−７−（３’，５’−ジメチル ベンジル）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；２−カルボメトキシ−７−ア ザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；（＋／−）−（エキソ）−７−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニル）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−２−オン；（＋ ／−）−７−（１，１−ジメチル−エトキシカルボニル）−７−アザビシクロ[2 .2.1]ヘプタン−２−イリデン；（＋／−）−（エキソ）−７−（１，１−ジメ チルエトキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−７−アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン；（＋／−）−（エキソ）−７−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ル）−２−ホルミル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；（＋／−）−（エキ ソ）−２−〔１’，（２’，２’−ジブロモ−１’−エテニル）〕−７−（１， １−ジメチルエトキシカルボニル）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；（＋ ／−）−（エキソ）−２−（１’−エチニル）−７−（１，１−ジメチルエトキ シカルボニル）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；（＋／−）−７−（ジメ チルエトキシカルボニル）−２−〔５’−（３’−メチル）イソキサゾリル〕− ７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；２−〔５’−（３’−メチル）イソキサゾ リル〕−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；２−〔５’−（３’−メチル）イ ソキサゾリル〕−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；（＋／−）−（エキソ） −７−（メトキシカルボニル）−２−（２’−キノリル）−７−アザビシクロ[2 .2.1]ヘプタン；（＋／−）−（エキ ソ）−２−（２’−キノリル）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；（＋／− ）−（エキソ）−７−メチル−２−（２’−キノリル）−７−アザビシクロ[2.2 .1]ヘプタン；２−（５’−オキサゾール）−７−メチル−７−アザノルボルナ ン；２−（１’，３’，４’−オキサジアゾール）−７−メチル−７−アザノル ボルナン；２−（テトラゾール）−７−メチル−７−アザノルボルナン；２−（ イミダゾール）−７−メチル−７−アザノルボルナン；２−（ベンゾピリミジノ ン）−７−メチル−７−アザノルボルナン；２−（アシルアミノ）−７−メチル −７−アザノルボルナン及び２−（アシルアミノエチル）−７−メチル−７−ア ザノルボルナン。 III．置換されていてよい７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン及び−ヘプテンの 合成のための方法 Ａ． ぺンタアンミンオスミウム（II）錯体を介したピロールからの７−アザビ シクロ[2.2.1]−ヘプタン又は−ヘプテン環系の合成 ７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン及びヘプテン誘導体が、ダイポーラロフ ィルを、ペンタアンミンオスミウム（II）と錯体形成させた所望により置換され ていてよいピロールと合わせることによって製造できることが見出された。 この反応においては、ペンタアンミンオスミウムピロール錯体と反応する如何 なるダイポーラロフィルも、所望により置換されていてよい７−アザビシクロ[2 .2.1]−ヘプテン（これは対応する７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタンへと容易 に変換される）を提供す るために使用できる。ダイポーラロフィルの例には、Ｚ₁−Ｃ＝Ｃ−Ｚ₂構造を有 する化合物が含まれる。ここにＺ₁及びＺ₂は、独立して、電子吸引性の基であっ て、エステル、ニトリル、ケトン、アルデヒド、アミド、−ＮＯ₂、スルホン、 無水物、−ＣＦ₃、ピリジニウム塩、例えば、ＣＯ（アルキル、アリール又はヘ テロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯ₂（アルキル、アリール又はヘテロアリール ）、ＳＯ₂（アルキル、アリール又はヘテロアリール）を含む（限定はされない ）か又は、Ｚ₁及びＺ₂は一緒になって（ＣＯ₂）Ｏ若しくは（ＣＯ）₂Ｎである。 具体的化合物としては、Ｎ−メチル化された及び６−カルボキシル化されたピリ ジルアクリレート、アルキルアクリレート、アルキルメタクリレート、ピリジル 置換ビニルスルホン、アクリロニトリル、無水物、マレイミド、α−メチレン− δ−ブチロラクトン、マレイン酸エステル、及びフマル酸エステルが含まれる。 同様に、ペンタアンミンオスミウム（II）と錯体形成したときダイポーラロフ ィルと反応する如何なる所望により置換されたピロールも使用できる。適したピ ロールの例には、２，５−ジアルキルピロール、２−アルキルピロール、３−ア ルキルピロール、１−アルキルピロール、３，４−ジアルキルピロール、ピロー ル、１−シリル化ピロール、（１，２，又は３）アルコキシ又はアミノピロール 、２，３−ジアルコキシピロール、２，５−ジアルコキシピロール、及び３，４ −ジアルコキシピロールが含まれる。 以下のスキーム１に示したように、ピロールとπベースのペンタアンミンオス ミウム（II）（それにおいては、オスミウムがＣ２及びＣ３を横切って該ヘテロ 環に配位している）との間で錯体が容易 に形成される。20℃において、この種は、金属がＣ３及びＣ４を横切って結合し ているその結合異性体と平衡状態にある。３，４−η種は、主要でない成分に過 ぎない（△Ｇ_iso＞３ｋｃａｌ／モル）が、この種における金属の配位は、ピロ ールの残り部分をアゾメチンイリドにし（Ｒ₂Ｃ⁺−Ｎ（Ｒ）−Ｃ−Ｒ₂←→Ｒ₂Ｃ ＝Ｎ⁺（Ｒ）−ＣＲ₂）、それによって、リガンドの、適当なダイポーラロフィル との１，３−双極付加環化を受ける傾向を劇的に増大させる。 スキーム１． η²−ピロール錯体の、ダイポーラロフィルとの双極付加環化 Ｏｓ（II）＝〔Ｏｓ（ＮＨ₃）₅〕（ＯＴｆ）₂ 得られた７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−５−エン・リガンドは、逆付加環 化に関し不安定であるが、金属の配位が該複合体を大きく安定化し、こうして、 このビシクロ骨格を無傷に維持したまま置換基の変更を行なう機会を与える。例 えば、ノルボルネン骨格の ２−又は３−位における電子吸引性基の慣用の方法による誘導体化は、広範な官 能化された７−アザノルボルネンを与える。具体的には、下のスキーム２に示さ れているように、２，５−ジメチルピロールからワンポット合成で製造されるエ キソ−カルボニル−シクロ付加錯体２は、対応するアルコールへと還元されそし て酸化的に錯体を解離させて、比較的入手しにくい５−ヒドロキシメチル−７− アザノルボルネン３を与える。スキーム２． ５−置換−７−アザノルボルネンの合成 （Ｏｓ（II）＝〔Ｏｓ（ＮＨ₃）₅〕（Ｏｔｆ）₂）；ＤＭＡｃ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド； Ｏｔｆ＝ＣＦ₃ＳＯ₃ このアプローチは、ダイポーラロフィルとして３−ビニルピリジンを用いた場 合に、エピバチジン環系を構築するために使用できる。（スキーム２に示した２ ，５−ジメチルピロール錯体を用いた）上記反応順序におけるメチルートランス −３−（３−ピリジル）− アクリレートの使用は、下記の化合物４を与え、それは天然の産物の炭素骨格を 含んでいた。 エピバチジンは、橋頭炭素（Ｃ¹及びＣ⁴）に置換基を有しない。簡単なペンタ アンミンオスミウム（II）−ピロール錯体のダイポーラロフィルとの反応性は、 ２，５−ジメチルピロール＞Ｎ−メチルピロール＞ピロールの順に低下する。橋 頭位置における置換を伴うことなく付加環化物を得るには、一般に、オレフィン に結合している電子吸引性基の慎重な選択によるダイポーラロフィルの更なる活 性化か又は高圧が必要である。親ピロール錯体は錯体混合物を与えるが、Ｎ−メ チルピロールは、Ｎ−メチル化及び６−カルボキシル化したピリジルアクリレー トと反応して付加環化体５及び６を単一のジアステレオマーとして与える。 アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン核の安定化のための代わりの方法は、第２級ア ミン（及びピリジル基）のプロトン化、及びそれに続く金属の酸化的除去及びア ザノルボルネンのin situ水素添加を伴う。この方法の一例は、１，４−ジメチ ル−エキソ−カルボメトキシ−ノルクロロエピバチジン７の合成に関して下記の スキーム３に示されている。 スキーム３． ７−アザノルボナンを産生させるための錯体解離及び水素添加 （〔Ｏｓ〕²⁺＝〔Ｏｓ（ＮＨ₃）₅〕（Ｏｔｆ）₂） 所望により置換されていてよい７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び７−ア ザビシクロ[2.2.1]ヘプト−５−エンをペンタアミンオスミウム（II）錯体を経 て製造するための方法は、３つのステップで進行する。第１のステップにおいて は、所望により置換されていてよいピロールが、ペンタアンミンオスミウム（II ）で処理される。過剰のピロール錯体が通常好ましい。ペンタアミンオスミウム （II）は、水素に対し−0.75Ｖより低い還元電位を有する一電子還元剤でペンタ アンミンオスミウム（III）を還元することによって、そのままの部位で産生さ れる。ペンタアンミンオスミウム（II）の 相手陰イオンは、上記の反応全体に有害な影響を及ぼさない如何なる陰イオンで あってもよい。典型的な相手陰イオンは、ＣＦ₃ＳＯ₃ ^-（Ｏｔｆ^-）、ＰＦ₆、Ｘ^- 、及び（アルキル又はアリール）ＳＯ₃ ^-である。 オスミウム錯体をIII価状態からII価状態へと還元することができ且つ望まし からざる副反応を引起したりそれに参加したりすることのない如何なる化学的又 は電気化学的還元剤も適している。適した還元剤には、マグネシウム、亜鉛、ア ルミニウム、ナトリウム、コバルトセン及び電気化学的還元が含まれる。好まし い一具体例においては、活性化したマグネシウム粉末が用いられる。 所望により置換されていてよいピロール、ペンタアンミンオスミウム（III） 、及び還元剤が、所望の有機金属錯体が形成されるまで、０℃乃至50℃の範囲の 温度において、典型的には0.1乃至1.0時間攪拌される。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジ メチルアセタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、メタノール、アセトニ トリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ＣＨ₂Ｃｌ₂、又はジメトキシエタン を含むがこれらに限定されない極性又は非極性溶媒中で行なうことができる。該 反応は、Ｏ₂の非存在下に、典型的には窒素下に、１気圧又はそれより高い圧力 で行なわれる。 この方法の第２のステップにおいては、所望により置換されていてよい７−ア ザビシクロ[2.2.1]ペプト−５−エンを産生させるためにダイポーラロフィルか ピロール・ペンタアンミンオスミウム（II）錯体の攪拌溶液に加えられる。所望 の結果を与える、ピロールに対するダイポーラロフィルの如何なるモル比も使用 できる。典型的には、ピロールに対するダイポーラロフィルのモル比約１乃至10 が、生成物の適切な収率を与える。反応溶液は、10乃至50℃の範囲の温度で、生 成物が形成されるまで、典型的には１乃至24時間攪拌される。 ビシクロ環系が形成された後のステップにおいて、そしてペンタアンミンオス ミウムが依然としてヘプテン部分のπ軌道に錯体形成している間に、慣用の方法 を用いて該ビシクロ環上の官能基を誘導体化することができる。例えば、エステ ルはアルコールへと還元でき、ニトリルはアミンへと、スルホンはスルフィドへ 、ニトロ基はアミンへ、そしてアミドはアミンへと還元できる。スルホン及びカ ルボキシラートは、Barton脱カルボキシル法を用いて還元的に除去することがで きる。環の開裂及び望ましくない副反応を回避するために、官能化操作において 高温及び強塩基は避けるべきである。 反応の第３のステップにおいては、ペンタアンミンオスミウム（II）錯体が、 所望により置換されていてよい７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−５−エンより 、例えば酸性溶液中におけるセリウム（IV）又は酸素による処理によって除去さ れる。例えば、７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−５−エンを、１当量のセリウ ム試薬によって、20℃にてアセトニトリルのような極性溶媒中において処理する ことができる。適当な試薬には、Ｃｅ（ＮＯ₃）₆（ＮＨ₄）₂、ＤＤＱ、及び水素 に対してＥ＞＋0.70Ｖを有するその他の無機又は有機の酸化剤が含まれる。代わ りとして、必要に応じて錯体を、通常約50℃乃至100℃に加熱することによって 、オスミウム試薬を除去することができる。 上述の合成方法を用いて、広範な種々の置換された７−アザノルボルナン及び ７−アザノルボルネンを製造することができる。代表 的化合物の例が、表１及び２にまとめられている。 それらのうちの幾つかは、複合ヘテロアリール又はＲ₂及び／又はＲ₃として極 性置換基を含んだ望ましい化合物の中間体として有用である。 ５，６−η²−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−５−エンを介して式（Ｉ）の 化合物を製造するための方法が下に提示されている。これらの実施例は、単に説 明するものであって、本発明の範囲を限定すること意図したものではない。 実施例１ １，４−ジメチル−２−エキソ−（ヒドロキシメチル）−７−アザ ビシクロ[2.2.1]ヘプト−５−エン（８）の製造 ２ｇのアセトニトリル中の化合物８（727ｍｇ，1.0mmol）の５，６−η²オス ミウム錯体の溶液を、過剰のトリフルオロメタンスルホン酸（250ｍｇ，1.67mmo l）でプロトン化し、そして−10℃にて、２ｇのアセトニトリル中の同様に冷却 した硝酸第二セリウムアンモニウム（560ｍｇ，1.02mmol）及びトリフルオロメ タンスルホン酸（560ｍｇ，3.73mmol）で処理した。析出した塩を水（１〜２ｍ ｌ）を加えて溶解させ、混合物を40ｍｌの10％炭酸ナトリウム水溶液で塩基性に し、５×20ｍｌの塩化メチレンで生成物を抽出した。抽出液をＭｇＳＯ₄上で乾 燥させ、溶媒を溜去し、147ｍｇの褐色油を得た。この粗生成物を、シリカゲル カラムクロマトグラフィーにより、１：10の15重量％ＮＨ₃含有メタノール／塩 化メチレンを用いて精製し、62ｍｇ（41％）の純粋な８（油状物、Ｒｆ＝0.5） を得た。 この材料は、ピクリン酸塩へ変換することによって更に特徴付けされた。融点18 6〜188℃。元素分析理論値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₈として、Ｃ，47.12；Ｈ，4.75；Ｎ ，14.65。実測値：Ｃ，46.96；Ｈ，4.52；Ｎ，14.66 実施例２ Ｎ−ＣＢＺ−１，４−ジメチル−２−エキソ−（ヒドロキシメチル ）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−５−エン（９）及びＮ，Ｏ−ビス−ＣＢ Ｚ−１，４−ジメチル−２−エキソ−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ [2.2.1]ヘプト−５−エン（10）の製造 上記のようにして1.0mmolのオスミウム錯体から得られた粗製アミノアルコー ル８を、Ｎａ₂ＣＯ₃（水２ｇ中0.38ｇ）の水溶液中に懸濁させ、そして混合物を ０℃まで冷却した。クロロ蟻酸ベンジル（510ｍｇ，３mmol）を加え、激しく攪 拌しつつ混合物を室温まで暖めた。25℃にて20時間の後、混合物を塩化メチレン で抽出し、抽出液を乾燥させ回転溜去し、0.4ｇの褐色油状物を得た。この粗製 材料を、１：８の酢酸エチル／石油エーテルを用いて２回クロマトグラフィーに かけ、43ｍｇ（10％）の９及び64ｍｇ（22％）の10（それぞれ、Ｒｆ＝0.5及び0 .1）を得た。 実施例３ １，４−ジメチル−２−エンド−（３’−ピリジル）−３−エキソ −（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−５−エン（11）の 製造 対応する５，６−η²オスミウム錯体を、化合物８について上に記載したよう にして処理した。実施例４ １，４−ジメチル−２−エキソ−（ヒドロキシメチル）−７−アザ ビシクロ[2.2.1]ヘプタン（12）の製造 粗化合物８（85ｍｇ，0.56mmol）を、30ｍｇの10％Ｐｄ／Ｃ及び0.5ｇのメタ ノールと共に、５ｍｌの丸底フラスコ中において１気圧のＨ₂下に30分間攪拌し た。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて78ｍｇの油状物を得た。 調製用薄層クロマトグラフィー（0.25ｍｍ，20×20ｃｍ，溶離液＝１：６の15％ ＮＨ₃含有ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）による精製は、14ｍｇ（16％）の純粋な12を 与えた（Ｒｆ＝0.5）。 実施例５ １，４−ジメチル−２−エキソ−カルボキシメチル−７−アザビシ クロ[2.2.1]ヘプタン（13）の製造 対応する２，３−η²−オスミウム錯体18を、８について記述したようにして プロトン化しＣｅ（IV）で錯体を分解した。アセトニトリルを蒸発させて不安定 な、プロトン化した７−アザノルボルネンを、12について記述したようにしてメ タノール中において水素添加した。水性処理（８についての手順を参照）の後、 化合物13が油状物として得られ、そして調製用薄層クロマトグラフィー精製した 。 実施例６ １，４−ジメチル−２−エンド−（３’−ピリジル）−３−エキソ −カルボキシメチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（14ａ）及びそのエキ ソ−ピリジル−エンド−カルボキシル異性体（14ｂ） これらの異性体は、13についての手順に従ってオスミウム錯体の対応する混合 物から、分離不能の94：６の混合物として得られた。 実施例７ １，４−ジメチル−２−エンド−（３’−ピリジル）−３−エキソ −（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（15）の製造 化合物14をエーテル中水素化アルミニウムリチウムで還元し、水性処理の後透 明な樹脂を得た。 実施例８ １，４−ジメチル−２−エンド−（３’−ピリジル）−３−エキソ −フェニルスルホニル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（16ａ）及びそのエ キソ−ピリジル，エンド−フェニルスルホニル異性体（16ｂ）の製造 化合物13及び14の手順に従い、異性体である７−アザノルボルナンの混合物を 得た。 実施例９ 〔Ｏｓ（ＮＨ₃）₅（２，３−η²−２，５−ジメチルピロール）〕 （ＯＴｆ）₂（17）の製造 1.5ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド中の〔Ｏｓ（ＮＨ₃）₅ＯＴｆ〕ＯＴｆ₂（ 1.445ｇ，2.00mmol）の溶液に、２，５−ジメチルピロール（1.5ｇ，16mmol）及 び活性化させたＭｇ°(1.0ｇ，41mmol）を加え、スラリーを45〜60分攪拌した。 中等度の多孔度のフリットを通してスラリーを150ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中に濾過し 、淡黄色の沈殿を得、これを濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で、次いでエーテルで洗浄し、 次いで乾燥させた。淡黄色の粉末の収量は1.23〜1.31ｇ（92〜98％）であった。 実施例１０ ５，６−エキソ−η²−Ｏｓ（ＮＨ₃）₅−１，４−ジメチル−２ −エキソ−カルボメトキシ−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−５−エン）（Ｏ Ｔｆ）₂（18）の製造 該２，５−ジメチルピロール錯体（669ｍｇ，1.0mmol）を、２ｇのメチルアク リレート中に懸濁させ、該スラリーを１時間攪拌した。アセトニトリル（ｃ．１ ｍｌ）を加えて固形物を溶解させ、 得られた溶液を50ｍｌのエーテル中に攪拌しつつ滴下して加えた。沈殿を濾過し 、エーテルで洗浄し、乾燥して、730ｍｇ（97％）の僅かに灰色がかった白色の 粉末を得た。 元素分析理論値：Ｃ₁₂Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₈Ｓ₂Ｆ₆Ｏｓ： Ｃ，19.10；Ｈ，4.01；Ｎ，11.14．実測値：Ｃ，18.57；Ｈ，3.96；Ｎ，11.02 実施例１１ ペンタアンミンオスミウム−ピロール錯体：２，３−η²−〔Ｏ ｓ（ＮＨ₃）₅〕−リガンド〕（ＯＴｆ）₂の製造（ここにリガンドはピロール又 はＮ−メチルピロールである） 〔Ｏｓ（ＮＨ₃）₅ＯＴｆ〕（ＯＴｆ₂）（723ｇ，1.0mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアセタミド（１ｇ）、ＤＭＥ（３ｇ）、ピロール又はＮ−メチルピロール（１ ｇ）及びマグネシウム（0.5ｇ）を１時間攪拌した。溶液を、10〜15ｍｌのＤＭ Ｅの助けをかりて60ｍｌの中等度フリットガラス漏斗を通して濾過し、濾液を塩 化メチレン（150ｍｌ）に滴下して加えた。得られた沈殿を濾過し、塩化メチレ ン（20ｍｌ）及びエーテル（２×20ｍｌ）で洗浄し、窒素下 に乾燥させた。この反応の収率は、約８％の２核の不純物を含んだ黄〜橙色固体 典型的につき、90〜95％である。 実施例１２ ペンタアンミンオスミウム付加環化錯体の製造 実施例１１より得られたペンタアンミンオスミウムピロール錯体を、エーテル アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド溶液中において、過剰（３〜30 当量）のダイポーラロフィルで処理した。１〜10時間後、溶液をエーテル又は塩 化メチレン（アセトニトリル１ｇ当たり20ｍｌのエーテル又はＮ，Ｎ−ジメチル アセタミド１ｇ当たり75ｍｌの塩化メチレン）に攪拌しつつ加えた。得られる沈 殿を実施例１１において記述したようにして処理し、85〜95％の収率を得た。 実施例１３ ペンタアンミンオスミウム−付加環化錯体の製造のためにワンポ ット法 ダイポーラロフィル（例えばメチルアクリレート）を、実施例１１に記述され ているようにして親ピロール錯体の合成において反応混合物に加えた。適当な反 応時間（例えば１〜10時間）の後、混合物を濾過してマグネシウムを除去し、濾 液を１：１の塩化メチレン／エーテル（合成に用いられたＮ，Ｎ−ジメチルアセ タミド１グラムにつき100ｍｌ）に加えた。実施例１１に記述されているように して固体を単離し、付加環化錯体をモノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド溶媒化合 物として約95％の収率で得た。 実施例１４ ペンタアンミンオスミウム−付加環化錯体からの７−アザノルボ ルナンの合成のためのワンポット法 実施例１３において製造された付加環化錯体（1.0mmol）をアセトニトリル（ ４ｇ）に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸 （３〜５当量）でプロトン化させ、ＤＤＱ（１当量）で処理した。追加の20mｌ のアセトニトリルの助けをかりて暗色の溶液を50ｍｌの丸底フラスコへ移し、10 ％Ｐｄ／Ｃ（約0.5ｇ，40mole％）で処理し、そして１気圧のＨ₂（バルーン）下 に適当な時間（２〜20時間）水素添加した。（ピロール−から誘導された錯体は 、窒素上に置換基を欠いているため、アセトニトリル中においてＮ−エチル誘導 体へと還元的アミノ化を受けた。これらの場合には、溶媒を蒸発させ、還元をメ タノール中で行なった。）処理Ａ：反応混合物をセライトに通してＰｄ／Ｃを濾 過し、ケーキをアセトニトリル（又はメタノール）で洗浄し、濾液を蒸発させた 。残渣を水（約10〜15ｍｌ）に溶解させ、分液漏斗へ移し、10％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶 液で塩基性とし、塩化メチレン（３×40ｍｌ）で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、蒸発させて、粗７−アザノルボルナンを得た。処理Ｂ：水素添加 反応混合物を１ｍｌのＮＨ₄ＯＨで処理し、等量の塩化メチレン（約30ｍｌ）で 希釈し、次いで、30ｍｌの中等度フリットガラス漏斗中において20ｃｃのシリカ ゲルを直接通して濾過した。フラスコ及びシリカを、１：１の塩化メチレン／約 ３〜５％ＮＨ₄ＯＨ含有アセトニトリル（又はメタノール）の追加の２×30ｍｌ ので洗浄し、合わせた溶出液を蒸発させて、粗７−アザノルボルナンを得た。 実施例１５ ２−カルボメトキシ−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘ プタンの製造 異性体の１：１混合物として得られるこれらの化合物を、実施例１３及び１４ に提示された方法（処理Ｂ）を用いて、Ｎ−メチルピロール及びメチルアクリレ ートから66％の全体収率で製造した。こ の異性体を、１：1.5のＨＭＤＳ／メタノール／塩化メチレンを用いて調製用薄 層クロマトグラフィーによって分離した。沈殿した塩（両方の異性体の組み合わせ）をエタノールから結晶化させた（融点 102〜10８℃）。元素分析理論値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₉として；Ｃ，45.23；Ｈ，4.55 ；Ｎ，114.07。実測値：Ｃ，45.42；Ｈ，4.59；Ｎ，14.10 実施例１６ ２−シアノ−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの 製造 異性体の１：１混合物として得られるこれらの化合物を、実施例１３及び１４ に提示された方法（処理Ｂ）を用いて、Ｎ−メチルピ ロール及びアクリロニトリルから57％の全体収率で製造した。異性体を調製用薄 層クロマトグラフィーにより、１：1.8のＨＭＤＳ／メタノール／塩化メチレン を用いて分離した。ピクリン酸塩（両異性体の組み合わせ5）を、エタノールから結晶化させた（融 点218〜224℃）。元素分析理論値：Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₇として： Ｃ，46.03；Ｈ，4 .14；Ｎ，19.17．実測値：Ｃ，45.85；Ｈ，4.08；Ｎ，18.88 実施例１７ トランス−２，３−ビスカルボメトキシ−７−アザビシクロ[2.2 .1]ヘプタン ピロール及びフマル酸ジメチルから、実施例１１、１２（溶媒と してはアセトニトリルを用いた）及び１４（水素添加溶媒−メタノール、反応時 間−２時間；処理Ａ）に提示された手順を用いてこの化合物を42％の全体収率で 製造した。実施例１８ ヘキサヒドロ−２−フェニル−４，７−イミノ−１Ｈ−イソインド ール−１，３（２Ｈ）−ジオン この化合物は、ピロール及びＮ−フェニルマレイミドから、実施例１１及び１ ２（アセトニトリルを溶媒として使用）及び１４（水素添加溶媒−メタノール： 反応時間−２時間、処理Ａ）を用いて、39％の全体収率でエキソ及びエンド異性 体のそれぞれ４：１の混合物として得られた。粗材料を、約４％濃度のＮＨ₄Ｏ Ｈと５，10、及び20％のメタノールを含有するエーテルの勾配的溶出を用いて、 調製用薄層クロマトグラフィー板（20×20ｃｍ，２ｍｍ）上でクロマトグラフィ ーした。エーテルーメタノールで２つのバンドが抽出された。Ｆ１（Ｒｆ＝0.75 、３％ＮＨ₄ＯＨ及び10％メタノール含有エーテル）。この材料を、酢酸エチル −石油エーテルから再結晶させ、無色結晶（融点206〜209℃）を得た。エキソ異 性体。 実施例１９ ８−エチルヘキサヒドロ−２−フェニル−エキソ−４，７−イミ ノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン この化合物は、実施例１４に示した方法の水素添加ステップ（反応時間−18時 間、処理Ａ）においてアセトニトリルを用いてヘキサヒドロ−２−フェニル−４ ，７−イミノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成を行なっ たときに形成された。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（3.5×13ｃｍカ ラム）にかけた。エーテルによる溶出は、56ｍｇ（21％）の標記化合物（Ｒｆ＝ 0.8、ＮＨ₄ＯＨ含有エーテル）を与えた。10％メタノール及び３％濃度ＮＨ₄Ｏ Ｈを含有するエーテルによる更なる溶出は、69ｍｇの粗ヘキサヒドロ−２−フェ ニル−４，７−イミノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｒｆ ＝0.2、ＮＨ₄ＯＨ含有エーテル）含有の第２の画分を与えた。第１の画分は、脱 色活性炭濾過し、蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶 させた。収量＝21ｍｇの光沢のある無色の結晶。 実施例２０ ヘキサヒドロ−１−ヒドロキシ−２−フェニル−４，７−イミノ −１Ｈ−イソインドール−３（２Ｈ）−オンの製造 実施例１８において形成されたエキソイミド（25ｍｇ、約0.1mmol）を、５ｍ ｌのエタノール中過剰の水素化ホウ素ナトリウム（40ｍｇ，約10mmol）で処理し 、混合物を20分間還流させた。エタノールを蒸発させ、残渣を１ＭのＨＣｌで酸 性にし、Ｎａ₂ＣＯ₃及び塩化メチレンで処理した。抽出液の蒸発は20ｍｇの粗材 料を与えた。調製用薄層クロマトグラフィー（勾配的溶出：５％ＮＨ₄ＯＨ及び1 0〜20％メタノールを含有するエーテル）は、生成物（Ｒｆ＝0.25、３％ＮＨ₄Ｏ Ｈ及び10％メタノールを含有するエーテル）を与えた（依然として主要でない生 成物が夾雑していた）。 実施例２１ エキソ−２−アミノメチル−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2 .1]ヘプタン 実施例１６において形成されたニトリル（55ｍｇ，0.4mmol）を、10ｍｌのエ ーテル中において攪拌しつつ過剰の水素化アルミニ ウムリチウム（30ｍｇ，0.79mmol）で処理した。５分後、（白色の懸濁液が形成 された）、メタノール（0.1ｇ）、次いで水（0.1ｇ）で反応を停止させ、１Ｍ塩 酸で酸性化し、次いで濃ＮＨ₄ＯＨで塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。抽 出液の乾燥及び蒸発は、対応する第１級アミンを油状物として与えた（１7ｍｇ ，30％）。 実施例２２ エキソ−２−（１−ピロリルメチル）−７−メチル−７−アザビ シクロ[2.2.1]ヘプタンの製造 実施例２１において形成された第１級アミン（17ｍｇ，0.121mmol）を、酢酸 （0.1ｇ）中において150℃にて５分間油浴中で２，５−ジメトキシテトラヒドロ フラン（25ｍｇ，0.189mmol）で処理した。塩基性にした（10％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶 液）反応混合物の塩化メチレンによる抽出は、生成物の混合物を与え、そこから 、１：1.8のヘキサメチルジシラザン／メタノール／塩化メチレンを用いて調製 用薄層クロマトグラフィーにより８ｍｇ（約30％）の粗エキソ−２−（１−ピロ リルメチル）生成物が得られた。 実施例２３ エキソ−２−ヒドロキシメチル−７−メチル−７−アザビシクロ [2.2.1]ヘプタンの製造 実施例１５において形成されたアミノエステル（41ｍｇ，0.243mmol）を、５ ｍｌのエーテル中水素化アルミニウムリチウム（10ｍｇ，0.2614mmol）で処理し た。５分後メタノールで反応を停止させ、１Ｍ塩酸で酸性にし、濃ＮＨ₄ＯＨで 塩基性にして、塩化メチレンで抽出した。抽出液の蒸発は、所望の生成物を与え た（11ｍｇ，32％）。 実施例２４ エキソ−２−ベンゾイルオキシメチル−７−メチル−７−アザビ シクロ[2.2.1]ヘプタンの製造 実施例２３において形成されたアルコール（11ｍｇ，0.078mmol）を、塩化メ チレン中無水安息香酸（34ｍｇ，0.15mmol）及びＤＭＡＰ（10ｍｇ）で処理した 。生成物を、１：３：80のＮＨ₄ＯＨ／メタノール／エーテルを用いて調製用薄 層クロマトグラフィー（20×20ｃｍ×0.25ｍｍ）で精製した（Ｒｆ＝0.6）。収 量：10ｍｇ（52％）。 実施例２５ 還元的Heck法を用いたエピバチジンのノルボルナン類縁体の製造 ：エキソ−２−（３−ピリジル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン この手順は、R．Larock等（J．Chem．Soc．Chem．Comm．1989，1368）によっ て記載されたところに基づく。ノルボルネン（101ｍｇ，1.07mmol）、３−ヨー ドピリジン(205ｍｇ，1.0mmol）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（287ｍ ｇ，1.03mmol）、蟻酸カリウム（255ｍｇ，3.03mmol）、及び酢酸パラジウム（2 8ｍｇ，0.125mmol）の混合物を、ＤＭＦ（1.2ｇ）中室温にて72時間攪拌した。 混合物を10％Ｎａ₂ＣＯ₃（水性）及び10ｍｌのエーテルで希釈し、水相をエーテ ルにより再度抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過して蒸 発させ、残渣を調製用薄層クロマトグラフィー（20×20，2.0ｍｍ、１：１の石 油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝0.5）で精製し、標記化合物を油状物として得 た（73ｍｇ，142％）。Ｂ Diels-Alderアプローチを用いた７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン又は ヘプテン環系の合成 代わりの具体例においては、図２ａ及び２ｂに図解されているように、活性化 合物又はそれらの前駆体は、Ｎ−（電子吸引性置換）ピロールとアリールスルホ ニル（所望により置換されていてよいアリール又はヘテロ環）アセチレンとのDi els-Alder反応によって製 造される。Ｎ⁷位にある電子吸引性の基は、ピロール環の芳香族性を減少させて 付加環化反応に有利なように環を活性化させる。 Ｎ−（電子吸引性置換）ピロールとアリールスルホニル（所望により置換され ていてよいアリール又はヘテロ環）アセチレンとの間の反応の生成物は、７−（ 電子吸引性置換）−２−（所望により置換されていてよいアリール又はヘテロ芳 香族）−３−アリールスルホニル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−２，５− ジエン（化合物23及び32、図２）である。このジエンは、慣用の方法を用いて、 広範な種々の７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及びヘプテンへと誘導体化する ことができる。例えば、化合物２３又は３２の飽和したビシクロヘプタン誘導体 をｎ−ブチルリチウム及びＲ³Ｉと反応させ、続いて３−アリールスルホニル部 分を除去するために還元剤で処理することによって、Ｒ³アルキル又はアラルキ ル基を加えることができる。（Julia，M．and Paris，J-M.，Tetrahedron Lette rs，49，14833(1973).）Ｒ⁵及びＲ⁶基は、化合物24（図２）に、二重結合の適当 な且つ慣用の反応によって加えることができる。（Advanced Organic Chemistry F.A．Carey and R.J．Sundberg（1990）pp．167-218 Plenum Publishing Co.を 参照）付加反応の、限定的でない例には、水素添加、ヒドロホウ素化、ハロゲン 化水素化、ヒドロキシル化、ハロヒドリン化、アルキル化、カルベン及びジハロ カルベン付加、及び、エポキシ化に続くアルコシキド、アミン、アルキルスルフ ィド、ハロゲン化物、水酸化物等の求核剤による開環反応が含まれる。 化合物24及び25中のの反応性の塩素（図２）は、メトキシを含むアルコキシ、 アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アジド 、臭化物、ヨウ化物及びジメチルアミノのような求核剤により容易に置換される 。 Ｎ−（電子吸引性置換）ピロールとアリールスルホニル（所望により置換され ていてよいアリール又はヘテロ環）アセチレンとの反応は、過剰のＮ−（電子吸 引性置換）ピロール中又は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア ミド、ジエトキシエタンその他の不活性な溶媒中で行なわれる。許容し得る収率 の生成物を与えるジエノフィルに対するピロールの如何なるモル比も用いること ができ、典型的な範囲は0.5：１乃至50：１、好ましくは（１〜５）：１である 。 反応は、所望の生成物を与える如何なる温度にても、典型的には室温乃至150 ℃でそして、反応が完了するまで、典型的には、１気圧又はシールした反応器中 の高圧の下で、１時間乃至72時間行なわれる。 Ｎ−電子吸引性置換基、特に、所望の７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン又は −ヘプテン骨格の合成後のＮ−カルボメトキシ保護基の除去のために幾つかの方 法が検討された。メタノール中水酸化カリウムによる化合物25（図２）の加水分 解は、メトキシ基によるピリジン環の中等度に反応性の塩素の置換をもたらす。 メチルリチウムによる25の処理は、Ｎ−アセチル−エピバチジン（以下に記述す るようにラセミ−エピバチジンのアシル化により得られた基準試料と同一である ）の形成で停止し、それは長い処理においてさえメチルリチウムによる更なる脱 離に抵抗する。これは、Ｎ−アセチルエピバチジンの既知の安定性に従う。化合 物25は、酢酸中における室温での24時間の臭化水素酸による処理によって成功裏 に脱保護され る。酢酸エチル、塩化メチレン及びアンモニア含有メタノールの混合溶媒系を溶 離液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーより単離された生成物は、ラセ ミ−エピバチジン（19，25％）、ラセミ−エンド−エピバチジン（19’，28.4％ ）及び未変化のカルバメート（25，20％）であった。注目すべきことに、この回 収された出発材料は、25の本質的に純粋なエンド異性体であり、臭化水素酸によ るＮ−カルボメトキシ基の脱離における何らかの立体選択性を示している。エキ ソ−異性体は、おそらくピリジル基及びカルバメート基が近いことによる影響を 受けて、明らかにエンド−異性体より速い速度で、脱離された。こうして得られ たラセミ−エピバチジン（融点50〜51℃）は、スペクトルデータによって証明さ れたところによれば、非常に純粋である。 ｉ） Ｎ−（電子吸引性置換）ピロール 多くの置換ピロールが知られており、それらは、７−アザビシクロ[2.2.1]ヘ プタン及び−ヘプテンを製造するためのDiels-Alder工程において使用するため のＮ−（電子吸引性置換）ピロールへと容易に変換される。例えば、３−（ＳＣ Ｈ₃）ピロールを含む３−（チオアルキル）ピロール，２，５−ジメチルピロー ルを含む２，５−ジアルキルピロール、３，４−ビス（トリフルオロメチル）ピ ロールを含む３，４−ジハロアルキルピロール、２−メチルピロールを含む２− アルキルピロール、２−メトキシメチルピロールを含む２−アルコキシアルキル ピロール、２−メチルチオメチルピロールを含む２−アルキルチオアルキルピロ ール、２−ジメチルアミノメチルピロールを含む２−ジアルキルアミノアルキル ピロール、ジメチルアミノメチルピロールを含む、メチルピロール２−アセテ ートを含むアルキルピロール２−アセテート、２−メトキシメトキシエチルピロ ールを含む２−アルコキシアルコキシアルキルピロール、３−ベンジルオキシメ チルピロールを含む３−アリールオキシアルキルピロール、２−メトキシピロー ルを含む２−アルコキシピロール、３−メトキシピロールを含む３−アルコキシ ピロール、３−ベンジルオキシピロールを含む３−アリールオキシピロール、３ ，４−ジメチルピロールを含む３，４−ジアルキルピロール、及び３−メチルピ ロールを含む３−アルキルピロール、及び３，４−ジメチルピロール、４，５， ６，７−テトラヒドロインドール及び２−メチル−４，５，６，７−テトラヒド ロインドールを含む１，６及び４，５−アルキリデンピロール。 ピロール環上のＮ−置換基は、電子吸引性でジエノフィルとの付加環化へ向け て環を活性化する如何なる部分であってもよい。Ｎ−置換基は、好ましくは、カ ルボメトキシであるが、しかし、カルボベンジルオキシ、tert−ブトキシカルボ ニル及び、（＋）及び（−）−メチルオキシカルボニルを含む光学活性なアルコ キシカルボニルを含む他の電子吸引性部分もまた用いることができる。 ii） アリールスルホニル（所望により置換されたアリール又はヘテ ロ芳香環）アセチレン この工程においては、アリール−ＳＯ₂Ｃ≡Ｃ−（所望により置換されたアリ ール又はヘテロ芳香環）を、Ｎ−（電子吸引性置換）ピロール又はその誘導体と 反応させる。 アリールスルホニル（所望により置換されたアリール又はヘテロ芳香環）アセ チレンは、当業者に既知の方法で製造することができる。一具体例においては、 下の実施例２６に詳細に記述されている が、該化合物は、メチル（アリール）スルホンのリチウム塩を所望により置換さ れたアリール又はヘテロ芳香族酸塩化物と反応させて１−（アリール又はヘテロ 芳香環）−２−アリールスルホニルエタンを産生し、これを、下の実施例２７に 記述されているようにエノールホスフェート中間体を経て対応するアセチレンへ と変換する。ニコチン酸、イソニコチン酸、５−クロロニコチン酸、６−メチル ニコチン酸、６−メトキシニコチン酸、６−フェニルニコチン酸、６−メチルチ オニコチン酸、２−クロロピリジン−４−カルボン酸、２，６−ジメチルピリジ ン−４−カルボン酸、１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−３−カルボン酸、６ −メチルチオニコチン酸、３−キノリン酸、４−キノリン酸、７−クロロ−３− キノリン酸、６−メトキシ−３−キノリン酸、イソキノリン−４−カルボン酸、 ５−クロローチオフェン−２−カルボン酸、ピリミジン−５−カルボン酸、５− メトキシインドール−３−カルボン酸、１，２，５−チアジアゾール−２−カル ボン酸、チアゾール−５−カルボン酸、２−クロロチアゾール−５−カルボン酸 、及び５−クロロピリダジン−２−カルボン酸、の酸塩化物を（限定することな く）含む如何なる所望により置換されたアリール又はヘテロ芳香族酸塩化物も使 用できる。該芳香環又はヘテロ芳香環に配置することのできる置換基には、アル キル、ハロ、アリール、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ヒドロ キシ、ヒドロキシアルキル、及びＣ（Ｏ）（アルキル又はアリール）が含まれる が、これらに限定されない。 スルホンに取り付けられたアリール基は、活性化されたピロールへ向けてジエ ノフィルとして作用するようアセチレン基を十分に活 性化させ且つ付加環化反応を妨害しないる如何なる基であってもよい。限定的で ない例には、フェニル、ｐ−メチルフェニルを含むｐ−アルキルフェニル、ｐ− クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニルを含むｐ−ハロフェニル、及びｐ−ニト ロフェニルが含まれる。ＣＦ₃ＳＯ₂及びＣ₄Ｆ₉ＳＯ₂を含むフルオロアルカンス ルホニルもまた、アリール−又はヘテロアリールアセチレンを活性化するのに使 用できる。 広範な種々のアリールスルホニル（アリール又はヘテロ芳香環）アセチレンを 製造する方法が、Bhattacharya，S.N.，et al.，Organomet．Chem．Synth．1，1 145（1970）に記述されており、また、塩化アルミニウムのようなLewis酸の存在 下におけるアリール及びヘテロ芳香環トリメチルシリルアセチレンの塩化トシル との反応(Sakamoto，T.，et al.，Synthesis，312(1983))が記述されている。 Ｎ−（電子吸引性置換）ピロールとアリールスルホニル（所望により置換され ていてよりアリール又はヘテロ環）アセチレンとのDiels-Alder反応により活性 化合物を製造するための方法は、下の作業実施例に詳細に示されている。これら の実施例は、単に説明的するものであり、該方法の範囲や該方法に従って作られ る化合物の範囲を限定することを意図していない。上述のように、これは、いず れも本発明の範囲に属すると考えられる広範な種々の生成物を提供するために慣 用の合成技術と組み合わせることのできる一般的な方法である。それらの化合物 は、図２に示されているように番号づけられる。 実施例２６ １−（２−クロロ−５−ピリジル）−２−フェニ ルスルホニルエタン（９）の製造 400ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の20ｍｇのメチルフェニルスルホンの冷 溶液（−30℃）に、128ｍｌの2.5Ｍのｎ−ブチルリチウム（2.4当量）を徐々に 加えた。得られた溶液を−30℃にて30分間攪拌した。100ｍｌのテトラヒドロフ ラン中の26ｇの塩化６−クロロニコチニルを次いで20分間かけて加えた。同じ温 度にて30分間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（約100ｍｌ）の添加 によって反応停止させた。有機層を分離し、水層をクロロホルムで３回抽出した 。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶 媒の除去の後、褐色の固体をメタノール（150ｍｌ）でこねて、7.06ｇの僅かに 黄色の固体を得た。母液から、50％酢酸エチル含有石油エーテル中のを溶離液と して用いた短いシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって該生成物の 別の収穫（11.75ｇ）が得られた。総収量は18.81ｇ（49.7％）。融点152〜153℃ 。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ 296，298(M+1)． 同様の仕方で、縮合反応において塩化６−クロロニコチニルに代えて、ニコチ ン酸、イソニコチン酸、５−クロロニコチン酸、６−メチルニコチン酸、６−メ トキシニコチン酸、６−フェニルニコチン酸、６−メチルチオニコチン酸、２− クロロピリジン−４−カルボン酸、２，６−ジメチルピリジン−４−カルボン酸 、１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−３−カルボン酸、６−メチルチオニコチ ン酸、３−キノリン酸、４−キノリン酸、７−クロロ−３−キノリン酸、６−メ トキシ−３−キノリン酸、イソキノリン−４−カルボン酸、５−クロロ−チオフ ェン−２−カルボン酸、ピリミジン−５−カルボン酸、５−メトキシインドール −３−カルボン酸、１，２ ，４−チアジアゾール−２−カルボン酸、チアゾール−５−カルボン酸、２−ク ロロチアゾール−５−カルボン酸、５−クロロピリダジン−２−カルボン酸の酸 塩化物が用いられた場合には、対応するケトスルホンが得られる。 実施例２７ ２−クロロ−５−ピリジルフェニルスルホニルアセチレン（22） の製造 100ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の3.34ｇ（11.3mmol）の20の溶液を、テ トラヒドロフラン中の840ｍｇの60％水素化ナトリウム（エーテルで洗浄）の懸 濁液に加えた。10分間の攪拌の後、1.88ｍｌ（11.3mmol）のジエチルクロロホス フェートを一度に加えた。混合物を室温にて終夜攪拌し、次いで−78℃に冷却し 、そして1.35ｇのカリウムｔ−ブトキシドを分割して加えた。褐色の溶液を−78 ℃にて更に10分間攪拌し、約−30℃まで温まらせた。水を加え、水層を塩化メチ レンで抽出した。乾燥させそして減圧溜去し残渣をシリカゲルカラム上で精製し 、25％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させた。溶媒の蒸発の後得られた白色 の固体（1.2ｇ）は、融点140〜141℃を有する。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ 278，280( M+1)． 収率38％ 同様の仕方で、実施例２６に記述された他のヘテロ環ケトスルホンが化合物２ ０の代わりに用いられた場合には、対応するアセチレンが得られる。 実施例２８ Ｎ−カルボメトキシピロール（21）の製造 カリウム（5.85ｇ，0.15mol）を、80ｍｌの熱シクロヘキサン中の10ｍｌのピ ロール（0.145mol）溶液に、数回に分けて加えた。この溶液を１時間還流させた 。この冷えた溶液に、15ｇ（0.16mol ）のクロロ蟻酸メチルを徐々に加えた。添加後、混合物を室温にて30分間攪拌し た。この期間の間に、2.5ｍｌのジメチルスルホキシドを接触反応のために加え た。氷水で反応を停止させた後、有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。 合わせた有機層を10％重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウで洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去の後、17.4ｇの液体が得られた。バルブ− バルブ間の蒸留により、16.5ｇのＮ−カルボメトキシピロール21が無色の液体と して得られた。収率91％。この生成物は、−20℃での貯蔵を要する。 同様な仕方で、２，５−ジメチルピロール，３，４−ビス（トリフルオロメチ ル）ピロール、２−メチルピロール、２−メトキシメチルピロール、２−メチル チオメチルピロール、２−ジメチルアミノメチルピロール、ピロール−２−酢酸 メチル、２−メトキシメトキシエチルピロール、３−ベンジルオキシメチルピロ ール、２−メトキシピロール、３−メトキシピロール及び３−ベンジルオキシピ ロールの、Ｎ−カルボメトキシ、Ｎ−カルボベンジルオキシ及びＮ−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル誘導体が製造される。 実施例２９ ７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−３− フェニルスルホニル−７−アザビシクロ[2.2.1]−２，５−ジエン（23）の製造 ２−クロロ−５−ピリジル フェニルスルホニルアセチレン22(1.12ｇ，40.3m mol）を、8.0ｇのＮ−カルボメトキシピロール21に溶解させた。混合物を、覆っ たフラスコ中で80〜85℃にて24時間攪拌した。Ｎ−カルボメトキシピロールを回 収するための減圧溜去の後、残渣を、25％乃至50％の酢酸エチル含有石油エーテ ルを溶離 液として用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付し、0.2ｇのア セチレン22を回収し、1.21ｇの僅かに暗色の生成物を得た。この粗生成物をメタ ノールでこねて0.94ｇ（回収された出発物資にしたがって58％又は70％）の白色 固体を得た。融点101℃ ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ 403，405(M+1)．実施例２７に記 述されたアリルスルホニルアセチレン誘導体をこの実験の化合物22の代わりに用 いる場合には、対応するDiels-Alder付加体が得られる。 実施例３０ ７−カルボメトキシ−５−（２−クロロ−５−アザビシクロ[2.2 .1]ヘプト−２−エン（24）の製造 化合物23（0.726ｇ，1.9mmol）を、50ｍｌの無水メタノール及び1.0ｇ（8.0mm ol）のリン酸二水素ナトリウムを含有する７ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶 解させた。この混合物に、3.0ｇの６％ナトリウムアマルガムを２つに分けて−2 0℃にて窒素下に加えた。攪拌した混合物を、２時間の間に室温にまで自然に温 まらせ、室温にて更に１時間攪拌した。上層を傾捨し、残渣をメタノールで洗浄 した。合わせたメタノール性抽出液に水及び10％塩酸を加えてｐＨを６にし、大 部分のメタノールを減圧溜去した。次いで混合物を塩化メチレンで抽出した。合 わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の 除去の後、残渣を、33％酢酸エチル含有石油エーテルを溶離液として用いてシリ カゲルカラムで精製し、215.3ｍｇ（42.9％）の無色油状物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ は、それがエキソ異性体とエンド異性体との（１：２）混合物であることを示し た。 ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ 256，267(M+1)． 実施例２９に記述された他のDiels-Alder付加体を、同様な仕方 でナトリウムアマルガムで処理した場合は、対応する置換７−アザビシクロ[2.2 .1]ヘプト−２−エンが得られる。 実施例３１ ７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−７− アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（25） 化合物24（178.4ｍｇ，0.674mmol）（異性体の混合物）を、５ｍｇの10％Ｐｄ ／Ｃを含有する10ｍｌのメタノール中に溶解させた。混合物を１気圧の水素下に 水素添加した。18ｍｌの水素が吸収された後（５分）、触媒を濾去し、メタノー ルを減圧除去して165ｍｇ（92％）の無色油状物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲは、それが エキソ異性体とエンド異性体との（１：２）の混合物であることを示したＭＳ（ ＣＩ）ｍ／ｚ 267，269(M+1)． 同様な仕方で、実施例３０に記述された他の置換７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプ ト−２−エンが、対応する置換７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン類縁体へと水 素添加される。 実施例３２ ラセミ体エピバチジン（19）及びエンド−エピバチジン（19’） の製造 化合物25（90ｍｇ，0.338mmol）を2.5ｍｌの臭化水素酸（酢酸中33％）に溶解 させた。混合物を室温にて20時間攪拌した。混合物を減圧溜去した後、残渣を水 に溶解させてエチルエーテルで抽出して出発材料を回収した（26ｍｇ）。水層を 水酸化カリウムでｐＨ11に中和し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を 飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去の後、56m ｇの残渣を酢酸エチル、塩化メチレン及びアンモニウム飽和メタノール（２：１ ：0.03）を用いたシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーに付し、18ｍｇ（ 25％）のエピバチジン（19）、融点 50〜51℃及び20ｍｇ（28.4％）のエンド−エピバチジン（19’）を得た。これら の化合物のスペクトルデータは、表３に与えられている。 エピバチジンのＮ−アセチル誘導体は、トリエチルアミンの存在下、エピバチ ジン及び無水酢酸から製造することができる。同様に、実施例３１に記述された 他のＮ−置換−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンは、対応する遊離のアミンへ と脱保護される。これらのアミンは、慣用の方法を用いて、アミドへと容易にア シル化され、第３級アミン及び第４級アンモニウム誘導体へとアルキル化される 。これらのアミンはまた、有機及び無機の酸と共に、薬剤処方化に好ましい安定 な水溶性塩を形成する。 実施例３３ ７−カルボメトキシ−２−（２−メトキシピリジル）−７−アザ ビシクロ[2.2.1]ヘプタン（29）の製造 ７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−７− アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン25（20ｍｇ，0.076mmol）を、12.8ｍｇ（0.2mmol ）の水酸化カリウム含有の1.0ｍｌのメタノール中に溶解させた。混合物を１時 間還流させ、次いで濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配させた。水層をエーテ ルで再び抽出し、そして合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去は、10ｍｇの残渣を与えた。Ｈ¹ＮＭ Ｒは、それが標記化合物の１：２のエキソ異性体とエンド異性体の混合物である ことを示している。 実施例３４ エピバチジン（30）の脱クロロ類縁体の製造 Ｎ−カルボメトキシ−５−（２−クロロ−５−ピリジル）−７−アザビシクロ [2.2.1]ヘプト−２−エン25（16ｍｇ）を、７ｍｇの10％Ｐｄ／Ｃを含んだ３ｍ ｌのメタノール中に溶解させた。混合物を僅かに高めた水素圧下に１時間水素添 加した。触媒及び溶媒を除去した後、残渣をエーテルと重炭酸ナトリウム水溶液 との間に分配させた。水層を、エーテルで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸 マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去は10ｍｇの７−カルボメトキシ−２− （３−ピリジル）−７−アザノルボルナン（12）を与えた。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ 233(M+1)． 実施例３５ エピバチジンの５，６−デヒドロ類縁体の製造 実施例３０において製造されたＮ−アシル化した７−アザビシクロ[2.2.1]ヘ プト−５−エン誘導体が、実施例３２に記述されたのと同様の条件下に加水分解 されると、対応するエピバチジン（19）の５，６−デヒドロ類縁体及びそのエン ド−異性体（19’）が得ら れる。 実施例３６ １，４−ジメチル−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−フ ェニルスルホニル−７−カルボメトキシ−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−２ ，５−ジエンの製造 0.14ｇ（0.5mmol）の２−クロロ−５−ピリジルフェニルスルホニルアセチレ ン（22）及び0.7ｇの２，５−ジメチル−Ｎ−カルボメトキシピロール（31）を 加熱し、85℃に48時間維持した。過剰のピロール（31）を減圧除去し、暗色の残 渣を25％〜33％の酢酸エチル含有石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル によるクロマトグラフィーに付し76ｍｇ（35％）の標記化合物を得た。ＭＳ（Ｃ Ｉ）ｍ／ｚ 431，433(M+1)． 実施例３７ ベンゾイルフェニルスルホニルメタン（32）の製造 化合物20の製造と同様の手順を用いた。生成物は、60％の収率で白色結晶とし て得られた（四塩化炭素から結晶化）。融点91〜93℃（文献融点：93〜94℃） ４−クロロ安息香酸、３−メトキシ安息香酸、３，４−メチレンジオキシ安息 香酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、３−トリフルオロメチル安息香酸、 ３−ジメチルアミノ安息香酸、４−メチルチオ安息香酸、４−メチルスルフィニ ル安息香酸、４−メチルスルホニル安息香酸、３，５−ジフルオロ安息香酸、２ −ナフトエ酸、４−ジメチルアミノ−２−ナフトエ酸、６−メトキシ−２−ナフ トエ酸、２−フェニルプロピオン酸及び２−（３，４−メチレンジ オキシフェニル）プロピオン酸の酸塩化物が上記塩化ベンゾイルの代わりに用い られた場合には、対応する置換ケトスルホンが製造される。 実施例３８ フェニル フェニルスルホニルアセチレン（34）の製造 化合物22の製造と同様の手順を用いた。粗生成物の、５％酢酸エチル含有石油 エーテルを溶離液として用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーは、収率20 ％でアセチレン34を固体として与えた。 同様の手順を用いて、実施例３７に記述された他のケトスルホンが、対応する 置換アリール及びアラルキルアセチレン誘導体へと変換される。 実施例３９ ７−カルボメトキシ−２−フェニル−３−フェニルスルホニル− ７−アザノルボルナ−２，５−ジエン（35） フェニル フェニルスルホニルアセチレン34（84.3ｍｇ，0.35mmol)を0.42ｇ のＮ−カルボメトキシピロール（21）と混合した。混合物を加熱し、85℃に48時 間維持した。過剰のピロールの除去の後、残渣をシリカゲルカラムにより25〜33 ％酢酸エチル含有石油エーテルを溶離液として用いてクロマトグラフィーに付し 、30ｍｇ（23％）の付加体を無色油状物として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ 368( M+1)． 同様の手順を用いて、実施例２８に記述された置換ピロールと実施例３８で製 造された置換アセチレン誘導体とのの付加環化は、対応する７−アザビシクロ[2 .2.1]ヘプタ−２，５−ジエン付加体を 与える。 実施例４０ ２−フェニル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（36）の製造 ビシクロ付加体35は、実施例３０，３１及び３２に記述されているようにして 還元的に脱スルホン化、水素添加、及び酸加水分解されて、３６を与える。同様 に、実施例３９の他のビシクロ付加体は、対応する２−置換されたアリール−７ −アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンへと変換される。 実施例４１ ２−フェニル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−５−エン（37 ）の製造 ビシクロ付加体35は、実施例３０及び３１に記述されているようにして還元的 に脱スルホン化及び酸加水分解されて37を与える。同様に、実施例３９中の他の ビシクロ付加体は、対応する２−置換されたアリール−７−アザビシクロ[2.2.1 ]ヘプト−５−エンへと変換される。 実施例４２ 対応する７−Ｎ−アシル又は７−アザ−２−アリール（又はヘテ ロアリール）−ノルボルン−５−エンからの、５及び／又は６置換された２−ア リール（又はヘテロアリール）−７−アザノルボルナンの製造 ５及び／又は６置換基は、慣用の反応、例えは付加、ホウ水素化、エポキシド 化に続く求核剤（アルコキシド、アミン、アジド、アルキルスルフィド、ハロゲ ン化物、水酸化物等）による開環等によって、５，６−二重結合を機能させるこ とにより導入される。 実施例４３ ３−メチル−７−アザ−２−エキソ−（２−クロロ−５−ピリジ ル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン（38）の製造 ７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−３−フェニルスル ホニル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−２，５−ジエン（23）は、10％Ｐｄ ／Ｃ含有メタノール中で両二重結合が飽和されるまで水素添加される。生成物で ある７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−３−フェニルス ルホニル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン39を、乾燥テトラヒドロフラン中 に溶解させ、ｎ−ブチルリチウム（1.1当量）で−30乃至０℃にて処理し、続い てテトラヒドロフラン中ヨウ化メチル（1.1当量）で処理する。反応混合物を次 いで室温にて攪拌し、氷水中に注ぐ。生成物をエーテルで抽出し、水で洗浄する 。乾燥及びエーテル溶液の溜去の後、粗生成物を石油エーテルと酢酸エチル（体 積で３：１）の混合物を用いてシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーに付 し、７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−３−メチル−３ −フェニルスルホニル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（40）の立体異性体 を得る。これらのアルキル化生成物を、実施例３０におけるようにして各々ナト リウムアマルガムで処理してフェニルスルホニル基を除去し、続いて７−カルボ メトキシ基を実施例３２におけるようにして酸性脱離させて、化合物８及び８’ の異性体である３−メチル類縁体を得る。 同様に、ヨウ化メチルが臭化エチル、臭化アリル、塩化ベンジル、塩化メトキ シメチル及びメタンスルホン酸メトキシエチルに置き換えられた場合には、対応 する３−エチル、３−アリル、３−ベンジル−３−メトキシメチル及び３−メト キシエチル誘導体が得られる。 実施例２９に記述されている７−Ｎ−アシル−７−アザ−３−フ ェニルスフホニル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−２，５−ジエンの他の２−アリー ル又は２−ヘテロアリール誘導体は、同様に、水素添加され、スルホニルカルボ アニオンへ変換され、アルキル化され、脱スルホン化され、そして脱アシル化さ れて、対応する３−アルキル又はアラルキル類縁体を与える。 実施例４４ ７−メチル−７−アザ−２−エキソ−（２−クロロ−５−ピリジ ル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン（41）の製造 実施例32において製造されたエピバチジン19を、室温にて乾燥テトラヒドロフ ラン中ヨウ化メチル（1.1当量）でアルキル化し、続いて通常の単離操作を行な い、７−Ｎ−メチル誘導体を得る。 同様に、ヨウ化エチル、臭化イソプロピル、臭化アリル、臭化シクロプロピル メチル、塩化ベンジル、塩化４−メトキシベンジル、塩化３，４−ジメトキシベ ンジル、臭化フェネチル、臭化プロパルギル、塩化ヒドロキシエチル及びヨウ化 メトキシエチルによるアルキル化は、対応する７−Ｎ−アルキル化誘導体を与え る。 上の実施例に記述された他の置換された７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン類 縁体は、同様の仕方でそれぞれの７−Ｎ−アルキル誘導体へとアルキル化される 。 実施例７のエピバチジンのＮ−アセチル誘導体は、室温にて乾燥テトラヒドロ フラン中水素化アルミニウムリチウム処理によりＮ−エチル誘導体へと還元され る。同様に、エピバチジンの７−Ｎ−プロピオニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−フェ ニルアセチル及びＮ−２−フロイル誘導体は、対応する７−プロピル、７−ベン ジル、７−フェネチル及び７−（２−フルフリル）誘導体へと還元される。 実施例４５ ラセミ化合物の分割 該置換された７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体は、キラルなカラムに よるクロマトグラフィー、キラルな酸のジアステレオマーの分別結晶化、キラル なエステル又はアミド誘導体の分離に続く光学的に純粋な鏡像体の再生を含む、 慣用の方法によってそれらの光学的異性体に分割される。〔Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds，Vol．1，Amines．by P．Newman，1980,( Optical Resolution Information Center，N.Y．10471)を参照。〕 実施例４６ ラセミ体エピバチジン（19）の分割 塩化メチレン中のラセミ体エピバチジン19及びトリエチルアミン（1.1当量） の溶液に、クロロ蟻酸（−）−メンチル（1.1当量）を加える。反応混合物を室 温にて６時間攪拌し、氷水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶 媒の蒸発の後、残渣を石油エーテル及び酢酸エチル（体積で５：１）の混合液を 用いてシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付し、ｄ−及びｌ−エピバ チジンの７−Ｎ−（−）−メンチルオキシカルボニル誘導体の２つのジアステレ オ異性体の混合物を得る。キラルなカラムによるＨＰＬＣによるこれらのジアス テレオ異性体分離及び実施例３２におけるような各異性体のＨＢｒ／ＡｃＯＨに よる処理は、対応するｄ及びｌ−エピバチジンを与える。 実施例４７ キラルな中間体からの置換された７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプ タン誘導体の光学異性体の製造 ピロール及びクロロ蟻酸（−）−メンチルから、上述の方法によりＮ−カルボ −（−）−メンチルオキシピロールを製造する。このキラルなピロールを、実施 例２９におけるようにしてスルホニルア セチレン22又は34で処理して、キラルな付加環化体である７−アザビシクロ[2.2 .1]ヘプタ−２，５−ジエン誘導体のジアステレオ異性体混合物を得る。実施例 ３０におけるようなナトリウムアマルガムによる処理の後、２−エキソ−アリー ル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−５−塩誘導体のジアステレオ異性体混合 物が得られる。これらのジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離し てｄ及びｌ−鏡像体を得る。光学的に活性な中間体を各々還元し、ＨＢｒ／Ａｃ ＯＨで処理して、光学活性のエピバチジン鏡像体を得る。同様に、他の置換７− アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン類縁体が、対応するキラルなピロール及びキラル な付加環化体から製造される。 実施例４８ ベンゾ〔５ａ，６ａ〕エピバチジン（39）の製造 スキーム４は、化合物39の製造を図解する。 ａ） Ｎ−メクンスルホニルイソインドール（40）の製造 水素化ナトリウム（0.88ｇ）を３ｍｌのジメチルホルムアミド中に懸濁させた 。この攪拌溶液に、５ｍｌのジメチルホルムアミド中のメタンスルホンアミド（ 0.95ｇ，10mmol）を滴下して窒素下に加えた。60℃にて0.5時間攪拌の後、７ｍ ｌのＤＭＦ中の2.64ｇ（10mmol）のα，α’−ジブロモ−ｏ−キシレンの溶液を 、60〜70℃に温度を維持するに適した速度で加えた。混合物を室温にて更に１時 間攪拌し、次いで水中に注ぐことにより反応を停止させた。得られた沈殿を収集 し、水、石油エーテル及びエーテルで順次洗浄した。重量1.57ｇ（80％）。 ｂ） ２−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−フェニルスルホニル−１， ４−ジヒドロナフタレン−１，４−イミン（41）の製造 カリウムｔ−ブトキシド（560ｍｇ，5.0mmol）を、窒素下に３ｍｌのＤＭＳＯ 中に溶解させた。この攪拌溶液に197ｍｇ（1.0mmol）のＮ−メタンスルホニルイ ソインドールを分割して加えた。添加後、混合物を室温にて1.5時間攪拌し、３ ｍｌの水の添加によって反応を停止させた。45ｍｌのエーテルによる抽出の後、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で10分間乾燥させた 。濾過の後、濾液を83ｍｇ（0.3mmol）の１−（６−クロロ−３−ピリジル）− ２−フェニルスルホニルアセチレン22と合わせた。反応混合物を室温にて終夜攪 拌し、減圧溜去してシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーに付した。混合 溶媒（酢酸エチル、塩化メチレン及びアンモニア含有メタノール）による溶出は 、 108ｍｇの青色の残渣を与えた。酸性にした材料を洗浄することによって、この 着色材料を除去した。塩基性としエーテルで抽出して、62ｍｇの純粋な化合物41 が泡状で得られた。収率52％。ＭＳ（ＣＩ），395，397(M+1)． ｃ） エキソ及びエンド−ベンゾ〔５ａ，６ａ〕エピバチジン（39）の製 造 化合物41（54ｍｇ，0.137mmol）を３ｍｌのメタノール及び１ｍｌのテトラヒ ドロフランの混合物中に溶解させた。溶液を−20℃まで冷却し、66ｍｇの６％ナ トリウムアマルガムを加えた。混合物を２時間攪拌した。過剰の試薬を水で分解 し液層を傾捨した。液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン（３×５ｍｌ）で抽出 した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた 。溶媒の除去の後、残渣を、33％塩化メチレン含有酢酸エチルを用いて調製用薄 層クロマトグラフィーにより分離し、5.5ｍｇのエキソ−ベンゾ〔５ａ，６ａ〕 エピバチジン及び８．５ｍｇのエンド−ベンゾ〔５ａ，６ａ〕エピバチジンを得 た。両異性体は油状物である。収率はそれぞれ、15％及び25％である。ＭＳ（Ｃ １），257，259(M+1)． 実施例４９ Ｎ−メチル−ベンゾ〔５ａ，６ａ〕エピバチジン（42）の製造 スキーム５は、Ｎ−メチル−ベンゾ〔５ａ，６ａ〕エピバチジン42の製造のた めの方法を図解している。 ａ） Ｎ−メチルイソインドール（43）の製造 Ｎ−メチルイソインドールを、B．Zeeh ad K.H．Konig，Synthesis 1972，45 に示された方法に従って製造した。 ｂ） ２−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−フェニルスルホニル−１ ，４−ジヒドロナフタレン−１，４−イミン（44） Ｎ−メチルイソインドール（91ｍｇ，0.7 mmol）を、エチルエーテル中にお いて１−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−フェニルスルホニルアセチレン22 （139ｍｇ，0.5mmol）と混合した。室温にて１時間攪拌の後、混合物を濃縮し、 シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出させた。 これは204ｍｇの化合物44を透明な油状物として与えた。収率100％．Ｍ Ｓ（ＣＩ），1409，1411(M+1)． ｃ） Ｎ−メチル−ベンゾ〔５ａ，６ａ〕エピバチジン（42）の製造 化合物44（125ｍｇ，0.306mmol）を10ｍｌのメタノール及び４ｍｌのテトラヒ ドロフラン中に溶解させた。溶液を−20℃まで冷却し、溶液に216ｍｇのリン酸 二水素ナトリウムと加え、続いて1.0ｇの６％ナトリウムアマルガムを加えた。 混合物を次いで室温にて３時間攪拌し、水で反応を停止させた。有機層を傾捨し 、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン（２×10ｍｌ）で抽出した。合わせた有機 層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去の後、 残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付し50％酢酸エチル含有石 油エーテルで溶出させた。これは19ｍｇ（19％）のエキソ−Ｎ−メチル−ベンゾ 〔５ａ，６ａ〕エピバチジンを与えた。混合溶媒（酢酸エチル、塩化メチレン及 びアンモニア含有メタノール）による更なる溶出は、55ｍｇ（66％）のエンド異 性体を与えた。総合収率85％。ＭＳ（ＣＩ），271，273(M+1)． 実施例５０ Ｎ−ホルムアミジニル エピバチジン二塩酸塩（45）の製造 スキーム６は、化合物45の製造を示している。 ラセミ体エピバチジン19（42ｍｇ，0.2mmol）を、１ｍｌのアセトニトリル中 において77ｍｇ（0.7mmol）の新たに製造した塩酸エチルホルムアミジナート(fo rmamidinate)及び129ｍｇ（1.0mmol ９のジイソピルエチラミンと混合した。室 温にて48時間攪拌の後、1.0Mの塩化水素含有エーテルで混合物を酸性にした。減 圧溜去後、残渣を、25％メタノール含有クロロホルムよりなる溶媒系を用いてシ リカゲル調製用薄層クロマトグラフィーにより分離し、25ｍｇの化合物45を吸湿 性固体として得た。収率36％。ＭＳ（ＣＩ），236，238(遊離の塩基，M+1)．実施例５１ 実施例５０の方法を、エチルホルムアミジナートをＳ−メチルプソイドチオ尿 素、Ｓ−メチル−Ｎ−メチルプソイドチオ尿素、Ｓ−メチル−Ｎ−ニトロプソイ ドチオ尿素、又はメチルアセタミジナートに置き換えて繰り返し、Ｎ−グアニジ ル、Ｎ−メチルグアニジル、Ｎ−ニトログアニジル、及びＮ−アセタミジニルエ ピバチジンを 製造した。 実施例５２ Ｎ−ホルムアミジニルデスクロロエピバチジン二塩酸塩（46）の 製造 Ｎ−ホルムアミジニルエピバチジン（12ｍｇ，0.04mmol）45を、５ｍｇの10％ Ｐｄ／Ｃを含有する２ｍｌのメタノール中に溶解させた。１気圧下の水素におけ る３時間の水素添加の後、触媒を濾去した。濾液を減圧濃縮して10ｍｇの化合物 46を吸湿性固体として得た。収率100％。ＭＳ（ＣＩ），202(M+1-2HCl)． 実施例５３ １−メチルエピバチジン（47）、及び４−メチルエピバチジン（ 48）の製造 ａ） ２−メチルピロール（49）の製造 J．Org．Chem．28，3052．に示されている方法に従って、２−メチルピロール を製造した。 ｂ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピロール（50）の製造 ２−メチルピロール（2.5ｇ）を６ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、3 0ｍｌのテトラヒドロフラン中の2.4ｇの60％水酸化ナトリウム（エーテルで洗浄 ）の懸濁液に徐々に加えた。同じ溶媒20ｍｌ中の7.6ｇのジ−ｔ−ブチルジカル ボナート溶液を、この冷却した混合物に加えた。３時間の間ときどき震盪した後 、水で注意深く分解し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗 浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去は６ｇの残渣を与えた。バ ルブ−バルブ間蒸留は、4.5ｇの僅かに黄色の油状物を与えた（約80℃／５ｍｍ Ｈｇ）。収率80％。ＭＳ（ＣＩ），183(M+1)． ｃ） １−（及び４）−メチル−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−３ −フェニルスルホニル−７−ｔ−ブトキシカルボニル−７−アザノルボルナ−２ ，５−ジエン（51） 化合物50（10mmol，1.8ｇ）を１−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−フェ ニルスルホニルアセチレン（22）555ｍｇ（2.0mmol）と混合した。気密的覆いを したフラスコ内において窒素下に混合物を78℃に24時間加熱した。混合物をシリ カゲルカラムにより、25％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させて分離した。 1.5ｇの化合物50及び120ｍｇの化合物22の回収の後、636ｍｇの化合物51を黄色 油状物として得た。収率69.3％。Ｈ¹−ＮＭＲは、該油状物が１−メチル異性体 及び４−メチル異性体の２：１の混合物であることを示した。ＭＳ（ＣＩ），45 9，461(M+1)． ｄ） Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−１（及び４）−メチルエピバチジン（52）の製造 化合物51（1.0mmol，459ｍｇ）を、20ｍｌのメタノールと10ｍｌのテトラヒド ロフランの混合物中に溶解させた。溶液を攪拌し−20℃まで冷却した。この溶液 に、720ｍｇのリン酸二水素ナトリウムを加え、続いて1.5ｇ（6.0mmol）の６％ ナトリウムアマルガムを加えた。室温にて２時間攪拌の後、別の0.8ｇの６％ナ トリウムアマルガムを加え、更に２時間攪拌を続けた。過剰の試薬を水で分解し 、溶液を傾捨した。溶液を室温にて減圧濃縮後、残渣を塩化メチレン（４×15ｍ ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥させた。溶媒を除去した後、残（372ｍｇ）を、8.4ｍｇの酸化白金の存在下 に１気圧の水素のもとで２時間水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧 濃縮して残渣（360ｍｇ）とした。分離は、シリカゲルカラムにより、17％酢酸 エチル含有石油エーテルで溶出して行なった。95ｍｇのエンド−異性体及び65ｍ ｇのエキソ−異性体が得られた。総収率50％。ＭＳ（ＣＩ），323，325(M+1)． ｅ） １−メチルエピバチジン（47）及び４−メチルエピバチジン（48） の製造 化合物52のエキソ異性体（65ｍｇ）を、５ｍｌの塩化メチレンに溶解させた。 この冷却溶液（０℃）に、2.5ｍｌのトリフルオロ酢 酸を加えた。得られた挑色の溶液を、次いで室温で1.5時間攪拌した。10ｍｌの 水中の4.5ｇの炭酸カリウムで中和した後、有機層を分離し、水層を塩化メチレ ンで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾 燥させた。溶媒の除去及び、シリカゲル調製用薄層クロマトグラフィーにより混 合溶媒（酢酸エチル、塩化メチレン及びアンモニア含有メタノール）によって展 開して分離し、６ｍｇの４−メチルエピバチジン48及び12ｍｇの１−メチルエピ バチジン47を得た。総収率40.2％。ＭＳ（ＣＩ），223，225(M+1)． 実施例５４ ２−（２−フルオロ−５−ピリジル）−７−アザノルボルナン（ 53）の製造 ａ） １−（２−フルオロ−５−ピリジル）−２−フェニルスルホニルエ タノン（54）の製造 塩化６−クロロニコチニルを塩化６−フルオロニコチニルに置き換えて、実施 例２６に提示した方法を用い（Anderson et al.，J．Med．Chem.，1990，33(6)1 667を参照）、化合物54を白色結晶とし て得た。融点127〜128℃。収率72％。ＭＳ（ＣＩ），280(M+1)． ｂ） １−（２−フルオロ−５−ピリジル）−２−フェニルスルホニルア セチレン（55）の製造 実施例２７に示した方法の使用は、化合物55を化合物54から62％の収率で白色 固体として与えた。融点97〜98.5℃。ＭＳ（ＣＩ） 262(M+1). ｃ） ７−カルボメトキシ−２−（２−フルオロ−５−ピリジル）−３ −フェニルスルホニル−７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタ−２，５−ジエン（5 6）の製造 実施例２９に示した方法の使用は、化合物56を66％の収率で与え、アセチレン 55は22％が回収された。化合物56は白色立方結晶である。融点85〜87℃。ＭＳ（ ＣＩ）387(M+1)． ｄ） ７−カルボメトキシ−５−（２−フルオロ−５−ピリジル）−７− アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−２−エン（57）の製造 実施例３０に示されている方法の使用は、化合物57を、エキソ及びエンド異性 体の１：2.5の混合物として、化合物56からの総収率64％で与えた。ＭＳ（ＣＩ ）249(M+1)． ｅ） ７−カルボメトキシ−２−（２−フルオロ−５−ピリジル）−７− アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（58）の製造 実施例３１に示された方法の使用は、化合物58を無色油状物として化合物57か ら収率93.3％で与えた。ＭＳ（ＣＩ）251(M+1)． ｆ） ２−（２−フルオロ−５−ピリジル）−７−アザノルボルナン（53 ）の製造 実施例３２に示された方法を、23ｍｇ（16.2％）の化合物53のエキソ異性体及 び54.8ｍｇ（38％）の化合物53のエンド異性体を、18５ｍｇ（0.714mmol）の化 合物58から油状物として生成させるために用いた。ＭＳ（ＣＩ）193(M+])．実施例５５ ２−（２−クロロ−３−ピリジル）−７−アザノルボルナン（59 ）の製造 ａ） １−（２−クロロ−３−ピリジル）−２−フェニル−スルホニルエ タノン（60）の製造 実施例２６に示された方法の使用は、化合物60を塩化２−クロロニコチニルか ら74％の収率で白色の固体として与えた。融点103〜 104℃。ＭＳ（ＣＩ） 296，297(M+1)． ｂ） １−（２−クロロ−３−ピリジル）−２−フェニルスルホニルアセ チレン（61）の製造 実施例２７に示された方法の使用は、化合物61を化合物60から27％の収率で白 色の固体として与えた。融点90〜94℃。ＭＳ（ＣＩ）278，280(M+1). ｃ） ７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−３−ピリジル）−３−フ ェニルスルホニル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−２，５−ジエン（62） 実施例２９に示された方法の使用は、化合物62を61から62.4％の収率で油状物 として与えた。ＭＳ（ＣＩ）403，405(M+1)． ｄ） ７−カルボメトキシ−５−（２−クロロ−３−ピリジル）−７−ア ザビシクロ[2.2.1]ヘプト−２−エン（63） 実施例３０に示された方法の使用は、化合物63をエキソ異性体として12％、そ してエンド異性体として35％の収率で与えた。ＭＳ（ＣＩ）265，267(M+1)． ｅ） ７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−３−ピリジル）−７−ア ザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（64）の製造 実施例３１に示された方法を用いて、エキソ化合物63を水素添加して化合物64 を定量的収率で得た。ＭＳ（ＣＩ）267，269(M+1)． ｆ）２−（２−クロロ−３−ピリジル）−７−アザノルボルナン（59）の 製造 実施例３２に示された方法の使用は、化合物59を化合物64から41％の収率で油 状物として与えた。ＭＳ（ＣＩ）209，211(M+1)． 実施例５６ ２−（２−クロロ−４−ピリジル）−７−アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン（65）の製造 ａ） １−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−フェニルスルホニルエ タン（66）の製造 実施例２６に示された方法を用いて、塩化６−クロロニコチニルの代わりに塩 化２−クロロイソニコチニル（Anderson et al，J．Med．Chem．1990，33(b)，1 667を参照）を用いたとき、化合物66が 51％の収率で白色結晶として得られた。融点124〜125.5℃（メタノール）。ＭＳ （ＣＩ）296，298(M+1)． ｂ） １−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−フェニルスルホニルアセ チレン（67）の製造 実施例２７に示された方法を用いて、化合物67が化合物66から54％の収率で白 色結晶として得られた。融点78〜79℃。ＭＳ（ＣＩ）278，289(M+1)． ｃ） ７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−フ ェニルスルホニル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−２，５−ジエン（68）の 製造 実施例２９に示された方法を用いて化合物68を化合物67から68％の収率で僅か に褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＣＩ）403，405(M+1)． ｄ） ７−カルボメトキシ−５−（２−クロロ−４−ピリジル）−７−ア ザビシクロ[2.2.1]ヘプト−２−エン（69）の製造 実施例３０に示された方法を用いて、化合物69が化合物68の脱スルホン化によ り13.6％の収率で、エキソ異性体とエンド異性体との１：２の混合物として得ら れた。ＭＳ（ＣＩ）265，267(M+1)． ｅ） ７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−４−ピリジル）−７−ア ザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（70）の製造 実施例３１に示された方法を用いて、化合物70が化合物69の水素添加により95 ％の収率で得られた。ＭＳ（ＣＩ）267，269(M+1）． ｆ） ２−（２−クロロ−４−ピリジル）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘ プタン（65）の製造 実施例３２に示された方法を用いて、化合物65が化合物70の脱保護基によって 23.6％（エキソ異性体）の収率で得られた。ＭＳ（ＣＩ）209，211(M+1)． 幾らかのエンド異性体が単離できる。 実施例５７ ７−エピバチジニルリン酸ジナトリウム（７１）の製造 エピバチジン（40.0ｍｇ）をオキシ塩化リン３ｍｌ中に溶かし、混合物を水分 の不存在下３時間還流した。減圧下過剰の試薬を除去し、７−エピバチジニルホ スホリルクロライド１００ｍｇを褐色の油状残渣として得た。テトラヒドロフラ ン２ｍｌ中この残渣２８ｍｇへ氷浴中で１Ｍ水酸化ナトリウム２ｍｌを加えた。 混合物を室温 でさらに４時間攪拌した。有機溶媒の蒸発後、水溶液をエチルエーテル（２×５ ｍｌ）で洗った。水層を減圧下約０．５ｍｌへ蒸発し、室温で数時間放置し、化 合物７１を白色結晶として得た。収量１４ｍｇ（８０％） エピバチジンおよびその類縁体のＮ−硫酸誘導体を製造するための反応条件下 、オキシ塩化リンの代わりにクロルスルホン酸または他のＮ−硫酸化試薬を使用 することができる。 実施例５８ ２，３−ジヒドロエピバチジン（７２）の製造 スキーム７は化合物７２の製造を示している。 ａ） ７−カルホ−ｔ−ブトキシ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−３−フ ェニルスルホニル−７−アザヒシクロ[2.2.1]ペプタ−２，５−ジエン（７３） の製造 実施例２９に述べた方法を用いて、１−（２−クロロ−５−ピリジル）−２− フェニルスルホニルアセチレン２２とＮ−カルボ−ｔ−ブトキシピロール（Ｎ− ｔ−Ｂｏｃ−ピロール）とのディルス−アンダー反応から化合物７３を白色固体 として６４％収率で得た。ｍｐ．１３３−１３４℃，ＭＳ（ＣＩ）４４５，４４ ７（Ｍ＋１） ｂ） ７−ｔ−ｂｏｃ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−３−フェニルスル ホニル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−２−エン（73）の製造 付加体７３（４４５ｍｇ）を酸化白金８ｍｇを含有するメタノール２０ｍｌと テトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に溶かした。１気圧水素下３時間の水素化後 、触媒を濾過して除去した。濾液を減圧下濃縮し残渣440ｍｇを得た。メタノー ル中でこねた後これは固化した。収率９８％，ＭＳ（ＣＩ）４４７，４４９（Ｍ ＋１）， Ｃ） ２−（２−クロロ−５−ピリジルノ−３−フェニルスルホニル−７−アザ ビシクロ[2.2.1]ヘプト−２−エン（７５） 実施例５３ｅに記載した方法を用いて、化合物７４のｔ−Ｂｏｃはトリフルオ ロ酢酸によって０℃において容易に脱保護され、化合物７５を白色固体として９ ５．４％収率で得た。ＭＳ（ＣＩ）３４７，３４９（Ｍ＋１）， ｄ） ２，３−デヒドロエピバチジン（７２）の製造 実施例３０に述べた方法を使用し、化合物７２を脱スルホニル化し、化合物７ ２（365ｍｇ）を無色オイルとして２３ｍｇ得た。収率１９％。ＭＳ（ＣＩ）２ ０７，２０９（Ｍ＋１），実施例５９ クロロエチルエピバチジン（７６）の製造 実施例４４に述べた方法を用いて、エピバチジン１９を１−クロロ−２−ブロ モエタンでアルキル化し、化合物７６を透明なオイルとして収率３５％で得た。 ＭＳ（ＣＩ）２７１，２７３，２７５（Ｍ＋１）， 実施例６０ ２−（２−ヒドロキシ−５−ピリジル）−７−アザノルボルナン （７７）の製造 化合物５３（８．５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール１ｍｌ溶か した。この溶液へ２Ｍ水酸化カリウム１ｍｌを加えた。２０時間還流およびブタ ノール蒸発の後、混合物を１Ｍ塩化水素 酸でｐＨ６〜７に調節した。減圧下溶媒を蒸発し、クロロホルム中２０％７Ｎア ンモニアメタノールで展開するシリカゲル薄層クロマトグラフィーで生成物の精 製は、オイルとして４．２ｍｇの化合物７７を与えた。収率５０ ＭＳ（ＣＩ） １９１（Ｍ＋１），実施例６１ ２−（２−メチルチオ−５−ピリジル−７−アザノルボルナン（ ７８）の製造 実施例３３に述べた方法を使用し、エタノール中のメチルメルカプタンナトリ ウム塩から化合物７８を無色オイルとして２８％の収率で得た。 ＭＳ（ＣＩ）２２１，２２３（Ｍ＋１）， 実施例６２ ５，６−ビス（トリフルオロメチル）デスクロロエピバチジン（ ７９）の製造 スキーム８は化合物７９の製造を示す。 ａ） ７−ｔ−Ｂｏｃ−１，２−ビス（トリフルオロメチル）−７−アザビシク ロ[2.2.1]ヘプタ−２，５−ジエン（８０）の製造 化合物８０は、Ｊ．Ｌｅｏｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２ ，３１３に述べた方法に従って製造した。 ｂ） ７−ｔ−Ｂｏｔ−２，３−ビス（トリフルオロメチル）−５−（ピリジル ）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−２−エン（８１）の製造 化合物８０（１６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と、３−ヨードピリジン105ｍｇ （０．５ｍｍｏｌ）を、酢酸パラジウム９ｍｇ，トリフェニルホスフィン２１ｍ ｇ，ピペリジン１２０ｍｇ，８８％ギ酸６０ｍｇを含有するジメチルホルムアミ ド１ｍｌに溶かした。混合物を窒素下６０〜７０℃で１．５時間、そして室温で 一夜攪拌した 。溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレンと水の間で分配した。有機層を分離 し、水層を塩化メチレンで抽出した。合併した有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸 マグネシウム上で乾燥した。減圧下溶媒を除去した後、残渣（２１８ｍｇ）をシ リカゲルカラムにおいて石油中の２０％酢酸エチルで溶出し、赤色オイルとして 不安定化合物８１を４８ｍｇ得た。ＭＳ（ＣＩ）４０９（Ｍ＋１）収率２３％。 上の反応においてヨードピリジンを２−クロロ−５−ヨードピリジンで置換す ることにより、５−（２−クロロ−５−ピリジル）類縁体を得た。 ｃ） ２，３−ビス（トリフルオロメチル）−５−ピリジル−７−アザビシクロ [2.2.1]ペプタ−２−エン（８２）の製造 実施例５３ｅに述べた方法を使用し、化合物８１はトリフルオロ酢酸で容易に 脱保護され、化合物８２を９０％の収率で与えた。 ５−（２−クロロ−５−ピリジル）類縁体は上に述べた方法で得られた。 ｄ） ５，６−ビス（トリフルオロメチル）デスクロロエピバチジン（７９）の 製造 化合物８２を高圧下水素で水素化し、化合物７９を得た。 ５，６−ビス（トリフルオロメチル）エピバチジンは上に述べたやり方で得ら れた。 Ｃ． ７−アザ−２−ヘテロ環状−ビシクロ[2.2.1]−ヘプタン又はヘプテン類 ここに記述した合成は、７−アザ−２−ヘテロ環状−ビシクロ[2.2.1]−ヘプ タン及び−ヘプテン類を製造するのに使用することができる。上記のように、ペ ンタアンミンオスミウム−ピロール錯体の双極付加環化は、７−アザ−２−ヘテ ロ環状−ビシクロ[2.2.1]−ヘプタン及び−ヘプテン類のための出発物質として 有用な２−カルボメトキシ−７−アザノルボルナンを与える。これらのエステル とアセタミドキシムとの反応は、７−アザ−（１’，２’，４’−オキサジアゾ ール）−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン及びヘプテン類を与える。これらの化合物の 具体例は、表４に示されている。これら類縁の７−ベンジル及び７−無置換化合 物は、実施例６６及び６７に記述されているように、対応するメチルエステルか ら、合成することができる。対応する３’−メチル−５’−２−（７−アザノル ボルニル）イソキサゾール類は、実施例７２及び７３において製造されているよ うメチルエステルとアセトンオキシのジアニオンとの反応を介して合成すること ができる。 ＊これらの化合物の何れも、＋又は−鏡像体の何れかに濃厚化させた、鏡像体的 に濃厚化した形態で投与することができる。 実施例６３ エキソ−２−アセタミドメチル−７−メチル−７−アザビシクロ[2 .2.1]ヘプタンの製造 実施例２１で得られたエキソ−２−アミノメチル−７−メチル−７−アザビシ クロ[2.2.1]ヘプタン（27ｍｇ，0.19mmol）のエーテル（３ｍＬ）中の溶液を、 無水酢酸（30ｍｇ、0.3mmol）で処理した。20分後、反応混合物を水性10％Ｎａ₂ ＣＯ₃で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて 、29ｍｇ（92％）の標記化合物を得た。実施例６４ エキソ−２−ベンズアミドメチル−７−メチル−７−アザビシクロ [2.2.1]ヘプタンの製造 無水酢酸を塩化ベンゾイルに置き換えて、実施例６３に記載の手順に従った。 シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製（２％ＮＨ₄Ｏ Ｈ及び８％メタノールを含有するエーテルを使用）は、標記生成物を71％の収率 で与えた。 実施例６５ Ｎ−〔エキソ−２−（７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプ チル）メチル〕−Ｎ¹−フェニルウレアの製造 無水酢酸をイソシアン酸フェニルに置き換えて、実施例６３に記載の手順に従 った。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製（５％Ｎ Ｈ₄ＯＨ及び10％メタノールを含有するエーテルを使用）は、標記生成物を67％ の収率で与えた。実施例６６ エキソ−２，５’−（３’−メチル−１’，２’４’−オキサジア ゾリル）−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの製造 この化合物の製造にはJ．Med．Chem．1993，36，2846に提示されている手順を 用いた。水素化ナトリウム（27ｍｇ，1.1mmol）を、ＴＨＦ（10ｍＬ）中のアセ タミドキシム（77ｍｇ，1.04mmol，５当量）に加え、窒素下に１時間、混合物を 攪拌還流させた。エキソ−２−カルボメトキシ−７−メチル−７−アザビシクロ [2.2.1]ヘプタン（34ｍｇ，0.2mmol）及び粉末モレキュラーシーブ（85ｍｇ）を この混合物に加え、反応物を更に３時間還流させて攪拌した。混 合物を濾過し、ケーキをＴＨＦで洗浄し、濾液を蒸発させて残渣を、１％ＮＨ₄ ＯＨ及び３％メタノールを含有するエーテルを用いてシリカゲルでクロマトグラ フィーにかけた。これにより該エキソ生成物が、無色の樹脂として得られた（12 ｍｇ，31％）。 実施例６７ エキソ−２，５’−（３’−メチル−１’，２’，４’−オキサジ アゾリル）−１，４−ジメチル−７−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタンの製造 エキソ−２−カルボメトキシ−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ ンの代わりにエキソ−２−カルボメトキシ−１，４−ジメチル−７−アザビシク ロ[2.2.1]ヘプタンを使用したことを除き、実施例６６の手順を用いた。生成物 を、ＯＶ−１７カラムによる調製用ＧＣによって精製した（180℃）。 実施例６８ エンド−２，５’−（３’−メチル−１’，２’，４’−オキサジ アゾリル）−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1 ]ヘプタンの製造 モレキューラーシーブの不存在下に、2.25当量のアセタミドキシム及び３当量 のＮａＨを用いて、実施例６７の手順を繰り返した。これにより、エキソ及びエ ンド異性体が得られた。これらの異性体は、調製用ＴＬＣによって分離された（ 2.0ｍｍプレート、２％飽和ＮＨ₃−メタノール／エーテル；エキソＲｆ＝0.4、 エンドＲｆ＝0.3）（クロマトグラフィーによる分離後の単離収率：それぞれ17 ％、15％）。エンド異性体についてのデータ： 実施例６９ エキソ−２，５’−（３’−〔４’−メトキシフェニル〕−１’， ２’，４’−オキサジアゾリル）−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプ タンの製造 アセタミドキシムを４−メトキシベンズアミドキシムに置き換えて 、実施例６８に示した手順を用いてこの化合物を製造した。 実施例７０ エンド−２，２’−（５’−メチル−１’，３’，４’−オキサジ アゾリル）−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの製造 Ainsworth et al.，J．Org．Chem.，1966，31，3442．に提示されている方法 を用いて、この化合物を製造した。エンド−２−カルボメトキシ−７−メチル− ７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（108ｍｇ，0.64mmol）、エタノール（２ｍＬ ）、及びヒドラジン水和物（0.44ｇ，13.8当量）の混合物を14時間還流させ、揮 発成分を真空にて除去した。得られた粗ヒドラジドを過剰のトリエチルオルトア セテート（0.86ｇ，8.3当量）中において18時間還流させた。混合物をＨＣｌで 酸性とし、未反応のオルトエステルを蒸発させた。残渣をＮＨ₃−メタノールで 塩基性とし、塩化メチレンで粉砕し、そして不溶性のＮＨ₄Ｃｌを除去するため に濾過した。濾液を蒸発させ、粗材料を調製用ＴＬＣ（７％の飽和ＮＨ₃−ＣＨ₃ ＯＨを含んだエーテル）で精製し、標記化合物29ｍｇ（24％）を得た。実施例７１ エキソ−２，２’−（５’−メチル−１’，３’， ４’−オキサジアゾリル）−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの 製造 実施例７０にて製造したエンド異性体（21ｍｇ，0.11mmol）を、水酸化カリウ ム（20ｍｇ，0.3mmol）含有のメタノール（１ｍＬ）中で45分間還流させた。メ タノールを蒸発させ、残渣を水に溶かし、得られた混合物を塩化メチレンで抽出 した。抽出物を乾燥させて蒸発させ、エキソ及びエンド異性体の１：１混合物10 ｍｇを得た。これらの異性体を、調製用ＴＬＣを用いて分離し（10％ＮＨ₃−メ タノール含有のアセトニトリル）、標記化合物を得た（３ｍｇ，回収されたエン ド異性体に基づいて15％）。 実施例７２ ２−カルボメトキシ−７−（３’，５’−ジメチルベンジル）−７ −アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの製造 実施例１３及び１４に示した手順を用いて３’，５’−ジメチルベンジルピロ ールから標記化合物を作るために、２−カルボメトキシ−７−メチル−７−アザ ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成に用いた手順を使用した。この標記化合物は、 エキソ／エンド異性体の１：３混合物として27％の収率で得られた。主生成物（ エンド）についてのデータ： 実施例７３ ２−カルボメトキシ−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘ プタンの製造 実施例７２において得られた生成物を、等しい重量の10％Ｐｄカーボンで処理 し、96％の蟻酸中において12時間還流させた。混合物を濾過し、濾液を10％Ｎａ₂ ＣＯ₃水溶液と塩化メチレンとの間で分配させ、抽出物を乾燥させて蒸発させ、 標記化合物を48％の収率で得た。主異性体（エンド）： 図６は、７−アザ−２−イソキサゾール−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの製造の ための合成経路の例を示している。この手順は、以下の実施例７４から８２まで において詳細に提示されている。 実施例７４ （＋／−）−（エキソ）−７−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−２−オン（８３）の製造 化合物８３の製造には、Dess et al.，J．Org．Chem．1983，48，4156に提示 されているのと類似の手順を用いた。このDess-Martinペリオディナン（periodi nane）(2.0ｇ、4.70mmol)を、２−ヒドロキシ−７−（１，１−ジメチルエトキ シカルボニル）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン８２（1.0ｇ，4.72mmol）の 攪拌溶液に加えた。12時間後、混合物をＥｔ₂Ｏで希釈し、７倍過剰のＮａ₂ＳＯ₃ を含んだ飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液中に注いだ。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液 及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を クロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、化合物８３（ 0.83ｇ，84％）を透明な油として得、これは放置により固化した。 実施例７５ （＋／−）−７−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−７− アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−２−イリデン（８４） 化合物８４の製造には、Fitjer，et al.，Synthetic Communications 1985，1 5(10)，855に示されたのと類似の手順を用いた。臭化メチルトリフェニルホスホ ニウム（1.55ｇ，4.34mmol）を、無水ベンゼン（8.0ｍＬ）中カリウムｔ−ブト キシド（0.53ｇ，4.34mmol）の攪拌溶液に加えた。混合物を15分間還流させ、そ して溶媒の殆どを溜去した。ケトン８３（0.83ｇ，3.93mmol）を残存のスラリー に90℃にて加えた。反応混合物を90℃にて２時間攪拌し、冷却し、そしてＨ₂Ｏ （25ｍＬ）とＥｔ₂Ｏ（80ｍＬ）との間で分配分配させた。水層をＥｔ₂Ｏで抽出 した（３×80ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過しそして 濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）に より精製して化合物８４（0.52ｇ，63％）を透明な油として得た。Ｒｆ：0.72（ 10％酢酸エチル／ヘキサン）。 実施例７６ （＋／−）−（エキソ）−７−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）−２−ヒドロキシメチル−７−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン８５の製 造 ＢＨ₃°（ＣＨ₃）₂Ｓ（1.75ｍＬ，ＴＨＦ中2.0Ｍ）を、ヘキサン（6.0ｍＬ） 中の８４（0.52ｇ，2.49mmol）の攪拌***液に加えた。冷浴を除去した。３時間 後、エタノール（２ｍＬ）を加え、続いてＮａＯＨ（３ｍＬ，３Ｍ）とＨ₂Ｏ₂（ 30％，３ｍＬ）との 混合物を加えた。混合物を40℃に２時間加熱し、冷却しそして食塩水とＥｔ₂Ｏ との間で分配させた。水層をＥｔ₂Ｏで抽出した（３×25ｍＬ）。合わせた有機 層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過しそして濃縮し、化合物８５を透明な油とし て得た。Ｒｆ：0.54（50％酢酸エチル／ヘキサン）。 実施例７７ （＋／−）−（エキソ）−７−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）−２−ホルミル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（８６）の製造 化合物８６の製造には、Danishefsky et al.，J．Org．Chem．1991，56，2535 に提示されているのと類似の手順を用いた。このDess-Martinペリオディナン（p eriodinane）(0.89ｇ，2.09mmol)を８５（0.49ｇ，2.17mmol）とピリジン（0.62 ｇ，7.80mmol）の攪拌溶液に加えた。２時間後、混合物をＥｔ₂Ｏで希釈し、７ 倍過剰のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃を含んだ飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液中に注いだ。有機層を飽和 ＮａＨＣＯ₃水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過して濃縮した 。得られた残渣をクロマトグラフィー（40％酢酸エチル／ヘキサン）により精製 し、化合物８６（0.22ｇ，45％）を透明な油として、そして異性体アルデヒドの 混合物（0.8ｇ）を得た。Ｒｆ：0.86（40％酢酸エチル／ヘキサン）。 実施例７８ （＋／−）−（エキソ）−２−〔１’−（２’，２’−ジブロモ− １’−エテニル）〕−７−（１，１−ジメチルエト キシカルボニル）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（８７）の製造 化合物８７の製造には、Corey，et al.，Tetrahedron Lett．1972，3769に提 示されているのと類似の手順を用いた。ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させたアルデヒド８６ （0.22ｇ，0.98mmol）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（5.0ｍＬ）中のＣＢｒ４（0.72ｇ，2.17m mol）及びトリフェニルホスフィン（1.05ｇ，4.0mmol）の攪拌冷（０℃）溶液に 加えた。反応混合物を10分間攪拌し、ペンタンで希釈し、セライトパッドを通し て濾過した。このフィルターケーキをＥｔ₂Ｏで洗浄し、濾液を濃縮した。得ら れた残渣を、クロマトグラフィー（０〜10％Ｅｔ₂Ｏ／ペンタンの直線的勾配） により精製し化合物８７を透明な油状物として得、これは放置により固化した。 Ｒｆ：0.75（10％Ｅｔ₂Ｏ／ペンタン）。 実施例７９ （＋／−）−（エキソ）−２−（１’−エチニル）−７−（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（８８） の製造 化合物８８の製造には、Corey，et al.，Tetrahedron Lett．1972，3769に提 示されているのと類似の手順を用いた。ｎ−ＢｕＬｉ（0.56ｍＬ，ヘキサン中2. 69Ｍ）を、ＴＨＦ（7.0ｍＬ）中のジブロミド８７（0.26ｇ，0.68mmol）の攪拌 冷（−78℃）溶液に加えた。反応混合物を−78℃にて１時間攪拌し、室温まで暖 め、そして更に１時間攪拌した。Ｈ₂Ｏの添加により反応を停止させ、Ｅｔ₂Ｏと 分配させた。水層をＥｔ₂Ｏで抽出した。合わせた有機層を、Ｍ ｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過しそして濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ ィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、化合物８８（0.16ｇ，16％ ）を透明な黄色油として得た。Ｒｆ：0.75（10％酢酸エチル／ヘキサン）。 実施例８０ （＋／−）−７−（ジメチルエトキシカルボニル）−２−〔５’− （３’−メチル）イソキサゾリル〕−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（８９ ）の製造 化合物８９の製造には、Kozikowski et al.，J．Org．Chem．1985，50，778に 提示されているのと類似の手順を用いた。ベンゼン中のアルキン８８（0.16ｇ， 0.73mmol）、フェニルイソシアネート（0.69ｇ，5.79mmol）、トリエチルアミン （３滴）及びニトロエタン（0.11ｇ，1.45mmol）の攪拌溶液を、75〜85℃に16時 間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液をＨ₂Ｏとヘキサンとの間で 分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で、そして水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させてそして濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（10〜20％ 酢酸エチル／ヘキサンの直線的勾配）により精製し、化合物89(0.12ｇ，60％)を 淡黄色半固形物として得た。Ｒｆ：0.33（10％酢酸エチル／ヘキサン）。 実施例８１ ２−〔５’−（３’−メチル）イソキサゾリル〕−７−アザビシク ロ[2.2.1]ヘプタン（９０）の製造 トリフルオロ酢酸（1.49ｇ，13.0mmol）を、ＣＨＣｌ₃（２ｍＬ）中のイソキ サゾール８９（56.4ｍｇ，0.212mmol）の攪拌冷（０℃）溶液に加えた。18時間 攪拌の後、揮発性成分を蒸発させ、残った残渣を飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液とＣＨＣｌ₃ との間で分配させた。水層をＣＨＣｌ₃で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂Ｓ Ｏ₄上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して化合物９０（41.2ｍｇ，69％）を透 明な油として得、これは放置によりワックス状の固体となった。この生成物はク ロマトグラフィー（10％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）によって更に精製できた。Ｒｆ ：0.33（10％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 実施例８２ ２−〔５’−（３’−メチル）イソキサゾリル〕−７−メチル−７ −アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（９１）の製造 化合物９１の製造には、Garvey et al.，J．Med．Chem．1994，37，1055に提 示されたのと類似の手順を用いた。イソキサゾール９０（19.3ｍｇ，0.18mmol） 、ホルマリン（0.32ｍＬ，Ｈ₂Ｏ中37％）、及び蟻酸（0.22ｍＬ，Ｈ₂Ｏ中88％） の攪拌溶液を、85〜90℃に20時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（ ６Ｍ）で処理し、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。水層を飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で塩基性とし 、ＣＨＣｌ₃で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そ して濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィー（10％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃ ｌ₂）により精製し、化合物９１（11.5ｍｇ，55％）を油として得た。Ｒｆ：0.5 2（10％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 実施例８３ （＋／−）−（エキソ）−７−（メトキシカルボニル）−２−（２ ’−キノリル）−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの製造 化合物９２の製造には、Regen，et al.，Tetrahedoron Lett.，1993，7493に 提示されているのと類似の手順を用いた。Ｎ−メトキシカルボニル−７−アザビ シクロ[2.2.1]ヘプタンを、ＤＭＦ（0.3ｍＬ）中の酢酸パラジウム（5.6ｍｇ，0 .0249mmol）、トリフェニルホスフィン（12ｍｇ，0.046mmol）、ピペリジン（90 ｍｇ，0.11mmol）、蟻酸（38ｍｇ，0.83mmol）、及び２−ヨードキノリン（21.8 ｍｇ，0.86mmol）の攪拌溶液に加えた。混合物を75℃に７時間加熱し、冷却させ 、そして酢酸エチル（30ｍＬ）とＨ₂Ｏ（10ｍＬ）との間で分配させた。有機層 をＨ₂Ｏ（３×10ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、 そして濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（20〜40％酢酸エチル／ヘ キサンの直線的勾配）により精製して化合物９２（45.4ｍｇ，49％）を油として 得た。Ｒｆ：0.33（40％酢酸エチル／ヘキサン）。実施例８４ （＋／−）−（エキソ）−２−（２’−キノリル）−７−アザビシ クロ[2.2.1]ヘプタン（９３）の製造 33％ＨＢｒ〔（濃）ＨＯＡｃ中（濃9.0ｍL）〕中の９２（45.4ｍｇ、0.168mmo l）の溶液を30時間攪拌した。溶媒を蒸発させ得ら れた固形の残渣をＨ₂Ｏに溶解させた。水層をＮａＯＨ（２Ｎ）で塩基性とし、 ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×10ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥さ せ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＮＨ₃飽和 ５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製し、化合物９３（21.5ｍｇ，60％）を 油として得た。Ｒｆ：0.28（ＮＨ₃飽和５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 実施例８５ （＋／−）−（エキソ）−７−メチル−２−（２’−キノリル）− ７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（９４）の製造 化合物９４の製造には、Garvey et al．J．Med．Chem.，1994，37，1055に提 示されているのと類似の手順を用いた。キノリン９３（12.5ｍｇ，0.059mmol） 、ホルマリン（0.32ｍＬ，Ｈ₂Ｏ中37％）、及び蟻酸（0.22ｍＬ，Ｈ₂Ｏ中88％） の攪拌溶液を、85〜90℃に20時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、ＨＣｌ （６Ｍ）で処理し、そしてＥｔ₂Ｏで抽出した。水層を飽和Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性と し、ＣＨＣｌ₃で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、 そして濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（10％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃ ｌ₂）により精製して化合物94(9.3ｍｇ，70％)を油として得た。Ｒｆ：0.32（10 ％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。実施例８６ ２−（５’−オキサゾール）−７−メチル−７−アザノルボルナン （９５）の製造 ２−カルボメトキシ−７−メチル−７−アザノルボルナンは、実施例１５に示 したようにして得られる。この化合物は、エキソ−及びエンド−異性体に分離さ せるために、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかけられる。 ２−（５’−オキサゾール）−７−メチル−７−アザノルボルナン９５の製造 のためには、Jacobi，P.A．et al.，J．Org．Chem．1981，46，2065に開示され ているように、エキソ−２−カルボメトキシ−７−メチル−７−アザノルボルナ ンを、リチオメチルイソシアニドと反応させる（Schollkopf反応）。この方法は 図３に示されている。 実施例８７ ２−（１’，３’，４’−オキサジアゾール）−７−メチル−７− アザノルボルナン（９６）の製造 ２−カルボメトキシ−７−メチル−７−アザノルボルナンは、実施例１５に示 したようにして得られる。この化合物は、エキソ−及びエンド−異性体に分離さ せるために、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかけられる。 ２−（１’，３’，４’−オキサジアゾール）−７−メチル−７−アザノルボ ルナンを作るためには、エキソ−２−カルボメトキシ−７−メチル−７−アザノ ルボルナンを、Ainsworth，C．et al.，J．Org．Chem．1966，31，3442に開示さ れている手順を用いて反応させる。この反応は、２−（１’，３’，４’−オキ サジアゾール）−７−メチル−７−アザノルボルナン９６を作るために、エトキ シメチレンヒドラジド中間体をオルト蟻酸トリエチルと閉環させることにより行 われる。 実施例８８ ２−（テトラゾール）−７−メチル−７−アザノル ボルナン（９７）の製造 ２−シアノ−７−メチル−７−アザノルボルナンは、実施例１６に示したよう にして得られる。この化合物は、エキソ−及びエンド−異性体に分離させるため に、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかけられる。 図４に示したように、Kadaba，P.K．Synthesis 1973，71に記述されている手 順を用いて、エキソ−２−シアノ−７−メチル−７−アザノルボルナンを１段階 でテトラゾール９７へと変換する。 実施例８９ ２−（イミダゾール）−７−メチル−７−アザノルボルナン（９８ ）の製造 ２−シアノ−７−メチル−７−アザノルボルナンは、実施例１６に示したよう にして得られる。この化合物は、エキソ−及びエンド−異性体に分離させるため に、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかけられる。 図４に示したようにして、Patai，S.，ed．The Chemistry of Amidines and I midates，Wiley 1975によって記述されているように、Pinner反応を用いて、エ キソ−２−シアノ−７−メチル−７−アザノルボルナンをイミド酸エステル中間 体９９へと変換する。 このイミド酸エステル中間体９９は、次いで、図４に示したように、Lawson， A.，J．Chem．Soc．1957，4225に開示されている反応を用いて２−置換イミダゾ ール９８へと変換される。 実施例９０ ２−（ベンゾピリミジノン）−７−メチル−７−アザノルボルナン （１００）の製造 ２−シアノ−７−メチル−７−アザノルボルナンは、実施例１６に示したよう にして得られる。この化合物は、エキソ−及びエンド −異性体に分離させるために、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにか けられる。 図４に示したようにして、Patai，S.，ed．The Chemistry of Amidines and I midates，Wiley 1975によって記述されているように、Pinner反応を用いて、エ キソ−２−シアノ−７−メチル−７−アザノルボルナンをイミド酸エステル中間 体９９へと変換する。 このイミド酸エステル中間体９９は、次いで、図４に示したように、Ried，W ．et al，Chem．Ber．1962，95，3042によって開示されている反応を用いて、２ −置換ベンゾピリミジノン１００へと変換される。 実施例９１ ２−（アシルアミノ）−７−メチル−７−アザノルボルナン及び２ −（アシルアミノメチル）−７−メチル−７−アザノルボルナンの製造 図５に示したようにして、エキソ−２−シアノ−７−メチル−７−アザノルボ ルナン又はエキソ−２−カルボメトキシ−７−メチル−７−アザノルボルナンの 何れかを、エキソ−２−アミノ中間体１０１へと変換する。このエキソ−２−ア ミノ化合物１０１は、図５において１０２及び１０３に示されているように、ヘ テロ環を形成するために反応させることも、または開鎖類縁体を与えるようアシ ル化することもできる。例えば、ニトリルの穏やかなアルカリ加水分解によって 得られるアミドの、Wallis，E.S．et al.，Org．Reactions 1946，3，267の方法 を用いたHoffman転位、又は、Wolff，H．Organic Reactions 1946，3，307の方 法を用いた対応する酸のSchmidt反応は、エキソ−２−アミン１０１を与える。 図５に示したように、カルバメート１０４を製造するために、代わりとして、エ キ ソ−２−カルボメトキシ化合物のヒドラジノリシス、それに続く改良Curtius転 位を使用することもできる。 代わりとしては、この２−シアノ部分を、水素化アルミニウムリチウムにより 還元してエキソ−２−アミノエチル化合物１０５を得、これをアシル化してアミ ドすなわちカルバメート開鎖化合物１０６を得てもよい。 実施例９２ （±）−エキソ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー ル−５−イル）−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの光学分割 （±）−エキソ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ル）−７−メチル−７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（356ｍｇ，1.85mmol）を 、無水エタノール（20ｍＬ）中のＯ，Ｏ−ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸（661 ｍｇ，1.85mmol）で処理した。溶液を蒸発させ、半固形の残渣が残った。この残 渣を沸騰イソプロパノール（20ｍＬ）に溶解させ、水（５ｍＬ）で希釈し、そし て終夜−20℃にて結晶化させた。結晶を濾過し、４：１のイソプロパノール−水 （５ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させ、白色の固体（456ｍｇ）を得た 。融点132〜134℃。この固体に２：１のメタノール／イソプロパノール（30ｍＬ ）を加え、得られたスラリーをホットプレート上で10ｍＬにまで濃縮した。−20 ℃にて２時間冷却の後、結晶を濾過し、イソプロパノール（３ｍＬ）で洗浄し、 真空中で乾燥させ、ｌ塩を得た（374ｍｇ）。融点150℃。〔α〕Ｄ−63.6°（ｃ 0.22，メタノール）。この固体を10％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（20ｍＬ）及び塩化メ チレン（20ｍＬ）と共に攪拌した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、少量にま で濃縮し、懸濁 した固体を除去するためにピペット中において塩基性アルミナの栓を通して濾過 した。この溶液の注意深い蒸発により、ｄ遊離塩基を無色油として得た（149ｍ ｇ，0.77mmol）。〔α〕Ｄ＋3.2°（ｃ 7.45，塩化メチレン）。 ｌ塩の結晶化からの母液を蒸発させ、残渣を、上記のようにしてＮａＣＯ₃水 溶液とＣＨ₂Ｃｌ₂との間で分配させ、僅かに黄色がかった油を得た（204ｍｇ，1 .06mmol）。これをイソプロパノール（20ｍＬ）中に溶解させ、Ｏ，Ｏ−ジベン ゾイル−（Ｄ）−酒石酸（379ｍｇ，1.06mmol）で処理した。酸が溶解するにつ れ、塩の沈殿が形成され始めた。 遊離塩基の溶液と混合するに先立ち、この酒石酸をイソプロパノールに溶解さ せることを推奨する。記述した手順においては、この酒石酸はゆっくりと溶液に なるが、しかしその酒石酸塩は速やかに結晶化して、固体混合物を与える。ここ に記載したメタノールによる溶解は、結晶化の完了前における反応体の完全な混 合を達成することを意図したものである。このスラリーを、メタノール（10ｍＬ ）で処理し、10分間煮沸し、次いでフリーザー（−20℃）内に終夜おいた。結晶 を濾過し、イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、ｄ塩を白 色固体として得た（386ｍｇ）。融点14９〜150℃。〔α〕Ｄ＋59.1°（ｃ 0.22 ，ＭｅＯＨ）。この固体を上記のようにして遊離塩基へ変換し、ｌ塩基を無色油 とし得た（146ｍｇ，0.756mmol）。〔α〕Ｄ−3.4°（ｃ 3.23，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 。 両鏡像体を合わせた収量は、295ｍｇ（83％）であった。 IV．薬剤組成物 コリン機能の亢進又は低下によって特徴付けられる疾患を有するヒト、ウマ、 イヌ、ウシおよび他の動物、特に哺乳類は、ここに一層詳細に記述するように、 上に同定した一種以上の化合物またはその薬剤学的に許容し得る誘導体もしくは 塩の有効量を、薬剤学的に許容し得る担体もしくは希釈剤中に入れて患者へ投与 することによって、治療することができる。活性物質は、液体、クリーム、ゲル または固体の形態で、任意の適切なルートにより、例えば経口、非経口、静脈内 、皮内、皮下または局所的に投与することができる。 ここで用いるとき、語「薬剤学的に許容し得る塩または複合体」は、上に同 定した化合物の所望の生物学的活性を保持し、且つ望まない毒性効果を最小にし か示さない塩又は複合体を意味する。そのような塩の非限定的な例は、（ａ）無 機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成した酸付加塩 、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息 香酸、タンニン酸、パモイック酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレン スルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸のような有機酸 との塩、（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミ ニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム等の金属 陽イオンとのまたはアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グ ルコサミン、テトラエチルアンモニウムまたはエチレンジアミンから生成した陽 イオンとの塩基付加塩、または（ｃ）タンニン酸亜鉛塩等の（ａ）と（ｂ）との 組合せ、例えば酒石酸亜鉛塩その他である。 活性化合物は、ここに記述した疾患の任意のものを治療するために、治療され る患者に重大な毒性効果を発生させることなく、治療上有効量を患者へ与えるに 十分な量で、薬剤学的に許容し得る担体または希釈剤中に含められる。前記した 症状のすべてに対して好ましい活性化合物の投与量は、１日当たり約0.0001ない し20ｍｇ／ｋｇ，好ましくは0.001ないし２ｍｇ／ｋｇであり、より一般的には １日当たり患者体重ｋｇあたり、0.05ないし約0.5ｍｇの範囲内である。典型的 な局所投与量は適当な担体中、0.001％ないし0.5％ｗ／ｗの範囲内であろう。薬 剤学的に許容し得る誘導体の有効投与量は、放出すべき親化合物の重量を基にし て計算することができる。もし誘導体自体が活性を示すならば、有効投与量は誘 導体の重量を使用して上記のように、又は当業者に既知の他の手段によって推定 することができる。 化合物は、限定するものではないが単位投与形態あたり活性成分0.001ないし1 000ｍｇ，好ましくは0.01ないし500ｍｇを含んでいる任意の適当な単位投与形態 において便利に投与される。0.1乃至200ｍｇの経口投与量が通常便利である。 活性成分は、場合により食塩水または水性媒体中の活性成分の溶液または製剤 の静注により投与することができ、または活性成分のボーラスとして投与するこ とができる。 薬物組成物の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分布、不活性化および***速 度と、そして当業者に既知他の要因に依存するであろう。投与量値はまた、緩和 すべき症状の重篤度によっても変動することを認識すべきである。どんな特定の 対象についても、特定の投与量計画は個々の必要性と、組成物を投与する者また は投与を監督 する者の職業的判断に従って経時的に調節すべきであり、そしてここに述べた濃 度範囲は典型例であって、特許請求する組成物の範囲または実施を限定する意図 のものでないということを理解すべきである。活性成分は一度に投与することが でき、または変動する時間間隔において投与される、一層少ない投与量に分割し てもよい。 経口組成物は一般に不活性希釈剤または服用し得る担体を含んでいるであろう 。それらはゼラチンカプセル中に包囲または錠剤に圧縮することができる。経口 治療投与の目的のため、活性化合物は賦形剤と混合し、そして錠剤、トローチま たはカプセルの形で使用することができる。薬学的に両立し得る結合剤および／ またはアジュバンド材料を組成物の一部として含めることができる。 錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は以下の成分または同種の化合物を含むこ とができる。微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンのような結合 剤；デンプンまたは乳糖のような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Primogel） またはコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロ ート（Sterotes)のような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような滑剤；ショ 糖またはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオ レンジ香料のような香料である。単位投量形態はカプセルの時は、上記タイプの 材料に加え、脂肪油のような液体担体を含むことができる。加えて、単位投与形 態は、単位投与形態の物理的形態を修飾する種々の他の材料、例えば糖衣、シェ ラックまたは他の腸溶剤を含むことができる。 活性化合物又はその薬剤学的に許容し得る誘導体若しくは塩はまた、エキリシ ル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー、チューインガ ムその他の成分として投与してもよい。シロップには、活性化合物に加えて、甘 味剤としてショ糖をそして特定の保存剤、染料及び着猪口剤及び香味剤を加えて よい。 活性化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは誘導体は、所望の作用を 妨害しない他の活性物質と、または抗生物質、抗カビ剤、抗炎症剤、または抗ビ ールス化合物のような所望の作用を補足する物質と混合することができる。 非経口、皮内、皮下または局所適用に使用する溶液または懸濁液は以下の成分 を含むことができる。注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グ リセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤のような無菌希釈剤；ベン ジルアルコールまたはメチルパラペンのような抗バクテリア剤；アスコルビン酸 または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のよ うなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤および塩化 ナトリウムまたはブドウ糖のような等張化剤である。非経口製剤はガラスまたは プラスチック製のアンプル，使い捨てシリンジまたは多数回投与バイアル中に収 容することができる。もし静脈内投与するならば、好ましい担体は生理食塩水ま たはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。 一具体例において、活性化合物は埋込物およびマイクロカプセル封入放出シス テムを含む徐放性製剤等のような、体内からの急速な排出に対して化合物を保護 する担体と共に調製される。エチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物、ポリグ リコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸のような生体分解 性の生体適合性のポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製法は 当業者に明らかであろう。材料はAlza Corporationから商業的に得ることもでき る。 Ｖ．７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよびヘプテン類の鎮痛活性 広範な種々の生物学的アッセイが、化合物が鎮痛剤として作用する能力を評価 するために使用されている。ここに開示した化合物の鎮痛活性を評価するためこ れら既知のアッセイの何れでも使用することができる。阿片類アルカロイドに特 徴的なStraub挙尾反応は、阿片類作用薬及び拮抗薬のためのアッセイとして使用 されている。このアッセイは、Br.J.of Pharmacol.1969,36,225に詳しく記載さ れている。鎮痛活性のための他の認められたアッセイはJ．of Pharmacol．Exp． Therap．1953，107，385に記載されているホットプレート鎮痛アッセイである。 ある化合物が阿片類受容体に結合する能力の評価のためのアッセイが、Mol．Pha rmacol．，1974，10，868に記載されている。 それらの強力な中枢鎮痛効果に加えて、置換７−アザ−ビシクロ[2.2.1]−ヘ プタンおよびヘプテン類のあるものは、治療適用に有効な種々の程度の末梢抗炎 症および鎮痛効果を持っている。末梢抗炎症活性評価のための以下のアッセイは 、Barber，A．and Gottschlich，R.，Opioid Agonists and Antagonists:An Eva luation of Their Peripheral Actions in Inflammation，Medical Research Re view，Vol.12，No.5，525-562(September，1992)に記載されている。プラスタグ ランジンＥ２またはカラギーナンによって誘発されたラット肢痛覚過敏；カラギ ーナン，ブラジキニンまたはＰＧＥ₂によって誘発されたネコの炎症膝関節；ホ ルマリンによって誘発さ れたマウスまたはラットのホルマリンテスト；知覚神経の逆行性刺激によって誘 発されたラット、マウスまたはモルモットの神経炎症；酢酸、フェニルベンゾキ ノン、プロスタグランジンまたはブラジキニンによって誘発されるマウスの苦悶 試験；およびフロイントアジュバントによって誘発されるラットのアジュバント 関節炎。 実施例９３ 鎮痛活性の評価 表５は、J．Daly et al．J．Am．Chem．Soc.，1980，102，830;T.F．Spande e t al．J．Am．Chem．Soc．]992，114，3475;T.Li et al．Bioorganic and Medic inal Chemistry Letters 1993，3，2759に記載されているStraube挙尾アッセイ を用いて測定した、ここに記載した選ばれた化合物についてＥＤ₅₀（μｇ／ｋｇ ）として測定した鎮痛活性を提供する。 実施例９４ ニコチン受容体結合活性 標準の結合アッセイ、例えば、X．Zhang，A．Nordberg，Arch．Pharmacol.，3 148，28(1993);R．E．Middleton，J．B．Cohen，Biochemistry，30，6987（1991 ）を用いて７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン及び−ヘプテンを、ニコチンサ ルフェートを参照化合物として、ラットの皮質を組織基質として、そして〔³Ｈ 〕−ＮＭＣＩ放射性リガンドを用いて、それらのアセチルコリンニコチン様受容 体への結合能力について評価した。結果を表６に示す。 実施例９５ ラット皮質（脳）受容体への結合についての、シチジンとの競合 〔³Ｈ〕−（−）−シチジンは、a42bサブタイプ受容体（げっ歯類脳における 、（−）−ニコチン結合部位の90％より多くを説明する主要なサブタイプである ）に高い親和性を以て結合するニコチン用コリン受容体リガンドである(Flores ，et al.，1992;Whiting，et al.，1992)。このニコチン様受容体サブタイプは 、他の受容体サブタイプに比して、（−）−ニコチンに最も敏感である（Connol ly，et al.，1992）。ニコチン様コリン受容体を求めてシチジンと競合する化合 物は、ニコチン受容体作用薬と考えられている。 ラット脳皮質からの膜画分(Harlan Laboratories)を、確立された方法を適用 して調製した(Pabreza，et al.，1991)。化合物と〔³Ｈ〕−（−）−シチジン(N ew England Nuclear，42Ci/mmol)とを、膜の添加（0.5ｍｇタンパク質）の前に 混合し、ガラス管中で75分間氷上でインキュベートした。総アッセイ液量は0.24 ｍＬであった。非特異的結合を測定するための並行なアッセイを、10μＭ（−） −ニコチン(Sigma)の存在下にインキュベートした。結合した放射能をミリポア タブを用いて真空濾過によりガラスミクロ繊維フィルター(Whatman，GF-B)上に 単離し、続いて３×４ｍＬの緩衝液で洗浄した。非特異的結合を減少させるため に、サンプルの濾過に先立ってフィルターを0.5％ポリエチレンイミンで予備的 に濯いだ。結合した放射能を、シンチレーションカウンターで定量した。 表７及び８は、選んだ化合物について、ニコチン様受容体のＩＣ₅₀をナノモル 濃度で示す。 実施例９６ マウス及びラットのテールフリック（Tail-Flick）アッセイ 雌性ＣＤ−１マウス（20〜25ｇ，Charles River Labs）及び雄性ＣＤラット（ 300〜400ｇ，Charles River Labs）を、２匹ずつ及び５匹ずつの群として飼育し た。動物に餌及び水を自由に与えた。別途特記しない限り、殆どの試験は、治療 あたり５匹の動物よりなる群を用いて行った。 マウス及びラットにおいて試験化合物の抗侵害効果（例えば鎮痛）を、テール フリック鎮痛計を用いてテールフリック試験によって測定した（EMDIE Instrume nt Co.）。時間内に応答が見られないとき、10秒という最大の遅れを設定した。 抗侵害活性は、％ＭＰＥとして測定したとき、〔（試験−対照）／（10−対照） ×100〕として計算した。 化合物及び（−）−ニコチン誘発抗侵害の持続を、マウスにて抗侵害を化合物 （20μｇ／ｋｇ、皮下）又はニコチン（５ｍｇ／、皮下）の後２，５，10，20分 に測定することによって評価した。 マウス（７／群）又はラットを、種々の投与量の化合物又はニコチンの投与の 10分前に静脈内（0.9％食塩水又は拮抗薬であるメカミラミン、ヘキサメトニウ ム、アトロピン、ナロキソン又はヨヒンビン）投与した。対照応答（1.5〜４秒 ）を、各動物につき処置前に測定し、そして、化合物投与（５ｍＬ／ｋｇ、皮下 ）の５分後又はニコチン（５ｍＬ／ｋｇ、皮下）の２分後に、試験での遅れを評 価した。 表６、７、８及び９は、選んだ化合物についてのテールフリックデータを示す 。 ｎｉｃ． 鎮静、振戦及び心・血管効果を含むニコチン作用薬様効果。 ｍｕｓｃ． 鎮静及び唾液分泌を含むムスカリン作用薬様効果 ニコチン及びムスカリン作用薬及び拮抗薬の同定及び使用 選んだ化合物の特異的コリン受容体活性プロフィールの決定のための方法につ いては、既知のアッセイを用いて容易に測定できる。例えば、アセチルコリン受 容体のどのタイプと化合物が相互作用しているかを決定するために、特異的放射 性リガンドを用いて試験管内での競合的結合アッセイを実施することができる。 化合物の持つ、受容体結合を求めて特異的放射性リガンドと競合する能力は、そ の受容体タイプに対する親和性を示すものである。放射性標識ニコチン（又はシ チジン）及びキナクリジニルベンジレートが、ニコチン及びムスカリン受容体タ イプにそれぞれ通常使用されている。しかしながら、化合物が作用薬であるか又 は拮抗薬であるか否かは、典型的にはこれらのアッセイによっては決定されない 。 作用薬と拮抗薬との識別のために、細胞、組織又は動物に基づく、生体内又は 試験管内アッセイが典型的には用いられる。ニコチン様受容体リガンドのために は、あるアッセイは動物を化合物で処置し次いで、テールフリック鎮痛などのよ うなニコチン様受容体の刺激に関連づけられる薬理学的活性を測定することを伴 う。もしも化合物処置が、鎮痛活性をもたらしたならば、その化合物はニコチン 拮抗薬と考えられる。化合物の有する作用薬としての活性はまた、既知のニコチ ン様受容体拮抗薬によって遮断される。細胞に基づくアッセイ、例えば線状体シ ナプトソームからのドーパミン遊離などを用いて、同様のプロトコールを利用す ることができる。 化合物処置の後、ニコチン作用薬活性（この例でいえば例えば鎮痛）が見られ ない場合には、有効量の既知のニコチン作用薬（例えばニコチン等）が、その化 合物で処置された動物にその後投与され る。もしもその化合物が既知の作用薬の効果を遮断する能力を有する拮抗薬であ るなら、得られる鎮痛活性は、作用薬の与えられた投与量について予測されたよ りも低いであろう。 ムスカリン作用薬／拮抗薬は、適当なムスカリン受容体を介した試験管内及び 生体内アッセイを用いて特徴づけることができる。薬理学的アプローチには、例 えば、培養細胞における受容体を介したＣａ⁺²の可動化、ラット上頸神経節の脱 分極、又はモルモットの縦筋腸管筋叢の収縮が含まれる。 ニコチン様受容体作用薬として作用する化合物は、パーキンソン病、トゥーレ ット症候群、アルツハイマー病、アルコール中毒及び脳疾病を含む基質性脳疾患 による注意欠陥障害、痴呆、多発梗塞性痴呆、欠陥性痴呆、認知障害、情報処理 に関する一般的な問題、局部的脳血流と脳グルコース利用の欠乏、精神病的疾患 （例えば精神***病及び鬱病）を含む、認知の神経学的及び精神的障害、並びに 痛覚欠如、潰瘍性腸炎、アフタ性潰瘍、喫煙停止、体重減少等の状態の治療、並 びに、コカイン、ジアゼパム又はアルコール等の耽溺性物質からの離脱に伴う不 安症状及び欲求不満の治療に有用である。ニコチン様受容体作用薬はまた、呼吸 刺激薬、外部寄生虫殺虫薬及び駆虫薬を含む獣医学的目的にも使用することがで きる。 ニコチン様受容体拮抗薬として作用する化合物は、神経節遮断薬として、高血 圧症での血圧の管理において、自律性反射異常亢進において、手術中の低血圧の 管理において及び手術中の出血の抑制において、有効である。これらの化合物は また、麻酔において骨格筋弛緩のための補助薬として、重症の筋肉攣縮及び気道 閉塞症候群を含む種々の原因からくる呼吸障害において、広く使用されている安 定化神経筋遮断剤としても使用できる。加えて、ニコチン様受容体拮抗薬は、骨 格筋弛緩薬、例えば、気管内挿管又は、筋肉及び骨の損傷を防止するため精神病 学的電気ショック療法等において、脱分極性神経筋遮断剤として有用である。ニ コチン拮抗薬はまた、癌細胞例えばヒト小細胞肺癌に対するニコチンの分泌促進 薬及び有糸***促進効果の双方を遮断するのに有用である。最後に、ニコチン拮 抗薬は、クラーレ／ニコチン中毒の解毒剤として使用できる。 ムスカリン様受容体作用薬は、例えば、緑内障の治療において眼圧を低下させ るために、単独で又はβ−アトルナリン遮断薬若しくは交感神経興奮剤と組み合 わせて、又は調節性内斜視の治療のために、眼科目的で、広く使用されている。 これらの作用薬はまた、次の適応の１つ又はより多くにも有用である。すなわち 、光彩と水晶体との間の癒着を剥がすこと、障害物を伴わない平滑筋活性の低下 （術後アトニー、先天性巨大結腸）を含む種々の障害の治療のため、尿管及び消 化管の平滑筋活性の刺激において、逆流性食道炎の治療において、胃又は腸の術 後アトニーの治療において、両側迷走神経切除後の胃保持のため、先天性巨大結 腸及び食道逆流への対処のために、尿保持及び術後若しくは分娩後の膀胱排出の 不十分の治療のために、及びアルツハイマー患者の記憶及び認知機能障害の治療 において、有用である。ムスカリン様受容体の効果及び副作用は、Showell，G.A .，et al.，Medicinal Chemical Research，1993，3:171-177に記述されている ように、種々のムスカリン様受容体サブタイプ、例えばＭ１対Ｍ２／Ｍ３受容体 などの異なった活性を最適化することによって改善できる。 ムスカリン受容体拮抗薬（抗ムスカリン剤）は、散瞳及び／又は 毛様筋麻痺において広く使用されている。選択的Ｍ１受容体拮抗薬は、消化性潰 瘍を治療するのに、及び胃酸分泌の阻害に有効である。抗ムスカリン剤はまた、 下痢等のような消化管の緊張又は運動性の亢進を治療するのにも、またしばしば 鎮痛薬と組み合わせて肝疝痛及び腎疝痛に対処するのに有用である。第４級アン モニア化合物を含む抗ムスカリン剤は、慢性気管支炎又は気管支喘息等のような 閉塞性肺疾患の治療において有用である。心臓選択的抗ムスカリン剤は、例えば 、急性心筋梗塞、高度心臓ブロック、及びあるタイプの呼吸性不整脈等における 症候性洞徐脈の治療において有用である。ムスカリン様受容体拮抗薬はまた、過 度の気管支分泌を抑制し、迷走神経効果に対処するための術後薬物療法において 、そして幾らかの鎮静と健忘症を生み出すためにも有用である。中枢に作用する 抗ムスカリン剤は、基底核におけるコリン系及びドーパミン系の神経伝達物質の 正常なバランスを回復させることによりパーキンソン病の治療に、乗り物酔いの 予防において鎮静剤として、重症筋無力症の症状の緩和のために、神経筋遮断剤 の骨格筋弛緩剤効果に拮抗することにおいて、及び殺虫剤及び化学戦争において 使用されるようなコリンエステラーゼ阻害剤による中毒の治療において、有用で ある。そのような化合物はまた、麻酔効果に対抗するのに、またキノコ中毒にお いて、有用である。 ムスカリン様受容体の臨床的効果及び安全性は、組織選択性、受容体サブタイ プ特異性、及び異なった受容体サブタイプに対する興奮作用と拮抗作用とのバラ ンスを調節することによって、並びに、薬物の局所的（局所、エアロゾル、点眼 ）又は全身的投与の選択によって、最適化させることができる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION 7-Azabicyclo [2.2.1] -heptane and -hept as choline receptor ligands Ten derivatives   The present invention relates to 7-azabicyclo [2.2.1] -heptane and -heptene derivatives and their derivatives. It relates to their production method and their pharmaceutical use.                               Background of the invention   Opatids, and especially morphine, are routinely used to treat moderate to severe pain. Has been administered. Codeine, action-antagonist mixed morphine-like drugs, Like morphine, such as non-opiate analgesics containing Lloyd anti-inflammatory drugs (NSAIDs) Less potent drugs are often used to relieve mild to moderate pain ing. Due to the well-known side effects of opiates, including chemical dependence and respiratory depression, opiates A significant sub-drug that is comparable to or superior to the strength of Non-opiate analgesics for inactive, moderate to severe pain There is strong demand.   Spande et al. Reported that non-opiate powerful analgesics are Ecuadorian frogs, Epipedobates t It was reported in 1992 that it was isolated from ricolor skin. Spande, et al., 1992 , J. et al. Am. Chem. Soc, 114, 3475-3478.   The structure of the compound was characterized by mass spectroscopy, infrared spectroscopy, and nuclear magnetic resonance. Oxo-2- (2-chloro-5-pyridyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane (See FIG. 1). This compound is known as epibatidine. Of a naturally occurring 7-azabicyclo [2.2.1] heptane compound Russ first Things. Limited pharmacological evaluation of epibatidine triggers Straub tail reaction It is about 500 times more potent than morphine, and this effect is opiate antagonist It was not reversed by the drug naloxone. Hot plate analgesia In essays, epibatidine was approximately 200 times more potent than morphine. Epibee Gin has negligible affinity for opiate receptors (1/8000 times that of morphine) Was also measured. Based on this data, epibatidine could It seems to be a very powerful analgesic that acts through.   In 1993, epibatidine was reported to be a nicotinic cholinergic receptor agonist Have been. Qian, C.; Li, T.; Shen, T.Y.; Libertine, G.L.; Eckman, J.; Biftu, T .; Ip, S. Epibatidine is a nicotinic analgesic. European J. Pharmacology 1993, 250 (3): R-13-14; Fletcher, S .; Baker, R .; Chambers, M.M .; Her-bert, R. H .; Hobbs, S.C .; Thomas, S.R .; Veerler, H.M .; Watt, A.P .; Ball, R.G. Total sy nthesis and determination of the absolute configuration of epibatidine. J. Org. Chem., 1994, 59 (7): 1771-1778; Baldio, B .; Daly, J.W .; Epibatidine. A potent analgesic and nicotinic agonist. FASEB Journal, 1994, 8 (4-5): A8 75. Mol. Pharmacol., 1994, 45: 563--569; Dukat, M .; Damaj, M.I .; Glassco, W .; Dumas, D .; May, E.I .; Martin, B.R .; Glennon, R.A. Epibatidine: A very high a ffinity nicotine-receptor lig and. Medicinal Chem. Res., 1994, 4: 131-139 .   Choline receptors play important roles in muscles, organs and generally the central nervous system. Is acting. Choline receptor, dopamine, serotoni And other neurotransmitter receptors such as catecholamines There are also complex interactions.   Acetylcholine (Ach) is found in postganglionic parasympathetic terminals in all autonomic ganglia. At the end, and at postganglionic sympathetic endings innervating the eccrine sweat glands, Working as a neurotransmitter. Post-ganglionic neurons in the autonomic ganglia There are different receptors for Ach at the rhythmic effector site. Autonomic nerves Receptors in the nodules and in the adrenal medulla are mainly stimulated by nicotine and Known as chin-like receptors. Receptors on autonomic effector cells are mainly Stimulated by the alkaloid muscarin, known as a muscarinic receptor Have been.   The nicotinic receptors in the autonomic ganglia and skeletal muscle are not identical structures. They are different This is because they are blocked by such antagonists. For example, d-tubocurarine has a skeleton Effectively blocks nicotinic receptors in muscle, whereas hexamethonium and And mecamylamine are more effective at blocking nicotine-like responses in autonomic ganglia. You. These nicotinic choline receptors contain N_MAnd N_NEach named a receptor Have been.   Muscarinic receptors have at least four subtypes (M-1 to M-4) )are categorized. The M-5 receptor has been cloned in human cells. M- One receptor is located in the central nervous system and possibly in the parasympathetic ganglion. M-2 receptor Is a non-neuronal muscarinic receptor on smooth muscle, cardiac muscle and glandular epithelium. Muscarinic receptors can be blocked by administration of atropine. Solid Necol is a selective agonist for the M-2 receptor, Pinpiperazine is a selective antagonist at the M-1 receptor.   In light of the fact that epibatidine is a potent cholinergic receptor ligand, 7-Azabicyclo [2.2.1] -heptane and -heptene derivatives with biological activity Providing a conductor would be interesting.   Accordingly, one object of the present invention is to provide a new drug with analgesic, anti-inflammatory and other pharmacological activities. Providing 7-azabicyclo [2.2.1] -heptane and -heptene derivatives is there.   Another object of the present invention is to provide compounds that are choline receptor ligands. is there.   A still further object of the present invention is to produce muscarinic and nicotinic receptors. To provide a compound which is a drug and an antagonist.   Yet another object of the present invention is to provide a method for the treatment of pain.   Another object of the present invention is to provide cognitive, neurological and For treating other disorders characterized by impaired or elevated function And a method.                               SUMMARY OF THE INVENTION   Formula (I):[Wherein, R¹And R^FourIs independently hydrogen; CH_ThreeAlkyl containing CH; CH_TwoIncluding OH Alkyl hydroxy: -CH_TwoOCH_ThreeAlkyloxyalkyl containing -CH_Two SCH_ThreeAlkylthioalkyl containing -CH_TwoNH_TwoAlkylamino containing C; C H_TwoNH (CH_Three) And CH_TwoN (CH_Three)_TwoAlkylaminoalkyl or a Alkylaminodialkyl; -OCH_ThreeOxyalkyl containing carbomethoxy Carboalkoxy; allyl; aryl; and -SCH_ThreeThioalkyl containing And     R^Three, R^FiveAnd R⁶Is independently hydrogen; -CH_ThreeAlkyl containing -CH_TwoO Alkyl hydroxy containing H; -CH_TwoOCH_ThreeAn alkyloxyalkyl containing; -CH_TwoSCH_ThreeAlkylthioalkyl containing -CH_TwoNH_TwoContaining alkylami No; CH_TwoNH (CH_Three) And CH_TwoN (CH_Three)_TwoContaining alkylaminoalkyl Or alkylaminodialkyl; —OCH_ThreeAn oxyalkyl containing -SCH_ThreeTo Containing thioalkyl; Cl, F-containing halo; CF_ThreeA haloalkyl containing NH;_Two;- N (CH_Three)_TwoAnd -NHCH_ThreeAlkylamino or dialkylamino containing; A cyclic dialkylamino containing; an amidine;Cyclic amidines and N-alkyl derivatives thereof; -CO_TwoH; -CO_TwoCH_ThreeCO containing_TwoAlkyl; —C (O) CH_Three-C ( O) alkyl; -CN; -C (O) NH_Two—C (O) NH (alkyl); (O) N (CH_Three)_TwoContaining -C (O) N (alkyl)_TwoAllyl; -SO_Two(Al Kill); -SO_Two(C₆H_Five) Containing -SO_TwoAryl; -S (O) alkyl; -S (O) aryl; aryl; heteroaryl; or Is;     R_FiveAnd R₆Together form -CH_Two-And -CF_Two-Alkylidene containing Or haloalkylidene; epoxide (-O-); episulfide (-S-); Mino (-N (alkyl)-or -N (H)-); or containing a fused phenyl ring. A fused aryl or heteroaryl ring;     R_TwoIs independently hydrogen; CH_ThreeAlkyl containing -CH_Two-HC = CH_TwoIncluding Alkenyl; -CH_TwoAlkyl hydroxy containing -OH; -CH_Two-O- (Al Alkyl) including -CH);_TwoNH_TwoAlkylamines containing: Ruboxylate; CO_TwoC (O) O alkyl containing Me; C (O) O aryl; C (O) O heteroaryl; COO aralkyl; -CN; -NHC (O) R¹² ; -CH_TwoNHC (O) R¹²Q; C (O) Q; -alkyl (Q); -(Q); -alkynyl (Q); -O- (Q); -SQ; -NH-Q or -N (Alkyl) -Q;     R_TwoAnd R_ThreeTogether form -C (O) -NR⁸-C (O) or CH (O H) -N (R⁸) -C (O)-, where R⁸Is alkyl, phenyl May be aryl or heteroaryl, including     R₇Is hydrogen; CH_ThreeAlkyl containing; or CH_TwoCH_Three; CH_TwoCH_TwoIncluding Cl Alkyl substituted with one or more halogens;_Two-(Cyclopro -CH containing_Two-(Cycloalkyl); -CH_TwoCH = CH_Two; -CH_TwoCH_Two (C₆H_Five); CH_TwoCH_TwoAlkyl hydroxy containing OH: CH_TwoCH_TwoN (CH_Three )_TwoAlkylamino (alkyl) containing_Two; Alkyloxy Alkyl; alkylthioalkyl; aryl; A dialkyl to form a quaternary ammonium containing; or [Where R⁹Is hydrogen or alkyl;     Here, Y 'is CN, NO_Two, Alkyl, OH, or -O-alkyl R;     Wherein Z is O or S;     Where R^TenAnd R¹¹Is each independently -O^-, -OH, -O-alkyl , -O-aryl, -NH_Two, -NH (alkyl), -N (alkyl)_Two, -NH (Aryl) and -N (aryl)_TwoAnd     Where R¹²Are alkyl, aryl, alkaryl, aralkyl, Loaryl, alkenyl, alkynyl, and heteroaralkyl. ] R;     Q is Wherein the Q moiety may be substituted by 1 to 3 substituents W ;     W is CH_ThreeAn alkyl containing; a halo containing Cl and F; an aryl; Reel; OH; -OCH_ThreeOxyalkyl containing: SH; -SCH_ThreeIncluding thioa Lequil; -SOCH_Three-SO (alkyl) containing -SO_TwoCH_ThreeIncluding -SO_TwoA Lequil; -OCH_TwoCH = CH_Two; -OCH_Two(C₆H_Five); CF_Three; CN; -methyle Alkylenedioxy, including dioxy-; -CO_TwoH; -CO_TwoCH_ThreeIncluding -C O_TwoAlkyl; -OCH_TwoCH_TwoOH; -NO_Two; -NH_Two; -NHCH_ThreeIncluding -N H (alkyl); -N (CH_Three)_TwoContaining -N (alkyl)_Two; -NHC (O) C H_Three-NHC (O) alkyl containing -SO_TwoCF_ThreeOr -NHCH_Two(C₆H_Five) -NHCH containing_TwoAryl; -C (O) alkyl; -C (O) aryl; -C (O) aralkyl; -C (O) alkaryl; -C (O) heteroaryl;- P (O)_TwoO^-M⁺(Where M is a pharmaceutically acceptable cation). R;   --- indicates that it may be a double bond. 7-Azabi having Disclosed are cyclo [2.2.1] -heptane and -heptene compounds.   These compounds are cholinergic receptor ligands and therefore nicotinic or Acts as a kalin-like agonist or antagonist. Therefore, these compounds are also approved. Intellectual, neurological and psychiatric disorders and decreased or increased choline function It can be used to treat other disorders characterized by   Selection of these selected compounds for various receptor subtypes Is determined by routine in vitro and in vivo procedures known to those skilled in the art and described in more detail below. Can be easily determined by pharmacology assays. Receptor subtype selectivity was 7-A Predicted to vary depending on the substituents on the norbornane or norbornene ring You.   Compounds acting as nicotine-like receptors have central or peripheral analgesic action And / or alternatively have an anti-inflammatory effect and thus treat pain and inflammatory diseases To mammals, including humans. The compound or its pharmacology An effective amount of a commercially acceptable salt or derivative or a mixture thereof is optionally In a pharmaceutically acceptable carrier or diluent to provide Also provided is a method for treating pain, comprising primarily administering.                             Brief description of drawings   FIG. 1 shows exo-2- (2-chloro-5-pyridyl) -7-azabicyclo [2.2 .1] shows the chemical structure of heptane (epibatidine).   2a and 2b show arylsulfonyl of N- (electron withdrawing group substituted) pyrrole Via a Diels-Alder reaction with (optionally a substituted aryl or heterocycle) The method for the preparation of the active compounds is shown in the scheme.   FIG. 3 shows exo-2-carbomethoxy-7-methyl-7-azanorbornane. 7-aza-2- [oxazole and oxadiazole] bicyclo [2.2.1] The synthesis of the butane is shown in the scheme.   FIG. 4 shows the 7- from exo-2-cyano-7-methyl-7-azanorbornane. The synthesis of aza-2- [heterocycle] bicyclo [2.2.1] heptane is shown in the scheme.   FIG. 5 shows exo-2-carbomethoxy-7-methyl-7-azanorbornane and 7-methyl-7 of exo-2-cyano-7-methyl-7-azanorbornane -Aza-2- [methylamino and methylacetamide] -bicyclo [2.2.1] hepta The conversion to thiol is shown in the scheme.   FIG. 6 shows 7-methyl-7-aza-2- [isoxazolyl] -bicyclo [2.2.1]. The synthesis of heptane is shown in the scheme.                             Detailed description of the invention I. Definition   The term “alkyl,” as used herein, refers to a saturated straight, branched, or cyclic (or C1 to C10 hydrocarbons, specifically, methyl, ethyl , Propyl, isopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, butyric , Isobutyl, t-butyl, pentyl, cyclopentyl, isopentyl, neo Pentyl, hexyl, isohexyl, cyclohexyl, 3-methylpentyl, 2 , 2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl , And decyl.   As used herein, the term "lower alkyl" refers to a saturated linear, branched or branched chain of C1 to C6. Represents a cyclic (C5-6) hydrocarbon, specifically methyl, ethyl, Pill, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, cyclopropylmethyl , Pentyl, cyclopentyl, cyclobutylmethyl, isopentyl, neopentyl Hexyl, isohexyl, cyclohexyl, 3-methylpentyl, 2,2- Including dimethylbutyl and 2,3-dimethylbutyl.   The term "alkylamino" refers to an amino group having an alkyl substituent. U.   As used herein, the term "alkynyl" refers to C2 to C3 having at least one triple bond. A C10 straight or branched chain hydrocarbon.   As used herein, the term "lower alkynyl" refers to a C2-C6 alkynyl group. It physically includes acetylene and propynyl.   The term "aryl" as used herein refers to phenyl, or substituted phenyl, Here, the substituent is halo, alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, Droxyalkyl, alkoxyalkyl, methylenedioxy, cyano, C (O) (Lower alkyl), carboxy, CO_TwoAlkyl, amide, amino, alkyla Mino and dialkylamino, the aryl group having up to 3 substituents Can be.   As used herein, the term "halo" includes fluoro, chloro, bromo, and iodo .   The term "aralkyl" refers to an aryl group having an alkyl substituent.   The term "alkaryl" refers to an alkyl group having an aryl substituent, , Substituted benzyl, phenethyl or substituted phenethyl, wherein The substituents are the same as defined for the aryl group.   As used herein, the term “heteroaryl” or “heteroaromatic” includes at least one Means an aromatic moiety containing sulfur, oxygen, or nitrogen in the aromatic ring. Limited Other examples are furyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, isothiazolyl, imidyl Dazolyl, pyrazinyl, benzofuranyl, quinolyl, isoquinolyl, benzothie Nil, Isobe Nzofuryl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, Purinyl, carbazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2 , 5-Thiadiazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, quinazolini , Pyridazinyl, pyrazinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl , Xanthinyl, hypoxanthinyl, pteridinyl, 5-azacytidinyl, 5- Azaurasilyl, triazolopyridinyl, imidazolopyridinyl, pyrrolopyrim Dinyl, and pyrazolopyrimidinyl.   The term "organic or inorganic anion" carries a negative charge and serves as the negative part of the salt. Refers to an organic or inorganic moiety that can be used.   The term "pharmaceutically acceptable cation" carries a positive charge and is associated with a drug. For example, an organic or inorganic moiety that can be administered as a counter cation in a salt Say.   The term "enantiomerically enriched composition or compound" refers to a single enantiomer of the compound. Or at least 95%, and typically 98, 99, or 100% by weight of Refers to a compound.   The term "pharmaceutically active derivative" is disclosed herein when administered to a recipient. Refers to any compound capable of providing a compound directly or indirectly.   As used herein, the term "dipolarophile" reacts with bipolar species. Compounds or moieties that form the product of the cycloaddition reaction.   As used herein, the term "dienophile" refers to the product of a cycloaddition reaction with a diene. Refers to a compound or moiety that forms   The term “η” used herein refers to a π-orbital complex of an unsaturated compound and a metal. Good, where the suffix after "η" is the sp^TwoThe number of carbon atoms Say.   The term "electron-withdrawing substituent" as used herein is derived from the moiety to which it is attached Alternatively, it refers to a substituent that subtracts electron density by resonance. A wide variety of electron-withdrawing substituents Are well known to those skilled in the art of organic synthesis.                          II. Examples of active compounds   7-Azabicyclo [2.2.1] -hepta of formula (I), which is a choline receptor ligand And -heptene derivatives are provided. These compounds are typically nicotine-like Alternatively, it acts as an agonist or antagonist of a muscarinic receptor. These compounds Cognitive, neurological and psychiatric disorders, and reduced or increased choline function Thus, it can be used to treat other disorders characterized by.   Some of these compounds have central or peripheral analgesic action, and / or Instead, it has an anti-inflammatory effect and therefore is used to treat pain and inflammatory diseases. Can be administered to mammals, including mammals. The compound or its pharmaceutically acceptable An effective amount of the salt or derivative or mixture thereof, if desired, Administered to a host in need of analgesic therapy in an acceptable carrier or diluent Also provided is a method for treating pain, comprising:   The numbering scheme for 7-azabicyclo [2.2.1] -heptane and heptene derivatives is described below. Show.   7-Azabicyclo [2.2.1] -heptane and heptene disclosed herein are a number of It has a stereochemical configuration. As mentioned above, the compound comprises dienophile and pyrrole. -Alder cycloaddition reaction with dipolarophile and pentaammine male Made in a variant of the Diels-Alder reaction accompanied by a reaction with Mn (II) -activated pyrrole Built. In the transition state of the cycloaddition reaction, the end of diene and dienophile And exo are two possible relative orientations. The end arrangement is Zienov Other unsaturated groups in the diyl (or dipolarophile) are being formed in the diene. Formed when it is near a double bond. Exo configuration is dienophile (also Is the dipolarophile). Another unsaturated group is being formed in the diene It is formed when it is far from the unity. Depending on the substituents on the carbon atom, the end And exo orientations can give different stereoisomers.   Carbon atoms at positions 2, 3, 5 and 6 of 7-azabicyclo [2.2.1] heptane and 7- The carbon atoms at positions 2 and 3 or 5 and 6 of azabicyclo [2.2.1] heptene are different When attached to a substituent is there. If at least one of the carbons in the molecule is chiral, its asymmetry Is substituted with one of one or more diastereomeric pairs. Exist. The R groups in the active compounds described herein may also have a chiral carbon Therefore, it can include an optically active center.   One or more enantiomers of a biologically active compound are the other mirrors of the same compound. Sometimes found to be more active (and possibly less toxic) than the image It is. Such enantiomerically enriched compounds can be used as drugs for humans and other hosts. Preferred for chemical administration.   One of skill in the art will readily be able to convert the enantiomers of these disclosed compounds using conventional methods. The biological activity of the separated and isolated enantiomers may be as disclosed herein or other It can be evaluated using a known method. Chiral NMR shift reagent, optical rotation Determine the optical enrichment of the compound by precipitation or by using chiral HPLC be able to.   Classical resolution methods include various physical and chemical techniques. For example, if the compound Basic amine (N⁷), Which have significantly different solubilities It can be reacted with a chiral acid to form a teleomeric salt . Non-limiting examples of chiral acids are malic acid, mandelic acid, dibenzoyltartaric acid , 3-bromocamphor-β-sulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, and di- -Contains p-toluoyltartaric acid and (-)-menthyl chloroformate. Similarly, Acylation of a free amine or hydroxyl group in the molecule by a ral acid is also Its physical properties are sufficient to allow for separation Of diastereomeric amides or diastereomeric esters which may differ. Results in formation. An enantiomerically pure or enriched compound is a racemic mixture, Includes cyclodextrin-bound columns sold by Rainin Corporation Through chromatography columns designed for chiral separations. can get.   [Os (NH_Three)_Five(^Two-(ArRHC- (pyrrole)))]²⁺Kira like etc Benzylated pyrrole conjugates were converted to enantioselective 7-azanorbornanes Can be used for synthesis.   The following are non-limiting examples of specific compounds that fall within the scope of the present invention. these The examples are merely exemplary and are not intended to limit the scope of the invention. No.     (A) Epibatidine isomer:   1-7-aza-2-exo- (2-chloro-5-pyridyl) -bicyclo [2.2.1 ] Heptane and pharmaceutically acceptable salts thereof (including hydrochloride); 1-7-aza- 2-exo- (2-chloro-5-pyridyl) -bicyclo [2.2.1] heptane and its Pharmaceutically acceptable salts of (including hydrochloride);           d and l-7-aza-endo- (2-chloro-5-pyridyl) -bishi Black [2.2.1] heptane and its pharmaceutically acceptable salts (including hydrochloride);     (B) d of a 7-azabicyclo [2.2.1] heptane derivative containing the following substituent And 1 enantiomers:           7-methyl, 7-allyl, 7-cyclopropylmethyl, 7-cyclobut Tylmethyl, 7-phenethyl, 7-hydroxyethyl, 7-methoxyethyl, 7 -Methylthioethyl, 7-dimethylamido Propyl, 7-formamidinyl, 7- (2-chloroethyl), 7-diphosphate Sodium and a 7- (4-methoxybenzyl) substituent with 2-exo- (2- Rolo-5-pyridyl) substituents,           2-exo- (3-pyridyl); 2-endo- (3-pyridyl), 7-methyl-2-exo- (3-pyridyl), 7-cyclopropylmethyl-2-exo- (3-pyridyl), 7-phenethyl- 2-exo- (3-pyridyl),           2-exo- (4-pyridyl), 7-methyl-2-exo- (4-pi Lysyl), 7-allyl-2-exo- (4-pyridyl), 7-cyclopropylmeth Tyl-2-exo- (4-pyridyl),           2-exo (3-chloro-4-pyridyl), 7-cyclopropylmethyl Ru-2-exo- (3-chloro-4-pyridyl), 7-phenethyl-2-exo -(3-chloro-4-pyridyl) 2-exo- (2-chloro-3-pyridyl), 2-exo- (2-chloro-4- Pyridyl),           2-exo- (2-fluoro-5-pyridyl), 2-exo- (2- Methoxy-5-pyridyl), 2-exo- (2-methylthio-5-pyridyl), 2-exo- (2-methyl-5-pyridyl), 2-exo- (2-dimethylamido) No-5-pyridyl), 2-exo- (2-hydroxy-5-pyridyl) and the same 7-cyclopropylmethyl derivatives thereof,           Exo and endo isomers of: 2-phenyl, 2- (3-chlorophenyl), 2- (3-dimethylaminophenyl ), 2- (3-trifluoromethylphenyl), 2- (3,4-methylenedioxyphenyl), 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ), 2- (4-fluorophenyl), 2- (4-hydroxyphenyl), 2- (4-methylthiophenyl), 2- (4 -Methylsulfonylphenyl), 2- (3,5-difluorophenyl), 2- ( 2-chlorophenyl), 2- (2-naphthyl), 2- (7-methoxy-2-naph Tyl), 2- (5-chloro-2-thienyl), 2- (chloro-5-thiazolyl) , 2- (4-pyrimidyl), 2- (2-chloro-5-pyrimidyl), 2- (5- Chloro-2-pyridazinyl), 2- (1,2,5-thiadiazol-3-yl) , 2- (5-dimethylamino-2-furyl), 2- (5-indolyl), 2- ( 5-fluoro-3-indolyl), 2- (5-methoxy-3-indolyl), 2 -(4-chlorobenzyl), 2- (5-chloro-3-pyridylmethyl), 2- ( 4-pyridylmethyl), 2-nicotinyl, 2- (6-chloronicotinyl), 2- Isonicotinyl, 2- (3-chloro-isonicotinyl), 2- (4-chloroben Zoyl), 2- (4-dimethylaminobenzoyl), 2- (3,4-dimethoxy) Benzoyl) and their 7-methyl, 7-cyclopropylmethyl, 7-ali And 7-phenethyl derivatives.       (C) 7-aza-2- () containing the following substituent at the 1,2,3,4,5 or 6 position Exo- and endo-species of 2-chloro-5-pyridyl) -bicyclo [2.2.1] heptane Sex.           1 or 4-methyl, 1 or 4-hydroxymethyl, 1 or 4-methoxy Cimethyl, 1 or 4-carbomethoxy, 1 or 4-allyl, 1 or 4-benzyl 1, or 4- (4-fluorobenzyl) 1,1- or 4- (4-methoxybenzyl), 1,4-dimethyl, 1,4-bis (H Droxymethyl), 1,4-bis (methoxymethyl), 1,6- or 4,5-butane Chileden,           Endo or exo-3-methyl, 3-hydroxymethyl, 3-methoxymethyl, 3-carbomethoxy, 3-carbo Xy, 3-carbamyl, 3-cyano, 3-acetyl, 3-aminomethyl, 3-di Methylaminomethyl, 3-methylthiomethyl, 3-phenylsulfonyl, Tansulfonyl, 3-benzyl, 3-allyl, 3-cyano-1,4-dimethyl, 3-hydroxymethyl-1,4-dimethyl, 3-methoxymethyl-1,4-dimethyl Tyl, 3-methylthiomethyl-1,4-dimethyl, 5,6-bis (trifluoro Methyl), 5 or 6-methoxy, 5 or 6-methyl, 5,6-dimethyl, 5,6 -Dicarbomethoxy, 5,6-bis (hydroxymethyl), 5,6-bis (meth Xymethyl), 5 or 6-chloro, 5 or 6-hydroxy, 5,6-dehydro, 5,6-dehydro-1,4-dimethyl, 3,3-dimethyl, 2-methyl, 2,3 -Dimethyl, 5,6-methylene,           And their corresponding 7-methyl, 7-cyclopropylmethyl, 7- Allyl, 7-phenethyl and 7- (4-fluorobenzyl) derivatives.       (D) 7-aza-2- (2-chloro-5-pyridyl) -bicyclo [2.2.1] Hept-2-ene and its 7-methyl, 7-allyl, 7-cyclopropylmethyl , 7-phenethyl and 7- (4-methoxyphenethyl) derivatives, and           Corresponding 1,4-dimethyl, 1 or 4-methyl, 5,6 -Dimethyl and 5,6-bis (trifluoromethyl) analogs.       (E) Benzo [5a, 6a] epibatidine and its N-methyl derivative, 2 , 3-Dehydroepibatidine, 5,6-bis (trifluoromethyl) deschloro Epibatidine, 2-carbomethoxy-7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] Butane, 2-cyano-7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane, tolan 2,3-bis-carbomethoxy-7-azabicyclo [2.2.1] -heptane, d Oxo-2-amino-7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] -heptane, exo -2- (1-Pyrrolylmethyl) -7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] hepta Exo-2-hydroxymethyl-7-methyl-2-azabicyclo [2.2.1] Putan.       (F) exo-2-acetamidomethyl-7-methyl-7-azabicyclo [2 .2.1] heptane; exo-2-benzamidomethyl-7-methyl-7-azabizi Clo [2.2.1] heptane; N- [exo-2- (7-methyl-7-azabicyclo [2. 2.1] Heptyl) methyl] -N¹-Phenylurea; exo-2,5 '-(3'- Methyl-1 ', 2', 4'-oxadiazolyl) -7-methyl-7-azabizic B [2.2.1] heptane; exo-2,5 '-(3'-methyl-1', 2 ', 4'- Oxadiazolyl) -1,4-dimethyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane; Endo-2,5 '-(3'-methyl-1', 2 ', 4'-oxadiazolyl)- 7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane; exo-2,5 '-(3'- [4'-methoxyphenyl] -1 ', 2', 4'-oxadiazolyl) -7-me Tyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane; endo-2,2 '-(5'-methyl -1 ', 3', 4'-oxadiazoli ) -7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane; exo-2,2 '-( 5'-methyl-1 ', 3', 4'-oxadiazolyl) -7-methyl-7-aza Bicyclo [2.2.1] heptane; 2-carbomethoxy-7- (3 ', 5'-dimethyl Benzyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane; 2-carbomethoxy-7-a Zabicyclo [2.2.1] heptane; (+/−)-(exo) -7- (1,1-dimethyl) Ruethoxycarbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-one; (+ /-)-7- (1,1-dimethyl-ethoxycarbonyl) -7-azabicyclo [2 .2.1] heptane-2-ylidene; (+/-)-(exo) -7- (1,1-dim Tylethoxycarbonyl) -2-hydroxymethyl-7-azabicyclo [2.2.1] Heptane; (+/-)-(exo) -7- (1,1-dimethylethoxycarboni L) -2-formyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane; (+/-)-(ex So) -2- [1 ', (2', 2'-dibromo-1'-ethenyl)]-7- (1, 1-dimethylethoxycarbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane; (+ /-)-(Exo) -2- (1'-ethynyl) -7- (1,1-dimethylethoxy) (Carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane; (+/-)-7- (dim Tylethoxycarbonyl) -2- [5 '-(3'-methyl) isoxazolyl]- 7-azabicyclo [2.2.1] heptane; 2- [5 '-(3'-methyl) isoxazo Ryl] -7-azabicyclo [2.2.1] heptane; 2- [5 '-(3'-methyl) i Soxazolyl] -7-azabicyclo [2.2.1] heptane; (+/−)-(exo) -7- (methoxycarbonyl) -2- (2'-quinolyl) -7-azabicyclo [2 .2.1] heptane; (+/-)-(ex So) -2- (2'-quinolyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane; (+/- )-(Exo) -7-methyl-2- (2'-quinolyl) -7-azabicyclo [2.2 .1] Heptane; 2- (5'-oxazole) -7-methyl-7-azanorborna 2- (1 ', 3', 4'-oxadiazole) -7-methyl-7-azanor Bornan; 2- (tetrazole) -7-methyl-7-azanorbornane; 2- ( Imidazole) -7-methyl-7-azanorbornane; 2- (benzopyrimidino ) -7-Methyl-7-azanorbornane; 2- (acylamino) -7-methyl -7-azanorbornane and 2- (acylaminoethyl) -7-methyl-7-a Zanorbornan. III. Of optionally substituted 7-azabicyclo [2.2.1] -heptane and -heptene Method for synthesis A. 7-Azabi from pyrrole via pentaammineosmium (II) complex Synthesis of cyclo [2.2.1] -heptane or -heptene ring system   7-Azabicyclo [2.2.1] -heptane and heptene derivatives are dipolaroff Is optionally substituted with pentaammineosmium (II) complexed It has been found that they can be prepared by combining with a suitable pyrrole.   In this reaction, any reaction with the pentaammineosmium pyrrole complex The dipolarophile also comprises an optionally substituted 7-azabicyclo [2 .2.1] -heptene (which is easily converted to the corresponding 7-azabicyclo [2.2.1] -heptane Will be converted to Can be used to Examples of dipolar profiles include Z₁-C = C-Z_TwoWith structure Compounds that include Here Z₁And Z_TwoIs, independently, an electron-withdrawing group. Ester, nitrile, ketone, aldehyde, amide, -NO_Two, Sulfone, Anhydride, -CF_Three, Pyridinium salts such as CO (alkyl, aryl or Teroaryl), C (O) H, CO_Two(Alkyl, aryl or heteroaryl ), SO_Two(Alkyl, aryl or heteroaryl), including but not limited to ) Or Z₁And Z_TwoTogether (CO_Two) O or (CO)_TwoN. Specific compounds include N-methylated and 6-carboxylated pyri. Zyl acrylate, alkyl acrylate, alkyl methacrylate, pyridyl Substituted vinyl sulfone, acrylonitrile, anhydride, maleimide, α-methylene- Includes δ-butyrolactone, maleic esters, and fumaric esters.   Similarly, when complexed with pentaammineosmium (II), Any optionally substituted pyrrole that reacts with the yl can be used. Suitable Pi Examples of the roll include 2,5-dialkylpyrrole, 2-alkylpyrrole, and 3-alkylpyrrole. Lucylpyrrole, 1-alkylpyrrole, 3,4-dialkylpyrrole, pillow , 1-silylated pyrrole, (1,2, or 3) alkoxy or aminopyrrole , 2,3-dialkoxypyrrole, 2,5-dialkoxypyrrole, and 3,4 -Dialkoxypyrroles.   As shown in Scheme 1 below, pyrrole and π-based pentaammine male (II), where osmium crosses C2 and C3 and Complex with (coordinated to the ring) Formed. At 20 ° C., this species binds the metal across C3 and C4. In equilibrium with its linked isomer. 3,4-η species are more (@G_iso> 3 kcal / mol), but the coordination of the metal in this species is The rest of the azomethine ylide (R_TwoC⁺-N (R) -CR_Two← → R_TwoC = N⁺(R) -CR_Two), Whereby the appropriate dipolarophile of the ligand With a 1,3-dipolar cycloaddition. Scheme 1. η^Two-Bipolar cycloaddition of pyrrole complexes with dipolarophiles               Os (II) = [Os (NH_Three)_Five] (OTf)_Two   The resulting 7-azabicyclo [2.2.1] hept-5-ene ligand is a reverse addition ring Is unstable with respect to oxidation, but the coordination of the metal greatly stabilizes the complex, thus: This gives the opportunity to make substituent changes while maintaining this bicyclo skeleton intact. An example For example, the norbornene skeleton Derivatization of the electron-withdrawing group at the 2- or 3-position by conventional methods is well-known in the art. Gives activated 7-azanorbornene. Specifically, shown in Scheme 2 below As described in the previous section, the one-pot synthesis of 2,5-dimethylpyrrole The oxo-carbonyl-cycloaddition complex 2 is reduced to the corresponding alcohol and To dissociate the complex oxidatively to give 5-hydroxymethyl-7- Give azanorbornene 3.Scheme 2. Synthesis of 5-substituted-7-azanorbornenes               (Os (II) = [Os (NH_Three)_Five] (Otf)_Two); DMAc = N, N-dimethylacetamide;               Otf = CF_ThreeSO_Three   This approach is based on the use of 3-vinylpyridine as dipolarophile. In that case, it can be used to construct an epibatidine ring system. (2 shown in Scheme 2 Methyl-trans in the above reaction sequence (using 2,5-dimethylpyrrole complex) -3- (3-pyridyl)- The use of acrylate gives compound 4 below, which gives the carbon skeleton of the natural product Included.   Epibatidine has a bridgehead carbon (C¹And C^Four) Does not have a substituent. Simple penta The reactivity of amminosmium (II) -pyrrole complex with dipolarophile is 2,5-dimethylpyrrole> N-methylpyrrole> pyrrole. bridge To obtain cycloadditions without substitution at the head position, generally the olefin Activity of dipolarophiles by careful selection of electron-withdrawing groups attached to thiol Either consolidation or high pressure is required. The parent pyrrole complex gives the complex mixture, but the N-meth Tylpyrrole is an N-methylated and 6-carboxylated pyridyl acrylate To give cycloaddition products 5 and 6 as single diastereomers.   An alternative method for stabilization of the azabicyclo [2.2.1] heptane nucleus is the secondary Protonation of the amine (and pyridyl group), followed by oxidative removal of metal and Involves in situ hydrogenation of zanolbornene. One example of this method is 1,4-dimethyl The synthesis of ru-exo-carbomethoxy-norchloroepibatidine 7 is described below. Shown in Scheme 3. Scheme 3. Complex dissociation and hydrogenation to produce 7-azanorbonane               ([Os]²⁺= [Os (NH_Three)_Five] (Otf)_Two)   Optionally substituted 7-azabicyclo [2.2.1] heptane and 7-aza Zabicyclo [2.2.1] hept-5-ene was converted to pentaamineosmium (II) complex. The manufacturing method proceeds in three steps. In the first step Is an optionally substituted pyrrole, wherein pentaammine osmium (II ). An excess of the pyrrole complex is usually preferred. Pentaamine osmium (II) is a one-electron reducing agent having a reduction potential lower than -0.75 V with respect to hydrogen, By reducing amminosmium (III), it is produced in the same site It is. Pentaammine osmium (II) The partner anion is any anion that does not adversely affect the overall reaction described above. There may be. A typical partner anion is CF_ThreeSO_Three ^-(Otf^-), PF₆, X^- And (alkyl or aryl) SO_Three ^-It is.   It is possible and desirable to reduce osmium complexes from the trivalent state to the divalent state. Any chemical or chemical reaction that does not cause or participate in undesired side reactions Are also suitable for electrochemical reducing agents. Suitable reducing agents include magnesium, zinc, Includes luminium, sodium, cobaltene and electrochemical reduction. Preferred In one embodiment, activated magnesium powder is used.   Optionally substituted pyrrole, pentaammineosmium (III) And the reducing agent is in the range of 0 ° C. to 50 ° C. until the desired organometallic complex is formed. Stir at temperature, typically 0.1-1.0 hours. This reaction is based on N, N-di Methylacetamide, N, N-dimethylformamide, water, methanol, acetonitrile Tolyl, acetone, dimethyl sulfoxide, CH_TwoCl_TwoOr dimethoxyethane In a polar or non-polar solvent, including but not limited to The The reaction is O_Two1 atmosphere or higher, typically in the absence of nitrogen, typically under nitrogen It is done in.   In the second step of the method, the optionally substituted 7-A Dipolarophile to produce zabicyclo [2.2.1] pept-5-ene It is added to a stirred solution of the pyrrole pentaammineosmium (II) complex. Desired Use any molar ratio of dipolarophile to pyrrole to give results it can. Typically, the molar ratio of dipolarophile to pyrrole is about 1 to 10 Gives a reasonable yield of product. The reaction solution is heated at a temperature in the range of 10 to 50 ° C. It is typically stirred for 1 to 24 hours until the product is formed.   In the step after the bicyclo ring system is formed, and While the metal is still complexed in the π orbital of the heptene moiety, the conventional method Can be used to derivatize a functional group on the bicyclo ring. For example, esthetic Can be reduced to alcohols, nitriles to amines, sulfones to sulfides , The nitro group can be reduced to an amine and the amide can be reduced to an amine. Sulfone and mosquito Ruboxylate can be reductively removed using the Barton decarboxylation method. Wear. To avoid ring cleavage and unwanted side reactions, High temperatures and strong bases should be avoided.   In the third step of the reaction, the pentaammineosmium (II) complex is From an optionally substituted 7-azabicyclo [2.2.1] hept-5-ene For example, by treatment with cerium (IV) or oxygen in an acidic solution. It is. For example, 7-azabicyclo [2.2.1] hept-5-ene is replaced with one equivalent of selenium. Treatment at 20 ° C in a polar solvent such as acetonitrile be able to. Suitable reagents include Ce (NO_Three)₆(NH_Four)_Two, DDQ, and hydrogen Other inorganic or organic oxidizing agents having an E> +0.70 V with respect to Substitute By heating the complex, if necessary, usually to about 50 ° C. to 100 ° C. The osmium reagent can be removed.   Using the synthetic methods described above, a wide variety of substituted 7-azanorbornanes and 7-Azanorbornene can be produced. representative Examples of typical compounds are summarized in Tables 1 and 2.   Some of them are complex heteroaryl or R_TwoAnd / or R_ThreeAs pole It is useful as an intermediate of a desirable compound containing a sex substituent.   5,6-η^Two-7-Azabicyclo [2.2.1] hept-5-ene via a compound of formula (I) Methods for making the compounds are provided below. These examples are merely illustrative. For clarity, it is not intended to limit the scope of the invention. Example 1 1,4-Dimethyl-2-exo- (hydroxymethyl) -7-aza Production of bicyclo [2.2.1] hept-5-ene (8)   5,6-η of compound 8 (727 mg, 1.0 mmol) in 2 g of acetonitrile^Twomale The solution of the complex was dissolved in excess trifluoromethanesulfonic acid (250 mg, 1.67 mmo). Protonate in l) and likewise cool at -10 ° C in 2 g of acetonitrile Ceric ammonium nitrate (560 mg, 1.02 mmol) and trifluoromethane Treated with tansulfonic acid (560 mg, 3.73 mmol). The precipitated salt was washed with water (1-2 m l) to dissolve and basify the mixture with 40 ml of 10% aqueous sodium carbonate solution. And the product was extracted with 5 × 20 ml of methylene chloride. Extract the MgSO_FourDry on Drying and evaporation of the solvent gave 147 mg of a brown oil. This crude product is By column chromatography, 1:10 15 wt% NH_ThreeContained methanol / salt Purified using methylene chloride, 62 mg (41%) of pure 8 (oil, Rf = 0.5) I got This material was further characterized by conversion to picrate. Melting point 18 6-188 ° C. Elemental analysis theoretical value: C_FifteenH₁₈N_FourO₈C, 47.12; H, 4.75; N , 14.65. Found: C, 46.96; H, 4.52; N, 14.66. Example 2 N-CBZ-1,4-dimethyl-2-exo- (hydroxymethyl ) -7-Azabicyclo [2.2.1] hept-5-ene (9) and N, O-bis-CB Z-1,4-dimethyl-2-exo- (hydroxymethyl) -7-azabicyclo [2.2.1] Production of hept-5-ene (10)   Crude amino alcohol obtained from 1.0 mmol of osmium complex as described above 8 with Na_TwoCO_Three(0.38 g in 2 g of water) in water and the mixture is Cooled to 0 ° C. Add benzyl chloroformate (510 mg, 3 mmol) and shake vigorously. The mixture was warmed to room temperature with stirring. After 20 hours at 25 ° C., the mixture was , And the extract was dried and evaporated by rotary evaporation to obtain 0.4 g of a brown oily substance. This crude The material was chromatographed twice using 1: 8 ethyl acetate / petroleum ether. Applying 43 mg (10%) of 9 and 64 mg (22%) of 10 (Rf = 0.5 and 0, respectively) .1). Example 3 1,4-Dimethyl-2-endo- (3'-pyridyl) -3-exo -(Hydroxymethyl) -7-azabicyclo [2.2.1] hept-5-ene (11) Manufacture   Corresponding 5,6-η^TwoThe osmium complex was prepared as described above for compound 8. And processed.Example 4 1,4-Dimethyl-2-exo- (hydroxymethyl) -7-aza Production of bicyclo [2.2.1] heptane (12)   Crude compound 8 (85 mg, 0.56 mmol) was obtained by adding 30 mg of 10% Pd / C and 0.5 g of meta 1 atm H 2 in a 5 ml round bottom flask with_TwoStir down for 30 minutes Was. The reaction mixture was filtered through celite and evaporated to give 78 mg of an oil. Preparative thin-layer chromatography (0.25 mm, 20 × 20 cm, eluent = 1: 6 15% NH_ThreeContained MeOH / CH_TwoCl_Two) Yields 14 mg (16%) of pure 12 (Rf = 0.5). Example 5 1,4-Dimethyl-2-exo-carboxymethyl-7-azabizi Production of black [2.2.1] heptane (13)   Corresponding 2,3-η^Two-The osmium complex 18 as described for 8 Protonation decomposed the complex with Ce (IV). Instability due to evaporation of acetonitrile The protonated 7-azanorbornene was prepared as described for 12. Hydrogenated in ethanol. After aqueous treatment (see procedure for 8) Compound 13 was obtained as an oil and was purified by preparative thin-layer chromatography. . Example 6 1,4-Dimethyl-2-endo- (3'-pyridyl) -3-exo -Carboxymethyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane (14a) and its excimer So-pyridyl-endo-carboxyl isomer (14b)   These isomers are prepared according to the procedure for 13 with the corresponding mixture of osmium complexes. Obtained as an inseparable 94: 6 mixture. Example 7 1,4-Dimethyl-2-endo- (3'-pyridyl) -3-exo Production of-(hydroxymethyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane (15)   Compound 14 is reduced with lithium aluminum hydride in ether and aqueous treatment followed by permeability. A clear resin was obtained. Example 8 1,4-Dimethyl-2-endo- (3'-pyridyl) -3-exo -Phenylsulfonyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane (16a) and its derivatives Preparation of oxo-pyridyl, endo-phenylsulfonyl isomer (16b)   According to the procedure for compounds 13 and 14, a mixture of isomers 7-azanorbornane Obtained. Example 9 [Os (NH_Three)_Five(2,3-η^Two−2,5-dimethylpyrrole)] (OTf)_Two(17) Manufacturing   [Os (NH) in 1.5 g of N, N-dimethylacetamide_Three)_FiveOTf] OTf_Two( 1.445 g, 2.00 mmol) in a solution of 2,5-dimethylpyrrole (1.5 g, 16 mmol) and And activated Mg ° (1.0 g, 41 mmol) was added and the slurry was stirred for 45-60 minutes. Pass the slurry through a medium porosity frit into 150 ml CH_TwoCl_TwoFiltered inside To give a pale yellow precipitate, which was filtered_TwoCl_TwoAnd then with ether, Then it was dried. The yield of pale yellow powder was 1.23-1.31 g (92-98%). Example 10 5,6-exo-η^Two-Os (NH_Three)_Five-1,4-dimethyl-2 -Exo-carbomethoxy-7-azabicyclo [2.2.1] hept-5-ene) (O Tf)_Two(18) Manufacturing   The 2,5-dimethylpyrrole complex (669 mg, 1.0 mmol) was added to 2 g of methyl acetate. The suspension was suspended in the relevant, and the slurry was stirred for 1 hour. Acetonitrile (c.1) ml) to dissolve the solids, The resulting solution was added dropwise with stirring to 50 ml of ether. Filter the precipitate Washed with ether, dried and 730 mg (97%) of slightly off-white A powder was obtained. Elemental analysis theoretical value: C₁₂H₃₀N₆O₈S_TwoF₆Os: C, 19.10; H, 4.01; N, 11.14. Found: C, 18.57; H, 3.96; N, 11.02 Example 11 Pentaammineosmium-pyrrole complex: 2,3-η^Two-[O s (NH_Three)_Five] -Ligand] (OTf)_Two(Where the ligand is pyrrole or Is N-methylpyrrole)   [Os (NH_Three)_FiveOTf] (OTf_Two) (723 g, 1.0 mmol), N, N-dimethyl Ruacetamide (1 g), DME (3 g), pyrrole or N-methylpyrrole (1 g) and magnesium (0.5 g) were stirred for 1 hour. The solution is diluted with 10-15 ml of DM E. Filter through a 60 ml medium fritted glass funnel with the help of E. It was added dropwise to methylene chloride (150 ml). The resulting precipitate is filtered, and (20 ml) and ether (2 × 20 ml) and wash under nitrogen And dried. The yield of this reaction is a yellow-orange solid containing about 8% dinuclear impurities. Typically 90-95%. Example 12 Preparation of pentaammineosmium cycloaddition complex   The pentaammineosmium pyrrole complex obtained in Example 11 was converted into an ether Excess (3 to 30) in acetonitrile or N, N-dimethylacetamide solution. (Equivalent). After 1-10 hours, the solution is washed with ether or salt Methylene chloride (20 ml of ether or N, N-dimethyl / g of acetonitrile) (75 ml of methylene chloride per gram of acetamide). Sink obtained This was treated as described in Example 11 with a yield of 85-95%. Example 13 One Portion for the Preparation of Pentaammineosmium-Cycloaddition Complex Method   Dipolarophile (eg, methyl acrylate) was described in Example 11 And added to the reaction mixture in the synthesis of the parent pyrrole complex. Suitable anti After a reaction time (eg, 1-10 hours), the mixture is filtered to remove magnesium and filtered. The solution was diluted with 1: 1 methylene chloride / ether (N, N-dimethylacetate used in the synthesis). (100 ml per gram of Tamide). As described in Example 11 And the cycloaddition complex is converted to the mono-N, N-dimethylacetamide solvent The product was obtained in about 95% yield. Example 14 7-Azanorbo from pentaammineosmium-cycloaddition complex One pot method for the synthesis of lunanan   The cycloaddition complex (1.0 mmol) produced in Example 13 was acetonitrile ( 4g) and trifluoromethanesulfonic acid (3-5 eq) and treated with DDQ (1 eq). Additional 20ml Transfer the dark solution to a 50 ml round bottom flask with the help of acetonitrile % Pd / C (about 0.5 g, 40 mole%) and 1 atm H_Two(Balloon) below For an appropriate time (2-20 hours). (The complex derived from pyrrole is N-ethyl derivatization in acetonitrile due to lack of substituent on nitrogen Subjected to reductive amination into the body. In these cases, the solvent is evaporated and the reduction is Performed in ethanol. ) Treatment A: Pd / C is filtered by passing the reaction mixture through Celite The cake was washed with acetonitrile (or methanol) and the filtrate was evaporated . Dissolve the residue in water (about 10-15 ml), transfer to a separatory funnel and add 10% Na_TwoCO_ThreeWater soluble The solution was made basic and extracted with methylene chloride (3 × 40 ml). Extract the MgSO_Four Dry above and evaporate to give crude 7-azanorbornane. Treatment B: Hydrogenation The reaction mixture was washed with 1 ml of NH_FourTreated with OH, and with an equal volume of methylene chloride (about 30 ml) Dilute, then add 20 cc of silica in a 30 ml medium frit glass funnel Filtered through the gel directly. The flask and silica were mixed with 1: 1 methylene chloride / about 3-5% NH_FourAdditional 2 x 30 ml of OH containing acetonitrile (or methanol) And the combined eluates were evaporated to give crude 7-azanorbornane. Example 15 2-Carbomethoxy-7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] Production of butane   These compounds, obtained as a 1: 1 mixture of isomers, were prepared in Examples 13 and 14 N-methylpyrrole and methyl acryle using the method presented in Produced from the plate in 66% overall yield. This Isomer was prepared using 1: 1.5 HMDS / methanol / methylene chloride. Separated by layer chromatography.The precipitated salt (combination of both isomers) was crystallized from ethanol (mp 102-108 ° C). Elemental analysis theoretical value: C_FifteenH₁₈N_FourO₉As; C, 45.23; H, 4.55 N, 114.07. Found: C, 45.42; H, 4.59; N, 14.10 Example 16 2-Cyano-7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane Manufacture   These compounds, obtained as a 1: 1 mixture of isomers, were prepared in Examples 13 and 14 Using the method presented in (B), N-methylpi Prepared from roll and acrylonitrile in 57% overall yield. Isomers for preparation 1: 1.8 HMDS / methanol / methylene chloride by layer chromatography Separated using.Picrate (combination 5 of both isomers) was crystallized from ethanol (fused). 218-224 ° C). Elemental analysis theoretical value: C₁₄H_FifteenN_FiveO₇As: C, 46.03; H, 4 .14; N, 19.17. Found: C, 45.85; H, 4.08; N, 18.88. Example 17 trans-2,3-biscarbomethoxy-7-azabicyclo [2.2 .1] Heptane   From pyrrole and dimethyl fumarate, Examples 11 and 12 (solvent and Acetonitrile) and 14 (hydrogenated solvent-methanol, during the reaction) Between -2 hours; using the procedure presented in treatment A) to give this compound in 42% overall yield Manufactured.Example 18 Hexahydro-2-phenyl-4,7-imino-1H-isoindo -1,3 (2H) -dione   This compound was prepared from pyrrole and N-phenylmaleimide in Examples 11 and 1. 2 (using acetonitrile as solvent) and 14 (hydrogenated solvent-methanol: Reaction time-2 hours, using treatment A), with 39% overall yield of exo and endo isomers Each was obtained as a 4: 1 mixture of bodies. The crude material is reduced to about 4% NH_FourO Using a gradient elution of H and ether containing 5, 10, and 20% methanol, Chromatography on a preparative thin-layer chromatography plate (20 x 20 cm, 2 mm) - Two bands were extracted with ether-methanol. F1 (Rf = 0.75 , 3% NH_FourOH and ether containing 10% methanol). Add this material to ethyl acetate Recrystallization from petroleum ether gave colorless crystals (mp 206-209 ° C). Exo Sex. Example 19 8-ethylhexahydro-2-phenyl-exo-4,7-imi No-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione   This compound was prepared according to the hydrogenation step of the method described in Example 14 (reaction time During the treatment A) with acetonitrile using hexahydro-2-phenyl-4 , 7-Imino-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione When formed. The crude material is chromatographed on silica gel (3.5 x 13 cm Ram). Elution with ether gave 56 mg (21%) of the title compound (Rf = 0.8, NH_FourOH-containing ether). 10% methanol and 3% NH_FourO Further elution with ether containing H resulted in 69 mg of crude hexahydro-2-fe Nyl-4,7-imino-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (Rf = 0.2, NH_FourA second fraction containing (OH-containing ether) was provided. The first fraction is Color activated charcoal is filtered, evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether I let it. Yield = 21 mg of shiny colorless crystals. Example 20 Hexahydro-1-hydroxy-2-phenyl-4,7-imino Production of -1H-isoindole-3 (2H) -one   The exoimide formed in Example 18 (25 mg, ca. treated with an excess of sodium borohydride (40 mg, about 10 mmol) in ethanol. The mixture was refluxed for 20 minutes. The ethanol was evaporated and the residue was acidified with 1M HCl. And Na_TwoCO_ThreeAnd methylene chloride. Evaporation of extract is 20mg of crude material Gave a fee. Preparative thin layer chromatography (gradient elution: 5% NH_FourOH and 1 The product (ether containing 0-20% methanol) is converted to the product (Rf = 0.25, 3% NH_FourO H and an ether containing 10% methanol). The product was contaminated). Example 21 Exo-2-aminomethyl-7-methyl-7-azabicyclo [2.2 .1] Heptane   The nitrile formed in Example 16 (55 mg, 0.4 mmol) was added to 10 ml of ethanol. Excess aluminum hydride while stirring Treated with uranium lithium (30 mg, 0.79 mmol). After 5 minutes (a white suspension forms The reaction was quenched with methanol (0.1 g), then water (0.1 g) and 1M salt was added. Acidified with acid and then concentrated NH_FourBasified with OH and extracted with methylene chloride. Lottery Drying and evaporation of the effluent gave the corresponding primary amine as an oil (17 mg , 30%). Example 22 exo-2- (1-pyrrolylmethyl) -7-methyl-7-azabi Production of cyclo [2.2.1] heptane   The primary amine formed in Example 21 (17 mg, 0.121 mmol) was (0.1 g) in an oil bath at 150 ° C. for 5 minutes in 2,5-dimethoxytetrahydro Treated with furan (25 mg, 0.189 mmol). Basified (10% Na_TwoCO_ThreeWater soluble Li) Extraction of the reaction mixture with methylene chloride gives a mixture of products from which Prepared using 1: 1.8 hexamethyldisilazane / methanol / methylene chloride (About 30%) of crude exo-2- (1-pyro Rylmethyl) product was obtained. Example 23 Exo-2-hydroxymethyl-7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] Production of heptane   The amino ester formed in Example 15 (41 mg, 0.243 mmol) was combined with 5 treated with 10 ml of lithium aluminum hydride in ether (10 mg, 0.2614 mmol). Was. After 5 minutes, the reaction was quenched with methanol, acidified with 1 M hydrochloric acid and concentrated NH_FourWith OH Make basic and extract with methylene chloride. Evaporation of the extract gives the desired product (11 mg, 32%). Example 24 Exo-2-benzoyloxymethyl-7-methyl-7-azabi Production of cyclo [2.2.1] heptane   The alcohol formed in Example 23 (11 mg, 0.078 mmol) was Treated with benzoic anhydride (34 mg, 0.15 mmol) and DMAP (10 mg) in styrene . The product was treated with 1: 3: 80 NH_FourPreparation thin using OH / methanol / ether Purified by layer chromatography (20 × 20 cm × 0.25 mm) (Rf = 0.6). Income Amount: 10 mg (52%). Example 25 Preparation of Norbornane Analogues of Epibatidine Using the Reductive Heck Method : Exo-2- (3-pyridyl) bicyclo [2.2.1] heptane   This procedure is described in R. Larock et al. (J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1989, 1368). Based on the description. Norbornene (101 mg, 1.07 mmol), 3-io Dopyridine (205 mg, 1.0 mmol), tetra-n-butylammonium chloride (287 m g, 1.03 mmol), potassium formate (255 mg, 3.03 mmol), and palladium acetate (2 (8 mg, 0.125 mmol) was stirred in DMF (1.2 g) at room temperature for 72 hours. Mix 10% Na_TwoCO_Three(Aqueous) and diluted with 10 ml of ether. Extracted again. The combined extracts were extracted with MgSO_FourDried over, filtered and steamed And the residue is purified by preparative thin-layer chromatography (20 × 20, 2.0 mm, 1: 1 stone Oil ether / ethyl acetate, Rf = 0.5) to give the title compound as an oil. (73 mg, 142%).B 7-Azabicyclo [2.2.1] heptane using Diels-Alder approach or Synthesis of heptene ring system   In an alternative embodiment, the activation may be as illustrated in FIGS. 2a and 2b. The compounds or their precursors are composed of N- (electron-withdrawing substituted) pyrrole and aryl sulfo Nyl (optionally substituted aryl or heterocycle) acetylene with Di Made by els-Alder reaction Built. N⁷The electron-withdrawing group at the position reduces the aromaticity of the pyrrole ring The ring is activated to favor the cycloaddition reaction.   N- (electron withdrawing substitution) pyrrole and arylsulfonyl (optionally substituted The product of the reaction between (optionally aryl or heterocycle) acetylene is 7- ( Electron-withdrawing substitution) -2- (optionally substituted aryl or heteroaryl (Aromatic) -3-arylsulfonyl-7-azabicyclo [2.2.1] hepta-2,5- Diene (compounds 23 and 32, FIG. 2). The diene is prepared using conventional methods, Derivatizes to a wide variety of 7-azabicyclo [2.2.1] heptanes and heptene be able to. For example, a saturated bicycloheptane derivative of compound 23 or 32 With n-butyllithium and R^ThreeI followed by a 3-arylsulfonyl moiety By treatment with a reducing agent to remove^ThreeAlkyl or aralkyl Can be added. (Julia, M. and Paris, J-M., Tetrahedron Lette rs, 49, 14833 (1973).) R^FiveAnd R⁶The group is a double bond suitable for compound 24 (FIG. 2). And can be added by conventional and conventional reactions. (Advanced Organic Chemistry  F.A. Carey and R.J. Sundberg (1990) pp. 167-218 Plenum Publishing Co. See non-limiting examples of addition reactions include hydrogenation, hydroboration, halogen Hydride, hydroxylation, halohydrination, alkylation, carbene and dihalo Carbene addition and epoxidation followed by alkoxide, amine, alkyl sulf Ring-opening reactions with nucleophiles such as halides, halides and hydroxides.   The reactive chlorine in compounds 24 and 25 (FIG. 2) is an alkoxy containing methoxy, Alkylthio, hydroxy, amino, cyano, azide Easily displaced by nucleophiles such as, bromide, iodide and dimethylamino .   N- (electron withdrawing substitution) pyrrole and arylsulfonyl (optionally substituted Reaction with an optionally substituted aryl or heterocycle) acetylene is carried out with excess N- (electron absorption). Attraction) in pyrrole or toluene, tetrahydrofuran, dimethylforma The reaction is performed in amide, diethoxyethane or another inert solvent. Acceptable yield Using any molar ratio of pyrrole to dienophile to give the product of And a typical range is from 0.5: 1 to 50: 1, preferably (1-5): 1. .   The reaction is carried out at any temperature that will provide the desired product, typically from room temperature to 150 ° C and until the reaction is complete, typically at 1 atmosphere or in a sealed reactor For 1 hour to 72 hours.   N-electron withdrawing substituents, especially the desired 7-azabicyclo [2.2.1] heptane or -Several methods for removing the N-carbomethoxy protecting group after the synthesis of the heptene skeleton The law was considered. Hydrolysis of compound 25 (Figure 2) with potassium hydroxide in methanol The solution results in the replacement of a moderately reactive chlorine in the pyridine ring by a methoxy group. Treatment of 25 with methyllithium was carried out using N-acetyl-epibatidine (described below). Identical to the reference sample obtained by acylation of racemic-epibatidine ) Stops at the formation of it, which further demethylation with methyllithium even in long treatments Resist separation. This follows the known stability of N-acetyl epibatidine. Compound 25 was successfully treated with hydrobromic acid in acetic acid at room temperature for 24 hours. Deprotected You. Dissolves a mixed solvent system of ethyl acetate, methylene chloride and methanol containing ammonia. The product isolated by silica gel chromatography, used as Mi-epibatidine (19, 25%), racemic-endo-epibatidine (19 ', 28.4%) ) And unchanged carbamate (25, 20%). Remarkably, this time The recovered starting material is 25 essentially pure endo isomers, Shows some stereoselectivity in the elimination of the N-carbomethoxy group. Eki The so-isomer probably has the effect of the close proximity of the pyridyl and carbamate groups. As a result, it was eliminated at a clearly higher rate than the endo-isomer. Thus obtained Racemic-epibatidine (melting point 50-51 ° C) was demonstrated by spectral data. According to the report, it is very pure.         i) N- (Electron-withdrawing substitution) pyrrole   Many substituted pyrroles are known, and they are useful for 7-azabicyclo [2.2.1] For use in the Diels-Alder process for producing butane and -heptene Is easily converted to N- (electron withdrawing substitution) pyrrole. For example, 3- (SC H_Three) 3- (thioalkyl) pyrrole, 2,5-dimethylpyrrole containing pyrrole 2,5-dialkylpyrrole, 3,4-bis (trifluoromethyl) pi 3,4-dihaloalkylpyrrole containing 2-methylpyrrole Alkylpyrrole, 2-alkoxyalkyl containing 2-methoxymethylpyrrole Pyrrole, 2-alkylthioalkylpyrroles including 2-methylthiomethylpyrrole , 2-dialkylaminoalkyl containing 2-dimethylaminomethylpyrrole Methylpyrrole 2-acete, including pyrrole and dimethylaminomethylpyrrole Pyrrole 2-acetate containing 2-methoxymethoxyethylpyroate 2-alkoxyalkoxyalkylpyrrole, 3-benzyloxymethyl 3-aryloxyalkylpyrroles including tylpyrrole, 2-methoxypyrrole 2-alkoxypyrrole containing 3-methoxypyrrole Pyrrole, 3-aryloxypyrroles including 3-benzyloxypyrrole, 3 3,4-dialkylpyrroles, including 3,4-dimethylpyrrole, and 3-methylpyrrole 3-alkylpyrroles, including rolls, and 3,4-dimethylpyrrole, 6,7-tetrahydroindole and 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrido 1,6 and 4,5-alkylidenepyrroles including loindole.   The N-substituent on the pyrrole ring is electron-withdrawing for cycloaddition with dienophiles May be any moiety that activates the ring. The N-substituent is preferably Rubomethoxy, but carbobenzyloxy, tert-butoxycarbo And an optically active alcohol containing (+) and (−)-methyloxycarbonyl Other electron withdrawing moieties, including xoxycarbonyl, can also be used.           ii) arylsulfonyl (optionally substituted aryl or (Aromatic ring) acetylene   In this step, aryl-SO_TwoC≡C- (optionally substituted ants Or heteroaromatic ring) with N- (electron withdrawing substitution) pyrrole or a derivative thereof Let react.   Arylsulfonyl (optionally substituted aryl or heteroaromatic ring) ace Tylene can be manufactured by methods known to those skilled in the art. In one specific example, This is described in detail in Example 26 below. However, the compound optionally replaces the lithium salt of methyl (aryl) sulfone. 1- (aryl or hetero) (Aromatic ring) -2-arylsulfonylethane, which is described in Example 27 below. As described to the corresponding acetylene via the enol phosphate intermediate And convert. Nicotinic acid, isonicotinic acid, 5-chloronicotinic acid, 6-methyl Nicotinic acid, 6-methoxynicotinic acid, 6-phenylnicotinic acid, 6-methylthio Onicotinic acid, 2-chloropyridine-4-carboxylic acid, 2,6-dimethylpyridyl 4-carboxylic acid, 1-methyl-2 (1H) -pyridone-3-carboxylic acid, 6 -Methylthionicotinic acid, 3-quinolinic acid, 4-quinolinic acid, 7-chloro-3- Quinolinic acid, 6-methoxy-3-quinolinic acid, isoquinoline-4-carboxylic acid, 5-chloro-thiophene-2-carboxylic acid, pyrimidine-5-carboxylic acid, 5- Methoxyindole-3-carboxylic acid, 1,2,5-thiadiazole-2-cal Bonic acid, thiazole-5-carboxylic acid, 2-chlorothiazole-5-carboxylic acid And 5-chloropyridazine-2-carboxylic acid (without limitation) And any optionally substituted aryl or heteroaromatic acid chlorides Can be used. Substituents that can be located on the aromatic or heteroaromatic ring include Kill, halo, aryl, alkoxy, dialkylamino, alkylthio, hydro Includes xy, hydroxyalkyl, and C (O) (alkyl or aryl) However, it is not limited to these.   The aryl group attached to the sulfone is dyed towards the activated pyrrole. Make sure that the acetylene group is active enough to act as Any group that renders the cyclization and does not interfere with the cycloaddition reaction. Limited Examples that do not exist are phenyl, p-alkylphenyl, including p-methylphenyl, p-alkylphenyl. Chlorophenyl, p-halophenyl, including p-fluorophenyl, and p-nitro Lophenyl. CF_ThreeSO_TwoAnd C_FourF₉SO_TwoFluoroalkans containing Ruphonyl is also used to activate aryl- or heteroarylacetylene. Can be used.   A wide variety of arylsulfonyl (aryl or heteroaromatic) acetylenes The production method is described in Bhattacharya, S.N., et al., Organomet. Chem. Synth. 1,1 145 (1970) and the presence of Lewis acids such as aluminum chloride Aryl and heteroaromatic trimethylsilylacetylene tosyl chloride under pressure (Sakamoto, T., et al., Synthesis, 312 (1983)).   N- (electron withdrawing substitution) pyrrole and arylsulfonyl (optionally substituted And aryl or heterocyclic) active by Diels-Alder reaction with acetylene The process for preparing the compounds is described in detail in the working examples below. these The examples of are merely illustrative and are made in accordance with the scope of the method and the method. It is not intended to limit the scope of such compounds. As mentioned above, this It is customary to provide a wide variety of products which are also considered to be within the scope of this invention. It is a general method that can be combined with synthetic techniques for Those compounds Are numbered as shown in FIG. Example 26 1- (2-chloro-5-pyridyl) -2-phenyl Production of Rusulfonylethane (9)   Cool 20 mg of methyl phenyl sulfone in 400 ml of dry tetrahydrofuran To the solution (−30 ° C.) slowly add 128 ml of 2.5 M n-butyllithium (2.4 eq) added. The resulting solution was stirred at -30 C for 30 minutes. 100 ml of tetrahydrof 26 g of 6-chloronicotinyl chloride in the run was then added over 20 minutes. The same warmth After stirring for 30 minutes at room temperature, the mixture is added with saturated ammonium chloride (about 100 ml). To stop the reaction. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted three times with chloroform. . The combined organic layer was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. Dissolution After removal of the medium, the brown solid was triturated with methanol (150 ml) and slightly weighed 7.06 g. A yellow solid was obtained. From the mother liquor, eluent in petroleum ether containing 50% ethyl acetate Of the product by chromatography on a short silica gel column Another crop (11.75 g) was obtained. Total yield 18.81 g (49.7%). 152-153 ° C . MS (CI) m / z 296, 298 (M + 1).   In a similar manner, nicotine is substituted for 6-chloronicotinyl chloride in the condensation reaction. Acid, isonicotinic acid, 5-chloronicotinic acid, 6-methylnicotinic acid, Toxiconicotinic acid, 6-phenylnicotinic acid, 6-methylthionicotinic acid, 2- Chloropyridine-4-carboxylic acid, 2,6-dimethylpyridine-4-carboxylic acid , 1-methyl-2 (1H) -pyridone-3-carboxylic acid, 6-methylthionicoti Acid, 3-quinolinic acid, 4-quinolinic acid, 7-chloro-3-quinolinic acid, 6- Toxi-3-quinolinic acid, isoquinoline-4-carboxylic acid, 5-chloro-thioph 2-carboxylic acid, pyrimidine-5-carboxylic acid, 5-methoxyindole -3-carboxylic acid, 1,2 , 4-thiadiazole-2-carboxylic acid, thiazole-5-carboxylic acid, 2-c Acids of lolothiazole-5-carboxylic acid and 5-chloropyridazine-2-carboxylic acid If chloride is used, the corresponding ketosulfone is obtained. Example 27 2-chloro-5-pyridylphenylsulfonylacetylene (22) Manufacturing of   A solution of 3.34 g (11.3 mmol) of 20 in 100 ml of dry tetrahydrofuran was Suspension of 840 mg of 60% sodium hydride in trahydrofuran (washed with ether) Added to the suspension. After stirring for 10 minutes, 1.88 ml (11.3 mmol) of diethylchlorophos Fate was added all at once. The mixture was stirred at room temperature overnight, then cooled to -78 ° C. , And 1.35 g of potassium t-butoxide were added in portions. -78 brown solution Stirred at C for an additional 10 minutes and allowed to warm to about -30C. Add water, and wash the aqueous layer with methyl chloride. Extracted with ren. Dry and evaporate under reduced pressure and purify the residue on a silica gel column. And 25% ethyl acetate in petroleum ether. White color obtained after evaporation of the solvent (1.2 g) has a melting point of 140-141 ° C. MS (CI) m / z 278, 280 ( M + 1).     38% yield   In a similar manner, the other heterocyclic ketosulfone described in Example 26 can be substituted for compound 2 If used instead of 0, the corresponding acetylene is obtained. Example 28 Production of N-carbomethoxypyrrole (21)   Potassium (5.85 g, 0.15 mol) was added to 10 ml of pi in 80 ml of hot cyclohexane. It was added in several portions to the roll (0.145 mol) solution. The solution was refluxed for 1 hour . 15 g (0.16 mol ) Was slowly added. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Was. During this period, 2.5 ml of dimethyl sulfoxide was added for the catalytic reaction. Was. After terminating the reaction with ice water, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ether. Wash the combined organic layers with 10% sodium bicarbonate, saturated sodium chloride, add magnesium sulfate Dried over nesium. After removal of the solvent, 17.4 g of liquid was obtained. Valve- By distillation between valves, 16.5 g of N-carbomethoxypyrrole 21 was converted to a colorless liquid. Was obtained. Yield 91%. This product requires storage at -20 ° C.   In a similar manner, 2,5-dimethylpyrrole, 3,4-bis (trifluoromethyl Le) pyrrole, 2-methylpyrrole, 2-methoxymethylpyrrole, 2-methyl Thiomethylpyrrole, 2-dimethylaminomethylpyrrole, pyrrole-2-acetic acid Methyl, 2-methoxymethoxyethylpyrrole, 3-benzyloxymethylpyrro , 2-methoxypyrrole, 3-methoxypyrrole and 3-benzyloxypyr N-carbomethoxy, N-carbobenzyloxy and N-tert- A butoxycarbonyl derivative is produced. Example 29 7-Carbomethoxy-2- (2-chloro-5-pyridyl) -3- Production of phenylsulfonyl-7-azabicyclo [2.2.1] -2,5-diene (23)   2-chloro-5-pyridyl phenylsulfonylacetylene 22 (1.12 g, 40.3 m mol) was dissolved in 8.0 g of N-carbomethoxypyrrole 21. Cover the mixture, The mixture was stirred at 80 to 85 ° C for 24 hours in a flask. N-carbomethoxypyrrole After vacuum distillation to recover, the residue is separated from petroleum ether containing 25% to 50% ethyl acetate. Elute Chromatography on a silica gel column used as the liquid Cetylene 22 was recovered, yielding 1.21 g of slightly dark product. This crude product is 0.94 g white (58% or 70% depending on recovered starting material) A solid was obtained. MS (CI) m / z 403, 405 (M + 1). In Example 27 The allylsulfonylacetylene derivative described above was used in place of compound 22 in this experiment. If so, the corresponding Diels-Alder adduct is obtained. Example 30 7-carbomethoxy-5- (2-chloro-5-azabicyclo [2.2 .1] Production of hept-2-ene (24)   Compound 23 (0.726 g, 1.9 mmol) was added to 50 ml of anhydrous methanol and 1.0 g (8.0 mm ol) in 7 ml of dry tetrahydrofuran containing sodium dihydrogen phosphate Let it go. To this mixture was added 3.0 g of 6% sodium amalgam in two portions -2. Added at 0 ° C. under nitrogen. The stirred mixture is allowed to warm to room temperature over 2 hours. And stirred at room temperature for an additional hour. Decant the upper layer and wash the residue with methanol did. Water and 10% hydrochloric acid are added to the combined methanolic extract to pH 6 and Part of the methanol was distilled off under reduced pressure. Then the mixture was extracted with methylene chloride. Combination The combined organic layer was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. Solvent After removal, the residue was purified on silica using petroleum ether containing 33% ethyl acetate as eluent. Purification by a Kagel column gave 215.3 mg (42.9%) of a colorless oil.¹1 H NMR Indicates that it is a (1: 2) mixture of exo and endo isomers Was. MS (CI) m / z 256, 267 (M + l).   The other Diels-Alder adduct described in Example 29 was prepared in a similar manner. The corresponding substituted 7-azabicyclo [2.2 .1] Hept-2-ene is obtained. Example 31 7-carbomethoxy-2- (2-chloro-5-pyridyl) -7- Azabicyclo [2.2.1] heptane (25)   Compound 24 (178.4 mg, 0.674 mmol) (mixture of isomers) was added to 5 mg of 10% Pd / C in 10 ml of methanol. The mixture under one atmosphere of hydrogen Hydrogenated. After 18 ml of hydrogen had been absorbed (5 minutes), the catalyst was filtered off and methanol was added. The solvent was removed in vacuo to give 165 mg (92%) of a colorless oil.¹H-NMR shows that MS (MS) which was shown to be a (1: 2) mixture of exo and endo isomers CI) m / z 267, 269 (M + 1). In a similar manner, the other substituted 7-azabicyclo [2.2.1] hepta described in Example 30 To-2-ene is converted to the corresponding substituted 7-azabicyclo [2.2.1] heptane analog by water. Is added. Example 32 Racemic epibatidine (19) and endo-epibatidine (19 ') Manufacturing of   Compound 25 (90 mg, 0.338 mmol) is dissolved in 2.5 ml of hydrobromic acid (33% in acetic acid) I let it. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After evaporating the mixture under reduced pressure, the residue was washed with water. And extracted with ethyl ether to recover the starting material (26 mg). Water layer Neutralized to pH 11 with potassium hydroxide and extracted with methylene chloride. Combined organic layers The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. 56m after removal of solvent g of the residue in ethyl acetate, methylene chloride and ammonium saturated methanol (2: 1). : 0.03) and chromatographed on a silica gel column using 18 mg (18 mg). 25%) epibatidine (19), melting point 50-51 ° C and 20 mg (28.4%) of endo-epibatidine (19 ') were obtained. these The spectral data for the compound are given in Table 3.   The N-acetyl derivative of epibatidine can be used in the presence of It can be made from gin and acetic anhydride. Similarly, described in Example 31 Other N-substituted-7-azabicyclo [2.2.1] heptanes are converted to the corresponding free amines. And deprotected. These amines are readily converted to amides using conventional methods. Silylated and alkylated to tertiary amine and quaternary ammonium derivatives . These amines, along with organic and inorganic acids, are also suitable for drug formulation. Form water-soluble salts. Example 33 7-Carbomethoxy-2- (2-methoxypyridyl) -7-aza Production of bicyclo [2.2.1] heptane (29)   7-carbomethoxy-2- (2-chloro-5-pyridyl) -7- 12.8 mg (0.2 mmol) of azabicyclo [2.2.1] heptane 25 (20 mg, 0.076 mmol) ) Was dissolved in 1.0 ml of methanol containing potassium hydroxide. 1 hour mixture Reflux for a while, then concentrate and partition between ethyl acetate and water. Ate the water layer Extracted with sodium chloride, and the combined organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate, Dried over magnesium. Removal of the solvent gave 10 mg residue. H¹NM R is a mixture of 1: 2 exo and endo isomers of the title compound It is shown that. Example 34 Production of dechloro analog of epibatidine (30)   N-carbomethoxy-5- (2-chloro-5-pyridyl) -7-azabicyclo [2.2.1] Hept-2-ene 25 (16 mg) was added to 3 m containing 7 mg of 10% Pd / C. Dissolved in 1 methanol. The mixture was hydrogenated under slightly elevated hydrogen pressure for 1 hour. Added. After removing the catalyst and solvent, the residue is washed with ether and aqueous sodium bicarbonate. And distributed. The aqueous layer was extracted with ether, and the combined organic layers were sulfuric acid. Dried over magnesium. Removal of the solvent was carried out with 10 mg of 7-carbomethoxy-2-. (3-Pyridyl) -7-azanorbornane (12) was provided. MS (CI) m / z   233 (M + 1). Example 35 Preparation of 5,6-dehydro analog of epibatidine   To the N-acylated 7-azabicyclo [2.2.1] prepared in Example 30 The put-5-ene derivative was hydrolyzed under conditions similar to those described in Example 32. The corresponding 5,6-dehydro analog of epibatidine (19) and its ene De-isomer (19 ') is obtained It is. Example 36 1,4-Dimethyl-2- (6-chloro-3-pyridyl) -3-fu Enylsulfonyl-7-carbomethoxy-7-azabicyclo [2.2.1] hept-2 Of 5,5-diene   0.14 g (0.5 mmol) of 2-chloro-5-pyridylphenylsulfonylacetylene (22) and 0.7 g of 2,5-dimethyl-N-carbomethoxypyrrole (31) Heated and maintained at 85 ° C. for 48 hours. Excess pyrrole (31) is removed under reduced pressure to leave a dark residue. Silica gel using 25% to 33% of petroleum ether containing ethyl acetate as eluent Chromatography afforded 76 mg (35%) of the title compound. MS (C I) m / z 431, 433 (M + 1). Example 37 Production of benzoylphenylsulfonylmethane (32)   A procedure similar to the preparation of compound 20 was used. The product is a white crystal with a yield of 60%. (Crystallized from carbon tetrachloride). Melting point 91-93 ° C (Literature melting point: 93-94 ° C)   4-chlorobenzoic acid, 3-methoxybenzoic acid, 3,4-methylenedioxybenzo Carboxylic acid, 3,4,5-trimethoxybenzoic acid, 3-trifluoromethylbenzoic acid, 3-dimethylaminobenzoic acid, 4-methylthiobenzoic acid, 4-methylsulfini Benzoic acid, 4-methylsulfonylbenzoic acid, 3,5-difluorobenzoic acid, 2 -Naphthoic acid, 4-dimethylamino-2-naphthoic acid, 6-methoxy-2-naph Toenoic acid, 2-phenylpropionic acid and 2- (3,4-methylenedi Oxyphenyl) propionic acid acid chloride is used in place of the above benzoyl chloride If so, the corresponding substituted ketosulfone is produced. Example 38 Preparation of phenyl phenylsulfonylacetylene (34)   A procedure similar to the preparation of compound 22 was used. Crude petroleum containing 5% ethyl acetate Chromatography on silica gel using ether as eluent gave a yield of 20. % Provided acetylene 34 as a solid.   Using a similar procedure, the other ketosulfones described in Example 37 correspond to the corresponding ketosulfones. Converted to substituted aryl and aralkyl acetylene derivatives. Example 39 7-Carbomethoxy-2-phenyl-3-phenylsulfonyl- 7-azanorborna-2,5-diene (35)   0.42 g of phenyl phenylsulfonylacetylene 34 (84.3 mg, 0.35 mmol) Of N-carbomethoxypyrrole (21). Heat the mixture to 85 ° C for 48 hours For a while. After removal of excess pyrrole, the residue was separated on a silica gel column for 25-33. Chromatography using petroleum ether containing 5% ethyl acetate as eluent To give 30 mg (23%) of the adduct as a colorless oil. MS (CI) m / z 368 ( M + 1).   Using a similar procedure, the substituted pyrrole described in Example 28 and Example 38 were prepared. Cycloaddition with the prepared substituted acetylene derivative is carried out with the corresponding 7-azabicyclo [2 .2.1] Hepta-2,5-diene adduct give. Example 40 Production of 2-phenyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane (36)   Bicyclo adduct 35 was prepared as described in Examples 30, 31, and 32. Reductively desulfonation, hydrogenation, and acid hydrolysis gives 36. As well In addition, another bicyclo adduct of Example 39 is the corresponding 2-substituted aryl-7 -Converted to azabicyclo [2.2.1] heptane. Example 41 2-phenyl-7-azabicyclo [2.2.1] hept-5-ene (37 )Manufacturing of   The bicyclo adduct 35 was reductive as described in Examples 30 and 31. Is desulfonated and acid hydrolyzed to give 37. Similarly, the other in Example 39 The bicyclo adduct is the corresponding 2-substituted aryl-7-azabicyclo [2.2.1 ] Converted to hept-5-ene. Example 42 The corresponding 7-N-acyl or 7-aza-2-aryl (or 5- and / or 6-substituted 2-a from (aryl) -norborn-5-ene Production of reel (or heteroaryl) -7-azanorbornane   The 5 and / or 6 substituents may be converted by conventional reactions, such as addition, borohydride, epoxide Nucleophiles (alkoxides, amines, azides, alkyl sulfides, halogen The 5,6-double bond by ring-opening with halides, hydroxides, etc. Introduced by Example 43 3-Methyl-7-aza-2-exo- (2-chloro-5-pyridi L) Production of bicyclo [2.2.1] heptane (38)   7-carbomethoxy-2- (2-chloro-5-pyridyl) -3-phenylsul Honyl-7-azabicyclo [2.2.1] hept-2,5-diene (23) is 10% Pd Hydrogenation in methanol containing / C until both double bonds are saturated. With product Certain 7-carbomethoxy-2- (2-chloro-5-pyridyl) -3-phenyls Ruphonyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane 39 was added in dry tetrahydrofuran. And treated with n-butyllithium (1.1 equivalents) at −30 to 0 ° C., followed by And treated with methyl iodide (1.1 eq) in tetrahydrofuran. Following the reaction mixture Then stir at room temperature and pour into ice water. Extract the product with ether and wash with water . After drying and distilling off the ether solution, the crude product is extracted with petroleum ether and ethyl acetate (body Using a mixture of 3: 1) by chromatography on a silica gel column. And 7-carbomethoxy-2- (2-chloro-5-pyridyl) -3-methyl-3 Stereoisomers of -phenylsulfonyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane (40) Get. These alkylated products were each isolated as in Example 30. Treatment with lium amalgam to remove the phenylsulfonyl group followed by 7-carbo The methoxy group was acidified away as in Example 32 to give compounds 8 and 8 ' To give the 3-methyl analog which is the isomer of   Similarly, methyl iodide is used for ethyl bromide, allyl bromide, benzyl chloride, methoxy chloride. If replaced by cimethyl and methoxyethyl methanesulfonate, 3-ethyl, 3-allyl, 3-benzyl-3-methoxymethyl and 3-meth A xyethyl derivative is obtained.   7-N-acyl-7-aza-3-f described in Example 29 Other 2-aryls of phenylsphphonyl-bicyclo [2.2.1] hepta-2,5-diene Or 2-heteroaryl derivatives are similarly hydrogenated to give a sulfonylcarbo Converted to an anion, alkylated, desulfonated, and deacylated To give the corresponding 3-alkyl or aralkyl analog. Example 44 7-methyl-7-aza-2-exo- (2-chloro-5-pyridi Le) Production of bicyclo [2.2.1] heptane (41)   Epibatidine 19 produced in Example 32 was dried at room temperature in tetrahydrofuran. Alkylation with methyl iodide (1.1 eq) in the run followed by normal isolation procedures. To obtain a 7-N-methyl derivative.   Similarly, ethyl iodide, isopropyl bromide, allyl bromide, cyclopropyl bromide Methyl, benzyl chloride, 4-methoxybenzyl chloride, 3,4-dimethoxy chloride Benzyl, phenethyl bromide, propargyl bromide, hydroxyethyl chloride and iodide Alkylation with methoxyethyl gives the corresponding 7-N-alkylated derivative. You.   Other substituted 7-azabicyclo [2.2.1] heptanes described in the above examples The analogs are alkylated in a similar manner to the respective 7-N-alkyl derivatives .   The N-acetyl derivative of epibatidine of Example 7 was dried at room temperature Reduced to N-ethyl derivative by lithium aluminum hydride treatment in furan You. Similarly, epibatidine 7-N-propionyl, N-benzoyl, N- Nylacetyl and N-2-furoyl derivatives are the corresponding 7-propyl, 7-ben It is reduced to jill, 7-phenethyl and 7- (2-furfuryl) derivatives. Example 45 Resolution of racemate   The substituted 7-azabicyclo [2.2.1] heptane derivative is applied to a chiral column. Chromatography, fractional crystallization of diastereomers of chiral acids, chiral Separation of the various ester or amide derivatives, followed by regeneration of the optically pure enantiomer. It is resolved into its optical isomers by conventional methods. [Optical Resolution  Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1, Amines. by P. Newman, 1980, ( Optical Resolution Information Center, N.Y. 10471). ] Example 46 Resolution of racemic epibatidine (19)   Racemic epibatidine 19 and triethylamine (1.1 equivalents) in methylene chloride (-)-Menthyl chloroformate (1.1 eq) is added to the solution of. Chamber the reaction mixture Stir at warm for 6 hours, wash with ice water and dry over magnesium sulfate. Dissolution After evaporation of the medium, the residue is treated with a mixture of petroleum ether and ethyl acetate (5: 1 by volume). And chromatographed on a silica gel column. Two diastere of 7-N-(-)-menthyloxycarbonyl derivative of thiidine A mixture of the isomers is obtained. These dias by HPLC on chiral columns Separation of the teleo isomers and the HBr / AcOH of each isomer as in Example 32 Treatment with gives the corresponding d and l-epibatidine. Example 47 Substituted 7-azabicyclo [2.2.1] hep from a chiral intermediate Preparation of optical isomers of tan derivatives   N-carbo is prepared from pyrrole and (-)-menthyl chloroformate by the method described above. -(-)-Mentyloxypyrrole is produced. Implement this chiral pyrrole Sulfonyluria as in Example 29 After treatment with acetylene 22 or 34, the chiral cycloaddition product 7-azabicyclo [2.2 .1] to obtain a mixture of diastereoisomers of the hepta-2,5-diene derivative. Example After treatment with sodium amalgam as in 30, 2-exo-ally Diastereoisomer mixture of ru-7-azabicyclo [2.2.1] hept-5-salt derivative Things are obtained. These diastereomers are separated by chromatography. To give the d- and l-enantiomers. Each of the optically active intermediates is reduced to form HBr / Ac Treatment with OH gives the optically active epibatidine enantiomer. Similarly, other substitutions 7- The azabicyclo [2.2.1] heptane analog has the corresponding chiral pyrrole and chiral Prepared from various cycloaddition products. Example 48 Production of benzo [5a, 6a] epibatidine (39)   Scheme 4 illustrates the preparation of compound 39.    a) Production of N-mekunsulfonyl isoindole (40)   Sodium hydride (0.88 g) was suspended in 3 ml of dimethylformamide . To this stirred solution was added methanesulfonamide (5 ml of dimethylformamide). 0.95 g, 10 mmol) was added dropwise under nitrogen. After stirring at 60 ° C for 0.5 hour, 7m A solution of 2.64 g (10 mmol) of α, α′-dibromo-o-xylene in 1 liter of DMF , At a rate suitable to maintain the temperature at 60-70 ° C. Allow the mixture at room temperature for another hour The reaction was stopped by stirring for one hour and then pouring into water. Collect the resulting precipitate And washed successively with water, petroleum ether and ether. Weight 1.57g (80%).     b) 2- (6-chloro-3-pyridyl) -3-phenylsulfonyl-1, Production of 4-dihydronaphthalene-1,4-imine (41)   Potassium t-butoxide (560 mg, 5.0 mmol) was added under nitrogen to 3 ml of DMSO Dissolved in. 197 mg (1.0 mmol) of N-methanesulfonylyl Soindole was added in portions. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, The reaction was stopped by adding ml of water. After extraction with 45 ml of ether, The combined organic layers were washed with brine and dried over magnesium sulfate for 10 minutes . After filtration, the filtrate was treated with 83 mg (0.3 mmol) of 1- (6-chloro-3-pyridyl)-. Combined with 2-phenylsulfonylacetylene 22. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The mixture was stirred, distilled off under reduced pressure, and chromatographed on a silica gel column. mixture Elution with solvents (ethyl acetate, methylene chloride and methanol containing ammonia) , This gave 108 mg of a blue residue. By washing the acidified material, this The coloring material was removed. Make basic and extract with ether to give 62 mg of pure compound 41 Was obtained in the form of a foam. Yield 52%. MS (CI), 395, 397 (M + 1).       c) Preparation of exo and endo-benzo [5a, 6a] epibatidine (39) Construction   Compound 41 (54 mg, 0.137 mmol) was added to 3 ml of methanol and 1 ml of tetrahydrofuran. Dissolved in a mixture of drofuran. The solution was cooled to -20 ° C and 66 mg of 6% Na Thorium amalgam was added. The mixture was stirred for 2 hours. Decompose excess reagents with water The liquid layer was decanted. The solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with methylene chloride (3 × 5 ml). did. The combined organic layers were washed with brine and dried over magnesium sulfate . After removal of the solvent, the residue was purified on a preparative layer using ethyl acetate containing 33% methylene chloride. Separated by layer chromatography, 5.5 mg of exo-benzo [5a, 6a] Epibatidine and 8.5 mg of endo-benzo [5a, 6a] epibatidine were obtained. Was. Both isomers are oils. The yields are 15% and 25%, respectively. MS (C 1), 257, 259 (M + 1). Example 49 Production of N-methyl-benzo [5a, 6a] epibatidine (42)   Scheme 5 describes the preparation of N-methyl-benzo [5a, 6a] epibatidine 42. Illustrates the method for      a) Production of N-methylisoindole (43)   N-Methylisoindole was converted to Zeeh ad K.H. Konig, Synthesis 1972, 45 The production was carried out according to the method shown in Table 1.       b) 2- (6-chloro-3-pyridyl) -3-phenylsulfonyl-1 , 4-Dihydronaphthalene-1,4-imine (44)   N-methylisoindole (91 mg, 0.7 mmol) was added in ethyl ether. 1- (6-chloro-3-pyridyl) -2-phenylsulfonylacetylene 22 (139 mg, 0.5 mmol). After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated, Chromatography on a silica gel column eluted with ethyl acetate. This gave 204 mg of compound 44 as a clear oil. Yield 100%. M S (CI), 1409, 1411 (M + 1).       c) Production of N-methyl-benzo [5a, 6a] epibatidine (42)   Compound 44 (125 mg, 0.306 mmol) was added to 10 ml of methanol and 4 ml of tetrahydrofuran. Dissolved in drofuran. The solution was cooled to -20 ° C and 216 mg of phosphoric acid was added to the solution. Sodium dihydrogen was added, followed by 1.0 g of 6% sodium amalgam. The mixture was then stirred at room temperature for 3 hours and quenched with water. Decant the organic layer And concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with methylene chloride (2 × 10 ml). Organic combined The layer was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent, The residue was chromatographed on a silica gel column to give a stone containing 50% ethyl acetate. Eluted with oil ether. This is 19 mg (19%) of exo-N-methyl-benzo. [5a, 6a] epibatidine was given. Mixed solvents (ethyl acetate, methylene chloride and Further elution with methanol containing ammonia) and 55 mg (66%) of Gender was given. 85% overall yield. MS (CI), 271, 273 (M + 1). Example 50 Production of N-formamidinyl epibatidine dihydrochloride (45)   Scheme 6 illustrates the preparation of compound 45.   Racemic epibatidine 19 (42 mg, 0.2 mmol) in 1 ml of acetonitrile 77 mg (0.7 mmol) of freshly prepared ethylformamidinate hydrochloride (fo rmamidinate) and 129 mg (1.0 mmol 9 of diisopropylpyrethylamine). After stirring at warm for 48 hours, the mixture was acidified with 1.0 M hydrogen chloride in ether. Decrease After distillation under reduced pressure, the residue was purified using a solvent system consisting of chloroform containing 25% methanol. Separated by thin-layer chromatography for the preparation of Rica gel, and absorbed 25 mg of compound 45. Obtained as a crystalline solid. Yield 36%. MS (CI), 236, 238 (free base, M + 1).Example 51   The method of Example 50 was repeated except that ethylformamidinate was added to S-methylpseudothiourine. Element, S-methyl-N-methylpseudothiourea, S-methyl-N-nitropsoy Repeated with dothiourea or methylacetamidinate, N-methylguanidyl, N-nitroguanidyl, and N-acetamidinyl Pivatidine Manufactured. Example 52 N-Formamidinyldeschloroepibatidine dihydrochloride (46) Manufacture   N-formamidinyl epibatidine (12 mg, 0.04 mmol) 45 was added to 5 mg of 10% Dissolved in 2 ml of methanol containing Pd / C. In hydrogen under one atmosphere After three hours of hydrogenation, the catalyst was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 10 mg of the compound. 46 was obtained as a hygroscopic solid. 100% yield. MS (CI), 202 (M + 1-2HCl). Example 53 1-methylepibatidine (47) and 4-methylepibatidine ( 48) Manufacturing       a) Production of 2-methylpyrrole (49)   J. Org. Chem. 28, 3052. 2-methylpyrrole according to the method indicated in Was manufactured.       b) Production of Nt-butoxycarbonyl-2-methylpyrrole (50)   2-methylpyrrole (2.5 g) was dissolved in 6 ml of tetrahydrofuran, 2.4 g of 60% sodium hydroxide in 0 ml of tetrahydrofuran (washed with ether) ) Was slowly added to the suspension. 7.6 g of di-t-butyl dical in 20 ml of the same solvent Bonate solution was added to the cooled mixture. After shaking occasionally for 3 hours Was carefully decomposed with water and extracted with ether. Wash the combined organic layers with saturated saline And dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent gave 6 g of residue. Ba Lube-bulb distillation gave 4.5 g of a slightly yellow oil (about 80 ° C./5 mm Hg). 80% yield. MS (CI), 183 (M + 1).       c) 1- (and 4) -methyl-2- (6-chloro-3-pyridyl) -3 -Phenylsulfonyl-7-t-butoxycarbonyl-7-azanorborna-2 , 5-diene (51)   Compound 50 (10 mmol, 1.8 g) was added to 1- (6-chloro-3-pyridyl) -2-fe It was mixed with 555 mg (2.0 mmol) of nilsulfonylacetylene (22). Airtight covering The mixture was heated to 78 ° C. for 24 hours under nitrogen in a sealed flask. Mix the mixture Separation was performed by a Kagel column eluting with petroleum ether containing 25% ethyl acetate. After recovery of 1.5 g of compound 50 and 120 mg of compound 22, 636 mg of compound 51 were converted to yellow Obtained as an oil. Yield 69.3%. H¹-NMR indicated that the oil was 1-methyl isomer And a 2-to-1 mixture of 4-methyl isomers. MS (CI), 45 9,461 (M + 1).       d) Preparation of Nt-Boc-1 (and 4) -methylepibatidine (52)   Compound 51 (1.0 mmol, 459 mg) was added to 20 ml of methanol and 10 ml of tetrahydric Dissolved in a mixture of lofuran. The solution was stirred and cooled to -20 ° C. This solution , 720 mg of sodium dihydrogen phosphate was added, followed by 1.5 g (6.0 mmol) of 6% Sodium amalgam was added. After stirring for 2 hours at room temperature, another 0.8 g of 6% Thorium amalgam was added and stirring continued for another 2 hours. Decompose excess reagents with water The solution was decanted. After the solution was concentrated under reduced pressure at room temperature, the residue was diluted with methylene chloride (4 × 15 m Extracted in l). The combined organic layers are washed with saturated saline and then over magnesium sulfate. Let dry. After removing the solvent, the residue (372 mg) was reconstituted in the presence of 8.4 mg of platinum oxide. Was hydrogenated under 1 atm of hydrogen for 2 hours. The catalyst is removed by filtration, and the filtrate is depressurized. It was concentrated to a residue (360 mg). Separation is performed on a silica gel column with 17% acetic acid. The elution was performed with petroleum ether containing ethyl. 95mg endo-isomer and 65m g of the exo-isomer was obtained. Total yield 50%. MS (CI), 323, 325 (M + 1).       e) 1-methyl epibatidine (47) and 4-methyl epibatidine (48) Manufacturing of   The exo isomer of compound 52 (65 mg) was dissolved in 5 ml of methylene chloride. To this cooled solution (0 ° C), add 2.5 ml of trifluorovinegar The acid was added. The resulting challenge solution was then stirred at room temperature for 1.5 hours. 10ml After neutralization with 4.5 g of potassium carbonate in water, the organic layer was separated and the aqueous layer was methylated chloride. Extracted. Wash the combined organic layers with saturated saline and dry over magnesium sulfate. Let dry. Remove the solvent and mix by thin-layer chromatography for silica gel preparation. Developed by combined solvent (ethyl acetate, methylene chloride and methanol containing ammonia) Open and separate, 6 mg 4-methyl epibatidine 48 and 12 mg 1-methyl epibatidine. Batidine 47 was obtained. Total yield 40.2%. MS (CI), 223, 225 (M + 1). Example 54 2- (2-fluoro-5-pyridyl) -7-azanorbornane ( 53) Manufacturing       a) 1- (2-fluoro-5-pyridyl) -2-phenylsulfonylue Manufacture of Tanon (54)   Replace 6-chloronicotinyl chloride with 6-fluoronicotinyl chloride and run Using the method presented in Example 26 (Anderson et al., J. Med. Chem., 1990, 33 (6) 1 667), compound 54 as white crystals I got it. 127-128 ° C. Yield 72%. MS (CI), 280 (M + 1).       b) 1- (2-fluoro-5-pyridyl) -2-phenylsulfonyluyl Production of cetylene (55)   Using the method described in Example 27, compound 55 was white from compound 54 in 62% yield. Given as a solid. 97-98.5 ° C. MS (CI) 262 (M + l).       c) 7-carbomethoxy-2- (2-fluoro-5-pyridyl) -3 -Phenylsulfonyl-7-azabicyclo [2.2.1] -hepta-2,5-diene (5 6) Manufacture   Use of the method shown in Example 29 gives compound 56 in 66% yield and acetylene For 55, 22% were recovered. Compound 56 is a white cubic crystal. 85-87 ° C. MS ( CI) 387 (M + 1).       d) 7-carbomethoxy-5- (2-fluoro-5-pyridyl) -7- Production of azabicyclo [2.2.1] hept-2-ene (57)   The use of the method shown in Example 30 allows compound 57 to be converted to exo and endo isomers. This was given as a 1: 2.5 mixture of the compounds in a total yield of 64% from compound 56. MS (CI ) 249 (M + 1).       e) 7-carbomethoxy-2- (2-fluoro-5-pyridyl) -7- Production of azabicyclo [2.2.1] heptane (58)   The use of the method set forth in Example 31 shows that compound 58 can be used as a colorless oil. Yielded 93.3%. MS (CI) 251 (M + l).       f) 2- (2-Fluoro-5-pyridyl) -7-azanorbornane (53 )Manufacturing of   The procedure described in Example 32 was followed to prepare 23 mg (16.2%) of the exo isomer of compound 53 and And 54.8 mg (38%) of the endo isomer of compound 53 were converted to 185 mg (0.714 mmol) of the compound 53. Used to produce compound 58 as an oil. MS (CI) 193 (M +]).Example 55 2- (2-chloro-3-pyridyl) -7-azanorbornane (59 )Manufacturing of       a) 1- (2-chloro-3-pyridyl) -2-phenyl-sulfonylue Manufacture of Tanon (60)   Use of the method set forth in Example 26 shows that compound 60 can be converted to 2-chloronicotinyl chloride. Provided in 74% yield as a white solid. Melting point 103 ~ 104 ° C. MS (CI) 296, 297 (M + 1).       b) 1- (2-chloro-3-pyridyl) -2-phenylsulfonylace Production of styrene (61)   Using the method shown in Example 27, compound 61 was obtained from compound 60 in 27% yield. Given as a colored solid. 90-94 ° C. MS (CI) 278,280 (M + 1).       c) 7-carbomethoxy-2- (2-chloro-3-pyridyl) -3-f Enylsulfonyl-7-azabicyclo [2.2.1] hepta-2,5-diene (62)   The use of the method set forth in Example 29 shows that compound 62 was converted to an oil from 61 in 62.4% yield. As given. MS (CI) 403, 405 (M + 1).      d) 7-carbomethoxy-5- (2-chloro-3-pyridyl) -7-a Zabicyclo [2.2.1] hept-2-ene (63)   The use of the method shown in Example 30 shows that compound 63 is 12% as the exo isomer and that To give the endo isomer in 35% yield. MS (CI) 265, 267 (M + 1).       e) 7-carbomethoxy-2- (2-chloro-3-pyridyl) -7-a Production of Zabicyclo [2.2.1] heptane (64)   Using the method described in Example 31, exo compound 63 was hydrogenated to give compound 64. Was obtained in quantitative yield. MS (CI) 267, 269 (M + 1).       f) of 2- (2-chloro-3-pyridyl) -7-azanorbornane (59) Manufacture   The use of the method set forth in Example 32 allows compound 59 to be converted to oil in 41% yield from compound 64. It was given as a product. MS (CI) 209, 211 (M + 1). Example 56 2- (2-chloro-4-pyridyl) -7-azabicyclo [2.2.1] Production of heptane (65)      a) 1- (2-chloro-4-pyridyl) -2-phenylsulfonyle Production of tongue (66)   Using the method set forth in Example 26, replace 6-chloronicotinyl chloride with a salt. 2-chloroisonicotinyl chloride (Anderson et al, J. Med. Chem. 1990, 33 (b), 1 667), the compound 66 Obtained as white crystals in 51% yield. 124-125.5 ° C (methanol). MS (CI) 296, 298 (M + 1).       b) 1- (2-chloro-4-pyridyl) -2-phenylsulfonylace Manufacture of styrene (67)   Using the method described in Example 27, compound 67 was obtained from compound 66 in 54% yield. Obtained as colored crystals. 78-79 ° C. MS (CI) 278, 289 (M + 1).       c) 7-carbomethoxy-2- (2-chloro-4-pyridyl) -3-f Enylsulfonyl-7-azabicyclo [2.2.1] hept-2,5-diene (68) Manufacture   Compound 68 was obtained in a 68% yield from compound 67 using the method described in Example 29. Obtained as a brown oil. MS (CI) 403, 405 (M + 1).       d) 7-carbomethoxy-5- (2-chloro-4-pyridyl) -7-a Production of Zabicyclo [2.2.1] hept-2-ene (69)   Using the method described in Example 30, compound 69 was obtained by desulfonation of compound 68. 13.6% yield as a 1: 2 mixture of exo and endo isomers. Was. MS (CI) 265, 267 (M + 1).      e) 7-carbomethoxy-2- (2-chloro-4-pyridyl) -7-a Production of Zabicyclo [2.2.1] heptane (70)   Using the method set forth in Example 31, compound 70 was converted to 95 % Yield. MS (CI) 267, 269 (M + 1).       f) 2- (2-chloro-4-pyridyl) -7-azabicyclo [2.2.1] Production of Putan (65)   Using the method set forth in Example 32, compound 65 was Obtained in a yield of 23.6% (exo isomer). MS (CI) 209, 211 (M + 1). Some endo isomers can be isolated. Example 57 Preparation of disodium 7-epibatidinyl phosphate (71)   Epibatidine (40.0 mg) was dissolved in 3 ml of phosphorus oxychloride, and the mixture was hydrated. Under reflux for 3 hours. The excess reagent is removed under reduced pressure and 7-epibatidinyl 100 mg of sphoryl chloride were obtained as a brown oily residue. Tetrahydrofura To 2 mg of this residue in 2 ml of toluene was added 2 ml of 1M sodium hydroxide in an ice bath. Mixture at room temperature And further stirred for 4 hours. After evaporation of the organic solvent, the aqueous solution was diluted with ethyl ether (2 × 5 ml). The aqueous layer was evaporated to about 0.5 ml under reduced pressure, left at room temperature for several hours, Compound 71 was obtained as white crystals. Yield 14 mg (80%)   Reaction conditions for producing N-sulfate derivatives of epibatidine and its analogs Use chlorosulfonic acid or other N-sulfating reagents instead of phosphorus oxychloride can do. Example 58 Production of 2,3-dihydroepibatidine (72)   Scheme 7 illustrates the preparation of compound 72. a) 7-Carpho-t-butoxy-2- (2-chloro-5-pyridyl) -3-f Enylsulfonyl-7-azahicyclo [2.2.1] pepta-2,5-diene (73) Manufacturing of   Using the method described in Example 29, 1- (2-chloro-5-pyridyl) -2- Phenylsulfonylacetylene 22 and N-carbo-t-butoxypyrrole (N- Compound 73 from a Diels-Under reaction with (t-Boc-pyrrole) to give a white solid In a 64% yield. mp. 133-134 ° C, MS (CI) 445, 44 7 (M + 1) b) 7-t-boc-2- (2-chloro-5-pyridyl) -3-phenylsul Production of honyl-7-azabicyclo [2.2.1] hept-2-ene (73)   Adduct 73 (445 mg) was combined with 20 ml of methanol containing 8 mg of platinum oxide. It was dissolved in a mixture of 10 ml of tetrahydrofuran. After 3 hours hydrogenation under 1 atm hydrogen The catalyst was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 440 mg of a residue. Methaneau This solidified after kneading. Yield 98%, MS (CI) 447, 449 (M +1), C) 2- (2-Chloro-5-pyridylno-3-phenylsulfonyl-7-aza Bicyclo [2.2.1] hept-2-ene (75)   Using the method described in Example 53e, t-Boc of compound 74 was Easily deprotected with acetic acid at 0 ° C. to give compound 75 as a white solid 9 Obtained in 5.4% yield. MS (CI) 347, 349 (M + 1), d) Production of 2,3-dehydroepibatidine (72)   Using the method described in Example 30, compound 72 was desulfonylated to give compound 7 2 (365 mg) was obtained as a colorless oil 23 mg. Yield 19%. MS (CI) 2 07, 209 (M + 1),Example 59 Production of chloroethyl epibatidine (76)   Using the method described in Example 44, epibatidine 19 was converted to 1-chloro-2-bromo. Alkylation with moetane provided compound 76 as a clear oil in 35% yield. MS (CI) 271, 273, 275 (M + 1), Example 60 2- (2-hydroxy-5-pyridyl) -7-azanorbornane Production of (77)   Compound 53 (8.5 mg, 0.044 mmol) was dissolved in 1 ml of t-butanol. did. 1 ml of 2M potassium hydroxide was added to this solution. 20 hours reflux and pig After evaporation of the phenol, the mixture was diluted with 1M hydrogen chloride. The pH was adjusted to 6-7 with acid. Evaporate the solvent under reduced pressure and add 20% 7N Product purification by silica gel thin-layer chromatography developed with ammonia-methanol. Provided 4.2 mg of compound 77 as an oil. Yield 50 MS (CI) 191 (M + 1),Example 61 2- (2-methylthio-5-pyridyl-7-azanorbornane ( 78) Manufacturing   Using the method described in Example 33, methyl mercaptan sodium in ethanol Compound 78 was obtained from the sodium salt as a colorless oil in a yield of 28%. MS (CI) 221, 223 (M + 1), Example 62 5,6-bis (trifluoromethyl) deschloroepibatidine ( 79) Manufacturing   Scheme 8 illustrates the preparation of compound 79. a) 7-t-Boc-1,2-bis (trifluoromethyl) -7-azabizic Production of [2.2.1] hepta-2,5-diene (80)   Compound 80 is described in J. Am. Leory et al, Synthesis, 1982. , 313. b) 7-t-Bot-2,3-bis (trifluoromethyl) -5- (pyridyl ) -7-Azabicyclo [2.2.1] hept-2-ene (81)   Compound 80 (165 mg, 0.5 mmol) and 105 mg of 3-iodopyridine (0.5 mmol), 9 mg of palladium acetate, 21 m of triphenylphosphine g, dimethylformamide containing 120 mg of piperidine and 60 mg of 88% formic acid Dissolved in 1 ml. The mixture is left under nitrogen at 60-70 ° C. for 1.5 hours and at room temperature Stirred overnight . The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between methylene chloride and water. Separate organic layer The aqueous layer was extracted with methylene chloride. Wash the combined organic layer with saturated saline and add sulfuric acid Dried over magnesium. After removing the solvent under reduced pressure, the residue (218 mg) was Eluted with 20% ethyl acetate in petroleum on a Ricagel column, as a red oil 48 mg of unstable compound 81 were obtained. MS (CI) 409 (M + l) yield 23%.   Replace iodopyridine in the above reaction with 2-chloro-5-iodopyridine Thereby, a 5- (2-chloro-5-pyridyl) analog was obtained. c) 2,3-bis (trifluoromethyl) -5-pyridyl-7-azabicyclo [2.2.1] Production of pept-2-ene (82)   Using the method described in Example 53e, compound 81 is readily prepared with trifluoroacetic acid. Deprotected to give compound 82 in 90% yield.  The 5- (2-chloro-5-pyridyl) analog was obtained by the method described above. d) of 5,6-bis (trifluoromethyl) deschloroepibatidine (79) Manufacture   Compound 82 was hydrogenated with hydrogen under high pressure to give compound 79.   5,6-bis (trifluoromethyl) epibatidine was obtained in the manner described above. Was. C. 7-aza-2-heterocyclic-bicyclo [2.2.1] -heptane or heptene   The synthesis described herein is based on 7-aza-2-heterocyclic-bicyclo [2.2.1] -hep It can be used to make tan and -heptenes. As mentioned above, The dipolar cycloaddition of the pentaammineosmium-pyrrole complex is carried out with 7-aza-2-hetero. As starting materials for bicyclic-bicyclo [2.2.1] -heptane and -heptenes Provides useful 2-carbomethoxy-7-azanorbornane. These esters The reaction of acetamide oxime with 7-aza- (1 ', 2', 4'-oxadiazo Yl) -bicyclo [2.2.1] heptane and heptenes. Of these compounds Specific examples are shown in Table 4. 7-benzyl and 7-unsubstituted compounds of these analogs The product is the corresponding methyl ester, as described in Examples 66 and 67. Can be synthesized. The corresponding 3'-methyl-5'-2- (7-azanor Bornyl) isoxazoles are prepared in Examples 72 and 73. Synthesizing via the reaction of methyl ester with acetoneoxy dianion Can be. * Any of these compounds are enantiomerically enriched to either + or-enantiomers Can be administered in a concentrated form. Example 63 exo-2-acetamidomethyl-7-methyl-7-azabicyclo [2 .2.1] Heptane production   Exo-2-aminomethyl-7-methyl-7-azabizi obtained in Example 21 A solution of clo [2.2.1] heptane (27 mg, 0.19 mmol) in ether (3 mL) Treated with acetic anhydride (30 mg, 0.3 mmol). After 20 minutes, the reaction mixture was washed with aqueous 10% Na_Two CO_ThreeExtracted. Organic layer_FourDried on, filtered and evaporated To give 29 mg (92%) of the title compound.Example 64: exo-2-benzamidomethyl-7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] Production of heptane   The procedure described in Example 63 was followed, replacing acetic anhydride with benzoyl chloride. Purification of the crude product by column chromatography on silica gel (2% NH_FourO H and ether containing 8% methanol) gave 71% yield of the title product. Given in. Example 65 N- [exo-2- (7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] hep Tyl) methyl] -N¹-Production of phenylurea   The procedure described in Example 63 was followed replacing acetic anhydride with phenyl isocyanate. Was. Purification of the crude product by column chromatography on silica gel (5% N H_FourUsing ether containing OH and 10% methanol) gave 67% of the title product. In yield.Example 66 exo-2,5 '-(3'-methyl-1', 2'4'-oxadia Preparation of zolyl) -7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane   The preparation of this compound is described in US Pat. Med. Chem. 1993, 36, 2846 Using. Sodium hydride (27 mg, 1.1 mmol) was added to acetic acid in THF (10 mL). Tamidoxime (77 mg, 1.04 mmol, 5 eq.) And the mixture was stirred under nitrogen for 1 hour The mixture was stirred and refluxed. Exo-2-carbomethoxy-7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] Heptane (34mg, 0.2mmol) and molecular sieve powder (85mg) To this mixture, the reaction was stirred at reflux for an additional 3 hours. Mixed The mixture was filtered, the cake was washed with THF, the filtrate was evaporated and the residue was washed with 1% NH_Four Chromatography on silica gel using ether containing OH and 3% methanol I made a fee. This gave the exo product as a colorless resin (12 mg, 31%). Example 67 exo-2,5 '-(3'-methyl-1', 2 ', 4'-oxadi Preparation of (azolyl) -1,4-dimethyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane   Exo-2-carbomethoxy-7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] hepta Exo-2-carbomethoxy-1,4-dimethyl-7-azabizic B The procedure of Example 66 was used except that [2.2.1] heptane was used. Product Was purified by preparative GC on an OV-17 column (180 ° C.). Example 68 Endo-2,5 '-(3'-methyl-1', 2 ', 4'-oxadi Azolyl) -7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1 ] Heptane production   2.25 equivalents of acetamide oxime and 3 equivalents in the absence of molecular sieves The procedure of Example 67 was repeated using NaH. As a result, exo and And isomers were obtained. These isomers were separated by preparative TLC ( 2.0mm plate, 2% saturated NH_Three-Methanol / ether; exo Rf = 0.4, End Rf = 0.3) (Isolation yield after separation by chromatography: 17 each) %, 15%). Data for endo isomers: Example 69 exo-2,5 '-(3'-[4'-methoxyphenyl] -1 ', 2 ', 4'-oxadiazolyl) -7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] hep Preparation of tan Replace acetamidoxime with 4-methoxybenzamidoxime This compound was prepared using the procedure set forth in Example 68. Example 70 Endo-2,2 '-(5'-methyl-1', 3 ', 4'-oxadi Preparation of (azolyl) -7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane   Ainsworth et al. Org. Chem., 1966, 31, 3442. The method presented in Was used to produce this compound. Endo-2-carbomethoxy-7-methyl- 7-azabicyclo [2.2.1] heptane (108 mg, 0.64 mmol), ethanol (2 mL ) And hydrazine hydrate (0.44 g, 13.8 equivalents) were refluxed for 14 hours, Emitted components were removed in vacuo. The crude hydrazide obtained is replaced with excess triethyl orthoacetate. Reflux in acetate (0.86 g, 8.3 eq) for 18 h. Mixture with HCl It was made acidic and the unreacted orthoester was evaporated. Residue is NH_Three-With methanol Made basic, triturated with methylene chloride and insoluble NH_FourTo remove Cl And filtered. The filtrate was evaporated and the crude material was purified by preparative TLC (7% saturated NH_Three-CH_Three (OH-containing ether) to give 29 mg (24%) of the title compound.Example 71 exo-2,2 '-(5'-methyl-1', 3 ', 4'-oxadiazolyl) -7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane Manufacture   The endo isomer (21 mg, 0.11 mmol) produced in Example 70 was converted to potassium hydroxide. The mixture was refluxed for 45 minutes in methanol (1 mL) containing room temperature (20 mg, 0.3 mmol). Me Evaporate the ethanol, dissolve the residue in water and extract the resulting mixture with methylene chloride. did. The extract is dried and evaporated to give a 1: 1 mixture of exo and endo isomers. mg was obtained. These isomers are separated using preparative TLC (10% NH_Three− Acetonitrile containing ethanol) to give the title compound (3 mg, recovered 15% based on de isomer). Example 72 2-carbomethoxy-7- (3 ', 5'-dimethylbenzyl) -7 -Preparation of azabicyclo [2.2.1] heptane   Using the procedures set forth in Examples 13 and 14, 3 ', 5'-dimethylbenzylpyrro To make the title compound from 2-carbomethoxy-7-methyl-7-aza The procedure used for the synthesis of bicyclo [2.2.1] heptane was used. The title compound is Obtained in 27% yield as a 1: 3 mixture of exo / endo isomers. Main product ( End) data about: Example 73 2-carbomethoxy-7-azabicyclo [2.2.1] Production of butane   Treating the product obtained in Example 72 with an equal weight of 10% Pd carbon And refluxed in 96% formic acid for 12 hours. The mixture was filtered and the filtrate was washed with 10% Na_Two CO_ThreePartition between aqueous solution and methylene chloride, dry the extract and evaporate, The title compound was obtained in 48% yield. Main isomer (endo):   FIG. 6 shows the preparation of 7-aza-2-isoxazole-bicyclo [2.2.1] heptane. Of a synthesis route for the purpose is shown. This procedure is described in Examples 74 to 82 below. In detail. Example 74 (+/-)-(exo) -7- (1,1-dimethylethoxycarbo Preparation of nyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-one (83)   The preparation of compound 83 is described in Dess et al., J. Am. Org. Chem. Presented in 1983, 48, 4156 A procedure similar to that used was used. This Dess-Martin periodinan nane) (2.0 g, 4.70 mmol) was added to 2-hydroxy-7- (1,1-dimethylethoxy). Cicarbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane 82 (1.0 g, 4.72 mmol) Added to the stirring solution. After 12 hours, the mixture is_TwoDiluted with O and a 7-fold excess of Na_TwoSO_Three Saturated NaHCO containing_ThreePoured into aqueous solution. The organic layer was washed with saturated NaHCO_ThreeAqueous solution And washed with water, MgSO_FourDry over, filter and concentrate. The resulting residue Purification by chromatography (20% ethyl acetate / hexane) gave compound 83 ( 0.83 g, 84%) as a clear oil which solidified on standing. Example 75 (+/-)-7- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -7- Azabicyclo [2.2.1] heptane-2-ylidene (84)   The preparation of compound 84 is described in Fitjer, et al., Synthetic Communications 1985, 1 A procedure similar to that shown in 5 (10), 855 was used. Methyl triphenyl phosphobromide Potassium (1.55 g, 4.34 mmol) in anhydrous benzene (8.0 mL). Added to a stirred solution of oxide (0.53 g, 4.34 mmol). Reflux the mixture for 15 minutes, Most of the solvent was distilled off. Slurry of the remaining ketone 83 (0.83 g, 3.93 mmol) At 90 ° C. The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours, cooled and_TwoO (25mL) and Et_TwoO (80 mL). Et water layer_TwoExtract with O (3 × 80 mL). MgSO 4_FourDried over, filtered and Concentrated. The obtained residue was subjected to chromatography (10% ethyl acetate / hexane). Further purification provided compound 84 (0.52 g, 63%) as a clear oil. Rf: 0.72 ( 10% ethyl acetate / hexane). Example 76 (+/-)-(exo) -7- (1,1-dimethylethoxycarbo Nyl) -2-Hydroxymethyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane 85 Construction   BH_Three° (CH_Three)_TwoS (1.75 mL, 2.0 M in THF) was added to hexane (6.0 mL) To a stirred, cold solution of 84 (0.52 g, 2.49 mmol). The cold bath was removed. 3 hours Thereafter, ethanol (2 mL) was added, followed by NaOH (3 mL, 3M) and H_TwoO_Two( 30%, 3mL) The mixture was added. The mixture was heated to 40 ° C. for 2 hours, cooled and brine and Et._TwoO And was distributed between Et water layer_TwoExtracted with O (3 × 25 mL). Organic combined Layer MgSO_FourDried over, filtered and concentrated to give compound 85 as a clear oil I got it. Rf: 0.54 (50% ethyl acetate / hexane). Example 77 (+/-)-(exo) -7- (1,1-dimethylethoxycarbo Preparation of nyl) -2-formyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane (86)   Preparation of compound 86 includes Danishefsky et al., J. Am. Org. Chem. 1991, 56, 2535 A procedure similar to that presented in, was used. This Dess-Martin periodinan (p eriodinane) (0.89 g, 2.09 mmol) and 85 (0.49 g, 2.17 mmol) and pyridine (0.62 g). g, 7.80 mmol). After 2 hours, the mixture was_TwoDiluted with O, 7 Double excess of Na_TwoS_TwoO_ThreeSaturated NaHCO containing_ThreePoured into aqueous solution. Saturate organic layer NaHCO_ThreeWashed with aqueous solution and water, MgSO_FourDried over, filtered and concentrated . The residue obtained is purified by chromatography (40% ethyl acetate / hexane) Compound 86 (0.22 g, 45%) as a clear oil and of the isomeric aldehyde A mixture (0.8 g) was obtained. Rf: 0.86 (40% ethyl acetate / hexane). Example 78 (+/-)-(exo) -2- [1 '-(2', 2'-dibromo- 1'-ethenyl)]-7- (1,1-dimethylethy Production of (xycarbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane (87)   The preparation of compound 87 is described in Corey, et al., Tetrahedron Lett. 1972, 3769 A procedure similar to that shown was used. CH_TwoCl_TwoAldehyde 86 dissolved in (0.22 g, 0.98 mmol) in CH_TwoCl_Two(5.0 mL) in CBr4 (0.72 g, 2.17 m mol) and triphenylphosphine (1.05 g, 4.0 mmol) in a stirred, cooled (0 ° C) solution. added. The reaction mixture is stirred for 10 minutes, diluted with pentane and passed through a celite pad. And filtered. Etch this filter cake_TwoWashed with O and the filtrate was concentrated. Get The residue obtained is chromatographed (0-10% Et_TwoO / Pentane linear gradient) To give compound 87 as a clear oil which solidified on standing. Rf: 0.75 (10% Et_TwoO / pentane). Example 79 (+/-)-(exo) -2- (1'-ethynyl) -7- (1,1 -Dimethylethoxycarbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane (88) Manufacturing of   The preparation of compound 88 is described in Corey, et al., Tetrahedron Lett. 1972, 3769 A procedure similar to that shown was used. n-BuLi (0.56 mL, 2. 69M) was stirred with dibromide 87 (0.26 g, 0.68 mmol) in THF (7.0 mL). Added to cold (−78 ° C.) solution. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour and warmed to room temperature. And stirred for an additional hour. H_TwoThe reaction was stopped by the addition of O, and Et_TwoO and Allowed to dispense. Et water layer_TwoExtracted with O. The combined organic layers are gSO_FourDry over, filter and concentrate. The resulting residue is chromatographed. The compound 88 (0.16 g, 16% ) Was obtained as a clear yellow oil. Rf: 0.75 (10% ethyl acetate / hexane). Example 80 (+/-)-7- (dimethylethoxycarbonyl) -2- [5'- (3'-Methyl) isoxazolyl] -7-azabicyclo [2.2.1] heptane (89 )Manufacturing of   The preparation of compound 89 is described in Kozikowski et al., J. Am. Org. Chem. 1985, 50, 778 A procedure similar to that provided was used. Alkyne 88 in benzene (0.16 g, 0.73 mmol), phenyl isocyanate (0.69 g, 5.79 mmol), triethylamine (3 drops) and a stirred solution of nitroethane (0.11 g, 1.45 mmol) at 75-85 ° C. for 16 hours For a while. The reaction mixture was cooled and filtered. Filtrate to H_TwoBetween O and hexane Allowed to dispense. The organic layer was washed with saturated NaHCO_ThreeWashed with aqueous solution and with water, MgSO_Four Dried above and concentrated. The residue obtained is chromatographed (10-20% Compound 89 (0.12 g, 60%) was purified by a linear gradient of ethyl acetate / hexane. Obtained as a pale yellow semi-solid. Rf: 0.33 (10% ethyl acetate / hexane). Example 81 2- [5 '-(3'-methyl) isoxazolyl] -7-azabizic B [2.2.1] Production of heptane (90)   Trifluoroacetic acid (1.49 g, 13.0 mmol) was added to CHCl_Three(2 mL) Sasol 89 (56.4 mg, 0.212 mmol) was added to a stirred, cold (0 ° C.) solution. 18 hours After stirring, the volatile components are evaporated and the remaining residue is saturated with K_TwoCO_ThreeAqueous solution and CHCl_Three And was distributed between CHCl_ThreeExtracted. The combined organic layers are_TwoS O_FourDried over, filtered and concentrated to give compound 90 (41.2 mg, 69%). Obtained as a clear oil which upon standing became a waxy solid. This product is Chromatography (10% CH_ThreeOH / CHCl_Three) Could be further purified. Rf : 0.33 (10% CH_ThreeOH / CH_TwoCl_Two). Example 82 2- [5 '-(3'-methyl) isoxazolyl] -7-methyl-7 Production of azabicyclo [2.2.1] heptane (91)   The preparation of compound 91 is described in Garvey et al., J. Am. Med. Chem. 1994, 37, 1055 A procedure similar to that shown was used. Isoxazole 90 (19.3mg, 0.18mmol) , Formalin (0.32 mL, H_Two37% in O), and formic acid (0.22 mL, H_Two88% in O) Was heated to 85-90 ° C. for 20 hours. The mixture is cooled to room temperature and HCl ( 6M), and Et_TwoExtracted with O. Saturate water layer K_TwoCO_ThreeMake it basic with aqueous solution , CHCl_ThreeExtracted. MgSO 4_FourDried over, filtered and And concentrated. The resulting residue was chromatographed (10% CH_ThreeOH / CH_TwoC l_Two) To give compound 91 (11.5 mg, 55%) as an oil. Rf: 0.5 2 (10% CH_ThreeOH / CH_TwoCl_Two). Example 83 (+/-)-(exo) -7- (methoxycarbonyl) -2- (2 Preparation of '-quinolyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane   The preparation of compound 92 is described in Regen, et al., Tetrahedoron Lett., 1993, 7493. A procedure similar to that provided was used. N-methoxycarbonyl-7-azabi Cyclo [2.2.1] heptane was added to palladium acetate (5.6 mg, 0 mL) in DMF (0.3 mL). .0249 mmol), triphenylphosphine (12 mg, 0.046 mmol), piperidine (90 mg, 0.11 mmol), formic acid (38 mg, 0.83 mmol), and 2-iodoquinoline (21.8 mg, 0.86 mmol). The mixture was heated to 75 ° C. for 7 hours and allowed to cool , And ethyl acetate (30 mL) and H_TwoPartitioned between O (10 mL). Organic layer To H_TwoWashed with O (3 × 10 mL). Organic layer_FourDried on, filtered, And concentrated. The residue obtained is chromatographed (20-40% ethyl acetate / Compound 92 (45.4 mg, 49%) as an oil Obtained. Rf: 0.33 (40% ethyl acetate / hexane).Example 84 (+/-)-(exo) -2- (2'-quinolyl) -7-azabizi Production of black [2.2.1] heptane (93)   92 (45.4 mg, 0.168 mmol) in 33% HBr [(concentrated) HOAc (concentrated 9.0 mL)] The solution of l) was stirred for 30 hours. Solvent can evaporate The solid residue_TwoDissolved in O. The aqueous layer was made basic with NaOH (2N), CH_TwoCl_Two(4 × 10 mL). MgSO 4_FourDried on , Filtered and concentrated. The residue obtained is chromatographed (NH_ThreeSaturation 5% CH_ThreeOH / CH_TwoCl_Two) To give Compound 93 (21.5 mg, 60%). Obtained as oil. Rf: 0.28 (NH_ThreeSaturated 5% CH_ThreeOH / CH_TwoCl_Two). Example 85 (+/-)-(exo) -7-methyl-2- (2'-quinolyl)- Preparation of 7-azabicyclo [2.2.1] heptane (94)   The preparation of compound 94 includes Garvey et al. J. Med. Chem., 1994, 37, 1055 A procedure similar to that shown was used. Quinoline 93 (12.5 mg, 0.059 mmol) , Formalin (0.32 mL, H_Two37% in O), and formic acid (0.22 mL, H_Two88% in O) Was heated to 85-90 ° C. for 20 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature and HCl (6M) and Et_TwoExtracted with O. Saturate water layer K_TwoCO_ThreeWith basic And CHCl_ThreeExtracted. MgSO 4_FourDried on, filtered, And concentrated. The residue obtained is chromatographed (10% CH_ThreeOH / CH_TwoC l_Two) To give compound 94 (9.3 mg, 70%) as an oil. Rf: 0.32 (10 % CH_ThreeOH / CH_TwoCl_Two).Example 86 2- (5'-oxazole) -7-methyl-7-azanorbornane Production of (95)   2-Carbomethoxy-7-methyl-7-azanorbornane is shown in Example 15. It is obtained as follows. This compound is separated into exo- and endo-isomers Chromatography on a silica gel column to effect the   Production of 2- (5'-oxazole) -7-methyl-7-azanorbornane 95 For Jacobi, P.A. et al., J. Amer. Org. Chem. 1981, 46, 2065 Exo-2-carbomethoxy-7-methyl-7-azanorborna Is reacted with lithiomethyl isocyanide (Schollkopf reaction). This method is This is shown in FIG. Example 87 2- (1 ', 3', 4'-oxadiazole) -7-methyl-7- Production of azanorbornane (96)   2-Carbomethoxy-7-methyl-7-azanorbornane is shown in Example 15. It is obtained as follows. This compound is separated into exo- and endo-isomers Chromatography on a silica gel column to effect the   2- (1 ', 3', 4'-oxadiazole) -7-methyl-7-azanorbo To make lanane, exo-2-carbomethoxy-7-methyl-7-azano Lebornane was purchased from Ainsworth, C.W. et al., J. Amer. Org. Chem. 1966, 31, 3442 React using the procedure described. This reaction is a 2- (1 ', 3', 4'-oxo To make (sadiazole) -7-methyl-7-azanorbornane 96, ethoxylated This is accomplished by cyclization of the simethylene hydrazide intermediate with triethyl orthoformate. Is Example 88 2- (tetrazole) -7-methyl-7-azanol Production of Bornan (97)   2-cyano-7-methyl-7-azanorbornane was prepared as described in Example 16. Is obtained. This compound can be separated into exo- and endo-isomers Is chromatographed on a silica gel column.   As shown in FIG. Synthesis 1973, 71 Exo-2-cyano-7-methyl-7-azanorbornane in one step To convert to tetrazole 97. Example 89 2- (imidazole) -7-methyl-7-azanorbornane (98 )Manufacturing of   2-cyano-7-methyl-7-azanorbornane was prepared as described in Example 16. Is obtained. This compound can be separated into exo- and endo-isomers Is chromatographed on a silica gel column.   As shown in FIG. 4, Patai, S., ed. The Chemistry of Amidines and I midates, using the Pinner reaction, as described by Wiley 1975. The oxo-2-cyano-7-methyl-7-azanorbornane is converted to an imido ester intermediate Convert to body 99.   This imidate intermediate 99 was then used as shown in FIG. A., J. Chem. Soc. 2-substituted imidazo using the reaction disclosed in 1957, 4225. Is converted to a rule 98. Example 90 2- (benzopyrimidinone) -7-methyl-7-azanorbornane Production of (100)   2-cyano-7-methyl-7-azanorbornane was prepared as described in Example 16. Is obtained. This compound is exo- and endo- -Chromatography on a silica gel column to separate the isomers Be killed.   As shown in FIG. 4, Patai, S., ed. The Chemistry of Amidines and I midates, using the Pinner reaction, as described by Wiley 1975. The oxo-2-cyano-7-methyl-7-azanorbornane is converted to an imido ester intermediate Convert to body 99.   This imidate intermediate 99 was then prepared as shown in FIG. . et al, Chem. Ber. Using the reaction disclosed by 1962, 95, 3042, 2 -Converted to substituted benzopyrimidinone 100. Example 91 2- (acylamino) -7-methyl-7-azanorbornane and 2 Production of-(acylaminomethyl) -7-methyl-7-azanorbornane   As shown in FIG. 5, exo-2-cyano-7-methyl-7-azanorbo Of lanane or exo-2-carbomethoxy-7-methyl-7-azanorbornane Either is converted to the exo-2-amino intermediate 101. This exo-2-a As shown at 102 and 103 in FIG. It can be reacted to form a terrorist ring or used to give an open-chain analog. Can also be For example, by mild alkaline hydrolysis of nitriles The resulting amide, Wallis, E.S. et al., Org. Reactions 1946, 3, 267 Hoffman rearrangement using the method described in Wolff, H .; Organic Reactions 1946, 3, 307 Schmidt reaction of the corresponding acid using the method gives exo-2-amine 101. As shown in FIG. 5, an alternative method for producing carbamate 104 is shown in FIG. Ki Hydrazinolysis of so-2-carbomethoxy compounds followed by improved Curtius inversion Positions can also be used.   Alternatively, the 2-cyano moiety is replaced by lithium aluminum hydride Reduction gives exo-2-aminoethyl compound 105, which is acylated to give Or the carbamate open chain compound 106 may be obtained. Example 92 (±) -exo-2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazo- L-5-yl) -7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane   (±) -exo-2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazole-5-i ) -7-Methyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane (356 mg, 1.85 mmol) , O, O-Dibenzoyl- (L) -tartaric acid (661) in anhydrous ethanol (20 mL) mg, 1.85 mmol). The solution was evaporated, leaving a semi-solid residue. This residue Dissolve the residue in boiling isopropanol (20 mL), dilute with water (5 mL), And crystallized overnight at -20 ° C. The crystals are filtered and 4: 1 isopropanol-water (5 mL) and dried in vacuo to give a white solid (456 mg) . 132-134 ° C. This solid was added to 2: 1 methanol / isopropanol (30 mL ) Was added and the resulting slurry was concentrated to 10 mL on a hot plate. −20 After cooling at 2 ° C. for 2 hours, the crystals were filtered and washed with isopropanol (3 mL), Drying in vacuo gave the 1 salt (374 mg). Melting point 150 ° C. [Α] D-63.6 ° (c   0.22, methanol). This solid is 10% Na_TwoCO_ThreeAqueous solution (20 mL) Stirred with Tylene (20 mL). Organic phase Na_TwoSO_FourDry on a small amount Concentrate and suspend Through a plug of basic alumina in a pipette to remove trapped solids did. Careful evaporation of the solution provided the d free base as a colorless oil (149m g, 0.77 mmol). [Α] D + 3.2 ° (c 7.45, methylene chloride).   The mother liquor from the salt crystallization is evaporated and the residue is treated with NaCO 3 as described above._Threewater Solution and CH_TwoCl_TwoTo give a slightly yellowish oil (204 mg, 1 .06 mmol). This was dissolved in isopropanol (20 mL) and O, O-diben Treated with zoyl- (D) -tartaric acid (379 mg, 1.06 mmol). As the acid dissolves And a salt precipitate began to form.   Dissolve the tartaric acid in isopropanol prior to mixing with the free base solution. Is recommended. In the procedure described, the tartaric acid is slowly brought into solution. However, the tartrate crystallizes quickly to give a solid mixture. here Dissolution with methanol, as described in, ensures complete mixing of the reactants before crystallization is complete. It is intended to achieve a union. This slurry was added to methanol (10 mL). ), Boiled for 10 minutes and then placed in a freezer (−20 ° C.) overnight. crystal Are filtered, washed with isopropanol (5 mL), dried in vacuo, Obtained as a color solid (386 mg). 149-150 ° C. [Α] D + 59.1 ° (c 0.22 , MeOH). This solid was converted to the free base as described above and the 1 base was converted to a colorless oil. (146 mg, 0.756 mmol). [Α] D-3.4 ° (c 3.23, CH_TwoCl_Two) .   The combined yield of both enantiomers was 295 mg (83%). IV. Pharmaceutical composition   A human, a horse, having a disease characterized by increased or decreased choline function; Dogs, cows and other animals, particularly mammals, are described in more detail herein. One or more of the compounds identified above or a pharmaceutically acceptable derivative thereof or Administer an effective amount of salt to a patient in a pharmaceutically acceptable carrier or diluent Can be treated. Active substance, liquid, cream, gel Or in solid form, by any suitable route, for example, oral, parenteral, intravenous It can be administered intradermally, subcutaneously or topically.     As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt or complex” is used above. Retains the desired biological activity of the specified compound and minimizes unwanted toxic effects. Mean a salt or complex not shown. Non-limiting examples of such salts include (a) Acid addition salts formed with mechanical acids (eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.) And acetic, oxalic, tartaric, succinic, malic, ascorbic, and benzoic acids Perfume acid, tannic acid, pamoic acid, alginic acid, polyglutamic acid, naphthalene Organic acids such as sulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid and polygalacturonic acid And (b) zinc, calcium, bismuth, barium, magnesium, aluminum Metals such as nickel, copper, cobalt, nickel, cadmium, sodium and potassium With cations or with ammonia, N, N-dibenzylethylenediamine, D-g Positives formed from lucosamine, tetraethylammonium or ethylenediamine A base addition salt with an ion or (c) a salt of (a) and (b) such as zinc tannate Combinations, such as zinc tartrate and the like.   The active compound is treated to treat any of the diseases described herein. A therapeutically effective dose to a patient without causing significant toxic effects in the patient. A sufficient amount is included in a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Said above Preferred dosage of active compound for all of the conditions is not about 0.0001 per day 20 mg / kg, preferably 0.001 to 2 mg / kg, more usually It is in the range of 0.05 to about 0.5 mg / kg of patient weight per day. Typical A suitable topical dose will be in the range of 0.001% to 0.5% w / w in a suitable carrier. medicine Effective dosages of the pharmaceutically acceptable derivative are based on the weight of the parent compound to be released. Can be calculated. If the derivative itself shows activity, an effective dose is Estimated as above using conductor weights or by other means known to those skilled in the art. can do.   Compounds include, but are not limited to, 0.001 to 1 active ingredient per unit dosage form. Any suitable unit dosage form containing 000 mg, preferably 0.01-500 mg Is conveniently administered. Oral dosages of 0.1 to 200 mg are usually convenient.   The active ingredient is optionally a solution or formulation of the active ingredient in saline or aqueous medium It can be administered intravenously or as a bolus of active ingredient. Can be.   The concentration of the active compound in the drug composition determines the rate of absorption, distribution, inactivation and elimination of the drug. It will depend on the degree and other factors known to those skilled in the art. Dosage values also relaxed It should be recognized that it also depends on the severity of the condition to be treated. Any specific For the subject as well, the particular dosage regimen will depend on the individual needs and who will administer the composition. Supervises dosing Should be adjusted over time according to the professional judgment of The range is exemplary and is intended to limit the scope or practice of the claimed composition. It should be understood that it is not. Active ingredient can be administered at once Divided into smaller doses, which can be or are administered at varying time intervals You may.   Oral compositions will generally include an inert diluent or a consumable carrier. . They can be enclosed in gelatin capsules or compressed into tablets. Oral For the purpose of therapeutic administration, the active compound is mixed with excipients and tablets, troches, or lozenges. Or it can be used in capsule form. A pharmaceutically compatible binder and / or Alternatively, an adjuvant material can be included as part of the composition.   Tablets, pills, capsules, troches, etc. may contain the following ingredients or similar compounds: Can be. Binding like microcrystalline cellulose, tragacanth gum or gelatin Excipients such as starch or lactose; alginic acid, Primogel Or disintegrants such as corn starch; magnesium stearate or stero Lubricants such as Sterotes; lubricants such as colloidal silicon dioxide; Sweeteners such as sugars or saccharin; peppermint, methyl salicylate or It is a fragrance like a range fragrance. When the unit dosage form is a capsule, In addition to materials, liquid carriers such as fatty oils can be included. In addition, unit dosage form The form may be any of a variety of other materials that modify the physical form of the dosage unit, for example, sugar coatings and shells. Racks or other enteric agents may be included.   The active compound or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof may also Solution, suspension, syrup, wafer, chewing It may be administered as a system or other component. Syrups include, in addition to the active compounds, With sucrose as a flavoring agent and certain preservatives, dyes and mouthwashes and flavoring agents Good.   The active compound or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, has the desired effect. With other active substances that do not interfere, or with antibiotics, antifungals, anti-inflammatory drugs, It can be mixed with substances that supplement the desired effect, such as a virulent compound.   Solutions or suspensions for parenteral, intradermal, subcutaneous or topical application include the following ingredients Can be included. Water for injection, saline, fixed oil, polyethylene glycol, Sterile diluents such as Lyserine, propylene glycol or other synthetic solvents; Antibacterial agents, such as zyl alcohol or methyl parapen; ascorbic acid Or an antioxidant such as sodium bisulfite; ethylenediaminetetraacetic acid Chelating agents; buffers such as acetate, citrate or phosphate and chlorides Isotonic agents such as sodium or glucose. The parenteral formulation is glass or Stored in plastic ampules, disposable syringes or multiple dose vials Can be tolerated. If administered intravenously, preferred carriers are saline and Or phosphate buffered saline (PBS).   In one embodiment, the active compound is an implant and a microencapsulated release system. Protect compounds against rapid elimination from the body, such as sustained release formulations containing thyme It is prepared together with a carrier. Ethylene vinyl acetate, polyanhydride, polyg Biodegradation such as richolic acid, collagen, polyorthoester and polylactic acid Biocompatible polymers can be used. How to prepare such a formulation It will be apparent to those skilled in the art. Materials can also be obtained commercially from Alza Corporation You. V. Analgesic activity of 7-azabicyclo [2.2.1] heptane and heptenes   A wide variety of biological assays assess the ability of a compound to act as an analgesic Have been used to To evaluate the analgesic activity of the compounds disclosed herein Any of these known assays can be used. Special on opium alkaloids Marked Straub tail reaction used as assay for opiate agonists and antagonists Have been. This assay is described in detail in Br. J. of Pharmacol. 1969, 36, 225. Have been. Other recognized assays for analgesic activity are described in of Pharmacol. Exp. Therap. 1953, 107, 385. Hotplate analgesia assay. Assays for assessing the ability of a compound to bind to an opiate receptor are described in Mol. Pha rmacol. , 1974, 10, 868.   In addition to their potent central analgesic effects, substituted 7-aza-bicyclo [2.2.1]- Some of the butanes and heptenes provide varying degrees of peripheral anti-inflammatory efficacy for therapeutic applications. Has symptomatic and analgesic effects. The following assays for assessing peripheral anti-inflammatory activity Barber, A .; and Gottschlich, R., Opioid Agonists and Antagonists: An Eva luation of Their Peripheral Actions in Inflammation, Medical Research Re view, Vol. 12, No. 5, 525-562 (September, 1992). Plus tag Rat limb hyperalgesia induced by Langin E2 or carrageenan; -Nan, bradykinin or PGE_TwoInflamed knee joint in cats induced by Induced by Rumarin Mouse or rat formalin test; triggered by retrograde stimulation of sensory nerves Rat, mouse or guinea pig neuroinflammation; acetate, phenylbenzoic acid Writhing in mice induced by non, prostaglandin or bradykinin Test; and rat adjuvant induced by Freund's adjuvant arthritis. Example 93 Evaluation of analgesic activity   Table 5 shows that J.I. Daly et al. J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 830; T.F. Spande e t al. J. Am. Chem. Soc. ] 992, 114, 3475; T. Li et al. Bioorganic and Medic Straube Elevation Assay described in inal Chemistry Letters 1993, 3, 2759 ED for selected compounds described herein, determined using₅₀(Μg / kg ) Provides analgesic activity measured as Example 94 Nicotine receptor binding activity   Standard binding assays, e.g. Zhang, A .; Nordberg, Arch. Pharmacol., 3 148, 28 (1993); E. Middleton, J .; B. Cohen, Biochemistry, 30, 6987 (1991 ) Is used to convert 7-azabicyclo [2.2.1] -heptane and -heptene to nicotinsa Rupate as a reference compound, rat cortex as a tissue matrix, and [^ThreeH -Acetylcholine nicotine-like receptor using NMCI radioligands The ability to bind to the body was evaluated. Table 6 shows the results. Example 95 Competition with cytidine for binding to rat cortical (brain) receptors   [^ThreeH]-(-)-Cytidine is an a42b subtype receptor (in rodent brain). , A major subtype that accounts for more than 90% of (-)-nicotine binding sites ) Is a cholinergic receptor ligand for nicotine that binds with high affinity (Flores , Et al., 1992; Whiting, et al., 1992). This nicotine-like receptor subtype Is most sensitive to (−)-nicotine compared to other receptor subtypes (Connol ly, et al., 1992). Compounds that compete with cytidine for nicotine-like choline receptors The object is considered a nicotine receptor agonist.   Membrane fractions (Harlan Laboratories) from rat brain cortex are applied using established methods (Pabreza, et al., 1991). Compound and [^ThreeH]-(-)-Cytidine (N ew England Nuclear, 42 Ci / mmol) before membrane addition (0.5 mg protein) Mix and incubate on glass for 75 minutes on ice. 0.24 total assay volume mL. A parallel assay for measuring non-specific binding was performed at 10 μM (-) -Incubated in the presence of nicotine (Sigma). Millipore coupled radioactivity Vacuum filtration on a glass microfiber filter (Whatman, GF-B) using a tub Isolation was followed by washing with 3 × 4 mL of buffer. To reduce non-specific binding Preliminarily filter the filter with 0.5% polyethyleneimine prior to filtering the sample. Rinsed. Bound radioactivity was quantified in a scintillation counter.   Tables 7 and 8 show the nicotine-like receptor ICs for selected compounds.₅₀The nanomolar Shown in concentration. Example 96 Mouse and Rat Tail-Flick Assay   Female CD-1 mice (20-25 g, Charles River Labs) and male CD rats ( 300-400 g, Charles River Labs) were housed in groups of 2 and 5 Was. Animals received food and water ad libitum. Unless otherwise noted, most studies are treated This was done using groups of 5 animals per animal.   The antinociceptive effects (eg, analgesia) of test compounds in mice and rats It was measured by the tail flick test using a flick analgesimeter (EMDIE Instrume nt Co.). When no response was seen in time, a maximum delay of 10 seconds was set. The antinociceptive activity was measured as% MPE, [(test-control) / (10-control) × 100].   Compound and (−)-nicotine induced antinociception in mice, antinociception in mice (20 μg / kg, subcutaneous) or 2,5,10,20 minutes after nicotine (5 mg /, subcutaneous) It was evaluated by measuring.   Mice (7 / group) or rats were treated with different doses of compound or nicotine. 10 minutes before intravenous (0.9% saline or mecamylamine or hexamethonium antagonists) , Atropine, naloxone or yohimbine). Control response (1.5-4 seconds ) Was measured prior to treatment for each animal and compound administration (5 mL / kg, subcutaneous) ) Or 2 minutes after nicotine (5 mL / kg, subcutaneous), assess the delay in the test. Valued.   Tables 6, 7, 8 and 9 show tail flick data for selected compounds. . nic. Nicotine agonist-like effects including sedation, tremor and cardiovascular effects. musc. Muscarinic drug-like effects including sedation and salivation Identification and use of nicotine and muscarinic agonists and antagonists   Methods for the determination of specific cholinergic receptor activity profiles of selected compounds. Can be easily measured using a known assay. For example, acetylcholine Specific radiation is used to determine which type of In vitro competitive binding assays can be performed using sex ligands. The ability of a compound to compete with a specific radioligand for receptor binding is Shows the affinity for the receptor type. Radiolabeled nicotine (or Cisidine) and quinacridinyl benzylate are used as nicotine and muscarinic receptor receptors. It is usually used for each type. However, whether the compound is an agonist or Whether or not is an antagonist is typically not determined by these assays .   For the purpose of distinguishing between agonists and antagonists, based on cells, tissues or animals, in vivo or In vitro assays are typically used. For nicotine-like receptor ligands Some assays treat an animal with a compound and then treat the animal with tail flick analgesia, etc. Involves measuring the pharmacological activity associated with stimulation of nicotine-like receptors U. If compound treatment resulted in analgesic activity, the compound would be nicotine Considered an antagonist. The activity of the compound as an agonist also depends on the known nicotine. Is blocked by an N-like receptor antagonist. Cell-based assays, such as linear Use a similar protocol, such as by releasing dopamine from naptosomes. Can be   Nicotine agonist activity (eg, analgesia in this example) after compound treatment If not, an effective amount of a known nicotinic agonist (eg, nicotine) Administered to the animal treated with the compound. You. If the compound is an antagonist capable of blocking the effects of a known agonist If available, the analgesic activity obtained was predicted for a given dose of the agonist. Would be lower.   Muscarinic agonists / antagonists may be administered in vitro via appropriate muscarinic receptors and It can be characterized using an in vivo assay. Examples of pharmacological approaches For example, receptor-mediated Ca in cultured cells⁺²Mobilization, prolapse of rat superior cervical ganglion Includes polarization, or contraction of the guinea pig longitudinal intestinal plexus.   Compounds that act as nicotinic receptor agonists include Parkinson's disease, Substrate brain disorders including Aut syndrome, Alzheimer's disease, alcoholism and brain disease Attention deficit disorder, dementia, multiple infarct dementia, defective dementia, cognitive impairment, information processing General problems with deficiency, regional cerebral blood flow and cerebral glucose utilization deficiency, psychotic illness Neurological and mental disorders of cognition, including (eg, schizophrenia and depression), and Treatment of conditions such as analgesia, ulcerative enteritis, aphthous ulcer, smoking cessation, weight loss, etc. And withdrawal from addictive substances such as ***e, diazepam or alcohol. It is useful for treating low symptoms and frustration. Nicotine-like receptor agonists also Can also be used for veterinary purposes, including stimulants, ectoparasiticides and anthelmintics. Wear.   Compounds that act as nicotine-like receptor antagonists are highly ganglionic In the control of blood pressure in hypertension, in autonomic hyperreflexia, It is effective in management and in controlling bleeding during surgery. These compounds Also, as an adjuvant for skeletal muscle relaxation in anesthesia, severe muscle spasm and airway It is widely used in respiratory disorders of various causes, including obstruction syndrome. It can also be used as a stabilizing neuromuscular blocking agent. In addition, nicotine-like receptor antagonists Skeletal muscle relaxants, for example, tracheal intubation or psychosis to prevent muscle and bone damage Is useful as a depolarizing neuromuscular blocking agent in medical electric shock therapy and the like. D Cotin antagonists also enhance secretion of nicotine against cancer cells such as human small cell lung cancer Useful for blocking both drug and mitogenic effects. Finally, nicotine antagonist Antidrugs can be used as antidote for curare / nicotine addiction.   Muscarinic receptor agonists, for example, reduce intraocular pressure in the treatment of glaucoma. For use alone or in combination with β-atonalin blockers or sympathomimetics It is widely used for ophthalmic purposes, in addition or for the treatment of accommodative esotropia. These agents are also useful for one or more of the following indications: Ie Dislodge adhesions between glow and lens, decrease smooth muscle activity without obstacles Ureter and resection for the treatment of various disorders, including (postoperative atony, congenital giant colon) In the stimulation of gastrointestinal smooth muscle activity, in the treatment of reflux esophagitis, in gastric or intestinal surgery In treatment of posterior atony, congenital giant tuberculosis due to gastric retention after bilateral vagal resection Urine retention and postoperative or postpartum bladder drainage to address bowel and esophageal reflux For the treatment of inadequacy and for the treatment of memory and cognitive dysfunction in Alzheimer's patients Is useful. The effects and side effects of muscarinic receptors are described in Showell, G.A. , Et al., Medicinal Chemical Research, 1993, 3: 171-177. Thus, various muscarinic receptor subtypes, such as M1 vs. M2 / M3 receptors Can be improved by optimizing different activities such as   Muscarinic receptor antagonists (anti-muscarinic agents) may be mydriatic and / or Widely used in ciliary palsy. Selective M1 receptor antagonists It is effective in treating ulcers and in inhibiting gastric acid secretion. Antimuscarinics also For treating gastrointestinal tone or increased motility such as diarrhea, and often Useful in combating hepatic and renal colic in combination with analgesics. Class 4 Ann Anti-muscarinic agents containing monia compounds are useful for chronic bronchitis or bronchial asthma, etc. Useful in treating obstructive pulmonary disease. Cardiac selective antimuscarinic agents are, for example, In acute myocardial infarction, advanced heart block, and certain types of respiratory arrhythmias Useful in the treatment of symptomatic sinus bradycardia. Muscarinic receptor antagonists are also Postoperative drug therapy to control bronchial secretion and address vagal effects It is also useful for producing some sedation and amnesia. Acts centrally Antimuscarinic agents are involved in cholinergic and dopaminergic neurotransmitters in the basal ganglia. Restoring normal balance can help treat Parkinson's disease As a sedative in prevention, a neuromuscular blocker to relieve symptoms of myasthenia gravis In antagonizing the skeletal muscle relaxant effects of and in insecticides and chemical warfare Useful in the treatment of poisoning with cholinesterase inhibitors as used is there. Such compounds may also counteract anesthetic effects and mushroom poisoning. And useful.   The clinical efficacy and safety of muscarinic receptors depends on tissue selectivity, receptor subtype Differences between excitatory and antagonistic effects on different receptor subtypes By adjusting the dose, as well as the topical (topical, aerosol, ophthalmic) ) Or systemic administration can be optimized.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＵＳ (72)発明者 フアン，ダオ，フェイ アメリカ合衆国22903バージニア、シャー ロッツビル、レイモンドアベニュー 212 (72)発明者 ゴンザレス，ジャビール アメリカ合衆国32707フロリダ、キャッス ルベリー、レフレクションズサークル 320、ナンバー 205──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 25/00 A61P 25/00 29/00 29/00 43/00 111 43/00 111 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), AU, CA, CN, HU, JP, US (72 Inventor Juan, Dao, Faye United States 22903 Virginia, Charlottesville, Raymond Avenue 212 (72) Inventor Gonzales, Jabier United States 32707 Florida, Castle Luberry, Reflections Circle 320, Number 205

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ¹及びＲ⁴は、独立して、水素；アルキル；アルキルヒドロキシ；アル キルオキシアルキル；アルキルチオアルキル；アルキルアミノ；アルキルアミノ アルキル；アルキルアミノジアルキル；オキシアルキル；カルボアルコキシ；ア リル；アリール；及び−ＳＣＨ₃を含むチオアルキルであり、 Ｒ³，Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立して、水素；アルキル；アルキルヒドロキシ；ア ルキルオキシアルキル；アルキルチオアルキル；アルキルアミノ；アルキルアミ ノアルキル；アルキルアミノジアルキル；オキシアルキル；チオアルキル：ハロ ；ハロアルキル；ＮＨ₂；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；環状ジアルキル アミノ；アミジン；環状アミジン及びそれらのＮ−アルキル誘導体；−ＣＯ₂Ｈ ；ＣＯ₂アルキル；−Ｃ（Ｏ）アルキル；−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂；−Ｃ（Ｏ） ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）₂；アリル；−ＳＯ₂（アルキル） ；−ＳＯ₂アリール；−Ｓ（Ｏ）アルキル；−Ｓ（Ｏ）アリール；アリール；ヘ テロアリール；又は であり；又は Ｒ₅及びＲ₆は、一緒になって、アルキリデン又はハロアルキリデン；エポキ シド（−Ｏ−）；エピスルフィド（−Ｓ−）；イミノ（−Ｎ（アルキル）−又は −Ｎ（Ｈ）−）；又は、融合したアリール若しくは融合したヘテロアリール環で あってもよく； Ｒ₂は、独立して、水素；アルキル；アルケニル；アルキルヒドロキシ；ア ルキルオキシアルキル；アルキルアミン；カルボキシレート；Ｃ（Ｏ）Ｏアルキ ル；Ｃ（Ｏ）Ｏアリール；Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール；ＣＯＯアラールキル；− ＣＮ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹²；−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹²；Ｑ；Ｃ（Ｏ）Ｑ；−ア ルキル（Ｑ）；−アルケニル（Ｑ）；−アルキニル（Ｑ）；−Ｏ−（Ｑ）；−Ｓ −Ｑ；−ＮＨ−Ｑ又は−Ｎ（アルキル）−Ｑであり； Ｒ₂及びＲ₃は、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸−Ｃ（Ｏ）又はＣＨ（Ｏ Ｈ）−Ｎ（Ｒ⁸）−Ｃ（Ｏ）−であってもよく、ここにＲ⁸はアルキル、フェニル を含むアリール又はヘテロアリールであってよく； Ｒ₇は、水素；アルキル；又は１つ又はより多くのハロゲンで置換されたア ルキル；シクロアルキル；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂；−ＣＨ₂ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）；アル キルヒドロキシ；アルキルアミノ （アルキル）₂；アルキルオキシアルキル；アルキルチオアルキル；アリール； 第４級アンモニウムを形成するためのジアルキルであり； 〔ここに、Ｒ⁹は、水素又はアルキルであり； ここに、Ｙ’は、ＣＮ，ＮＯ₂，アルキル，ＯＨ，又は−Ｏ−アルキルであ り； ここに、Ｚは、Ｏ又はＳであり； ここに、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、各々独立して、−Ｏ^-、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル 、−Ｏ−アリール、−ＮＨ₂、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）₂、−ＮＨ （アリール）及び−Ｎ（アリール）₂であり、 ここに、Ｒ¹²は、アルキル、アリール、アルカリール、アラールキル、ヘテ ロアリール、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアラールキルである。〕であ り； Ｑは、 であり、ここにＱ部分は、１乃至３個の置換基Ｗによって置換されていてもよく ； Ｗは、アルキル；ハロ；アリール；ヘテロアリール；ＯＨ；オキシアルキル ；ＳＨ；チオアルキル；−ＳＯ（アルキル）；−ＳＯ₂アルキル；−ＯＣＨ₂ＣＨ ＝ＣＨ₂；−ＯＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）；ＣＦ₃；ＣＮ；アルキレンジオキシ；−ＣＯ₂Ｈ ：−ＣＯ₂アルキル；−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ；−ＮＯ₂；−ＮＨ₂；−ＮＨ（アルキ ル）；−Ｎ（アルキル）₂；−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル；−ＳＯ₂ＣＦ₃；及び−Ｎ ＨＣＨ₂アリールであり；そして、 ここに、‐‐‐‐‐‐‐は、二重結合であってよいことを示す。〕を有する７ −アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン及び−ヘプテン化合物。 ２． Ｒ¹及びＲ⁴が、独立して、水素、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃ 、−ＣＨ₂ＳＣＨ₃、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨ（ＣＨ₃）、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂ 、−ＯＣＨ₃、カルボメトキシ、及び−ＳＣＨ₃である、請求項１の化合物。 ３． Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が、独立して、水素、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂Ｏ ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＳＣＨ₃、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨ（ＣＨ₃）、−ＣＨ₂Ｎ（Ｃ Ｈ₃）₂、−ＯＣＨ₃、−ＳＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂及び −ＮＨＣＨ₃、 −ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ （Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯ₂（Ｃ₆Ｈ₅）である、請求項１の化合物。 ４． Ｒ₅及びＲ₆が、一緒になって、−ＣＨ₂−、−ＣＦ₂−、及び融合したフェ ニル環よりなる群より選ばれるものである、請求項１の化合物。 ５． Ｒ₂が、独立して、水素、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＨＣ＝ＣＨ₂、−ＣＨ₂−Ｏ Ｈ、−ＣＨ₂−Ｏ−（アルキル）、−ＣＨ₂ＮＨ₂、及び−ＣＯ₂Ｍｅである、請求 項１の化合物。 ６． Ｒ₇が、水素、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ、シクロプロピ ル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、及び を含む第４級アンモニウムを形成するためのジアルキルであるか、又は である、請求項１の化合物。 ７． Ｒ⁷が、メチル、アリル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、 フェネチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、ジメチル アミノプロピル及び（４−メトキシベンジル）よりなる群より選ばれるものであ る、請求項１の化合物。 ８． Ｗが、−ＣＨ₃、−Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＨ₃、−ＳＣＨ₃、−ＳＯＣＨ₃、−Ｓ Ｏ₂ＣＨ₃、−メチレンジオキシ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃及び−ＮＨＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）である、請求項１の化合物。 ９． Ｒ¹及びＲ⁴が、独立して、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、 カルボメトキシ、アリル、ベンジル、（４−フルオロベンジル）、及び（４−メ トキシベンジル）よりなる群より選ばれるものである、請求項１の化合物。 １０． Ｒ³が、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、カルボメトキシ 、カルボキシ、カルバミル、シアノ、アセチル、アミノエチル、ジメチルアミノ メチル、メチルチオメチル、フェニルスルホニル、メタンスルホニル、ベンジル 、及びアリルよりなる群より選ばれるものである、請求項１の化合物。 １１． Ｒ⁵及びＲ⁶が、トリフルオロメチル、メトキシ、メチル 、カルボメトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、クロロ、ヒドロキシよ りなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 １２． 二重結合をＣ２とＣ３との間に有するものである、請求項１の化合物。 １３． 二重結合をＣ５とＣ６との間に有するものである、請求項１の化合物。 １４． コリン機能の亢進又は低下によって特徴付けられる哺乳類の疾患を治療 するための方法であって、請求項１の化合物の有効量を投与することを含む方法 。 １５． 該化合物が0.002乃至10ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量で投与されるもので ある、請求項１４の方法。 １６． 該化合物が0.02乃至0.2ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量で投与されるもので ある、請求項１４の方法。 １７． 該化合物が、0.001乃至乃至0.5Ｗ／Ｗ％の範囲の投与量で、局所投与に 適した担体に入れて局所適用されるものである、請求項１４の方法。 １８． 該化合物が静脈注射によって投与されるものである、請求項１４の方法 。 １９． 該化合物が経口投与されるものである、請求項１４の方法。 ２０． 該化合物が局所的に投与されるものである、請求項１４の方法。 ２１． 該動物がヒトである、請求項１４の方法。 ２２． 哺乳類の炎症状態の治療のための方法であって、哺乳類に請求項１の化 合物の有効量を投与することを含む方法。 ２１． 該化合物が0.002乃至10ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量で投与されるもので ある、請求項２１の方法。 ２２． 哺乳類に鎮痛を与えるための方法であって、哺乳類に請求項１の化合物 の有効量を投与することを含む方法。 ２３． 哺乳類のコリン機能の亢進又は低下によって特徴付けられる疾患を治療 するのに有効な量の請求項１の化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩を、薬剤 学的に許容し得る担体又は希釈剤中に含んだ、薬剤組成物。 ２４． 該哺乳類がヒトである、請求項２３の方法。 ２５． Ｒ¹及びＲ⁴がＨであり、Ｒ⁷がＨ又はＣＨ₃であり、そしてＲ²が、エン ド−又はエキソ− よりなる群より選ばれるものである、請求項１の化合物。 ２６． Ｒ¹及びＲ⁴がＨであり、Ｒ⁷がＨ又はＣＨ₃であり、そしてＲ²がエンド −又はエキソ− よりなる群より選ばれるものである、請求項１の化合物。 ２７． Ｒ¹及びＲ⁴がＨであり、Ｒ⁷がＨ又はＣＨ₃であり、そし てＲ²がエンド−又はエキソ− よりなる群より選ばれるものである、請求項１の化合物。 ２８． 少なくとも95％は（＋）−鏡像体不含である、請求項２５、２６又は２ ７の化合物。 ２９． 少なくとも95％は（−）−鏡像体不含である、請求項２５、２６又は２ ７の化合物。 ３０． Ｒ¹及びＲ⁴がＨであり、Ｒ⁷がＨ又はＣＨ₃であり、そしてＲ²が、エン ド−又はエキソ− よりなる群より選ばれるものである、請求項１４の方法。 ３１． Ｒ¹及びＲ⁴がＨであり、Ｒ⁷がＨ又はＣＨ₃であり、そしてＲ²がエンド −又はエキソ− よりなる群より選ばれるものである、請求項１４の方法。 ３２． Ｒ¹及びＲ⁴がＨであり、Ｒ⁷がＨ又はＣＨ₃であり、そしてＲ²がエンド −又はエキソ− よりなる群より選ばれるものである、請求項１４の方法。 ３３． 少なくとも95％は（＋）−鏡像体不含である、請求項３０、３１又は３ ２の方法。 ３４． 少なくとも95％は（−）−鏡像体不含である、請求項３０、３１又は３ ２の方法。[Claims] 1. Formula (I): [Wherein, R¹And R^FourIs independently hydrogen; alkyl; alkylhydroxy; al Alkyloxyalkyl; alkylthioalkyl; alkylamino; alkylamino Alkyl; alkylaminodialkyl; oxyalkyl; carboalkoxy; An aryl; and -SCH_ThreeThioalkyl containing     R^Three, R^FiveAnd R⁶Is independently hydrogen; alkyl; alkylhydroxy; Alkyloxyalkyl; alkylamino; alkylamino; Noalkyl; alkylaminodialkyl; oxyalkyl; thioalkyl: halo ; Haloalkyl; NH_TwoAlkylamino; dialkylamino; cyclic dialkyl Amino; Amidine; Cyclic amidine and their N-alkyl derivatives;_TwoH ; CO_TwoAlkyl; -C (O) alkyl; -CN; -C (O) NH_Two; -C (O) NH (alkyl), -C (O) N (alkyl)_TwoAllyl; -SO_Two(Alkyl) ; -SO_TwoAryl; -S (O) alkyl; -S (O) aryl; Teloaryl; or Or     R_FiveAnd R₆Are, together, an alkylidene or a haloalkylidene; Episide (-S-); imino (-N (alkyl)-or —N (H) —); or with a fused aryl or fused heteroaryl ring May be;     R_TwoIs independently hydrogen; alkyl; alkenyl; alkylhydroxy; Alkyloxyalkyl; alkylamine; carboxylate; C (O) O alkyl C (O) O aryl; C (O) O heteroaryl; COO aralkyl; CN; -NHC (O) R¹²; -CH_TwoNHC (O) R¹²Q; C (O) Q; -A Alkyl (Q); -alkenyl (Q); -alkynyl (Q); -O- (Q); -Q; -NH-Q or -N (alkyl) -Q;     R_TwoAnd R_ThreeTogether form -C (O) -NR⁸-C (O) or CH (O H) -N (R⁸) -C (O)-, where R⁸Is alkyl, phenyl May be aryl or heteroaryl, including     R₇Is hydrogen; alkyl; or an atom substituted with one or more halogens. Alkyl; cycloalkyl; -CH_TwoCH = CH_Two; -CH_TwoCH_Two(C₆H_Five); Al Kilhydroxy; alkylamino (Alkyl)_TwoAlkyloxyalkyl; alkylthioalkyl; aryl; A dialkyl to form a quaternary ammonium; [Where R⁹Is hydrogen or alkyl;     Here, Y 'is CN, NO_Two, Alkyl, OH, or -O-alkyl R;     Wherein Z is O or S;     Where R^TenAnd R¹¹Is each independently -O^-, -OH, -O-alkyl , -O-aryl, -NH_Two, -NH (alkyl), -N (alkyl)_Two, -NH (Aryl) and -N (aryl)_TwoAnd     Where R¹²Are alkyl, aryl, alkaryl, aralkyl, Loaryl, alkenyl, alkynyl, and heteroaralkyl. ] R;     Q is Wherein the Q moiety may be substituted by 1 to 3 substituents W ;     W is alkyl; halo; aryl; heteroaryl; OH; SH; thioalkyl; -SO (alkyl);_TwoAlkyl; -OCH_TwoCH = CH_Two; -OCH_Two(C₆H_Five); CF_ThreeCN; alkylenedioxy; -CO_TwoH : -CO_TwoAlkyl; -OCH_TwoCH_TwoOH; -NO_Two; -NH_Two; -NH (alk -); -N (alkyl)_Two-NHC (O) alkyl; -SO_TwoCF_Three; And -N HCH_TwoAryl; and   Here, ----- indicates that it may be a double bond. 7 having -Azabicyclo [2.2.1] -heptane and -heptene compounds. 2. R¹And R^FourIs independently hydrogen, -CH_Three, -CH_TwoOH, -CH_TwoOCH_Three , -CH_TwoSCH_Three, -CH_TwoNH_Two, -CH_TwoNH (CH_Three), -CH_TwoN (CH_Three)_Two , -OCH_Three, Carbomethoxy, and -SCH_Three2. The compound of claim 1, which is 3. R^Three, R^FiveAnd R⁶Is independently hydrogen, -CH_Three, -CH_TwoOH, -CH_TwoO CH_Three, -CH_TwoSCH_Three, -CH_TwoNH_Two, -CH_TwoNH (CH_Three), -CH_TwoN (C H_Three)_Two, -OCH_Three, -SCH_Three, Cl, F, CF_Three, NH_Two, -N (CH_Three)_Twoas well as -NHCH_Three, -CO_TwoH, -CO_TwoCH_Three, -C (O) CH_Three, -CN, -C (O) NH_Two, -C (O) N (CH_Three)_Two, -SO_Two(C₆H_FiveThe compound of claim 1, which is 4. R_FiveAnd R₆But together, -CH_Two-, -CF_Two− And fused The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of a nyl ring. 5. R_TwoIs independently hydrogen, -CH_Three, -CH_Two-HC = CH_Two, -CH_Two-O H, -CH_Two-O- (alkyl), -CH_TwoNH_Two, And -CO_TwoClaim that is Me Item 7. The compound according to Item 1. 6. R₇Is hydrogen, -CH_Three, -CH_TwoCH_Three, -CH_TwoCH_TwoCl, cycloprop , -CH_TwoCH_TwoOH, -CH_TwoCH_TwoN (CH_Three)_Two,as well as A dialkyl to form a quaternary ammonium containing 2. The compound of claim 1, which is 7. R⁷Is methyl, allyl, methylcyclopropyl, methylcyclobutyl, Phenethyl, hydroxyethyl, methoxyethyl, methylthioethyl, dimethyl Selected from the group consisting of aminopropyl and (4-methoxybenzyl) The compound of claim 1, wherein 8. W is -CH_Three, -Cl, F, -OCH_Three, -SCH_Three, -SOCH_Three, -S O_TwoCH_Three, -Methylenedioxy, -CO_TwoCH_Three, -NHCH_Three, -N (CH_Three)_Two , -NHC (O) CH_ThreeAnd -NHCH_Two(C₆H_FiveThe compound of claim 1, which is 9. R¹And R^FourBut independently, methyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, Carbomethoxy, allyl, benzyl, (4-fluorobenzyl), and (4-me 2. The compound of claim 1, which is selected from the group consisting of: 10. R^ThreeBut methyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, carbomethoxy , Carboxy, carbamyl, cyano, acetyl, aminoethyl, dimethylamino Methyl, methylthiomethyl, phenylsulfonyl, methanesulfonyl, benzyl The compound of claim 1, which is selected from the group consisting of: and allyl. 11. R^FiveAnd R⁶Is trifluoromethyl, methoxy, methyl , Carbomethoxy, hydroxymethyl, methoxymethyl, chloro, hydroxy The compound of claim 1, selected from the group consisting of: 12. 2. The compound according to claim 1, which has a double bond between C2 and C3. 13. The compound according to claim 1, which has a double bond between C5 and C6. 14． Treat mammalian diseases characterized by increased or decreased choline function A method comprising administering an effective amount of a compound of claim 1. . 15. The compound is administered in an amount ranging from 0.002 to 10 mg / kg / day, 15. The method of claim 14, wherein there is. 16. The compound is administered in an amount ranging from 0.02 to 0.2 mg / kg / day, 15. The method of claim 14, wherein there is. 17． The compound is suitable for topical administration at a dosage ranging from 0.001 to 0.5 W / W%. 15. The method of claim 14, which is topically applied in a suitable carrier. 18. 15. The method of claim 14, wherein said compound is administered by intravenous injection. . 19. 15. The method of claim 14, wherein said compound is administered orally. 20. 15. The method of claim 14, wherein said compound is administered topically. 21. 15. The method of claim 14, wherein said animal is a human. 22. A method for the treatment of an inflammatory condition in a mammal, wherein the method comprises treating the mammal with an inflammatory condition. Administering an effective amount of the compound. 21. The compound is administered in an amount ranging from 0.002 to 10 mg / kg / day, 22. The method of claim 21, wherein the method comprises: 22. A method for providing analgesia to a mammal, wherein the compound is a mammal of claim 1. A method comprising administering an effective amount of 23. Treat diseases characterized by elevated or decreased choline function in mammals Administering an effective amount of the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a drug. A pharmaceutical composition comprised in a chemically acceptable carrier or diluent. 24. 24. The method of claim 23, wherein said mammal is a human. 25. R¹And R^FourIs H and R⁷Is H or CH_ThreeAnd R^TwoBut en Do- or exo- 2. The compound of claim 1, which is selected from the group consisting of: 26. R¹And R^FourIs H and R⁷Is H or CH_ThreeAnd R^TwoIs the end -Or exo- 2. The compound of claim 1, which is selected from the group consisting of: 27. R¹And R^FourIs H and R⁷Is H or CH_ThreeAnd then R^TwoIs endo- or exo- 2. The compound of claim 1, which is selected from the group consisting of: 28. 27. At least 95% is free of (+)-enantiomer. Compound of 7. 29. 27. At least 95% is free of (-)-enantiomer. Compound of 7. 30. R¹And R^FourIs H and R⁷Is H or CH_ThreeAnd R^TwoBut en Do- or exo- 15. The method of claim 14, wherein the method is selected from the group consisting of: 31. R¹And R^FourIs H and R⁷Is H or CH_ThreeAnd R^TwoIs the end -Or exo- 15. The method of claim 14, wherein the method is selected from the group consisting of: 32. R¹And R^FourIs H and R⁷Is H or CH_ThreeAnd R^TwoIs the end -Or exo- 15. The method of claim 14, wherein the method is selected from the group consisting of: 33. 34. The method of claim 30, 31 or 3 wherein at least 95% is free of (+)-enantiomer. Method 2. 34. 34. The method of claim 30, 31 or 3 wherein at least 95% is free of (-)-enantiomer. Method 2.