JP2002504334A - Ox−40レセプター結合因子又はそれをコードする核酸を含む組成物並びに抗原特異的免疫応答を増強するための方法 - Google Patents
Ox−40レセプター結合因子又はそれをコードする核酸を含む組成物並びに抗原特異的免疫応答を増強するための方法Info
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Abstract
Description
の方法及び組成物に関連する。本発明はかかる方法において利用するための組成
物及び材料、例えば関連のワクチン、細胞、プラスミド、ウィルス及びその他の
ベクター、並びにそれに由来する製剤の製造にも関連する。本発明のその他の観
点は以下の説明により明らかとなる。
、樹立及び調節に関与することで知られている。抗原に対するCD4又はCD8
T−細胞応答を活性化するのに少なくとも2つのシグナルが必要である(Lensch
owら、1996)。第一シグナルはT−細胞レセプター(TCR)を介し、抗原提示
細胞(APC)の表層上に載っている主要組織適合性(MHC)クラスI又はII
分子に結合した抗原(典型的にはペプチド)により誘導される。第二シグナルは
APCの表層上にあるリガンドのT−細胞の表層上の第二レセプター分子に対す
る結合を包含する。この第二シグナルは補刺激(co−stimulation
)と呼ばれ、そしてAPCリガンドは往々にして補刺激分子と呼ばれている。最
も良く特性決定されたシグナルはT−細胞上のCD28レセプターとAPC上の
そのリガンドB7.1又はB7.2との間の相互作用を介して誘導されるが、レ
セプター/補刺激分子相互作用の多種多様なその他の例も発表されている。
トカインを分泌し、そして増強する。CD4T−細胞の場合、活性化細胞(CD
4+ と命名)はIL−2及びIFNγ等のサイトカインを産生し、それらは炎症
部位のキラー(CD8+ )T−細胞を活性化する。CD4T−細胞が活性化され
ると、別のレセプターCTLA−4が発現される。それはCD28と相同性を有
し、そしてCD28よりも強い親和力でB7分子に結合する。B7/CTLA−
4相互作用はCD28の活性化シグナルを阻害し、そしてT−細胞応答をダウン
レギュレーションしうるネガティブシグナルを運搬する(Krummel ら、1996;Wa
lunas ら、1996)。このダウンレギュレーションメカニズムは過剰な免疫系応答
を、例えば炎症現象の際に産生されるサイトカインの量を減少させることにより
阻害しうる。しかしながら、同時に、それは「記憶細胞」となり始めるT−細胞
の数もダウンレギュレーションしうる。記憶細胞の数を減らすということは、次
に遭遇する同一の抗原に対して応答できる細胞の数が減るということである。し
かしながら、活性T−細胞を、ダウンレギュレーションするのではなく、維持す
ることが有利である数多くの状況がある。例えば癌患者は腫瘍細胞に対する活性
T−細胞応答の維持により恩恵を受けるであろう。ワクチン化の概念は投与抗原
を認識する記憶T−細胞の集団の維持を要する。
プター/リガンド組合せはOX−40レセプター/OX−40リガンドの組であ
る。CD28レセプターはT−細胞の様々なサブクラスの表層上にあるが(それ
らが活性化していようとしていなかろうと関係なく)、OX−40レセプター(
「OX−40」)(Patersonら、1987;Calderheadら、1993)はin vivo
では抗原活性化CD4+ T−細胞上にのみあることが示されている(Weinbergら
、1994;1996)かくして、OX−40は自己免疫疾患における炎症部位にある自
己抗原を認識する活性化CD4+ T−細胞上にあり、抹消血液系にはないことが
示されている(Weinbergら、1994;1996)。OX−40は、腫瘍浸潤リンパ球、
並びに頭部及び首の鱗状細胞腫瘍並びに黒色腫を有する患者から取り出した排出
リンパ節細胞から単離したCD4+ T−細胞上に所定の割合で存在していること
も示されている(Vetto ら、1997)。腫瘍壊死因子(TNF)超科の構成員であ
るOX−40リガンドは抗−CD−3抗体で活性化されたT−細胞を補刺激する
ことが示された(即ち、非抗原特異的態様で)(Godfrey ら、1999)。しかしな
がら、その一般的な補刺激機能の他、免疫応答経路におけるOX−40レセプタ
ー/OX−40リガンド相互作用の生物学的役割は今日まで知られていない。
増強且つ維持するために利用できる組成物及び方法を提供する。従来技術は一般
的な免疫応答を強化することを試んできたが、本明細書において開示する組成物
及び方法は特定の抗原に応答して活性化されたばかりのT−細胞(いわゆる「記
憶細胞」)又はかかる感作過程にあるT−細胞を特異的に標的とする。詳しくは
、本明細書において開示する方法の効果は記憶T−細胞の数の増加、それ故特定
の(選定の)抗原に対する免疫系の応答の増強を含むものと信じられている。
特に例えば抗原によるかかる細胞のプライミングの最中、又はその直後での結合
がその抗原に対するCD4+ T−細胞の増強された応答をもたらしうる、及び(
2)この抗原に対する増強された応答がかかる結合がないときよりも実質的に長
期にわたり維持されうる、という発見にある。その結果、例えばT−細胞プライ
ミングの最中に、OX−40レセプターに結合する分子の供与を介する免疫応答
の増強は、感染因子、例えば細菌及びウィルス、並びに腫瘍細胞により提示され
る抗原のT−細胞認識を増強させることにより動物の疾患に対する耐性を著しく
強めうる。
ための医薬組成物の製造におけるOX−40レセプター結合因子又はOX−40
レセプター結合因子をコードする核酸の利用を提供し、ここでこの抗原は腫瘍抗
原であるか、又は抗原であってかかる抗原がT−細胞をプライミングせしめてい
る間又はプライミングせしめた直後に哺乳動物のT−細胞にOX−40レセプタ
ー結合因子が供与されるようかかる抗原に対してかかる組成物が投与される抗原
である。
ば、モノクローナル抗体、例えばヒト化モノクローナル抗体)及び抗−OX−4
0抗体の免疫学的に有効な部分から選ばれうる。
組成物の製造において精製されたOX−40レセプター結合因子及び医薬的に許
容される担体を利用でき、ここで当該増強は当該組成物を当該哺乳動物に投与す
ることで、当該抗原がT細胞をプライミングせしめている間又はプライミングせ
しめた直後(例えば、前記抗原を投与してから約3〜7日後)に当該哺乳動物の
T−細胞に当該OX−40レセプター結合因子が供与されることを介する。
増強するのに適用できる。
スメンブラン配列の保有により)OX−40レセプター結合因子をコードする核
酸の、細胞(例えば腫瘍細胞)の中に該核酸を導入して当該細胞の免疫原性を増
強するための組成物の製造における利用を介する。
主要組織適合性複合タンパク質、サイトカイン、インターフェロン及び免疫系補
刺激分子から選ばれる。
ドベクター、例えばアデノウィルス、レトロウィルス又は及びヘルペスウィルス
の一部であってよい。 このウィルスベクターは弱毒化又は衰弱化ウィルスであってよい。
合因子をコードする核酸は、哺乳動物由来の腫瘍細胞と共に、哺乳動物における
腫瘍に対する当該哺乳動物の免疫応答を刺激するための医薬組成物の製造におい
て利用でき、ここで当該刺激は(a)当該哺乳動物から腫瘍細胞を取り出し;(
b)この取り出しを腫瘍細胞を弱毒化し;(c)この弱毒化した腫瘍細胞に核酸
を導入し;そして(d)当該核酸分子を含むかのようにして処理した弱毒化腫瘍
細胞を前記哺乳動物に投与することによるものである。この観点においてかかる
OX−40レセプター因子はOX−40Lであってよい。この腫瘍細胞の弱毒化
は前記核酸分子の導入の前又は後であってよい。
合因子をコードする核酸を、哺乳動物由来のT−細胞と共に、抗原に対する哺乳
動物の免疫応答を増強するための医薬組成物の製造において利用することにあり
、ここで当該増強は当該哺乳動物からT−細胞を取り出し;この取り出したT−
細胞をOX−40レセプター結合因子とex vivoでインキュベーションし
、そしてかのようにして処理したT−細胞を前記哺乳動物にもどすことによるも
のである。ここでも、この哺乳動物は腫瘍を有してよく、そしてこの抗原は腫瘍
抗原であってよい。
薬組成物の製造においてOX−40レセプター結合因子又はOX−40レセプタ
ー結合因子をコードする核酸が利用でき、ここで当該増強は当該腫瘍部位におい
てのOX−40レセプター結合因子の量の増大によるものである。
プター結合因子をコードする核酸で形質転換された腫瘍細胞、及びかかる細胞か
ら単離された膜を含んで成る組成物を提供する。
成物を作る及び使用する方法を提供する。
物への投与との対比において、OX−40レセプターに結合する分子の腫瘍細胞
と一緒での投与は、この動物を腫瘍細胞から保護した。
つの考えられる解釈を添付図1に示す。図1は免疫系におけるCD4T−細胞の
役割を示す。脾臓又はリンパ節内のナイーブT−細胞(即ち、抗原にまだ曝露さ
れていないもの)は抗原に応答して活性化細胞(「エフェクター」)へと分化す
る。前述の通り、この活性化はMHC分子との関係で抗原の提示を、補刺激分子
と共に要する。今日までに特性決定された補刺激分子、例えばB7分子はナイー
ブ/エフェクター細胞遷移において作用するものと信じられている。活性化の後
、このようなエフェクター細胞の大部分がサイトカインを産生し、そして所定の
T−細胞レセプター/リガンド相互作用(例えばCTLA−4/B7)が関与し
うるフィードバックメカニズムを介し、その後予定細胞死に至るものと提唱され
ている。T−細胞の残りの部分は増殖し、そして記憶細胞となり、抗原に対する
将来の曝露に応答するよう用意されるようになる。この間のOX−40レセプタ
ーの結合によるT−細胞の補刺激はエフェクターT−細胞機能を増強し、そして
更に初期抗原曝露後に残っており、そして最終的に記憶表現型を帯びる抗原特異
的活性化CD4+ T−細胞の割合を高めるものと信じられている。かくして、ナ
イーブ/エフェクター細胞遷移において作用する慣用の補刺激分子とは対照的に
、OX−40リガンドはエフェクター/記憶細胞遷移において作用する。従って
、OX−40の結合を包含する本発明の方法は記憶細胞へと進行するエフェクタ
ー細胞の比率を高めることを担う。この細胞集団の増加により、その特異的な抗
原に応答する免疫系の現状及び将来の能力は高まり、そしてこの高まった応答能
力は顕著に長い期間維持される。対照的に、補刺激分子を供与することにより免
疫応答を増強する従来発表された方法はナイーブ/エフェクター細胞遷移におい
て作用する補刺激分子、例えばB7を利用する(例えば、ヨーロッパ特許出願E
P0733373(Bristol Myers Squibb : L Chen ら:Composition and meth
ods for increasing the immunogenicity of tumor cells by administration o
f B7 and CD2-transfected cells) 参照のこと)。初期免疫応答の増強は開示さ
れているが、抗原特異的記憶細胞の集団の増大は今までに開示されていないと信
じられている。ここに記載する免疫応答を増強するための方法は抗原特異的記憶
T−細胞の集団を増強することにより免疫応答の良好な増強を供することができ
るものと信じられている。
ことを強調しておく。実際のメカニズムと関係なく、抗原活性化の際にOX−4
0レセプターに結合する分子の投与をここに提供し、そしてこれは有意義な免疫
学的利点を供しうる。
子と呼ぶ。
媒介される免疫応答を誘導する又は増強する方法を提供し、それは抗原プライミ
ングがin vivoで起きている最中又はその直後に、CD4+ T−細胞をO
X−40レセプター結合因子に導入することを含んで成る。OX−40レセプタ
ー結合因子及び適当な担体を含んで成るかかる方法に利用するための組成物も提
供する。
、OX−40リガンドの機能性ドメイン、例えば単独又は他のペプチドドメイン
に接合した細胞外ドメイン、例えば融合タンパク質、及び抗−OX−40レセプ
ター特異性を有する抗体が挙げられる。
等の多種多様な抗原に対するCD4+ T−細胞媒介免疫応答を誘導又は増強する
のに利用できる。本発明の一の観点において、OX−40レセプター結合因子は
抗原に対する動物の免疫応答を増強するために利用できる。
提供し、この方法はかかる動物に精製されたOX−40レセプター結合因子及び
医薬的に許容される担体を含んで成る組成物を投与することを含んで成り、ここ
でかかる組成物はその動物を、OX−40レセプター結合因子が抗原によるT−
細胞のプライミングの最中又はその直後に哺乳動物のT−細胞に供与されるよう
にする。哺乳動物における抗原によるT−細胞プライミングの過程は抗原を導入
して約3〜7日後以内に行われると考えられる。かくして「プライミングの直後
」とは抗原を投与してから約3〜10日の期間を一般に意味する。
例えば抗原調製品の投与の約10日後、より典型的には約1週間後、下記好まし
くは約3〜7日後に、投与抗原に対する哺乳動物のCD4+ T−細胞媒介免疫応
答を増強するために投与されうる。正確な時期は往々にしてあまり厳格でないと
信じられる。
かる方法において、腫瘍に対する哺乳動物の免疫応答は、この哺乳動物への治療
的有効量の精製OX−40レセプター結合因子の投与により刺激される。
量のOX−40レセプター結合因子を含む。前述の通り、この抗原は腫瘍抗原、
細菌抗原及びウィルス抗原から成る群から選ばれうる。ワクチンがウィルス抗原
を含み、そしてそのウィルス抗原が弱毒化又は複製欠陥ウィルスを介して導入さ
れるものである場合、このOX−40レセプター結合因子はウィルスゲノムの中
に挿入されたかかる因子をコードする核酸分子により供されてよく、かくしてそ
れはワクチンの導入された哺乳動物の細胞の中で発現される。このワクチンが弱
毒化細菌又は細菌抗原を介して導入される細菌抗原を含むなら、このOX−40
レセプター結合因子はそれをコードする核酸分子を介して供されてよく、ここで
この核酸分子は細菌細胞の中に収容され、その中で発現されるものである。同様
に、ワクチンが腫瘍抗原調製品、例えば腫瘍細胞膜を含む場合、OX−40レセ
プター結合因子はそれをコードする核酸分子を介して供与されてよく、かかる核
酸分子はワクチン調製用の細胞の破裂前に腫瘍細胞内で発現される。抗原及びO
X−40レセプター結合因子を供与する材料は別々に、又は一緒に導入してよい
。プライミングの直後と言及している時間は生理学的に有効な接触を意味してお
り、かかる接触は物理的な投与の後、特に投与されたものがOX−40レセプタ
ー結合因子をin vivoで間接的に供与するようなものである場合、例えば
上記の核酸の場合、起こりうる。
内でのOX−40レセプター結合因子の発現の供与又は増強である。APC内で
のOX−40レセプター結合因子の発現は当該因子をコードする核酸配列を担持
するベクターをこの細胞に導入することにより達成され、ここでこの核酸配列の
発現は、ベクターを欠く同等の細胞内での発現よりも高いかかる因子の発現レベ
ルを供する。OX−40レセプター結合因子を導入及び発現するために適当なベ
クターは当業界において周知であり、そしてプラスミドベクター及びウィルスベ
クター、例えばアデノウィルス、ヘルペスウィルス及びレトロウィルスベクター
が挙げられる。所定の態様において、このベクターは対応の免疫応答が所望され
る抗原をコードする1又は複数の追加の核酸配列を担持しうる。かくして、本発
明の一の観点は細胞の免疫原性を増強するための方法であり、この方法は細胞に
OX−40レセプター結合因子をコードする核酸分子を導入して、OX−40レ
セプター結合因子を細胞の表層上で発現させることを含んで成る。
胞であってよい。これに関し、本発明は体内に存在する腫瘍細胞に対する哺乳動
物の免疫応答を増強するために有用である。本発明の一の態様において、腫瘍細
胞は哺乳動物から取り出す。次いでOX−40レセプター結合因子を発現するベ
クターをこの取り出した細胞に導入し、その後それを哺乳動物にもどす。好まし
くは、この腫瘍細胞は患者への再導入の前に弱毒化しておく。腫瘍細胞を弱毒化
するためのメカニズムは周知であり、そして例えば照射が挙げられる。この手順
の結果は、この再導入された弱毒化腫瘍細胞が腫瘍抗原及びOX−40レセプタ
ー結合因子の双方を同時にCD4T−細胞に供与することにあり、その結果哺乳
動物の体内の腫瘍細胞に対するCD4+ T−細胞媒介免疫応答は増強される。所
定の腫瘍細胞は抗原提示MHC分子の発現をダウンレギュレーションすることに
より身体の免疫系をかいくぐるため、この取り出した腫瘍細胞の中にOX−40
レセプター結合因子を発現するベクターだけを導入するのではなく、MHC分子
、好ましくはMHCクラスII分子を発現するベクターも導入するのが好都合であ
りうる。本発明の所定の態様において、OX−40レセプター結合因子とMHC
分子の双方を発現する単独ベクターを腫瘍細胞に導入してよい。かくして、本発
明の別の観点において、哺乳動物における腫瘍に対する哺乳動物の免疫応答を刺
激するための方法を提供し、ここでこの方法は(a)哺乳動物から腫瘍細胞を取
り出し;(b)この取り出した腫瘍細胞を弱毒化し;(c)この弱毒化した腫瘍
細胞にOX−40レセプター結合因子をコードする核酸分子を導入してOX−4
0レセプター結合因子をこの弱毒化腫瘍細胞の表層上で発現させ;そして(d)
この哺乳動物にかかる核酸を含む弱毒化腫瘍細胞の調製品を治療的有効量で投与
することを含んで成る。
る哺乳動物の免疫応答を、その哺乳動物からT−細胞を取り出し、その取り出し
たT−細胞をex vivoでOX−40レセプター結合因子とインキュベーシ
ョンし、そしてそのT−細胞を哺乳動物にもどすことにより増強させる。かかる
方法は腫瘍に対する動物の免疫応答を増強するための方法も提供し、この方法は
腫瘍部位(即ち、腫瘍を含む及び腫瘍に隣接する身体部)でのOX−40レセプ
ター結合因子の量を増加させることを含んで成る。OX−40レセプター結合因
子の量の増加はこの腫瘍部位にOX−40レセプター結合因子及びこのOX−4
0レセプター結合因子をコードする核酸分子から成る群から選ばれる組成物を投
与することにより達成し得る。
の定義を供する: OX−40レセプター:抗原活性化哺乳動物CD4+ T細胞の表層上で発現さ
れる(ACF4 及びACT35とも多様に呼ばれる)タンパク質(Weinbergら、
1994, 1996 ; WO95/12673 (Stanford Univ & Becton Dickinson : W Godfrey ら
);Latza ら、1994)。マウス、ラット及びヒトOX−40レセプター相同体を
コードするDNA配列はクローニングされ、配列決定されている(Malletら、19
90;Calderheadら、1993;Latza ら、1994;WO95/12673(前掲)。
示細胞(“APCs”)のような)特定の哺乳動物細胞の表層上で発現される(
gp34及びACT−4−Lとも多様に呼ばれる)タンパク質(その機能でなく
タンパク質自体はMiura ら、1991に記載され;WO95/21915 (Stanford Univ : Go
dfrey ら)は、名称ACT−4−Lを用いて、ヒトタンパク質及びその機能を同
定しており;そして米国特許第5,457,035号(Immuney : PR Baum ら)
は対応する機能のネズミタンパク質を記載する)。マウス及びヒトからのOX−
40リガンドをコードする遺伝子はクローニングされ、同定されている(米国特
許第5,457,035号(前掲);Miura ら、1991, Godfrey ら、1994)。O
X−40リガンドは、細胞内、トランスメンブラン及び細胞外ドメインを含み;
OX−40リガンドの機能的に活性を可溶化型(“可溶性OX−40リガンド”
)は、米国特許第5,457,035及びWO95/21915に記載されるよ
うに、細胞内及びトランスメンブランドメインを削除することによって作り出す
ことができる。OX−40リガンドの機能的に活性な型は、OX−40レセプタ
ーに特異的に結合する能力を保持する形態であり;OX−40リガンド分子又は
誘導体がOX−40レセプターに特異的に結合する能力を決定する方法が以下に
議論される。OX−40リガンド及びその誘導体を作る及び用いる方法はWO9
5/21915(前掲)に記載されており、それは、培養細胞からのOX−40
リガンドの精製を容易にするため又は哺乳動物への生体内投与後の分子の安定性
を増加させるために作り出すことができる、ヒトIgFc領域のような他のペプ
チドに結合したOX−40リガンドの可溶化型を含むタンパク質も記載する(米
国特許第5,457,035号も参照のこと)。
、可溶性OX−40リガンド、及び第2のタンパク質ドメインに共有結合したO
X−40リガンドの機能的に活性な部分を含む融合タンパク質を含む。天然のO
X−40リガンド分子からアミノ酸配列において変化しているがOX−40レセ
プターに特異的に結合する能力を保持するOX−40リガンド変異体もOX−4
0Lの定義に含まれる。このような変異体は米国特許第5,457,035号及
びWO95/21915(前掲)に記載される。
D4+ T細胞の表層上に存在するOX−40抗原にのみ実質的に結合する因子。
本明細書に用いる場合、用語“OX−40レセプター結合因子”は、抗OX−4
0抗体及びOX−40Lを含む。
ポリクローナル抗体、即ち以下に記載の方法を用いて評価した時にOX−40に
のみ実質的に結合するもの、及びその免疫学的に有効な部分(“フラグメント”
)を包含する。好ましくは、本発明に用いる抗OX−40抗体は、モノクローナ
ル抗体(又はその免疫学的に有効な部分)及び好ましくはヒト化モノクローナル
抗体(又はその免疫学的に有効な部分)である。モノクローナル抗体の免疫学的
に有効な部分には、Fab,Fab’,F(ab’)2 ,Fabc及びFv部分
がある(報告について、Better及びHorowitz, 1989を参照のこと)。本発明にお
いて、モノクローナル抗体の免疫学的に有効な部分は、好ましくは、重鎖ドメイ
ンを含む部分である。抗OX−40モノクローナル抗体のヒト化型及び抗OX−
40抗体の免疫学的に有効な部分は、このような抗体を生産するために用いるこ
とができる方法と共に、WO95/12673及びWO95/21915(前掲
)に記載される。抗OX−40抗体は、いくつかの情報源、例えば“Antibodies
, A Laboratory Manual ”by Harlow and Lane, Cold Spring Harbor Laborator
y (1988)に記載される標準的な手順を用いて生産することもできる。
089 (Protein Design : CL Queenら;“Humanized Immunoglobulins ”), 5,565
,332 (“Production of Chimeric Antibodies--A Combinatorial Approach ”),
5,225,539 (Med Res Council : GP Winter ; “Recombinant Altered Antibodi
es And Methods Of Making Altered Antibodies ”), 5,693,761-762 (Protein
Design : CL Queen ら;“Polynucleotides Encoding Improved Humanized Immu
noglobulins ”, and “Humanized Immunoglobulins ”) 、及び5,530,101 (Pro
tein Design : CL Queen et al.;“Humanized Immunoglobulins ”) 、並びにそ
れらの引用文献に記載されるものがある。
部分を作り出しそれを用いる方法は公知であり、例えば、Better及びHorowitz (
1989)(“Expression of Engineered Antibodies and Antibody Fragments in Mi
croorganisms”) ; Betterら(1990) (“Production and Scale-Up of Chimeric
Fab Fragments from Bacteria ”) ; Glockshuber ら(1990) (“A Comparison o
f Stategies to Stabilize Immunoglobulin F v Fragments ”) ; 及び米国特許
Nos. 5,648,237 (Genentech : PJ Carter ; “Expression of Functional Antib
ody Fragments ”), 4,946,778 (Genex : RC Ladner ら“Single Polypeptide C
hain Binding Molecules”) 、及び5,455,030 (Enzon : RC Ladnerら;“Immuno
therapy Using Single Chain Polypeptide Binding Molecules”) 、並びにそれ
らの引用文献に記載されるものがある。
胞外ドメインが第2のタンパク質ドメインに共有結合している融合タンパク質を
含む、OX−40Lの種々の製剤を本発明におけるOX−40レセプター結合剤
として用いることができる。第2のタンパク質ドメインは、OX−40Lの活性
を増強すること、精製を容易にすること、又は体内でのタンパク質の安定性を増
加させることを含む、いくつかの機能を供し得る。このような融合タンパク質に
おいて、OX−40L、好ましくは細胞外ドメインもしくはその活性フラグメン
ト又はこのようなドメインもしくはフラグメントの突然変異タンパク質は、治療
すべき被検体の適切に選択された血液タンパク質に対応する血液タンパク質又は
フラグメントのような適切に選択されたタンパク質に融合される。以下の特定の
例は、OX−40L細胞外ドメインとヒトIgGの定常ドメイン、特にIgGの
CH2及びCH3ドメインであるポリペプチドとの間の融合物に関する。好まし
くは、このような融合物は、好ましくはいずれのシステイン残基もアラニン又は
グリシンのような非硫黄アミノ酸残基に変異されているIgGのヒンジ領域に対
応するヒンジアミノ酸配列領域を含むであろう。任意にスペーサー配列が介在し
て、IgG部分配列のC末端から融合タンパク質内で、OX−40L部分配列の
N末端が続くことが好ましい。その反対の配置も有用であり得、本発明の範囲に
包含される。融合パートナーの別の例は、IgGのCH2及びCH3領域のかわ
りのCD4配列のドメイン3及び4の使用に関する。このような融合タンパク質
は、いずれかの適切な異種発現系において作ることができ、適切には、その融合
タンパク質をコードするDNAは、そのDNAが分泌シグナル及び開裂配列を最
初に含むが、後にこのような補助的配列を含まずに細胞の外に輸送されるタンパ
ク質に翻訳されるように、用いる宿主細胞系に適した周知の分泌シグナル配列も
コードし得る。
の重鎖に融合しているOX−40L:HuFcIgGである。このような融合タ
ンパク質の生産は米国特許第5,457,035号に記載される。例えば、以下
の実験に用いるOX−40L:HuFcIgG融合物は以下の通り生産した。融
合タンパク質OX40L:huFcIgGを、G418選択及び周知のpGEM
−Tクローニングベクターシステムを用いて、公知のCHO細胞発現系において
発現させた。CHO細胞発現システムに適した分泌シグナルを含むリーダー配列
を、合成オリゴヌクレオチドを用いて作製し、アニーリングして連結させ、約9
0bpのフラグメントを形成した。アセンブリーの後、アガロースゲルからDNA
を切り出し、特定のプライマーを用いてPCR反応で増幅し、末端にHindII
I 及びXhoI部位を形成した。次に、リーダーをpGEM−Tクローニングベ
クターにクローニングしてリーダ−配列を含む産物ベクターを形成した。そのリ
ーダー配列は、シグナルペプチドの開裂のための部位を供するための抗体重鎖配
列由来の7アミノ酸残基をコードする塩基を更に含んだ。ヒンジ、CH2及びC
H3ドメインを含むヒトIgG1遺伝子(cDNA)由来のサブ配列を、5’及
び3’端への各々XhoI及びPstI部位の導入と共にPCRでクローニング
し、リーダー及びヒトOX40L配列に連結させた。pGEM−Tへのクローニ
ングの後、XhoI−PstIフラグメントを単離し、(ベクターをXhoI及
びPstIで消化した後の)上述のリーダー配列を含むベクターに連結し、リー
ダー配列及びヒンジ−CH2−CH3領域を含む更なる結果ベクターを形成した
。ヒトOX40L遺伝子の細胞外ドメインを5’及び3’末端への各々のPst
I及びHindIII 部位の導入を伴い、PCRでクローニングし、クローニング
ベクターpGEM−Tに連結した。PstIのみでの消化がOX40L及び3’
末端のポリリンカー配列を遊離させるように、正しい方向のクローンを選択した
。次にこのフラグメントを先の結果ベクターのPstI部位に連結し、それによ
り要求されるリーダー−IgG−OX40L融合構成物をコードするベクターを
形成した。次に、その遺伝子構成物をHindIII フラグメントとして単離し、
発現を駆動するためのhCMVプロモーター及びmeoR選択マーカーを含む発
現ベクターに移した。正しい方向の挿入物についてクローンをスクリーニングし
、次にトランスフェクションのために増殖させた。この構成物を用いてCHO細
胞にトランスフェクトし、陽性CHOクローンをG418を用いて選択し;融合
タンパク質分泌を、OX40をトランスフェクトしたSp210骨髄腫細胞との
上清のインキュベーション及びフローサイトメトリー分析による結合の検出によ
り検出した。高レベル分泌細胞をふくらませ(bulked up)、その上清
からの融合タンパク質をプロテインG−Sepharoseカラムで精製した。
溶出した材料をSDS−PAGE(12%)ゲルに走らせ、そのゲルをクーマシ
ーブルーで染色して純度を確認した。 ヒトOX−40配列 (‘ACT−4−h−
1’)についてはWO95/12673を参照のこと。 ヒトOX−40L配列(
‘ACT−4−h−1−L’)についてはWO95/21915及びそこで引用
される文献を参照のこと。OX−40レセプター結合因子に有効に融合させるこ
とができる他のペプチドには、可溶性MHCクラスII分子、他の補刺激分子、例
えばB7.1及びB7.2、並びにT細胞増強性サイトカイン、例えばIL−2
がある。 特定の因子がOX−40レセプターにのみ結合することの測定は、慣用的な方
法を用いて、又はそれらを適合させることにより直ちに行うことができる。in
vitroアッセイに適したものは、(Harlow及びLaneによる“Antibodies,
A Laboratory Manual ”を含む、多くの標準的文献に記載される)ウエスタン・
ブロッティング法を利用する。所定のOX−40レセプター結合因子、例えば可
溶性OX−40Lの選択されたフラグメントがヒトOX−40タンパク質にのみ
実質的に結合することを決定するために、全細胞タンパク質は、OX−40抗原
を発現しないヒト細胞、例えばOX−40をコードする核酸分子で形質転換され
た非リンパ球細胞(例えばCOS細胞又はCHO細胞)から抽出される。陰性対
照として、全細胞タンパク質は、対応する非形質転換細胞からも抽出される。次
に、これらのタンパク質調製物は非変性ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動さ
れる。その後、タンパク質はウエスタン・ブロッティングにより、膜 (例えばニ
トロセルロース)に移され、そしてテストすべき因子がその膜と一緒にインキュ
ベートされる。その膜を洗って非特異的に結合した因子を除去した後、結合した
因子の存在は、検出剤、例えば酵素アルカリホスファターゼにコンジュゲートし
たテスト因子に対して生じた抗体の使用により検出され;基質5−ブロモ−4−
クロロ−3−インドリルホスフェートノニトロブルーテトラゾリウムの適用は免
疫局在化アルカリホスファターゼによる濃い青色の化合物の生産を引きおこす。
ヒトOX−40にのみ実質的に結合する因子は、この技術により、OX−40で
形質転換された細胞からの抽出物中の(その分子量により決定されるゲル上の所
定の位置に局在化するであろう)ヒトOX−40バンドに結合することが示され
るであろうが、非形質転換細胞からの抽出物中では結合はほとんど又は全く観察
されないであろう。その因子の他のタンパク質への非特異的結合が発生し得、ウ
エスタンブロット上で弱いシグナルとして検出され得る。この結合の非特異的性
質は、特定の因子/ヒトOX−40タンパク質結合から生ずる強力な第1のシグ
ナルに対するウエスタン・ブロット上で得られる弱いシグナルにより、当業者に
認識されるであろう。理想的には、OX−40レセプター結合因子は、非形質転
換細胞から抽出されたタンパク質に結合しないであろう。
結合因子と予想される因子は、その因子を蛍光タグ (例えばFITC)にコンジ
ュゲートさせ、蛍光活性化セルソーター(FACS)により抗原活性化CD4+ T細胞及び非活性化T細胞への結合を分析することにより、生体内で実質的にO
X−40レセプターのみに結合する能力を確認するためにテストされる。実質的
にOX−40レセプターのみに結合する因子は、活性化CD4+ T細胞のみを染
色するであろう。
ている細胞である。本明細書に用いる場合、形質転換との用語は、ウイルスベク
ターでのトランスフェクション、プラスミドベクターでの形質転換、並びにエレ
クトロポレーション、リポフェクション、及びパーティクルガンアクセラレーシ
ョンによる裸のDNAの導入を含む、核酸分子を細胞に導入し得る全ての技術を
包含する。
成分が天然で存在する生物の細胞中の他の生物学的成分、即ち他の染色体及び染
色体外DNA及びRNA、並びにタンパク質から実質的に分離され又は精製され
ている。これにより、“単離”されている核酸及びタンパク質は、標準的な精製
法により精製された核酸及びタンパク質を含む。その用語は、宿主細胞内で組換
え発現により調製された核酸及びタンパク質並びに化学的に合成された核酸も包
含する。
。これにより例えば、精製されたOX−40リガンド調製物は、OX−40リガ
ンドが細胞内でその天然の環境にあるリガンドより高純度であるものである。好
ましくは、OX−40リガンドの調製物は、OX−40リガンドタンパク質が調
製物の全タンパク質成分の少なくとも50%を示すように精製される。
って配置される時に、その第1の核酸配列は第2の核酸配列に作用可能に結合し
ている。例えば、プロモーターは、そのプロモーターがコードする配列の転写又
は発現に作用するため、コード配列に作用可能に結合されている。一般に、作用
可能に結合したDNA配列は、連続的であり、2つのタンパク質コーディング領
域を連結することが必要であるなら、同じ読み枠内にある。
セグメントの人工的な組合せにより作られたものである。この人工的な組合せは
、しばしば、化学的合成により、又はより一般的には核酸の単離されたセグメン
トの人工的な操作により、例えば遺伝子工学技術により行われる。 哺乳動物:その用語は、ヒト及び非ヒト哺乳動物の両方を含む。同様に、用語
“被検体”は、ヒト及び獣医学の対象を含む。
による哺乳動物の抗原特異的免疫応答の増強は様々な方法を利用して成し遂げら
れうる。選定の方法は主に対応の免疫応答の増強が所望される抗原のタイプに依
存し、そして有用な様々な方法を以下に論じる。どの方法を選定しようと、精製
OX−40レセプター結合因子は抗原によるT−細胞のプライミングの最中又は
直後にその動物のT−細胞に供与されるようにその動物に投与すべきである。T
−細胞の活性化は一般に抗原を免疫系に供与してから約3〜7日後以内に起こる
ため、一般にOX−40レセプター結合因子を動物に選定の方法により、抗原に
対して動物の免疫系を曝露してから約7日以内に投与するのが好ましい。OX−
40レセプター結合因子を抗原と一緒に投与する場合、体内で増強された安定性
(即ち、長くなった半減期)を有する剤型で投与することで、抗原プライミング
の最中又は後、その因子が循環系内にOX−40と結合するのに十分な時間残留
できるようにすることが好都合でありうる。かかる増強した安定性を有するOX
−40レセプター結合因子の形状には例えばヒトIgGの定常領域に融合された
可溶性OX−40リガンドを含んで成る融合タンパク質が挙げられる。任意の選
定のOX−40レセプター結合因子の半減期の決定のため、標準的な方法が利用
されうる。例えば、静脈内注射によるかかる因子の投与後、少量の血液サンプル
を動物から採取し、次いでそのサンプルを約10日間にわたり6〜24時間毎に
採取する。その後、各サンプル中に存在する因子の濃度を決定する( 例えば、Ha
rlow & Lane, 1988 に記載の標準の免疫定量法、例えばELISA)。この因子の半減
期はこの因子の濃度が第一サンプル測定のそれの50%にまで低下した時点と定
義する。
者において)、OX−40レセプター結合因子は免疫系を抗原に曝露してから7
日以上経過した後に投与してよい。例えば、患者からの一次腫瘍の外科的除去の
後、OX−40レセプター結合因子を投与して転移部にある腫瘍抗原に対する免
疫応答を増強させ、これにより身体からのかかる転移部の浄化を促進する。この
ような状況では、OX−40レセプター結合因子の投与は通常患者の免疫系を腫
瘍抗原に対して、一次曝露してから7日以上経過した後に行われるが、にもかか
わらず、それは抗原がT−細胞に供与されるときに存在している。
40抗体又はOX−40リガンドであろうが、哺乳動物に投与される調製品は様
々な形態をとってよく、例えば精製OX−40レセプター結合因子、OX−40
レセプター結合因子をコードする核酸分子、OX−40レセプター結合因子を発
現する細胞もしくはウィルス、又はかかる細胞もしくはウィルスに由来する調製
品等であってよい。
ター結合因子であり、慣用の投与形で投与され、そして好ましくは医薬賦形剤、
担体又は希釈剤と組合せる。適当な医薬担体は固体でも液体でもよく、そして緩
衝剤、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、他のポリペプチド又はタンパク質、
例えば血清アルブミン、炭水化物、錯形成剤、並びにその他の安定化剤及び賦形
剤が挙げられる。適当な固体担体にはラクトース、ステアリン酸マグネシウム、
テラアルバ、スクロース、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、アガー、ペクチン
、アカシア及びココアバターが挙げられる。固体担体の量はどの担体を選定する
かに依存して大幅に変わり、但し好ましくは1回の活性剤の投与当り約25mg〜
約1gであろう。適当な液体担体には中性緩衝食塩水が挙げられ、任意的に適当
な保存剤、安定化剤及び賦形剤が挙げられる。この担体又は希釈剤は更に当業界
周知の遅延剤、例えばグリセロールジステアレートを単独で、又はワックスと組
合さって含みうる。適当な医薬担体の上記の例は例示にすぎず、そして当業者は
多種多様なかかる担体が採用し得ることを認識しているであろう。リポソームベ
ース導入システムもOX−40レセプター結合因子の導入に採用できうる。血流
の中に時間をかけて因子を計量放出するために採用されうるリポソームベースシ
ステムは当業界において周知であり、そして米国特許第4,356,167 号(Sandoz :
LA Kelly ; “Liposome drug delivery systems”) 、同5,580,575 号(ImaRx
: EC Ungerら;“Therapeutic drug delivery systems ”) 、同5,595,756 号(
Inex Pharm and Univ of BC : MB Bally et al, ; “Liposomal compositions f
or enhanced retention of bioactive agents ”) 及び同5,188,837 号(Nova P
harm : AJ Domb ;“Lipospheres for controlled delivery of substances ”)
並びにその引用文献に記載のシステムにより例示される。
てよいが、好ましくは直接注射に適当な無菌液体懸濁物又は溶液とする。好まし
くは、患者に上記の製剤でOX−40レセプター結合因子を投与する(即ち、医
薬担体との組合せで)。ここでこの製剤は臨床学的に有効な量の因子を含むもの
とする。
たらす量である。この種の効果はOX−40レセプター結合因子の使用される臨
床学的背景、例えば当該因子を治療薬として使用するのか(例えば、感染症又は
癌の治療)又は予防薬として使用するのか(例えばワクチン)に応じて変わるで
あろう。治療的背景においては、OX−40レセプター結合因子も癌患者に投与
するなら、患者の症状の任意の改善が臨床学的に有意義となることが期待される
であろう。従って、かかる状況では、「臨床学的に有効な量」は癌の少なくとも
部分的な退行をもたらすOX−40レセプター結合因子の量、及び癌の更なる進
行を遅める又は抑える量を包括する。同様に、当該因子を感染因子、例えばウィ
ルス又は細菌に対する患者の免疫応答を増強するために利用する治療的背景にお
いては、患者がかかる感染因子に既に感染している場合、臨床学的に有効な量と
は臨床学的に有意義な効果を、即ち感染症又は臨床学的徴候のある程度の退行を
もたらす効果をもたらす量をいう。
臨床学的有効量は標的抗原に対する免疫応答の増強を供する、即ち、OX−40
レセプター結合因子の投与抜きで示されるものより強い免疫応答を生み出すのに
十分な量をいう。ワクチン化により生ずる免疫応答の定量化は任意の標準的な手
段、例えば任意の慣用テスト抗原に対する血清抗体力価のレベル及び/もしくは
期間の測定、並びに/又はin vitroでのテスト抗原に応答するリンパ増
殖の測定により達成されうる。
40レセプター結合因子(例えば、それが可溶性OX−40リガンド又は抗−O
X−40抗体フラグメントであるか)、臨床学的背景 (例えば、その因子を治療
的に使用するのか、予防的に使用するのか)、患者の特性(年齢、体重、受けて
いる他の投薬、等)、及び治療的背景、症状の症度に依存して変わるであろう。
かくして、臨床学的に有効な用量の評価は最終的には医師、獣医、又はその他の
患者をよく知る看護人により決定されるであろう。典型的には、本発明の方法に
従う哺乳動物へのOX−40レセプター因子の投与は一回の投与当り約10ng〜
1gのOX−40レセプター結合因子の投与を包含し、一般に約10μg〜10
0mgの単独用量単位が利用され、そして1mg又は10mgまでの特別な用量もよく
利用される範囲であろう。
えば静脈内ルートで投与してよく、又は患者が腫瘍を有する場合、腫瘍部位に直
接投与してよい。この因子は組成物中の唯一の活性成分であっても、又は有益な
効果を有するその他の因子、例えばインターフェロン又はその他の免疫刺激分子
と組合わせてもよい。
慣用のワクチン調製品、例えば細菌又はウィルス抗原を含んで成るワクチン調製
品と組合せて投与してよい。OX−40レセプター結合因子は慣用のワクチンと
組合せてよく、又は慣用のワクチンと共に個別の調製品とに投与してよい。前述
の通り、適当なOX−40レセプター結合因子の選別は、この因子が循環系の中
で抗原プライミングの間T−細胞上のOX−40レセプターに対して結合できる
のに十分長く(即ち、抗原を投与してから約3〜7日)残ることを確実なものと
なるように行う。好ましくは、OX−40レセプター結合因子を別々に投与する
なら、それはワクチンを投与してから1週間以内に投与する。本発明において利
用するのに適当な慣用のワクチン調製品は精製細菌抗原、加熱殺菌済み細菌、サ
ブユニットワクチン及び生きた又は弱毒化したウィルスをベースとするウィルス
ワクチンで調製されたものが挙げられる。
で投与する場合、この調製品は単に臨床学的に有効な量のOX−40レセプター
結合因子を抗原調製品と混合することにより調剤できうる。他方、OX−40レ
セプター結合因子は抗原と一緒に製造してよい。例えば、ワクチンとして投与す
る抗原が細菌抗原又はその混合物である場合、その抗原調製品のもととなる細菌
はOX−40レセプター結合因子を発現する遺伝子導入細菌であってよい。かか
る状況では、OX−40レセプター結合因子は細菌抗原との組合せで直接得られ
る。同様に、腫瘍抗原及びOX−40レセプター結合因子を含んで成るワクチン
はOX−40レセプター結合因子を発現する腫瘍細胞から調製できうる。遺伝子
導入原核及び真核細胞内でタンパク質、例えばOX−40リガンドを発現する方
法は周知であり、そして標準の実験教科書、例えばSambrookら(1988)に記載さ
れている。
X−40レセプター結合因子をコードする核酸分子を哺乳動物に投与することに
より増強し得ることを考慮する。かかる核酸分子は好ましくは細胞内に投与する
か、又はウィルスゲノムの一部として投与するが、それは「裸」の核酸分子とし
て直接投与してもよい。例えば、OX−40レセプター結合因子をコードする核
酸分子は弱毒化細菌 (即ち、哺乳動物に投与したときに有意義な疾患を惹起しな
い生物形態)にプラスミドベクターで導入し、OX−40レセプター結合因子が
細菌の表層上で発現されるようにしてよい。この細菌を哺乳動物に慣用の弱毒化
細菌ワクチンと同じようにして投与してよい。他方、OX−40レセプター結合
因子をコードする核酸分子は生きた弱毒化ワクチンとして利用されるウィルスの
ゲノムの中に導入してよい。弱毒化ウィルスには必須遺伝子が欠失しているもの
が挙げられる。米国特許第5,665, 362号及び同5,837,261 号(Cantab Pharmacen
ticals : Inglis ら)。この目的のために適当なウィルスにはDNAウィルス、
例えばアデノ、ヘルペス、パポバ、パピロマ及びパーボウィルス、並びにRNA
ウィルス、例えばポリオウィルス及びインフレンザウィルスが挙げられる。ウィ
ルスワクチンとして使用できうる異種核酸配列を担持するウィルスの調製方法は
米国特許第5,665,362 号及び同5,837,261 号 (前掲)、同5,338,683 号(Health
Research : E Paoletti) 及び同5,494,807 号(E Paoletti) に記載されている
。
し得る。多くのガン患者で、腫瘍細胞が、例えばMHCのダウンレギュレーショ
ン及び/又は補刺激分子発現などの機構を介して免疫系による検出を逃がれてい
る。従って、以前に提唱された一つの治療法は、患者から腫瘍細胞を取り出し、
それに、例えばMHCクラスII、補刺激分子B7、及び刺激/接着分子CD2(
欧州特許出願EP0733373)をコードする核酸を導入することであった。
本発明を、この様な方法に応用して、OX−40受容体結合因子をコードする核
酸分子を腫瘍細胞に導入することにより、かなりの利益が期待される。
ーマ、並びにメラノーマ及びサルコーマが、潜在的にはこの方法によって治療さ
れ得る。OX−40受容体結合因子をコードする核酸を、腫瘍細胞でOX−40
受容体結合因子を発現するために適したベクター内に組込む。適当なベクターに
は、プラスミド、コスミド及びウィルスベクター、例えばレトロウィルス、アデ
ノウィルス及びヘルペスウィルスがある。欠陥ウィルス、例えば米国特許5,6
65,362及び5,837,261に記載したものを、この目的のために使用
し得る。ウィルスベクターは高効率に哺乳動物細胞に感染するので、他の型のベ
クターに比べて利点がある。OX−40受容体結合因子をコードする核酸分子に
加えて、他の核酸分子を、免疫原効果を更に強めるために、ベクターに組込むこ
ともできる。例として、その様な核酸分子には、MHCクラスIIタンパク質 (α
及びβサブユニットを含む)、及び他の補刺激分子、例えばB7.1及びB7.
2がある。希望するなら、選択マーカーをコードする核酸分子をベクターに導入
してもよく、その結果、ベクターによってうまく形質転換された腫瘍細胞を容易
に選択し得る。
リポフェクション、ウィルス生産細胞との共培養、又はその他標準的な方法によ
り導入する。好ましい態様では、腫瘍細胞は、治療するために患者から取り出し
た細胞であり、あるいは、腫瘍細胞株、例えばAmerican Type Culture Collecti
on (ATCC) から入手できるヒト腫瘍細胞株に由来する細胞であってもよい。
の方法により、例えば選択マーカーを用いた場合には、それの発現を選択し、あ
るいは、細胞表面上のOX−40受容体結合因子の発現を選択することにより、
これを行い得る。後者の方法は、蛍光活性化細胞選別機(FACS)により簡便
に行い得る。
と共に患者に投与する。好ましい態様では、その腫瘍細胞が元々患者から取り出
した場合、患者に投与する前に、それらを弱毒化する。弱毒化した細胞は、代謝
上活性があるが、もはや増殖することができないものである。腫瘍細胞を弱毒化
する方法が周知であり、例えばEP0733373に記載されている。
を、完全な腫瘍細胞の代りに患者に投与し得る。標準的な方法、例えばフレンチ
プレス、凍結融解又は超音波処理によって細胞を破壊又は溶解することにより、
細胞膜調製品を容易に調製できる。細胞の破壊後、膜に富む分画を遠心により得
ることができる。
−40受容体結合因子をコードする核酸分子を、「裸の」DNAの形で患者に投
与し得る。動物の体内で当該DNAを発現させるために、裸のDNAを動物に投
与する方法が周知であり、例えば米国特許5,620,896 (Univ Massachusetts Med
Ctr : JE Herrmann et al.; “DNA vaccines against rotavirus infections ”
), 5,643,578 (Univ Massachusetts Med Ctr & St Jude Children's Res Hosp :
HL Robinson et al.;“Immunization by inoculation of DNA transcription u
nit ”) 及び5,593,972 (Wistar Inst & Univ of PA : DB Weiner et al.; “Ge
netic immunization”) に記載されている。
も含む。当分野で周知の通り、養子免疫とは、特定の抗原に露出されたリンパ細
胞を採取し、当細胞の活性が増加する条件下でex vivoで当細胞を培養し
、そして当細胞を個体に投与することである。当リンパ細胞は、好ましくは、ガ
ン患者から取り出したT細胞、例えば排出リンパ節からのT細胞である。本発明
によると、当細胞上のOX−40受容体とOX−40受容体結合因子とが結合す
ることにより、当細胞が刺激され、そして当細胞から生じる記憶細胞の数が増加
するだろう。従って、本発明の1つの点は、患者に当細胞を投与する前に、ex
vivoでリンパ細胞を、OX−40受容体結合因子を含有する培地中でイン
キュベーションするという形の養子免疫である。リンパ細胞の採取、ex vi
voでの当細胞と免疫刺激剤とのインキュベーション、及び患者への投与に関す
る方法の詳細な技術が、当分野に周知であり、例えば米国特許4,690,915 (US DH
HS : SA Rosenberg ; “Adoptive immunotherapy as a treatment modality in
humans”), 5,229,115 (Immunex : DA Lynch ;“Adoptive immunotherapy with
interleukin-7 ”), 5,631,006 (Endotronics : GB Melink et al.; “Immunoth
erapy protocol of culturing leukocytes in the presence of interleukin-2
in a hollow fiber cartridge ”、及び4,902,288 (M Ingram ; “Implantable
immunotherapy system using stimulated cells ”) に記載されている。
る。 実施例1:OX−40受容体結合因子による抗原特異的T細胞の刺激 OX−40受容体結合因子が抗原特異的T細胞を刺激することを証明するため
に、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)特異的T細胞及び、OX−40受容体
結合因子としての抗OX−40mAbを用いて、in vitro T細胞増殖
検査を行った。
浄し、計数し、そして培地中に再懸濁し、それをVandenbark et al. (1985)が報
告したT細胞増殖検査に用いた。96ウエル平底プレート内で、2×105 T細
胞を刺激培地中で48時間刺激し、そして18時間1μCi〔3 H〕−TdRで
標識した。細胞を集め、平均チミジン取り込み(cpm)を3ウエルから計算した。
ラットCD3,OX−40及びCD28に対するモノクロナル抗体をPharmingen
(La Jolla, CA) から購入した。
96ウエル平底プレート内で2×105 /ウエルでT細胞をまき、10μg/ml
の可溶性又はプレート結合性抗CD3抗体と共に、種々の濃度の抗OX−40抗
体によって刺激した。当細胞を48時間培養し、18時間〔3 H〕−チミジンで
標識し、その後採集し、そして計数した。図2に示す通り、その結果を、3ウエ
ルから計算したCPM平均値と標準偏差とで表す。その結果から、OX−40受
容体結合因子(すなわち抗OX−40mAb)は、用量依存的に、MBP特異的
CD4+ T細胞を補刺激/刺激(***促進)したことが示される。
クター細胞)を決定するために、マウスIEk MHCクラスII分子を発現する線
維芽細胞株を用いた(Dubey et al., 1995) 。この細胞株は、Kaye and Hedrick
(1989) により報告されたT細胞受容体トランスジェニックマウスから得たT細
胞に、抗原(ハトチトクロームC(PCC))を提示できる。この細胞株を用い
て、OX−40リガンドを発現し、且つT細胞受容体トランスジェニックマウス
から得た脾臓CD4+ T細胞を刺激できるトランスジェニック線維芽細胞株を生
産した。
(2)MHCクラスII及びB7.1、(3)MHCクラスII及びOX−40リガ
ンド、又は(4)MHCクラスII、OX−40リガンド及びB7.1、を発現す
る線維芽細胞と組み合せて、PCC抗原によって刺激した効果を比較した実験か
ら、MHCクラスII/OX−40リガンド/B7.1の組合せが、ナイーブT細
胞を最もよく刺激することが示された(データ未記載)。
HCクラスII及びB7.1を発現する線維芽細胞とで刺激して、エフェクター細
胞を生産した。次にこれらのエフェクター細胞を、IL−2中で5日間増殖させ
、洗浄し、そして(1)MHCクラスII単独、(2)MHCクラスII及びB7.
1、又は(3)MHCクラスII及びOX−40リガンド、を発現する線維芽細胞
と組み合せてPCC抗原によって再刺激した。この実験を、APC:T細胞の3
つの異なる比率において行い、2回目の刺激の効果を、IL−2生産量の測定か
ら決定した。図3に示す通り、その結果から、MHCクラスII及びOX−40リ
ガンドを発現するAPCによる抗原提示が、エフェクター段階T細胞を最も強力
に刺激したことが示された。従って明らかに、OX−40受容体結合は、エフェ
クターT細胞の段階においてより重要であり、このことは、エフェクター段階に
あるCD4+ T細胞の発達においてOX−40受容体の結合が機能し、そして記
憶細胞の発達を促進することを示唆する。このことから、OX−40Lによる補
刺激の効果は、ナイーブ細胞に作用してエフェクター細胞に転移させる以前に記
載された補刺激分子による補刺激の効果とは明らかに区別される。
を供与する効果を決定するために、OX−40受容体結合因子として、ヒトIg
GのFc部分に連結した可溶性OX−40L(OX−40L:HuFcIgG)
を用いて実験を行った。
ーマ腫瘍細胞(Huntzicker & Fox, 1995) を、0日目にマウスの皮下に接種した
。3日後に、その動物の腹腔内にOX−40L:HuFcIgGを注射し、そし
て腫瘍接種の7日後に、2回目の投与を行った (投与量は実験に応じて変動した
、下記参照)。それから50日間以上、その動物の腫瘍成長を監視した。腫瘍の
サイズが1.94cm2 (0.3in2 )になった時点で動物を殺した。
ガンドの顕著な効果を示す。6匹の動物に、インビトロで継代培養した3×10 5 MCA303腫瘍細胞を注射した。腫瘍接種後3日目と7日目に、3匹の動物
に、可溶性マウスOX−40リガンド100μg/500μl RPMIを与え
、別の3匹の動物に、500μl RPMI単独を与えた。接種後50日間、そ
の動物の腫瘍の徴候を監視した。図4に示す通り、OX−40Lを与えなかった
全ての動物は38日以内に死亡したが、OX−40Lを与えた動物では腫瘍がな
くなった。
腫瘍攻撃に対して耐性となった動物では、抗CD8の腹腔内投与により、CD8 + T細胞が枯渇した。これらの動物を殺し、脾臓細胞を単離し、その表現型を調
べたところ、CD8+ T細胞は枯渇していた。その脾臓細胞をナイーブマウスに
養子移入し(1脾臓相当数/マウス)、移転後9日目にその受容マウスをMCA
303腫瘍で負荷を与えた。等数のMCA303腫瘍細胞をコントロールのナイ
ーブマウスに接種し、そして全ての動物の腫瘍の徴候を、接種後50日間監視し
た。図5で示す通り、腫瘍細胞のみを与えた全ての動物は、腫瘍細胞の投与後3
1日以内に死亡したが、腫瘍免疫動物から得た脾臓細胞を移入した動物は、健康
のままであった。この実験から、腫瘍細胞と共にOX−40受容体結合因子をマ
ウスに投与した効果により、養子移入後に免疫を付与するために十分な量の腫瘍
抗原特異的記憶T細胞が生産されることが示される。従って、エフェクター/記
憶細胞転移において、OX−40受容体の結合によりエフェクターT細胞を補刺
激することが重要であることが明白である。
対する耐性を付与する 実施例3に記載された、OX−40L投与により付与された防御性は、in
vitroで継代培養された腫瘍細胞に対して示された。in vivoで継代
された腫瘍細胞は、有意により高い腫瘍性を有するので、OX−40Lがin
vivoで継代された細胞に対して防御性を付与することができるかどうかを調
べた。10匹の動物に、in vivoで継代された1×105 MCA303細
胞を皮下注射した。腫瘍接種後3日目と7日目に、5匹の動物に、100μgの
可溶性OX−40リガンドを腹腔内注射し、別の5匹の動物に同量のRPMIを
注射した。腫瘍接種後80日間、その動物の腫瘍の徴候を追跡した。図6で示す
通り、その結果から、OX−40Lの投与は、高腫瘍性のin vivoで継代
された腫瘍細胞に対してさえも、増加した防御性を付与することが示される。
に対する防御性を、OX−40Lが付与できるかどうかも調べた。20匹の動物
に、1×105 個のin vivoで継代されたMCA303腫瘍細胞を皮下注
射した。その動物を5群に分け、腫瘍接種後3日目と7日目に、種々の量の可溶
性OX−40リガンドを腹腔内注射した。コントロ−ル群にはRPMIを与え、
一方投与量の変更として、25,50,100及び250μgのOX−40Lの
注射を行った。腫瘍接種後60日間、その動物の腫瘍の徴候を追跡した。図7で
示す通り、その結果から、OX−40Lを与えた動物に現れる腫瘍耐性の増加は
、OX−40Lの投与量に依存すること、そして悪性のin vitroで継代
された腫瘍細胞に対してさえ、より多い投与量のOX−40受容体結合因子によ
り、50%生存が達成され得る。
る。MHCクラスII又はOX−40リガンドを発現しないB16−メラノーママ
ウス細胞株F10に、OX−40リガンド及びCIITAのcDNAをトランスフ
ェクション(リポフェクチンによる)した。CIITAのcDNAは、MHCクラ
スIIプロモーターに結合し、そして内因性MHCクラスII遺伝子の合成及び細胞
表層での発現を促進するタンパク質をコードする。これらの2つの遺伝子を、親
株F10に共トランスフェクションし、そして3つの変種を単離した:1)MH
CクラスII+ 、2)OX−40リガンド+ 、及び3)MHCクラスII+ 且つOX
−40リガンド+ 。これらの変種及び親株に、500ラドの放射線を照射し、そ
してそれを(2×106 細胞/注射)、ナイーブ動物に皮下注射し、さらに14
日後にこのワクチン接種を繰り返した。免疫化された動物に、負荷のために、F
10親細胞株(5×105 /動物)を皮下注射した。
のF10腫瘍、MHCクラスIIのみを発現したF10、又は、MHCクラスII及
びOX−40リガンドを発現したF10を注射した実験の結果を示す。2週間後
に、それらの動物を、生きた親F10腫瘍で負荷し、そして84日間、その動物
の腫瘍の徴候を追跡した。図8に示す通り、初期免疫接種しなかった動物は、F
10腫瘍細胞によって急速に死亡したが、放射線照射したF10腫瘍による初期
免疫接種により、ある程度の防御性が付与された。放射線照射したMHCクラス
IIを発現したF10細胞により動物を免疫化した場合、より大きな防御が認めら
れ、MHCクラスII及びOX−40Lの両方を発現したF10細胞により免疫化
した場合に、最大の防御が観察された。MHCクラスIIを発現しないF10細胞
では、T細胞受容体との相互作用能が大きく損われるだろうから、この様な結果
は予想された。多くの腫瘍細胞ではMHCクラスIIの発現がダウンレギュレーシ
ョンされるか、又は完全に失なわれる。従って、臨床上の適用では、患者から取
り出した腫瘍細胞を、MHCクラスII及びOX−40受容体結合因子をコードす
る核酸分子によって形質転換してから、その細胞を患者に戻すことが有益であろ
う。
X−40受容体 (OX−40R)に、OX−40リガンド (OX−40L) 又は
抗体アゴニストを結合させた。これは、腫瘍特異的T細胞の応答を促進するため
に行われた。in vivoで腫瘍のプライミング中にOX−40L:Ig又は
抗OX−40Rを注射することにより、4つの別個の組織に由来する4つの異な
る腫瘍において、ある割合で(20−55%)腫瘍が消失した生存個体が生じた
。抗OX−40Rの効果は用量依存的であり、そして腫瘍特異的T細胞の記憶を
強化した。これらの実施例のデータから、in vivoにおいてOX−40R
の結合は、宿主の天然種の腫瘍特異的T細胞を刺激/増殖することによって、腫
瘍特異的なプライミングを増加させることが示されるであろう。in vivo
においてヒト腫瘍細胞周辺に集塊形成したOX−40+ T細胞の出現は、腫瘍反
応性T細胞を増殖させ、よってガン患者における腫瘍の免疫治療を促進するため
の実用的なアプローチであることも示されるであろう。
化学により、いくつかのヒト乳ガンの生検試料を調べた。原発性腫瘍及び腫瘍に
より侵襲されたリンパ節の両方において、CD4+ 及びOX−40R+ 細胞を分
析した。図9は、浸潤性の延性***カルシノーマを有する別個の2人の患者から
の典型的な試料を示す。パネルAは、1°腫瘍内での腫瘍に浸潤したリンパ球を
図示し、一方パネルBは、腫瘍により侵襲されたリンパ節を図示する。パネルA
は、CD4+ 細胞が、手術標本の外縁の周りで腫瘍に浸潤していることを示す。
OX−40R+ 細胞を(より高倍率で)視覚観察したところ、それは、腫瘍細胞
の極近傍にある侵襲したリンパ球の一群であった。OX−40R+ 細胞の多数は
明らかにより大きく(芽球)、いくつかは有紛裂しているリンパ球の外観を示す
。パネルBは、その構造の半分以上が腫瘍により侵襲されたリンパ節を図示する
。侵襲した腫瘍の周りに多数のCD4+ 細胞が存在する。侵襲した腫瘍に隣接す
る領域に、OX−40R+ 細胞が集積していた。また、腫瘍が侵襲していない領
域にもOX−40R+ 細胞が認められたが、腫瘍の浸潤部位の最も近傍での割合
が最も高かった。これらの組織切片内のOX−40R+ 細胞が、腫瘍特異的T細
胞である可能性が最も高いと考えられる。
R結合 理論に束縛されることを望まない場合、腫瘍部位又は排出性リンパ節でのOX
−40R+ 細胞が、in vivoで腫瘍特異的T細胞である可能性が最も高い
と考えられる。OX−40Rの結合が、強力な補刺激応答を引き起こし、T細胞
の増殖、サイトカイン生産の増加、及びエフェクターT細胞の生存促進に至ると
考えられる。図10は、in vivoでの腫瘍プライミング中のOX−40R
の結合が、抗腫瘍特異的応答の増加を誘導するかどうかを調べた検査の結果を示
す。図10では、致死的移植物であるMCA303(メチル−コラントレン誘導
サルコーマ)を皮下注射し、その3日後及び7日後に、mOX−40L:Ig,
OR3:1g、又は塩水で処理したマウスを示す。DR3:Igで処理したマウ
スは、塩水を与えたマウスと同様のキネテックスで腫瘍が成長したので、死亡し
た。対照的に、mOX−40L:Igを与えたマウスでは、全ての腫瘍の成長が
遅れ、その内60%は70日間以上腫瘍が消失した。mOX−40L:Igで防
御されたマウスを再度MCA303の皮下注射で攻撃したところ、そのマウスは
腫瘍が消失したままであった。このことは、そのマウスで、腫瘍特異的記憶T細
胞応答が展開したことを示すと考えられる。
の用量のmOX−40L:Igを与えた。25又は50μgのmOX−40L:
Igを与えたマウスは、塩水処理したコントロールマウスと同様な時間経過で腫
瘍が成長したので、死亡した。100μgのmOX−40L:Igを与えたマウ
スの50%で、腫瘍の成長が遅れ、250μgを与えたマウスの100%で、腫
瘍の成長が遅れた。最後には、100μg群の25%及び250μg群の50%
で、腫瘍攻撃後70日間以上腫瘍が消失した。MCA303腫瘍細胞株は、in
vivoで継代した回数が多くなるに連れて、腫瘍性がより高く、そして免疫
原性がより低くなることに注意すべきであろう。図11では、MCA303腫瘍
細胞株は、図10の場合よりも多い回数継代されたので、OX−40L:Ig処
理は、100μg用量では、少しより小さな程度の効果を示したと考えられる。
X−40L:Igで処理したマウスの生存経過を示す(in vitroで継代
したMCA303は、処理が容易である)。マウスに、腫瘍を皮下接種し、そし
て腫瘍接種後3日目及び6日目に、mOX−40L:Igを注射した。パネル4
Aは、mOX−40L:Igで処理した全てのマウスが、最初の腫瘍攻撃から生
存したが、塩水注射した全てのマウスは、腫瘍の負荷のために死亡した。次に、
最初の腫瘍攻撃から生存したmOX−40L:Ig処理マウスを、MCA303
で再度攻撃したところ、全てのマウスが、53日間、2回目の攻撃から免れた(
データ未表示)。次に、これらの同一マウスにMCA303を皮下接種し、10
日後に、抗Lyt−2を腹腔内注射することによりCD8細胞を除いた。3日後
に、これらのマウスを殺し、その脾臓内にCD8細胞がないことが示された。そ
してこれらの脾臓細胞1.45×107 個を、ナイーブマウスに移入した。15
日後に、そのマウスをMCA303の皮下注射により攻撃した。図12Bは、C
D8細胞欠失した免疫細胞を与えたマウスは、腫瘍攻撃に耐性であったが、コン
トロールマウスは、腫瘍の負荷により死亡した。
的治療 B16/B16メラノーマ株のF10変種を、放射線照射したワクチンとして
皮下注射した場合、それは、防御性の免疫応答を惹起しないことから、免疫原性
の弱い腫瘍として評価された。図13は、腫瘍のプライミング中のOX−40R
の結合が、その攻撃的な腫瘍に対する免疫性を増加させるかどうかを決定するた
めの試験の結果を示す。図13Aは、F10の接種後3日目及び7日目にmOX
−40L:Igでマウスを処理したことは、コントロールマウスに比べて有効で
あったことを示す(約25%が腫瘍攻撃から長期間生存した)。図13Bは、同
じ投与量で供給された、OX40Rに結合する別個の薬剤(モノクローナル抗体
OX−86)が、mOX−40L:Igの場合と同レベルまで腫瘍が欠失した生
存数を増加したことを示す。当抗体処理による腫瘍欠失マウスの割合は、OX−
40L:Igによる場合と非常に同等であった。ログランク分析から、両試薬は
、統計的有意に腫瘍防御性を付与することが示された(p=.007(Ab)及
び.05(mOX−40L:Ig)。
を処理した(mOX−40L:Ig;2回投与様式)。HuOX−40L:Ig
はマウスOX−40Rに結合しないので、それをネガティブコントロールとして
用いた。最初の実験では、2回投与により、腫瘍欠失生存を有意に(p=.04
)増強することができた(データ未表示)。次に、腫瘍接種後複数回注射するこ
と以外は前記と同様の実験を行った(2,7,14,21,27及び40日目に
注射した)。図14Aは、複数回の注射は、2回注射よりも、より高い有意性(
p=.01)で腫瘍欠失した生存に有益であった。次に、mOX−40L:Ig
で処理した中から生存した7匹のマウスを、CT26で再度攻撃した。図14B
は、その全てのmOX−40L:Igマウスが攻撃に耐性を示し、そして腫瘍欠
失したままであったが、ナイーブコントロールマウスの全ては、腫瘍攻撃により
死亡した。次に、その7匹の腫瘍欠失マウスを、異なる組織に由来する同系の腫
瘍(Reuca;腎由来)で攻撃して、腫瘍特異的な応答を検査した。CT26
耐性マウス7匹中6匹が、Reuca腫瘍による負荷のために死亡した。このこ
とから、CT26耐性マウスは、大腸ガンに伴う腫瘍抗原に特異性を示すことが
示されると考えられる。
ミング中にOX−40Rを結合させた場合のデータを要約した。このデータから
、免疫原性がより高い腫瘍ほど、治療に対してより大きく反応することが示唆さ
れるが、それでもなお、免疫原性の貧しいメラノーマモデル(F10)において
もある程度の治療結果が認められた。前記の図には、SM1乳ガン株以外の全て
の腫瘍株に関するデータが示されている。SM1を注射し、その接種後3日目及
び7日目にOX−40L:Igを注射したマウスでは、腫瘍欠失した生存個体の
増加から示される通り、抗腫瘍活性が増加した。そのSM1のデータをログラン
ク(log−rank)統計分析にかけ、それがp=.01で有意であることが
示された。
腫瘍モデルにおいて顕著な治療的利点を示すことが信じられる。この効果は用量
依存性であり、そしてマウスにおいて持続性腫瘍特異的免疫を構築し、マウスは
初期腫瘍負荷から治療した。EAEにおける炎症損傷内のOX−40R+ 細胞が
自己抗原に応答するT−細胞であることを示すその他のデーターは、ここに記載
の実験がOX−40R特異的治療による腫瘍−Ag特異的細胞を標的とすること
を示唆している。in vitroでのOX−40Rの結合はT細胞サイトカイ
ンの生産、増殖及び生存を高める強力な補刺激現象を及ぼすことが示される。従
って、腫瘍プライミングの際のOX−40Rの結合は腫瘍フリー生存に結びつく
腫瘍−Ag特異的CD4+ T細胞の増殖及び機能を増強するものと信じられてい
る。乳癌生検中の腫瘍細胞に隣接するOX−40R+ T細胞の出現はこれらの発
見が似たような治療的効果を有するヒト臨床試験に適用できることを示唆する。
イプから***した4種類の固形腫瘍における腫瘍フリーマウスの比率に結びつく
。このデーターはOX−40Rベース治療が一般に免疫系を腫瘍免疫に限らず増
強できるだけでなく、あらゆるタイプのワクチン(ウィルス、細菌、等)のため
の免疫アジュバントとしても利用できることを示唆する。OX−40R特異的免
疫増強は、in vivoで導入されたOX−40Rに対する抗体が自己免疫疾
患を一層悪化し、そして慢性型のGVHDを急性GVHDに転換させてしまいう
ることを示しながら説明されてきた。
つヒトT−細胞をin vitroで刺激できる本発明に適用可能なタンパク質
の例であると信じられている。抗体及び可溶性OX−40L融合タンパク質はこ
こに記載の腫瘍モデルにおいて似たような効能をもって機能しうるが(図13、
そして他のデータ−は示していない)、この抗体はもしそれが免疫原性が弱く、
且つin vivoで長い半減期を有するものとなったなら、将来においていく
つかの長所を有しうるようになる可能性があるものとなりうる。
導又は阻止されたときに腫瘍特異的免疫を増強するT細胞活性化抗原の他の例で
ある。OX−40Rと同様に、4−1BBレセプターはTNF−レセプター科の
構成員であり、且つ強い補刺激特性を有するT細胞活性化抗原として発表されて
いる。4−1BBレセプターはCD8及びCD4T細胞並びにNK細胞上で発現
される。4−1BBレセプター補刺激機能は主にCD8+ T細胞に対して有効で
あるようであり、そして腫瘍プライミングの際のこのレセプターの結合は腫瘍特
異的CD8+ T細胞溶解機能の50倍の上昇及び増大した腫瘍細胞生存率へと結
びつく。CTLA−4タンパク質はCD8及びCD4T細胞の双方で発現され、
そしてそのリガンド(B7.1又はB7.2)と結合すると、T細胞に対してダ
ウンレギュレーションシグナルを送る。CTLA−4/B7相互作用を阻害する
抗体はAg−特異的T細胞機能を増強し、そして最終的に腫瘍特異的免疫を増強
しうる。OX−40R特異的治療はそれ自体有効であるが、100%の腫瘍フリ
ーマウスには結びつかず、それ故抗−CTLA4又は抗−4−1BBと本発明に
係る抗−OX−40R結合との組合せが、Ag−特異的T−細胞治療を強化する
本発明の好都合な態様を供しうる。他方、腫瘍特異的T細胞療法は、CD4及び
CD8 Ag−特異的エフェクター/記憶T細胞応答の双方の増強を担いとして
、腫瘍プライミングの際に2種以上のこれらの抗体を組合せてよい。
特異的CD4+ T細胞の数及び寿命を増大させるものと信じられている(データ
ーは示さない)。ほとんどのT−細胞はエフェクターT細胞段階においてAgと
遭遇してから活性化誘導細胞死(AICD)に対して感受性となりはじめ、そし
てそのわずかしか記憶T−細胞とならなかった。腫瘍プライミングの際のOX−
40Rへの結合は腫瘍反応性CD4+ T細胞を標的とし、そしてそれらをAIC
Dから助ける。Ag−特異的細胞の数の増大はマウスを腫瘍フリーにし続け、そ
して第二腫瘍負荷に対して戦うようにする。図11BはOX−40R処理腫瘍免
疫マウスがCD8枯渇脾臓細胞の養子移入を介して抗腫瘍免疫を授けうることを
示す。このデーターは腫瘍−Ag特異的記憶CD4+ T細胞の増加及び/又は増
強があり、そしてそれらが養子防御力を移入できることを示唆する。CD4+ T
細胞は腫瘍と相互作用する最終エフェクター細胞ではないことがあり、なぜなら
4つのモデル全てにおいて、腫瘍細胞はMHCクラスIIを発現できないからであ
る。にもかかわらず、腫瘍Ag−特異的CD4+ T細胞による増強したサイトカ
イン生産は、その後腫瘍と直接相互作用して腫瘍を破壊するようになるCD8+ T細胞、NK細胞及びマクロファージの活性化を助けることにより有効でありう
る。
(24〜48hr以内)。しかしながら、CD4及びCD8T細胞の双方はin
vitroでConA又はPHAで刺激されるOX−40Rを発現できることが
示された。T細胞上でOX−40R発現をアップレギュレーションする唯一の方
法はTCR結合を介するものであると認められる。高度な炎症状況、例えば超A
g刺激でさえも、Ag非特異的細胞上でのOX−40Rの間接的(bystan
der)なアップレギュレーションはないものと認められる。超抗原SEAの注
射されたマウスでは、OX−40Rはこの超Agの標的TCRであるVベーター
3/CD4+ T細胞上でのみ発現される。従って、in vivoでの腫瘍プラ
イミングの際のOX−40Rへの結合はAg活性化されたばかりのT細胞を標的
とする。
関与することが示された。Th1系へのOX−40Rの結合はIL−2の転写及
び翻訳のアップレギュレーションによりT−細胞増殖を増強でき、そしてエフェ
クターT−細胞はナイーブT−細胞よりもOX−40R特異的補刺激に対して一
層感受性であると認められた。分化してTh1又はTh2サイトカインのいずれ
かを産生するに至ったエフェクターT−細胞は共にOX−40R−特異的補刺激
に対して感受性である。Th2エフェクター細胞に対するOX−40Rの結合は
IL−4及びIL−5の翻訳及び分泌を増大させ、そしてその増殖を増強する。
2つの報告は最近OX−40Rの結合が細胞をTh2表現型に局在化させうるこ
とを示した。我々のデーターはT細胞局在化が、分化の際のT−細胞の周囲環境
に依存し、そしてOX−40Rの結合がTh1又はTh2応答の双方を強化する
ことを示唆した。抗−腫瘍Th2免疫応答は腫瘍の撲滅には結びつかないが、I
型応答は結びつく。従って、腫瘍プライミング(IL−12,IFN−ガンマー
及び/又は抗−IL−4による)の際にTh1応答を増強することが、in v
ivoでOX−40Rと結合する試薬を投与したときに最適な抗腫瘍免疫応答を
得るために好都合であると期待される。
胞及びマクロファージ上でのみ発現される。OX−40Lのin vivo発現
は高度な炎症状況、例えばMMTV(排出性LN)によるマウスの感染症又は炎
症器官(脳)から単離されたマクロファージ上にEAEを有するマウスにおいて
起こると認められる。正常な一次T−細胞応答、例えばCFAにおけるAgによ
る免疫でさえも、OX−40L発現は脾臓マクロファージ上でかなり低かった。
OX−40RはT−細胞がTCRを通じて誘導されると常に発現され、従って有
能なOX−40R補刺激効果はAPCに対するOX−40Lのアクセス不能さに
より調節されうる。免疫系は発展して免疫応答を構築し、外来物質を迅速に浄化
し、次いでそれ自身容易にダウンレギュレーションする。OX−40L媒介補刺
激はエフェクターT細胞段階でかなり強いため、それは多大な侵入が起こり、持
続炎症に至ったときにのみ必要でありうる。アグレッシブな腫瘍は免疫抑制メカ
ニズムを介して免疫応答をダウンレギュレーションし、従って腫瘍部位付近のA
PCはおそらくはOX−40Lを発現しないであろう。腫瘍特異的免疫応答は上
記の実験において、in vivoでOX−40Rに結合するシグナルを添加す
ることで増強し、それ故腫瘍負荷マウスの大部分が腫瘍フリーであり続けること
ができるものと信じられている。
の結合は、コントロール処置マウスと比べ、腫瘍の出現を遅らせ、且つ阻止する
のに有効であると信じられる。OX−40R効果は用量依存性であり、そして様
々な免疫原性及び非免疫原性腫瘍モデルにおいて観察された。OX−40R発現
は様々なヒト癌(黒色腫、頭及び首、並びに乳癌(図9参照))の腫瘍部位に局
在したT細胞上で認められた。OX−40R+ T−細胞と1°腫瘍及びリンパ節
に侵入した腫瘍の双方における乳癌細胞との物理的な関係の検討は、OX−40
R+ T−細胞が腫瘍を囲む領域において濃厚であることを示唆し、そしてそれら
は腫瘍特異的T−細胞であると信じられている。マウス腫瘍モデルにおけるOX
−40R治療データーと腫瘍担持患者におけるOX−40R+ の出現との組合せ
は、免疫腫瘍反応性が、癌を有する患者のOX−40Rと結合するようにデザイ
ンされた試薬により増強されることを示唆するものと信じられる。このデータ−
は特に例えばAg−特異的プライミングの際のOX−40Rの結合が多種多様ワ
クチン製剤の有用なアジュバントでありうることを示唆するものと信じる。
く様々に改良、変更されることが当業者に明らかである。
果を示すグラフ。
40リガンドのいずれかを発現するAPCで再刺激したT−細胞により生産され
るIL−2のレベルの対比を示すグラフ。
保護効果を示すグラフ。
胞の、腫瘍細胞によりその後負荷されたナイーブマウスへの養子移入の保護効果
を示すグラフ。
ー結合因子の投与の保護効果を示すグラフ。
保護効果が投与するOX−40レセプター結合因子の用量に依存することを示す
グラフ。
によるマウスの種痘の保護効果を示すグラフ。
R+ 細胞の局在化を示す染色による2人の患者の由来のかかる癌生検の顕微鏡写
真。
Claims (26)
- 【請求項1】 哺乳動物における抗原に対する免疫応答を増強するための医
薬組成物の製造におけるOX−40レセプター結合因子又はOX−40レセプタ
ー結合因子をコードする核酸の利用であって、ここで当該抗原は腫瘍抗原である
か、又は抗原であって、当該抗原がT−細胞をプライミングせしめている間又は
プライミングせしめた直後に哺乳動物のT−細胞にOX−40レセプター結合因
子が供与されるよう当該抗原に対して当該組成物が投与される抗原である、前記
利用。 - 【請求項2】 前記OX−40レセプター結合因子がOX−40L、抗−O
X−40抗体及び抗−OX−40抗体の免疫学的に有効な部分から選ばれる、請
求項1に記載の利用。 - 【請求項3】 前記抗OX−40モノクローナル抗体がヒト化モノクローナ
ル抗体である、請求項2記載の利用。 - 【請求項4】 前記抗原がウィルス抗原、細菌抗原及び腫瘍抗原から選ばれ
る、請求項1,2又は3記載の利用。 - 【請求項5】 抗原に対する哺乳動物の免疫応答を増強するための医薬組成
物の製造において精製されたOX−40レセプター結合因子及び医薬的に許容さ
れる担体を利用する請求項1記載の利用であって、ここで当該増強は当該組成物
を当該哺乳動物に投与することで、当該抗原がT細胞をプライミングせしめてい
る間又はプライミングせしめた直後に当該哺乳動物のT−細胞に当該OX−40
レセプター結合因子が供与されることによるものである、請求項1記載の利用。 - 【請求項6】 前記OX−40レセプター結合因子が前記抗原を投与してか
ら約3〜7日後に前記哺乳動物に投与されるものである、請求項5記載の利用。 - 【請求項7】 前記組成物が前記哺乳動物における腫瘍細胞に対する当該哺
乳動物の免疫応答を増強するためのものである、先の請求項のいずれか1項記載
の利用。 - 【請求項8】 前記OX−40レセプター結合因子がOX−40L、抗−O
X−40抗体及び抗−OX−40抗体の免疫学的に有効な部分から選ばれる、請
求項7記載の利用。 - 【請求項9】 前記抗−OX−40モノクローナル抗体がヒト化モノクロー
ナル抗体である、請求項7又は8記載の利用。 - 【請求項10】 細胞表層上に局在したOX−40レセプター結合因子をコ
ードする核酸を、細胞の中に該核酸を導入して当該細胞の免疫原性を増強するた
めの組成物の製造において利用する、請求項1記載の利用。 - 【請求項11】 前記細胞が腫瘍細胞である、請求項10記載の利用。
- 【請求項12】 前記核酸が第二タンパク質を更にコードする、請求項11
記載の利用。 - 【請求項13】 前記第二タンパク質が主要組織適合性複合タンパク質、サ
イトカイン、インターフェロン及び免疫系補刺激分子から選ばれる、請求項12
記載の利用。 - 【請求項14】 前記OX−40レセプター結合因子をコードする核酸がウ
ィルス又はプラスミドベクターの一部である、請求項10〜13のいずれか1項
記載の利用。 - 【請求項15】 前記ウィルスベクターがアデノウィルス、レトロウィルス
及びヘルペスウィルスから選ばれる、請求項14記載の利用。 - 【請求項16】 前記ウィルスベクターが弱毒化又は衰弱化ウィルスである
、請求項14又は15記載の利用。 - 【請求項17】 細胞表層上に局在したOX−40レセプター結合因子をコ
ードする核酸を、哺乳動物由来の腫瘍細胞と共に、哺乳動物における腫瘍に対す
る当該哺乳動物の免疫応答を刺激するための医薬組成物の製造において利用する
請求項1記載の利用であって、ここで当該刺激は(a)当該哺乳動物から腫瘍細
胞を取り出し;(b)この取り出しを腫瘍細胞を弱毒化し;(c)この弱毒化し
た腫瘍細胞に核酸を導入し;そして(d)当該核酸分子を含むかのようにして処
理した弱毒化腫瘍細胞を前記哺乳動物に投与することによるものである、請求項
1記載の利用。 - 【請求項18】 前記OX−40レセプター因子がOX−40Lである、請
求項17記載の利用。 - 【請求項19】 前記腫瘍細胞の弱毒化を前記核酸分子の導入の前に実施す
る、請求項17又は18記載の利用。 - 【請求項20】 前記腫瘍細胞の弱毒化を前記核酸分子の導入の後に実施す
る、請求項17又は18記載の利用。 - 【請求項21】 細胞表層上に局在したOX−40レセプター結合因子をコ
ードする核酸を、哺乳動物由来のT−細胞と共に、抗原に対する哺乳動物の免疫
応答を増強するための医薬組成物の製造において利用する請求項1記載の利用で
あって、ここで当該増強は当該哺乳動物からT−細胞を取り出し;この取り出し
たT−細胞をOX−40レセプター結合因子とex vivoでインキュベーシ
ョンし、そしてかのようにして処理したT−細胞を前記哺乳動物にもどすことに
よるものである、請求項1記載の利用。 - 【請求項22】 前記OX−40レセプター結合因子がOX−40L、抗−
OX−40抗体及び抗−OX−40抗体の免疫学的に有効な部分から選ばれる、
請求項21記載の利用。 - 【請求項23】 前記哺乳動物が腫瘍であり、そして前記抗原が腫瘍抗原で
ある、請求項21又は22記載の利用。 - 【請求項24】 哺乳動物における腫瘍に対する免疫応答を増強するための
医薬組成物の製造においてOX−40レセプター結合因子又はOX−40レセプ
ター結合因子をコードする核酸を利用する請求項1記載の利用であって、ここで
当該増強は当該腫瘍部位においてのOX−40レセプター結合因子の量の増大に
よるものである、請求項1記載の利用。 - 【請求項25】 細胞表層上に局在したOX−40レセプター結合因子をコ
ードする核酸で形質転換された腫瘍細胞。 - 【請求項26】 請求項25記載の細胞から単離された細胞膜を含んで成る
組成物。
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