JP2002503643A - 新規なβ−ラクタマーゼおよびDDペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents
新規なβ−ラクタマーゼおよびDDペプチダーゼ阻害剤Info
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Abstract
Description
の抗生物質耐性を克服する組成物および方法に関する。
。Cohenは、Science 257:1051〜1055(1992)で
、耐性菌によって発生した感染が、しばしば、長期の病院滞在、高い死亡率、お
よび治療費用の増大をもたらすと述べている。Neuは、Science 25
7:1064〜1073(1992)で、細菌は、新しい薬剤に対して耐性を獲
得し、それらを迅速に無効性にさせ得る顕著な能力を有するので、新しい抗生物
質に対するニーズが拡大し続けると述べている。
な努力がすすめられてきた。Coultonらは、Progress in M
edicinal Chemistry 31:297〜349(1994)で
、ペニシリンおよびセファロスポリンが広く普及し使用された結果、現在使用さ
れている抗生物質に共通のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する細菌酵素の1つ
のファミリーであるβ−ラクタマーゼが出現したことを教示している。さらに最
近では、Dudleyは、Pharmacotherapy 15:9S〜14
S(1995)で、β−ラクタマーゼにより媒介された耐性が、細菌の抗生物質
耐性の発揮の核心において重要な側面となっていることを明らかにしている。
ではあるが成果が得られている。Sutherlandは、Trends Ph
armacol Sci 12:227〜232(1991)で、Strept
omyces clavuligerusの代謝物質である、最初の臨床的に有
用なβ−ラクタマーゼ阻害剤、クラブラン酸の開発を議論している。Coult
onら(前掲)は、現在利用可能な別の2種のそのような半合成阻害剤、サルバ
クタム(sulbactam)およびタゾバクタム(tazobactam)ヲ
開示している。さらに、Coultonら(前掲)は、β−ラクタマーゼ感受性
抗生物質との併用で、β−ラクタマーゼ阻害剤がβ−ラクタマーゼ酵素による抗
生物質不活性化を防止し、それによって細菌が産生するβ−ラクタマーゼに対し
て相乗効果が得られることを教示している。
増加する多様性に対抗するのには不十分であり、それに対する種々の新規で異な
る阻害剤が必要になっている。したがって、新しいβ−ラクタマーゼ阻害剤を同
定するための能力が求められている。合成阻害剤の開発は、完全にこの要求に対
処することを大いに促進するであろう。観念的には、そのような阻害剤のある実
施形態がさらに細菌のDD−ペプチダーゼを結合し、その結果、β−ラクタマー
ゼ阻害剤として、および抗生物質として作用することが可能であろう。
構造的に無関係であり、β−ラクタム薬物構造(pharmacophore)を有しない、 新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。これらの新しい阻害剤は完全に合成
によることが好ましく、種々様々の構造的に関連した類似体へ容易に到達するこ
とができる。また、これらの新しい阻害剤のある実施形態は、細菌のDD−ペプ
チダーゼに結合し、それによりβ−ラクタマーゼ阻害剤および抗生物質として作
用し得る。
剤およびアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。好ましくは、
そのような阻害剤は、式Iまたはその塩の一般的な混合無水物構造を有している
。
またはOZであり、Zはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、複素環基、
ホスホニルまたはXであるが、YがZである場合には、Zはホスホニルではない
という条件が付き、さらにYがOZであり、Zがフェニルである場合には、Xは
メチルまたはフェニルではなく、YがOZであり、Zがアルキルまたはアデノシ
ルである場合には、Xはアミノ酸ではなく、YがOZであり、Zがベンゾイルで
ある場合には、Xはフェニルではないという条件が付く。
たがって、YはOZである。また、他のある好ましい実施形態では、その混合無
水物がアシルホスホネートであり、したがって、YはZである。
の環状構造を形成する。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、アルキレン、シク
ロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は、Xがフ
ェニルエテンでない場合には任意に置換されていてもよい。
たはアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤、および薬剤として許容される
担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、そのよう
な阻害剤は一般的な混合無水物構造(I)またはその塩の構造を有している。
ZまたはOZであり、Zはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニルまたはXであるが、YがZである場合には、Zはホスホニルでは
ないという条件が付く。
って、YはOZである。ある他の好ましい実施形態では、混合無水物がアシルホ
スホネートであり、したがって、YはZである。
の環状構造を形成する。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、アルキレン、シク
ロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は任意に置
換されていてもよい。
β−ラクタマーゼ活性の阻害方法を提供するものであって、そのような方法は、
アシルホスフェートまたはアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与す
ることを含む。好ましくは、そのような阻害剤は式(I)またはその塩の一般的
な混合無水物構造を有している。
ZまたはOZであり、Zはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニルまたはXであるが、YがZである場合には、Zはホスノニルでは
ないという条件が付く。
たがって、YはOZである。ある他の好ましい実施形態では、その混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、YはZである。
IIの環状構造を形成する。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、アルキレン、シク
ロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は任意に置
換されていてもよい。
の方法は、アシルホスフェートβ−ラクタマーゼ阻害剤またはアシルホスホネー
トβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与することを含む。好ましくは、そのような阻害
剤は式(I)またはその塩の一般的な混合無水物構造を有する。
ZまたはOZであり、Zはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニルまたはXであるが、YがZである場合には、Zはホスホニルでは
ないという条件がつく。
たがって、YはOZである。他のある好ましい実施形態では、その混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、YはZである。
IIの環状構造を形成する。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、アルキレン、シク
ロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は任意に置
換されていてもよい。
生物質と共同投与する。別の実施形態では、本発明によるβ−ラクタマーゼ阻害
剤は抗生物質活性を有しており、したがって、単独で投与することができ、ある
いは、別の抗生物質と共同投与することもできる。
生物質耐性を克服するための組成物および方法に関する。この明細書中で特定し
た特許および刊行物は、当業者の知識範囲内のものであり、引用により全文を本
明細書に取り込む。
構造的に無関係であり、β−ラクタム薬物構造を有してない、新規なβ−ラクタ
マーゼ阻害剤を提供する。好ましくは、これらの新しい阻害剤は完全に合成によ
るものであり、種々様々の構造的に関連した類似体へ容易に到達することができ
る。また、これらの新しい阻害剤のある実施形態は、細菌性DD−ペプチダーゼ
に結合し、それによってβ−ラクタマーゼ阻害剤として、また抗生物質として作
用し得る。
不活性化し得るタンパク質を意味する。好ましい一実施形態では、β−ラクタマ
ーゼは、β−ラクタム抗生物質のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であ
る。ある好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼは微生物である。ある好まし
い実施形態では、β−ラクタマーゼは、セリンβ−ラクタマーゼである。他のあ
る好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼは、亜鉛β−ラクタマーゼである。
「A類(class A)」、「B類(class B)」「C類(class C)」および「D類 (class D)」β−ラクタマーゼという用語は、当業者に理解されるものであり 、また、Waley,The Chemistry of β−Lactama
se,Page Ed.,Chapman & Hall,London,(1
992)198〜228に記述されているのを見出すことができる。特に好まし
い実施形態では、β−ラクタマーゼはEnterobacter cloaca
e P99(以下、P99 β−ラクタマーゼと記載)のC類β−ラクタマーゼ
、またはTEM−2プラスミド(以下、TEM β−ラクタマーゼと記載)のA
類β−ラクタマーゼである。
活性を阻害し得る、本明細書で定義した構造を有する化合物を識別するために用
いる。β−ラクタマーゼ活性を阻害するということは、A類、B類、C類または
D類のβ−ラクタマーゼ活性を阻害することを意味する。好ましくは、そのよう
な阻害は、50%阻害濃度において100マイクログラム/ml未満であるべき
であり、さらに好ましくは30マイクログラム/ml未満、最も好ましくは10
マイクログラム/ml未満である。
菌細胞壁交差結合酵素を阻害することによって、抗生物質として作用し得る。し
たがって、β−ラクタマーゼ阻害剤という用語は、そのような二重性作用阻害剤
を包含することを意味する。ある好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼ阻害
剤は、D−アラニル−D−アラニン−カルボキシペプチダーゼ/トランスペプチ
ダーゼ(以下、DD−ペプチダーゼと記載)を阻害し得る。「DD−ペプチダー
ゼ」という用語は、細菌細胞壁生合成に関係するペニシリン結合タンパク質を意
味するように、その通常の意味の範囲内で用いる(例えば、Ghysen,Pr
ospect.Biotechnol.128:67〜95(1987))。あ
る特に好ましい実施形態では、阻害されるD−アラニル−D−アラニン−カルボ
キシペプチダーゼ/トランスペプチダーゼは、Streptomyces R6
1 DD−ペプチダーゼである。
しくは1〜8個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の脂肪族基を意味し、それ
は、1、2または3個の置換基で任意に置換されていてもよい。別段の定めがな
い限り、アルキル基は、飽和、不飽和、または部分的不飽和であってよい。本明
細書では、したがって、特に「アルキル」という用語は、アルケニルおよびアル
キニル基、並びに飽和アルキル基を含むことを意味する。好ましいアルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、アリル、イソブテニル、エチニルおよ
びプロピニルが含まれるが、これに限定されるものではない。
位置され、かつこれらに接続する、1から8個の炭素原子、好ましくは1〜6個
の炭素原子、さらに好ましくは1〜4個の炭素原子、最も好ましくは1〜2個の
炭素原子を有する、飽和、不飽和および部分的不飽和の基を意味する。好ましい
アルキレン基としては、メチレン、エチレンおよびエテンがあげられるが、これ
に限定されるものではない。本発明の目的のために、好ましくは、アルキレン基
は環状構造の部分を意味する。
基は、1個から約4個の間の、好ましくは、1個から約3個の間の、より好まし
くは1個または2個の、水素以外の置換基である。好適な置換基としては、ハロ
、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリル、アリール、アラ
ルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシ
アミド、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアル
キル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、ア
レーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、シア
ノおよびアルキルアミノカルボニル基が含まれるが、これに限定されるものでは
ない。
しくは3から8個、より好ましくは3から6個の炭素を有する飽和および部分的
不飽和の環状炭化水素基が含まれ、これらの基において、1個または2個の環位
置がオキソ基で置換されていてもよく、さらに、シクロアルキル基が任意に置換
されていてもよい。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセ
ニル、シクロヘキサノン、シクロヘプチル、およびシクロオクチルがあげられる
が、これに限定されるものではない。「シクロアルキレン」基は、2つの異なる
置換基の間に位置し、かつこれらと接続するシクロアルキル基である。好ましい
シクロアルキレン基としては、シクロヘキシレン、シクロペンチレンおよびシク
ロブチレンが含まれるが、これに限定されるものではない。
アントラセニル、およびフルオレニルが含まれるが、これに限定されるものでは
い。「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基へ共有結合で
結合されるアリール基を含み、それらのいずれも独立して、任意に置換されてい
てもく、または無置換である。好ましくは、アラルキル基は、ベンジル、フェネ
チルおよびナフチルメチルを含む(これに限定されない。)C1 〜 6アルク(C6 〜 10 )アリールである。「アルカリール」または「アルキルアリール」基は1個
または複数個のアルキル置換基を有するアリール基である。アルカリール基の例
としては、トリル、キシリル、メシチル、エチルフェニル、およびメチルナフチ
ルが含まれるが、これに限定されるものではない。
C6 〜 10アリール基である。アリーレン基は、任意に置換されていてもよい。ア リーレン基の例としてはフェニレン基があるが、これに限定されない。本発明の
目的のために、好ましくは、アリーレン基は、縮合二環式構造または三環式環系
の1つの環を構成する。
状構造であって、1個または複数個の原子がN、OおよびSからなる群から選択
されるものである。ヘテロ環基は、オキソまたは上記に列挙した置換基のうちの
1つで炭素が任意に置換されていてもよい。さらに、ヘテロ環基は、独立して、
窒素上がアルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスル
ホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、ア
ラルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、あるいは硫黄上がオキソま
たは低級アルキルにより置換されていてもよい。好ましいヘテロ環基としては、
エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、お
よびモルフォリノが含まれるが、これに限定されるものではない。
では、「ヘテロアリール」という用語は、5から14個の環原子、好ましくは5
、6、9、または10個の環原子を有し、環配列中で共有される6、10または
14π電子を有し、さらに、炭素原子に加えて、N、OおよびSからなる群から
選択される1個から約3個のヘテロ原子を有する基を意味する。好ましいヘテロ
アリール基としては、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミニジル、イン
ドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、およびイソオキサゾリルがあるが、これに限定されるものでは
ない。他のある好ましい実施形態では、ヘテロ環基は、アリール基またはヘテロ
アリール基に縮合する。そのような縮合ヘテロ環の例としては、テトラヒドロキ
ノリンおよびジヒドロベンゾフランが含まれるが、これに限定されるものではな
い。
続するヘテロアリール基である。ヘテロアリーレン基は、任意に置換されていて
もよい。本発明の目的のために、好ましくは、ヘテロアリーレン基は、縮合二環
式または三環式環系の1つの環を構成する。
ッ素またはヨウ素を意味する。
またはアリールカルボニル置換基を意味するが、ただし、アルキルまたはアリー
ル部分は任意に置換されていてもよい。
ニルアミノ、またはアリールカルボニルアミノ基を意味する。「アミノ」という
用語には、NH2、アルキルアミノ、アリールアミノおよび環状アミノ基が含ま れることを意味する。
ている基を意味する。「ホスホネート」という用語は、リン原子のまわりに3個
の酸素原子が存在している基を意味する。「ホスホニル」という用語は、リン原
子のまわりに3個の酸素原子が存在している基を意味する。ホスホニル基は、炭
素に結合してホスホネート基を形成するか、または酸素に結合してホスフェート
基を形成することができる。
剤およびアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。好ましくは、
そのような阻害剤は式(I)またはその塩の一般的な混合無水物構造を有してい
る。
ZまたはOZであり、Zはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニル、またはXであるが、YがZである場合は、Zはホスホニルでは
ないという条件が付き、さらに、YがOZで、Zがフェニルであるときは、Xは
メチルまたはフェニルではなく、YがOZで、Zがアルキルまたはアデノシルで
あるときは、Xはアミノ酸ではなく、また、YがOZで、Zがベンゾイルである
ときは、Xはフェニルではない。Xに対する特に好ましい値は、Ph、C(O)
Ph、およびMeである。Zに対する特に好ましい値は、Ph、C(O)Ph、
Me、およびPO3C(O)Phである。
って、YはOZである。これらの実施形態では、Zは好ましくはフェニルまたは
C(O)Phであり、Xは好ましくはPhである。
たがって、YはZである。好ましくは、これらの実施形態では、XおよびZは各
々Phである。
IIの環状構造を形成する。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、これらの内でアル
キレン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン
基は任意に置換されていてもよいが、Xがフェニルエテンではないという条件が
付く。ある好ましい実施形態では、Xは、縮合炭素環、ヘテロ環、芳香族、また
はヘテロ芳香族環である。そのような好ましい一実施形態では、Xは式IIIの
構造を与えるフェニレン基である。
。ある好ましい実施形態では、本発明の化合物はまた、抗生物質としての有用性
を有している。さらにまた、本発明の阻害剤は、細菌の抗生物質耐性の要因であ
るメカニズムを解明し、識別するためのプローブとして、および抗生物質治療と
同時にそのような耐性を克服するための薬剤を投与することの効果を評価するプ
ローブとして有用である。
例は塩として示している。式I〜IIIの化合物は、共役酸、共役塩基、または
塩の形態で存在し得ることは、当業者には明らかであろう。本明細書に含まれる
化合物、組成物および方法の開示は、各事例において、明白にそのような形態の
すべてを含むことを意味する。
はアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤、および薬学的に許容し得る担体
、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、そのような阻
害剤は式(I)またはその塩の一般的な混合無水物構造を有する。
ZまたはOZであり、Zはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニル、またはXであるが、YがZであるときは、Zはホスホニルでは
ないという条件が付く。
たがって、YはOZである。他のある好ましい実施形態では、この混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、YはZである。
IIの環状構造を形成する。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、これらの内でアル
キレン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン
基は任意に置換されていてもよい。ある好ましい実施形態では、Xは、縮合炭素
環、ヘテロ環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環である。そのような好ましい一
実施形態では、Xは式IIIの構造を与えるフェニレン基である。
薬学的に許容し得る」という用語は、活性成分の生物活性の有効性を妨げること
のない非毒性物質を意味する。「生理学上許容し得る」という用語は、細胞、細
胞培養物、組織、または生体のような生物系と適合し得る、非毒性物質を意味す
る。好ましくは、生物系は生体であり、さらに好ましくは哺乳動物であり、最も
好ましくはヒトである。したがって、本発明による組成物および方法は、阻害剤
に加えて、希釈剤、増量剤、塩、緩衝剤、安定剤、溶解補助剤および当技術分野
で周知の他の物質を含んでいてもよい。
生物質を含む。特に好ましい実施形態では、その抗生物質はβ−ラクタム抗生物
質である。また、本発明の医薬組成物は、他の活性因子、および/または、β−
ラクタマーゼおよび/またはDD−ペプチダーゼの阻害を増強する薬剤を含んで
いてもよい。
または増殖を阻害する組成物を記述するために本明細書で使用する。この開示で
使用される抗生物質には、抗菌物質、静菌剤、または殺菌剤が含まれることを意
図している。本発明のこの側面による有用な抗生物質の非限定的な例としては、
ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド、マクロラ
イド、テトラサイクリン、リンコシド、キノロン、クロラムフェニコール、バン
コマイシン、メトロニダゾール、リファンピン、イソニアジド、スペクチノマイ
シン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール等が含まれる。「β−ラクタム
抗生物質」という用語は、β−ラクタム官能基を含んでいる、抗生物質の特性を
有する化合物を称するために用いる。本発明のこの側面による有用なβ−ラクタ
ム抗生物質の非限定的な例としては、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、
カルバペネム、およびモノバクタムがある。
医薬組成物を提供する。
クタマーゼ活性を阻害する方法を提供し、そのような方法は、アシルホスフェー
トβ−ラクタマーゼ阻害剤またはアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤を
投与することを含む。好ましくは、そのような阻害剤は式Iまたはその塩の一般
的な混合無水物構造を有している。
ZまたはOZであり、Zはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニル、またはXであるが、YがZである場合は、Zはホスホニルでは
ないという条件が付く。
たがって、YはOZである。他のある好ましい実施形態では、この混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、YはZである。
IIの環状構造を形成する。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、これらの内でアル
キレン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン
基は任意に置換されていてもよい。ある好ましい実施形態では、Xは、縮合炭素
環、ヘテロ環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環である。そのような好ましい一
実施形態では、Xは式IIIの構造を与えるフェニレン基である。
に示す。
、アシルホスフェートβ−ラクタマーゼ阻害剤またはアシルホスホネートβ−ラ
クタマーゼ阻害剤を投与することを含んでいる。好ましくは、そのような阻害剤
は式Iまたはその塩の一般的な混合無水物構造を有している。
ZまたはOZであり、Zはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニル、またはXであるが、YがZである場合は、Zはホスホニルでは
ないという条件が付く。
たがって、YはOZである。他のある好ましい実施形態では、この混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、YはZである。
IIの環状構造を形成する。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであるが、このうちでアル
キレン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン
基は、任意に置換されていてもよい。ある好ましい実施形態では、Xは、縮合炭
素環、ヘテロ環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環である。そのような好ましい
一実施形態では、Xは式IIIの構造を与えるフェニレン基である。
に有用である。例えば、実験の細胞培養におけるβ−ラクタム耐性菌の成長を阻
害するためにそのような方法を使用することができる。また、獣医学の関連にお
けるβ−ラクタム耐性菌の成長を阻害するためにそのような方法を使用すること
ができる。さらに、ヒトの患者におけるβ−ラクタム耐性菌の成長を阻害するた
めにそのような方法を使用することができる。
本発明によるβ−ラクタマーゼ阻害剤を治療上有効な期間、動物に対して投与す
るステップを含む、ヒトを含む動物内の細菌の成長を阻害する方法を提供する。
知の治療、および、患者にとっての意味のある利益、すなわち、細菌感染および
/または細菌の薬剤耐性に関連した病態の治癒を示す有効な期間についての公知
の治療を示すために用いる。本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、非経口的、経
口的、舌下的、経皮的、局所的、鼻腔内的、気管内的、または直腸内的な経路を
含む任意の経路によって動物に投与することができる。全身的に投与する場合、
阻害剤の血中レベルが約0.1μg/mLから約1mg/mL、さらに好ましく
は、約0.1μg/mLから約100μg/mL、最も好ましくは約0.1μg
/mLから約10μ/mLに到達するように、その治療用組成物を十分な投与量
で投与するのが好ましい。局所投与については、これよりはるかに低い濃度で有
効であるが、また、これよりはるかに高い濃度も許容され得る。好ましい実施形
態では、阻害剤を経口的に投与する。
ラクタマーゼ阻害剤を抗生物質と共に投与する。本発明の特に好ましい実施形態
では、共同投与される抗生物質はβ−ラクタム抗生物質である。本発明の目的の
ために、「共同投与される」という用語は、連続投与、または同時投与を意味す
るために用いる。ある他の好ましい実施形態では、本発明によるβ−ラクタマー
ゼ阻害剤は抗生物質活性を有しており、したがって、単独で投与することも可能
であるが、β−ラクタム抗生物質または他の種類の抗生物質と共同投与すること
もできる。ある実施形態では、1以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤を連続的に、ま
たは同時に投与することができる。
のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
阻害剤およびアシルホスホネート阻害剤を標準プロトコルによって合成した。次
の段落では、当技術分野で知られている方法にもとづいた利用可能な合成手法を
説明する。
セチルフェニルホスフェートの合成のための標準方法(例えば、Jencksら
(J.Biol.Chem.234:1272〜1279(1959))によっ
て使用された方法の変更による)により調製した。したがって、氷浴中で冷却し
た、フェニルリン酸二ナトリウム(Adrich Chemical Co.)
2.0g(7.8mmol)の水15ml溶液に、ピリジン10mlに溶解した
無水安息香酸(Acros Organics)3.5g(15.8mmole
)を撹拌しながら滴下しながら滴下した。25分後、その反応混合物をジエチル
エーテルで3回抽出し、その後、その水相を凍結乾燥した。固形残渣を水から2
回再結晶させ、NMRスペクトルによって特性を決定した。
36(1973)の方法を使用して、構造IV(ナトリウムベンゾイルフェニル
ホスホネート)を有する阻害剤を合成し、ジエステル、ジベンゾイルフェニルホ
スホネート、m.p.104〜106℃(アセトニトリルから再結晶した)が得
られ、それを1:1のアセトン/水中に溶解し、重炭酸ナトリウムを用いて、3
0分間にわたり、安定したpH7.0終点まで滴定した。その後、ロータリーエ
バポレーションによってアセトンを除去し、残留水溶液を凍結乾燥した。水を用
いてバイオラッド(Biorad)のP−2カラムから溶出することによって必
要とする生成物を精製した。
構造XIV(ナトリウムジベンゾイルホスフェート)を有する阻害剤を、構造X
IIIを有する阻害剤と類似の方法で調製した。その生成物を水から2回再結晶
化した。最終融点は195℃〜197℃を有していた。
阻害剤と類似の方法で調製し、以下のように特性を決定した。
7.5(m,7H);31P(2H2O):δ−15.2。
,1H),8.07(d,J=7.6Hz,2H),8.29(d,J=8.9
Hz,2H);31P(2H2O):δ−15.6。
,1H),7.91(d,J=8Hz,2H),8.02(d,J=8Hz,2
H)。
ェートおよび環状アシルホスホネート阻害剤を標準プロトコルによって合成した
。次の段落では、当技術分野で知られている方法により、可能な合成手法を説明
する。
12064〜12069(1995))にもとづいて、アシルホスフェート1−
ヒドロキシ−4,5−ベンズ−2,6−ジオキサホスホリナノン−(3)−1−
オキシドを1−クロロ−4,5−ベンズ−2,6−ジオキサフォスフォリナノン
−(3)−1−オキシドの加水分解によって合成した。サリチル酸(69.0g
)およびオキシ塩化リン(76.7g)を150℃で2時間、徐々に加熱した。
粘性の生成物を蒸留し、その画分b.p.116〜125℃/0.02mmを回
収し、標準方法(例えば、MontgomeryらのJ Chem Soc 4
603〜4606(1956))にもとづいて、四塩化炭素から結晶化した。
シルアミン塩として特徴づけた。無水アセトニトリル(Aldrich,Sur
e/Seal)60mL中に環状塩化ホスホリル(500mg、2.3mmol
)を懸濁し、さらに水(41μL、2.3mmol)を磁気的撹拌を行いながら
添加した。その後、出発物質の結晶が消失するまで(約5分)その混合物を穏や
かに加熱した。その後、再蒸留したジシクロヘキシルアミン(913μL)の2
モル当量を添加した。直ちに沈殿した固体(シクロヘキシルアミン塩酸塩)を真
空濾過によって除去し、残った溶媒をロータリーエバポレーションによって除去
した。残存した無色固体はアセトニトリル/ジエチルエーテルから再結晶化し、
必要とする生成物310mg(35%)を得た。(特性:mp 160〜163
℃;1H NMR(2H2O):δ(芳香族)7.27(d,1H,J=8Hz) ,7.35(t,1H,J=8Hz),7.78(t,1H,J=8Hz),8
.05(d,1H,J=8Hz);31P(2H2O)δ−12.55;UV(20
mM MOPS緩衝液、pH7.5)λmax239nm(ε=1.01×104c
m-1M-1),295nm(ε=2.52×103cm-1M-1);IR(KBr) 1737cm-1(C=O),1613cm-1(C=C),1286cm-1(P=
O);元素分析、C19H28NO5Pに対する分析計算値:C,59.80;H, 7.40;N,3.67;P,8.12.、実測値:C,60.11;H,7.
44;N,3.70;P,7.91)。その環状リン酸エステルは中性pHで緩
衝液中にてゆっくりと加水分解した。加水分解速度、20mM MOPS、pH
7.5、25℃におけるkobs=1.7×10-5s-1、は文献値と一致する。反 応速度は、分光測光法で240nmにて測定し、また、サリチレートへのサリチ
ルホスフェートの加水分解に関する等吸収点を観測した。
hem.Soc.92:917(1970))にもとづいて、構造XVIを有す
る環状アシルホスフェート阻害剤を合成した。
ることにより対応する非環式二価酸の熱的水和によって合成した。
−2プラスミドTEM)β−ラクタマーゼ、およびC類(Enterobact
er cloacae P99 β−ラクタマーゼ)β−ラクタマーゼ(Por
ton Down,Wiltshire,U.K.)、並びに、代表的DD−ペ
プチダーゼ/カルボキシダーゼ(例えば、Streptomyces R61
DD−ペプチダーゼ)を使用して、代表的阻害剤製剤を試験した。
,Biochem J.80:324〜332(1989))により、代表的阻
害剤に対して、P99 β−ラクタマーゼを用いて、TEM β−ラクタマーゼ
を用いて分光測光法の初速度測定から直接得た。さらに、ハイプリル(hypp
uryl)−DL−フェニル−ラクテート(公知のDDペプチダーゼ基質)を使
用して標準方法(例えば、GovardhanおよびPratt、Bioche
mistry 26:3385〜3395(1987))にもとづき、分析酵素
としてのDD−ペプチダーゼに対する反応速度論パラメーターを得た。原料酵素
溶液の濃度は分光測光法で測定した(例えば、Xuら、Biochemistr
y 35:3595〜33603(1996))。
ような時間依存型で、式Iおよび式IIの代表阻害剤によって阻害される。
合の形成により作用し得る(すなわち、不可逆的阻害)。したがって、このタイ
プの阻害は時間依存性である。逆反応が非常に遅いということに関する限り、可
逆的阻害と区別される。動力学的には、不可逆的阻害は、その阻害剤が実験の時
間枠内で酵素と著しく解離しない阻害である。したがって、不可逆的阻害は事象
がどれくらい速く起こるか(速度定数ki)によって測定される。したがって、 阻害効力はki値の大きな値によって表される。
得る。阻害は、中間体の緩慢なターンオーバー(脱アシル化)によってもたらさ
れる。したがって、阻害は、アシル−酵素中間体の形成に対する2次反応速度定
数による(すなわち、kcat/Km)。特に、本発明による阻害剤は、例えば、構
造VIIを有する阻害剤によって説明されるような両メカニズムにもとづいて阻
害し得る。このため、kcat/Km値およびki値を報告する。
た。表3では、kcat/km値は装飾なしの文字で示し、代表的阻害剤に対するk i 値は丸括弧中に表した。表3のデータはまた、本発明のいくつかの阻害剤(例 えば、構造VおよびVIIを有する阻害剤)が、それらのDD−ペプチダーゼの
阻害により明らかであるように、抗生物質特性を有し得ることを示す。
ゼ)を20mMのMOPS緩衝液中に1mg/mLの濃度までpH7.50で溶
解し、その後、0.1%BSAを含む同じ緩衝液中に200倍まで希釈した。商
業的に利用可能な基質ニトロセフィンを20mMのMOPS緩衝液中に100μ
M原液として添加し、阻害剤もMOPS緩衝液中の溶液として添加した。一般的
アッセイでは、次の量を使用した。300μLのニトロセフィン、10μLのP
99 β−ラクタマーゼ、×μLの阻害剤、および、110×μLのMOPS緩
衝液。酵素活性は25℃で測定し、その反応を482nmで分光測光法にてモニ
ターした。IC50値は、初期の反応速度対阻害剤濃度の用量−応答プロットから
決定した。結果を表4に示す。
ラクタマーゼ阻害剤の双方として評価するために広範な生物を使用した。抗生物
質活性の最初のスクリーニングには、ペニシンリン感受性S.aureus[A
TTC# 25923]、アンピシリン感受性H.influenzae[AT
CC#10211]、および臨床検査室単離株のアンピシリン感受性E.fae
calisおよびH.influenzae、並びに非耐性P.aerugin
osaを使用した。最初の研究では、マイクロタイターウェル中に、10マイク
ロリットルの希釈原液中の1マイクログラムの化合物、10マイクロリットルの
ブロス溶液および80マイクロリットルのCAMHB中の細菌41,100CP
Uを使用した。計数検証ウェルには、試験化合物の代わりに10マイクロリット
ルのCAMHBが含まれていた。β−ラクタマーゼ阻害についての試験には、1
:1および1:10wt/wtの比率のβ−ラクタム/β−ラクタマーゼ阻害剤
(10マイクログラム/mlのβ−ラクタム)を使用し、また、ペニシリナーゼ
産生S.aureus[ATTC#29213]をピペラシリンとともに、拡張
抗菌スペクトル(extended-spectrum)ラクタマーゼ産生Klebsiella oxytoca[ATCC#51983]をピペラシリンまたはチカルシリン
とともに、セファロスポリナーゼ産生E.cloace[ACC#23355]
をセフォキシチンまたはセフトリアキソンとともに、広域抗菌スペクトル(broa
d-spectrum)ラクタマーゼ産生E.coli[ATCC#35218]をアモキ
シリン、ピペラシリンまたはチカルシリンとともに、広域抗菌スペクトルラクタ
マーゼ産生N.gonnorhea[ATTC#49226]をアモキシリンと
ともに、ラクタマーゼ産生H.influenzae[ATTC#43163]
をトリカルシリンとともに、および、ラクタマーゼ産生E.faecalis[
ATTC#49757]をアモキシリンとともに、最初に使用した。微生物学的
かつ酵素的試験を陰性の対照プレートとともに2個のプレートで実施した。
−Bauer)方法によって分析した。(Microbiology:Incl
uding Immunology and Molecular Genet
ics(3rd ed.)(Davis et al.eds.(1980)J
.P.Lippincott Co.,Philadelphia,PA)。簡
単に言えば、この方法により、100μg/mlから1mg/mlおよび10μ
g/mlから100μg/mlの範囲の、固定量の阻害剤組成物、および固定量
の阻害剤並びに抗生物質をしみ込ませた標準濾紙ディスクを乾燥する。阻害剤濃
度が存在する寒天LBプレート(例えば、Molecular Cloning
2nd edition,Cold Spring Harbor Labo
ratory Press(1989)を参照)の表面上に、細菌の「ローン(
lawn)」を標準液体培養物で湿らせた綿棒を用いて接種し、数種の異なる阻害剤
組成物を染み込ませたディスクをその寒天表面に置いた。その後、プレートを一
晩培養し、成長を示さない帯域の直径を測定した。阻害のこの帯域の直径は、監
視下の生物の感受性についての最小阻止濃度(MIC)値を決定するために使用
することができる。この値は、試験された薬剤に対して、高い非感受性、中間の
非感受性、または不十分な非感受性を有する。これらの分析法は、本発明の阻害
剤は感染微生物を感受性にするのに有効であり、したがって、本発明の組成物お
よび方法は細菌の抗生物質耐性を克服するのに役立つことを示していると推測さ
れる。
感受性に関するMIC値を決定するのに使用される。間単に説明すると、試験管
には1ml当たり104から108の微生物が含まれるように接種し、LBプレー
ト(前掲)には103から104の微生物を接種する。種々の濃度の阻害剤組成物
(および陽性対照としてのクラブラン酸)を数個のプレートまたは試験管に添加
した(陰性対照プレートまたは試験管には阻害剤は添加しない)。これらの分析
法は、クラブラン酸に対して観察されたものに匹敵するMIC範囲を画定すると
推測される。(例えば、Batesonら、Bioorg.& Med.Che
m.Letts.4:1667〜1672(1994)を参照)。
0μg/mLの濃度で試験した。表中に示していない化合物は、これらの分析に
おいてネガティブな結果を与えた。
修飾してない字体で示している。記号(+)は、本発明の阻害剤が生物活性を示
したことを表わしており、これは、抗生物質の抗生物質活性が増大することによ
り決定された。検出の際、本発明の阻害剤が存在する状態で測定された場合には
、丸括弧中の数字は抗生物質のMICのフォールドリダクション(fold r
eduction)を示す。記号(−)は、本発明の阻害剤が生物活性を示さな
かったことを示しす。すなわち、抗生物質の抗菌効果が阻害剤の存在下で変化し
なかった。
結果から、動物およびヒトにおける好結果が得られると予測されると期待できる
。
たはヘテロ環基であり、Yは、ZまたはOZであり、Zはアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル、またはヘテロ環基、ホスホニル
、またはXであるが、YがZである場合は、Zはホスホニルではないという条件
が付き、さらに、YがOZで、Zがフェニルである場合は、Xはメチルまたはフ
ェニルではなく、YがOZで、Zがアルキルまたはアデノシルである場合は、X
はアミノ酸ではなく、YがZで、Zがメチルである場合は、Xはメチルではなく
、YがOZで、Zがアセチルホスホニルの場合は、Xはメチルではなく、YがO
Zで、Zがベンゾイルである場合は、Xはフェニルではないという条件が付く。
]
たはヘテロ環基であり、Yは、ZまたはOZであり、Zはアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環基、ホスホニル、また
はXであるが、YがZである場合は、Zはホスホニルではないという条件が付き
、さらに、YがZで、Zがメチルである場合は、Xはメチルではないという条件
が付く。]
アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、縮合ヘテロ環、ヘテロ
アリーレン、またはアリーレンである。]
たはヘテロ環基であり、YはZまたはOZであり、Zはアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環基、ホスホニル、または
Xであるが、YがZである場合は、Zはホスホニルではないという条件が付き、
さらに、YがZで、Zがメチルであるときは、Xはメチルではないという条件が
付く。]
アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルキニレン、縮合ヘテロ環、ヘテロ
アリーレン、またはアリーレンである。]
たはヘテロ環基であり、YはZまたはOZであり、Zはアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環基、ホスホニル、または
Xであるが、YがZである場合は、Zはホスホニルではないという条件が付き、
さらに、YがZで、Zがメチルであるときは、Xはメチルではないという条件が
付く。]
アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルキニレン、縮合ヘテロ環、ヘテロ
アリーレン、またはアリーレンである。]
ではあるが成果が得られている。Sutherlandは、Trends Ph
armacol Sci 12:227〜232(1991)で、Strept
omyces clavuligerusの代謝物質である、最初の臨床的に有
用なβ−ラクタマーゼ阻害剤、クラブラン酸の開発を議論している。Coult
onら(前掲)は、現在利用可能な別の2種のそのような半合成阻害剤、サルバ
クタム(sulbactam)およびタゾバクタム(tazobactam)ヲ
開示している。さらに、Coultonら(前掲)は、β−ラクタマーゼ感受性
抗生物質との併用で、β−ラクタマーゼ阻害剤がβ−ラクタマーゼ酵素による抗
生物質不活性化を防止し、それによって細菌が産生するβ−ラクタマーゼに対し
て相乗効果が得られることを教示している。 RahilおよびPrattは、Biochem J.275:793〜79
5(1991)で、そして、Liらは、Bioorg.Med.Chem.5:
1783〜1788(1997)で、β−ラクタマーゼ酵素がホスホネートモノ
エステルによって阻害されることを教示している。SongおよびLugerは
、Bioorg.Med.Chem.Lett.,4,1225〜1228(1
994)で、E.coli RTEMのβ−ラクタマーゼがベンジルペニシリン
メチルホスフェートによって阻害されることを教示している。 LairdおよびSpenceは、J.C.S.Perkin Trans.
II 1434(1973)で、KazlauskasおよびWhitesid
esは、J.Org.Chem.50,1069〜1076(1985)で、C
hantrenneは、Compte.Rend.Trav.Lab.Carl
sberg Ser.Chim.26:297(1948)で、そして、Mar
ecekおよびGriffithは、J.Am.Chem.Soc.92:91
7〜921(1970)で、アシルホスフェートおよびアシルホスホネート化合
物の合成および加溶媒分解の研究について報告している。
−ラクタマーゼの絶えず増加する多様性に対抗するのには不十分であり、それに
対する種々の新規で異なる阻害剤が必要になっている。したがって、新しいβ−
ラクタマーゼ阻害剤を同定するための能力が求められている。合成阻害剤の開発
は、完全にこの要求に対処することを大いに促進するであろう。観念的には、そ
のような阻害剤のある実施形態がさらに細菌のDD−ペプチダーゼを結合し、そ
の結果、β−ラクタマーゼ阻害剤として、および抗生物質として作用することが
可能であろう。
Claims (37)
- 【請求項1】 式Iのβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその塩。 【化1】 [上式で、Xはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Yは
、ZまたはOZであり、Zはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ
環基、ホスホニル、またはXであるが、YがZである場合は、Zはホスホニルで
はなく、YがOZで、Zがフェニルである場合は、Xはメチルまたはフェニルで
はなく、YがOZで、Zがアルキルまたはアデノシルである場合は、Xはアミノ
酸ではなく、YがOZで、Zがベンゾイルである場合は、Xはフェニルではない
という条件が付く。] - 【請求項2】 XがPh、C(O)Ph、またはMeであり、また、ZがP
h、C(O)Ph、Me、またはPO3C(O)Phであることを特徴とする請 求項1に記載の阻害剤。 - 【請求項3】 式IIのβ−ラクタマーゼ阻害剤。 【化2】 [上式で、YはOまたはアルキレンであり、Xはアルキレン、シクロアルキレン
、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、ここでアルキレ
ン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は
、任意に置換されていてもよいが、但しXがフェニルエテンではないという条件
が付く。] - 【請求項4】 Xが縮合炭素環、ヘテロ環、芳香族環またはヘテロ芳香族環
であることを特徴とする請求項3に記載の阻害剤。 - 【請求項5】 Xがフェニレンであることを特徴とする請求項4に記載の阻
害剤。 - 【請求項6】 次式からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に
記載の阻害剤。 【化3】 - 【請求項7】 次式からなる群から選択されることを特徴とする請求項3に
記載の阻害剤。 【化4】 - 【請求項8】 式Iまたはその塩のβ−ラクタマーゼ阻害剤、および薬学的
に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。 【化5】 [上式で、Xはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Yは
、ZまたはOZであり、Zはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ
環基、ホスホニル、またはXであるが、YがZである場合は、Zはホスホニルで
はないという条件が付く。] - 【請求項9】 XがPh、C(O)Ph、またはMeであり、ZがPh、C
(O)Ph、Me、またはPO3C(O)Phであることを特徴とする請求項8 に記載の組成物。 - 【請求項10】 式IIのβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む医薬組成物。 【化6】 [上式で、YはOまたはアルキレンであり、Xはアルキレン、シクロアルキレン
、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、ここでアルキレ
ン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は
、任意に置換されていてもよい。] - 【請求項11】 Xが縮合炭素環、ヘテロ環、芳香族環またはヘテロ芳香族
環であることを特徴とする請求項10に記載の組成物。 - 【請求項12】 Xがフェニレンであることを特徴とする請求項11に記載
の組成物。 - 【請求項13】 β−ラクタマーゼ阻害剤が次式からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項8に記載の組成物。 【化7】 - 【請求項14】 β−ラクタマーゼ阻害剤が次式からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項10に記載の組成物。 【化8】 - 【請求項15】 さらに抗生物質を含むことを特徴とする請求項8または1
0に記載の組成物。 - 【請求項16】 抗生物質がβ−ラクタム抗生物質であることを特徴とする
請求項15に記載の組成物。 - 【請求項17】 式Iまたはその塩のβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与するこ
とを含むβ−ラクタマーゼ活性の阻害方法。 【化9】 [上式で、Xはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Yは
、ZまたはOZであり、Zはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ
環基、ホスホニル、またはXであるが、YがZである場合は、Zはホスホニルで
はないという条件が付く。] - 【請求項18】 XがPh、C(O)Ph、またはMeであり、また、Zが
Ph、C(O)Ph、Me、またはPO3C(O)Phであることを特徴とする 請求項17に記載の方法。 - 【請求項19】 式IIのβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与することを含むβ
−ラクタマーゼ活性の阻害方法。 【化10】 [上式で、YはOまたはアルキレンであり、Xはアルキレン、シクロアルキレン
、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであるが、ただし、アル
キレン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン
基は、任意に置換されていてもよい。] - 【請求項20】 Xが縮合炭素環、ヘテロ環、芳香族環またはヘテロ芳香族
環であることを特徴とする請求項19に記載の方法。 - 【請求項21】 Xがフェニレンであることを特徴とする請求項20に記載
の方法。 - 【請求項22】 β−ラクタマーゼ阻害剤が次式からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項17に記載の方法。 【化11】 - 【請求項23】 β−ラクタマーゼ阻害剤が次式からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項19に記載の方法。 【化12】 - 【請求項24】 さらに、抗生物質を投与することを含むことを特徴とする
請求項17または19に記載の方法。 - 【請求項25】 抗生物質がβ−ラクタム抗生物質であることを特徴とする
請求項24に記載の方法。 - 【請求項26】 式Iまたはその塩のβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与するこ
とを含む細菌成長の阻害方法。 【化13】 [上式で、Xはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Yは
ZまたはOZであり、Zはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニル、またはXであるが、YがZである場合は、Zはホスホニルでは
ないという条件が付く。] - 【請求項27】 XがPh、C(O)Ph、またはMeであり、また、Zが
Ph、C(O)Ph、Me、またはPO3C(O)Phであることを特徴とする 請求項26に記載の方法。 - 【請求項28】 式IIのβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与することを含む細
菌成長の阻害方法。 【化14】 [上式で、YはOまたはアルキレンであり、Xはアルキレン、シクロアルキレン
、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、ここでアルキレ
ン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は
、任意に置換されていてもよい。] - 【請求項29】 Xが縮合炭素環、ヘテロ環、芳香族環またはヘテロ芳香環
であることを特徴とする請求項28に記載の方法。 - 【請求項30】 Xがフェニレンであることを特徴とする請求項29に記載
の方法。 - 【請求項31】 β−ラクタマーゼ阻害剤が次式からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項26に記載の方法。 【化15】 - 【請求項32】 β−ラクタマーゼ阻害剤が次式からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項28に記載の方法。 【化16】 - 【請求項33】 阻害される細菌成長が生物系内のものであることを特徴と
する請求項26または28に記載の方法。 - 【請求項34】 生物系が動物であることを特徴とする請求項33に記載の
方法。 - 【請求項35】 動物がヒトであることを特徴とする請求項34に記載の方
法。 - 【請求項36】 さらに、抗生物質を投与することを含むことを特徴とする
請求項26または28に記載の方法。 - 【請求項37】 抗生物質がβ−ラクタム抗生物質であることを特徴とする
請求項36に記載の方法。
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