JP2002502815A - 抗菌剤 - Google Patents

抗菌剤

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スパボルド，ゾウイ，マリー
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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化1】 ［式中：Ｒ1は水素または１以上のハロゲン原子で置換されたＣ1−Ｃ6 アルキルもしくはＣ1−Ｃ6 アルキルを意味し；Ｒ2は基Ｒ10−（Ｘ）n−（ＡＬＫ）m−［ここで、Ｒ10は水素またはＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ2−Ｃ6 アルケニル、Ｃ2−Ｃ6 アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基を意味し、それらのいずれも置換されていなくても、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA、−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB［ここで、ＲAおよびＲBは、独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で置換されていてもよく、ＡＬＫは直鎖状または分岐状二価Ｃ1−Ｃ6 アルキレン、Ｃ2−Ｃ6 アルケニレンまたはＣ2−Ｃ6 アルキニレン基を意味し、１以上の非隣接−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−連結で中断されていてもよく、Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を意味し、ｍおよびｎは独立して０または１である］を意味し；Ａは明細書中で定義した基を意味する］の化合物は抗菌剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体の抗菌剤としての使用、そ
のような化合物の新規な群およびそのような化合物からなる医薬的もしくは獣医
学的組成物に関する。
【０００２】本発明の背景 一般に、細菌性病原体はグラム陽性またはグラム陰性のいずれかに分類される
。多くの抗菌剤(抗生物質を含む)は１以上のグラム群の病原体に対して特異的で
ある。グラム陽性およびグラム陰性病原体の両方に効果的な抗菌剤は、したがっ
て、広い活性スペクトラムを有するものと通常見なされる。
【０００３】 ペニシリン類およびセファロスポリン類、テトラサイクリン類、スルホンアミ
ド類、モノバクタム類、フルオロキノロン類およびキノロン類、アミノグリコシ
ド類、グリコペプチド類、マクロライド類、ポリミキシン類、リンコサミド類（
lincosamides）、トリメトプリムおよびクロラムフェニコールを含む多くの群の
抗菌剤が知られている。これら抗菌性群の作用の基本的機構は様々である。
【０００４】 多くの公知抗菌剤に対する細菌の抵抗性は、益々問題になっている。したがっ
て、当該技術において、代替の抗菌剤、特に公知の群のものと根本的に異なる作
用機構を有するものに対する必要性が依然として存在している。
【０００５】 ブドウ球菌、レンサ球菌、マイコバクテリアおよび腸球菌のようなグラム陽性
病原体のうち、根絶するのが特に困難である耐性株が発達／出現している。その
ような株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）(MR
SA)、メチシリン耐性凝固酵素陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペニシリン耐性肺炎双球
菌（Streptococcus pneumoniae）および多重耐性腸球菌（Enterococcus faecium
）である。
【０００６】 病原性細菌はしばしばアミノグリコシド、β-ラクタム(ペニシリン類およびセ
ファロスポリン類)およびクロラムフェニコール型の抗生物質に対して耐性であ る。この耐性には、加水分解または不活性誘導体の生成による抗生物質の酵素的
不活性化が含まれる。抗生物質のβ-ラクタム(ペニシリンおよびセファロスポリ
ン)族は、β-ラクタム環構造の存在を特徴としている。臨床上の分離株（clinic
al isolate）におけるこの族の抗生物質に対する耐性は、β-ラクタム環を加水 分解し、その抗菌性活性をなくする耐性細菌による「ペニシリナーゼ」(β-ラク
タマーゼ)酵素の生産に大部分依る。
【０００７】 近年、腸球菌のバンコマイシン-耐性株(Woodford N. 1998 Glycopeptide-resi
stant enterococci: a decade of experience. Journal of Medical Microbiolo
gy. 47(10):849-62)が出現している。バンコマイシン-耐性腸球菌は、それらが
しばしば院内ベースの感染の原因となり、大部分の抗生物質に対して本来耐性で
ある点において、特に有害である。バンコマイシンは細胞壁ペプチドグリカン前
駆体の末端Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ残基に結合することにより作用する。バンコ
マイシンに対する高水準の耐性は、ＶａｎＡとして知られており、それは末端残
基をＤ−Ａｌａ−Ｄ−ｌａｃに変化させ、したがってバンコマイシンへの親和性
を減少させる転位因子上に位置する遺伝子により与えられる。
【０００８】 多重医薬耐性細菌の敏速な出現の観点から、益々増大する数の耐性細菌、特に
、メチシリン-耐性黄色ブドウ球菌のような、バンコマイシン耐性腸球菌および β-ラクタム抗生物質-耐性細菌に対して効果的な新規な作用方式を有する抗菌剤
の開発が、最も重要である。
【０００９】本発明の詳細な説明 本発明は、あるＮ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体が抗菌性活性を有し、
新規な群の抗菌剤を入手可能とする知見を基とする。本発明者は、本発明が関す
る化合物が、ある範囲のグラム陽性とグラム陰性微生物に関して抗菌性であるこ
とを見出した。さらに、ある化合物は、バンコマイシンおよびβ-ラクタム抗生 物質のような一般に用いられる抗生物質に耐性である細菌、例えばメチシリン- 耐性黄色ブドウ球菌に関して抗菌性であるという証拠がある。
【００１０】 本発明が関する化合物の作用機構を確立することは興味あることであるが、そ
れは細菌の成長を阻害する能力であり、それにより化合物は有用となる。しかし
、現在のところ、その抗菌活性は、少なくとも部分的には、細菌のポリペプチド
デホルミラーゼ（ＰＤＦ）酵素の細胞内阻害によるものと考えられている。
【００１１】 細菌のポリペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）（ＥＣ ３．５．１．３１）は
、金属酵素の保存一族である(概論: Meinnel T, Lazennec C, Villoing S, Blan
quet S, 1997, Journal of Molecular Biology 267, 749-761)。それら酵素は細
菌の生存能力に必須であり、その作用はユーバクテリアにおいて、ホルミル基を
リボソーム-合成タンパク質のＮ−末端メチオニン残基から除去することである 。Mazelら(EMBO J. 13(4):914-923, 1994)は、近年大腸菌のＰＤＦをクローニン
グし、特性付けた。ＰＤＦは細菌の成長に必須であり、ＰＤＦの真核性な対のも
のは存在せず、Mazelら（同箇所）、Rajagopalanら (J. Am. Chem. Soc. 119:12
418-12419, 1997)およびBeckerら(J. Biol Chem. 273(19):11413-11416, 1998) は各々、ＰＤＦが優れた抗菌性の標的であると提案している。
【００１２】 あるＮ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体は以下に示す特許公報中で以前に
請求されている。そのような化合物の非常に少ない例が特に製造され、記載され
ている: ＥＰ−Ｂ−０２３６８７２ （ロシュ） ＷＯ ９２／０９５６３ （グリコメッド（Ｇｌｙｃｏｍｅｄ）） ＷＯ ９２／０４７３５ （シンテックス（Ｓｙｎｔｅｘ）） ＷＯ ９５／１９９６５ （グリコメッド） ＷＯ ９５／２２９６６ （サノフィ ウイントロップ（Ｗｉｎｔｈｒｏｐ）
） ＷＯ ９５／３３７０９ （ロシュ） ＷＯ ９６／２３７９１ （シンテックス） ＷＯ ９６／１６０２７ （シンテックス／アガロン（Ａｇｏｕｒｏｎ）） ＷＯ ９７／０３７８３ （ブリティシュ バイオテック） ＷＯ ９７／１８２０７ （デュポン メルク） ＷＯ ９８／３８１７９ （グラクソウエルカム） ＷＯ ９８／４７８６３ （ラボ ジャック ロジュ（Ｌａｂｓ Ｊａｑｕｅｓ
Ｌｏｇｅａｉｓ））
【００１３】 これら公報中のＮ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体に帰する医薬的有用性
は、マトリクス金属タンパク質分解酵素（ＭＭＰｓ）を阻害すし、ある場合には
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を遊離する能力であり、このためこれらの酵素により媒
介される、癌および慢性関節リューマチのような疾患または病気の治療である。
その先行技術には、Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体が抗菌活性を有する
ことは開示または暗示されていない。
【００１４】 これらに加えて、US-A-4,738,803(Roques ら)にもＮ−ホルミルヒドロキシル アミン誘導体が開示されているが、これらの化合物はエンケファリナーゼ阻害剤
として開示されており、抗うつ剤および降圧剤としての用途が提案されている。
また、WO 97/38705 (ブリストル-マイヤーズ スクイブ)には、あるＮ−ホルミル
ヒドロキシルアミン誘導体がエンケファリナーゼおよびアンギオテンシン変換酵
素阻害剤として記載されている。この先行技術には、同様にＮ−ホルミルヒドロ
キシルアミン誘導体が抗菌性活性を有することは開示または含意されていない。
【００１５】本発明の詳細な記載 本発明の第１の観点に従えば、抗菌組成物の製造における式（Ｉ）:
【００１６】
【化５】
【００１７】 ［式中: Ｒ1は、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキルもしくは１以上のハロゲン原子で置換され
たＣ1−Ｃ6 アルキルを意味し； Ｒ2は、基Ｒ10−（Ｘ）n−（ＡＬＫ）m−を意味し、ここで Ｒ10は、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ2−Ｃ6 アルケニル、Ｃ2−Ｃ6 ア ルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基を意味し、それ
らのいずれも置換されていなくても、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、
ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA、− ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA、−ＮＲAＲBもしくは−ＣＯＮＲAＲB［ここで、ＲAお よびＲBは、独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で置換されていてもよく 、 ＡＬＫは、直鎖状または分岐状の二価Ｃ1−Ｃ6 アルキレン、Ｃ2−Ｃ6 アルケ
ニレンまたはＣ2−Ｃ6 アルキニレン基を意味し、１以上の非隣接−ＮＨ−、− Ｏ−または−Ｓ−連結で中断されてもよく、 Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を意味し、 ｍおよびｎは、独立して０または１であり； Ａは、（ｉ）式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）
【化６】 ［式中: Ｒ3は水素を意味し、Ｒ4は天然または非天然のアルファ−アミノ酸の側鎖を意味
するか、またはＲ3およびＲ4は、それぞれが結合している窒素および炭素原子と
一緒になって、任意に置換された、５〜８原子の飽和へテロ環式環を形成し、そ
の環は炭素環式または第２のヘテロ環式環と任意に縮合し、 Ｒ5およびＲ6は、水素または任意に置換されたＣ1−Ｃ8 アルキル、シクロアル キル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）、ヘテロ環式もしくはヘテロ 環式（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）を独立して意味するか、またはＲ5およびＲ6は、そ れらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された、３〜８原子の
飽和へテロ環式環を形成し、その環は炭素環式または第２のヘテロ環式環と任意
に縮合し、 Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキルまたはアシル基を意味する］ の基を表す］ の化合物または医薬的にもしくは獣医学的に許容な塩の使用が提供される。
【００１８】 別の観点においては、本発明は、そのような感染症にを病む患者に上記で定義
した式（Ｉ）の化合物の抗菌的に有効な用量を投与することからなる、ヒトおよ
びヒト以外の哺乳動物における細菌性感染症の治療方法を提供する。
【００１９】 本発明のさらなる観点において、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の抗菌的に
効果的な量を汚染部位に適用することによる、細菌性汚染の治療方法が提供され
る。
【００２０】 上記で定義した式（Ｉ）の化合物は、抗菌的な洗浄または消毒物質の成分とし
て用いてもよい。 好ましい具体例に従うと、本発明の様々な観点は、バンコマイシン−、キノロ
ン−および「β−ラクタム」−耐性細菌およびそれらが引き起こす感染に対して
適用されてもよい。
【００２１】 化合物（Ｉ）が細胞内ＰＤＦの阻害により作用するという仮説に対し、最も強
力な抗菌性効果は、細菌の細胞壁を効果的に通過する化合物を用いることにより
達成されうる。したがって、試験管内でＰＤＦの阻害剤として非常に活性で、か
つ細菌細胞に浸透する化合物は、本発明に従って用いられるのが好ましい。試験
管中でＰＤＦ酵素の強力な阻害剤であるが、弱い細胞浸透剤である化合物の抗菌
力は、プロドラッグ、すなわち、細菌の細胞壁を通過した後、例えば酵素作用に
より、式（Ｉ）の親化合物に変換される構造的に修飾された類似体の形態で用い
ることにより向上することができることが期待される。
【００２２】 本発明はまた、下記式（Ｉ） ［式中、 Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキルまたは１以上のハロゲン原子で置換されたＣ1 −Ｃ6 アルキルを意味し； Ｒ2は、基Ｒ10−（ＡＬＫ）m−を意味し、ここで、 Ｒ10は、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ2−Ｃ6 アルケニル、Ｃ2−Ｃ6 ア ルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基を意味し、それ
らのいずれも置換されていなくても、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、
ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、トリフルオロメチル、
ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA、−ＣＯＮＨ ＲA、−ＮＨＲA、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB［ここで、ＲAおよびＲBは、
独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で置換されていてもよく、 ＡＬＫは、直鎖状または分岐状二価Ｃ1−Ｃ6 アルキレン、Ｃ2−Ｃ6 アルケニ
レン、Ｃ2−Ｃ6 アルキニレン基を意味し、１以上の非隣接−ＮＨ−、−Ｏ−ま たは−Ｓ−連結で中断されてもよく、 ｍは、０または１を意味し； Ａは、上記の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の基を意味し： ここで、Ｒ3は水素を意味し、Ｒ4は天然または非天然のアルファ−アミノ酸の
側鎖を意味するか、またはＲ3およびＲ4は、それぞれが結合している窒素および
炭素原子と一緒になって、任意に置換された、５〜８原子の飽和へテロ環式環を
形成し、その環は炭素環式または第２のヘテロ環式環と任意に縮合し、 Ｒ5およびＲ6は、水素または任意に置換されたＣ1−Ｃ8 アルキル、シクロア ルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）、非芳香族ヘテロ環式もしくはヘテロ 環式（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）を独立して意味するか、またはＲ5およびＲ6は、そ れらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された、３〜８原子の
飽和へテロ環式環を形成し、その環は炭素環式または第２のヘテロ環式環と任意
に縮合し、 Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキルまたはアシル基を意味する ただし、 （ｉ） Ａが式（ＩＡ）または（ＩＢ）の基であり、Ｒ2がＣ2−Ｃ5 アルキルで
あるとき、Ｒ4は天然アルファ−アミノ酸の側鎖または天然アルファ−アミノ酸 の側鎖［ここで、いずれの官能基も保護され、いずれのアミノ基もアシル化され
、いずれのカルボキシル基もエステル化されている］ではなく； （ｉｉ） Ａが式（ＩＡ）または（ＩＢ）の基であるとき、Ｒ4は２環式アリー ルメチル基ではなく； （ｉｉｉ） Ａが式（ＩＡ）の基であり、Ｒ2がシクロプロピルメチル、シクロ ブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、Ｒ5およびＲ6の一つが水素で
あるとき、Ｒ4はtert−ブチルではない］ の新規化合物、または医薬的もしくは獣医学的に許容な塩を提供する。
【００２３】 ここで用いる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６の炭素原子を有する直
鎖状または分岐状鎖アルキル部分を意味する。例えば、メチル、エチル、n-プロ
ピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチ
ルおよびn-ヘキシルを含む。
【００２４】 ここで用いる用語「二価（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基］は、１〜６の炭素原子と
２つの満たされない原子価を有する、飽和炭化水素鎖を意味する。 ここで用いる用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、適切なところにＥまたはＺ
の立体化学の二重結合を少なくとも１つ有する２〜６の炭素原子を有する、直鎖
状または分岐状鎖アルケニル部分を意味する。この用語は、例えば、ビニル、ア
リル、１−および２−ブテニルならびに２−メチル−２−プロペニルを含む。
【００２５】 ここで用いる用語「二価（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン基」は、２〜６の炭素原子
、少なくとも１つの二重結合および２つの満たされない原子価を有する炭化水素
鎖を意味する。 ここで用いる用語「Ｃ2−Ｃ6 アルキニル」は、２〜６の炭素原子を有し、加 えて１つの三重結合を有する直鎖状鎖または分岐状鎖の炭化水素基を指す。この
用語は、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、２−メ
チル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２
−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルおよび５−ヘキシニルを含む。
【００２６】 ここで用いる用語「二価（Ｃ2−Ｃ6）アルキニレン基」は、２〜６の炭素原子
、少なくとも１つの三重結合および２つの満たされない原子価を有する炭化水素
鎖を意味する。 ここで用いる用語「シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する飽和脂環
式部分を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００２７】 ここで用いる用語「シクロアルケニル」は、３〜８の炭素原子を有する不飽和
脂環式部分を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペン
テニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。
５〜８の炭素原子のシクロアルケニルの場合、その環は１以上の二重結合を含ん
でもよい。
【００２８】 ここで用いる用語「アリール」は、モノ-、ビ-またはトリ-環式炭素環式芳香 族基、および共有結合的に連結した単環式炭素環式芳香族基２つからなる基を指
す。そのような基の例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。
【００２９】 ここで用いる用語「ヘテロアリール」は、１以上のヘテロ原子を含み、任意に
ベンジルまたはピリジル環に縮合した５−または６−員芳香族環；および共有結
合的に連結した、１以上のヘテロ原子をそれぞれ含む５−または６−員芳香族環
２つからなる基；１以上のヘテロ原子を含む５−または６−員芳香族環に共有結
合的に連結した単環式炭素環式芳香族基からなる基；を指す。そのような基の例
は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾ
リル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジ
アゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、トリアジニル、４−（［１，２，３］−チアジアゾリル−４−イル）フ
ェニルおよび５−イソキサゾール−３−イルチエニルである。
【００３０】 ここで用いる制限のない（unqualified）用語「ヘテロシクリル」または「ヘ テロ環式」は、上記で定義した「ヘテロアリール」を含み、特にＳ、ＮおよびＯ
から選択された１以上のヘテロ原子を含み、任意にベンゼン環に縮合した５〜７
員芳香族または非芳香族ヘテロ環式環を意味する。例えば、ピロリル、フリル、
チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル
、ピペラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、マレイミド、スクシンイミ
ド、フタルイミドおよび１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール
−２−イル基を含む。
【００３１】 ここで用いる用語「アシル」は、基Ｒ20Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ20は、（Ｃ1− Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェ ニル、ヘテロシクリル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニ ル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3− Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり、Ｒ20基のいずれかは置換 されていてもよい］を意味する。
【００３２】 ここで用いる用語「２環式アリールメチル」は、（ｉ）単環式アリールまたは
ヘテロアリール基でそれぞれ置換された単環式アリールまたはヘテロアリール基
で置換されたメチル基、または（ｉｉ）第２の単環式アリールまたはヘテロアリ
ール基に縮合した単環式アリールまたはヘテロアリール基で置換されたメチル基
；を意味し、非置換および置換の両方の２環式アリールメチルを含む。そのよう
な２環式アリールメチル基の例は、ナフチル、インドリル、キノリルおよびイソ
キノリルを含む。
【００３３】 それが現れる本文中特に明記しない限り、ここでいずれの部分にも適用された
用語「置換された」は、４つまでの置換基で置換されたことを意味し、その各々
は独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェ
ノキシ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、ハロ（
フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、トリフルオロメチル、ニトロ
、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＲA、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA、−ＣＯ
ＮＨＲA、−ＮＨＲA、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB［式中、ＲAおよびＲBは
、独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］であってもよい。「置換された」が
ベンジルを意味する場合、そのフェニル環自体はベンジルを除く前述のいずれの
もので置換されてもよい。
【００３４】 ここで用いる用語「天然アルファ−アミノ酸の側鎖］および「非天然アルファ
−アミノ酸の側鎖」は、それぞれ式ＮＨ2−ＣＨ（Ｒx）−ＣＯＯＨの天然および
非天然のαアミノ酸中の基Ｒxを意味する。
【００３５】 天然アルファ−アミノ酸の側鎖の例には、アラニン、アルギニン、アスパラギ
ン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、ヒスチジン、５−
ヒドロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン
、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトフ
ァン、チロシン、バリン、α−アミノアジピン酸、α−アミノ−ｎ−酪酸、３，
４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモセリン、α−メチルセリン、オルニチ
ン、ピペコリン酸およびチロキシンのものが含まれる。
【００３６】 アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トリプトファン、ヒス
チジン、セリン、トレオニン、チロシンおよびシステイン中のように、官能基、
例えばアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メルカプト、グアニジル、イミダゾ
リルまたはインドリル基を含む天然アルファ−アミノ酸の側鎖中、そのような官
能性置換基は任意に保護されていてもよい。
【００３７】 同様に、官能性置換基、例えばアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メルカプ
ト、 グアニジル、イミダゾリルまたはインドリル基を含む非-天然アルファ−ア
ミノ酸の側鎖中、そのような官能性置換基は任意に保護されていてもよい。
【００３８】 天然または非天然のアルファ−アミノ酸の側鎖中の官能性置換基に関して用い
られたとき、用語「保護された」は、実質的に非官能基性ではないそのような置
換基の誘導体を意味する。広く用いられるハンドブックT. W. GreeneおよびP. G
. Wuts著「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版, Wiley, New Yor
k, 1991にはその主題について概説されている。例えば、カルボキシル基はエス テル化されてもよく(例えばＣ1−Ｃ6 アルキルエステルとして)、アミノ基はア ミド (例えばＮＨＣＯＣ1−Ｃ6 アルキルアミドとして）またはカルバメート（ 例えばＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6 アルキルまたはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2Ｐｈカ
ルバメートとして）に変換されてもよく、ヒドロキシル基はエーテル（例えばＯ
Ｃ1−Ｃ6 アルキルまたはＯ（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）フェニルエーテル）またはエ
ステル（例えばＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ6 アルキルエステル）に変換されてもよく 、チオール基はチオエーテル（例えばtert−ブチルまたはベンジルチオエーテル
）またはチオエステル（例えばＳＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ6 アルキルチオエステル)に
変換されてもよい。
【００３９】 不斉炭素原子の存在のため、本発明の化合物中には幾つかの実際のまたは可能
性のあるキラル中心がある。幾つかの不斉炭素原子の存在のため、各キラル中心
においてＲまたはＳの立体化学を有する多数のジアステレオ異性体を生じる。本
発明にはそのようなジアステレオ異性体およびその混合物すべてを含む。現在の
ところ、Ｒ2基を有する炭素原子の好ましい立体配置はＲである;Ｒ4基を有する 炭素原子の好ましい立体配置は(不斉であるとき)Ｓである;Ｒ1基を有する炭素原
子の好ましい立体配置は(不斉であるとき)Ｒである。
【００４０】 本発明に従った使用のための上記で定義した式（Ｉ）の化合物中、および上記
で定義した式（ＩＩ）の本発明の新規化合物中（ただし、但し書きに従って): Ｒ1は、例えば、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであってもよい。水素 は現在のところ好ましい。
【００４１】 Ｒ2は、例えば: 任意に置換されたＣ1−Ｃ8 アルキル、Ｃ3−Ｃ6 アルケニル、Ｃ3−Ｃ6 アルキ ニルまたはシクロアルキル； フェニル環が任意に置換された、フェニル（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）−、フェニル （Ｃ3−Ｃ6 アルケニル）−またはフェニル（Ｃ3−Ｃ6 アルキニル）−； シクロアルキル環が任意に置換された、シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6 アルキル） −、シクロアルキル（Ｃ3−Ｃ6 アルケニル）−またはシクロアルキル（Ｃ3−Ｃ 6 アルキニル）−； ヘテロシクリル環が任意に置換された、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6 アルキル） −、ヘテロシクリル（Ｃ3−Ｃ6 アルケニル）−またはヘテロシクリル（Ｃ3−Ｃ 6 アルキニル）−；または ＣＨ3（ＣＨ2）pＯ（ＣＨ2）q−またはＣＨ3（ＣＨ2）pＳ（ＣＨ2）q−［ここで
、ｐは０、１、２または３であり、ｑは１、２または３である］であってもよい
。
【００４２】 Ｒ2基の特定な例には、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロピル、ｎ−およ
びiso−ブチル、ｎ−ペンチル、iso−ペンチル ３−メチル−ブチ−１−イル、
ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−アセチル、ｎ−オクチル、メチルスルファニ
ルエチル、エチルスルファニルメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチ
ル、２−エトキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、アリル、３−フェニルプロ
プ−３−エン−１−イル、プロプ−２−アイン−１−イル、３−フェニルプロプ
−２−アイン−１−イル、３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−アイン−１
−イル、ブチ−２−アイン−１−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘ
キシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、フラン−２−
イルメチル、フラン−３−メチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テト
ラヒドロフラン−２−イルメチル、ピペリジニルメチル、フェニルプロピル、４
−クロロフェニルプロピル、４−メチルフェニルプロピル、４−メトキシフェニ
ルプロピル、ベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルベンジルおよび４−メ
トキシベンジルを含む。
【００４３】 Ｒ2の現在好ましい基は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ベンジ ルおよびシクロペンチルメチルである。 Ｒ3の場合、水素が現在好ましい。
【００４４】 Ｒ4は、例えば 天然のαアミノ酸の特性基、例えばベンジルまたは４−メトキシフェニルメチル
［ここで、いずれの官能基も保護されており、いずれのアミノ基もアシル化され
てもよく、いずれのカルボキシル基もアミデート化されてもよく］；または 基−［Ａｌｋ］nＲ9［式中、Ａｌｋは１以上の−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子または
−Ｎ（Ｒ12）−基で任意に中断された、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2− Ｃ6）アルケニレン基［式中、Ｒ12は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で ある］であり、ｎは０または１であり、Ｒ9は水素または任意に置換されたフェ ニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基
であり、または（ｎが１であるときのみ）Ｒ9は、そのうえヒドロキシ、メルカ プト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ
、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA、−ＣＯＮＨＲA、−
ＮＨＲA、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB［式中、ＲAおよびＲBは、独立して （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］であってもよい］；または 式−ＯＣＨ2ＣＯＲ8の基でフェニル環が置換されたベンジル基［式中、Ｒ8はヒ ドロキシル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ、フェニ
ル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノである］；または ハロ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルカノイル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ホルミル
、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、メル
カプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、メルカ
プト（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニルメチルでヘテロ
環式環が無置換またはモノ−もしくはジ−置換された、ヘテロ環式（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基；または 基−ＣＲaＲbＲc［式中： Ｒa、ＲbおよびＲcの各々は、独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−
Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；または Ｒcは水素であり、ＲaおよびＲbは、独立してフェニルまたはピリジルのよう なヘテロアリールであり；または Ｒcは水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6） アルキニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル
であり、ＲaおよびＲbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜
８員のシクロアルキルまたは５−もしくは６−員のヘテロ環式環を形成し；また
は Ｒa、ＲbおよびＲcは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、三環 式環（例えばアダマンチル）を形成し；または ＲaおよびＲbは、各々独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
ル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは水素以外の
以下のＲcで定義した基であるか、またはＲaおよびＲbは、それらが結合してい る炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロ環式環を形成し、Ｒ
ｃは水素、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）ペル フルオロアルキル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1− Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、− ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｃ2−Ｃ6） アルケニル、−ＳＯ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル または基−Ｑ−Ｗ［ここで、Ｑは結合または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは
−ＳＯ2−を意味し、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア ルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアルキル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル
、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリー
ルアルキル基を意味し、その基Ｗはヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4 ）ペルフルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＯ2、−
ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、−ＮＨ
ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、
（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロア
ルケニル、フェニルまたはベンジルから独立して選択された１以上の置換基で任
意に置換されてもよい］である］ であってもよい。
【００４５】 特定なＲ4基の例には、メチル、エチル、ベンジル、４−クロロベンジル、４ −ヒドロキシベンジル、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピ
リジン−３−イルメチル、tert−ブトキシメチル、ナフチルメチル、iso−ブチ ル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−ベンジルチオ−１−メチルエチル、１− メチルチオ−１−メチルエチル、１−メルカプト−１−メチルエチル、１−メト
キシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−フルオロ−
１−メチルエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−カルボキシ
エチル、２−メチルカルバモイルエチル、２−カルバモイルエチルおよび４−ア
ミノブチルを含む。現在好ましいＲ4基には、tert−ブチル、iso−ブチル、ベン
ジルおよびメチルを含む。
【００４６】 Ｒ3およびＲ4は、それぞれが結合している窒素および炭素原子と一緒になって
、任意に置換された、５〜８原子の飽和へテロ環式環を形成してもよい。例えば
、Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素および炭素原子の間の橋かけを形
成してもよい。その橋かけは、二価の基−（ＣＨ2）3-6−または−（ＣＨ2）r−
Ｏ−（ＣＨ2）s−または−（ＣＨ2）r−Ｓ−（ＣＨ2）s−［式中、ｒおよびｓは
、各々独立して１、２または３であり、ただしｒ＋ｓ＝２、３、４または５であ
る］で表される。
【００４７】 Ｒ5およびＲ6は、独立して、例えば、水素、メチル、エチル、tert−ブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、１，１，３，３−テトラメチルブチル，ベン
ジルまたは２−ヒドロキシエチルであってもよい；またはＲ5およびＲ6は、それ
らが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ原子を介して結合し、任意に−Ｎ
（Ｒ11）−［式中、Ｒ11は水素またはＣ1−Ｃ6 アルキル、ベンジル、アシルも しくはアミノ保護基である］、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を環の構成としてを含 有し、および／またはヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）−、Ｃ1−Ｃ6 アルコキシ、オキソ、ケタール化（ketalised）オキソ
、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）アミノ
、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6 アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、Ｃ1−Ｃ6
アルコキシメチル、カルバモイル、モノ（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）カルバモイル、 ジ（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）カルバモイルまたはヒドロキシイミノで、任意に１以 上のＣ原子が置換された、飽和５−〜８−員単環式Ｎ−ヘテロ環式環を形成して
もよい。
【００４８】 そのような環の例は、置換または非置換の１−ピロリジニル、ピペリジン−１
−イル、１−ピペラジニル、ヘキサヒドロ−１−ピリダジニル、モルホリン−４
−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−
チアジン−４−イル １−オキシド、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イ
ル １，１−ジオキシド、ヘキサヒドロアジピノまたはオクタヒドロアゾシノで
ある。前述の置換された例は、２−（メチルカルバモイル）−１−ピロリジニル
、２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジノ、
２−（メチルカルバモイル）ピペリジノ、４−ヒドロキシイミノピペリジノ、４
−メトキシピペリジノ、４−メチルピペリジン−１イル、４−ベンジルピペリジ
ン−１−イル、４−アセチルピペリジン−１−イル、４−メチル−１−ピペラジ
ニル、４−フェニル−１−ピペラジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［
４，５］デカン−８−イル、ヘキサヒドロ−３−（メチルカルバモイル）−２−
ピリダジニルおよびヘキサヒドロ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
リダジニル、デカヒドロイソキノリン−２−イルおよび１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イルである。
【００４９】 Ａが式（ＩＡ）の基であるとき、Ｒ5がメチルまたは水素であり、Ｒ6がメチル
であるのが現在好ましい。 Ｒ7は、例えば、水素または基Ｒ20Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ20は、メチルまたは エチルのような（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］であってもよい。
【００５０】 本発明に従い抗菌剤として有用な化合物の特定な例には、ここの特定な実施例
のものを含む。好ましい本発明の新規化合物には、 ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン
酸（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミドおよび ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−３−シク
ロペンチル−プロピオン酸（１Ｓ−ジメチル−カルバモイル−２，２−ジメチル
−プロピル）−アミド ならびにそれらの医薬的および獣医学的に許容な塩を含む。
【００５１】 本発明が関する化合物は、式（ＩＩ）：
【００５２】
【化７】
【００５３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＡは、一般式（Ｉ）中で定義した通りであり、Ｒ25は
、水素化分解または加水分解により除去可能でヒドロキシ基になるヒドロキシ保
護基である］ のＯ−保護 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ化合物を脱保護することによ り製造することができる。ベンジルは水素化分解により除去可能な好ましいＲ25 基であり、tert−ブチルおよびテトラヒドロピラニルは酸加水分解により除去可
能な好ましい基である。
【００５４】 Ａが式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の基である式（ＩＩ）の
化合物は、式（ＩＩＩ）の酸またはその活性化された誘導体を、それぞれ式（Ｉ
ＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）または（ＩＶＤ）：
【化８】 ［式中、Ｒ1 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、一般式（Ｉ）で定義した 通りであるが、（ＩＶＢ）中では−ＯＨ基は除き、カップリング反応中潜在的に
反応性であるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中のいずれの置換基も、 そのような反応から保護されてもよく、Ｒ25は上記式（ＩＩ）に関して定義した
通りであり、（ＩＶＢ）中の−ＯＨ基ならびにＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＲ7から任意に脱離する保護基である］ のアミンと反応させることにより製造することができる。
【００５５】 式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば無水酢酸およびギ酸、または１−ホルミルベ
ンゾトリアゾールを用いて、式（Ｖ）：
【化９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ25は式（ＩＩ）に関して定義した通りであり、Ｘはキ
ラル補助基またはＯＲ26基［式中、Ｒ26は水素またはヒドロキシ保護基である］
のいずれかである］ の化合物のＮ−ホルミル化により製造することができる。ＸがＯＲ26基またはキ
ラル補助基であるとき、ヒドロキシ保護基または補助基はホルミル化工程の後除
去して式（Ｖ）の化合物を与える。適当なキラル補助基には、塩基の存在下に加
水分解により除去することができる置換されたオキサゾリジノンを含む。
【００５６】 別な製造法においては、一般式（ＩＩ）の化合物は、例えば無水酢酸およびギ
酸、または１−ホルミルベンゾトリアゾールを用いて、式（ＶＩ）：
【化１０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ25およびＡは式（ＩＩ）に関して定義したとおりである］
の化合物のＮ−ホルミル化により製造することができる。
【００５７】 式（ＶＩ）［式中、Ａが式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の基
である］の化合物は、一般式（ＶＩＩ）
【化１１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ25は式（ＩＩ）に関して定義したとおりである］の酸
またはその活性化された誘導体をそれぞれ上記で定義した式（ＩＶＡ）、（ＩＶ
Ｂ）、（ＩＶＣ）または（ＩＶＤ）のアミンと反応させることにより製造するこ
とができる。
【００５８】 また、一般式（ＶＩ）の化合物は一般式（ＶＩＩＩ）のオキシムを還元するこ
とにより製造することができる。
【化１２】
【００５９】 還元剤には、ある金属水素化物(例えば、酢酸中ナトリウムシアノボロヒドリ ド、トリエチルシランまたはボラン/ピリジン)および適当な触媒存在下における
水素を含む。
【００６０】 代わりの製造法において、一般式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ1およびＲ2は一
般式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ25は上記で定義したヒドロキシ保護基であ
り、Ａは式（ＩＡ）の基［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は一般式（ＩＡ）で定義した通 りであり、Ｒ6は水素である］である］は、上記の一般式（ＩＩＩ）のカルボン 酸、式（ＩＸ）のアミン、式（Ｘ）のアルデヒドおよび式（ＸＩ）のイソニトリ
ル： Ｒ3−ＮＨ2 （ＩＸ） Ｒ4−ＣＨＯ （Ｘ） Ｒ5−ＣＮ （ＸＩ） ［式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記の通りである］ の４−成分Ｕｇｉ反応により製造することができる。
【００６１】 一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＸＩ）
【化１３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ25は、上記の通りであり、Ｘは上記で定義したＯＲ 26 基またはキラル補助基のいずれかである］のオキシムの還元により製造するこ
とができる。還元剤には、ある金属水素化物（例えば酢酸中ナトリウムシアノボ
ロヒドリド、トリエチルシランまたはボラン／ピリジン）および適当な触媒存在
下の水素が含まれる。還元の後、基Ｘがキラル補助基であるとき、任意にＯＲ26 基へ変換されてもよい。
【００６２】 一般式（ＸＩ）の化合物は、Ｏ−保護されたヒドロキシルアミンとの一般式（
ＸＩＩ）：
【化１４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＸは上記の通りである］ のβ-ケトカルボニル化合物の反応により製造することができる。
【００６３】 β−ケトカルボニル化合物（ＸＩＩ）は、一般式（ＸＩＩＩ）：
【化１５】 ［式中、Ｒ2およびＸは上記で定義したとおり］ のカルボニル化合物のホルミル化、または一般式（ＸＩＶ）：
【化１６】 ［式中、Ｒ1は上記で定義した通りであり、Ｚはハロゲンまたはアルコキシのよ うな脱離基である］の化合物での塩基存在下におけるアシル化により、ラセミ型
で製造することができる。
【００６４】 一般式（Ｖ）の化合物の別の製造方法は、一般式（ＸＶ）：
【化１７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＸは上記で定義した通りである］のα，β−不飽和カ
ルボニル化合物へのヒドロキシルアミン誘導体のマイケル付加による。マイケル
付加反応の後、基Ｘがキラル補助基であるとき、任意にＯＲ26基へ変換されても
よい。α，β−不飽和カルボニル化合物（ＸＶ）は、標準的な方法で製造されて
もよい。
【００６５】 本発明の化合物の塩には、生理学的に許容な酸付加塩を含む。例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩および
マレイン酸塩を含む。塩はまた、塩基と形成してもよく、例えば、ナトリウム、
カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩である。
【００６６】 本発明が関する組成物は、有効成分(類)の薬物動態学的と矛盾がない、いずれ
のルートで投与されるように製造されてもよい。
【００６７】 経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、液
状またはゲル状製剤（経口、局所または無菌の非経口水剤または懸濁剤のような
）の形態であってもよい。経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位用量製剤形
であってもよく、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカント、またはポリビニル-ピロリドンのような結着剤;例えば乳糖、糖、メ
イズ-デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような賦形 剤;例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは シリカのような錠剤化滑沢剤; 例えばジャガイモデンプンのような崩壊剤、また
はラウリル硫酸ナトリウムのような許容な湿潤剤、のような通常の賦形剤を含ん
でもよい。錠剤は標準的な医薬的慣例においてよく知られた方法に従って被覆さ
れてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、水剤、乳剤、シ
ロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、または、使用前に水もしく
は適当なビヒクルで元に戻すための乾燥製品として存在してもよい。そのような
液体製剤は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコース シロップ、ゲラチン硬化食用脂のような懸濁剤;例えばレシチン、ソルビタンモ ノオレイン酸エステル、またはアラビアゴムのような乳化剤;例えば扁桃油、分 別したココヤシ油、（グリセリンのような）油性エステル、プロピレングリコー
ル、またはエチルアルコールのような非水性ビヒクル(食用油を含んでもよい); 例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルもしくはプロピルエステルまたはソ
ルビン酸のような保存剤、所望であれば通常の矯味・矯臭剤および着色剤のよう
な通常の添加剤を含んでもよい。
【００６８】 皮膚への局所適用用には、有効成分(類)はクリーム剤、ローション剤または軟
膏剤に作られてもよい。医薬用に用いられてもよいクリーム剤または軟膏剤製剤
は当該分野でよく知られた通常の剤型であり、例えば英国薬局方のような製剤の
標準的な教科書に記載されている。
【００６９】 有効成分(類)は、無菌媒体中、非経口的に投与されてもよい。ビヒクルおよび
用いる濃度によって、その医薬はビヒクル中懸濁または溶解されてもよい。局所
麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような添加剤はビヒクル中に溶解できるのが有利
である。静脈内注入は、本発明に従って用いられる化合物の投与のための別のル
ートである。
【００７０】 異なる群の患者と異なる疾患の状態に対して安全で効果的な用量は、当該分野
で必要とされるように臨床試験により決定されるであろう。いずれの特定な患者
に対する特異的な用量レベルは、用いる特定な化合物の活性、年齢、体重、全身
の健康、性別、食事、投与時間、投与ルート、排出速度、薬剤の組み合わせおよ
び治療を行う特定な疾患の重さを含む様々な因子によるであろうことが考えられ
るであろう。
【００７１】 ＰＤＦ阻害活性を有する化合物は、細菌の成長を阻害または妨害することがで
きるという発見により、試験管内で、ＰＤＦ阻害剤としての活性について試験化
合物をスクリーニングし、次いで細菌の成長阻害研究を用いてそれらの抗菌能を
確認することにより、新規な抗菌剤を同定するための新規なアプローチが開発さ
れる。この発見はまた、（ｉ）抗菌剤としてＰＤＦ阻害活性を有する化合物の使
用、および（ｉｉ）細菌のＰＤＦの活性を阻害する化合物を適用または投与する
ことによる、細菌の感染または汚染の治療方法を可能にする。
【００７２】 従って本発明のさらなる観点に従えば、試験管内で、ＰＤＦを阻害する能力に
ついて試験化合物をスクリーニングし、該能力を示すこれらの化合物を選択し、
細菌の成長阻害能力についてこれらを試験することからなるからなる、抗菌性化
合物の同定方法が提供される。細菌の成長を阻害する能力は、この中の生物学的
実施例において行っているような古典的なプレートまたはブロス培養細菌成長阻
害研究を用いて、示すことができる。
【００７３】 適当な試験管内ＰＤＦ阻害スクリーンは、ＰＤＦ、ＰＤＦ基質、好ましくは、
検出可能なマーカーでラベルされたもの、および試験化合物と一緒に混合し、適
当な時間の後、試験化合物がＰＤＦの能力を阻害して基質を脱ホルミル化するか
どうかを評価することからなってもよい。
【００７４】 好ましい具体例において、開裂した基質はフルオレスカミンのようなフルオロ
生成マーカーにより検出される。ＰＤＦ基質のＮ−末端メチオニンからのホルミ
ル基の除去に際して、遊離アミノ基はフルオレスカミンと反応し、蛍光生成物を
生じる。
【００７５】 代わりのスクリーンには、内因性(または組み換えて発現された)ＰＤＦを発現
する細菌が、試験化合物の存在下に成長するとき、その細菌により発現されたタ
ンパク質が、Ｎ−末端配列に対して適当な基質を生じるかどうか、または試験化
合物不在下に成長した同じ細菌から発現したタンパク質よりも少ない量の基質を
生じるかどうかを評価することが含まれる。そのような方法は、この中の生物学
的実施例中で用いられたものを元にすることができる。
【００７６】 当該分野での当業者は、創意に富む情報なしに、細菌のＰＤＦを阻害するその
能力について試験化合物をスクリーニングする別の方法を開発することができる
であろう。
【００７７】 天然の抗生物質アクチノニン（actinonin）(例えば J.C.S Perkin I, 1975, 8
19を参照)は、構造（Ａ）:
【化１８】 のヒドロキサム酸誘導体である。
【００７８】 アクチノニンに加えて、アクチノニンの様々な構造的類似体も、抗菌活性を有
することが示されている(例えば Broughtonら(Devlinら. Journal of the Chemi
cal Society. Perkin Transactions 1 (9):830-841, 1975; Broughtonら. Journ
al of the Chemical Society. Perkin Transactions 1 (9):857-860, 1975参照)
。 しかし、今のところ、アクチノニンの抗菌活性をなすメカニズムは知られてい
ない。本発明者はアクチノニンが細菌のＰＤＦの活性を阻害することを見出した
。
【００７９】 化合物のマトリスタチン（matlystatin）基は、アクチノニンとその多数の構 造的類似体に共通している。両方とも官能性ヒドロキサム酸金属結合性基を有す
るペプチド性分子である(Ogitaら, J. Antibiotics. 45(11):1723-1732; Tanzaw
aら, J. Antibiotics. 45(11):1733-1737; Haruyamaら, J. Antibiotics. 47(12
):1473-1480; Tamakiら, J. Antibiotics. 47(12):1481-1492)。マトリスタチン
およびそれらの非常に類似した構造的類似体は、二価ピペラジン−１，６−ジイ
ル基、すなわち
【化１９】 の分子の存在に特徴がある。
【００８０】 アクチノニンに非常に類似したそれらの構造を考慮すると、アクチノニンがＰ
ＤＦを阻害するという知見は、マトリスタチン化合物もまたＰＤＦを阻害するこ
とができることを意味する。
【００８１】 本発明のさらなる観点に従えば、抗菌組成物または剤の製造において、細菌の
ＰＤＦ活性を阻害する化合物の使用が提供される。ただし、（ｉ）その化合物は
式（ＸＩ）： ＲＣＯ−ＣＨ（Ｗ）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ （ＸＩ） ［式中、 （ａ） Ｒは環式アミノ基であり、Ｗは水素、メチル、イソプロピル、イソブチ
ルまたはベンジルであり、Ｙは水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、フェニル、ベンジル 、４−クロロフェニルメチル、４−ニトロフェニルメチル、または４−アミノフ
ェニルメチルであるか；または （ｂ） Ｒは２−ピリジルアミノまたは２−チアゾリルアミノであり、Ｗはイソ
プロピルであり、Ｙはｎ−ペンチルであるか；または （ｃ） Ｒはジエチルアミノであり、Ｗはメチルまたはイソプロピルであり、Ｙ
はｎ−ペンチルである］のものではないか； または （ｉｉ） その化合物は二価ピペラジン−１，６−ジイル基、すなわち式（ＸＩ
Ｉ）：
【化２０】 の基を含むものではない。
【００８２】 本発明の更なる観点に従えば、細菌のＰＤＦ酵素の活性を阻害する化合物の抗
菌的に効果のある量を、そのような感染または汚染に病む患者に投与することか
らなる、またはそのような感染または汚染の箇所に適用することからなる、細菌
の感染または汚染を治療する方法が提供される。ただし、その化合物は直前の段
落中の但し書きにあるものではない。
【００８３】 これら但し書きは、Devlin ら, Journal of the Chemical Society. Perkin T
ransactions 1 (9):830-841, 1975およびBroughtonら， Journal of the Chemic
al Society. Perkin Transactions 1 (9):857-860, 1975,に記載のある アクチ ノニン およびその抗菌的に活性な類似体、ならびにOgitaら, J. Antibiotics.
45(11):1723-1732; Tanzawaら, J. Antibiotics. 45(11):1733-1737; Haruyama ら, J. Antibiotics. 47(12):1473-1480およびTamakiら, J. Antibiotics. 47(1
2):1481-1492.に記載のあるマトリスタチン 化合物を除外するものである。
【００８４】 以下の実施例は本発明を説明するものである。 Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミドおよびＬ−tert−ロイシン−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミドならびに他のアミノ酸誘導体は、確立された文献方法に従って製
造した。
【００８５】 以下の略語を始終用いた: ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＤＣ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩 ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー ＬＲＭＳ 低分解能質量分析 ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【００８６】 1Hおよび13C NMRスペクトルはブルーカー（Bruker） AC 250E分光計を用いて 、それぞれ250.1および62.9 MHzで測定した。質量スペクトルはパーキンエルマ ー（Perkin Elmer）Sciex API 165 分光計を用いて、正および負イオンモードを
用いて得た。赤外分光はパーキンエルマー PE 1600 FTIR 分光計を用いて記録し
た。
【００８７】実施例１ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン
酸−（２，２−ジメチル−１Ｓ−メチル−カルバモイル−プロピル）−アミド
【化２１】 標題化合物は、スキーム１に示すルートに従って、以下に詳細に記載するよう
に製造した。
【化２２】
【００８８】 工程Ａ： ２−ブチル−アクリル酸 ブチルマロン酸（２５ｇ，１５６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶
解し、３７％ホルムアルデヒド溶液（１５．４５ｍｌ，１５６ｍｍｏｌ）、次い
でピペリジン（４７ｍｌ，６２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を還流冷却器
の下、一夜８０℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を１Ｍ塩酸で希釈し
て、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライ
ンで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して蒸発させて黄色油の所望
の生成物（２５ｇ，残留溶媒あり）を得た。
【００８９】1 H-NMR:δ(CDCl3), 10.04 (1H, br s), 6.22 (1H, s), 5.57 (1H, d, J = 1.3 H
z), 2.30 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.38 (4H, m), および 0.91 (3H, t, J = 7.2
Hz).
【００９０】 工程 Ｂ： ２ＲＳ−（ベンジルオキシ−アミノ−メチル）−ヘキサン酸 ２−ブチル−アクリル酸（３．４３ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジ
ルヒドロキシルアミン（５ｇ，４０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一夜加
熱した。その混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ
塩酸（３ｘ２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ２０ｍｌ）およびブ
ライン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して蒸
発させて白色固体の標題化合物（２．６２ｇ，３９％）を得た。
【００９１】1 H-NMR:δ(CDCl3), 8.05 (1H, br s), 7.35 (5H, m), 5.00 (2H, m), 3.28 (2H,
m), 2.98 1H, m), 1.31 (6H, m) および 0.88 (3H, t, J = 5.0 Hz).
【００９２】 工程Ｃ：２ＲＳ−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサ
ン酸 ２ＲＳ−（ベンジルオキシアミノ−メチル）−ヘキサン酸（２．６２ｇ，１０
．５１ｍｍｏｌ）をギ酸（４ｍｌ，１０５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．９ｍ
ｌ，２１．０２ｍｍｏｌ）に溶解し、一夜室温で攪拌した。その溶液を酢酸エチ
ル（４０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（
２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過して蒸発させて黄色油の所望の生成物（２．９ｇ，９９％）を得た。
【００９３】1 H-NMR:δ(CDCl3, 回転異性体), 8.21 (0.5H, s), 8.14 (0.5H, s), 7.37 (5H,
m), 4.98 (2H, m), 3.86 (1H, m), 3.27 (0.5H, dd, J = 6.0, 14.0 Hz), 2.93
(0.5H, m), 2.77 (1H, m), 1.50 (2H, m), 1.30 (4H, m) および 0.88 (3H, m).
【００９４】 工程Ｄ：２ＲＳ−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサ
ン酸ペンタフルオロフェニルエステル ２ＲＳ−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（
３０．７２ｇ，１１０ｍｍｏｌ）およびペンタ−フルオロフェノール（２６．３
１ｇ，１４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、その溶液を
攪拌して、ＥＤＣ（２５．３ｇ，１３１ｍｍｏｌ）の添加の間氷浴中で冷却した
。反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌した。その溶液を１Ｍ塩酸（２ｘ５０ｍ
ｌ）、０．５Ｍ炭酸ナトリウム（２ｘ５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に蒸発さ
せ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン）で精
製して無色油の標題化合物（１５．０ｇ，３１％）を得た。
【００９５】1 H-NMR:δ(CDCl3, 回転異性体), 8.17 (1H, br s), 7.37 (5H, m), 4.95 - 4.70
(2H, br m), 4.10 - 3.75 (2H, br m), 3.10 (1H, br s), 1.88 - 1.55 (2H, m
), 1.39 (4H, m) および 0.92 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【００９６】 工程Ｅ：２Ｒ（またはＳ）−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル
］−ヘキサン酸−（２，２−ジメチル−１−メチル−カルバモイル−プロピル）
−アミド ２ＲＳ−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸ペ
ンタフルオロフェニルエステル（５ｇ，１１ｍｍｏｌ）およびtert−ロイシンＮ
−メチルアミド（１．６２ｇ，１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、
その混合物を一夜３５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメ
タンに再び溶解した。その溶液を０．５Ｍ炭酸ナトリウム、１．０Ｍ塩酸および
ブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。２つのジア
ステレオ異性体の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エ
チル中３０％〜０％ヘキサンでの勾配溶離）で分離した。
【００９７】 ジアステレオ異性体Ａ(より高いＲf): 1H-NMR:δ (CDCl3, 回転異性体), 8.12,
7.87 (1H, 2br s), 7.27 (5H, m), 6.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.78 (1H, br
s), 4.91 - 4.60 (2H, br m), 4.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.75 (2H, br m), 2
.79 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.56 (1H, m), 1.60 -1.35 (2H, br m), 1.24 (4H,
m), 0.96 (9H, s) および 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz).
【００９８】 ジアステレオ異性体Ｂ(より低いＲf): 1H-NMR: δ (CDCl3, 回転異性体), 8.16,
7.88 (1H, 2br s), 7.27 (5H, m), 6.28 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.70 - 5.44
(1H, br s), 4.98 - 4.61 (2H, br m), 4.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.78 - 3.6
2 (2H, br m), 2.85 - 2.60 (3H, br m), 2.47 (1H, m), 1.72 -1.25 (6H, br m
), 0.98 (9H, s) および 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz).
【００９９】 工程Ｆ：２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−
ヘキサン酸−（２，２−ジメチル−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピル）−ア
ミド ２−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸−（２
，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド（ジアステレオ
異性体Ａ）（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）およびエタ
ノール（１ｍｌ）の混合物中に溶解し、その溶液をアルゴン雰囲気下に置いた。
木炭上１０％パラジウムを加え、水素ガスの精製気流を懸濁液に通して泡立てた
。４０分後、ＴＬＣ分析により、全ての出発原料が消費され、より極性な塩化第
二鉄陽性種が生じたことが示された。その系を触媒をろ過で除去する前にアルゴ
ンで洗い流した。ろ液を蒸発乾固してオフホワイトの泡状の標題化合物（８１０
ｍｇ，残留溶媒を含む）を得た。
【０１００】1 H-NMR: δ((CD3)2SO,回転異性体), 9.81, 9.41 (1H, 2br s), 7.82 - 7.60 (3H
, m), 4.04 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.50 - 3.02 (2H, m), 2.87 - 2.60 (1H, m)
, 2.41 (3H, d, J = 4.5 Hz), 1.39 - 0.93 6H, m), 0.75 (9H, s) および 0.67
(3H, t, J = 5.7 Hz).13 C-NMR: δ((CD3)2SO), 172.5, 170.2, 157.5, 59.9, 42.8, 33.3, 29.0, 28.4
, 28.2, 26.4, 24.8, 21.7 および 13.3. IR (KBr 板), vmax 3309, 2959, 2873, 1646 および 1540 cm-1.
【０１０１】 ２−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸−（２
，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド（ジアステレオ
異性体Ｂ）（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を同様に脱保護して標題化合物のジア
ステレオ異性体Ｂ（７４０ｍｇ，９７％）を得た。
【０１０２】1 H-NMR:δ((CD3)2SO,回転異性体), 9.75, 9.30 (1H, 2br s), 7.81 - 7.42 (3H,
m), 4.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.53 - 3.02 (2H, m), 2.80 - 2.55 (1H, m),
2.41 (3H, d, J = 4.5 Hz), 1.33 - 0.82 (6H, m), 0.72 (9H, s) および 0.67
(3H, t, J = 6.7 Hz).13 C-NMR:δ((CD3)2SO), 172.6, 170.4, 161.7, 157.0, 59.8, 34.0, 29.4, 28.6
, 26.7, 25.2, 22.1 および 14.1. IR (KBr 板), vmax 3312, 2959, 1640, 1541, 1369 および 1240 cm-1.
【０１０３】実施例２ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン
酸−（２，２−ジメチル−１Ｓ−tert−ブチル−カルバモイル−プロピル）−ア
ミド
【化２３】 標題化合物を、工程Ｅ中、Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−tert−ブチルアミドをＬ
−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミドの代わりに用いて、実施例１と同様にして
製造した。ジアステレオ異性体は工程Ｅでフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル，酢酸エチル）で分離不可能であり、所望のＮ−ホルミルヒドロキシルア
ミン誘導体の混合物へ水素化分解により変換した。白色固体。
【０１０４】13 C-NMR:δ((CD3)2SO), 172.8, 172.5, 170.1, 169.6, 161.6, 156.9, 59.9, 59
.7, 51.9, 51.7, 50.2, 49.6, 48.3, 43.2, 43.1, 42.7, 34.2, 34.0, 29.6, 29
.3, 29.2, 28.8, 28.6, 26.7, 22.2, 22.1, 20.3 および 13.9. IR (KBr), vmax 3311, 2964, 1639, 1548, 1456, 1394, 1364 および 1226 cm-1 .
【０１０５】実施例３ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン
酸（１Ｓ−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アミド
【化２４】 ２ＲＳ−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸ペ
ンタフルオロ−フェニルエステル（実施例１，工程Ｄ）（４４５ｍｇ，１ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、沸騰管（boiling tube）中のＬ−アラニン− Ｎ−モルホリノアミド（１５８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）へ加え、３５℃で一夜攪拌し
た。ＤＭＦを真空で除去し、残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に再び溶解し、精
製カートリッジ（purification cartridge）（Ｉｓｏｌｕｔｅ−ＮＨ2）に通し 、ジクロロメタン（４ｍｌ）で溶出してペンタフルオロフェノールを除去した。
ジクロロメタンを減圧下に除去し、残渣をギ酸（２ｍｌ）および酢酸エチル（２
ｍｌ）中に再溶解した。その溶液を次いで木炭上１０％パラジウム（２００ｍｇ
）で処理し、室温で２時間攪拌した。触媒をセライトを通してろ過して除去し、
メタノールでよく洗浄し、溶媒を真空で除去した。化合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配
溶離，１０〜９０％アセトニトリル／水）で精製した。
【０１０６】 ジアステレオ異性体 A: 1H-NMR;δ(CD3OD), 8.03 (0.5H, s), 7.84 (0.5H, s),
4.75 (1H, m), 3.65 (8H, m), 3.39 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=4.0, 13.2 Hz),
2.84 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.34 (7H, m), および 0.92 (3H, m). LRMS: -ve イオン 328 [M-H]. ジアステレオ異性体 B: 1H-NMR;δ(CD3OD), 3.66 (8H, m), 3.41 (1H, dd, J=9.
98, 13.1Hz), 3.23 (1H, m), 2.90 (0.5H, m), 2.71 (0.5H, m), 1.62 (2H, m),
1.33 (7H, m), および 0.92 (3H, t, J=6.7Hz). LRMS: -ve イオン 328 [M-H].
【０１０７】 実施例４〜１２の化合物を、適当なアミン成分をＬ−アラニン−Ｎ−モルホリ
ノアミドの代わりに用いて実施例３と同様にして製造した。両方のジアステレオ
異性体を製造したとき、ジアステレオ異性体Ａは先に溶出し、試験管内でＰＤＦ
に対してより活性であった。幾つかの場合においては、先に溶出したジアステレ
オ異性体のみを最終生成物として取り出した。
【０１０８】実施例４ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン
酸（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド
【化２５】 ジアステレオ異性体 A: 1H-NMR;δ(CD3OD), 4.72 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J=8.
9, 13.0 Hz), 3.23 (1H, m), 3.14 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.83 (0.5H, m), 2
.74 (0.5H, m), 1.57 (2H, m), 1.33 (7H, m) および 0.92 (3H, m). LRMS; +ve イオン 288 [M+H], -ve イオン 286 [M-H]. ジアステレオ異性体 B: 1H-NMR;δ(CD3OD), 4.74 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J=9.
9, 13.0 Hz), 3.25 (1H, dd, J=4.0, 13.1 Hz), 3.15 (3H, s), 2.97 (3H, s),
2.89 (0.5H, m), 2.72 (0.5H, m), 1.53 (2H, m), 1.33 (7H, m) および 0.93 (
3H, t, J=6.7 Hz). LRMS: +ve イオン 310 [M+Na], -ve イオン 286 [M-H].
【０１０９】実施例５ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン
酸 （１Ｓ−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
【化２６】 ジアステレオ異性体 A: 1H-NMR; δ (CD3OD), 4.07 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.
45 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.85 (0.5H, m), 2.80 (0.5H, m), 1.60 (3H, m),
1.35 (6H, m) および 0.93 (9H, m). LRMS: +ve イオン 289 [M+H], -ve イオン 287 [M-H]. ジアステレオ異性体 B: 1H-NMR; δ (CD3OD), 4.07 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.
45 (2H, m), 3.24 (1H, m), 2.70 (1H, m), 1.62 (3H, m), 1.35 (6H, m) およ び 0.93 (9H, m). LRMS: +ve イオン 311 [M+Na], 289 [M+H], -ve イオン 287 [M-H].
【０１１０】実施例６ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン
酸（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−アミド
【化２７】 ジアステレオ異性体 A: 1H-NMR; δ (CD3OD), 7.24 (5H, m), 4.15 (1H, m), 3.
54 (2H, d, J=5.4Hz), 3.38 (1H, dd, J=7.8, 13.1 Hz), 3.14 (1H, dd, J=4.7,
13.2 Hz), 2.95 (1H, dd, J=7.3, 13.7 Hz), 2.68 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.
32 (4H, m), および 0.91 (3H, t, J=6.7 Hz). LRMS: +ve イオン 345 [M+Na], 323 [M+H], -ve イオン 321 [M-H]. ジアステレオ異性体 B: LRMS: +ve イオン 345 [M+Na], 323 [M+H], -ve イオン
321 [M-H].
【０１１１】実施例７ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン
酸［２，２−ジメチル−１Ｓ−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−プロピル
］−アミド
【化２８】 ジアステレオ異性体 A: 無色油状物.1 H-NMR; δ (CD3OD), 8.34 (1H, m), 8.06 (1H, m), 7.90 (1H, m), 7.33 (1H,
m), 4.45 (1H, s), 3.55 (1H, dd, J=8.3, 13.2 Hz), 3.25 (1H, m), 3.05 (1H,
m), 1.61 (2H, m), 1.32 (4H, m), 1.11 (9H, s) および 0.85 (3H, m). LRMS: +ve イオン 379 [M+H], -ve イオン 377 [M-H]. ジアステレオ異性体 B: 無色油状物.1 H-NMR; δ (CD3OD), 8.33 (1H, m), 8.20 (0.5H, m), 7.93 (1H, m), 7.41 (0.
5H, m), 7.28 (1H, m), 4.48 (1H, s), 3.52 (1H, dd, J=8.8, 13.1 Hz), 3.23
(1H, dd, J=3.9, 13.1 Hz), 3.05 (0.5H, m), 2.87 (0.5H, m), 1.62 (2H, m),
1.36 (4H, m), 1.11 (9H, s) および 0.93 (3H, m). LRMS: +ve イオン 393 [M+Na], 379 [M+H], -ve イオン 377 [M-H].
【０１１２】実施例８ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン
酸（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２−メチル−プロピル）アミド
【化２９】 ジアステレオ異性体 A: 無色油状物. LRMS: +ve イオン 338 [M+Na], -ve イオン 319 [M-H].
【０１１３】実施例９ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン
酸（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）アミド
【化３０】 ジアステレオ異性体 A: 無色油状物. LRMS: +ve イオン 386 [M+Na], -ve イオン 362 [M-H]. ジアステレオ異性体 B: 無色油状物. LRMS: +ve イオン 386 [M+Na], -ve イオン 362 [M-H].
【０１１４】実施例１０ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン
酸（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）アミド
【化３１】 ジアステレオ異性体 A: 無色油状物. LRMS: +ve イオン 352 [M+Na], -ve イオン 328 [M-H].
【０１１５】実施例１１ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン
酸［３−メチル−１Ｓ−ピロリジン−１−カルボニル）−ブチル］アミド
【化３２】 ジアステレオ異性体 A: 無色油状物.LRMS: -ve イオン 354 [M-H].
【０１１６】実施例１２ １−｛２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘ
キサノイル｝−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸ジメチルアミド
【化３３】 ジアステレオ異性体 A: 無色油状物. LRMS: +ve イオン 336 [M+Na], -ve イオン 312 [M-H]. ジアステレオ異性体 B: 無色油状物. LRMS:+ve イオン 336 [M+Na], -ve イオン 312 [M-H].
【０１１７】実施例１３ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン
酸−（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化３４】 方法I 標題化合物への合成ルートをスキーム２中に概説し、以下に詳細を記載した。
【化３５】
【０１１８】 工程Ａ：２ＲＳ−ホルミル−ヘプタン酸エチルエステル 金属ナトリウム（４．３８ｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）を小片へと切断し、アル
ゴンのブランケットの下、２口のオーブンで乾燥した丸底フラスコ中へ入れた。
無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、懸濁液を攪拌して０℃に冷却した
。フラスコに、エタノール（１．０３ｍｌ，１７．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え
る前に還流冷却管をつけた。ギ酸エチルエステル（１５．４１ｇ，０．２０８ｍ
ｍｏｌ）とカプロン酸エチルエステル（２５ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の混合物
を、約２０分にわたり滴下ロートで滴下して加えた。生じたオレンジ色の懸濁液
（金属ナトリウムは依然として認識可能）を室温にまで温め、一夜攪拌した。生
じた濃厚なオレンジ色の懸濁液（金属ナトリウムは認識できず）を０℃に冷却し
、氷冷水（１００ｍｌ）で希釈した。その混合物を分液ロートに移し、水相を除
去して、ジエチルエーテルで洗浄して、０℃に冷却し、１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）
で酸性にした。乳濁液を酢酸エチルで抽出し、オレンジ色の相を分離し、ブライ
ンで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し
て標題化合物（１１．０９ｇ）を主含む黄色油状物を得、さらに精製せずに工程
Ｂで用いた。
【０１１９】 工程Ｂ：２ＲＳ−（ベンジルオキシイミノ−メチル）−ヘプタン酸エチルエステ
ル 工程Ａからの粗クライゼン生成物（１１．０ｇ，６３．９ｍｍｏｌ）をエタノ
ール（１００ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（６．２ｇ，７
６．６ｍｍｏｌ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．２３ｇ，７
６．６ｍｍｏｌ）の添加の間、０℃に冷却した。その混合物を室温に温め、一夜
攪拌した。生じた懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留黄色ペースト
を酢酸エチルと水で分配した。オレンジ色の相を１Ｍ塩酸およびブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して蒸発させて黄色油状物を得た。所
望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中１０％〜
２５％酢酸エチルで勾配溶離）により得た。収量９．１９ｇ（５２％）．
【０１２０】1 H-NMR: δ (CDCl3, シン-およびアンチ−異性体の混合物), 7.46 (0.6H, d, J
= 8.0 Hz), 7.38-7.28 (5H, m), 6.79 (0.4H, d, J = 7.1 Hz), 5.11 (0.8H, s)
, 5.08 (1.2H, s), 4.16 (1.2H, q, J = 7.0 Hz), 4.13 (0.6H, q, J = 7.0 Hz)
, 3.91 (0.4H, q, J = 7.2 Hz), 3.21 (0.6H, td, J = 8.0 および 6.1Hz), 1.9
0-1.48 (2H, m), 1.37-1.20 (7H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【０１２１】 工程Ｃ：２ＲＳ−（ベンジルオキシイミノ−メチル）−ヘプタン酸 ２ＲＳ−（ベンジルオキシイミノ−メチル）−ヘプタン酸エチルエステル（７
．０ｇ，２５．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１２５ｍｌ）に溶解し、その溶液
を０℃に冷却した。１Ｍ水酸化ナトリウム（２６ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）を２分に
わたって部分にわけて加えて、薄黄色乳濁液を得た。透明な溶液が得られるまで
、さらにメタノールを加えた。その溶液を、ＴＬＣ分析によりすべての出発物質
が消費されたことが示唆されるまで、９０分間０℃で攪拌し次いで５時間室温で
攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。水相を０
℃に冷却し、１Ｍ塩酸で酸性にした。そのようにして得られた乳濁液を酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、黄色油の標題化合物（５．１
５ｇ，８２％）を得、さらに精製せずに工程Ｄで用いた。
【０１２２】1 H-NMR: δ (CDCl3, シン-およびアンチ-異性体の混合物), 8.00 (1H, br s), 7
.46 (0.6H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.24 (5H, m), 6.80 (0.4H, d, J = 7.0 Hz)
, 5.13 (0.8H, s), 5.09 (1.2H, s), 3.94 (0.4H, q, J = 7.1 Hz), 3.27 (0.6H
, td, J = 6.4 および 8.0 Hz), 1.94-1.58 (2H, m), 1.48-1.24 (4H, m) およ び 0.94-0.84 (3H, m).
【０１２３】 工程Ｄ：２ＲＳ−（ベンジルオキシイミノ−メチル）−ヘプタン酸（１Ｓ−ジメ
チルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）アミド ２−（ベンジルオキシイミノ−メチル）−ヘプタン酸（５．１６ｇ，２０．７
ｍｍｏｌ）、tert−ロイシンＮ，Ｎ−ジメチルアミド（３．６０ｇ，２２．７７
ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４．７６ｇ，２４．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍ
ｌ）中共に攪拌し、０℃に冷却した。ＨＯＡｔ（２５０ｍｇ，触媒）を加え、明
黄色混合物を室温まで温め、一夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留油を酢
酸エチルと１Ｍ塩酸で分配した。オレンジ色相をブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過して減圧下に濃縮乾固した。無色油の標題化合物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中３３％〜６６％酢酸エチ
ルで勾配溶離）により得た。収量６．８４ｇ（８５％）．
【０１２４】1 H-NMR: δ (CDCl3, シン-およびアンチ−異性体の混合物), 7.45 (0.6H, 2d),
7.40-7.26 (5H, m), 6.72 (0.4H, 2d), 6.58 (1H, m), 5.20-4.69 (3H, m), 3.8
2 (0.4H, m), 3.16-3.10 (3H, m), 3.05 (0.6H, m), 2.99-2.92 (3H, m), 1.90-
1.54 (2H, m), 1.39-1.17 (4H, m), 0.97 (2.7H, s), 0.96 (1.8H, s), 0.94 (2
.7H, s), 0.92 (1.8H, s) および 0.92-0.82 (3H, m).
【０１２５】 工程Ｅ：２Ｒ（またはＳ）−（ベンジルオキシアミノ−メチル）−ヘプタン酸（
１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）アミド ２ＲＳ−（ベンジルオキシイミノ−メチル）−ヘプタン酸（１Ｓ−ジメチル−
カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）アミド（５．０ｇ，１２．８４ｍ
ｍｏｌ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液にナトリウムシアノボロヒドリド（２．０２ｇ
，３２．０ｍｍｏｌ）を一度に加える。１時間の間、おだやかに発泡しながらゆ
っくり試薬は溶解し、無色の溶液となり、それを一夜攪拌した。溶媒を減圧下に
蒸発させて除去し、トルエンで共沸させた。残存する油状物をジエチルエーテル
と１Ｍ炭酸ナトリウム（注意！−ガスがいくらか発生）で分配した。有機相をブ
ライン（７０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧下
に濃縮乾固した。標題化合物の２つのジアステレオ異性体を精製し、フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチルで勾
配溶離）で分離した。
【０１２６】 ジアステレオ異性体 A (先に溶出): 無色油状物 (2.27 g, 45%).1 H-NMR: δ (CDCl3), 7.43-7.28 (5H, m), 6.76 (1H, br d, J = 9.4 Hz), 5.69
(1H, br s), 4.93 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.72 (2H, s), 3.15 (3H, s), 3.18-
3.00 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.49 (1H, m), 1.66-1.49 (2H, m), 1.46-1.19 (
4H, m), 0.99 (9H, s) および 0.86 (3H, t, J = 6.8 Hz). ジアステレオ異性体 B (後から溶出): 無色油状物 (1.44 g, 46%).1 H-NMR: δ (CDCl3), 7.40-7.27 (5H, m), 6.70 (1H, br d, J = 9.0 Hz), 5.99
(1H, br s), 4.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.71 (2H, d, J = 1.6 Hz), 3.16 (3
H, s), 3.06-2.97 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.57 (1H, m), 1.74-1.21 (6H, m),
1.00 (9H, s) および 0.88 (3H, br t, J = 6.7 Hz).
【０１２７】 工程Ｆ：２Ｒ（またはＳ）−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル
］−ヘプタン酸（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）
アミド ２−（ベンジルオキシアミノ−メチル）−ヘプタン酸（１Ｓ−ジメチルカルバ
モイル−２，２−ジメチル−プロピル）アミド（ジアステレオ異性体Ａ）（２．
０２ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、アルゴンのブ
ランケットの下に静置した。Ｎ−ホルミル−ベンゾトリアゾール（A.R. Katritz
kyら, Synthesis 1995, 503）（０．８３ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を加え、その 混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残存する油状物をジ
クロロメタンと１Ｍ水酸化ナトリウムで分配した。有機相をさらなる水酸化ナト
リウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧
下に濃縮乾固した。白色結晶固体の標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル，ヘキサン中３３％酢酸エチルで溶出）により得た。収量１．６０
ｇ（７４％）．
【０１２８】1 H-NMR: δ (CDCl3, 回転異性体), 8.00 (1H, br m), 7.47-7.29 (5H, m), 6.25
(1H, br d, J = 9.3 Hz), 5.08-4.74 (2H, br m), 4.87 (1H, d, J = 9.4 Hz),
3.89-3.52 (2H, br m), 3.13 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.54 (1H, m), 1.67-1.
11 (6H, m), 0.95 (9H, s) および 0.85 (3H, br t, J = 6.9 Hz).
【０１２９】 ２−（ベンジルオキシアミノ−メチル）−ヘプタン酸（１Ｓ−ジメチルカルバ
モイル−２，２−ジメチル−プロピル）アミド（ジアステレオ異性体Ｂ）を工程
Ｅで後から溶出したジアステレオ異性体から同様にして得た。収量０．３８ｇ（
４１％）．1 H-NMR: δ (CDCl3, 回転異性体), 8.00 (1H, br m), 7.47-7.28 (5H, br m), 6
.29 (1H, br d, J = 9.3 Hz), 5.01-4.63 (2H, br m), 4.88 (1H, d, J = 9.3 H
z), 3.82-3.51 (1.5H, br m), 3.20-2.78 (6.5H, br m), 2.50 (1H, br m), 1.7
6-1.17 (6H, br m), 0.97 (9H, s) および 0.85 (3H, br t, J = 6.7 Hz).
【０１３０】 工程Ｇ：２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−
ヘキサン酸−（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−
アミド ２−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘプタン酸（１Ｓ
−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）アミド（ジアステレオ
異性体Ａ）（１．４３ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解
し、アルゴンのブランケットの下に静置した。木炭上１０％パラジウム（１００
ｍｇ，触媒）の酢酸エチル（２ｍｌ）懸濁液を加え、水素ガスをその溶液の中を
通して泡立たせながらその混合物を激しく攪拌した。１０分後、その混合物を水
素雰囲気下に置き、３時間攪拌し、ＴＬＣ分析によりすべての出発物質が消費さ
れたことが示された。その系をアルゴンでパージし、触媒をろ過して除去した。
ろ液を減圧下に濃縮し、無色の吸湿性泡状の標題化合物（１．１１ｇ，９９％）
を得た。
【０１３１】1 H-NMR: δ (CDCl3, 回転異性体), 8.41 (0.35H, s), 7.83 (0.65H, br s), 6.8
0 (0.35H, br d, J = 8.9 Hz), 6.62 (0.65H, br d, J = 9.4 Hz), 4.91 (0.65H
, br d, J = 9.4 Hz), 4.88 (0.35H, br d, J = 8.9 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 1
4.7 および 7.4 Hz), 3.82 (0.65, dd, J = 14.0 および 9.7 Hz), 3.56 (0.35H
, dd, J = 14.7 および 3.3 Hz), 3.48 (0.65H, dd, J = 14.0 および 4.0 Hz),
3.16 (1.05H, s), 3.15 (1.95H, s), 2.98 (1.05H, s), 2.96 (1.95H, s), 2.9
0-2.74 (0.65H, br m), 2.74-2.61 (0.35H, br m) 1.73-1.17 (6H, br m), 0.99
(3.15H, s). 0.95 (5.85H, s) および 0.87 (3H, br t, J = 6.7 Hz).13 C-NMR; δ (CDCl3), 174.6, 171.2, 162.2, 157.2, 60.1, 54.5, 54.3, 52.3,
48.4, 44.8, 44.3, 35.6, 35.4, 29.6, 29.0, 26.3, 20.8, 20.2, 14.0 および
13.7. LRMS: +ve イオン 352 (M+Na), -ve イオン 328 (M-H).
【０１３２】 ２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸−（１Ｓ−
ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（ジアステレオ
異性体Ｂ）を、工程Ｅのジアステレオ異性体Ｂから同様に得た。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 9.37 (0.5H, s), 8.40 (0.5H, s), 7.75 (0.
5H, br s), 6.62 (0.5H, br s), 6.41 (0.5H, br d, J=7.1 Hz), 4.87 (0.5H, b
r d, J=6.6 Hz), 4.66 (0.5H, br d, J=7.6 Hz), 3.84-3.39 (2H, m), 3.21 (1.
5H, br s), 3.14 (1.5H, br s), 2.98 (3H, br s), 2.91-2.54 (1H, m), 1.79-1
.23 (6H, m) および 1.08-0.83 (12H, m).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 174.9, 173.3, 56.3, 54.8, 51.6, 50.3, 4
5.5, 45.1, 38.6, 38.4, 36.2, 36.0, 35.3, 34.4, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 2
6.6, 26.5, 22.6, 22.5 および 13.9. LRMS: +ve イオン 352 [M+Na], -ve イオン 328 [M-H].
【０１３３】 方法ＩＩ 実施例１３の化合物への別の不斉合成ルートをスキーム３中に概説し、以下に詳
細を記載した。
【化３６】
【０１３４】 工程Ａ：２−ブチルアクリル酸 ｎ−ブチルマロン酸（１７．２ｇ，１０７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍ
ｌ）溶液にピペリジン（１２．７６ｍｌ，１２９ｍｍｏｌ）と３７％水性ホルム
アルデヒド（４０．３ｍｌ，５３８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を８０℃に加
熱し、その間に沈殿物が生じ、その徐々に１時間かけて再溶解した。反応混合物
を８０℃で一夜攪拌し、その後室温に冷却した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を
酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、順次１Ｍ塩酸およびブラインで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮して透明油状物として標題
化合物（１３．３７ｇ，９７％）を得た。1 H-NMR; δ (CDCl3), 6.29 (1H, s), 5.65 (1H, s), 2.34-2.28 (2H, m), 1.54-
1.26 (4H, m) および 0.94 (3H, t, J=7.1 Hz).
【０１３５】 工程Ｂ：４Ｓ−ベンジル−３−（２−ブチル−アクリロイル）−５，５−ジメチ
ル−オキサゾリジン−２−オン ２−ブチルアクリル酸（２１．５ｇ，１６８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５００
ｍｌ）に溶解し、アルゴンのブランケットの下−７８℃に冷却した。トリエチル
アミン（３０ｍｌ，２１８ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（２１ｍｌ，１６８
ｍｍｏｌ）を温度が−６０℃以下に保たれるような速度で加えた。その混合物を
−７８℃で３０分間攪拌し、室温まで２時間で温め、最終的に−７８℃に再び冷
却した。
【０１３６】 別のフラスコ中に、４Ｓ−ベンジル−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２
−オンを無水ＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解し、アルゴンのブランケットの下−７
８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．４Ｍヘキサン溶液，８３ｍｌ，２０
０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その混合物を３０分間室温で攪拌した。生じたア
ニオンをカニューレにより最初の反応容器へ移した。その混合物を室温まで温め
、一夜室温で攪拌した。反応を１Ｍ炭酸水素カリウム（２００ｍｌ）で失活させ
、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機相をブライ
ンで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧下に濃縮してオレン
ジ色の油状物を得た。ＴＬＣ分析により、所望の生成物に加えて、未反応のキラ
ル補助剤の存在が示された。一部の物質（３０ｇ）をジクロロメタン中に溶解し
、シリカパッドを通してフラッシュして純粋な黄色油状の標題化合物（２５．３
ｇ）を得た。
【０１３７】1 H-NMR;δ (CDCl3), 7.31-7.19 (5H, m), 5.41 (2H,s), 4.51 (1H, dd, J=9.7,
4.2 Hz), 3.32 (1H, dd, J=14.2, 4.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J=14.2, 9.7 Hz), 2
.40-2.34 (2H, m), 1.48-1.32 (4H, m), 1.43 (3H, s), 1.27 (3H, s) および 0
.91 (3H, t, J=7.1 Hz). いくらかのキラル補助剤がシリカパッドをメタノールでフラッシュすることによ
り回収された。
【０１３８】 工程Ｃ：４Ｓ−ベンジル−３−［２−（ベンジルオキシアミノ−メチル）−ヘキ
サノイル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン（ｐ−トルエンスル
ホン酸塩） ４Ｓ−ベンジル−３−（２−ブチル−アクリロイル）−５，５−ジメチル−オ
キサゾリジン−２−オン（１９．８ｇ，６２．８ｍｍｏｌ）をＯ−ベンジルヒド
ロキシルアミン（１５．４ｇ，１２６ｍｍｏｌ）と混合し、一夜室温で攪拌した
。その混合物を酢酸エチルに溶解し、その溶液を１Ｍ塩酸、１Ｍ炭酸ナトリウム
およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減
圧下に濃縮して薄黄色油状物（２５．３ｇ）を得、そのものはＮＭＲおよびＨＰ
ＬＣ分析により少量の出発物質と共に、４Ｓ−ベンジル−３−［２−（ベンジル
オキシアミノ−メチル）−ヘキサノイル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン
−２−オン（約８２％ｄ．ｅ．）を含むことが示された。生成物を別のバッチに
合わせ（２６．９ｇ，７６％ｄ．ｅ．）、酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した
。ｐ−トルエンスルホン酸（２２．７ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物
を０℃に冷却した。標題化合物を接種および引掻くことにより白色結晶として得
た。収量：２５．２ｇ，（３４％，単一のジアステレオ異性体）．第２の収量（
１４．７ｇ，２０％，単一のジアステレオ異性体）も得た。
【０１３９】1 H-NMR;δ (CDCl3), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.37-7.12 (10H, m), 7.02 (2H,
d, J=6.9 Hz), 5.28-5.19 (2H, m), 4.55 (1H, m), 4.23 (1H, m), 3.93 (1H,
m), 3.58 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.35 (3H, s), 1.67-1.51 (2H, m), 1.29-1.
16 (4H, m), 1.25 (3H, s), 1.11 (3H, s) および 0.80-0.75 (3H, m).
【０１４０】 工程Ｄ：２Ｒ−ベンジルオキシアミノ−メチル）−ヘキサン酸 ４Ｓ−ベンジル−３−［２Ｒ−（ベンジルオキシアミノ−メチル）−ヘキサノ
イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オンｐ−トルエンスルホン酸
塩（２５．２ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチルと１Ｍ炭酸ナトリウムで分配
した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧下に蒸発させた。
残存する油状物をＴＨＦ（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却
して水酸化リチウム（１．８６ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を
３０分間０℃で、次いで一夜室温で攪拌した。反応物を１Ｍクエン酸でｐＨ４へ
酸性化し、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンと１Ｍ炭酸ナトリウムで分配
した。塩基性な水相を１Ｍクエン酸でｐＨ４へ酸性化し、酢酸エチルで３回抽出
した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮して無色
油状の標題化合物（７．４ｇ，７３％）を得た。
【０１４１】1 H-NMR;δ (CDCl3), 8.42 (2H, br s), 7.34-7.25 (5H, m), 4.76-4.66 (2H, m)
, 3.20-3.01 (2H, m), 2.73 (1H, m), 1.70-1.44 (2H, m), 1.34-1.22 (4H, m)
および 0.92-0.86 (3H, m).
【０１４２】 工程Ｅ：２Ｒ−（ベンジルオキシアミノ−メチル）−ヘキサン酸（１Ｓ−ジメチ
ルカルバモイル−２，２−ジメチル−１−プロピル）アミド ２Ｒ−ベンジルオキシアミノ−メチル）−ヘキサン酸（７．９８ｇ，３１．８
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。ＥＤ
Ｃ（６．１ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４３０ｍｇ，３．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、その混合物を１５分間攪拌した。tert−ロイシン−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミド（５．５３ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温め、一夜攪
拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、順次、１Ｍ塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥してろ過した。溶媒を除
去して黄色油状の標題化合物（８．７ｇ，６９％）を得、それをさらに精製せず
に工程Ｆで用いた。
【０１４３】1 H-NMR; δ (CDCl3), 7.35-7.28 (5H, m), 6.77 (1H, br d, J=9.2 Hz), 5.69 (
1H, br s), 4.93 (1H, d, J=9.4 Hz), 4.72 (2H, s), 3.15 (3H, s), 3.10-3.00
(2H, m), 2.95 (3H, s), 2.49 (1H, m), 1.64-1.21 (6H, m), 0.99 (9H, s) お
よび 0.86 (3H, t, J=6.8 Hz).
【０１４４】 工程Ｆ：２Ｒ−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサン
酸（１Ｓ−ジメチル−カルバモイル−２，２−ジメチル−１−プロピル）アミド
２Ｒ−（ベンジルオキシアミノ−メチル）−ヘキサン酸（１Ｓ−ジメチルカル
バモイル−２，２−ジメチル−１−プロピル）アミド（７．８ｇ，１９．９ｍｍ
ｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、１−ホルミル−ベンゾトリアゾー
ル（３．０８ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一夜室温で攪拌した
。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶
液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し
て減圧下に濃縮乾固した。生成物をエーテル−ヘキサンから結晶化した（２回の
収量で４．８３ｇ，５７％）。
【０１４５】1 H-NMR;δ (CDCl3, 回転異性体), 8.12 (0.6H, br s), 7.89 (0.4H, br s), 7.3
7 (5H, s), 6.25 (1H, d, J=9.3 Hz), 4.96 (0.6H, br s), 4.86 (1H, d, J=9.4
Hz), 4.80 (0.4H, br s), 3.74 (2H, br s), 3.13 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.
53 (1H, m), 1.38-1.21 (6H, m), 0.95 (9H, s) および 0.85 (3H, t, J=6.9 Hz
). 記: 少量のサンプルをエーテル−ヘキサンから結晶化させてＸ線結晶解析に適し
た結晶を得た。その立体化学はここに示したものであることが示された。
【０１４６】 工程Ｇ：２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（
１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−１−プロピル）アミド ２Ｒ−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（１
Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−１−プロピル）アミド（４．７
２ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、アルゴンのブラ
ンケットの下に置いた。木炭上１０％パラジウム（９４０ｍｇ）の酢酸エチル（
２ｍｌ）懸濁液を加え、その混合物を、水素ガスが系を通して泡立ちながら、激
しく攪拌した。３０分後、懸濁液を水素の風船の下に置き、一夜室温で攪拌した
。触媒をろ過で除去する前に、フラスコをアルゴンでパージした。ろ液を減圧下
に濃縮して無色泡状の標題化合物を得、それを放置により結晶化した（３．６５
ｇ，９８％）。
【０１４７】1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 9.32 (0.4H, br s), 8.41 (0.4H, s), 7.88
(0.6H, br s), 7.27 (0.6H, s), 6.75 (0.4H, br d, J=8.8 Hz), 6.58 (0.6H, b
r d, J=9.3 Hz), 4.89 (1H, m), 4.04 (0.4H, m), 3.82 (0.6H, m), 3.53 (1H,
m), 3.16 (1.2H, s), 3.15 (1.8H, s), 2.98 (1.2H, s), 2.96 (1.8H, s), 2.79
(0.6, m), 2.65 (0.4H, m), 1.78-1.58 (6H, m), 0.99 (3.6H, s), 0.95 (5.4H
, s) および 0.87, 3H, t, J=6.7Hz).13 C-NMR;δ (CDCl3, 回転異性体), 175.8, 173.3, 172.0, 55.4, 54.9, 52.2, 4
8.8, 46.3, 38.9, 38.8, 36.3, 36.1, 30.3, 30.2, 29.7, 26.9, 23.0 および 1
4.3. LRMS: +ve イオン 352 [M+Na], -ve イオン 328 [M-H].
【０１４８】 実施例１４〜２７の化合物を、工程Ａにおいてカプロン酸エチルエステルを適
当なエステルに置き換えて、実施例１３の方法Ｉと同様にして製造した。両方の
ジアステレオ異性体が製造されたとき、ジアステレオ異性体Ａは先に溶出したも
のであり、通常試験管内でＰＤＦに対してより活性である。ある場合においては
、先に溶出したジアステレオ異性体（工程Ｅ）のみを最終生成物として単離した
。
【０１４９】実施例１４ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−３−シク
ロペンチル−プロピオン酸（１Ｓ−ジメチル−カルバモイル−２，２−ジメチル
−プロピル）−アミド
【化３７】 ジアステレオ異性体 A . 無色ガラス状物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 9.33 (0.4H, br s), 8.94 (0.6H, br s), 8.
40 (0.4H, s), 7.82 (0.6H, s), 6.82 (0.4H, br d, J=8.6 Hz), 6.62 (0.6H, b
r d, J=9.3 Hz), 4.90 (1H, m), 4.06 (0.4H, br dd, J=14.7, 7.3 Hz), 3.81 (
0.6H, br dd, J=14.0, 9.7 Hz), 3.50 (1H, m), 3.16 (1.2H, s), 3.14 (1.8H,
s), 2.97 (1.2H, s), 2.95 (1.8H, s), 2.80 (1H, m), 1.87-1.32 (9H, m), 1.1
6-0.95 (2H, m), 0.99 (3.6H, s) および 0.95 (5.4H, s).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 172.9, 171.3, 55.0, 54.5, 52.0, 48.6, 4
5.4, 44.2, 38.5, 38.4, 37.9, 37.6, 36.4, 36.3, 35.8, 35.6, 35.5, 32.7, 3
2.6, 26.5, 26.4 および 25.1. LRMS: +ve イオン 378 [M+Na], -ve イオン 354 [M-H].
【０１５０】 ジアステレオ異性体 B . 無色ガラス状物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 9.30 (0.6H, br s), 8.41 (0.6H, s), 7.75
(0.4H, s), 6.52 (0.4H, br d, J=8.7 Hz), 6.41 (0.6H, br d, J=7.3 Hz), 4.8
5 (0.4H, br d, J=9.5 Hz), 4.63 (0.6H, br d, J=7.5 Hz), 3.85-3.40 (2H, m)
, 3.25-2.95 (6H, 3br s), 2.78 (1H, 2br m), 1.90-1.40 (8H, m), 1.30 (1H,
m), 1.20-1.00 (2H, m) および 1.05-0.95 (9H, 2s).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 174.9, 173.3, 172.8, 56.5, 54.7, 51.5,
50.5, 44.7, 44.6, 38.6, 38.4, 38.0, 37.8, 36.2, 36.0, 35.7, 35.5, 35.3,
34.3, 33.0, 32.9, 32.4, 32.3, 30.9, 26.6, 26.5, 25.1, 25.0 および 24.9. LRMS: +ve イオン 378 [M+Na], -ve イオン 354 [M-H].
【０１５１】実施例１５ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘプタン
酸−（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化３８】 ジアステレオ異性体 A. 暗オレンジ色油状物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.32 (0.33H, s), 7.76 (0.67H, br s), 6.7
8 (0.33H, br d, J=9.1 Hz), 6.68 (0.67H, br d, J=9.1 Hz), 4.87-4.79 (1H,
m), 3.96 (0.33H, br dd, J=14.6, 7.6 Hz), 3.74 (0.67H, br dd, J=13.9, 9.7
Hz), 3.51-3.36 (1H, m), 3.09 (1H, s), 3.08 (2H, s), 2.90 (1H, s), 2.89
(2H, s), 2.86-2.55 (1H, m), 1.53-1.19 (8H, br m), 0.92 (3H, s), 0.88 (6H
, s) および 0.79 (3H, m).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 174.3, 172.0, 170.5, 170.4, 54.0, 53.5,
53.4, 50.8, 49.7, 47.4, 44.9, 43.8, 37.5, 37.4, 34.8, 34.7, 34.6, 30.6,
29.2, 29.1, 25.8, 25.5, 21.4 および 12.9. LRMS: +ve イオン 344 M+H], -ve イオン 342 [M-H].
【０１５２】 ジアステレオ異性体 B. 暗オレンジ色油状物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.36 (0.5H, s), 7.74 (0.5H, s), 6.69 (0.
5H, br s), 6.57 (0.5H, br d, J=7.6 Hz), 4.89 (0.5H, br s), 4.70 (0.5H, d
, J=7.8 Hz), 3.76-3.40 (2H, m), 3.21 (1.5H, s), 3.16 (1.5H, s), 2.98 (3H
, s), 2.81 (1H, br s), 2.72-2.60 (1H, m), 1.67 (2H, br s), 1.42-1.22 (6H
, m), 1.02 (4.5H, s), 0.99 (4.5H, s), 0.90 (1.5H, s) および 0.87 (1.5H,
s).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 175.2, 173.8, 173.1, 56.5, 55.1, 52.3,
51.1, 50.6, 45.8, 45.5, 39.0, 38.9, 36.6, 36.3, 35.6, 34.9, 32.1, 32.0,
30.1, 29.9, 27.4, 27.4, 27.0, 26.9, 22.9 および 14.3. LRMS: +ve イオン 344 [M+H], -ve イオン 342 [M-H].
【０１５３】実施例１６ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ペンタン
酸−（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化３９】 ジアステレオ異性体 A. 白色吸湿性泡状物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.40 (0.33H, s), 7.83 (0.67H, br s), 6.8
8 (0.33H, br d, J=8.6 Hz), 6.69 (0.67H, br d, J=9.2 Hz), 4.90 (1H, t), 4
.06 (0.33H, br dd, J=14.5, 7.4 Hz), 3.82 (0.67H, br dd, J=13.7, 9.8 Hz),
3.57-3.44 (1H, m), 3.16 (1H, s), 3.15 (2H, s), 2.98 (1H, s), 2.96 (2H,
s), 2.87-2.63 (1H, m), 1.64-1.26 (4H, br m), 0.98 (3H, s), 0.94 (6H, s)
および 0.90 (3H, t, J=7.3 Hz).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 175.8, 173.2, 172.0, 55.4, 54.9, 52.2,
48.7, 46.2, 45.0, 38.9, 38.9, 36.3, 36.1, 36.1, 32.7, 32.6, 27.0, 26.9,
20.9, 20.8 および 14.4. LRMS: +ve イオン 338 [M+Na], -ve イオン 314 [M-H].
【０１５４】実施例１７ ２Ｒ（またはＳ）−［ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−４−メチル
−ペンタン酸−（１Ｓ−ジメチル−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル
）−アミド
【化４０】 ジアステレオ異性体 A. 白色吸湿性固形物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.41 (0.4H, s), 7.83 (0.6H, s), 6.65 (0.
4H, d, J=8.6 Hz), 6.55 (0.6H, d, J=9.0 Hz), 4.91-4.83 (1H, m), 4.03-3.95
(0.4H, m), 3.84-3.74 (0.6H, m), 3.62-3.43 (1H, m), 3.16 (1H, s), 3.13 (
2H, s), 2.98 (1H, s), 2.96 (2H, s), 2.89-2.79 (0.6H, m), 2.76-2.71 (0.4H
, m), 1.69-1.34 (1.8H, m), 1.29-1.20 (1.2H, m), 1.0 (3.6H, s), 0.95 (5.4
H, s) および 0.93-0.88 (6H, m).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 175.8, 173.3, 172.0, 171.7, 55.5, 55.0,
52.4, 49.1, 44.3, 43.2, 39.5, 39.4, 38.9, 38.8, 36.3, 36.1, 27.0, 26.9,
26.3, 26.0, 23.1, 23.0 および 22.8. LRMS: +ve イオン 352 [M+Na], -ve イオン 328 [M-H].
【０１５５】実施例１８ ３−シクロヘキシル−２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）
−メチル］−プロピオン酸（１Ｓ−ジメチル−カルバモイル−２，２−ジメチル
−プロピル）−アミド
【化４１】 白色固体。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.38 (0.25H, s), 7.82 (0.75H, s), 6.93 (
0.25H, d, J=8.9 Hz), 6.74 (0.75H, d, J=8.9 Hz), 4.90 (1H, d, J=9.4 Hz),
4.02 (0.25H, dd, J=9.7, 14.1Hz), 3.78 (0.75H, dd, J=9.7, 14.1 Hz), 3.46
(1H, m), 3.15 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.92 (1H, m), 1.65 (6H, m), 1.20 (5
H, m), 0.98 (9H, s) および 0.87 (2H, m).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 176.4, 174.2, 172.4, 56.0, 55.6, 53.4,
49.9, 44.0, 43.3, 39.6, 39.4, 38.7, 38.5, 36.9, 36.7, 36.6, 34.8, 34.5,
27.5, 27.4 および 27.2. LRMS: +ve イオン 370 [M+H], 368 [M-H].
【０１５６】実施例１９ ２Ｒ（またはＳ）−シクロペンチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−
プロピオン酸−（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）
−アミド
【化４２】 ジアステレオ異性体 A. オフホワイトの泡状物。1 H-NMR; δ (CD3OD, 回転異性体), 8.22 (0.33H, s), 7.79 (0.66H, s), 4.89 (
1H, s), 3.87 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.19 (3H, s,), 2.93 (3H, s), 2.82 (0
.66H, m), 2.65 (0.33H, m), 1.89 (2H, m), 1.56 (5H, m), 1.24 (2H, m) およ
び 0.98 (9H, s).13 C-NMR; δ (CD3OD, 回転異性体), 176.0, 56.7, 53.2, 51.1, 42.7, 39.2, 36
.5, 36.4, 32.0, 27.4, 26.4 および 26.2. IR (反射板) vmax 3318, 2953, 1663, 1628, 1529, 1367, 1229, 1142, 1087, 8
77 cm-1. LRMS: +ve イオン 364 [M+Na], -ve イオン 340 [M-H].
【０１５７】実施例２０ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−オクタン
酸（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化４３】 ジアステレオ異性体 A.1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.40 (0.4H, s), 7.83 (0.6H, s), 6.88 (0.
4H, d, J=8.9 Hz), 6.68 (0.6H, d, J=9.2 Hz), 4.90 (1H, m), 4.05 (0.4H, m)
, 3.81 (0.6H, m), 3.50 (1H, m), 3.16 (1.2H, s), 3.15 (1.8H, s), 2.97 (1.
2H, s), 2.96 (1.8H, s), 2.86 (0.6H, m), 2.69 (0.4H, m), 1.59-1.25 (10H,
m), 1.14-0.95 (9H, m) および 0.89-0.77 (3H, m).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 175.2, 172.9, 171.6, 171.4, 54.9, 54.5,
54.3, 52.0, 48.4, 46.1, 45.7, 45.1, 44.7, 39.7, 38.5, 38.4, 35.8, 35.6,
35.6, 31.7, 31.5, 30.2, 30.1, 29.1, 29.1, 27.0, 26.4, 22.4 および 14.0.
LRMS: +ve イオン 380 [M+Na], 358 [M+H], -ve イオン 356 [M-H].
【０１５８】実施例２１ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ノナン酸
（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化４４】 ジアステレオ異性体 A: 茶色固形物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 9.30 (0.4H, s), 8.41 (0.6H, s), 7.83 (0.
4H, s), 6.66 (0.4H, d, J=8.9 Hz), 6.52 (0.6H, d, J=9.7 Hz), 4.92-4.84 (1
H, m), 4.06-3.97 (0.4H, m), 3.87-3.77 (0.6H, m), 3.63-3.45 (1H, m), 3.16
(1.2H, s), 3.14 (1.8H, s), 2.98 (1.2H, s), 2.96 (1.8H, s), 2.86-2.74 (0
.6H, m), 2.66-2.63 (0.4H, m), 1.95-1.25 (12H, m), 1.00-0.95 (9H, m), お よび 0.90-0.84 (3H, m).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 175.5, 172.8, 171.4, 162.2, 156.1, 55.1
, 54.5, 51.3, 50.8, 48.4, 46.3, 44.9, 38.4, 38.4, 35.8, 35.7, 33.9, 31.7
, 30.3, 30.2, 29.4, 29.0, 27.1, 26.5, 26.5, 24.9, 22.6 および 14.0. LRMS: +ve イオン 394 [M+Na], 372 [M+H], -ve イオン 370 [M-H].
【０１５９】実施例２２ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−デカン酸
（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化４５】 ジアステレオ異性体 A: 無色油状物。 LRMS: +ve イオン 408 [M+Na], 386 [M+H], -ve イオン 384 [M-H].
【０１６０】実施例２３ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−５−メチ
ル−ヘキサン酸（１Ｓ−ジメチル−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル
）−アミド
【化４６】 ジアステレオ異性体 A: 無色油状物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 9.31 (0.4H, s), 8.40 (0.4H, s), 8.17 (0.
6H, s), 6.77 (0.4H, d, J=7.5 Hz), 6.60 (0.6H, d, J=8.0 Hz), 4.89 (1H, m)
, 4.04 (0.4H, m), 3.83 (0.6H, m), 3.52 (1H, m), 3.16 (1.2H, s), 3.15 (1.
8H, s), 2.98 (1.2H, s), 2.96 (1.8H, s), 2.70 (1H, m), 1.58-1.14 (5H, m),
1.00-0.95 (9H, m) および 0.87-0.84 (6H, m).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 172.9, 171.5, 162.2, 156.3, 55.1, 54.6,
51.4, 48.5, 46.4, 45.0, 38.5, 38.4, 36.2, 35.9, 35.6, 29.7, 28.1, 28.0,
27.9, 26.7, 26.6, 26.5 および 22.4. LRMS: +ve イオン 366 [M+Na], 344 [M+H], -ve イオン 342 [M-H].
【０１６１】実施例２４ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］プロパン酸
（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化４７】 ジアステレオ異性体 A:1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.41 (0.55H, s), 7.81 (0.45H, s), 6.67 (
0.45H, d, J=8.4 Hz), 6.51 (0.45H, d, J=7.2 Hz), 4.88 (0.45H, d, J=9.4 Hz
), 4.66 (0.55H, d, J=7.7 Hz), 3.76 (1H, m), 3.55 (0.55H, dd, J=14.3, 9.8
Hz), 3.44 (0.45H, dd, J=14.2, 5.3 Hz), 3.21 (1.65H, s), 3.14 (1.35H, s)
, 2.99 (1.65H, s), 2.97 (1.35H, s), 2.81 (1H, m), 1.21 (1.65H, d, J=6.7
Hz), 1.19 (1.35H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (4.95H, s) および 0.98 (4.05H, s). LRMS: +ve イオン 310 [M+Na], -ve イオン 286 [M-H].
【０１６２】 ジアステレオ異性体 B:1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 9.47 (0.4H, br s), 8.41 (0.4H, s), 7.86
(0.6H, s), 6.96 (0.4H, br s), 6.74 (0.6H, d, J=7.3Hz), 4.91 (1H, m), 3.9
9 (0.4H, dd, J=14.2, 7.6 Hz), 3.83 (0.6H, dd, J=13.8, 9.0 Hz), 3.50 (1H,
m), 3.16 (1.2H, s), 3.15 (1.8H, s), 2.97 (3H, s), 2.90 (1H, m), 1.21 (1
.2H, d, J=6.8 Hz), 1.15 (1.8H, d, J=6.5 Hz), 0.99 (3.6H, s) および 0.95
(5.4H, s). LRMS: +ve イオン 310 [M+Na], -ve イオン 286 [M-H].
【０１６３】実施例２５ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−３−メチ
ル酪酸（１Ｓ−ジメチル−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミ
ド
【化４８】 ジアステレオ異性体 A: 1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 9.33 (0.4H, s), 8.38 (0.4H, s), 7.81 (0.
6H, s), 6.86 (0.4H, br s), 6.58 (0.6H, d, J=8.6 Hz), 4.90 (1H, m), 4.06
(0.4H, dd, J=14.7, 7.3 Hz), 3.91 (0.6H, dd, J=13.8, 10.6 Hz), 3.17 (1.2H
, s), 3.15 (1.8H, s), 2.98 (1.2H, s), 2.96 (1.8H, s), 2.62 (0.6H, m), 2.
48 (0.4H, m), 1.90 (1H, m), 1.09-0.86 (15H, m). LRMS: +ve イオン 338 (M+Na), -ve イオン 314 (M-H).
【０１６４】実施例２６ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−３−フェ
ニル−プロピオニルプロピオン酸−（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジ
メチル−プロピル）−アミド
【化４９】 ジアステレオ異性体 A. 無色ガラス状物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 9.33 (0.3H, br s), 8.95 (0.7H, br s), 8.
43 (0.3H, br s), 7.83 (0.7H, br s), 7.27-7.10 (5H, m), 6.65 (0.3H, br s)
, 6.45 (0.7H, br d, J=8.2 Hz), 4.80-4.70 (1H, m), 4.22-4.10 (0.3H, m), 3
.89 (0.7H, dd, J=13.7, 9.6 Hz), 3.63-3.47 (1H, m), 3.20-2.69 (3H, m), 3.
04 (3H, br s), 2.86 (3H, br s), および 0.87 (9H, br s).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 137.9, 137.7, 128.8, 128.5, 126.6, 54.9
, 54.5, 51.3, 48.3, 47.3, 46.6, 38.3, 38.2, 36.2, 36.1, 35.8, 35.7, 35.6
, 35.5 および 26.4. LRMS: +ve イオン 386 (M+Na), -ve イオン 362 (M-H).
【０１６５】実施例２７ ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−３−（４
−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸−（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，
２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化５０】 ジアステレオ異性体 A: LRMS: +ve イオン 416 (M+Na), 394 (M+H), -ve イオン 392 (M-H).
【０１６６】 実施例２８〜３１の化合物を、工程Ｅのtert−ロイシンＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ドの代わりに適当なアミノ酸アミドまたはベンジルエステルに置き換えて、実施
例１３の方法ＩＩと同様にして製造した。
【０１６７】実施例２８ ２Ｓ−｛２Ｒ−［ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサノイルア
ミノ｝−３−フェニルプロピオン酸
【化５１】 白色泡状物。1 H-NMR; δ (CD3OD, 回転異性体), 8.11 (0.35H, s), 7.80 (0.65H, s), 7.31-7
.16 (5H, m), 4.68 (1H, dd, J=8.7, 5.5Hz), 3.58 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.
19 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.76 (1H, m), 1.55-1.26 (6H, m) および 0.90-0.
85 (3H, m).13 C-NMR; δ (CD3OD, 回転異性体), 176.1, 175.7, 174.7, 174.5, 138.6, 138.
5, 130.3, 129.5, 129.4, 127.7, 55.0, 53.3, 49.8, 45.4, 38.4, 38.3, 31.0,
30.8, 30.1, 23.7 および 14.2. IR (反射板) vmax 2932, 2359, 1727, 1660, 1551, 1454, 1381, 1221, 882, 70
1cm-1. LRMS: +ve イオン 359 [M+Na], -ve イオン 335 (M-H).
【０１６８】実施例２９ ２Ｓ−｛２Ｒ−［ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサノイルア
ミノ｝−３，３−ジメチル酪酸
【化５２】 白色泡状物。1 H-NMR; δ (CD3OD, 回転異性体), 8.25 (0.3H, s), 7.82 (0.7H, s), 4.31 (1H
, s), 3.83-3.29 (2H, m), 3.10-2.89 (1H, m), 1.54-1.33 (6H, m), 1.03 (3H,
s), 1.01 (6H, s) および 0.92-0.87 (3H, m).13 C-NMR; δ (CD3OD, 回転異性体), 174.9, 172.9, 61.0, 52.4, 44.2, 44.0, 3
3.6, 30.1, 29.1, 26.2, 22.6 および 13.1. IR(反射板) vmax 2959, 2359, 1644, 1537, 1371, 1218, 881 および 704 cm-1.
LRMS: +ve イオン 325 (M+Na), -ve イオン 301 (M-H).
【０１６９】実施例３０ ２Ｓ−［２Ｒ−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸｛１
−［（２Ｓ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルバモイル］−２，２−ジ
メチル−プロピル｝−アミド
【化５３】 無色油状物。1 H-NMR; δ (CD3OD, 回転異性体), 8.26 (0.4H, s), 7.84 (0.6H, s), 4.62 (0.
4H, d, J=8.2 Hz), 4.39 (0.6H, d, J=8.4 Hz), 4.12 (1H, m), 3.91-3.37 (6H,
br m), 2.93 (0.6H, m), 2.78 (0.4H, m), 1.93 (5H, m), 1.45 (2H, m), 1.39
(3H, m), 0.97 (3H, br s), 0.95 (3H, br s), および 0.89 (3H, t, J=6.7 Hz
).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 174.8, 172.9, 65.3, 65.1, 59.6, 59.5, 5
5.9, 55.7, 51.9, 47.8, 44.7, 44.0, 31.5, 30.5, 29.3, 28.7, 28.1, 27.3, 2
3.8, 22.0, 21.2, 18.7, 18.3, 17.6, 14.7 および 13.3. LRMS: +ve イオン 394 (M+Na), 372 (M+H), -ve イオン 370 (M-H).
【０１７０】実施例３１ ２Ｓ−［２Ｒ−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸｛１
−［（２−ヒドロキシ−エチル）メチル−カルバモイル］−２，２−ジメチル−
プロピル｝−アミド
【化５４】 白色泡状物。1 H-NMR; δ (CD3OD, 回転異性体), 8.25 (0.25H, s), 8.03 (0.125H, s), 7.82
(0.625H, s), 4.88 (1H, m), 3.83-3.54 (4H, br m), 3.41 (2H, m), 3.25 (2H,
s), 2.96 (2H, s および m), 1.49 (2H, m), 1.23 (4H, m), 1.00 (6H, s), 0.
99 (3H, s), および 0.88 (3H, m).13 C-NMR; δ (CD3OD, 回転異性体), 173.6, 164.4, 61.1, 61.0, 56.9, 56.5, 5
4.2, 53.9, 52.2, 41.8, 38.9, 36.9, 36.3, 35.3, 31.6, 30.8, 27.5, 24.1 お
よび 14.7. LRMS: +ve イオン 382 [M+Na], -ve イオン 358 [M-H].
【０１７１】 実施例３２〜５９の化合物を、工程Ｅのtert−ロイシンＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ドを適当なアミンまたはアミノ酸アミド／ベンジルエステルに置き換えて、実施
例７、方法ＩＩと同様にして製造した。ある場合においては、ＨＯＡｔを工程Ｅ
で用い、水素化分解的脱保護（工程Ｇ）を触媒的トランスファー条件下（シクロ
ヘキセン，エタノール中木炭上パラジウム）で行った。
【０１７２】実施例３２ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸−（１Ｒ−
ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化５５】 無色油状物。LRMS: +ve イオン 330 [M+H], -ve イオン 328 [M-H].
【０１７３】実施例３３ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（１Ｓ−ジ
メチルカルバモイル−２Ｓ−メチル−ブチル）−アミド
【化５６】 白色泡状物。LRMS: +ve イオン 352 [M+Na], -ve イオン 328 [M-H].
【０１７４】実施例３４ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（１Ｓ−ジ
メチルカルバモイル−２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【化５７】 ラセミのβ-ヒドロキシメチルバリンより。 ジアステレオ異性体 A. 無色油状物。 LRMS: +ve イオン 368 [M+Na], 346 [M+H], -ve イオン 344 [M-H]. ジアステレオ異性体 B. LRMS: +ve イオン 368 [M+Na], 346 [M+H], -ve イオン 344 [M-H].
【０１７５】実施例３５ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（１Ｓ−ジ
メチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【化５８】 無色油状物。LRMS: +ve イオン 354 [M+Na], -ve イオン 330 [M-H].
【０１７６】実施例３６ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［２−（４
−クロロ−フェニル）−１Ｓ−ジメチル−カルバモイル−エチル］−アミド
【化５９】 無色油状物。 LRMS: +ve イオン 330 (M+H), -ve イオン 328 (M-H).
【０１７７】実施例３７ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［１Ｓ−ジ
メチルカルバモイル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化６０】 無色油状物。 LRMS: +ve イオン 402 (M+Na), 380 (M+H).
【０１７８】実施例３８ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（１Ｓ−ジ
メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミド
【化６１】 無色油状物。 LRMS: +ve イオン 414 (M+H), -ve イオン 412 (M-H).
【０１７９】実施例３９ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（２−シク
ロヘキシル−１Ｓ−ジメチル−カルバモイル−エチル）−アミド
【化６２】 白色泡状物。 LRMS: +ve イオン 392 (M+Na), 370 (M+H)
【０１８０】実施例４０ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（１Ｓ−ジ
メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド
【化６３】 無色油状物。 LRMS: +ve イオン 350(M+H), -ve イオン 348 (M-H).
【０１８１】実施例４１ ２−｛２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサノイル｝
−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３Ｓ−カルボン酸ジメチルア
ミド
【化６４】 LRMS: +ve イオン 398 (M+Na), 376 (M+H), -ve イオン 374 (M-H).
【０１８２】実施例４２ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（４−アミ
ノ−１Ｓ−ジメチルカルバモイル−ブチル）−アミド
【化６５】 無色油状物。 LRMS: +ve イオン 345 (M+H), -ve イオン 343 (M-H).
【０１８３】実施例４３ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（１Ｓ−ジ
メチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化６６】 無色油状物. LRMS: +ve イオン 326 (M+Na), -ve イオン 302 (M-H).
【０１８４】実施例４４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２Ｒ−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−
ヘキシル］−ホルムアミド
【化６７】 LRMS: +ve イオン 272 [M+H].
【０１８５】実施例４５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２Ｒ−（モルホリン−４−カルボニル）−ヘキシル］−
ホルムアミド
【化６８】 LRMS: +ve イオン 281 (M+Na), 259 (M+H), -ve イオン 257 (M-H).
【０１８６】実施例４６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２Ｒ−（２Ｓ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カ
ルボニル）−ヘキシル］−ホルムアミド
【化６９】 LRMS: -ve イオン 271 (M-H).
【０１８７】実施例４７ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（１Ｓ−ヒ
ドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化７０】 LRMS: +ve イオン 289 (M+H), -ve イオン 287 (M-H).
【０１８８】実施例４８ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（１Ｓ−メ
トキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化７１】 LRMS: +ve イオン 303 (M+H), -ve イオン 301 (M-H).
【０１８９】実施例４９ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［１Ｓ−（
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］
−アミド
【化７２】 LRMS: -ve イオン 458 (M-H).
【０１９０】実施例５０ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［１Ｓ−（
ベンジル−フェネチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミ
ド
【化７３】 LRMS: +ve イオン 496 (M+H), -ve イオン 494 (M-H).
【０１９１】実施例５１ ２Ｓ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［２，２−
ジメチル−１Ｓ−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド
【化７４】 LRMS: +ve イオン 356 (M+H), -ve イオン 354 (M-H).
【０１９２】実施例５２ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［２，２−
ジメチル−１Ｓ−（モルホリン−４−カルボニル）−プロピル］−アミド
【化７５】 LRMS: +ve イオン 372 (M+H), -ve イオン 370 (M-H).
【０１９３】実施例５３ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［２，２−
ジメチル−１Ｓ−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピル］−
アミド
【化７６】 LRMS: +ve イオン 385 (M+H), -ve イオン 383 (M-H).
【０１９４】実施例５４ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［２，２−
ジメチル−１Ｓ−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−
アミド
【化７７】 LRMS: +ve イオン 384 (M+H), -ve イオン 382 (M-H).
【０１９５】実施例５５ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（１Ｓ−シ
クロヘキシルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化７８】 LRMS: +ve イオン 398 (M+H), -ve イオン 396 (M-H).
【０１９６】実施例５６ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［１Ｓ−（
４−アセチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］
−アミド
【化７９】 LRMS: +ve イオン 412 (M+H), -ve イオン 410 (M-H).
【０１９７】実施例５７ １−（２Ｓ−｛２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサ
ノイルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボン酸
メチルエステル
【化８０】 LRMS: +ve イオン 442 (M+H), -ve イオン 440 (M-H).
【０１９８】実施例５８ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［２，２−
ジメチル−１Ｓ−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−プロピル］−
アミド
【化８１】 LRMS: +ve イオン 424 (M+H), -ve イオン 422 (M-H).
【０１９９】実施例５９ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［１Ｓ−（
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プ
ロピル］−アミド
【化８２】 LRMS: -ve イオン 416 (M-H).
【０２００】実施例６０ ２Ｓ−｛３−エチルスルファニルメチル−２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−ア
ミノ）−メチル］プロピオニルアミノ｝−３，３，Ｎ，Ｎ−テトラメチルブチル
アミド
【化８３】 標題化合物への合成ルートをスキーム４中に概説し、以下に詳細を記載した。
【化８４】
【０２０１】 工程Ａ：２−エチルスルファニルメチル−アクリル酸 マロン酸（５．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３．３ｇ，１
１０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン（９．９５ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）およ
びエタンチオール（４．０６ｍｌ，５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍｌ）
中混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル
中に再溶解し、その溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４ｘ２０ｍｌ）で抽出
した。合わせた水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで１Ｍ塩酸で酸性
にした。生じた懸濁液をジクロロメタンへ抽出し、その溶液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過して蒸発させて白色固体の標題化合物（３．７６ｇ，５２％
）を得た。
【０２０２】1 H-NMR; δ (CDCl3), 9.89 (1H, br s), 6.35 (1H, s), 5.77 (1H, s), 3.39 (2
H, s), 2.49 (2H, dd, J=7.4, 14.5 Hz) および 1.25 (3H, t, J=5.2 Hz).
【０２０３】 工程Ｂ：４Ｓ−ベンジル−３−（２−エチルスルファニルメチル−アクリロイル
）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン ２−エチルスルファニルメチル−アクリル酸（３．７６ｇ，２５．８ｍｍｏｌ
）を無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解し、アルゴンのブランケットの下−７８℃に
冷却した。トリエチルアミン（４．６ｍｌ，３３．５ｍｍｏｌ）および塩化ピバ
ロイル（３．１７ｍｌ，２５．８ｍｍｏｌ）を、温度を−６０℃以下に保つよう
な速度で加えた。その混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、室温に２時間で温め
、最終的に再び−７８℃に冷却した。
【０２０４】 別のフラスコ中に、４Ｓ−ベンジル−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２
−オンを無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解し、アルゴンのブランケットの下−７８
℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．４Ｍヘキサン溶液，１２．９ｍｌ，３
０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その混合物を３０分間室温で攪拌した。生じ
たアニオンをカニューラで最初の反応容器へ移した。その混合物を室温まで温め
、一夜室温で攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で失活さ
せ、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機相を、飽
和炭酸水素ナトリウム、１Ｍ塩酸およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ろ過して減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製して黄色油状の標題化
合物（６．５ｇ，７６％）を得た。
【０２０５】1 H-NMR; δ (CDCl3), 7.29 (5H, m), 5.58 (1H, s), 5.49 (1H, s), 4.54 (1H,
dd, J=3.9, 9.7 Hz), 3.52 (2H, dd, J=15.8, 3.1 Hz), 3.38 (1H, dd, J=3.9,
14.5 Hz), 2.84 (1H, dd, J=4.6, 14.3 Hz), 2.52 (2H, dd, J=7.2, 14.6 Hz),
1.42 (3H, s), 1.29 (3H, s) および 1.22 (3H, t, J=7.5 Hz). LRMS: +ve イオン 356 (M+Na), 334 (M+H).
【０２０６】 工程Ｃ： ４Ｓ−ベンジル−３−［２Ｒ−tert−ブトキシアミノ−メチル）−３
−エチルスルファニルメチル−プロピオニル］−５，５−ジメチル−オキサゾリ
ジン−２−オン ４Ｓ−ベンジル−３−（２−エチルスルファニルメチル−アクリロイル）−５
，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン（２．１ｇ，６．３ｍｍｏｌ）をエ
タノール（１０ｍｌ）に溶解し、Ｏ−tert−ブチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩
（０．９５ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１．１ｍｌ，７
．８７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０℃で一夜攪拌した。溶媒を減圧下
に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機性溶液を順次１Ｍ塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
した。ろ液を減圧下に濃縮して薄黄色油状物の標題化合物（２．４２ｇ，９１％
；ＨＰＬＣにより単一のジアステレオ異性体）を得た。
【０２０７】1 H-NMR; δ (CDCl3), 7.30 (5H, m), 5.09 (1H, br s), 4.54 (1H, dd, J=3.5,
9.9 Hz), 4.33 (1H, m), 3.19 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J=5.4, 11.8 Hz), 2.80
(3H, m), 2.56 (2H, dd, J=7.4, 14.7 Hz), 1.41 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.2
3 (3H, t, J=7.3 Hz) および 1.13 (9H, s). LRMS: +ve イオン 423 (M+H).
【０２０８】 工程Ｄ：２Ｒ−tert−ブトキシアミノ−メチル）−３−エチルスルファニルメチ
ル−プロピオン酸 ４Ｓ−ベンジル−３−［２Ｒ−tert−ブトキシアミノ−メチル）−３−エチル
スルファニルメチル−プロピオニル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２
−オン（２．４２ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を０℃に冷
却し、水酸化リチウム（２８８ｍｇ，６．８６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液
を加えた。その混合物を室温まで温め、次いで５時間攪拌した。溶媒を減圧下に
除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。水相を除去し、酢酸エチル相を水お
よび飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄した。合わせた水相を、１Ｍ塩酸で酸性
化する前に、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。生じた乳濁液をジクロロメタ
ン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過して蒸発させて無色油状の標題化合物（０．６８ｇ，５０％）を得た。
【０２０９】1 H-NMR; δ (CDCl3), 8.03 (2H, br s), 3.21 (2H, d, J=6.1 Hz), 2.89 (2H, m
), 2.75 (1H, m), 2.57 (2H, dd, J=7.4, 14.8 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.4 Hz) および 1.18 (9H, s). LRMS: +ve イオン 236 [M+H], -ve イオン 234 M-H].
【０２１０】 工程Ｅ：２Ｓ−［２Ｒ−（tert−ブトキシ−アミノ−メチル）−３−エチルスル
ファニルメチル−プロピオニルアミノ｝−３，３，Ｎ，Ｎ−テトラメチルブチル
アミドの溶液 ２Ｒ−tert−ブトキシアミノ−メチル）−３−エチルスルファニルメチル−プ
ロピオン酸（３４０ｍｇ，１．４４ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、te
rt−ロイシン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド（２７２ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＡｔ（１９．６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３３１ｍｇ，１．７
３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一夜室温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、
残渣をジクロロメタンに溶解した。有機性溶液を、１Ｍ塩酸、１Ｍ炭酸ナトリウ
ムおよびブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ
液を減圧下に濃縮して所望の無色油状の生成物（４４０ｍｇ，８２％）を得た。
【０２１１】1 H-NMR; δ (CDCl3), 6.87 (1H, d, J=9.0 Hz), 5.11 (1H, br s), 4.93 (1H, d
, J=9.3 Hz), 3.15 (3H, s), 3.11 (1H, m), 2.95 (3H, s), 2.79 (3H, m), 2.5
4 (3H, s), 1.22 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.18 (9H, s) および 1.01 (9H, s). LRMS: +ve イオン 398 [M+Na], 376 [M+1].
【０２１２】 工程Ｆ：２Ｓ−｛２Ｒ−［（tert−ブトキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−
３−エチルスルファニルメチル−プロピオニルアミノ｝−３，３，Ｎ，Ｎ−テト
ラメチルブチルアミド ２Ｓ−［２Ｒ−（tert−ブトキシ−アミノ−メチル）−３−エチルスルファニ
ルメチル−プロピオニルアミノ｝−３，３，Ｎ，Ｎ−テトラメチルブチルアミド
（２２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を０℃に冷
却し、ギ酸酢酸無水物（０．１ｍｌ）で処理した。反応物を室温で４時間攪拌し
、次いで溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル，溶離剤としてヘキサン中５０％酢酸エチル）で精製して無色油状の標
題化合物（１２０ｍｇ，５２％）を得た。
【０２１３】1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.31 (1H, br s), 6.56 (1H, d, J=9.1Hz),
4.94 (0.33H, d, J=9.4 Hz), 4.88 (0.67H, d, J=9.2 Hz), 4.08 (0.67H, br m)
, 3.83 (1.34H, br m), 3.13 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.80 (2H, m), 2.61 (1H
, dd, J=6.8, 14.0 Hz), 2.49 (2H, dd, J=7.4, 14.7 Hz), 1.29 (9H, s), 1.25
(3H, t, J=7.2 Hz) および 0.99 (9H, s). LRMS: +ve イオン 426 [M+Na], 404 [M+H].
【０２１４】 工程Ｇ：２Ｓ−｛３−エチルスルファニルメチル−２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロ
キシ−アミノ）−メチル］プロピオニルアミノ｝−３，３，Ｎ，Ｎ−テトラメチ
ルブチルアミド ２Ｓ−｛２Ｒ−［（tert−ブトキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−３−エ
チルスルファニルメチル−プロピオニルアミノ｝−３，３，Ｎ，Ｎ−テトラメチ
ルブチルアミド（１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の重クロロホルム（１ｍｌ）溶
液をＴＦＡ（４ｍｌ）で処理し、４℃で一夜置いた。溶媒を減圧下に除去し、残
存するＴＦＡをトルエンで共沸して除いた。残渣を分離用ＨＰＬＣで精製して無
色油状の標題化合物（４０ｍｇ，３８％；ＨＰＬＣによれば７：２ジアステレオ
マー混合物）を得た。
【０２１５】1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.40 (0.33H, s), 7.87 (0.67H, s), 7.24 (
0.33H, d, J=9.3 Hz), 6.98 (0.67H, d, J=9.3 Hz), 4.91 (0.67H, d, J=9.3 Hz
), 4.90 (0.33H, d, J=9.3 Hz), 4.07 (0.33H, dd, J=7.5, 14.5 Hz), 3.86 (0.
67H, dd, J=8.8, 14.2 Hz), 3.75 (0.67H, m), 3.68 (0.33H, m), 3.16 (1H, s)
, 3.15 (2H, s), 3.05 (1H, m), 2.96 (3H, s), 2.77 (1H, m), 2.66 (1H, m),
2.52 (2H, dd, J=7.4, 14.8 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.99 (3H, s) およ
び 0.96 (6H, s).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 173.3, 171.6, 171.2, 55.2, 54.8, 51.1,
48.5, 45.2, 44.4, 38.5, 38.4, 35.9, 35.8, 35.7, 31.7, 31.4, 26.7, 26.6,
26.5 および 14.6. LRMS: +ve イオン 370 [M+Na], 348 [M+H], -ve イオン 346 [M-H].
【０２１６】 実施例６１の化合物を工程Ａのエタンチオールの代わりにピペリジンを用いて
同様に製造した。
【０２１７】実施例６１ ２−｛２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−３−ピペリジン−
１−イル−プロピオニルアミノ｝−３，３，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−ブチルアミ
ド
【化８５】 白色固体 (ＨＰＬＣによればジアステレオ異性体の4:1混合物)。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.29 (1H, s), 7.95 (1H, br s), 4.87 (1H,
d, J=9.1 Hz), 4.02 (1H, dd, J=5.0, 14.6 Hz), 3.56 (1H, dd, J=8.2, 14.6
Hz), 3.14 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.89 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.52 (5H, m
), 1.65 (4H, m), 1.49 (2H, m) および 0.99 (9H, s).13 C-NMR; δ (CDCl3), 172.2, 171.3, 60.4, 55.0, 54.9, 48.6, 42.4, 38.8, 3
6.2, 36.1, 27.0, 25.6 および 24.3. LRMS: +ve イオン 371 [M+H], -ve イオン 369 [M-H].
【０２１８】 実施例６２〜６５の化合物を、工程ＢのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンの代
わりにＯ−tert−ブチルヒドロキシルアミンを置き換え、工程Ｅのtert−ロイシ
ンＮ，Ｎ−ジメチルアミドの代わりに適当なアミンまたはアミノ酸アミド／ベン
ジルエステルを置き換えて、実施例７、方法ＩＩと同様にして製造した。最終的
な脱保護をＴＦＡでの酸分解により行った（上記実施例６０参照）。
【０２１９】実施例６２ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（１Ｒ−ジ
メチルカルバモイル−２−メチル−２−メチルスルファニル−プロピル）−アミ
ド
【化８６】 無色油状物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.4 (0.5H, s), 7.85 (0.5H, s), 7.11 (0.5
H, d, J=9.1 Hz), 6.93 (0.5H, d, J=9.1 Hz), 5.15 (1H, d, J=9.4 Hz), 3.90
(0.5H, m), 3.73 (0.5H, m), 3.64 (0.5H, d, J=14.3 Hz), 3.48 (0.5H, dd, J=
14.0, 3.9 Hz), 3.22 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.83 (0.5H, m), 2.70 (0.5H, m
), 2.07 (1.5H, s), 2.04 (1.5H, s), 1.58 (1H, m), 1.36 (4H, m), 1.32 (3H,
s), 1.28 (3H, s) および 0.86 (3H, t, J=6.6 Hz).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 175.4,173.5, 170.8, 63.6, 53.2, 53.1, 5
2.5, 49.5, 47.5, 46.1, 44.9, 41.6, 37.5, 36.5, 36.4, 35.4, 30.2, 29.8, 2
8.0, 14.3, 12.0 および 11.9. LRMS: +ve イオン 362 [M+H], -ve イオン 360 [M-H].
【０２２０】実施例６３ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（２−ベン
ジルスルファニル−１Ｒ−ジメチル−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−
アミド
【化８７】 白色泡状物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.37 (0.33H, s), 7.81 (0.66H, s), 7.31 (
5H, m), 7.06 (0.33H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (0.66H, d, J=9.3 Hz), 5.20 (1H,
d, J=9.3 Hz), 3.94 (0.33H, dd, J=8.3, 14.6 Hz), 3.78 (2.66H, m), 3.61 (0
.33H, dd, J=3.5, 14.4 Hz), 3.42 (0.66H, dd, J=5.1, 14.9 Hz), 3.21 (3H, s
), 3.03 (3H, s), 2.82 (0.66H, m), 2.69 (0.33H, m), 1.61 (1H, m), 1.42 (1
H, m), 1.37 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.26 (4H, m) および 0.86 (3H, t, J=6.
6 Hz).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 175.3, 173.5, 171.0, 138.1, 137.4, 129.
5, 129.3, 129.1, 129.0, 128.9, 127.6, 127.4, 55.9, 53.7, 52.5, 51.2, 49.
6, 49.5, 46.1, 44.9, 39.0, 38.6, 36.6, 36.4, 33.9, 33.7, 30.3, 30.1, 29.
7, 26.7, 26.1, 25.7, 25.5, 24.2, 22.9 および 14.3. LRMS: +ve イオン 460 [M+Na], 438 [M+H], -ve イオン 436 [M-H].
【０２２１】実施例６４ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［２−ベン
ジルスルファニル−２−メチル−１Ｒ−（モルホリン−４−カルボニル）−プロ
ピル］−アミド
【化８８】 白色泡状物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.44 (0.5H, s), 8.37 (0.5H, s), 7.30 (5H
, m), 6.88 (0.5H, d, J=8.3 Hz), 6.78 (0.5H, d, J=9.2 Hz), 5.12 (1H, d, J
=9.5 Hz), 3.91 (1H, dd, J=8.2, 14.6 Hz), 3.78 (10H, m), 3.45 (1H, dd, J=
4.5, 14.2 Hz), 2.80 (0.5H, m), 2.64 (0.5H, m), 1.61 (1H, m), 1.41 (1H, m
), 1.36 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.29 (4H, m) および 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz
).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 175.5, 173.4, 169.4, 137.8, 129.5, 129.
3, 129.1, 129.0, 127.8, 127.5, 67.1, 67.0, 53.3, 53.2, 51.99, 49.6, 49.5
, 49.2, 47.9, 46.5, 45.0, 43.2, 43.0, 34.0, 30.3, 30.2, 29.7, 26.8, 26.5
, 25.9, 25.8, 22.9 および 14.3. LRMS: +ve イオン 502 [M+Na], 480 [M+H], -ve イオン 478 [M-H].
【０２２２】実施例６５ ２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［２−ベンジ
ルスルファニル−２−メチル−１Ｒ（またはＳ）−（４−メチル−ピペリジン−
１−カルボニル）−プロピル］−アミド
【化８９】 ジアステレオ異性体 A. 白色固形物。 LRMS: +ve イオン 514 [M+Na], 492 [M+H
], -ve イオン 490 [M-H]. ジアステレオ異性体 B. 無色ガム状物。 LRMS: +ve イオン 514 [M+Na], 492 [M
+H], -ve イオン 490 [M-H].
【０２２３】 実施例６６〜６８の化合物を、工程Ａのブチルマロン酸の代わりに適当なマロ
ン酸を置き換えて、工程ＣのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンの代わりにＯ−te
rt−ブチルヒドロキシルアミンを置き換えて実施例７，方法ＩＩと同様にして製
造した。マイケル付加における立体選択性は様々であった。最終的な脱保護はＴ
ＦＡでの酸分解により行った（上記実施例６０参照）。
【０２２４】実施例６６ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ペント−４−エノイッ
ク酸（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化９０】 単一のジアステレオ異性体。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.40 (0.25H, s), 7.84 (0.75H, s), 7.05 (
0.35H, d, J=9.0Hz), 6.74 (0.65H, d, J=9.3Hz), 5.70 (1H, m), 5.03-5.24 (2
H, m), 4.88 (1H, dd, J=9.4, 6.7Hz), 3.98 (0.5H, m), 3.81 (0.5H, m), 3.55
(1H, m), 3.14 (3H, s), 2.97 (1.3H, s), 2.96 (1.7H, s), 2.75-2.92 (1H, m
), 2.16-2.50 (2H, m), 0.98 (4.5H, s) および 0.94 (4.5H, s). LRMS: +ve イオン 336 [M+Na], -ve イオン 312 [M-H].
【０２２５】実施例６７ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサ−５−エノイッ
ク酸（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化９１】 ジアステレオ異性体 A: 無色油状物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.42 (0.45H, s), 7.84 (0.55H, s), 6.78 (
0.45H, d, J=8.4Hz), 6.60 (0.55H, d, J=9.3Hz), 5.74 (1H, m), 5.03 (2H, m)
, 4.88 (1H, m), 4.14 (0.4H, m), 3.81 (0.6H, m), 3.55 (1H, m), 3.16 (1H,
s), 3.15 (2H, s), 2.98 (1H, s), 2.97 (2H, s), 2.85 (0.7H, m), 2.68 (0.3H
, m), 2.07 (2H, m), 1.73 (1.6H, m), 1.50 (0.4H, m), 0.99 (4H, s) および
0.95 (5H, s). LRMS: +ve イオン 350 [M+Na], -ve イオン 326 [M-H].
【０２２６】 ジアステレオ異性体 B: 無色油状物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.41 (0.5H, s), 7.75 (0.5H, s), 6.58 (0.
5H, d, J=9.1Hz), 6.36 (0.5H, d, J=9.1Hz), 5.75 (1H, m), 5.01 (2H, m), 4.
86 (0.5H, d, J=9.5Hz), 4.64 (0.5H, d, J=7.5Hz), 3.42-3.82 (2H, m), 3.22
(1.5H, s), 3.07 (1.5H, s), 2.99 (3H, s), 2.87 (0.5H, m), 2.66 (0.5H, m),
2.13 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.49 (1H, m), 1.02 (4.5H, s) および 1.00 (4
.5H, s). LRMS: +ve イオン 350 [M+Na], -ve イオン 326 [M-H].
【０２２７】実施例６８ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサ−４−イノイッ
ク酸（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化９２】 ジアステレオ異性体 A: 無色油状物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.39 (0.4H, s), 7.87 (0.6H, s), 7.20 (0.
4H, d, J=8.4Hz), 6.94 (0.6H, d, J=9.3Hz), 4.90 (1H, m), 3.66-4.14 (2H, m
), 3.16 (2H, s), 3.14 (2H, s), 2.96 (3H, s), 2.88 (1H, m), 2.41 (2H, m),
1.77 (3H, m), 1.00 (3.5H, s) および 0.96 (5.5H, s). LRMS: +ve イオン 348 [M+Na], -ve イオン 324 [M-H].
【０２２８】 ジアステレオ異性体 B: 無色油状物。1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体), 8.37 (0.5H, s), 7.81 (0.5H, s), 6.87 (1H
, m), 4.91 (0.5H, d, J=9.4Hz), 4.79 (0.5H, d, J=8.2Hz), 3.76 (1.5H, m),
3.63 (0.5H, m), 3.19 (1.5H, s), 3.14 (1.5H, s), 2.98 (3H, s), 2.85 (1H,
s), 2.41 (2H, m), 1.77 (3H, m), 1.03 (4.5H, s) および 1.01 (4.5H, s). LRMS: +ve イオン 348 [M+Na], -ve イオン 324 [M-H].
【０２２９】実施例６９ ２Ｒ−［１Ｒ（またはＳ）−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−エチル］−ヘ
キサン酸（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミ
ド
【化９３】
【０２３０】 標題化合物をスキーム５中に概説したルートに従って製造し、以下に詳細を記
載した。
【化９４】
【０２３１】 工程Ａ：４−ベンジル−３−ヘキサノイル−オキサゾリジン−２−オン ４Ｓ−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン（１４．５ｇ，８１．７ｍｍｏｌ
）を無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）にアルゴン雰囲気下に溶解した。ｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン中１．６Ｍ，５６ｍｌ，８９．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加える前に
、その溶液を氷浴中で冷却した。リチウム塩を固形の塊としてその溶液から結晶
化させ、一夜室温まで温めた。生じたオレンジ色懸濁液を、塩化ヘキサノイル（
１０．４ｍｌ，７４．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）***液の添加の間
、氷浴中で再び冷却した。その混合物を室温まで温め、次いで３時間攪拌した。
反応物を１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）で失活させ、溶媒を減圧下に除去し
た。残渣を１Ｍ炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）で分
配した。有機相を除去し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機
相を順次、水、１Ｍ炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮してオレンジ色油状物を得た。フラッシュ
クロマトグラフィーによる精製により、黄色油状の標題化合物（１０．２１ｇ，
５０％）を得た。
【０２３２】1 H-NMR; δ (CDCl3), 7.38-7.24 (3H, m), 7.24-7.16 (2H, m), 4.68 (1H, m),
4.24-4.12 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 3.02-2.86 (2H, m), 2.7
7 (1H, dd, J=13.4, 9.6 Hz), 1.77-1.63 (2H, m), 1.44-1.30 (4H, m) および
0.92 (3H, br t, J=6.9 Hz).
【０２３３】 工程Ｂ：１−（４Ｓ−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２
Ｒ−ブチル−ブタン−１，３−ジオン ４−ベンジル−３−ヘキサノイル−オキサゾリジン−２−オン（１０．２ｇ，
３７．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、−７
８℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ，４１ｍｌ，
４１ｍｍｏｌ）をカニューラで２、３分にわたって加え、生じた緑色溶液を−７
８℃で２時間攪拌した。塩化アセチル（３．３ｍｌ，４６．３ｍｍｏｌ）をゆっ
くり加え、反応混合物を３．５時間攪拌した。クエン酸（３．０ｇ，１４ｍｍｏ
ｌ）の水（１５ｍｌ）溶液をすばやく加えて反応を失活させた。溶媒を減圧下に
除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮して黄色油状の標題化合物（１２．１１ｇ
，残留溶媒を含む）を得、それをさらに精製せずに工程Ｃで用いた。
【０２３４】1 H-NMR; δ (CDCl3), 7.37-7.21 (5H, m), 4.68 (1H, m), 4.53 (1H, dd, J=9.6
, 3.7 Hz), 4.23-4.13 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J=13.5, 3.3 Hz), 2.75 (1H, d
d, J=13.5, 9.9 Hz), 2.33 (3H, s), 2.03 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.46-1.26
(4H, m) および 0.98-0.86 (3H, m).
【０２３５】 工程Ｃ：１−（４Ｓ−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２
Ｒ−ブチル−ブタン−１，３−ジオン３−（Ｏ−ベンジル−オキシム） １−（４Ｓ−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２Ｒ−ブ
チル−ブタン−１，３−ジオン（１２．１１ｇ，３８．１５ｍｍｏｌ）の水（１
０ｍｌ）とエタノール（９０ｍｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（３．７５ｇ，４
５．７８ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３１ｇ
，４５．７８ｍｍｏｌ）に加えた。生じた懸濁液を室温で一夜攪拌した。生成物
（７．３ｇ，４５％，単一のオキシム異性体）を反応物から直接結晶化させ、ろ
過し、水性エタノール（１：１）で洗浄して真空下に乾燥した。母液から黄色油
状物のさらなる物質（５．３１ｇ，３３％，オキシム異性体の混合物）を、酸−
塩基抽出次いでカラムクロマトグラフィーにより得た。
【０２３６】1 H-NMR; δ (CDCl3, 主なオキシム異性体), 7.34-7.20 (8H, m), 7.12-7.07 (2H
, m), 5.14-5.02 (2H, m), 4.53 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J=9.4, 4.0 Hz), 4.0
4 (1H, br t, J=8.4 Hz), 3.91 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 3.16 (1H, dd, J=13
.4, 2.9 Hz), 2.09 (3H, s), 1.97 (1H, m), 1.75 (1H, dd, J=13.4, 10.8 Hz),
1.67 (1H, m), 1.45-1.22 (4H, m) および 0.91 (3H, br t, J=6.9 Hz).
【０２３７】 工程Ｄ：４Ｓ−ベンジル−３−［２Ｒ−（１Ｒ（またはＳ）−ベンジルオキシア
ミノ−エチル）−ヘキサノイル］−オキサゾリジン−２−オン 工程Ｃからのオキシムの混合物（５．３１ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を酢酸（３
０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．８ｇ，１２．５ｍｍｏ
ｌ）を一度に加える前に、氷−水浴中で冷却した。泡立ちが２、３分後静まり、
さらなるボロヒドリド（０．８ｇ）を加えた。反応物を室温まで温め、一夜攪拌
した。酢酸を減圧下に蒸発させ、残渣をトルエンで共沸させた。生じた油状物質
を酢酸エチルに溶解させ、水、１Ｍ炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ液を蒸発させて薄黄色油状物を得、
それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，溶離剤としてヘキサン中１
０％〜２５％酢酸エチル）で精製した。収量３．４３ｇ，６４％。
【０２３８】1 H-NMR; δ (CDCl3, α-ジアステレオ異性体の混合物), 7.36-7.17 (10H, m), 5
.80 (0.45H, br s), 5.55 (0.55H, br d, J=8.9 Hz), 4.72-4.59 (3H, m), 4.20
-4.05 (2H, m), 3.97 (0.45H, m), 3.82 (0.55H, m), 3.47-3.22 (2H, m), 2.45
(1H, m), 1.90-1.48 (2H, m), 1.40-1.14 (7H, m) および 0.95-0.84 (3H, m).
【０２３９】 工程Ｅ：Ｎ−［２Ｒ−（４Ｓ−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ
ルボニル）−１Ｒ（またはＳ）−メチル−ヘキシル］−Ｎ−ベンジルオキシ−ホ
ルムアミド ４Ｓ−ベンジル−３−［２Ｒ−（１Ｒ（またはＳ）−ベンジルオキシアミノ−
エチル）−ヘキサノイル］−オキサゾリジン−２−オン（３．０８ｇ，７．３ｍ
ｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解し、Ｎ−ホルミルベンゾトリアゾール（１．６０ｇ
，１０．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を４時間室温で攪拌した。溶媒を減圧
下に除去し、残存する油状物をジクロロメタン（４０ｍｌ）と１Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液（３０ｍｌ）で分配した。有機相を除去し、さらに水酸化ナトリウム次
いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中２０％〜５０％酢酸エ
チル）による精製により、薄黄色固体の標題化合物（２．５０ｇ，７６％）を得
た。
【０２４０】1 H-NMR; δ (CDCl3, α-ジアステレオ異性体と回転異性体の混合物), 8.22 (1H,
br m), 7.54-7.13 (10H, m), 5.22-3.92 (7H, br m), 3.30 (1H, m), 2.48 (1H
, br m), 1.85-1.13 (9H, br m) および 0.93-0.83 (3H, m).
【０２４１】 工程Ｆ：２Ｒ−［１Ｒ（またはＳ）−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−
エチル］−ヘキサン酸 Ｎ−［２Ｒ−（４Ｓ−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニ
ル）−１Ｒ（またはＳ）−メチル−ヘキシル］−Ｎ−ベンジルオキシ−ホルムア
ミド（１．５０ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）と水（５ｍｌ）に
溶解し、その溶液を氷−水浴中で冷却した。過酸化水素溶液（２７％ｗ／ｗ、１
３．２６ｍｍｏｌ）を加え、次いで速やかに水酸化リチウム（１６７ｍｇ，３．
９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、さらに３時間攪拌した。亜硝
酸ナトリウム塩（０．９２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加える前に、その溶液を再
び冷却した。１０分後、大部分の溶媒を減圧下に除去し、白色ペ−ストを得、そ
れを酢酸エチル（２５ｍｌ）と１Ｍ炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で分配した。有
機相をさらなる炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、合わせた水性抽出物を酢酸エチル
で洗浄した。水相を冷却し、１Ｍ塩酸で洗浄して酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して蒸
発させて緑色油状物の標題化合物（８３９ｍｇ，８６％）を得た。
【０２４２】1 H-NMR; δ (CDCl3, α-ジアステレオ異性体と回転異性体の混合物), 8.40-7.64
(2H, br m), 7.48-7.27 (5H, m), 5.23-4.80 (2H, m), 4.16 (1H, br m), 2.79
(1H, m), 1.67-1.47 (2H, m), 1.47-1.18 (7H, m) および 0.95-0.82 (3H, m).
【０２４３】 工程Ｇ：２Ｒ−［１Ｒ（またはＳ）−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−
エチル］−ヘキサン酸（１Ｓ−ジメチル−カルバモイル−２，２−ジメチル−プ
ロピル）−アミド ２Ｒ−［１Ｒ（またはＳ）−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−エチル
］−ヘキサン酸（８３９ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、tert−ロイシンＮ，Ｎ−ジ
メチルアミド（４９８ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６５８ｍｇ，３
．４３ｍｍｏｌ）を共にＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、触媒量のＨＯＡｔ（６０
ｍｇ）を加えた。その溶液を何日間か室温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、
残存する油状物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸（７５ｍｌ）で分配した。有機相を、１
Ｍ塩酸、１Ｍ炭酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過して蒸発させて黄色泡状物（１．０８ｇ，８２％）を得た。
【０２４４】1 H-NMR; δ (CDCl3, α-ジアステレオ異性体と回転異性体の混合物), 8.13 (1H,
br m), 7.52-7.31 (5H, m), 6.28 (1H, br m), 5.36-4.67 (3H, br m), 4.09 (
1H, br m), 3.14 (3H, s), 2.95 (1.2H, s), 2.93 (1.8H, s), 2.48 (1H, br m)
, 1.61-1.04 (9H, m), 0.99 (3.6H, s), 0.95 (5.4H, s) および 0.89-0.75 (3
H, m).
【０２４５】 工程Ｈ： ２Ｒ−［１Ｒ（またはＳ）−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−エ
チル］−ヘキサン酸（１Ｓ−ジメチル−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロ
ピル）−アミド ２Ｒ−［１Ｒ（またはＳ）−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−エチル
］−ヘキサン酸（１Ｓ−ジメチル−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル
）−アミド（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解
し、アルゴンのブランケットの下に置いた。木炭上１０％パラジウム（２０ｍｇ
）の酢酸エチル懸濁液を加え、その混合物を水素雰囲気下に３時間攪拌した。触
媒をろ過して除去し、ろ液を蒸発させて無色油状物（１６３ｍｇ，定量的）を得
た。２つのジアステレオ異性体の生成物を分離用ＨＰＬＣで分離した。
【０２４６】 ジアステレオ異性体 A (27mg):1 H-NMR; δ (CDCl3, 主に１つの回転異性体), 8.67 (0.9H, br s), 8.33 (0.1H,
br s), 7.92 (1H, s), 6.74 (0.1H, br m), 6.54 (0.9H, d, J=9.4 Hz), 4.93
(0.9H, d, J=9.4 Hz), 4.64 (0.1H, br m), 3.89 (1H, qd, J=6.6, 2.6 Hz), 3.
16 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.62-2.48 (1H, m), 1.52-1.06 (6H, m), 1.35 (3H
, d, J=6.6 Hz), 1.00 (9H, s) および 0.82 (3H, t, J=6.9Hz).13 C-NMR; δ (CDCl3), 173.0, 171.3, 57.2, 54.4, 50.4, 38.4, 35.6, 29.9, 2
9.1, 26.6, 22.5, 17.2 および 13.9. LRMS: +ve イオン 366 [M+Na], -ve イオン 342 [M-H].
【０２４７】 ジアステレオ異性体 B (42mg):1 H-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体の混合物), 9.15 (0.6H, s), 8.60 (0.4H, br s
), 8.42 (0.6H, s), 7.84 (0.4H, s), 6.83 (0.6H, d, J=9.2 Hz), 6.55 (0.4H,
d, J=9.4Hz), 4.91 (0.6H, d, J=9.2 Hz), 4.89 (0.4H, d, J=9.4 Hz), 4.69 (
0.6H, qd, J=7.0, 4.3 Hz), 3.92 (0.4H, dq, J=9.1, 6.8 Hz), 3.15 (3H, s),
2.97 (1.8H, s), 2.95 (1.2H, s), 2.59 (0.4H, td, J=9.8, 4.3 Hz), 2.39 (0.
6H, td, J=7.4, 4.3 Hz), 1.92-1.07 (6H, m), 1.37 (1.2H, d, J=6.8 Hz), 1.3
1 (1.8H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (5.4H, s), 0.96 (3.6H, s), 0.85 (1.8H, t, J=
7.2 Hz) および 0.83 (1.2H, t, J=7.2 Hz).13 C-NMR; δ (CDCl3, 回転異性体の混合物), 175.7, 173.2, 171.3, 170.7, 56.
7, 55.0, 54.4, 53.2, 50.8, 49.9, 38.3, 35.7, 35.6, 35.5, 35.4, 30.3, 29.
5, 29.3, 26.5, 26.4, 22.5, 22.4, 16.0, 15.4 および 13.8. LRMS: +ve イオン 366 [M+Na], -ve イオン 342 [M-H].
【０２４８】実施例７０ Ｎ−シクロヘキシル−２−｛２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル
］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化９５】 １Ｍアンモニアのメタノール（１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）貯蔵溶液と１Ｍトリメチ
ルアセトアルデヒドのメタノール（１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）貯蔵溶液を沸騰管中で
混合し、１時間放置した。シクロヘキシルイソシアニドの１Ｍメタノール（１ｍ
ｌ，１ｍｍｏｌ）溶液を加え、次いで０．５Ｍの２ＲＳ−［（ベンジルオキシ−
ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸のメタノール（２ｍｌ，１ｍｍｏｌ
）溶液を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒をＳａｖａｎｔ Ｓ
ｐｅｅｄｖａｃを用いて除去し、反応混合物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
させて白色固体の２−｛２−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル
］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−Ｎ−シクロヘキシル−３，３−ジメ
チル−ブチルアミド（９３ｍｇ，１８％）を得、それを触媒的トランスファー水
素化分解（水素ガス，木炭上１０％パラジウム，メタノール−酢酸エチル）によ
り脱保護して標題化合物（７５ｍｇ，９９％）を得た。白色固体。 LRMS: +ve イオン 440 [M+Na], 418 [M+H], -ve イオン 416 [M-H].
【０２４９】 実施例７１〜７７の化合物を上述のようなＵｇｉの４成分縮合反応で製造した
。すべての生成物はＨＰＬＣで測定して＞８５％の純度で得た。
【０２５０】実施例７１ ２−｛２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−３−フェニル−プ
ロピオニルアミノ｝−３，３−ジメチル−ヘキサン酸シクロヘキシルアミド
【化９６】 白色固体 (90 mg)。1 H-NMR; δ (CD3OD), 7.82 (1H, s), 7.29-7.08 (5H, m), 4.20 (1H, d, J=5.0
Hz), 3.89 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.95-2.67 (2H, m), 1.88-1.58 (5H, br m)
, 1.44-1.05 (9H, br m) および 0.89 (9H, s). LRMS: +ve イオン 468 [M+Na], 446 [M+H], -ve イオン 444 [M-H].
【０２５１】実施例７２ ２−｛２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−３−フェニル−プ
ロピオニルアミノ｝−３，３−ジメチル−ヘキサン酸フェニルメチルアミド
【化９７】 白色固体 (77 mg)。1 H-NMR; δ (CD3OD), 7.82 (1H, s), 7.35-7.11 (10H, m), 4.38-4.19 (3H, m),
3.85 (1H, m), 3.52 (1H, m), 2.97-2.63 (3H, m), 1.37-1.11 (4H, m) および
0.93-0.78 (9H, m). LRMS: +ve イオン 476 [M+Na], 454 [M+H].
【０２５２】実施例７３ ２−｛２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−３−フェニル−プ
ロピオニルアミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸tert−ブチルアミド
【化９８】 白色固体 (47 mg)。1 H-NMR; δ (CD3OD), 7.82 (1H, s), 7.45 (1H, m), 7.30-7.09 (5H, m), 4.12
(1H, d, J=7.2 Hz), 3.89 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.15 (1H, m), 2.97-2.68 (
2H, m), 1.28 (9H, s) および 0.92 (9H, s). LRMS: +ve イオン 414 [M+Na], 392 [M+H], -ve イオン 390 [M-H].
【０２５３】実施例７４ ２−｛２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−３−フェニル−プ
ロピオニルアミノ｝−３，３−ジメチル−ヘキサン酸（１，１，３，３−テトラ
メチル）−ブチルアミド
【化９９】 白色固体 (65 mg)。1 H-NMR; δ (CD3OD), 7.79 (1H, s), 7.42-7.21 (1H, m), 7.20-7.10 (5H, m),
4.23 (1H, d, J=9.1 Hz), 3.86 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.00-2
.56 (2H, m), 1.50-1.15 (12H, m) および 1.02-0.83 (18H, m). LRMS: +ve イオン 498 [M+Na], 476 [M+H, -ve イオン 474 [M-H].
【０２５４】実施例７５ Ｎ−（シクロヘキシル−シクロヘキシルカルバモイル−メチル）−２−［（ホル
ミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−３−フェニル−プロピオンアミド
【化１００】 白色固体 (98 mg)。1 H-NMR; δ (CD3OD), 7.38-7.08 (5H, m), 4.01 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.68-
3.35 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.98-2.65 (2H, m), 1.88-1.49 (10H, br m) お よび 1.45-0.83 (11H, br m). LRMS: +ve イオン 466 [M+Na], 444 [M+H], -ve イオン 442 [M-H].
【０２５５】実施例７６ Ｎ−（シクロヘキシル−フェニルメチルカルバモイル−メチル）−２−［（ホル
ミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−３−フェニル−プロピオンアミド
【化１０１】 白色固体 (34 mg)。1 H-NMR; δ (CD3OD), 7.35-7.10 (10H, m), 4.44-4.23 (2H, m), 4.05 (1H, m),
3.87-3.35 (2H, m), 3.09 (1H, m), 2.85-2.72 (2H, m), 1.65-1.46 (4H, m),
1.38-0.93 (5H, br m) および 0.75-0.51 (2H, br m). LRMS: +ve イオン 474 [M+Na], -ve イオン 450 [M-H].
【０２５６】実施例７８ Ｎ−［シクロヘキシル−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチルカルバモイル
）−メチル］−２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−３−フェ
ニル−プロピオンアミド
【化１０２】 白色固体 (51 mg)。1 H-NMR; δ (CD3OD), 7.80 (1H, s), 7.36-7.10 (5H, m), 4.05 (1H, m), 3.85
(1H, m), 3.49 (1H, m), 3.15 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.68 (1H, m), 1.90 (1
H, m), 1.80-1.48 (7H, m), 1.40-1.12 (10H, m) および 1.08-0.83 (10H, m). LRMS: +ve イオン 496 [M+Na], 474 [M+H], -ve イオン 472 [M-H].
【０２５７】生物学的実施例 A 化合物１（実施例１）と化合物２（実施例２）の抗菌活性の証明。 ａ）． ギブコＢＲＬライフテクノロジー（GibcoBRL Life Technologies）から得た大
腸菌 菌株 DH5α (Genotype; F-φ80dlacZΔM15Δ(lacZYA-argF)U169 deoR recA
1 endA1 hsdR17(rk-,mk+)phoA supE44λ- thi-1 gyrA96 relA1)、Enterobacter
cloacae (American Type Culture Collection number 13047)、肺炎桿菌（Klebs
iella pneumoniae）(American Type Culture Collection number 13883)またはS
taphylococcus capitis (American Type Culture Collection number 35661)に 対する阻害剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を以下のように測定した。試験化合物（
それぞれ実施例１および２からの化合物１および２（両方とも異性体Ａ））およ
び３つの標準的実験室用の抗生物質、カルベニシリン（carbenicillin）(シグマ
, カタログNo. C3416)、カナマイシン(シグマ, カタログ No. K4000)およびクロ
ラムフェニコール(シグマ, カタログ No. C1919)の保存液を、各化合物をジメシ
ルスルホキシドに１０ｍＭで溶解させて調製した。最小阻害濃度を測定するため
に、２倍の連続希釈を２ｘＹＴ肉汁(タイプトン（typtone）１６ｇ／１，酵母エ
キス １０ｇ／１，塩化ナトリウム ５ｇ／１、BIO 101 Inc, 1070 Joshua Way,
Vista, CA92083, USAから得た)中で調製し、ウエル毎に０．０５ｍｌの化合物−
含有培地を得た。接種物を２ｘＹＴ肉汁中で一夜３７℃で成長させた培養物から
調製した。細胞密度を６６０ｎｍ（Ａ660）＝０．１の吸光度に合わせた；光学 濃度−標準化製品を２ｘＹＴ肉汁で１：１０００に希釈した；各ウエルは希釈さ
れた０．０５ｍｌの細菌を接種した。マイクロタイタープレートを加湿されたイ
ンキュベーター中で３７℃で１８時間インキュベートした。可視成長を阻害する
最低薬物濃度としてＭＩＣ（μＭ）を記録した。
【０２５８】
【表１】
【０２５９】 b). Mycobacterium ranae (American Type Culture Collection number 110)、緑 膿菌（Pseudomonas aeruginosa）(American Type Culture Collection number 9
027)、肺炎桿菌 (American Type Culture Collection number 10031)、Helicoba
cter pylori (American Type Culture Collection number 43504)、アミノグリ コシドおよびエリスロマイシン耐性肺炎双球菌ならびにメチシリン−耐性（ＭＲ
）黄色ブドウ球菌(American Type Culture Collection number 33591)の臨床上 の分離株に対する阻害剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を以下のようにして測定した
。試験化合物１および２（各々異性体Ａ）ならびに３つの標準的実験室用の抗生
物質、ゲンタマイシン（Ｇ）、アンピシリン（Ａ）およびエリスロマイシン（Ｅ
）の保存液を、各化合物をジメチルスルホキシド中に１０ｍｇ／ｍｌで溶解させ
ることにより調製した。用いた方法は、ａ）と同様であった。ただし、Mycobact
erium ranae の培地として、Brain Heart Infasion 肉汁 (GIBCO)を用い、３７ ℃で４８時間の間インキュベートし、黄色ブドウ球菌（ＭＲ）、肺炎桿菌および
緑膿菌は、普通ブイヨン（ＤＩＦＣＯ）を用い、３７℃で２０時間インキュベー
トし、Helicobacter pyloriは、７％羊血液を含むColumbia 寒天ベース (OXOID)
を用い、３５℃で７２時間インキュベートし、肺炎双球菌は、７％子牛血清を含
むtryptic soy 肉汁 (DIFCO)で、３７℃で４８時間インキュベートした。ＭＩＣ
（μｇ／ｍｌ）を、可視成長を阻害する最低薬物濃度として記録した。
【０２６０】 ポジティブ賦形剤コントロール（１％ＤＭＳＯ；試験剤なし）によりすべての
微生物が成長した。
【０２６１】 ネガティブブランクコントロール（微生物不在；＋試験剤）により微生物の成
長は全く示されなかった。
【０２６２】
【表２】
【０２６３】 別の実験で、化合物１および実施例４（化合物３）の生成物のある範囲のグラ
ム陽性およびグラム陰性細菌に対するの最小阻害濃度を、National Committee f
or Clinical Laboratory Standards procedure (Methids for dilution antimic
robial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically-Fourth Ed
ition ISBN 1-56238-309-4)の承認基準に従って、微量希釈（Microdilution）肉
汁法を用いて測定した。
【０２６４】
【表】
【０２６５】
【表】
【０２６６】 直前の結果に用いた方法により評価した、多重耐性の腸球菌（Enterococcus f
aecalis）臨床上の分離株に対する、化合物３および実施例１４の生成物（化合 物４）の活性を、以下の表に示し、公知の抗菌剤に同じ方法で得られた結果と比
較した：
【０２６７】
【表】
【０２６８】生物学的実施例Ｂ i) 大腸菌（Escherichia coli）ＰＤＦ遺伝子のクローニング。 大腸菌ＰＤＦ遺伝子をｐＥＴ２４ａ（＋）（指定ｐＥＴ２４−ＰＤＦ）中でク
ローニングし、Novagen Inc, (Madison, Wisconsin)からのＢＬ２１ ＤＥ３細胞
を形質転換するのに用いた。クロ−ンを、３０μｇ／ｍｌ カナマイシンを追加 したＹＴ寒天プレート（８ｇ／ｌ タイプトン，５ｇ／酵母エキス，ＮａＣｌ ５
ｇ／ｌ，寒天 １５ｇ／ｌ）上で３７℃で選択した。
【０２６９】 ii) ＰＤＦの発現 ｐＥＴ２４−ＰＤＦを宿すＢＬ２１ ＤＥ３細胞の２０ｍｌの一夜培養物を用 いて２リットルのバッフルフラスコ中の３０ｕｇ／ｍｌ カナマイシンを含む５ ００ｍｌ ２ｘＹＴ 肉汁（１６ｇ／ｌ タイプトン，１０ｇ／ｌ 酵母エキス，Ｎ
ａＣｌ ５ｇ／ｌ）を感染させ、３７℃で振とうしながらＯＤ600 ０．６まで成 長させた。次いで培地を１．０ｍＭイソプロピル β−Ｄ チオガラクトピラノシ
ド（ＩＰＴＧ）に調整することにより、培養物を誘導した。誘導を、３７℃でさ
らに３時間行い、細胞を遠心分離により収穫して、細胞ペレットを２５０ｍｌ食
塩加リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で洗浄し、ペレットを−７０℃で保管した。
【０２７０】 iii) 溶解性タンパク質画分の調製 １リットルの発現物からの細胞を２ｘ２５ｍｌの氷冷食塩加リン酸緩衝液中に
再懸濁させた。細胞懸濁液を培地プローブを備えたMSE Soniprep 150を用いて、
２０〜２５ミクロンの幅で６ｘ２０秒パルスで氷上で超音波処理した。生じた懸
濁液を次いで２０，０００ｘｇで１５分間遠心分離によりきれいにした。次いで
上清を酵素の更なる精製に用いた。
【０２７１】 iv) ＰＤＦ精製 食塩加リン酸緩衝液(ＰＢＳ)中の１リットルの培養物からの大腸菌溶菌液を、
２Ｍ 硫酸アンモニウムに調整した。１５ｍｌのフェニルセファロースカラムを ４℃でＰＢＳ／２Ｍ 硫酸アンモニウムで平衡にした。溶菌液をカラムに載せ、 平衡緩衝液で洗浄した。カラムを１０カラム容量にわたって、硫酸アンモニウム
濃度を２Ｍ〜０Ｍに減らすことにより溶出した。５ｍｌの画分を集め、ＳＤＳ−
ＰＡＧＥで分析した。２０ｋＤａ ＰＤＦの大部分を含む画分をプールした。プ ールされた画分を３ｋＤａカットオフメンブランを用いて濃縮し、５ｍｌの容量
とした。その画分を次いでＰＢＳで平衡化されたSuperdex 75 (サイズ排除クロ マトグラフィー)カラム上に載せた。濃縮ＰＤＦプールを１ｍｌ／ｍｉｎで４℃ で溶出し、５ｍｌの画分を採取し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分析した。最も純粋な画
分をプールし、−７０℃で保管した。
【０２７２】 (v) 試験管内でのＰＤＦアッセイ アッセイを、 − ２０μｌ ＰＤＦ（４μｇ／ｍｌ） − ２０μｌ １００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．０＋１Ｍ ＫＣｌ＋０．０５％
Ｂｒｉｊ − １０μｌ 試験化合物の２０％ＤＭＳＯ中の連続希釈 − ５０μｌ ホルミル−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（８ｍＭ） を含む１００μｌの最終容量で、単一の９６ウエルプレート中で行った。
【０２７３】 アッセイを３７℃で３０分間インキュベートした。脱ホルミル化（Ｍｅｔ−Ａ
ｌａ−Ｓｅｒ）生成物の遊離アミノ基をフルオレスカミンを用いて、以下： − ５０μｌ ０．２Ｍ ホウ酸塩 ｐＨ ９．５ − ５０μｌ フルオレスカミン（無水ジオキサン中１５０μｇ／ｍｌ） を加えることにより、検出した。
【０２７４】 蛍光を３９０ｎＭの励起波長と４８５ｎＭの発光波長を用いてSLT Fluostar プレートリーダーで測定した。標準コントロール反応は、ゼロ阻害数値を示す非
阻害剤反応と、１００％阻害数値示す非酵素および非阻害剤反応である。データ
は、蛍光単位を％阻害と、％阻害に対してプロットされた阻害剤濃度に変換され
て分析された。データをＳ字状の関数 :ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／
ｘ）D）））［式中、Ａはゼロ阻害を意味し、Ｂは１００％阻害を意味し、Ｃは ＩＣ50を意味し、Ｄは傾きを意味する］に適合させた。ＩＣ50は酵素活性を５０
％減少させるのに必要な阻害剤の濃度（ｎＭ）を意味する。
【０２７５】 本発明の化合物は、試験管内で細菌のＰＤＦを阻害することが判明した。加え
て、アクチノニン(シグマ Cat. No. A-6671)も試験管内で細菌のＰＤＦを阻害す
ることが判明した。
【０２７６】生物学的実施例Ｃ 化合物２が生体内でＰＤＦを阻害することの証明 １ ｔＲＮＡｉ−Ｍｅｔホルミル基転移反応を阻止することにより、化合物
２（ジアステレオマー／異性体Ａ）が抵抗性になる。
【０２７７】 トリメトプリムは、特に、ジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害し、従って、ホル
ミルテトラヒドロ葉酸（ｆＴＨＦ）［メチオニル−ｔＲＮＡ ホルミルトランス デラーゼ（ＥＣ ２．１．２．９）の基質］を含むテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦ） 誘導体のプールを低下させる。ＴＨＦ誘導体の関与する生合成の必須代謝産物の
全て、例えばパントテン酸塩、メチオニン、グリシン、プリンヌクレオチド類お
よびチミジンが、チミジンを補充した栄養分の高い培地中、前駆体化合物の形態
で外来的に供給されれば、そのときチミジン（０．３ｍＭ）およびトリメトプリ
ム（１００μｇ／ｍｌ）をプラスした栄養分の高い培地中で成長した細菌は、ｆ
−Ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉを除く、正常細胞の化学成分全てを生産することができる
(Baumstark ら, J. Bacteriol. 129:457-471, 1977)。ホルミル化されていない
Ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉを代わりに用いると、デホルミラーゼの作用とは無関係に、
それらのＮ−末端でホルミル基が欠けたポリペプチドが生成される。発明者が予
見していたように、トリメトプリムとチミジンを補充したＬＢ培地（タイプトン
１０ｇ／ｌ，酵母エキス ５ｇ／ｌ ＮａＣｌ １０ｇ／ｌ ｐＨ７．５）中で成 長したＤＨ５α細胞は、化合物２（ジアステレオマーＡ）に対して耐性であるこ
とが見出された。発現されたタンパク質に正常なホルミル化工程を行う細胞が化
合物２Ａにより阻害され、一方、これらの条件下で成長した細胞中で生産された
ホルミル化されていないタンパク質は、化合物２Ａで阻害されないことの証明に
より、化合物２ＡはＰＤＦにより行われる脱ホルミル化反応を阻害するのに働く
であろうことが示される。
【０２７８】
【表３】
【０２７９】 ２ 化合物２Ａでの細菌の処理により、Ｎ−末端阻止タンパク質の蓄積が生
じる。 本発明の化合物が実際に生体内でＰＤＦを阻害するならば、そのとき化合物２
（実施例２，ジアステレオマーＡ）での細菌の処理の結果、新たに生成されたタ
ンパク質のＮ−末端でのＮ−ホルミルメチオニンの蓄積が生じる。そのようなタ
ンパク質はＮ−末端阻止され、エドマン分解化学によるＮ−末端配列決定の基質
として用いられることはできない。
【０２８０】 この仮説を試すために、所望のタンパク質をテスト化合物の存在下に発現させ
た。タンパク質を単離し、精製して次いで当該分野の当業者に公知な技術を用い
てエドマン分解タンパク質配列決定に付した。
【０２８１】 ヒトのカルパイン小調節サブユニット（small regulatory subunit）を発現さ
せる発現ベクターで形質転換された細菌の細胞は、０．６のＯＤ600 まで成長し
、次いでＩＰＴＧに付して、２００μＭ化合物２Ａの存在下、２４０μＭカルベ
ニシリンの存在下、または賦形剤コントロール存在下、２．５時間の間、異種タ
ンパク質の発現を誘導した。タンパク質抽出物をＳＤＳ−ＰＡＧＥで単離し、カ
ルパインのサブユニットを溶出し、ＡＢＩ自動タンパク質シークエンサーを用い
てエドマン分解化学によりタンパク質の配列を決定した。等量のタンパク質を配
列決定した。本発明者らは、タンパク質で処理された化合物２Ａの収量が、賦形
剤およびカルベニシリンで処理されたコントロールに比べて著しく８５％減少し
たことを見出した。
【０２８２】 カルパイン小調節サブユニットを、InVitrogen Micro Fast Track（登録商標 ）ｍＲＮＡ単離キットバージョン2.2 (カタログ番号 K1520-02)を用いて胃腫瘍 生検から得たメッセンジャーＲＮＡからクローニングした。このｍＲＮＡからの
コピーＤＮＡはPromega Riboclone（登録商標）ｃＤＮＡ合成システム Ｍ−ＭＬ
Ｖ−ＲＴ（Ｈ−），ＮｏｔＩ(Promega, カタログ番号C1660)を用いて、製造者の
使用説明に従って製造した。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に用いるための２
つのオリゴヌクレオチドプライマーは、発行されたカルパイン小調節サブユニッ
ト(EMBL 受け入れ番号X04106)を元にしてApplied Biosystems, Inc., Custom Se
rvicesにより製造された。
【０２８３】 ＨｉｎｄＩＩＩ／ＸｈｏＩカルパイン断片を次いで、標準的な手法を用いて、
Novagen Inc, (Madison, WI, USA)からのＨｉｎｄＩＩＩおよびＸｈｏＩ消化発 現ベクターｐＥＴ２４ｄ（＋）へクローニングした。連結反応混合物を用いて能
力ＤＨ５α細胞(Life Technologies, Inc, Grand Island, NY, USACat # 18265-
017)へ形質転換した。クローン体を３０μｇ／ｍｌカナマイシンをプラスしたＹ
Ｔプレート上で３７℃で一夜成長させることにより選択した。プラスミドＤＮＡ
を Promega Plus SV miniprep キットを用いて製造し、カルパイン挿入断片を有
するクローン体を標準的な方法を用いて同定した。ＤＮＡ配列を上述のように、
PE Applied Biosystems cycle sequencing を用いて確認した。
【０２８４】 ｐＥＴ２４ｄ（＋）（指定ｐＥＴ２４−ＣＡＮＳ）中でクローニングした大腸
菌遺伝子を用いて、Novagen Inc, (Madison, Wisconsin)からのＢＬ２１ ＤＥ３
細胞を形質転換した。クローン体を３０μｇ／ｍｌカナマイシンを補充したＹ Ｔ寒天プレート（８ｇ／ｌ タイプトン，５ｇ／酵母エキス，ＮａＣｌ ５ｇ／ｌ
，寒天 １５ｇ／ｌ）上で３７℃で選択した。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月５日（２０００．２．５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 ［式中: Ｒ1は、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキルもしくは１以上のハロゲン原子で置換され
たＣ1−Ｃ6 アルキルを意味し； Ｒ2は、基Ｒ10−（Ｘ）n−（ＡＬＫ）m−を意味し、ここで、 Ｒ10は、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ2−Ｃ6 アルケニル、Ｃ2−Ｃ6 ア ルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基を意味し、それ
らのいずれも置換されていなくても、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、
ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA、− ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA、−ＮＲAＲBもしくは−ＣＯＮＲAＲB［ここで、ＲAお よびＲBは独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で置換されていてもよく、 ＡＬＫは、直鎖状または分岐状二価Ｃ1−Ｃ6 アルキレン、Ｃ2−Ｃ6 アルケニ
レンまたはＣ2−Ｃ6 アルキニレン基を意味し、１以上の非隣接−ＮＨ−、−Ｏ −または−Ｓ−連結で中断されてもよく、 Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を意味し、 ｍおよびｎは、独立して０または１であり； Ａは、（ｉ）式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）：
【化２】 ［ここで: Ｒ3は水素を意味し、かつＲ4は天然または非天然のアルファ−アミノ酸の側鎖
を意味するか、または、Ｒ3およびＲ4は、それぞれが結合している窒素および炭
素原子と一緒になって、任意に置換された、５〜８原子の飽和へテロ環式環を形
成し、その環は炭素環式または第２のヘテロ環式環と任意に縮合し， Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素または、任意に置換されたＣ1−Ｃ8 アルキ ル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）、ヘテロ環式 もしくはヘテロ環式（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）を意味するか、または、Ｒ5およびＲ 6 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された、３〜 ８の原子の飽和ヘテロ環式環を形成し、その環は炭素環式または第２のヘテロ環
式環と任意に縮合し、 Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキルまたはアシル基を意味する］ の基を意味する］ の化合物または医薬的にもしくは獣医学的に許容な塩の使用。
【請求項４】 式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、 Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキルまたは１以上のハロゲン原子で置換されたＣ1 −Ｃ6 アルキルを意味し； Ｒ2は、基Ｒ10−（ＡＬＫ）m−を意味し、ここで、 Ｒ10は、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ2−Ｃ6 アルケニル、Ｃ2−Ｃ6 ア ルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基を意味し、それら
のいずれも置換されていなくても、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）
アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、ハ
ロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、トリフルオロメチル、ニ
トロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA、−ＣＯＮＨＲA 、−ＮＨＲA、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB［ここで、ＲAおよびＲBは独立 して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で置換されていてもよく、 ＡＬＫは、直鎖状または分岐状二価Ｃ1−Ｃ6 アルキレン、Ｃ2−Ｃ6 アルケニ
レン、Ｃ2−Ｃ6 アルキニレン基を意味し、１以上の非隣接−ＮＨ−、−Ｏ−ま たは−Ｓ−連結で中断されてもよく、 ｍは、０または１を意味し； Ａは、（ｉ）式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）：
【化４】 ［ここで： Ｒ3は、水素を意味し、かつＲ4は、天然または非天然のアルファ−アミノ酸の
側鎖を意味するか、または、Ｒ3およびＲ4は、それぞれが結合している窒素およ
び炭素原子と一緒になって、任意に置換された、５〜８原子の飽和へテロ環式環
を形成し、その環は炭素環式または第２のヘテロ環式環と任意に縮合し， Ｒ5およびＲ6は、水素または任意に置換されたＣ1−Ｃ8 アルキル、シクロア ルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）、非芳香族ヘテロ環式もしくはヘテロ 環式（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）を独立して意味するか、またはＲ5およびＲ6は、そ れらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された、３〜８原子の
飽和へテロ環式環を形成し、その環は炭素環式または第２のヘテロ環式環と任意
に縮合し、 Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキルまたはアシル基を意味する］の基を意味し、
ただし、 （ｉ）Ａが式（ＩＡ）または（ＩＢ）の基であり、Ｒ2がＣ2−Ｃ5 アルキルで
あるとき、Ｒ4は、天然のアルファ−アミノ酸の側鎖または天然のアルファ−ア ミノ酸の側鎖［ここで、いずれの官能基も保護され、いずれのアミノ基もアシル
化され、いずれのカルボキシル基もエステル化されている］ではなく； （ｉｉ）Ａが式（ＩＡ）または（ＩＢ）の基であるとき、Ｒ4は２環式アリー ルメチル基ではなく； （ｉｉｉ）Ａが式（ＩＡ）であり、Ｒ2がシクロプロピルメチル、シクロブチ ルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、Ｒ5およびＲ6の一つが水素である
とき、Ｒ4はtert−ブチルではなく、 （ｉｖ）Ｒ1が水素であり、Ａが式（ＩＡ）の基［式中、−ＮＲ5Ｒ6が２−カ ルボキシ−ピロリジノ基であり、Ｒ4がメチルであり、Ｒ3が水素である］である とき、Ｒ2は水素ではなく （ｖ）Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ハロ （フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2 、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA、−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA、−ＮＲAＲBまたは −ＣＯＮＲAＲB［ここで、ＲAおよびＲBは、独立してメチルである］で任意に置 換された直鎖状飽和または不飽和Ｃ13−Ｃ24炭化水素鎖ではなく、 （ｖｉ）Ｒ1が水素であり、Ａが基（ＩＤ）の基［式中、Ｒ5はメチルであり、 Ｒ6は水素である］であるとき、Ｒ2はベンジルではない ］ の化合物または医薬的もしくは獣医学的に許容な塩。
【請求項５】 Ｒ1が、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキルを意味し； Ｒ2が、基Ｒ10−（ＡＬＫ）−を意味し、ここで、 Ｒ10が、水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ2−Ｃ6 アルケニル、Ｃ2−Ｃ6 アルキ ニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を意味し、それらのい
ずれも置換されていなくても、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、ハロ（
フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、トリフルオロメチル、ニトロ
、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA、−ＣＯＮＨＲA、−
ＮＨＲA、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB［ここで、ＲAおよびＲBは、独立し て（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で置換されていてもよく、 ＡＬＫが、直鎖状または分岐状二価Ｃ1−Ｃ6 アルキレン、Ｃ2−Ｃ6 アルケニ
レン、Ｃ2−Ｃ6 アルキニレン基を意味し、１以上の非隣接−ＮＨ−、−Ｏ−ま たは−Ｓ−連結で中断されてもよく； Ｒ3が、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキルを意味し、 Ｒ4が、天然または非天然のアルファ−アミノ酸の側鎖を意味し、 Ｒ5およびＲ6が、水素もしくはＣ1−Ｃ6 アルキルを独立して意味するか、また はＲ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換
された、３〜８原子の飽和へテロ環式環を形成し、 Ｒ7が、水素またはアシル基を意味する； ただし、（ａ） Ａが式（ＩＡ）の基であるとき、 （ｉ）Ｒ4は、天然アルファ−アミノ酸の側鎖または天然アルファ−アミノ酸の 側鎖［いずれの官能基も保護され、いずれのアミノ基もアシル化され、いずれの
カルボキシル基もエステル化されている］ではなく、 （ｉｉ）Ｒ4は、縮合した２環式アリールメチレン基ではなく、 （ｉｉｉ）Ｒ4は、Ｒ2がシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）であるとき、ter
t−ブチルではなく、 （ｉｖ）Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ハロ （フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2 、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA、−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA、−ＮＲAＲBまたは −ＣＯＮＲAＲB［ここで、ＲAおよびＲBは、独立してメチルである］で任意に置 換された直鎖状飽和または不飽和Ｃ13−Ｃ24炭化水素鎖ではなく、 （ｂ）Ｒ1が水素であり、Ａが基（ＩＤ）の基［式中、Ｒ5はメチルであり、Ｒ6 は水素である］であるとき、Ｒ2はベンジルではない、 請求項４の化合物。
【請求項６】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ1が水素である、請求項１で請求し た使用、請求項２で請求した方法または請求項４で請求した化合物。
【請求項７】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ2が： 任意に置換されたＣ1−Ｃ8 アルキル、Ｃ3−Ｃ6 アルケニル、Ｃ3−Ｃ6 アルキ ニルもしくはシクロアルキル； フェニル環が任意に置換された、フェニル（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）−、フェニル （Ｃ3−Ｃ6 アルケニル）−もしくはフェニル（Ｃ3−Ｃ6 アルキニル）−； シクロアルキル環が任意に置換された、シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6 アルキル） −、シクロアルキル（Ｃ3−Ｃ6 アルケニル）−もしくはシクロアルキル（Ｃ3−
Ｃ6 アルキニル）−； ヘテロシクリル環が任意に置換された、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6 アルキル） −、ヘテロシクリル（Ｃ3−Ｃ6 アルケニル）−もしくはヘテロシクリル（Ｃ3−
Ｃ6 アルキニル）−；または ＣＨ3（ＣＨ2）pＯ（ＣＨ2）q−もしくはＣＨ3（ＣＨ2）pＳ（ＣＨ2）q−［式中
、ｐは０、１、２または３であり、ｑは１、２または３である］である 請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法または請求項４で請求した化
合物。
【請求項８】 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2が、メチル、エチル、ｎ− もしくはiso−プロピル、ｎ−およびiso−ブチル、ｎ−ペンチル、iso−ペンチ ル ３−メチル−ブチ−１−イル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−アセチル
、ｎ−オクチル、メチルスルファニルエチル、エチルスルファニルメチル、２−
メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−エトキシメチル、３−ヒドロキシプ
ロピル、アリル、３−フェニルプロプ−３−エン−１−イル、プロプ−２−アイ
ン−１−イル、３−フェニルプロプ−２−アイン−１−イル、３−（２−クロロ
フェニル）プロプ−２−アイン−１−イル、ブタ−２−アイン−１−イル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、
シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シク
ロヘキシルプロピル、フラン−２イルメチル、フラン−３−メチル、テトラヒド
ロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、ピペリジニ
ルメチル、フェニルプロピル、４−クロロフェニルプロピル、４−メチルフェニ
ルプロピル、４−メトキシフェニルプロピル、ベンジル、４−クロロベンジル、
４−メチルベンジルまたは４−メトキシベンジルである 請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法または請求項４で請求した化 合物。
【請求項９】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ2がn-ブチル、ベンジルまたはシク ロペンチルメチルである、請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法ま たは 請求項４で請求した化合物。
【請求項１０】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ3が水素である、請求項１で請求 した使用、請求項２で請求した方法または請求項４で請求した化合物。
【請求項１１】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ4が: 天然のαアミノ酸の特性基、例えば、ベンジルまたは４−メトキシフェニルメ
チルであり、いずれの官能基も保護されてもよく、いずれのアミノ基もアシル化
されてもよく、いずれのカルボキシル基もアミデート化されてもよいか;または 基−［Ａｌｋ］nＲ9［式中、Ａｌｋは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2 −Ｃ6）アルケニレン基であり、それらは任意に１以上の−Ｏ−もしくは−Ｓ− 原子または−Ｎ（Ｒ12）−基で中断され［ここで、Ｒ12は、水素原子または（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキル基である］、ｎは０または１であり、Ｒ9は水素または任意に 置換されたフェニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルもしくはシク
ロアルケニル基であるか、または（ｎが１であるときのみ）Ｒ9は、付加的に、 ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、ハロ、トリフル
オロメチル、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA 、−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB［ここで、ＲA およびＲBは、独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］であってもよい］；ま たは フェニル環が、式−ＯＣＨ2ＣＯＲ8の基［ここで、Ｒ8はヒドロキシル、アミ ノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルアミノである］で置換されたベンジル基；または 置換されていないかまたは、ヘテロ環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ 1 −Ｃ6）アルコキシ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、トリフルオロメチル
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
チオ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、メルカプト（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまた
は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニルメチルでモノ−もしくはジ−置換されているヘ
テロ環式（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基；または 基−ＣＲaＲbＲc［ここで： 各Ｒa、ＲbおよびＲcは、独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−
Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；または Ｒcは水素であり、ＲaおよびＲbは、独立してフェニルもしくはピリジルの ようなヘテロアリールであり；または Ｒcは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ 6 ）アルキニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ3−Ｃ8）シクロア ルキルであり、ＲaおよびＲbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって
、３〜８員のシクロアルキルもしくは５−もしくは６−員のヘテロ環式環を形成
し；または Ｒa、ＲbおよびＲcは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、三 環式環（例えばアダマンチル）を形成し；または ＲaおよびＲbは、各々独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アル
ケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは、水素
以外の、以下にＲcとして定義した基であるか、または、ＲaおよびＲbは、それ らが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロ環式
環を形成し、Ｒcは水素、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ 1 −Ｃ4）ペルフルオロアルキル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｓ（ Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ＳＯ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6） アルケニルもしくは基−Ｑ−Ｗ［ここで、Ｑは、結合または−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−を意味し、Ｗは、フェニル、フェニルアルキル、（Ｃ3 −Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアルキル、（Ｃ4−Ｃ8） シクロアルケニル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールも
しくはヘテロアリールアルキル基を意味し、その基Ｗは、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＣＨＯ、− ＣＨ2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 −Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1− Ｃ6）アルキル）2、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキ
ル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル、フェニルもしくはベンジルから独立して選
択される置換基１以上で任意に置換されていてもよい］である］ である、請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法または請求項４で請 求した化合物。
【請求項１２】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ4がメチル、エチル、ベンジル、 ４−クロロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、フェニル、シクロヘキシル、シ
クロヘキシルメチル、ピリジン−３−イルメチル、tert−ブトキシメチル、ナフ
チルメチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−ベンジルチオ−１
−メチルエチル、１−メチルチオ−１−メチルエチル、１−メルカプト−１−メ
チルエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル、１−フルオロ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−カルボキ
シエチル、２−メチルカルバモイルエチル、２−カルバモイルエチルまたは４−
アミノブチルである請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法または請
求項４で請求した化合物。
【請求項１３】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ4がtert-ブチル、iso-ブチル、ベ
ンジルまたはメチルである請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法ま たは 請求項４で請求した化合物。
【請求項１４】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合し
ている窒素および炭素原子と一緒になって、任意に置換された、５〜８原子の飽
和へテロ環式環を形成してもよい請求項１で請求した使用、請求項２で請求した 方法または 請求項４で請求した化合物。
【請求項１５】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ3およびＲ4が、それらが結合して
いる窒素および炭素原子の間に橋架けを形成し、該橋架けが二価の基−（ＣＨ2 ）3-6−または−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−または−（ＣＨ2）r−Ｓ−（Ｃ Ｈ2）s−［式中、ｒおよびｓは、各々独立して、１、２または３であり、ただし
ｒ＋ｓ＝２、３、４または５］で表される請求項１で請求した使用、請求項２で
請求した方法または請求項４で請求した化合物。
【請求項１６】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ5およびＲ6は、独立して水素、メ
チル、エチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，１，３， ３−テトラメチルブチル、ベンジルまたは２−ヒドロキシエチルである請求項１
で請求した使用、請求項２で請求した方法または請求項４で請求した化合物。
【請求項１７】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、飽和５−〜８−員単環式Ｎ−ヘテロ環式環を形成
し、その環はＮ原子を介して結合し、その環は任意に−Ｎ（Ｒ11）−［式中、Ｒ 11 は、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキル、ベンジル、アシルまたはアミノ保護基で ある］、環の構成としてＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を含み、および／または１以 上のＣ原子上に任意にヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）−、Ｃ1−Ｃ6 アルコキシ、オキソ、ケタール化オキソ、アミノ、モ ノ（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）アミノ、カルボキシ
、Ｃ1−Ｃ6 アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、Ｃ1−Ｃ6 アルコキシメ
チル、カルバモイル、モノ（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）カルバモイルもしくはヒドロキシイミノで置換されている、請求項１
で請求した使用、請求項２で請求した方法または請求項４で請求した化合物。
【請求項１８】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、置換または非置換１−ピロリジニル、ピペリジン
−１−イル、１−ピペラジニル、ヘキサヒドロ−１−ピリダジニル、モルホリン
−４−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，
４−チアジン−４−イル １−オキシド、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４
−イル １，１−ジオキシド、チアゾリジン−３−イル、ヘキサヒドロアジピノ
またはオクタヒドロアゾシノ環を形成する請求項１で請求した使用、請求項２で
請求した方法または請求項４で請求した化合物。
【請求項１９】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、置換または非置換１−ピロリジニル、ピペリジン
−１−イル、１−ピペラジニル、ヘキサヒドロ−１−ピリダジニル、モルホリン
−４−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，
４−チアジン−４−イル １−オキシド、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４
−イル １，１−ジオキシド、ヘキサヒドロアジピノまたはオクタヒドロアゾシ
ノを形成する請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法または請求項４ で請求した化合物。前述の置換例は、２−（メチルカルバモイル）−１−ピロリ
ジニル、２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル、４−ヒドロキシピペリ
ジノ、２−（メチルカルバモイル）ピペリジノ、４−ヒドロキシイミノピペリジ
ノ、４−メトキシピペリジノ、４−メチルピペリジン−１イル、４−ベンジルピ
ペリジン−１−イル、４−アセチルピペリジン−１−イル、４−メチル−１−ピ
ペラジニル、４−フェニル−１−ピペラジニル、１，４−ジオキサ−８−アザス
ピロ［４，５］デカン−８−イル、ヘキサヒドロ−３−（メチルカルバモイル）
−２−ピリダジニルおよびヘキサヒドロ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−
２−ピリダジニル、デカヒドロイソキノリン−２−イルまたは１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル環である。
【請求項２０】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ7が水素または基Ｒ20Ｃ（Ｏ）− ［式中、Ｒ20がメチルまたはエチルのような（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で
ある請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法または請求項４で請求し た化合物。
【請求項２１】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ20がメチルまたはエチルである請
求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法または請求項４で請求した化合
物。
【請求項２２】 式（Ｉ）の化合物中、Ａが式（ＩＡ）の基を意味し、Ｒ1 が水素を意味し、Ｒ2がｎ−ブチル、ベンジルまたはシクロペンチルメチルを意 味し、Ｒ3が水素であり、Ｒ4がtert−ブチル、iso−ブチル、ベンジルまたはメ チルであり、Ｒ5が水素またはメチルであり、Ｒ6がメチルを意味する請求項１で
請求した使用、請求項２で請求した方法または請求項４で請求した化合物。
【請求項２３】 式（Ｉ）の化合物中、Ａが式（ＩＢ）の基を意味し、Ｒ1 が水素を意味し、Ｒ2がｎ−ブチル、ベンジルまたはシクロペンチルメチルを意 味し、Ｒ3が水素であり、Ｒ4がtert−ブチル、iso−ブチル、ベンジルまたはメ チルである請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法または請求項４で 請求した化合物。
【請求項２４】 ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）
−メチル］−ヘキサン酸（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミドまた
は医薬的にもしくは獣医学的に許容な塩。
【請求項２５】 ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）
−メチル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１Ｓ−ジメチル−カルバモイ
ル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドまたは医薬的にもしくは獣医学的に
許容な塩。
【請求項２６】 実施例１〜３、５〜１３または１５〜７８のいずれかに記
載された請求項４で請求した化合物または医薬的にもしくは獣医学的に許容な塩
。
【請求項２７】 請求項４〜２６のいずれかで請求した化合物と、医薬的に
もしくは獣医学的に許容な賦形剤または担体とからなる抗菌性医薬または獣医薬
組成物。
【請求項２８】 （ｉ）試験化合物を、試験管内で、ＰＤＦの阻害剤として
の活性についてスクリーニングし、 （ｉｉ） 該ＰＤＦ阻害活性を示す化合物を細菌の成長を阻害する能力について
スクリーニングすることからなる抗菌性化合物の同定方法。
【請求項２９】 （ｉ）化合物が、式（ＸＩ） ＲＣＯ−ＣＨ（Ｗ）−ＮＨ−ＣＯ（Ｙ）−ＣＨ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ （ＸＩ） ［式中、 （ａ） Ｒが環式アミノ基であり、Ｗが水素、メチル、イソプロピル、イソブチ
ルまたはベンジルであり、Ｙが水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、フェニル、ベンジル 、４−クロロフェニルメチル、４−ニトロフェニルメチルまたは４−アミノフェ
ニルメチルであるか；または （ｂ） Ｒが２−ピリジルアミノまたは２−チアゾリルアミノであり、Ｗがイソ
プロピルであり、Ｙがｎ−ペンチルであるか；または （ｃ） Ｒがジエチルアミノであり、Ｗがメチルまたはイソプロピルであり、Ｙ
がｎ−ペンチルである］ではないか；または （ｉｉ）化合物が、二価のピペラジン−１，６−ジイル基を含むものではないこ
とを条件として、 抗菌組成物または剤の製造における細菌のＰＤＦの活性を阻害する化合物の使用
。
【請求項３０】 （ｉ）化合物が、式（ＸＩ） ＲＣＯ−ＣＨ（Ｗ）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ （ＸＩ） ［式中、 （ａ） Ｒが、環式アミノ基であり、Ｗが水素、メチル、イソプロピル、イソブ
チルまたはベンジルであり、Ｙが水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、フェニル、ベンジ
ル、４−クロロフェニルメチル、４−ニトロフェニルメチルまたは４−アミノフ
ェニルメチルであるか；または （ｂ） Ｒが２−ピリジルアミノまたは２−チアゾリルアミノであり、Ｗがイソ
プロピルであり、Ｙがｎ−ペンチルであるか；または （ｃ） Ｒがジエチルアミノであり、Ｗがメチルまたはイソプロピルであり、Ｙ
がｎ−ペンチルである］ではないか；または （ｉｉ）化合物が、二価ピペラジン−１，６−ジイル基を含むものではないこと
を条件として、 細菌のＰＤＦ酵素活性を阻害する化合物の抗菌的に効果的な量を、そのような感
染もしくは汚染に病む患者に投与すること、またはそのような感染もしくは汚染
の部位に適用することにより細菌の感染または汚染の治療方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4402 Ａ６１Ｋ 31/4402 ４Ｃ０８６ 31/445 31/445 ４Ｃ２０６ 31/4453 31/4453 ４Ｈ００６ 31/47 31/47 31/472 31/472 31/495 31/495 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/16 207/16 211/16 211/16 211/32 211/32 211/62 211/62 213/75 213/75 215/08 215/08 217/26 217/26 295/14 295/14 Ｚ 295/18 295/18 Ｚ Ａ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ (31)優先権主張番号 ９８１０４６３．１ (32)優先日 平成10年５月16日(1998．5．16) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９８２８３１８．７ (32)優先日 平成10年12月22日(1998．12．22) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＢ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ， ＵＳ (72)発明者 ベケット，レイモンド，ポール イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 クレメンツ，ジョン，マーティン イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 ウィッタカー，マーク イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 デイビス，ステファン，ジョン イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 プラット，リサ，マリー イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 スパボルド，ゾウイ，マリー イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 ラーウンスバリー，スティーブン イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド Ｆターム(参考） 2G045 AA40 BB20 CB21 FA14 FA29 FA32 FB02 FB06 FB12 4C034 AN03 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF03 FF08 FF14 FF19 4C055 AA01 BA02 BA52 BB08 BB19 CA01 DA01 4C069 AA02 AA17 BC24 4C086 AA01 AA02 AA03 BC04 BC17 BC30 BC50 BC73 MA01 MA02 MA04 NA14 ZB35 4C206 AA01 AA02 AA03 DA21 FA27 HA13 HA16 JA25 JA30 MA01 MA02 MA04 NA14 ZB35 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 TA04 TB55 TC34

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗菌組成物の製造における、式（Ｉ）: 【化1】 ［式中: Ｒ1は、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキルもしくは１以上のハロゲン原子で置換され
    たＣ1−Ｃ6 アルキルを意味し； Ｒ2は、基Ｒ10−（Ｘ）n−（ＡＬＫ）m−を意味し、ここで、 Ｒ10は、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ2−Ｃ6 アルケニル、Ｃ2−Ｃ6 ア ルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基を意味し、それ
    らのいずれも置換されていなくても、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、
    ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、トリフルオロメチル、
    シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA、− ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA、−ＮＲAＲBもしくは−ＣＯＮＲAＲB［ここで、ＲAお よびＲBは独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で置換されていてもよく、 ＡＬＫは、直鎖状または分岐状二価Ｃ1−Ｃ6 アルキレン、Ｃ2−Ｃ6 アルケニ
    レンまたはＣ2−Ｃ6 アルキニレン基を意味し、１以上の非隣接−ＮＨ−、−Ｏ −または−Ｓ−連結で中断されてもよく、 Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を意味し、 ｍおよびｎは、独立して０または１であり； Ａは、（ｉ）式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）： 【化２】 ［ここで: Ｒ3は水素を意味し、かつＲ4は天然または非天然のアルファ−アミノ酸の側鎖
    を意味するか、または、Ｒ3およびＲ4は、それぞれが結合している窒素および炭
    素原子と一緒になって、任意に置換された、５〜８原子の飽和へテロ環式環を形
    成し、その環は炭素環式または第２のヘテロ環式環と任意に縮合し， Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素または、任意に置換されたＣ1−Ｃ8 アルキ ル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）、ヘテロ環式 もしくはヘテロ環式（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）を意味するか、または、Ｒ5およびＲ 6 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された、３〜 ８の原子の飽和ヘテロ環式環を形成し、その環は炭素環式または第２のヘテロ環
    式環と任意に縮合し、 Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキルまたはアシル基を意味する］ の基を意味する］ の化合物または医薬的にもしくは獣医学的に許容な塩の使用。
  2. 【請求項２】 そのような感染症にを病む患者に、請求項１で定義した式（
    Ｉ）の化合物の抗菌的に有効な用量を投与することからなる、ヒトおよびヒト以
    外の哺乳動物の細菌性感染症の治療方法。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物において、 Ｒ1が、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキルを意味し； Ｒ2が、基Ｒ10−（Ｘ）n−（ＡＬＫ）−を意味し、ここで、 Ｒ10が、水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ2−Ｃ6 アルケニル、Ｃ2−Ｃ6 アルキ ニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を意味し、それらのい
    ずれも置換されていなくても、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、ハロ（
    フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、トリフルオロメチル、ニトロ
    、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA、−ＣＯＮＨＲA、−
    ＮＨＲA、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB［ここで、ＲAおよびＲBは独立して （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で置換されていてもよく、 ＡＬＫが、直鎖状または分岐状二価Ｃ1−Ｃ6 アルキレン、Ｃ2−Ｃ6 アルケニ
    レン、Ｃ2−Ｃ6 アルキニレン基を意味し、１以上の非隣接−ＮＨ−、−Ｏ−ま たは−Ｓ−連結で中断されてもよく、 Ｘが、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を意味し、 ｎが０または１であり； Ｒ3が、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキルを意味し、 Ｒ4が、天然または非天然のアルファ−アミノ酸の側鎖を意味し、 Ｒ5およびＲ6が、水素もしくはＣ1−Ｃ6 アルキルを独立して意味するか、また はＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換
    された、３〜８原子の飽和へテロ環式環を形成し、 Ｒ7が、水素またはアシル基を意味する、 請求項１で請求した使用または請求項２で請求した方法。
  4. 【請求項４】 請求項１で定義した通りの式（Ｉ）の化合物と、請求項１で
    定義したもの以外の抗菌剤と、医薬的または獣医学的に許容な賦形剤または担体
    とからなる抗菌性医薬または獣医薬組成物。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）： 【化３】 ［式中、 Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキルまたは１以上のハロゲン原子で置換されたＣ1 −Ｃ6 アルキルを意味し； Ｒ2は、基Ｒ10−（ＡＬＫ）m−を意味し、ここで、 Ｒ10は、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ2−Ｃ6 アルケニル、Ｃ2−Ｃ6 ア ルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基を意味し、それら
    のいずれも置換されていなくても、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、ハ
    ロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA、−ＣＯＮＨＲA 、−ＮＨＲA、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB［ここで、ＲAおよびＲBは独立 して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で置換されていてもよく、 ＡＬＫは、直鎖状または分岐状二価Ｃ1−Ｃ6 アルキレン、Ｃ2−Ｃ6 アルケニ
    レン、Ｃ2−Ｃ6 アルキニレン基を意味し、１以上の非隣接−ＮＨ−、−Ｏ−ま たは−Ｓ−連結で中断されてもよく、 ｍは、０または１を意味し； Ａは、（ｉ）式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）： 【化４】 ［ここで： Ｒ3は、水素を意味し、かつＲ4は、天然または非天然のアルファ−アミノ酸の
    側鎖を意味するか、または、Ｒ3およびＲ4は、それぞれが結合している窒素およ
    び炭素原子と一緒になって、任意に置換された、５〜８原子の飽和へテロ環式環
    を形成し、その環は炭素環式または第２のヘテロ環式環と任意に縮合し， Ｒ5およびＲ6は、水素または任意に置換されたＣ1−Ｃ8 アルキル、シクロア ルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）、非芳香族ヘテロ環式もしくはヘテロ 環式（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）を独立して意味するか、またはＲ5およびＲ6は、そ れらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された、３〜８原子の
    飽和へテロ環式環を形成し、その環は炭素環式または第２のヘテロ環式環と任意
    に縮合し、 Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキルまたはアシル基を意味する］の基を意味し、
    ただし、 （ｉ）Ａが式（ＩＡ）または（ＩＢ）の基であり、Ｒ2がＣ2−Ｃ5 アルキルで
    あるとき、Ｒ4は、天然のアルファ−アミノ酸の側鎖または天然のアルファ−ア ミノ酸の側鎖［ここで、いずれの官能基も保護され、いずれのアミノ基もアシル
    化され、いずれのカルボキシル基もエステル化されている］ではなく； （ｉｉ）Ａが式（ＩＡ）または（ＩＢ）の基であるとき、Ｒ4は２環式アリー ルメチレン基ではなく； （ｉｉｉ）Ａが式（ＩＡ）であり、Ｒ2がシクロプロピルメチル、シクロブチ ルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、Ｒ5およびＲ6の一つが水素である
    とき、Ｒ4はtert−ブチルではない］ の化合物または医薬的もしくは獣医学的に許容な塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキルを意味し； Ｒ2が、基Ｒ10−（ＡＬＫ）−を意味し、ここで、 Ｒ10が、水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ2−Ｃ6 アルケニル、Ｃ2−Ｃ6 アルキ ニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を意味し、それらのい
    ずれも置換されていなくても、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、ハロ（
    フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、トリフルオロメチル、ニトロ
    、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA、−ＣＯＮＨＲA、−
    ＮＨＲA、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB［ここで、ＲAおよびＲBは、独立し て（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で置換されていてもよく、 ＡＬＫが、直鎖状または分岐状二価Ｃ1−Ｃ6 アルキレン、Ｃ2−Ｃ6 アルケニ
    レン、Ｃ2−Ｃ6 アルキニレン基を意味し、１以上の非隣接−ＮＨ−、−Ｏ−ま たは−Ｓ−連結で中断されてもよく； Ｒ3が、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキルを意味し、 Ｒ4が、天然または非天然のアルファ−アミノ酸の側鎖を意味し、 Ｒ5およびＲ6が、水素もしくはＣ1−Ｃ6 アルキルを独立して意味するか、また はＲ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換
    された、３〜８原子の飽和へテロ環式環を形成し、 Ｒ7が、水素またはアシル基を意味する； ただし、 Ａが式（ＩＡ）の基であるとき、 （ｉ）Ｒ4は、天然アルファ−アミノ酸の側鎖または天然アルファ−アミノ酸の 側鎖［いずれの官能基も保護され、いずれのアミノ基もアシル化され、いずれの
    カルボキシル基もエステル化されている］ではなく、 （ｉｉ）Ｒ4は、縮合した２環式アリールメチレン基ではなく、 （ｉｉｉ）Ｒ4は、Ｒ2がシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）であるとき、ter
    t−ブチルではない、 請求項５の化合物。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ1が水素である、請求項１で請求し た使用、請求項２で請求した方法、請求項４で請求した組成物または請求項５で
    請求した化合物。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ2が： 任意に置換されたＣ1−Ｃ8 アルキル、Ｃ3−Ｃ6 アルケニル、Ｃ3−Ｃ6 アルキ ニルもしくはシクロアルキル； フェニル環が任意に置換された、フェニル（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）−、フェニル （Ｃ3−Ｃ6 アルケニル）−もしくはフェニル（Ｃ3−Ｃ6 アルキニル）−； シクロアルキル環が任意に置換された、シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6 アルキル） −、シクロアルキル（Ｃ3−Ｃ6 アルケニル）−もしくはシクロアルキル（Ｃ3−
    Ｃ6 アルキニル）−； ヘテロシクリル環が任意に置換された、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6 アルキル） −、ヘテロシクリル（Ｃ3−Ｃ6 アルケニル）−もしくはヘテロシクリル（Ｃ3−
    Ｃ6 アルキニル）−；または ＣＨ3（ＣＨ2）pＯ（ＣＨ2）q−もしくはＣＨ3（ＣＨ2）pＳ（ＣＨ2）q−［式中
    、ｐは０、１、２または３であり、ｑは１、２または３である］である 請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法、請求項４で請求した組成物
    または請求項５で請求した化合物。
  9. 【請求項９】 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2が、メチル、エチル、ｎ− もしくはiso−プロピル、ｎ−およびiso−ブチル、ｎ−ペンチル、iso−ペンチ ル ３−メチル−ブチ−１−イル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−アセチル
    、ｎ−オクチル、メチルスルファニルエチル、エチルスルファニルメチル、２−
    メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−エトキシメチル、３−ヒドロキシプ
    ロピル、アリル、３−フェニルプロプ−３−エン−１−イル、プロプ−２−アイ
    ン−１−イル、３−フェニルプロプ−２−アイン−１−イル、３−（２−クロロ
    フェニル）プロプ−２−アイン−１−イル、ブタ−２−アイン−１−イル、シク
    ロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、
    シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シク
    ロヘキシルプロピル、フラン−２イルメチル、フラン−３−メチル、テトラヒド
    ロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、ピペリジニ
    ルメチル、フェニルプロピル、４−クロロフェニルプロピル、４−メチルフェニ
    ルプロピル、４−メトキシフェニルプロピル、ベンジル、４−クロロベンジル、
    ４−メチルベンジルまたは４−メトキシベンジルである 請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法、請求項４で請求した組成物
    または請求項５で請求した化合物。
  10. 【請求項１０】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ2がn-ブチル、ベンジルまたはシ クロペンチルメチルである、請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法
    、請求項４で請求した組成物または請求項５で請求した化合物。
  11. 【請求項１１】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ3が水素である、請求項１で請求 した使用、請求項２で請求した方法、請求項４で請求した組成物または請求項５
    で請求した化合物。
  12. 【請求項１２】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ4が: 天然のαアミノ酸の特性基、例えば、ベンジルまたは４−メトキシフェニルメ
    チルであり、いずれの官能基も保護されてもよく、いずれのアミノ基もアシル化
    されてもよく、いずれのカルボキシル基もアミデート化されてもよいか;または 基−［Ａｌｋ］nＲ9［式中、Ａｌｋは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2 −Ｃ6）アルケニレン基であり、それらは任意に１以上の−Ｏ−もしくは−Ｓ− 原子または−Ｎ（Ｒ12）−基で中断され［ここで、Ｒ12は、水素原子または（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキル基である］、ｎは０または１であり、Ｒ9は水素または任意に 置換されたフェニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルもしくはシク
    ロアルケニル基であるか、または（ｎが１であるときのみ）Ｒ9は、付加的に、 ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、ハロ、トリフル
    オロメチル、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲA、−ＮＨＣＯＲA 、−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB［ここで、ＲA およびＲBは、独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］であってもよい］；ま たは フェニル環が、式−ＯＣＨ2ＣＯＲ8の基［ここで、Ｒ8はヒドロキシル、アミ ノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルアミノである］で置換されたベンジル基；または 置換されていないかまたは、ヘテロ環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ 1 −Ｃ6）アルコキシ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、トリフルオロメチル
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    アミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    チオ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、メルカプト（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまた
    は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニルメチルでモノ−もしくはジ−置換されているヘ
    テロ環式（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基；または 基−ＣＲaＲbＲc［ここで： 各Ｒa、ＲbおよびＲcは、独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−
    Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；または Ｒcは水素であり、ＲaおよびＲbは、独立してフェニルもしくはピリジルの ようなヘテロアリールであり；または Ｒcは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ 6 ）アルキニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ3−Ｃ8）シクロア ルキルであり、ＲaおよびＲbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって
    、３〜８員のシクロアルキルもしくは５−もしくは６−員のヘテロ環式環を形成
    し；または Ｒa、ＲbおよびＲcは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、三 環式環（例えばアダマンチル）を形成し；または ＲaおよびＲbは、各々独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アル
    ケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは、水素
    以外の、以下にＲcとして定義した基であるか、または、ＲaおよびＲbは、それ らが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロ環式
    環を形成し、Ｒcは水素、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ 1 −Ｃ4）ペルフルオロアルキル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    −Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｓ（ Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ＳＯ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6） アルケニルもしくは基−Ｑ−Ｗ［ここで、Ｑは、結合または−Ｏ−、−Ｓ−、−
    ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−を意味し、Ｗは、フェニル、フェニルアルキル、（Ｃ3 −Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアルキル、（Ｃ4−Ｃ8） シクロアルケニル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールも
    しくはヘテロアリールアルキル基を意味し、その基Ｗは、ヒドロキシル、ハロゲ
    ン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＣＨＯ、− ＣＨ2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 −Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1− Ｃ6）アルキル）2、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキ
    ル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル、フェニルもしくはベンジルから独立して選
    択される置換基１以上で任意に置換されていてもよい］である］ である、請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法、請求項４で請求し
    た組成物または請求項５で請求した化合物。
  13. 【請求項１３】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ4がメチル、エチル、ベンジル、 ４−クロロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、フェニル、シクロヘキシル、シ
    クロヘキシルメチル、ピリジン−３−イルメチル、tert−ブトキシメチル、ナフ
    チルメチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−ベンジルチオ−１
    −メチルエチル、１−メチルチオ−１−メチルエチル、１−メルカプト−１−メ
    チルエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエ
    チル、１−フルオロ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−カルボキ
    シエチル、２−メチルカルバモイルエチル、２−カルバモイルエチルまたは４−
    アミノブチルである請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法、請求項
    ４で請求した組成物または請求項５で請求した化合物。
  14. 【請求項１４】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ4がtert-ブチル、iso-ブチル、ベ
    ンジルまたはメチルである請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法、
    請求項４で請求した組成物または請求項５で請求した化合物。
  15. 【請求項１５】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合し
    ている窒素および炭素原子と一緒になって、任意に置換された、５〜８原子の飽
    和へテロ環式環を形成してもよい請求項１で請求した使用、請求項２で請求した
    方法、請求項４で請求した組成物または請求項５で請求した化合物。
  16. 【請求項１６】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ3およびＲ4が、それらが結合して
    いる窒素および炭素原子の間に橋架けを形成し、該橋架けが二価の基−（ＣＨ2 ）3-6−または−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−または−（ＣＨ2）r−Ｓ−（Ｃ Ｈ2）s−［式中、ｒおよびｓは、各々独立して、１、２または３であり、ただし
    ｒ＋ｓ＝２、３、４または５］で表される請求項１で請求した使用、請求項２で
    請求した方法、請求項４で請求した組成物または請求項５で請求した化合物。
  17. 【請求項１７】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ5およびＲ6は、独立して水素、メ
    チル、エチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，１，３， ３−テトラメチルブチル、ベンジルまたは２−ヒドロキシエチルである請求項１
    で請求した使用、請求項２で請求した方法、請求項４で請求した組成物または請
    求項５で請求した化合物。
  18. 【請求項１８】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって、飽和５−〜８−員単環式Ｎ−ヘテロ環式環を形成
    し、その環はＮ原子を介して結合し、その環は任意に−Ｎ（Ｒ11）−［式中、Ｒ 11 は、水素またはＣ1−Ｃ6 アルキル、ベンジル、アシルまたはアミノ保護基で ある］、環の構成としてＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を含み、および／または１以 上のＣ原子上に任意にヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6
    アルキル）−、Ｃ1−Ｃ6 アルコキシ、オキソ、ケタール化 オキソ、アミノ、 モノ（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）アミノ、カルボキ
    シ、Ｃ1−Ｃ6 アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、Ｃ1−Ｃ6 アルコキシ
    メチル、カルバモイル、モノ（Ｃ1−Ｃ6 アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ1−Ｃ 6 アルキル）カルバモイルもしくはヒドロキシイミノで置換されている、請求項
    １で請求した使用、請求項２で請求した方法、請求項４で請求した組成物または
    請求項５で請求した化合物。
  19. 【請求項１９】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって、置換または非置換１−ピロリジニル、ピペリジン
    −１−イル、１−ピペラジニル、ヘキサヒドロ−１−ピリダジニル、モルホリン
    −４−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，
    ４−チアジン−４−イル １−オキシド、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４
    −イル １，１−ジオキシド、チアゾリジン−３−イル、ヘキサヒドロアジピノ
    またはオクタヒドロアゾシノ環を形成する請求項１で請求した使用、請求項２で
    請求した方法、請求項４で請求した組成物または請求項５で請求した化合物。
  20. 【請求項２０】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって、置換または非置換１−ピロリジニル、ピペリジン
    −１−イル、１−ピペラジニル、ヘキサヒドロ−１−ピリダジニル、モルホリン
    −４−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，
    ４−チアジン−４−イル １−オキシド、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４
    −イル １，１−ジオキシド、ヘキサヒドロアジピノまたはオクタヒドロアゾシ
    ノを形成する請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法、請求項４で請
    求した組成物または請求項５で請求した化合物。前述の置換例は、２−（メチル
    カルバモイル）−１−ピロリジニル、２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジ
    ニル、４−ヒドロキシピペリジノ、２−（メチルカルバモイル）ピペリジノ、４
    −ヒドロキシイミノピペリジノ、４−メトキシピペリジノ、４−メチルピペリジ
    ン−１イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、４−アセチルピペリジン−１
    −イル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−フェニル−１−ピペラジニル、１
    ，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル、ヘキサヒドロ−
    ３−（メチルカルバモイル）−２−ピリダジニルおよびヘキサヒドロ−１−（ベ
    ンジルオキシカルボニル）−２−ピリダジニル、デカヒドロイソキノリン−２−
    イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル環である。
  21. 【請求項２１】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ7が水素または基Ｒ20Ｃ（Ｏ）− ［式中、Ｒ20がメチルまたはエチルのような（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で
    ある請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法、請求項４で請求した組
    成物または請求項５で請求した化合物。
  22. 【請求項２２】 式（Ｉ）の化合物中、Ｒ20がメチルまたはエチルである請
    求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法、請求項４で請求した組成物ま
    たは請求項５で請求した化合物。
  23. 【請求項２３】 式（Ｉ）の化合物中、Ａが式（ＩＡ）の基を意味し、Ｒ1 が水素を意味し、Ｒ2がｎ−ブチル、ベンジルまたはシクロペンチルメチルを意 味し、Ｒ3が水素であり、Ｒ4がtert−ブチル、iso−ブチル、ベンジルまたはメ チルであり、Ｒ5が水素またはメチルであり、Ｒ6がメチルを意味する請求項１で
    請求した使用、請求項２で請求した方法、請求項４で請求した組成物または請求
    項５で請求した化合物。
  24. 【請求項２４】 式（Ｉ）の化合物中、Ａが式（ＩＢ）の基を意味し、Ｒ1 が水素を意味し、Ｒ2がｎ−ブチル、ベンジルまたはシクロペンチルメチルを意 味し、Ｒ3が水素であり、Ｒ4がtert−ブチル、iso−ブチル、ベンジルまたはメ チルである請求項１で請求した使用、請求項２で請求した方法、請求項４で請求
    した組成物または請求項５で請求した化合物。
  25. 【請求項２５】 ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）
    −メチル］−ヘキサン酸（１Ｓ−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミドまた
    は医薬的にもしくは獣医学的に許容な塩。
  26. 【請求項２６】 ２Ｒ（またはＳ）−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）
    −メチル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１Ｓ−ジメチル−カルバモイ
    ル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドまたは医薬的にもしくは獣医学的に
    許容な塩。
  27. 【請求項２７】 実施例１〜３、５〜１３または１５〜７８のいずれかに記
    載された請求項５で請求した化合物または医薬的にもしくは獣医学的に許容な塩
    。
  28. 【請求項２８】 請求項５〜２７のいずれかで請求した化合物と、医薬的に
    もしくは獣医学的に許容な賦形剤または担体とからなる抗菌性医薬または獣医薬
    組成物。
  29. 【請求項２９】 （ｉ）試験化合物を、試験管内で、ＰＤＦの阻害剤として
    の活性についてスクリーニングし、 （ｉｉ） 該ＰＤＦ阻害活性を示す化合物を細菌の成長を阻害する能力について
    スクリーニングすることからなる抗菌性化合物の同定方法。
  30. 【請求項３０】 （ｉ）化合物が、式（ＸＩ） ＲＣＯ−ＣＨ（Ｗ）−ＮＨ−ＣＯ（Ｙ）−ＣＨ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ （ＸＩ） ［式中、 （ａ） Ｒが環式アミノ基であり、Ｗが水素、メチル、イソプロピル、イソブチ
    ルまたはベンジルであり、Ｙが水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、フェニル、ベンジル 、４−クロロフェニルメチル、４−ニトロフェニルメチルまたは４−アミノフェ
    ニルメチルであるか；または （ｂ） Ｒが２−ピリジルアミノまたは２−チアゾリルアミノであり、Ｗがイソ
    プロピルであり、Ｙがｎ−ペンチルであるか；または （ｃ） Ｒがジエチルアミノであり、Ｗがメチルまたはイソプロピルであり、Ｙ
    がｎ−ペンチルである］ではないか；または （ｉｉ）化合物が、二価のピペラジン−１，６−ジイル基を含むものではないこ
    とを条件として、 抗菌組成物または剤の製造における細菌のＰＤＦの活性を阻害する化合物の使用
    。
  31. 【請求項３１】 （ｉ）化合物が、式（ＸＩ） ＲＣＯ−ＣＨ（Ｗ）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ （ＸＩ） ［式中、 （ａ） Ｒが、環式アミノ基であり、Ｗが水素、メチル、イソプロピル、イソブ
    チルまたはベンジルであり、Ｙが水素、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、フェニル、ベンジ
    ル、４−クロロフェニルメチル、４−ニトロフェニルメチルまたは４−アミノフ
    ェニルメチルであるか；または （ｂ） Ｒが２−ピリジルアミノまたは２−チアゾリルアミノであり、Ｗがイソ
    プロピルであり、Ｙがｎ−ペンチルであるか；または （ｃ） Ｒがジエチルアミノであり、Ｗがメチルまたはイソプロピルであり、Ｙ
    がｎ−ペンチルである］ではないか；または （ｉｉ）化合物が、二価ピペラジン−１，６−ジイル基を含むものではないこと
    を条件として、 細菌のＰＤＦ酵素活性を阻害する化合物の抗菌的に効果的な量を、そのような感
    染もしくは汚染に病む患者に投与すること、またはそのような感染もしくは汚染
    の部位に適用することにより細菌の感染または汚染の治療方法。
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