JP2002502812A - Treatment of chronic inflammatory diseases of the gastrointestinal tract - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 本開示は、食用油、典型的には植物油中に懸濁した有効量のブデソニドを含有する胃腸炎症を治療するための経口製剤に関する。哺乳類の胃腸炎症の治療方法も記載され、哺乳類に本発明の組成物を経口的に投与することを含む。一実施態様では、初期投与量を約２週間〜４週間毎日投与し、症状を抑制する最小投与量に到達するまで症状の減少に応じて、投与量を、通常、約２週間間隔で次第に減少させる。 (57) [Summary] The present disclosure relates to oral formulations for treating gastrointestinal inflammation, comprising an effective amount of budesonide suspended in an edible oil, typically a vegetable oil. Also described is a method of treating gastrointestinal inflammation in a mammal, comprising orally administering to a mammal a composition of the present invention. In one embodiment, the initial dose is administered daily for about 2 to 4 weeks, and the dose is tapered, usually at about 2 week intervals, depending on the reduction in symptoms until the minimum dose that suppresses symptoms is reached. Let it.
Description
【０００１】 発明の背景 発明の分野 本発明は、哺乳類の胃腸管の慢性炎症疾患の治療用組成物およびその治療方法
に関する。[0001] FIELD OF THE INVENTION The present invention, therapeutic compositions of chronic inflammatory diseases of the gastrointestinal tract of a mammal and to a treatment method.
【０００２】 従来技術 胃腸管の慢性炎症疾患は、一般に、炎症性腸疾患に分類される。しかし、この
疾患は食道から大腸までの胃腸管のどの部位にも襲う可能性がある。炎症性腸疾
患は未知の病因であるが、心理学的、免疫学的、および遺伝子学的原因が、可能
性のある病因学的因子として検討されてきた。炎症性腸疾患に関連のある胃腸炎
症は、重篤度を増加する一定範囲の症状を引き起こしそして種々の腸管内および
腸管外発現を伴う。[0002] Chronic inflammatory diseases of the prior art the gastrointestinal tract are generally classified as inflammatory bowel disease. However, the disease can affect any part of the gastrointestinal tract, from the esophagus to the large intestine. Although inflammatory bowel disease is of unknown etiology, psychological, immunological, and genetic causes have been considered as possible etiological factors. Gastrointestinal inflammation associated with inflammatory bowel disease causes a range of symptoms of increasing severity and is associated with a variety of intestinal and extraintestinal manifestations.
【０００３】 慢性炎症性腸疾患の発現は穏やかなものから非常に重篤なものまでおよび、よ
り重篤なものには大腸炎（主に結腸粘液に関連する炎症反応により特徴付けられ
る）やクローン病（胃腸管全体にわたる炎症により特徴付けられる）等がある。
潰瘍性大腸炎およびクローン病の臨床学的特徴が同様であることがある。特徴的
な症状には腹痛、渋り腹、出血性または出血性でない下痢、疲労、発熱、および
体重減少等がある。これらの症状の最も軽いものでさえ、明らかな感情的および
心理学的負担が伴うことがある。影響を受けた個体の生活の質は顕著に落ちるこ
とがある。[0003] The development of chronic inflammatory bowel disease can range from mild to very severe, with colitis (characterized by an inflammatory response primarily associated with colonic mucus) and clones Disease (characterized by inflammation throughout the gastrointestinal tract).
The clinical features of ulcerative colitis and Crohn's disease may be similar. Characteristic symptoms include abdominal pain, astringency, bleeding or non-bleeding diarrhea, fatigue, fever, and weight loss. Even the lightest of these symptoms can be accompanied by overt emotional and psychological burdens. The quality of life of the affected individual may be significantly reduced.
【０００４】 炎症性腸疾患の治療法は、一般に、胃腸の炎症の抑制の方向に向けて薬物治療
をすることを含む。抗炎症薬の中には、プレドニゾンやプレドニゾロンのような
副腎皮質ホルモンが、クローン病や潰瘍性大腸炎の最も有効な治療であることが
見出されている。しかし、胃腸炎症の症状を軽減させる副腎皮質ホルモンの有効
性は、しばしば、抜け毛、水分増加や食事量の増加、体重増加および免疫抑制を
含めて、好ましくないステロイド副作用を伴う。これらの全身性副作用は短期間
の治療の時でも起こり得る。従って、胃腸炎症の症状を抑えるが最小限の全身作
用しかない治療が求められている。[0004] The treatment of inflammatory bowel disease generally involves administering medications in the direction of suppressing gastrointestinal inflammation. Among anti-inflammatory drugs, corticosteroids such as prednisone and prednisolone have been found to be the most effective treatments for Crohn's disease and ulcerative colitis. However, the effectiveness of corticosteroids in reducing the symptoms of gastrointestinal inflammation is often associated with undesirable steroid side effects, including hair loss, increased water and increased diet, weight gain and immunosuppression. These systemic side effects can occur even during short-term treatment. Therefore, there is a need for a treatment that reduces the symptoms of gastrointestinal inflammation but has minimal systemic effects.
【０００５】 最近の研究は、炎症性腸疾患の治療として、ブデソニド（低全身性生物学的利
用能の副腎皮質ホルモン類似体）の有効性を検討してきた。ブデソニドは、大腸
炎を治療するのに浣腸として使用するとき有効であることが見出された。[Lofbe
rg et al., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 8(6):623-629 (1994)
.]この薬物はクローン病の治療として臨床試験にも使用されている。プレドニゾ
ンやプレドニゾロンのような副腎皮質ホルモンの代わりに投与すると、ブデソニ
ドは副腎皮質ホルモン治療に関連する全身性副作用を可及的に少なくする。[0005] Recent studies have examined the efficacy of budesonide, a low systemic bioavailable corticosteroid analog, as a treatment for inflammatory bowel disease. Budesonide has been found to be effective when used as an enema to treat colitis. [Lofbe
rg et al., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 8 (6): 623-629 (1994)
This drug has also been used in clinical trials to treat Crohn's disease. When given instead of corticosteroids such as prednisone and prednisolone, budesonide minimizes the systemic side effects associated with corticosteroid treatment.
【０００６】 最近の臨床試験[Rutgeerts等, The New England Journal of Medicine, 331(1
3):842-845 (1994)]は、クローン病を治療するのにプレドニゾロンとブデソニド
との効力および安全性を比較した。顆粒状のブデソニドを、回腸放出に向けられ
た制御放出カプセルで、８週間にわたって９ｍｇ／日、次いで２週間にわたって
６ｍｇ／日の投与量で投与した。ブデソニドを用いて治療した被験者はプレドニ
ゾロンで治療した被験者と比較して全身性副作用が少なく、副腎抑制が少ないこ
とが見出された。しかし、ブデソニドは、クローン病の症状を減少させるのにプ
レドニゾロンよりも有効でないことが見出された。[0006] Recent clinical trials [Rutgeerts et al., The New England Journal of Medicine, 331 (1
3): 842-845 (1994)] compared the efficacy and safety of prednisolone and budesonide in treating Crohn's disease. Granular budesonide was administered in a controlled release capsule directed at ileal release at a dose of 9 mg / day for 8 weeks, then 6 mg / day for 2 weeks. Subjects treated with budesonide were found to have fewer systemic side effects and less adrenal suppression than subjects treated with prednisolone. However, budesonide was found to be less effective than prednisolone in reducing symptoms of Crohn's disease.
【０００７】 クローン病を治療するのにブデソニドの安全性と効力を研究する別の臨床試験
では[Greenberg等, The New England Journal of Medicine 331(13) :836 - 841
(1994)]、被験者の群は、一日当たり総計３，９，または１５ｍｇのブデソニド
を２日投与された。投与は回腸放出制御ゼラチンカプセル中に含有するブデソニ
ドの微細顆粒の製剤で投与した。Greenberg等はクローン病の軽減誘発最低有効 量が９ｍｇであることを見出した。さらにGreenberg等はこのような投与量でス テロイド関係副作用は、プレドニゾンに関係する副作用よりも重篤でないが、被
験者のうちの相当割合に存在することを見出した。Another clinical trial investigating the safety and efficacy of budesonide in treating Crohn's disease [Greenberg et al., The New England Journal of Medicine 331 (13): 836-841
(1994)], a group of subjects received a total of 3, 9, or 15 mg budesonide per day for two days. Administration was in the form of fine granules of budesonide contained in a controlled ileal release gelatin capsule. Greenberg et al. Found that the minimum effective dose for inducing reduction of Crohn's disease was 9 mg. Further, Greenberg et al. Found that at such doses, steroid-related side effects were less severe than prednisone-related side effects, but were present in a significant proportion of subjects.
【０００８】 胃腸炎症を治療し、しかも副腎皮質ホルモン治療に関係する全身性副作用を減
少させる双方に有効な治療がなお求められている。 発明の概要 本発明は、食用油、典型的にはアボカード油のような植物油中に懸濁させた有
効量のブデソニドを含有する胃腸炎症を治療するための経口製剤を提供する。本
発明の実施態様では、ブデソニド懸濁物は、胃腸管の特定部位で放出するための
放出制御コーティングでカプセル化されている。[0008] There is still a need for effective treatments that both treat gastrointestinal inflammation and reduce the systemic side effects associated with corticosteroid treatment. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides an oral formulation for treating gastrointestinal inflammation, comprising an effective amount of budesonide suspended in an edible oil, typically a vegetable oil such as avocado oil. In an embodiment of the present invention, the budesonide suspension is encapsulated in a controlled release coating for release at a specific site in the gastrointestinal tract.
【０００９】 哺乳類の胃腸炎症の治療方法も提供する。本方法は哺乳類に本発明の組成物を
経口的に投与することを含む。一実施態様では、初期投与量を約２〜４週間にわ
たって毎日投与し、続いて、症状の減少に応じて、通常約２週間間隔で投与量を
減少させていく。投与量の減少は、症状を抑える最小投与が決定されるまで初期
投与量の約１／３〜約１／２であることができる。[0009] Also provided are methods of treating gastrointestinal inflammation in a mammal. The method comprises orally administering a composition of the invention to a mammal. In one embodiment, the initial dose is administered daily for about 2 to 4 weeks, followed by a reduction in dosage, usually at about 2 week intervals, in response to a reduction in symptoms. The dose reduction can be from about one-third to about one-half of the initial dose until the minimum dose that controls the symptoms is determined.
【００１０】 発明の詳細な記述 本発明は、胃腸炎症治療用のブデソニド経口製剤を提供する。本製剤は従来の
製剤よりも低い投与量で炎症性腸疾患の症状を有効に抑制し、したがって、副腎
皮質ホルモンに関係する副作用を可及的に少なくする。治療法も提供する。[0010] DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a budesonide oral formulation for gastrointestinal inflammation treatment. This formulation effectively suppresses the symptoms of inflammatory bowel disease at lower doses than conventional formulations, thus minimizing side effects associated with corticosteroids. Treatment is also provided.
【００１１】 胃腸炎症を治療するための本発明の経口製剤は食用油中に懸濁した有効量のブ
デソニドを含有する。「胃腸炎症」、「炎症性腸疾患」および「胃腸管の炎症」
という用語は本明細書中では相互交換可能に使用され、食道から直腸のＳ状曲ま
たは結腸の末端までの胃腸管のいずれかの部分の炎症を意味する。炎症は急性で
あり得るが、通常、本発明の組成物は慢性症状を治療するのに使用される。[0011] The oral formulation of the present invention for treating gastrointestinal inflammation contains an effective amount of budesonide suspended in an edible oil. "Gastrointestinal inflammation", "Inflammatory bowel disease" and "Gastrointestinal inflammation"
The term is used interchangeably herein and refers to inflammation of any part of the gastrointestinal tract from the esophagus to the sigmoid of the rectum or the end of the colon. Inflammation can be acute, but usually the compositions of the invention are used to treat chronic conditions.
【００１２】 ブデソニドはAstra Draco (Lund, Sweden)により製造される副腎皮質ホルモン
である。ブデソニドは顆粒状粉末として商業的に入手でき、当該顆粒状粉末はさ
らに処理することなく油中に懸濁することができる。しかし、すべての粒子が懸
濁物の製造に適切な小さな寸法であることを確保するためにさらに処理を行うこ
とができる。このような処理には顆粒を篩い分けして所望の大きさの顆粒を得る
ことまたはさらに粉砕(powdering or milling)してより大きな顆粒の存在を可及
的に少なくすることがある。[0012] Budesonide is an adrenocortical hormone manufactured by Astra Draco (Lund, Sweden). Budesonide is commercially available as a granular powder, which can be suspended in the oil without further processing. However, further processing can be performed to ensure that all particles are of a small size suitable for the production of a suspension. Such treatment may involve sieving the granules to obtain granules of the desired size or further powdering or milling to minimize the presence of larger granules.
【００１３】 ブデソニドは食用油中に懸濁される。どのような食用油でも製剤に使用するの
に適している。通常、油は室温および室温よりもいくらか低い温度で液体である
。都合良くは、油は植物油である。しかし、魚油やその他の動物油も使用できる
。適切な食用油には、コーン油、サフラワー油、オリーブ油およびアボカード油
、ならびにこのような油の混合物のような食餌用途に推奨される植物油がある。
油は特定の食餌指針に適合するように選択できる。ポリ不飽和油が好適である。
食品上または食品皿中に置くことにより治療しようとする動物に懸濁物を投与す
るとき、アボカード油のような動物に快適な油が都合良く使用される。懸濁物を
カプセル化した形態で投与するとき、油の快適性は関係ない。[0013] Budesonide is suspended in an edible oil. Any edible oil is suitable for use in the formulation. Usually, the oil is liquid at room temperature and at temperatures somewhat below room temperature. Conveniently, the oil is a vegetable oil. However, fish oil and other animal oils can also be used. Suitable edible oils include those recommended for dietary use, such as corn, safflower, olive and avocado oils, and mixtures of such oils.
Oils can be selected to meet specific dietary guidelines. Polyunsaturated oils are preferred.
When administering the suspension to an animal to be treated by placing it on food or in a food dish, an animal-friendly oil such as avocado oil is conveniently used. When the suspension is administered in encapsulated form, the comfort of the oil is not relevant.
【００１４】 ブデソニドは製剤中に有効量で存在する。有効な治療に必要な量は、症状の重
篤度および慢性度、種、組織病理のタイプ、治療動物の体重、治療の長さおよび
経過、治療しようとする胃腸管の領域、ならびに治療動物の感受性等の多くの周
知の因子に依存して変化する。有効投与量の決定については以下に詳説する。[0014] Budesonide is present in the formulation in an effective amount. The amount required for effective treatment depends on the severity and chronicity of the condition, the species, the type of histopathology, the weight of the treated animal, the length and course of the treatment, the area of the gastrointestinal tract to be treated, and the amount of the treated animal. It varies depending on a number of well-known factors, such as sensitivity. Determination of the effective dose is described in detail below.
【００１５】 都合良くは、ブデソニドを油中に約1mg/ml〜約2mg/mlの濃度で懸濁させる。こ
のような濃度は、ヒトおよびイヌやネコのような家畜の治療に要求される典型的
な投与量の投与に適している。2 mg/mlをかなり超える濃度では懸濁物は比較的 粘性である。したがって、投与し易さのために2mg/mlまたはそれ未満の濃度がよ
り適している。製剤がカプセル化されているとき、これはそんなに重要でない。
1mg/mlより相当低い濃度では、大きなイヌやヒトのような大動物に有効な投与量
を投与するにはより大量の懸濁物を必要とする。したがって、約1mg/ml〜約2mg/
mlの濃度が有効な投与量の投与および製剤に都合良い。[0015] Conveniently, budesonide is suspended in the oil at a concentration of about 1 mg / ml to about 2 mg / ml. Such concentrations are suitable for the administration of typical dosages required for the treatment of humans and livestock such as dogs and cats. At concentrations well above 2 mg / ml, the suspension is relatively viscous. Therefore, a concentration of 2 mg / ml or less is more suitable for ease of administration. This is not so important when the formulation is encapsulated.
At concentrations much lower than 1 mg / ml, larger animals, such as large dogs and humans, require larger suspensions to administer effective doses. Therefore, about 1 mg / ml to about 2 mg /
Concentrations of ml are convenient for administration and formulation of effective doses.
【００１６】 加えて、ブデソニドのこのような濃度は安定なコロイド状懸濁物として製剤化
もできる。特に、種々の植物油中1mg/mlのブデソニドコロイド状懸濁物は、少な
くとも四ヶ月間室温で安定であり、ブデソニドの沈殿物は観察されなかった。In addition, such concentrations of budesonide can be formulated as a stable colloidal suspension. In particular, colloidal suspensions of 1 mg / ml budesonide in various vegetable oils were stable at room temperature for at least 4 months and no precipitate of budesonide was observed.
【００１７】 炎症が胃腸管の特定の領域に局在化しているとき、疾患器官に都合良く放出す
るために放出制御コーティング中に懸濁物をカプセル化できる。胃腸管の特定部
位に放出するための放出制御製剤は局在化した露出をブデソニドに与えることが
でき、胃腸管のその他の部位に対して薬物の不必要な露出を減少させ、さらに副
作用を可及的に少なくさせる。目標器官が胃であったとしても、エンテリック（
腸溶性）コーティングの使用は薬物に対する口および食道の露出を排除するのに
利点があり、よって、副作用を可及的に少なくする。制御放出カプセルは、対象
哺乳類に対して投薬を容易にするためにブデソニドの総量を含有するように都合
良く製剤化できる。例えば、ヒトの治療に使用するのに都合の良いカプセルは3m
g,6mg,または9mgのブデソニドの投与量を含有できる。When inflammation is localized to a particular area of the gastrointestinal tract, the suspension can be encapsulated in a controlled release coating for convenient release to diseased organs. Controlled release formulations for release to specific parts of the gastrointestinal tract can provide localized exposure to budesonide, reducing unnecessary exposure of the drug to other parts of the gastrointestinal tract and potentially causing side effects. Let as little as possible. Even if the target organ is the stomach, enteric (
The use of an (enteric) coating has the advantage of eliminating exposure of the mouth and esophagus to the drug, thus minimizing side effects. Controlled release capsules may be conveniently formulated to contain the total amount of budesonide to facilitate dosing for the subject mammal. For example, a convenient capsule for use in human treatment is 3m
A dose of g, 6 mg, or 9 mg of budesonide can be included.
【００１８】 本発明の治療方法は、食用油中のブデソニドの懸濁物を哺乳類に経口投与する
ことを含む。本出願で示されているように、哺乳類はヒト、イヌ、またはネコで
あることができる。さらに、本治療法は、ウマ、ブタ、ウシ、およびヒツジのよ
うな家畜、動物園中にいるような希有哺乳類や外来哺乳類を含む、商業的に価値
のある種々の哺乳類の治療にも適している。[0018] The treatment method of the present invention comprises orally administering a suspension of budesonide in an edible oil to a mammal. As indicated in the present application, the mammal can be a human, dog, or cat. In addition, the therapy is suitable for treating a variety of commercially valuable mammals, including livestock such as horses, pigs, cows, and sheep, rare and exotic mammals such as those found in zoos. .
【００１９】 適当な投与量および適切な投与養生法は、症状の重篤度および慢性度、種、組
織病理のタイプ、治療動物の体重、治療の長さおよび経過、治療しようとする胃
腸管の領域、ならびに治療動物の副腎皮質ホルモンに対する感受性等の多くの周
知の因子に依存して変化する。例えば、ネコでは、胃腸症状は胃や十二指腸併発
を含むことがしばしばある。イヌでは、胃腸症状は殆ど小腸および大腸を患うが
、ヒトでは回腸や腸の併発が最も共通する。ヒトの副腎皮質ホルモンに対する感
受性がイヌのそれと殆ど同じなので、ヒトの胃腸炎症の治療のための適切な投与
量割合は、イヌの胃腸炎症の治療に適切な投与量から外挿できる。Appropriate dosages and appropriate dosing regimens will depend on the severity and chronicity of the condition, the species, the type of histopathology, the weight of the treated animal, the length and course of the treatment, the gastrointestinal tract to be treated. It will vary depending on the area, as well as many known factors, such as the sensitivity of the treated animal to corticosteroids. For example, in cats, gastrointestinal symptoms often include gastric and duodenal involvement. In dogs, gastrointestinal symptoms mostly affect the small and large intestine, but in humans, ileal and intestinal involvement is the most common. Since human sensitivity to corticosteroids is almost the same as that of dogs, the appropriate dosage ratio for the treatment of gastrointestinal inflammation in humans can be extrapolated from the appropriate dose for the treatment of gastrointestinal inflammation in dogs.
【００２０】 ネコは副腎皮質ホルモンを用いる治療に対する応答性がイヌと同様であるが、
より少ない副作用を経験する。概して、ネコに対する初期の投与量はイヌのそれ
の約４倍である。より詳細には、ネコでは、0.2 mg/kgを日に二回の初期投与量 で開始し、一日おきに0.1 mg/kgの通常の維持投与量に減じる。イヌでは、0.05m
g/kgを日に二回の初期投与量で開始し、一日おきに0.05mg/kgの通常通りの維持 投与量に減じる。一日の投与量を２回に分けて都合良く投与されるが、２倍量の
一回投与も使用できる。ヒトの投与量はイヌの投与量と同様である。Cats are similar to dogs in response to treatment with corticosteroids,
Experience fewer side effects. In general, the initial dose for cats is about four times that of dogs. More specifically, in cats, 0.2 mg / kg is started at an initial dose of twice daily and reduced to a normal maintenance dose of 0.1 mg / kg every other day. 0.05m for dogs
Start g / kg twice daily with the initial dose and reduce to the usual maintenance dose of 0.05 mg / kg every other day. Conveniently, the daily dose is divided into two doses, although double doses can be used. Human dosages are similar to dog dosages.
【００２１】 その他の哺乳類に対する初期投与量を決定するために、その他の副腎皮質ホル
モンの相対投与量の比較を使用できる。特に、ブデソニドの効力がプレドニゾロ
ンの効力の約10〜20倍である。したがって、油中のブデソニドの典型的な投与量
は、通常、特定の動物に適すると予測されるプレドニゾンまたはプレドニゾロン
の投与量の約1/10〜1/20である。初期投与量と維持投与量の決定については以下
に十分に記載する。[0021] Comparison of relative doses of other corticosteroids can be used to determine initial doses for other mammals. In particular, the efficacy of budesonide is about 10-20 times that of prednisolone. Thus, a typical dose of budesonide in oil is usually about 1/10 to 1/20 of a dose of prednisone or prednisolone that would be suitable for a particular animal. Determination of initial and maintenance doses is described more fully below.
【００２２】 胃腸炎症を治療するのに周知であるように、通常、疾患の重篤度に依存して、
相対的に初期に大投与量が、普通、２〜４週またはそれ以上にわたって与えられ
る。特に、薬物の初期投与量の一部は制御できない下痢が原因で吸収できない。
疾患の症状が、吸収される薬物の一部により軽減されるにつけて、薬物の完全な
効果が明らかとなる。次いで、通常、投与量を減少させ、普通、追加の２週〜４
週の期間にわたって初期投与量の約二分の一に減少させる。As is well known for treating gastrointestinal inflammation, usually depending on the severity of the disease,
Large doses are given relatively early, usually over 2 to 4 weeks or more. In particular, some initial doses of the drug cannot be absorbed due to uncontrolled diarrhea.
As the symptoms of the disease are alleviated by some of the drug absorbed, the full effect of the drug becomes apparent. The dose is then usually reduced, usually for an additional 2 weeks to 4
Reduce to about one half of the initial dose over the week period.
【００２３】 しかし、特に、投与量を一回またはそれ以上減少させた後、例えば、三分の一
にする等もっと減少させることもできる。このような減少させた投与量が症状を
逆戻りさせない場合、さらに投与量を減少させることができる。症状が逆戻りす
る場合、前の投与量を繰り返すことができ、次いでより少ない割合に減少させる
ことができる。減少させた投与量が２〜４週間にわたって有効である場合、さら
に投与量を減少させることを試みることができる。周知のように、各投与量は１
週間以上の期間にわたって投与しなければならない。高投与量は、薬物を止めた
後、数日にわたって症状を抑制するからである。好ましくは、初期投与量に続い
て各投与量を少なくとも約２週間与える。However, in particular, it is also possible for the dosage to be reduced once or more and then reduced, for example, by a third. If such reduced dosage does not reverse symptoms, the dosage may be further reduced. If symptoms return, the previous dose can be repeated and then reduced to a smaller rate. If the reduced dose is effective for two to four weeks, further dose reductions can be attempted. As is well known, each dose is 1
It must be administered for a period of at least a week. High doses suppress the symptoms for several days after stopping the drug. Preferably, each dose is given for at least about 2 weeks following the initial dose.
【００２４】 臨床的に薬物の投与量の有効性を決定するために、腸を触診して、腸が肥厚化
しているかどうかまたは触診が不快をもたらすか不快感を悪化させるかどうかを
調べる。症状が有効に抑制されていることを決定することに対する２種類の重要
事項（患者に尋ねるかまたは動物の飼い主により容易に決定することができる）
は、硬い便の存在と嘔吐または不快感がないことである。To clinically determine the efficacy of a drug dose, the intestine is palpated to see if the intestine is thickening or if palpation causes or exacerbates discomfort. Two important things to determine that symptoms are effectively suppressed (ask the patient or can be easily determined by the animal's owner)
Is the presence of hard stool and no vomiting or discomfort.
【００２５】 胃腸炎症の治療は特有であり、副腎皮質ホルモンの投与の調節は熟達度の範囲
で十分できる。しかし、普通、この症状は初期段階ではサイクル的に症状が激し
くなる期間がある。しばしば、この症状はストレスがかかった期間この症状のど
の段階でもさらに悪化する。初期段階では、症状はしばしば間欠的であり、治療
について有効な形態の投薬が困難であることがある。後期では、上記のサイクル
はなくなる傾向にあり、症状は安定してくる。しばしば、症状の後期段階で維持
投与量を毎日投与しなければならない。The treatment of gastrointestinal inflammation is unique, and the regulation of the administration of corticosteroids is well within the level of proficiency. However, this symptom usually has an initial period in which the symptom becomes cyclically intense. Often, the symptoms worsen at any stage of the symptoms during periods of stress. In the early stages, symptoms are often intermittent, and it may be difficult to administer an effective form of treatment. In later stages, the above cycle tends to disappear and the symptoms stabilize. Often, a maintenance dose must be administered daily at a later stage of the condition.
【００２６】 本発明の製剤は周知の方法により製造される。特に、所望の濃度に必要な量の
ブデソニドを選択した油に加え、振とうするか、さもなくば懸濁物が形成される
まで製剤を混合することにより、ブデソニドを食用油中に懸濁させる。通常、懸
濁物は安定なコロイド状懸濁物である。特に、コロイド状懸濁物は、製造者から
得られたままのブデソニドを最初に処理することなく、油中に薬物を手または機
械的な振とうを1mg/mlの濃度について２分間にわたって行うことにより製造でき
る。懸濁物は一旦製造されると安定であり、特別の保存を必要としない。The preparation of the present invention is produced by a well-known method. In particular, budesonide is suspended in the edible oil by adding the required amount of budesonide to the desired oil to the selected oil and shaking or otherwise mixing the formulation until a suspension is formed. . Usually, the suspension is a stable colloidal suspension. In particular, colloidal suspensions can be obtained by manually or mechanically shaking the drug in oil for a concentration of 1 mg / ml for 2 minutes without first treating the budesonide as obtained from the manufacturer. Can be manufactured. The suspension is stable once manufactured and does not require special storage.
【００２７】 懸濁物が製造されると、標準的な技術によりカプセル化させることができる。
カプセル化のための技術は周知であり、Remington's Pharmaceutical Sciences
[Gennaro等、版, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., 1658-1664
(1990)]に記載されている。さらに、ブデソニドの腸溶性放出の製剤について、
Greenberg等，The New England Journal of Medicine 331(13):836-841 (1994);
Rutgeerts等, The New England Journal of Medicine, 331 (13):842-845 (199
4);およびReynolds等,Digestive Diseases,11:334-342 (1993)に記載されている
。Once a suspension has been prepared, it can be encapsulated by standard techniques.
Techniques for encapsulation are well known and are described in Remington's Pharmaceutical Sciences
(Gennaro et al., Edition, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., 1658-1664
(1990)]. Further, for formulations of enteric release of budesonide,
Greenberg et al., The New England Journal of Medicine 331 (13): 836-841 (1994);
Rutgeerts et al., The New England Journal of Medicine, 331 (13): 842-845 (199
4); and Reynolds et al., Digestive Diseases, 11: 334-342 (1993).
【００２８】 特定の問題もしくは状況に対する本発明の教示についての応用は、本明細書中
に含まれている教示に照らして当業者の能力の範囲内であることが理解される。
本発明の製品ならびにその単離、使用および製造についての代表的な方法の実施
例を以下に示すが、本発明を制限すると解釈すべきでない。過去形で記載した実
施例は実際に実施したものである。現在形で示した実施例は実施したとみなすも
のである。明細書中に引用したすべての文献を参照として本明細書中に特に含め
る。It is understood that application of the teachings of the present invention to a particular problem or situation is within the capabilities of those skilled in the art in light of the teachings contained herein.
Examples of the products of the invention and representative methods for their isolation, use and manufacture are set forth below, but should not be construed as limiting the invention. The embodiments described in the past tense are actual implementations. The embodiments shown in the present tense are considered to be implemented. All documents cited in the specification are specifically incorporated herein by reference.
【００２９】 実施例１ 家畜病院において胃腸炎症の治療のための本発明の製剤の臨床試験を行った。
内視鏡および生検を使用して炎症性腸疾患の形態として診断された胃腸管の炎症
を患うイヌおよびネコについて検討を行った。この検討は以下に記載したとおり
に行った。Example 1 A clinical trial of a formulation of the present invention for the treatment of gastrointestinal inflammation was performed at a livestock hospital.
Dogs and cats with gastrointestinal inflammation diagnosed as a form of inflammatory bowel disease using endoscopy and biopsy were studied. This study was performed as described below.
【００３０】 製剤 製剤は、1mg/mlの濃度でアボカード油またはサフラワー油のいずれか中に懸濁
させた粉末化したブデソニド(Sigma Chemical Company; St. Louis, MO; Catalo
g No. B-7777)だった。ネコに対する快適性のためアボカード油を最初選択した 。しかし、一匹のネコがアボカード油に感受性を示したためサフラワー油に代え
た。少量（約40mg）の薬物を秤量し、遠心管に入れ、充分量の油（総量40mlに対
して）を加えて所望濃度の1mg/mlにした。 Formulation Formulations consist of powdered budesonide (Sigma Chemical Company; St. Louis, MO; Catalo) suspended either in avocado oil or safflower oil at a concentration of 1 mg / ml.
g No. B-7777). Avocado oil was the first choice for cat comfort. However, one cat became sensitive to avocado oil and was replaced with safflower oil. A small amount (about 40 mg) of the drug was weighed, placed in a centrifuge tube, and a sufficient amount of oil (for a total of 40 ml) was added to a desired concentration of 1 mg / ml.
【００３１】 次いで、すべての物質が完全に懸濁するまで遠心管を激しく振った。放置する
と、総物質のうちの小割合が沈積したのでさらに振って再懸濁することが必要だ
った。これは、原粉末の粒度の変動性のためであり、より重い粒子は真のコロイ
ド相にならなかった。通常、約５％以下の粉末ブデソニドが最初の懸濁物を調製
した後沈積した。The centrifuge tube was then shaken vigorously until all the material was completely suspended. On standing, a small percentage of the total material had settled out and required further shaking to resuspend. This was due to the variability in the particle size of the raw powder, and the heavier particles did not become a true colloid phase. Typically, no more than about 5% powdered budesonide was deposited after preparing the initial suspension.
【００３２】 送達 ネコについて、初期投与量0.2 mg/kgを日に二回投薬することから開始した。 反応にしたがって投与量を減らし。普通、隔日0.1mg/kgに維持した。２〜４週後
、投与量を減らした。イヌについて、日に二回0.05mg/kgで開始した。やはり反 応にしたがって、投与量を減らし、動物は最終的に投薬を止めるかまたは隔日0.
05 mg/kgの投与量を維持した。懸濁物を直接シリンジにより動物の口中に投与す
るか、所定量の薬物単独でもしくは食物と共に単に動物に食べさせることにより
投与した。For the cats delivered , an initial dose of 0.2 mg / kg was started by dosing twice daily. Reduce dose according to response. Usually, it was maintained at 0.1 mg / kg every other day. After 2-4 weeks, the dose was reduced. For dogs, started at 0.05 mg / kg twice daily. Again, following the reaction, the dose was reduced, and the animals eventually stopped dosing or were alternately dosed at 0.
A dose of 05 mg / kg was maintained. The suspension was administered directly into the mouth of the animal via syringe, or by simply feeding the animal with a predetermined amount of the drug alone or with food.
【００３３】 臨床データ 重篤な炎症性胃腸疾患を有する一匹のネコで製剤の臨床試験を開始した。約７
ヶ月後までに、全部で２匹のイヌと８匹のネコをこの検討に加えた。すべての動
物は以前にプレドニゾンまたはプレドニゾロンを投薬していた。プレドニゾンま
たはプレドニゾロンの初期の平均投与量は日に二回1mg/kg経口投与であり、それ
は動物の反応に応じて減量した。 Clinical Data Clinical trials of the formulation were initiated in one cat with severe inflammatory gastrointestinal disease. About 7
By the end of the month, a total of 2 dogs and 8 cats were included in the study. All animals had previously received prednisone or prednisolone. The average initial dose of prednisone or prednisolone was 1 mg / kg po twice daily, which was reduced in response to animal response.
【００３４】 次の一またはそれ以上の理由に基づいて、ブデソニド油懸濁物検討について動
物を選択した。すなわち、その理由はプレドニゾロンにより充分に症状を制御で
きない、プレドニゾロンの副作用、ならびに糖尿病、免疫抑制症、ウイルス感染
症および膵臓炎を含む、望ましくない全身ステロイドの使用による併発症である
。[0034] Animals were selected for the budesonide oil suspension study based on one or more of the following reasons. That is, the reasons are prednisolone's inability to adequately control the symptoms, prednisolone's side effects, and complications from the use of undesirable systemic steroids, including diabetes, immunosuppression, viral infections and pancreatitis.
【００３５】 ブデソニド油懸濁製剤で一旦開始すると、別の獣医により関係のない理由によ
り安楽死させられた一匹のネコを除いて少なくとも６ヶ月間観察下で維持した。
最も短い治療期間は２ヶ月であり、最も長いのは６ヶ月だった。検討の約４ヶ月
後、薬物投与したすべての動物の飼い主に質問票を送った。質問票は治療に関す
る情報を要求した。質問票には、客観的な基準（嘔吐の頻度、および便の質）と
より主観的基準（投薬のし易さ、食欲、元気さ、および全体的な快適度）の双方
を含んだ。ペットの飼い主に、以前投与したプレドニゾロンの治療との比較およ
び治療しないものとの比較におけるブデソニド油中懸濁物の使用の評価、ならび
に治療しないものとの比較におけるプレドニゾロンの使用の評価を依頼したが、
その評価は相当悪いから相当改良したまでである。さらに具体的には、治療は相
当悪い（評価点−３）、やや悪い（評価点−２）、僅かに悪い（評価点−１）、
変化なし（評価点０）、僅かに改良（評価点１）、やや改良（評価点２）および
相当改良（評価点３）として評価した。Once started with the budesonide oil suspension formulation, it was maintained under observation for at least 6 months, except for one cat that was euthanized by another veterinarian for unrelated reasons.
The shortest treatment period was 2 months and the longest was 6 months. Approximately four months after the study, a questionnaire was sent to the owners of all animals that received the drug. The questionnaire required information about treatment. The questionnaire included both objective criteria (frequency of vomiting and stool quality) and more subjective criteria (ease of dosing, appetite, energy, and overall comfort). The pet owner was asked to evaluate the use of a suspension of budesonide in oil in comparison to previously administered prednisolone with and without treatment, and to evaluate the use of prednisolone in comparison with untreated. ,
The evaluation was from very bad to considerably improved. More specifically, the treatment is quite poor (evaluation point-3), slightly worse (evaluation point-2), slightly worse (evaluation point-1),
No change (evaluation point 0), slight improvement (evaluation point 1), slight improvement (evaluation point 2) and considerable improvement (evaluation point 3) were evaluated.
【００３６】 各カテゴリーの平均評価点を作表した。結果を下記の表１に示す。The average evaluation points of each category were tabulated. The results are shown in Table 1 below.
【００３７】[0037]
【表１】 [Table 1]
【００３８】 評価点に基づくと、ブデソニド製剤がイヌおよびネコの炎症性腸疾患の治療に
ついて、プレドニゾンおよびプレドニゾロンよりも顕著に改良をしたことが明ら
かである。この改良は製剤がより大きな効力を有することおよび関連した副作用
がより少ないことの双方にあった。Based on the evaluation points, it is clear that the budesonide formulation has significantly improved over the treatment of inflammatory bowel disease in dogs and cats over prednisone and prednisolone. This improvement was both due to the formulation having greater potency and fewer associated side effects.
【００３９】 食用油中のブデソニドの懸濁物の製剤はプレドニゾロンよりも顕著に副作用を
なくするばかりでなくプレドニゾロンおよび油懸濁物以外で製剤化したときのブ
デソニドの双方を超えて疾患の制御にも優れた効力を与えることを上記の検討は
示した。Formulation of a suspension of budesonide in edible oil not only eliminates side effects significantly than prednisolone, but also controls disease over both budesonide when formulated outside of prednisolone and an oil suspension. The above studies have shown that they also give excellent efficacy.
【００４０】 実施例２ 一匹のネコと一匹のイヌとについて代替製剤を試験したが、植物油製剤よりも
相当悪い結果を示した。一製剤は40%グリセリン、60%水中に懸濁させたブデソニ
ド(同じく1mg/ml)だった。別の賦形剤は10%ポリエチレングリコール（分子量800
)および90%水と1 mg/mlで懸濁させたブデソニドだった。双方の場合で、ブデソ ニドは均一に懸濁されたようであり、乳白色の懸濁物を形成した。しかし、双方
の製剤とも植物油製剤に対して効力において非常に劣るので継続するには不適当
と判断され、動物は実施例１に記載した通りにして治療した。Example 2 An alternative formulation was tested on one cat and one dog and showed significantly worse results than the vegetable oil formulation. One formulation was budesonide (also 1 mg / ml) suspended in 40% glycerin, 60% water. Another excipient is 10% polyethylene glycol (molecular weight 800
) And budesonide suspended at 90 mg water and 1 mg / ml. In both cases, budesonide appeared to be uniformly suspended and formed a milky suspension. However, both formulations were so poor in potency as to the vegetable oil formulation that they were judged to be unsuitable for continuing and the animals were treated as described in Example 1.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 アラン・スチュアート アメリカ合衆国カリフォルニア州94611， オークランド，パソ・ロブレス・ドライブ 6840 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA53 BB01 CC04 CC16 CC30 EE52 EE53 FF24 FF25 4C086 DA12 MA05 MA23 MA37 MA52 NA11 ZA68 ZC08 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ , LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Alan Stuart Paso Robles Drive, Oakland, California 94611, Auckland 6840 F-term (reference) 4C076 AA22 AA53 BB01 CC04 CC16 CC30 EE52 EE53 FF24 FF25 4C086 DA12 MA05 MA23 MA37 MA52 NA11 ZA68 ZC08
Claims (17)
用経口製剤。An oral formulation for the treatment of gastrointestinal inflammation comprising an effective amount of a suspension of budesonide in edible oil.
請求項１に記載の経口製剤。2. The oral dosage form of claim 1, wherein budesonide is present at a concentration of about 1.0-2.0 mg / ml.
。3. The oral preparation according to claim 1, wherein the suspension is a colloidal suspension.
らなる群から選択される請求項５に記載の経口製剤。6. The oral formulation according to claim 5, wherein the edible oil is selected from the group consisting of avocado oil, olive oil, and safflower oil.
求項１に記載の経口製剤。7. The oral formulation according to claim 1, wherein the suspension is encapsulated in a controlled release coating.
ている請求項７に記載の経口製剤。8. The oral formulation of claim 7, wherein the controlled release coating is formulated for release in the small intestine.
ている請求項７に記載の経口製剤。9. The oral formulation of claim 7, wherein the controlled release coating is formulated for release in the large intestine.
ている請求項７に記載の経口製剤。10. The oral formulation of claim 7, wherein the controlled release coating is formulated for release in the stomach.
に経口的に投与することを含む哺乳類の胃腸炎症の治療方法。11. A method of treating gastrointestinal inflammation in a mammal comprising orally administering to the mammal a suspension containing an effective amount of budesonide in edible oil.
記載の方法。12. The method of claim 11, wherein said suspension is administered daily for at least 4 weeks.
毎日投与する請求項１１に記載の方法。13. The method according to claim 11, wherein the mammal is a dog, and an initial dose of budesonide of 0.1 mg / kg is administered daily.
毎日投与する請求項１１に記載の方法。14. The method according to claim 11, wherein the mammal is a cat, and the budesonide is administered daily at an initial dose of 0.4 mg / kg.
毎日投与する請求項１１に記載の方法。15. The method of claim 11, wherein the mammal is a human and the daily dose of 0.1 mg / kg of budesonide is administered daily.
、その後症状の軽減に応じて減少させる請求項１１に記載の方法。16. The method of claim 11, wherein the initial dose is administered twice daily for about two to four weeks, and thereafter reduced as the symptoms alleviate.
請求項１６に記載の方法。17. The method of claim 16, wherein the dose is reduced to about one-third to half of the initial dose.
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