JP2002501483A - 網膜色素上皮細胞を破壊するための方法 - Google Patents
網膜色素上皮細胞を破壊するための方法Info
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Abstract
(57)【要約】
増殖性硝子体網膜症の発生を阻害するために、眼の網膜色素上皮細胞を破壊する方法である。細胞毒性試剤に結合した、基底膜結合剤を含有する溶液は、硝子体腔に導入される。この溶液は、基底膜結合剤が硝子体腔を内張り(lining)する基底膜に結合するのを可能にするのに十分な時間、硝子体腔内に維持される。次いで、溶液は硝子体腔から除去され、これにより、基底膜結合剤の一部は硝子体腔内の基底膜に結合されたままとなり、それにより、基底膜に配置された網膜色素上皮細胞を細胞毒性試剤に曝露する。
Description
【発明の詳細な説明】
網膜色素上皮細胞を破壊するための方法
発明の分野
本発明は、増殖性硝子体網膜症(PVR)の発生または網膜の断裂および剥離につ
いての現行の処置に続く牽引バンド形成を予防する目的で網膜色素上皮などの増
殖性細胞を破壊するための方法に関する。より詳細には、本発明は、眼の硝子体
腔中の網膜表面上の網膜色素上皮などの増殖性細胞を、それらに結合する毒素を
有する膜結合試剤の適用によって破壊するための方法に関する。
技術の背景
増殖性硝子体網膜症(PVR)は、網膜剥離後の失明の最も一般的な原因である。
断裂したまたは剥離した網膜へのアクセスを得るために、代表的に、切開が眼の
硝子体腔中に外科的機器を導入する目的で眼の毛様体輪に作られる。網膜の断裂
および剥離の場合、硝子体切除手順および網膜の再付着を、外科的レーザー機器
、焼灼薬、接着剤またはタンポン充填を用いて、網膜の断裂部分または剥離した
部分を再付着させることで行う。網膜の剥離または断裂に続いて、増殖細胞(例
えば、限定しないが、網膜色素上皮細胞、グリア細胞、線維芽細胞、マクロファ
ージ、筋線維芽様細胞など)が、硝子体腔中に放出される。これらの増殖性細胞
は、主に網膜色素上皮(RPE)細胞であると考えられ、それゆえこれらをこれ以後
集団的にRPE細胞として表し、次いで、硝子体腔中で増殖する。硝子体腔中およ
び網膜上でのこれらの細胞の増殖は、牽引バンドを形成させ、そして網膜を再剥
離し、従って失明を引き起こす。従って、増殖性硝子体網膜症を予防する方法が
所望される。増殖性硝子体網膜症の予防に有用な組成物は、同様に所望される。
発明の開示
本発明の方法は、基底膜結合剤の使用による網膜の断裂または剥離に続いて、
眼の硝子体腔内の網膜色素上皮細胞を破壊するために使用される。好ましくは、
網膜色素上皮細胞を破壊し得る細胞毒性試剤は、基底膜結合剤に結合される。必
要であれば、硝子体切除および網膜再付着に続いて、細胞毒性試剤に結合された
基底膜結合剤は、眼の硝子体腔中に導入される。細胞毒性試剤に結合された基底
膜結合剤は、基底膜結合剤が、眼の硝子体腔にライニングする基底膜(より詳細
には、内部境界膜(ILM))に結合し得るのに十分な前もって決定された時間の間、
硝子体腔に残ることが可能である。次いで、過剰の物質を硝子体腔から除去する
。従って、硝子体腔内に放出され、続いて基底膜上に堆積した網膜色素上皮細胞
は、基底膜結合剤に結合された細胞毒性試剤に曝され、その結果、網膜色素上皮
細胞の破壊が生じる。
無水晶体の眼に使用するために好ましい本発明の方法の代替の実施態様におい
て、第一の基底膜結合剤を、硝子体切除を行う前に眼の中に導入する。第一の基
底膜結合剤は、基底膜結合剤が眼の内部の基底膜に結合するのに十分な前もって
決定された時間の間、眼に残ることを可能にする。次いで、過剰な第一の基底膜
結合剤を、眼から除去する。次いで、必要であれば、硝子体切除および網膜再付
着を行い、このように、硝子体腔内のさらなる基底膜を曝す。次いで、第二の基
底膜結合剤は、これらに結合された細胞毒性試剤を有し、眼の中に導入され、そ
して基底膜結合剤が、硝子体腔内の基底膜に結合するのに十分な時間の間、眼の
中に残ることを可能にする。次いで、過剰の物質を、眼から除去する。従って、
硝子体腔内の基底膜上に堆積した網膜色素上皮細胞は、第二の基底膜結合剤に結
合される細胞毒性試剤に曝され、その結果、網膜色素上皮細胞の破壊を生じる。
本発明を実施するための方法
本発明の方法は、眼の硝子体腔の内表面に堆積する網膜色素上皮細胞として集
団的に本明細書中に言及される増殖細胞の破壊が意図される。これらの細胞を破
壊することによって、この細胞は網膜の表面に沿って増殖および/または移動し
得ず、そして網膜剥離を生じる増殖性硝子体網膜症(PVR)を示す牽引バンドを形
成し得ない。それによって、主題の方法は、増殖性硝子体網膜症(PVR)の発生を
予防し得る。本発明の方法は、任意の網膜再付着手順を組み合わせて使用され得
る。
硝子体切除および網膜再付着は、眼の内部硝子体腔への直接のアクセスを提供
するために眼の表面を通る切開の形成を伴う。通常、必要な切開は眼の毛様体輪
に形成されるが、この切開についての代わりの部位は外科医の裁量で選択され得
ることが理解される。切開の形成に続いて、通常、眼の硝子体腔中に切開を通っ
て焼灼機器を導入する前に硝子体切除が必要であり、そして行われる。通常はレ
ーザーである機器は、硝子体腔を通って進行し、その結果、レーザーなどの適切
な機器は眼の網膜表面に直接接触する。網膜はそれらの焼灼のためにレーザーの
使用によって再付着される。あるいは、網膜は適切な接着剤および/またはタン
ポン充填を用いて再付着され得る。
特定の試剤が硝子体腔内の基底膜を含む、基底膜に結合することを発見してい
る。基底膜結合剤は、基底膜または硝子体腔のILMに結合する場合、PVRの進行の
間網膜色素上皮細胞と直接接触する。本発明の方法は、そのような細胞性増殖の
観察に基づく。
本発明の方法の第一の実施態様において、基底膜結合剤を含有する溶液は、行
われるのであれば、硝子体切除および網膜再付着に続いて、硝子体腔に導入され
る。本発明の方法のこの第一の実施態様において、細胞毒性試剤は基底膜結合剤
に結合される。上記で議論したように、基底膜結合剤は硝子体腔の内表面を形成
する基底膜に結合し、それによって網膜色素上皮細胞と基底膜結合剤に結合され
る細胞毒性試剤との間で直接の接触を提供する。細胞毒性試剤に結合される基底
膜結合剤を含有する溶液は、基底膜結合剤が、硝子体腔内の基底膜に結合するの
に十分な前もって決定された時間の間、硝子体腔内に保持される。硝子体腔内の
基底膜に基底膜結合剤を結合するために必要な時間の長さは、多数の因子に依存
することが理解される。この因子は、硝子体腔に導入される溶液中の基底膜結合
剤の濃度を含むが、これに限定されない。次いで、過剰の細胞毒性試剤に結合さ
れた基底膜結合剤を含む溶液を、硝子体腔から除去する。種々の技術はこの溶液
の除去のために使用され得、公知の吸引および灌流/吸引技術を含む。
眼の硝子体腔からの過剰の基底膜結合剤を含む溶液の除去に続いて、タンポン
充填を適用してもしなくても良く、次いで眼の切開を閉じて手順を完了する。
基底膜結合剤が硝子体腔内の基底膜に結合したままであることが理解される。
従って、基底膜結合剤に結合された細胞毒性試剤は、硝子体腔の内部表面上の網
膜色素上皮細胞への直接のアクセスを有する。詳細には、網膜色素上皮細胞が増
殖し、そしてび硝子体腔の内部表面を横切って移動しようと試みるので、網膜色
素上皮細胞が、基底膜結合剤と接触することがことが理解される。網膜色素上皮
細胞は細胞毒性試剤を内在化し、それによって硝子体腔の内部表面上の網膜色素
上皮細胞の破壊が生じ、従って、PVRおよびその結果の失明を予防する。
無水晶体の眼において、前眼房が、眼の硝子体腔に曝され、そしてまた基底膜
(例えば、角膜内皮)を含むことを注意すべきである。角膜内皮がいったん損傷
を受けると再生しないという事実のために、細胞毒性試剤に結合された基底膜結
合剤を含有する溶液が、角膜内皮に接触しないことを保証するように特に注意し
て行うべきである。本発明の第二の実施態様は、細胞毒性試剤の影響から角膜内
皮を保護することを意図する。
本発明の方法の第二の実施態様において、結合した細胞毒性試剤を含まない基
底膜結合剤を含有する第一の溶液は、硝子体切除および網膜再付着を行う前に眼
中に導入される。第一の溶液中の基底膜結合剤は、眼中で、特に角膜内皮で、曝
露された基底膜と結合する。基底膜結合剤を含む第一の溶液は、第一の基底膜結
合剤と眼中の基底膜との間の適切な結合が起こることを確実にする所定の期間、
眼中に残される。次いで、基底膜結合剤を含む第一の溶液は、本発明の第一の実
施態様に関連した上記の公知の吸引または潅水/吸引法を使用して眼から除去さ
れる。必要であるならば、次いで硝子体切除および網膜再付着手順が公知の技術
を使用して行われる。
次いで、細胞毒性試剤に結合した基底膜結合剤を含む第二の溶液は、硝子体腔
へ導入される。第二の溶液は、第一の基底膜結合剤と予め結合することなく、眼
中のこれらの基底膜とのみ結合するのが好ましい。それにより、細胞毒性試剤が
、角膜内皮を損傷することなく硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊することを確
実にする。この理由のために、第一の基底膜結合剤は第二の基底膜結合剤と同じ
物質であることが好ましく、それゆえ、第一のおよび第二の基底膜結合剤が基底
膜の同じ部位に結合することを確実にする。
ポリリジンは、本発明の方法と組み合わせて、基底膜結合剤として使用され得
る。ポリリジンまたは他のポリマー性基底膜結合剤の分子量は変化し得ることが
理解される。従って、ポリマー製基底膜結合剤のこの局面は、本発明の方法と組
み合わせて使用した場合に、特に有益である。特に、ポリリジンのようなポリマ
ー製基底膜結合剤の結合親和力は、その分子量が増加するにつれて、より高分子
量の分子に有益な結合部位の数の増加のために増加することが認められる。従っ
て、より高分子量のポリリジン分子は、基底膜に予め結合した、より低分子量の
ポリリジン分子と置換する傾向がある。上記で議論したその理由は、ポリリジン
のようなポリマー製基底膜結合剤が本発明の方法と組み合わせて使用された場合
に、第二の基底膜結合剤が第一の基底膜結合剤と置換しないことを確実にするた
めに、第一の基底膜結合剤の分子量が少なくとも第二の基底膜結合剤の分子量と
同等に高いことが好ましいからである。第二の基底膜結合剤が第一の基底膜結合
剤と置換しないことをさらにより確実にするために、第一の基底膜結合剤の分子
量が第二の基底膜結合剤の分子量より大きいことが好ましい。
細胞毒性試剤に結合された基底膜結合剤を含む第二の溶液は、第二の基底膜結
合剤と第一の基底膜結合剤に予め結合していない基底膜との間の適切な結合が起
こるのを確実にするのに十分な所定の期間の間、硝子体腔中に残される。上記で
議論したように、必要とされる時間は、いくつかの因子に依存する。次いで、過
剰の第二の溶液は、吸引または潅水/吸引のような公知の技術を使用して眼から
除去される。本発明の第一の実施態様について上記で議論された理由のために、
細胞毒性試剤は、硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊し、それによりPVRを防止
する傾向がある。
本発明の第三の実施態様において、本発明の第一の実施態様の上記の工程が行
われる。次に、第二の基底膜結合剤を含む第二の溶液が提供され、そしてこれは
角膜内皮と接触し得る第一の基底結合剤のいずれかと置換する目的のために眼中
に導入される。上記で議論した理由のために、第二の基底膜結合剤は第一の基底
膜結合剤と同じ物質であることが好ましい。さらに、第二の基底膜結合剤の分子
量が第一の基底膜結合剤の分子量より大きいことが好ましく、それによって角膜
内皮上で第二の基底膜結合剤が第一の基底膜結合剤と置換することが確実になる
。
種々の基底膜結合剤が本発明の方法と組み合わせて使用され得る。本発明の好
ましい実施態様ではポリリジンが基底膜結合剤として使用される。ポリ-L-リジ
ンは、本発明の方法と組み合わせて使用される場合に有効とされている。ポリ-D
-リジンもまた、有効であり得る可能性がある。ポリリジンは、その有効性、比
較的低コスト、およびその多様な分子量で処方される能力によって、本発明と組
み合わせて有利に使用される。本発明と組み合わせて有用であると考えられる他
の基底膜結合剤には、以下が挙げられるがこれらに限定されない;フィブロネク
ション(fibronection)、線維芽細胞成長因子、ラミニン、IV型コラーゲン、ペ
ルレカン(perlecan)、デコリン(decorin)、トロンボスポンジン(thrombosp
ondin)、テネイシン、ビトロネクション(vitronection)、ヘパリン、ヘパラ
ン硫酸、ポリアルギニン、デキストラン、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫
酸、ヒアルロン酸、血小板第IV因子、線維素、および線維素原。
多様な公知の細胞毒性試剤が、本発明の方法と組み合わせて使用され得る。本
発明の好ましい実施態様では、サポリン(saporin)またはリシンのようなリボ
ソーム阻害性タンパク質が細胞毒性試剤として使用される。リボソーム阻害性タ
ンパク質は、好ましくは、本発明の方法と組み合わせて使用され得る他の細胞毒
性試剤よりも、1マイクログラム当たりでより抑制活性を含むという事実に起因
する。他の細胞毒性試剤は、本発明の方法と組み合わせて使用された場合に効果
があると考えられ、細胞毒性試剤として使用される場合に、以下が挙げられるが
これに限定されない;有糸***阻害剤(例えば、メトトレキサート)、5-フルオ
ロウラシル、ダウノマイシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン(mitoxanthr
one)、ビンカアルカロイド類、ビンブラスチン、コルヒチン、またはサイトカ
シン(cytochasin)。さらに、イオノフォア(例えばモネシン(monesin)およ
びウアバイン)が、本発明の方法と組み合わせて細胞毒性試剤として使用され得
る。有糸***阻害複合体は網膜色素上皮細胞を破壊するが、リボソーム阻害性タ
ンパク質と比較して、虹彩および角膜内皮で少ししか毒性を示さないことが認め
られる。
細胞毒の基底膜結合剤との結合のための多様な公知の方法が使用され得る。例
えば、細胞毒性試剤のカルボキシル基は、水溶性カルボジイミド技術を使用して
、基底膜結合剤のアミンに結合され得る。結合のためにこの技術が使用される場
合、複合体全体は網膜色素上皮細胞および基底膜結合剤によって内在化され、次
いで細胞によって分解されて細胞毒性試剤を放出する。
SPDPのようなヘテロ-二官能性架橋剤もまた、細胞毒性試剤を基底膜結合剤に
結合させるために使用され、それにより、細胞毒性試剤と基底膜結合剤との間に
ジスルフィド結合を生じる。一旦、得られたハイブリッド分子が、網膜色素上皮
細胞によって内在化されると、ジスルフィド結合は細胞毒性試剤を放出するため
に加水分解され、それにより、細胞の破壊をもたらす。
組換えDNA技術もまた、本明細書中で援用される基底膜結合タンパク質配列を
有する毒素について遺伝子を構成するのに使用され得ると考えられる。この遺伝
子は、宿主細胞中で発現され得、そして産物は増殖培地から精製される。
ポリリジンとサポリンとの結合(これは、例示の目的であり限定することを目
的としない)は、SPDPの製造者によって述べられたインストラクションに従って
、ポリリジンとSPDPとをカップリングさせることによって調製された。次いで、
遊離のSPDPを、濾過技術を使用して、または代わりにセファロースヘパリンカラ
ムの使用によって、除去した。得られたポリリジン-SPDPを、次いでジチオトレ
アトール(dithiothreatol)を用いて還元した。次いでサポリンを同様の様式で
SPDPとカップリングさせ、ポリリジン-SPDPの溶液に加えた。得られた溶液を濾
過して、カップリングしていない試剤を除去し、それにより結合されたポリリジ
ン-サポリン溶液を生成する。
基底膜結合剤を含む溶液は、種々の公知の生体適合性試剤を構成し得る。本発
明の1実施態様においては、基底膜結合剤は平衡塩類溶液に含まれる。メチルセ
ルロースのような粘弾性物(viscoelastics)を含む溶液もまた、本発明と組み
合わせて使用され得る。他の公知の生体適合性溶液が、本発明の方法と組み合わ
せて使用され得ることが認められる。
本発明を、特定の好ましい実施態様に関して本明細書中で述べたが、適切な当
業者によって、本発明の意図された精神および範囲から逸脱することなく、多様
な改変が成され得ることが認められる。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 38/22 A61K 37/465
38/43 37/24
A61P 27/02 37/04
43/00 111 37/12
C08B 37/00 37/20
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,LS,M
W,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY
,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM
,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,
CA,CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,E
S,FI,GB,GE,GH,HU,IL,IS,JP
,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,
LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,M
W,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD
,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,
TT,UA,UG,UZ,VN,YU,ZW
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.硝子体切除および網膜再付着後、眼の硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊す るための方法であって: 細胞毒性試剤に結合された、第1基底膜結合剤を含有する第1溶液を提供する 工程; 該第1溶液を該硝子体腔に導入する工程; 該第1基底膜結合剤が該硝子体腔内の基底膜に結合するのに十分な予め決めら れた期間、該硝子体腔に該第1溶液を維持する工程;および 該硝子体腔から該第1溶液を除去する工程であって、これにより、該硝子体腔 内の該基底膜上の網膜色素上皮細胞が、細胞毒性試剤に結合された該第1基底膜 結合剤に曝露され、その結果、該網膜色素上皮細胞が、細胞毒性試剤に結合され た該第1基底膜結合剤を内在化(internalize)し、そしてこれにより、該網膜色 素上皮細胞が該細胞毒性試剤によって破壊される、工程、 を包含する、方法。 2.硝子体切除および網膜再付着後、眼の硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊す るための、請求項1に記載の方法であって、該第1基底膜結合剤が以下からなる 群から選択される、方法:ポリリジン、フィブロネクチオン(fibronection)、ラ ミニン、IV型コラーゲン、ペルレカン(perlecan)、デコリン(decorin)、トロン ボスポンジン、テネイシン、ビトロネクチオン(vitronection)、ヘパリン、ヘパ ラン硫酸、ポリアルギニン、デキストラン、デキストラン硫酸、コンドロイチン 硫酸、ヒアルロン酸、血小板因子IV、フィブリン、およびフィブリノーゲン。 3.硝子体切除および網膜再付着後、硝子休腔の網膜色素上皮細胞を破壊するた めの、請求項2に記載の方法であって、前記第1基底膜結合剤がポリリジンであ る、方法。 4.硝子体切除および網膜再付着後、硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するた めの、請求項1に記載の方法であって、前記細胞毒性試剤が以下からなる群から 選択される、方法:サポリン(saporin)、リシン、メトトレキサート、5-フルオ ロウラシル、ダウノマイシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン(mitoxanthr one)、ビンカアルカロイド類、ビンブラスチン、コルヒチン、サイトカシンモネ ンシン(cytochasins monensin)、およびウアバイン。 5.硝子体切除および網膜再付着後、硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するた めの、請求項4に記載の方法であって、前記細胞毒性試剤がサポリンおよびリシ ンからなる群から選択される、方法。 6.硝子体切除および網膜再付着後、硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するた めの、請求項4に記載の方法であって、前記細胞毒性試剤がサポリンである、方 法。 7.硝子体切除および網膜再付着後、硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するた めの、請求項1に記載の方法であって、前記第1溶液が、平衡化塩溶液を含む、 方法。 8.硝子体切除および網膜再付着後、硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するた めの、請求項1に記載の方法であって、前記第1溶液が粘弾性物質を含む、方法 。 9.硝子体切除および網膜再付着後、硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するた めの、請求項1に記載の方法であって、前記細胞毒性試剤が、水溶性カルボジイ ミド技術を用いて、前記第1基底膜結合剤に結合される、方法。 10.硝子体切除および網膜再付着後、硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊する ための、請求項1に記載の方法であって、前記細胞毒性試剤が、ヘテロ二官能性 架橋剤を用いて、前記第1基底膜結合剤に結合される、方法。 11.硝子体切除および網膜再付着後、硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊する ための、請求項1に記載の方法であって、前記細胞毒性試剤が、ポリリジンであ る前記第1基底膜結合剤に結合し、そして前記細胞毒性試剤がサポリンである、 方法。 12.硝子体切除および網膜再付着後、硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊する ための、請求項1に記載の方法であって: 第2基底膜結合剤を含有する第2溶液を提供する工程であって、該第2基底膜 結合剤が、前記第1基底膜結合剤の分子量よりも大きな分子量を有する、工程; 前記眼から該第1溶液を除去した後、該眼の硝子体腔内の角膜内皮細胞上に、 該第2溶液を導入する工程であって、これにより、該第2基底膜結合剤が該第1 基底膜結合剤を、該第1基底膜結合剤のいずれかが該角膜内皮基底膜に結合する 程度まで置換し、これにより、該角膜内皮基底膜への損傷を阻止する、工程;お よび 該第2溶液を該眼から取り除く工程、 をさらに包含する、方法。 13.硝子体切除および網膜再付着後、硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊する ための、請求項12に記載の方法であって、前記第1基底膜結合剤および前記第 2基底膜結合剤がポリリジンである、方法。 14.眼の硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するための方法であって: 第1基底膜結合剤を含有する第1溶液を提供する工程であって、該第1基底膜 結合剤が分子量を有する、工程; 硝子体切除および網膜再付着を行う前に、該眼内に該第1溶液を導入する工程 ; 該第1基底膜結合剤が該眼の硝子体腔内の基底膜に結合するのに十分な予め決 められた期間、該眼に該第1溶液を維持する工程; 該眼から該第1溶液を除去する工程; 硝子体切除および網膜再付着を行う工程; 細胞毒性試剤に結合した第2基底膜結合剤を含有する、第2溶液を提供する工 程であって、該第2基底膜結合剤が分子量を有する、工程; 該硝子体腔内に、該第2溶液を導入する工程; 該第2基底膜結合剤が該硝子体腔内の基底膜に結合するのに十分な予め決めら れた期間、該硝子体腔に該第2溶液を維持する工程;および 該硝子体腔から該第2溶液を除去する工程であって、これにより、該硝子体腔 内の該基底膜上の網膜色素上皮細胞が、細胞毒性試剤に結合した該第2基底膜結 合剤に曝露され、その結果、該網膜色素上皮細胞が、細胞毒性試剤に結合した該 第2基底膜結合剤を内在化し、そしてこれにより、該網膜色素上皮細胞が、該細 胞毒性試剤によって破壊される、工程、 を包含する、方法。 15.眼の硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するための、請求項14に記載の 方法であって、前記第1基底膜結合剤および前記第2基底膜結合剤が以下からな る群から選択される、方法:ポリリジン、フィブロネクチオン、ラミニン、IV型 コラーゲン、ペルレカン、デコリン、トロンボスポンジン、テネイシン、ビトロ ネクチオン、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ポリアルギニン、デキストラン、デキス トラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、血小板因子IV、フィブリン、 およびフィブリノーゲン。 16.硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するための、請求項15に記載の方法 であって、前記第1基底膜結合剤および前記第2基底膜結合剤がポリリジンであ る、方法。 17.硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するための、請求項16に記載の方法 であって、前記第1基底膜結合剤の前記分子量が、前記第2基底膜結合剤の前記 分子量よりも大きい、方法。 18.硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するための、請求項14に記載の方法 であって、前記細胞毒性試剤が以下からなる群から選択される、方法:サポリン 、リシン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、ダウノマイシン、ドキソ ルビシン、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド類、ビンブラスチン、コルヒ チン、サイトカシンモネンシン、およびウアバイン。 19.硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するための、請求項18に記載の方法 であって、前記細胞毒性試剤がサポリンおよびリシンからなる群から選択される 、方法。 20.硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するための、請求項18に記載の方法 であって、前記細胞毒性試剤がサポリンである、方法。 21.硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するための、請求項14に記載の方法 であって、前記第1溶液および前記第2溶液が平衡化塩溶液を含む、方法。 22.硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するための、請求項14に記載の方法 であって、前記細胞毒性試剤が、水溶性カルボジイミド技術を用いて、前記第2 基底膜結合剤に結合される、方法。 23.硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するための、請求項14に記載の方法 であって、前記細胞毒性試剤が、ヘテロ二官能性架橋剤を用いて、前記第2基底 膜結合剤に結合される、方法。 24.硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するための、請求項14に記載の方法 であって、前記第2基底膜結合剤がポリリジンであり、前記細胞毒性試剤がサポ リンである、方法。 25.細胞毒性試剤に結合された基底膜結合剤を含有する、硝子体腔の網膜色素 上皮細胞を破壊するための組成物。 26.細胞毒性試剤に結合されたポリリジンを含有する、硝子体腔の網膜色素上 皮細胞を破壊するための組成物。 27.硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するための、請求項25または26に 記載の組成物であって、前記細胞毒性試剤が、サポリンおよびリシンからなる群 から選択される、組成物。 28.硝子体腔の網膜色素上皮細胞を破壊するための、請求項25または26に 記載の組成物であって、前記細胞毒性試剤がサポリンである、組成物。 29.網膜再付着後、眼の硝子体腔の増殖細胞を破壊するための方法であって: 細胞毒性試剤に結合された第1基底膜結合剤を含有する、第1溶液を提供する 工程; 該硝子体腔内に、該第1溶液を導入する工程; 該第1基底膜結合剤が該硝子体腔内の基底膜に結合するのに十分な予め決めら れた期間、該硝子体腔に該第1溶液を維持する工程;および 該硝子体腔から該第1溶液を除去する工程であって、これにより、該硝子体腔 内の該基底膜上の増殖細胞が、細胞毒性試剤に結合された該第1基底膜結合剤に 曝露され、その結果、該増殖細胞が、細胞毒性試剤に結合された該第1基底膜結 合剤を内在化し、そしてこれにより、該増殖細胞が該細胞毒性試剤によって破壊 される、工程、 を包含する、方法。 30.網膜再付着後、眼の硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項29に 記載の方法であって、前記第1基底膜結合剤が以下からなる群から選択される、 方法:ポリリジン、フィブロネクチオン、ラミニン、IV型コラーゲン、ペルレカ ン、デコリン、トロンボスポンジン、テネイシン、ビトロネクチオン、ヘパリン 、 ヘパラン硫酸、ポリアルギニン、デキストラン、デキストラン硫酸、コンドロイ チン硫酸、ヒアルロン酸、血小板因子IV、フィブリン、およびフィブリノーゲン 。 31.網膜再付着後、硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項30に記載 の方法であって、前記第1基底膜結合剤がポリリジンである、方法。 32.網膜再付着後、硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項29に記載 の方法であって、前記細胞毒性試剤が以下からなる群から選択される、方法:サ ポリン、リシン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、ダウノマイシン、 ドキソルビシン、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド類、ビンブラスチン、 コルヒチン、サイトカシンモネンシン、およびウアバイン。 33.硝子体切除および網膜再付着後、硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、 請求項32に記載の方法であって、前記細胞毒性試剤がサポリンおよびリシンか らなる群から選択される、方法。 34.網膜再付着後、硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項32に記載 の方法であって、前記細胞毒性試剤がサポリンである、方法。 35.網膜再付着後、硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項29に記載 の方法であって、前記第1溶液が平衡化塩溶液を含有する、方法。 36.網膜再付着後、硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項29に記載 の方法であって、前記第1溶液が粘弾性物質を含む、方法。 37.網膜再付着後、硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項29に記載 の方法であって、前記細胞毒性試剤が、水溶性カルボジイミド技術を用いて、前 記第1基底膜結合剤に結合される、方法。 38.網膜再付着後、硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項29に記載 の方法であって、前記細胞毒性試剤が、ヘテロ二官能性架橋剤を用いて、前記第 1基底膜結合剤に結合される、方法。 39.網膜再付着後、硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項29に記載 の方法であって、前記細胞毒性試剤が、ポリリジンである前記第1基底膜結合剤 に結合され、前記細胞毒性試剤がサポリンである、方法。 40.網膜再付着後、硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項29に記載 の方法であって: 第2基底膜結合剤を含有する第2溶液を提供する工程であって、該第2基底膜 結合剤が、前記第1基底膜結合剤の分子量よりも大きな分子量を有する、工程; 前記眼から該第1溶液を除去した後、該眼の硝子体腔内の角膜内皮基底膜上に 、該第2溶液を導入する工程であって、これにより、該第2基底膜結合剤が該第 1基底膜結合剤を、該第1基底膜結合剤のいずれかが該角膜内皮基底膜に結合す る程度まで置換し、これにより、該角膜内皮基底膜への損傷を阻止する、工程; および 該第2溶液を該眼から取り除く工程、 をさらに包含する、方法。 41.網膜再付着後、硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項40に記載 の方法であって、前記第1基底膜結合剤および前記第2基底膜結合剤がポリリジ ンである、方法。 42.目の硝子体腔の増殖細胞を破壊するための方法であって: 第1基底膜結合剤を含有する第1溶液を提供する工程であって、該第1基底膜 結合剤が分子量を有する、工程; 網膜再付着を行う前に、該眼内に該第1溶液を導入する工程; 該第1基底膜結合剤が該眼の硝子体腔内の基底膜に結合するのに十分な予め決 められた期間、該眼に該第1溶液を維持する工程; 該眼から該第1溶液を除去する工程; 網膜再付着を行う工程; 細胞毒性試剤に結合した第2基底膜結合剤を含有する、第2溶液を提供する工 程であって、該第2基底膜結合剤が分子量を有する、工程; 該硝子体腔内に、該第2溶液を導入する工程; 該第2基底膜結合剤が該硝子体腔内の基底膜に結合するのに十分な予め決めら れた期間、該硝子体腔に該第2溶液を維持する工程;および 該硝子体腔から該第2溶液を除去する工程であって、これにより、該硝子体腔 内の該基底膜上の増殖細胞が、細胞毒性試剤に結合した該第2基底膜結合剤に曝 露され、その結果、該増殖細胞が、細胞毒性試剤に結合した該第2基底膜結合剤 を内在化し、そしてこれにより、該増殖細胞が、該細胞毒性試剤によって破壊さ れる、工程、 を包含する、方法。 43.眼の硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項42に記載の方法であ って、前記第1基底膜結合剤および前記第2基底膜結合剤が以下からなる群から 選択される、方法:ポリリジン、フィブロネクチオン、ラミニン、IV型コラーゲ ン、ペルレカン、デコリン、トロンボスポンジン、テネイシン、ビトロネクチオ ン、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ポリアルギニン、デキストラン、デキストラン硫 酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、血小板因子IV、フィブリン、およびフ ィブリノーゲン。 44.硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項43に記載の方法であって 、前記第1基底膜結合剤および前記第2基底膜結合剤がポリリジンである、方法 。 45.硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項44に記載の方法であって 、前記第1基底膜結合剤の前記分子量が、前記第2基底膜結合剤の前記分子量よ りも大きい、方法。 46.硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項42に記載の方法であって 、前記細胞毒性試剤が以下からなる群から選択される、方法:サポリン、リシン 、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、ダウノマイシン、ドキソルビシン 、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド類、ビンブラスチン、コルヒチン、サ イトカシンモネンシン、およびウアバイン。 47.硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項46に記載の方法であって 、前記細胞毒性試剤がサポリンおよびリシンからなる群から選択される、方法。 48.硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項46に記載の方法であって 、前記細胞毒性試剤がサポリンである、方法。 49.硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項42に記載の方法であって 、前記第1溶液および前記第2溶液が平衡化塩溶液を含有する、方法。 50.硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項42に記載の方法であって 、前記細胞毒性試剤が、水溶性カルボジイミド技術を用いて、前記第2基底膜結 合剤に結合される、方法。 51.硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項42に記載の方法であって 、前記細胞毒性試剤が、ヘテロ二官能性架橋剤を用いて、前記第2基底膜結合剤 に結合される、方法。 52.硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項42に記載の方法であって 、前記第2基底膜結合剤がポリリジンであり、前記細胞毒性試剤がサポリンであ る、方法。 53.細胞毒性試剤に結合された基底膜結合剤を含有する、硝子体腔の増殖細胞 を破壊するための組成物。 54.細胞毒性試剤に結合されたポリリジンを含有する、硝子体腔の増殖細胞を 破壊するための組成物。 55.硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項53または54に記載の組 成物であって、前記細胞毒性試剤がサポリンおよびリシンからなる群から選択さ れる、組成物。 56.硝子体腔の増殖細胞を破壊するための、請求項53または54に記載の組 成物であって、前記細胞毒性試剤がサポリンである、組成物。
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