JP2002500197A - Ｍｕｃｉ陽性癌腫のための腫瘍ワクチン - Google Patents
Ｍｕｃｉ陽性癌腫のための腫瘍ワクチンInfo
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】
本発明は外科的治療又は他の一次的治療の後になお体内に残存する腫瘍細胞（［最低残存性疾患］）の抑制のための、ヒト上皮ムチン(MUCI)の分子構造に基づく腫瘍ワクチンに関する。その特異性は、免疫優性領域(アミノ酸配列:PDTRPAP)のトレオニンに０-グリコシド結合されたa-N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)又は短鎖オリゴ糖を有することである。提案のワクチンは原則としてすべてのMUCI陽性癌腫に適用することができる。
Description
【０００１】 本発明はヒト上皮ムチン(MUCI)の分子構造に基づく新規な腫瘍ワクチンに関す
る。発明の応用分野は癌腫の免疫治療である。
る。発明の応用分野は癌腫の免疫治療である。
【０００２】 上皮ムチンは反復アミノ酸配列と高い炭水化物含量を有する糖タンパク質であ
って、一部は膜に結合され、一部は分泌され、多くの腺上皮に由来する。最もよく 知られている上皮ムチンは膜結合MUCIである。これはPEM、PUM、EMA、MAM-6、PA
S-0又はEpisialinとも記述され（O.Finnら： Immunol.Reviews 145:61、1995年
）、その細胞外部分はアミノ酸20個の可変数の反復単位、いわゆる“Tandem-Rep
eat”（縦列反復配列）からなる。MUCIは元来腫瘍特異な分子ではない。腫瘍抗 原としての適性は、その炭水化物含量が腫瘍で質的量的に変化することに基づく
（J.Burchell及びJ.Taylor-Papadimitriou, Epith.Cell Biol. 2:155、1993年）
。その場合新しいエピトープが現れ、免疫系（体液及び細胞防御）がこれを認識
する。
って、一部は膜に結合され、一部は分泌され、多くの腺上皮に由来する。最もよく 知られている上皮ムチンは膜結合MUCIである。これはPEM、PUM、EMA、MAM-6、PA
S-0又はEpisialinとも記述され（O.Finnら： Immunol.Reviews 145:61、1995年
）、その細胞外部分はアミノ酸20個の可変数の反復単位、いわゆる“Tandem-Rep
eat”（縦列反復配列）からなる。MUCIは元来腫瘍特異な分子ではない。腫瘍抗 原としての適性は、その炭水化物含量が腫瘍で質的量的に変化することに基づく
（J.Burchell及びJ.Taylor-Papadimitriou, Epith.Cell Biol. 2:155、1993年）
。その場合新しいエピトープが現れ、免疫系（体液及び細胞防御）がこれを認識
する。
【０００３】 一次腫瘍の手術摘除の後（又は放射線もしくは化学治療の後）に通常、腫瘍細
胞がまだ体内に残存することを想定しなければならない（“minimal residual d
isease”最低残存疾患）。この腫瘍細胞は潜在的な危険をなすが、種々の身体特
有の機構によって抑制される。この機構の効果をアジュバント免疫治療によって
強化することができる。最も効果的なアジュバント免疫治療はワクチン注射であ
る。このために2つの前提が必要である。第一は適当な標的抗原（エピトープ） が腫瘍細胞にあることであり、第二はなるべく強い免疫原性の、好ましくは合成
型のワクチンを作ることができることである。
胞がまだ体内に残存することを想定しなければならない（“minimal residual d
isease”最低残存疾患）。この腫瘍細胞は潜在的な危険をなすが、種々の身体特
有の機構によって抑制される。この機構の効果をアジュバント免疫治療によって
強化することができる。最も効果的なアジュバント免疫治療はワクチン注射であ
る。このために2つの前提が必要である。第一は適当な標的抗原（エピトープ） が腫瘍細胞にあることであり、第二はなるべく強い免疫原性の、好ましくは合成
型のワクチンを作ることができることである。
【０００４】 MUCIの非グリコシル化オリゴ反復ペプチドは一連の頻繁な癌腫で適当な標的抗
原である（ V.Apostolopoulos及びI.F.C.McKenzie, Crit.Rev.Im-munol. 14:293
、1994年）。MUCIの免疫優性領域は各縦列反復配列にあるモチーフPDTRPAPであ る。しかし個々の縦列反復配列に基づきワクチンを開発しようとする従来の試み
は成功しなかった。従来の知識水準によればペプチドの免疫原性の立体配座が成
立するには、3ないし5個の縦列反復配列で初めて到達するペプチドの最小長さが
必要である（J.D.Fontenotら：J.Biomol. Struct.Dyn. 13:245、1995年）。
原である（ V.Apostolopoulos及びI.F.C.McKenzie, Crit.Rev.Im-munol. 14:293
、1994年）。MUCIの免疫優性領域は各縦列反復配列にあるモチーフPDTRPAPであ る。しかし個々の縦列反復配列に基づきワクチンを開発しようとする従来の試み
は成功しなかった。従来の知識水準によればペプチドの免疫原性の立体配座が成
立するには、3ないし5個の縦列反復配列で初めて到達するペプチドの最小長さが
必要である（J.D.Fontenotら：J.Biomol. Struct.Dyn. 13:245、1995年）。
【０００５】 本発明の根底にあるのは、ヒト上皮ムチンMUCIの分子構造に基き、特に他の治
療の後に体内になお残存する腫瘍細胞の抑制のために適した腫瘍ワクチンを開発
する課題である。
療の後に体内になお残存する腫瘍細胞の抑制のために適した腫瘍ワクチンを開発
する課題である。
【０００６】 MUCIの縦列反復配列に相当する合成糖ペプチドの免疫学的研究において、意外
なことに免疫優性領域PDTRPAP内のトレオニンのαGalNAcによるグリコシル化が 抗原性を著しく高めることが判明した。従来は天然MUCIのこの位置はグリコシル
化されないと考えられた。グリコシル化は通常、ペプチドエピトープの認識を妨
げるとの仮定と、in-vitroグリコシル化試験の結果(T.Stadieら：Eur.Biochem.
229:140(1995年))がこの推論をもたらしたのである。ところが最近の研究（S.M ｕllerら：J.Biol.Chem. 272:24780、1997年）が示すところでは、PDTRPAPモチー
フのトレオニンをin-vitroで極めてよくグリコシル化することができる。上記の
新しい結果から、GalNAc又は短鎖オリゴ糖によるPDTRPAPモチーフのトレオニン のグリコシル化によってMUCI縦列反復配列の抗原性が(それに関連して免疫原性 も)大幅に高められると結論される。それによってすでに単一の縦列反復配列の 免疫優性領域の免疫原性の立体配座が得られる。単反復のグリコシル化PDTRPAP モチーフの抗原性は非グリコシル化オリゴマーペプチドの抗原性をも超えている
。
なことに免疫優性領域PDTRPAP内のトレオニンのαGalNAcによるグリコシル化が 抗原性を著しく高めることが判明した。従来は天然MUCIのこの位置はグリコシル
化されないと考えられた。グリコシル化は通常、ペプチドエピトープの認識を妨
げるとの仮定と、in-vitroグリコシル化試験の結果(T.Stadieら：Eur.Biochem.
229:140(1995年))がこの推論をもたらしたのである。ところが最近の研究（S.M ｕllerら：J.Biol.Chem. 272:24780、1997年）が示すところでは、PDTRPAPモチー
フのトレオニンをin-vitroで極めてよくグリコシル化することができる。上記の
新しい結果から、GalNAc又は短鎖オリゴ糖によるPDTRPAPモチーフのトレオニン のグリコシル化によってMUCI縦列反復配列の抗原性が(それに関連して免疫原性 も)大幅に高められると結論される。それによってすでに単一の縦列反復配列の 免疫優性領域の免疫原性の立体配座が得られる。単反復のグリコシル化PDTRPAP モチーフの抗原性は非グリコシル化オリゴマーペプチドの抗原性をも超えている
。
【０００７】 この発見に基づき、GalNAc又は適当な短鎖オリゴ糖によりPDTRPAPモチーフの トレオニンをグリコシル化した種々の分子量の腫瘍ワクチンを開発することを提
案する。本発明の課題は請求項1によって解決される。従属請求項は有利な変型 である。
案する。本発明の課題は請求項1によって解決される。従属請求項は有利な変型 である。
【０００８】 次に実施例により本発明を詳述する。
【０００９】
【実施例１】 MUCI誘導合成糖ペプチドの抗原性 次に上皮ムチン(MUCI)の免疫優性モチーフ PDTRPAPに対するモノクローナル抗
体の、アミノ酸20又は21個の長さのこのムチンの合成糖ペプチドへの結合を固相
免疫検定で（ELISA）で研究する。 A1ないしA12の名称の糖ペプチドを表1に示す
。これらの糖ペプチドはMUCIのオーバーラップ縦列反復配列に相当し、5つの潜 在的グリコシル化位を含む(3×トレオニン、2×セリン)。A1-A9は補助A1aを含む
。糖ペプチドはグリコシル化部位の数と位置で区別される(表1を参照)。A1ない しA9はトムゼン・フリーデンライヒ（Thomsen-Friedenreich）抗原(TF)のグリカ
ンとしてβ-D- Gal(1-3)a-D-GalNAc-0-Rを保有し、一方、A11及びA12はa-D-GalNA
c-0-R(Tn抗原)だけを保有する。利用した抗体はA76-A/C7(マウス、IgG1、エピト
ープ： APDTＲPAP)及びMF06(マウス、IgG1、エピトープ：DTRPAP)である（P.D.R
ye, M.R.Price編、MUCIに対するモノクローナル抗体に関するISOBM TD-4国際ワ ークショップ、Tumor Biol. 19, 補遺１、1998年を参照）。
体の、アミノ酸20又は21個の長さのこのムチンの合成糖ペプチドへの結合を固相
免疫検定で（ELISA）で研究する。 A1ないしA12の名称の糖ペプチドを表1に示す
。これらの糖ペプチドはMUCIのオーバーラップ縦列反復配列に相当し、5つの潜 在的グリコシル化位を含む(3×トレオニン、2×セリン)。A1-A9は補助A1aを含む
。糖ペプチドはグリコシル化部位の数と位置で区別される(表1を参照)。A1ない しA9はトムゼン・フリーデンライヒ（Thomsen-Friedenreich）抗原(TF)のグリカ
ンとしてβ-D- Gal(1-3)a-D-GalNAc-0-Rを保有し、一方、A11及びA12はa-D-GalNA
c-0-R(Tn抗原)だけを保有する。利用した抗体はA76-A/C7(マウス、IgG1、エピト
ープ： APDTＲPAP)及びMF06(マウス、IgG1、エピトープ：DTRPAP)である（P.D.R
ye, M.R.Price編、MUCIに対するモノクローナル抗体に関するISOBM TD-4国際ワ ークショップ、Tumor Biol. 19, 補遺１、1998年を参照）。
【００１０】
【表1】 合成糖ペプチド：ペプチドは上皮ムチン(MUCI)の基本構造に相当する。免疫優性
領域にアンダーラインを付した。
領域にアンダーラインを付した。
【００１１】 結果が示すところでは、10位でグリコシル化されたペプチドは実施例で示した
2つの抗体と、この位置でグリコシル化されないペプチドよりも著しく強く結合 する。他の位置でのグリコシル化は影響がない。Tn又はTFによる置換は等価であ
る。本例で実証した結合挙動は他のMUCI抗体でも同様であるが、例外もある。10 位でグリコシル化したペプチドの著しく高い抗原性は抑制試験でも示される。
2つの抗体と、この位置でグリコシル化されないペプチドよりも著しく強く結合 する。他の位置でのグリコシル化は影響がない。Tn又はTFによる置換は等価であ
る。本例で実証した結合挙動は他のMUCI抗体でも同様であるが、例外もある。10 位でグリコシル化したペプチドの著しく高い抗原性は抑制試験でも示される。
【００１２】 これらの結果は、MUCIペプチドの免疫優性領域のTn及びTFによるグリコシル化
が抗原性を著しく高めることを示している。
が抗原性を著しく高めることを示している。
【図１】抗MUCI抗体A76-A/C7の糖ペプチドA1-A9及びA11-A12 への結合
【図２】抗MUCI抗体MF06の糖ペプチドA1-A9及びA11-A12への結合
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ポールセン、ハンス ドイツ連邦共和国 ディー−22399 ハン ブルク、ヒンスベカー ベルク 11 Ｆターム(参考） 4C085 AA03 BB12 FF24 GG01
Claims (7)
- 【請求項１】ヒト上皮ムチンMUCIから誘導され、含まれる免疫優性領域PDTRPA
Pのトレオニンがグリコシル化された種々の長さの合成ペプチドを含む腫瘍ワク チン。 - 【請求項２】合成ペプチドがアミノ酸20個を超える、好ましくは40ないし120個
の長さを有することを特徴とする請求項1に記載の腫瘍ワクチン。 - 【請求項３】グリコシル化が単糖類によって行われることを特徴とする請求項
1及び2に記載の腫瘍ワクチン。 - 【請求項４】グリコシル化がαN-アセチルガラクトサミン(GalNAc)によって行
われることを特徴とする請求項1ないし３に記載の腫瘍ワクチン。 - 【請求項５】グリコシル化が短鎖オリゴ糖によって行われることを特徴とする
請求項1ないし4に記載の腫瘍ワクチン。 - 【請求項６】グリコシル化が二糖類Galβ-１、3-GalNAc αによって行われる ことを特徴とする請求項1ないし3及び5に記載の腫瘍ワクチン。
- 【請求項７】能動特異的免疫により***、結腸直腸又は膵臓癌腫の腫瘍細胞を
抑制するための請求項1ないし6に記載の腫瘍ワクチンの使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19758400.4 | 1997-12-30 | ||
| DE19758400A DE19758400A1 (de) | 1997-12-30 | 1997-12-30 | Tumorvakzine für MUC1-positive Karzinome |
| PCT/DE1998/003819 WO1999034824A2 (de) | 1997-12-30 | 1998-12-30 | Tumorvakzine für muc1-positive karzinome |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002500197A true JP2002500197A (ja) | 2002-01-08 |
Family
ID=7853690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000527271A Pending JP2002500197A (ja) | 1997-12-30 | 1998-12-30 | Ｍｕｃｉ陽性癌腫のための腫瘍ワクチン |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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