JP2002500187A - How to treat multiple sclerosis - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】 Ｘ₄が１−置換されたシクロヘキシル基であり、その他の基がエステルまたはチオエステルである式（Ｉ）の化合物、またはＷが炭素数２〜６の脂肪族基であり、Ｒ₃が酸、アミド、芳香族または複素環式芳香族であり、Ｚがアルコールまたはアルコール誘導体で示される式（ＩＩ）の化合物を投与することからなる多発性硬化症の治療方法。 (57) [Summary] A compound of formula (I) wherein X ₄ is a 1-substituted cyclohexyl group and the other group is an ester or a thioester, or W is an aliphatic group having 2 to 6 carbon atoms, and R ₃ is an acid or an amide A method of treating multiple sclerosis, which comprises administering a compound of formula (II), which is aromatic or heteroaromatic and Z is an alcohol or alcohol derivative.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （技術分野） 本発明は、ある特定の多発性硬化症の治療用化合物の使用に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to the use of certain therapeutic compounds for multiple sclerosis.

【０００２】 （背景技術） 多発性硬化症は、中枢神経系の白質を通して、時には灰白質にまで広がる脱髄
化しているパッチのある疾患の一である。典型的な白質障害の徴候は、虚弱、運
動不能、知覚異常、言語障害及び視覚障害である。該疾患の過程は、通常、数年
にわたる鎮静と再発によって、長期化する。該疾患はまた、散在性硬化症とも島
性硬化症とも言われる。BACKGROUND OF THE INVENTION Multiple sclerosis is a disease with a demyelinating patch that spreads through the white matter of the central nervous system, sometimes to gray matter. Typical signs of white matter impairment are weakness, immobility, paresthesia, speech impairment and visual impairment. The course of the disease is usually prolonged by sedation and recurrence over several years. The disease is also referred to as diffuse sclerosis and islet sclerosis.

【０００３】 ＭＳの原因は不明である。ある研究は免疫障害を指摘している。仮定的な原因
としては、スローまたは潜在ウイルスによる感染、および酵素のミエリン溶解が
挙げられる。ＩｇＧは、通常、ＣＳＦで上昇し、高い力価は、包虫を含む種々の
ウイルスの種類に関係する。これらの知見の有意性および、報告されているＨＬ
Ａアロタイプとの関連および変化したＴ細胞の数の有意性は明らかにされていな
い。該疾患は、女性の方が、男性に比べて多少罹病率が高く、熱帯地方の温帯性
気候においてより一般的である。発症年齢は、通常、２０から４０歳であり、Ｍ
Ｓは患者が生後１５歳まで生活した地域に関係している；１５歳以降に他の地域
を移動してもリスクには変化はない。[0003] The cause of MS is unknown. One study has pointed out immune disorders. Hypothetical causes include infection by slow or latent virus, and myelinolysis of the enzyme. IgG is usually elevated in CSF, and high titers are associated with various virus types, including hydatid insects. Significance of these findings and reported HL
The association with the A allotype and the significance of the number of altered T cells has not been determined. The disease is somewhat more prevalent in women than in men, and is more common in tropical temperate climates. The age of onset is usually between 20 and 40 years
S is associated with the area where the patient lived until age 15; moving to another area after age 15 does not change the risk.

【０００４】 ＭＳの病理を次のように要約することができる：オリゴデンドログリアの破壊
および血管周囲の炎症による脱髄の斑および島は、主として白質におけるＣＮＳ
を介して、側索および後索に偏りながらも、視神経および周室部のＣＮＳを通し
て広がる。中脳、脳橋および小脳域にも影響し、大脳および脊髄の両方の灰白質
にも影響するかもしれない。細胞体および軸策は、通常、特に初期病巣において
は保護される。その後、広範囲で軸策が破壊され、繊維性グリオーシスはその地
域に「硬化」した外観を付与する。初期障害および末期障害の両方が同時に見ら
れることがある。ミエリンの脂質および蛋白構成物の化学変化が、斑中およびそ
の周辺で明らかにされる。 該疾患の細胞性異常生理学は、明確には理解されていない。しかしながら、有
力な証拠は、該疾患が免疫学的疾患であると示唆している。このようにして免疫
および炎症細胞、たとえばＴ細胞、マクロファージの活性およびサイトカインの
生成も同様に関連しているようである。 ＭＳを干渉する新たな形態に関する要求がある。以下の化合物はこの要求に合
致する一つの新しい形態を提供するものである。[0004] The pathology of MS can be summarized as follows: demyelinating plaques and islets due to oligodendroglial destruction and perivascular inflammation mainly represent the CNS in white matter
Through the optic nerve and periventricular CNS, biased to the lateral and posterior chords. It also affects the midbrain, pons and cerebellar areas, and may also affect gray matter in both the cerebrum and spinal cord. Cell bodies and axons are usually protected, especially in early lesions. The axons are then destroyed extensively and the fibrous gliosis gives the area a "hardened" appearance. Both early and terminal disability may be seen simultaneously. Chemical changes in the lipid and protein constituents of myelin are revealed in and around the plaque. The cellular abnormal physiology of the disease is not clearly understood. However, compelling evidence suggests that the disease is an immunological disease. In this way, the activity of immune and inflammatory cells such as T cells, macrophages and the production of cytokines appear to be equally relevant. There is a need for new forms of interfering with the MS. The following compounds provide one new form that meets this need.

【０００５】 （発明の要約） 本発明は、式（Ｉ）の化合物を単独または式（Ｉ）が含む医薬上許容される賦
形剤との混合物の有効量を必要とするヒトに投与することからなるヒトにおける
多発性硬化症の予防または治療方法を包含する。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides for the administration of a compound of formula (I) to a human in need of an effective amount of a compound alone or in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient comprising formula (I). A method for preventing or treating multiple sclerosis in a human comprising

【０００６】[0006]

【化３】 ［式中： Ｒ₁は、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（ Ｏ）ＮＲ₄（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆または−（Ｃ
Ｒ₄Ｒ₅）_rＲ₆であり、ここでアルキル基は、１個以上のハロゲンで置換されても
よく； ｍは、０ないし２であり； ｎは、１ないし４であり； ｒは、０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロゲンで置換されたアリ ール、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロゲンでで置換されたアリールオキシ Ｃ_1-3アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラ ヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチ
エニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロア ルキル、あるいは１個または２個の不飽和結合を有するＣ_4-6シクロアルキルで あり、ここでシクロアルキルおよび複素環部はＯＨ、１個ないし３個のメチル基
または１個のエチル基で置換されてもよい；Embedded image Wherein R ₁ is — (CR ₄ R ₅ ) _n C (O) O (CR ₄ R ₅ ) _m R ₆ , — (CR ₄ R ₅ ) _n C (O) NR ₄ (CR ₄ R _{5 ) m R 6, - (CR} 4 R 5) n O (CR 4 R 5) m R 6 , or - (C
R ₄ R ₅ ) _r R ₆ , wherein the alkyl group may be substituted with one or more halogen; m is 0 to 2; n is 1 to 4; R ₄ and R ₅ are independently selected from hydrogen or C _1-2 alkyl; R ₆ is hydrogen, methyl, hydroxyl, aryl, aryl substituted with halogen, aryl oxy C _1-3 alkyl, substituted aryloxy C _1-3 alkyl halogen, indanyl, indenyl, C _7-11 polycycloalkyl, tetra Hidorofuraniru, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydro Thiopyranyl, thiopyranyl, C _3-6 cycloalkyl, or C _4-6 cycloalkyl having one or two unsaturated bonds, wherein cycloalkyl is Alkyl and heterocyclic moieties may be substituted with OH, 1 to 3 methyl groups or 1 ethyl group;

【０００７】 ただし： ａ） Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２；または ｂ） Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６：または ｃ） Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１ま
たは２；または ｄ） Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１な
いし６； ｅ） ｎが１、ｍが０である場合、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆中の Ｒ₆はＨ以外であり；Wherein: a) when R ₆ is hydroxyl, m is 2; or b) when R ₆ is hydroxyl, r is 2 to 6: or c) R ₆ is 2-tetrahydropyranyl, 2- When tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydrothienyl, m is 1 or 2; or d) R ₆ is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydropyranyl. When it is tetrahydrothienyl, r is 1 to 6; e) When n is 1 and m is 0,-(CR ₄ R ₅ ) _n O (CR ₄ R ₅ ) _m R ₆ in R ₆ is other than H Is;

【０００８】 ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）_{m ’}であり； ｍ’は０、１、または２であり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は水素またはＸであり； Ｘ₄は[0008] X is YR _2, halogen, nitro, NR ₄ R ₅ or formylamine; Y is _'be; m' O or S (O) _m is 0, 1 or 2,; X ₂ is X ₃ is hydrogen or X; X ₄ is O or NR ₈ ;

【化４】 （ａ） （ｂ） であり； Ｘ₅は、Ｈ、Ｒ_{9 、}ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ₈Ｒ₈またはＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｒ₂は、独立して、１個以上のハロゲンで置換されてもよい−ＣＨ₃および−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₃からなる群より選択され； ｓは、０ないし４であり； Ｒ₃は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_{2 、}ハ ロ−置換されたＣ_1-4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ_{8 ’}Ｒ_{8 ’}、Ｒ_{8 ’}で置換されてもよ
いシクロプロピル_’、ＣＮ、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀、
Ｃ（Ｚ’）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_{8 、}Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₁₀またはＣ≡ＣＲ_{8 ’}であり；Embedded image (A) (b); X ₅ is H, R _{9 ,} OR ₈ , CN, C (O) R ₈ , C (O) OR ₈ , C (O) NR ₈ R ₈ or NR ₈ R ₈ R ₂ is independently —CH ₃ and —C optionally substituted with one or more halogens;
R is selected from the group consisting of H ₂ CH ₃ ; s is 0 to 4; R ₃ is hydrogen, halogen, C _1-4 alkyl, CH ₂ NHC (O) C (O) NH _{2 ,} halo- substituted C _{1-4 alkyl, -CH = CR 8 'R 8} ', ' good cyclopropyl be substituted _{with' R 8, CN, OR 8} , CH 2 OR 8, NR 8 R 10, CH 2 NR ₈ R ₁₀ ,
C (Z ′) H, C (O) OR _{8 ,} C (O) NR ₈ R ₁₀ or C≡CR _{8 ′} ;

【０００９】 Ｚ’は、Ｏ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ）₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈Ｎ Ｏ₂、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ₂、Ｃ（ −ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｚは、Ｃ（Ｙ’）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、Ｃ（Ｙ’）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＲ₁₀ ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＲ₈）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ
（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₈、Ｃ（ＮＲ₈）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（Ｎ Ｒ₁₄）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ_{1 4}、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、（２−、４− または５−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリル）、（４−また
は５−トリアゾリル［１，２，３］）、（３−または５−トリアゾリル［１，２
，４］）、（５−テトラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（
３−、４−または５−イソキサゾリル）、（３−または５−オキサジアゾリル［
１，２，４］）、（２−オキサジアゾリル［１，３，４］）、（２−チアジアゾ
リル［１，３，４］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、（２−、４−ま
たは５−オキサゾリジニル）、（２−、４−または５−チアゾリジニル）または
（２−、４−または５−イミダゾリジニル）であり；ここで、すべての複素環式
環系はＲ₁₄で１回以上置換されてもよく； 式（ａ）中の点線は単結合または二重結合を示し； Ｙ’は、ＯまたはＳであり； Ｒ₇は、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここでＲ₁₂またはＣ_1-6ア
ルキル基は、１個または３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-2アルキルで １回以上置換されていてもよい）、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−ＯＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ_{1 1} 、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−
Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ（ Ｏ）₂Ｒ₉、−Ｓ（Ｏ）_{m ’}Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀ Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル
、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり； ｑは、０、１または２であり； Ｒ₁₂は、Ｃ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピリミ ジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリ
ル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−
または３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフチル
またはフェニルであり； Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され； Ｒ_{8 ’}は、Ｒ₈またはフッ素であり； Ｒ₉は、１個ないし３個のフッ素で置換されてもよいＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀は、ＯＲ₈またはＲ₁₁であり；Z ′ is O, NR ₉ , NOR ₈ , NCN, C (—CN) ₂ , CR ₈ CN, CR ₈ NO ₂ , CR ₈ C (O) OR ₈ , CR ₈ C (O) NR ₈ R ₈ , C (—CN) NO ₂ , C (—CN) C (O) OR ₉ or C (—CN) C (O) NR ₈ R ₈ ; Z is C (Y ′) R _{14 , C (O) OR 14,} C (Y ') NR 10 R 14, C (NR 10) NR 10 R 14, CN, C (NOR 8) R 14, C (O) NR 8 NR 8 C (O) R ₈ , C
_{(O) NR 8 NR 10 R} 14, C (NOR 14) R 8, C (NR 8) NR 10 R 14, C (N R 14) NR 8 R 8, C (NCN) NR 10 R 1 4, C (NCN) SR ₉ , (2-, 4- or 5-imidazolyl), (3-, 4- or 5-pyrazolyl), (4- or 5-triazolyl [1,2,3]), (3- or 5-triazolyl [1,2
, 4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- or 5-oxazolyl), (
3-, 4- or 5-isoxazolyl), (3- or 5-oxadiazolyl [
1,2,4]), (2-oxadiazolyl [1,3,4]), (2-thiadiazolyl [1,3,4]), (2-, 4- or 5-thiazolyl), (2-, 4- or 5-oxazolidinyl), (2-, 4- or 5-thiazolidinyl), or (2-, be 4- or 5-imidazolidinyl); wherein all of the heterocyclic ring system is once R ₁₄ A dotted line in the formula (a) represents a single bond or a double bond; Y ′ is O or S; R ₇ is — (CR ₄ R ₅ ) _q R ₁₂ or C _1-6 alkyl (where the R ₁₂ or C _1-6 alkyl group may be substituted one or more times with a C _1-2 alkyl optionally substituted with one or three fluorines),- _{F, -Br, -Cl, -NO 2} , -NR 10 R 11, -C (O) R 8, -C (O) OR 8, -OR 8, _{CN, -C (O) NR 10} R 11, -OC (O) NR 10 R 11, -OC (O) R 8, -NR 10 C (O) NR 10 R 1 1, -NR 10 C (O) _{R 11, -NR 10 C (O} ) OR 9, -NR 10 C (O) R 13, -
_{C (NR 10) NR 10 R} 11, -C (NCN) NR 10 R 11, -C (NCN) SR 9, -NR 10 C (NCN) SR 9, -NR 10 C (NCN) NR 10 R 11, _{-NR 10 S (O) 2 R} 9, -S (O) m 'R 9, -NR 10 C (O) C (O) NR 10 R 11, -NR 10 C (O) C (O) R 10 , Thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl or tetrazolyl; q is 0, 1 or 2; R ₁₂ is C _3-7 cycloalkyl, (2-, 3- or 4-pyridyl), Jil, pyrazolyl, (1- or 2-imidazolyl), thiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, furanyl, (2-
Or 3-thienyl), (4- or 5-thiazolyl), quinolinyl, naphthyl or phenyl; R ₈ is independently selected from hydrogen or R ₉ ; R _{8 ′} is R ₈ or fluorine R ₉ is C _1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 fluorines; R ₁₀ is OR ₈ or R ₁₁ ;

【００１０】 Ｒ₁₁は、水素または１個ないし３個のフッ素で置換されてもよいＣ_1-4アルキ ルであるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、それらは窒素と一
緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでもよ
い５ないし７員環を形成し； Ｒ₁₃は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ
ソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これら複素環式
環の各々は炭素原子で結合しており、それぞれ置換されていないかまたは１個ま
たは２個のＣ_1-2アルキル基で置換されており； Ｒ₁₄は、水素またはＲ₇であるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄である 場合、それらは窒素と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘ
テロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成する； ただし： ｆ） Ｒ₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロ
リル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合
、ｑは１以外である；または ｇ） Ｘ₂Ｒ₁がＯＣＦ₂ＨまたはＯＣＦ₃、ＸがＦ、ＯＣＦ₂ＨまたはＯＣＦ₃、Ｘ ₃ がＨ、ｓが０、Ｘ₅がＨ、ＺがＣ（Ｏ）ＯＲ₁₄であり、またＲ₁₄がＣ_1-7の置換 されていないアルキルである場合、Ｒ₃はＨ以外である］ で示される化合物か、またはその医薬上許容される塩。[0010] R₁₁Is hydrogen or C 1-3 optionally substituted by one to three fluorines_1-4Is alkyl; or R_TenAnd R₁₁Is NR_TenR₁₁If they are
It may optionally include one or more heteroatoms selected from O, N or S.
Forming a 5- to 7-membered ring; R₁₃Is oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, tria
Zolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, i
Soxazolyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl,
Each of the rings is linked by a carbon atom and is each unsubstituted or has one or more
Or two C_1-2R substituted with an alkyl group; R₁₄Is hydrogen or R₇Or R_TenAnd R₁₄Is NR_TenR₁₄If they are, together with the nitrogen, one or more members selected from O, N or S.
Forms a 5- to 7-membered ring which may contain terror atoms; provided that: f) R₁₂Is N-pyrazolyl, N-imidazolyl, N-triazolyl, N-pyro
When it is Ryl, N-piperazinyl, N-piperidinyl or N-morpholinyl
, Q is other than 1; or g) X_TwoR₁Is OCF_TwoH or OCF_Three, X is F, OCF_TwoH or OCF_Three, X _Three Is H, s is 0, X_FiveIs H, Z is C (O) OR₁₄And R₁₄Is C_1-7Is an unsubstituted alkyl of_ThreeIs other than H] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１１】 さらに、本発明は哺乳類、とりわけヒトにおける、多発性硬化症治療のための
式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関する。式（ＩＩ）
を次のように定義した：The invention further relates to the use of a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating multiple sclerosis in a mammal, especially a human. Formula (II)
Was defined as:

【化５】 ［式中： Ｒ₁は、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（ Ｏ）ＮＲ₄（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆または−（Ｃ
Ｒ₄Ｒ₅）_rＲ₆（ここでアルキル基は、置換されていないか、１個以上のハロゲン
で置換されている）であり； ｍは、０ないし２であり； ｎは、０ないし４であり； ｒは、０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロゲンで置換されたアリ ール、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロゲンで置換されたアリールオキシＣ_{1 -3} アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒド
ロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニ
ル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキ ル、または１個または２個の不飽和結合を有するまたはＣ_4-6シクロアルキルで あり、ここでシクロアルキルおよび複素環部は、置換されていないか、または１
個ないし３個のメチル基、１個のエチル基またはヒドロキシル基で置換されても
よい；Embedded image Wherein R ₁ is — (CR ₄ R ₅ ) _n C (O) O (CR ₄ R ₅ ) _m R ₆ , — (CR ₄ R ₅ ) _n C (O) NR ₄ (CR ₄ R _{5 ) m R 6, - (CR} 4 R 5) n O (CR 4 R 5) m R 6 , or - (C
R ₄ R ₅ ) _r R ₆ wherein the alkyl group is unsubstituted or substituted with one or more halogen; m is 0 to 2; n is 0 to 4 R is 0 to 6; R ₄ and R ₅ are independently selected from hydrogen or C _1-2 alkyl; R ₆ is substituted with hydrogen, methyl, hydroxyl, aryl, halogen ant Lumpur, aryloxy C _1-3 alkyl, halogen substituted aryloxy C _{1 -3} alkyl, indanyl, indenyl, C _7-11 polycycloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydro thienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, C _3-6 cycloalkyl Le or one or two or C _4-6 cycloalkyl having an unsaturated bond, There, wherein the cycloalkyl and heterocyclic unit, which is unsubstituted or substituted 1,
May be substituted with 1 to 3 methyl groups, 1 ethyl group or hydroxyl group;

【００１２】 ただし： ａ） Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２；または ｂ） Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６：または ｃ） Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１ま
たは２；または ｄ） Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１な
いし６であり； ｅ） ｎが１、ｍが０である場合、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆中の Ｒ₆はＨ以外であり；Wherein: a) when R ₆ is hydroxyl, m is 2; or b) when R ₆ is hydroxyl, r is 2 to 6: or c) R ₆ is 2-tetrahydropyranyl, 2- When tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydrothienyl, m is 1 or 2; or d) R ₆ is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydropyranyl. When tetrahydrothienyl, r is 1 to 6; e) When n is 1 and m is 0, R ₆ in-(CR ₄ R ₅ ) _n O (CR ₄ R ₅ ) _m R ₆ is Other than H;

【００１３】 ＸはＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）_{m ’}であり； ｍ’は０、１、または２であり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は水素またはＸであり； Ｘ₄はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ ₈ またはＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｒ₂は、独立して、１個以上のハロゲンで置換されてもよい−ＣＨ₃または−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₃からなる群より選択され； ｓは、０ないし４であり； Ｗは、炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６
のアルキニルであり； Ｒ₃は、ＣＯＯＲ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₄またはＲ₇であり；X is YR_Two, Fluorine, NR_FourR_FiveOr formylamine; Y is O or S (O)_{m '}M ′ is 0, 1, or 2; X_TwoIs O or NR₈And X_ThreeIs hydrogen or X; X_FourIs H, R₉, OR₈, CN, C (O) R₈, C (O) OR₈, C (O) NR₈R ₈ Or NR₈R₈R_TwoIs independently -CH optionally substituted with one or more halogens_ThreeOr -C
H_TwoCH_ThreeS is 0 to 4; W is alkyl having 2 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons or 2 to 6 carbons
Alkynyl of R;_ThreeIs COOR₁₄, C (O) NR_FourR₁₄Or R₇Is;

【００１４】 Ｚは、ＯＲ₁₄、ＯＲ₁₅、ＳＲ₁₄、Ｓ（Ｏ）_{m ’}Ｒ₇、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｎ Ｒ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｙ’）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₇、
ＮＲ₁₀Ｃ（Ｙ’）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ ₁₀ Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ ₁₀ Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄またはＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ₁₄ であり； Ｙ’は、ＯまたはＳであり； Ｒ₇は、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここでＲ₁₂またはＣ_1-6ア
ルキル基は、置換されていないか、または１ないし３個のフッ素で置換されたメ
チルまたはエチルで１回以上置換されている）、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ ₂ 、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−Ｏ（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ₈、−Ｏ （ＣＨ₂）_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＮＲ_{1 0} Ｒ₁₁、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ
（Ｏ）Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₀） ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、− Ｓ（Ｏ）_{m ’}Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（
Ｏ）Ｒ₁₀またはＲ₁₃であり； ｑは、０、１または２であり；Z is OR₁₄, OR₁₅, SR₁₄, S (O)_{m '}R₇, S (O)_TwoNR_TenR₁₄, N R_TenR₁₄, NR₁₄C (O) R₉, NR_TenC (Y ') R₁₄, NR_TenC (O) OR₇,
NR_TenC (Y ') NR_TenR₁₄, NR_TenS (O)_TwoNR_TenR₁₄, NR_TenC (NCN) NR_TenR₁₄, NR_TenS (O)_TwoR₇, NR_TenC (CR_FourNO_Two) NR_TenR₁₄, NR _Ten C (NCN) SR₉, NR_TenC (CR_FourNO_Two) SR₉, NR_TenC (NR_Ten) NR _Ten R₁₄, NR_TenC (O) C (O) NR_TenR₁₄Or NR_TenC (O) C (O) OR ₁₄ Y 'is O or S; R₇Is-(CR_FourR_Five)_qR₁₂Or C_1-6Alkyl (where R₁₂Or C_1-6A
Alkyl groups are unsubstituted or substituted with one to three fluorines.
Substituted one or more times with tyl or ethyl), -F, -Br, -Cl, -NO _Two , -NR_TenR₁₁, -C (O) R₈, -CO_TwoR₈, -O (CH_Two)_2-4OR₈, -O (CH_Two)_qR₈, -CN, -C (O) NR_TenR₁₁, -O (CH_Two)_qC (O) NR_{1 0} R₁₁, -O (CH_Two)_qC (O) R₉, -NR_TenC (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC
(O) R₁₁, -NR_TenC (O) OR₉, -NR_TenC (O) R₁₃, -C (NR_Ten) NR_TenR₁₁, -C (NCN) NR_TenR₁₁, -C (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) NR_TenR₁₁, -NR_TenS (O)_TwoR₉, -S (O)_{m '}R₉, -NR_TenC (O) C (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O) C (
O) R_TenOr R₁₃Q is 0, 1 or 2;

【００１５】 Ｒ₁₂は、Ｒ₁₃、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、または、置換されていないか、また
は置換されている（２−、３−または４−ピリジル）、ピリミジニル、ピラゾリ
ル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル
、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエニル）、キノリニル、ナフチ
ルおよびフェニルからなる群より選択される非置換または置換アリールまたはヘ
テロアリール基であり； Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₉は、１個ないし３個のフッ素で置換されてもよいＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀は、ＯＲ₈またはＲ₁₁であり； Ｒ₁₁は、水素または、置換されていないか１個または３個のフッ素で置換され
たＣ_1-4アルキルであるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、そ れらは窒素と一緒になって、炭素あるいは炭素とＯ、ＮまたはＳから選択される
１個以上のヘテロ原子を含む５ないし７員環を形成し； Ｒ₁₃は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ
ソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され
る置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール基であり、また、Ｒ ₁₃ はＲ₁₂またはＲ₁₃で置換されている場合、かかる環は炭素原子で結合しており
、それぞれ第二のＲ₁₃環は置換されていないか、またはメチルが置換されていな
いかもしくは１個ないし３個のフッ素原子で置換された１個または２個のＣ_1-2 アルキル基によって置換されてもよく； Ｒ₁₄は、水素またはＲ₇であるか；またはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄である場 合、それらは窒素と一緒になって炭素あるいは炭素とＯ、ＮまたはＳから選択さ
れる１個以上のヘテロ原子を含む５ないし７員環を形成し； Ｒ₁₅は、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｓ（Ｏ）_qＮＲ₈Ｒ₁₄またはＳ（ Ｏ）_qＲ₇であり、ここで、ｑは０、１または２である； ただし、 （ｆ）Ｒ₇は、置換されていないか１個ないし３個のフッ素で置換されたＣ_1-4 アルキル以外である］。R₁₂Is R₁₃, C_Three-C₇Cycloalkyl or unsubstituted or
Is substituted (2-, 3- or 4-pyridyl), pyrimidinyl, pyrazolyl
, (1- or 2-imidazolyl), pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl
, Morpholinyl, furanyl, (2- or 3-thienyl), quinolinyl, naphthy
Unsubstituted or substituted aryl or phenyl selected from the group consisting of
A teloaryl group; R₈Is independently hydrogen or R₉Selected from; R₉Is a C which may be substituted by 1 to 3 fluorines_1-4R is alkyl;_TenIs OR₈Or R₁₁R₁₁Is hydrogen or unsubstituted or substituted by one or three fluorines
C_1-4Is alkyl; or R_TenAnd R₁₁Is NR_TenR₁₁Are, together with nitrogen, selected from carbon or carbon and O, N or S
Forming a 5- to 7-membered ring containing one or more heteroatoms; R₁₃Is oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, tria
Zolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, i
Selected from the group consisting of soxazolyl, oxadiazolyl and thiadiazolyl
A substituted or unsubstituted heteroaryl group; ₁₃ Is R₁₂Or R₁₃When substituted with the ring, the ring is attached at a carbon atom
, Each a second R₁₃Ring is unsubstituted or methyl is unsubstituted
One or two C atoms substituted by one or three fluorine atoms_1-2 R may be substituted by an alkyl group;₁₄Is hydrogen or R₇Or R₈And R₁₄Is NR₈R₁₄Are selected from carbon or carbon and O, N or S together with nitrogen.
Forming a 5- to 7-membered ring containing one or more heteroatoms;₁₅Is C (O) R₁₄, C (O) NR₈R₁₄, S (O)_qNR₈R₁₄Or S (O)_qR₇Where q is 0, 1 or 2; provided that (f) R₇Is a C unsubstituted or substituted with 1 to 3 fluorines_1-4 Other than alkyl].

【００１６】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の使用、並びにＭＳ治療に用いる
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物および医薬上許容される担体および希釈剤を含
む医薬組成物に関する。 何れの方法においても限定されないが、作用機構は、細胞、例えばマクロファ
ージおよびリンパ球の活動の一つであり、ＩＬ−２、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ２およ
び他のプロ炎症性サイトカインおよび媒体の生成を阻害すると考えられている。
別のＴＮＦ−のレギュレータであるロリプラムが動物における実験的な自己免疫
脳脊髄炎（ＥＭＥ）の治療に有用であるという報告もある。例として、Raine、C
.S.、Nature Medicine、Vol 1、No 3、pp211-214、1995； Sommer、N. et al、N
ature Medicine、Vol. 1、No. 3、pp. 244-248、1995； Genin、C. P.ら、Proc.
Natl. Acad. Sci.、Vol. 92、pp. 3601-3605、April 1995；およびTakusuka、N
ら、The J. of Immunology、1995、154: 4803-4812、1995を参照のこと。したが
って、式（Ｉ）および（ＩＩ）はＭＳ治療に有用である。 式（Ｉ）の化合物の場合： 式（Ｉ）の化合物でのＲ₁が１個以上のハロゲンで置換されたアルキルである 場合、該ハロゲンは、好ましくはフッ素及び塩素であり、より好ましくは１個以
上のフッ素で置換されたＣ_1-4アルキルである。より好ましいハロ−置換された アルキル鎖長は、１個または２個の炭素であり、最も好ましくは、−ＣＦ₃、− ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃および−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基で
ある。式（Ｉ）の化合物での好ましいＲ₁置換基はＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ ₂ −Ｃ_5-6シクロアルキル、ＯＨで置換されてもよいＣ_4-6シクロアルキル、Ｃ_{7-1 1} ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テト ラヒドロフラン−３−イル、１個以上のフッ素で置換されてもよいベンジルまた
はＣ_1-2アルキル、−（ＣＨ₂）_1-3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_{1 -3} Ｏ（ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃および−（ＣＨ₂）_2-4ＯＨである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The invention uses the compounds of formulas (I) and (II) and for the treatment of MS
Including the compounds of formulas (I) and (II) and a pharmaceutically acceptable carrier and diluent.
Pharmaceutical compositions. Although not limited by any method, the mechanism of action may be a cell, such as a macrophage.
One of the activities of lymphocytes and lymphocytes, including IL-2, TNF-α, TNF2 and
And the production of other pro-inflammatory cytokines and media.
Rolipram, another regulator of TNF-, is used in experimental autoimmunity in animals
There are also reports that it is useful for treating encephalomyelitis (EME). Examples are Raine, C
.S., Nature Medicine, Vol 1, No 3, pp211-214, 1995; Sommer, N. et al, N
Nature Medicine, Vol. 1, No. 3, pp. 244-248, 1995; Genin, CP, et al., Proc.
 Natl. Acad. Sci., Vol. 92, pp. 3601-3605, April 1995; and Takusuka, N
See, et al., The J. of Immunology, 1995, 154: 4803-4812, 1995. But
Thus, formulas (I) and (II) are useful for treating MS. For compounds of formula (I): R in compounds of formula (I)₁When is an alkyl substituted with one or more halogens, the halogens are preferably fluorine and chlorine, more preferably one or more
Fluorine-substituted C above_1-4Alkyl. More preferred halo-substituted alkyl chain lengths are one or two carbons, most preferably -CF_Three, -CH_TwoF, -CHF_Two, -CF_TwoCHF_Two, -CH_TwoCF_ThreeAnd -CH_TwoCHF_TwoBased on
is there. Preferred R in compounds of formula (I)₁The substituent is CH_Two-Cyclopropyl, CH _Two -C_5-6Cycloalkyl, C which may be substituted by OH_4-6Cycloalkyl, C_{7-1 1} Polycycloalkyl, (3- or 4-cyclopentenyl), phenyl, tetrahydrofuran-3-yl, benzyl optionally substituted by one or more fluorines,
Is C_1-2Alkyl,-(CH_Two)_1-3C (O) O (CH_Two)_0-2CH_Three,-(CH_Two)_{1 -3} O (CH_Two)_0-2CH_ThreeAnd-(CH_Two)_2-4OH.

【００１７】 Ｒ₁なる語が基（ＣＲ₄Ｒ₅）を有する場合、Ｒ₄およびＲ₅は、独立して水素ま たはアルキルを示す。これにより、（ＣＲ₄Ｒ₅）_nまたは（ＣＲ₄Ｒ₅）_mのように
個々のメチレン単位で結合に分岐することができ；各々の繰り返しメチレン単位
は相互に独立しており、例えば（ＣＲ₄Ｒ₅）_n（ｎ＝２）は、例えば−ＣＨ₂ＣＨ
（−ＣＨ₃）−になり得る。繰返しメチレン単位、または分岐している炭化水素 の個々の水素原子は、相互に独立してフッ素で置換されてもよく、例えば上記し
たようなより好ましいＲ₁置換基を得ることができる。When the term R ₁ has the group (CR ₄ R ₅ ), R ₄ and R ₅ independently represent hydrogen or alkyl. This allows the branching of the bond at individual methylene units, such as (CR ₄ R ₅ ) _n or (CR ₄ R ₅ ) _m ; each repeating methylene unit is independent of the other, eg, (CR ₄ R ₅ ) _n (n = 2) is, for example, —CH ₂ CH
(-CH ₃₎ - it can become. The repeating methylene units or the individual hydrogen atoms of the branched hydrocarbons may be substituted independently of one another by fluorine, for example to obtain more preferred R ₁ substituents as described above.

【００１８】 Ｒ₁がＣ_7-11ポリシクロアルキルである場合、その一例はビシクロ［２．２． １］−ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オ
クチル、トリシクロ［５．２．１．０^2,6］デシル等であり、さらに別の例は、 １９８７年１１月５日公開のＳａｃｃａｍａｎｏら、ＷＯ８７／０６５７６に記
載されており、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする。When R ₁ is C _7-11 polycycloalkyl, an example is bicyclo [2.2. 1] -heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] decyl and the like, and yet another example is 1987 Saccamano et al., WO 87/06576, published Nov. 5, 1998, the contents of which are incorporated herein by reference.

【００１９】 Ｚは、好ましくは、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（Ｎ
Ｒ₈）ＮＲ₈Ｒ₈、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＲ₈）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ
（ＮＲ₈）ＮＲ₈Ｒ_{8 、}Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、（１−、４− または５−｛Ｒ₈｝−２−イミダゾリル）、（１−、４−または５−｛Ｒ₈｝−３
−ピラゾリル）、（１−、２−または５−｛Ｒ₈｝−４−トリアゾリル［１，２ ，３］）、（１−、２−、４−または５−｛Ｒ₈｝−３−トリアゾリル［１，２ ，４］）、（１−または２−｛Ｒ₈｝−５−テトラゾリル）、（４−または５− ｛Ｒ₈｝−２−オキサゾリル）、（３−または４−｛Ｒ₈｝−５−イソキサゾリル
）、（３−｛Ｒ₈｝−５−オキサジアゾリル［１，２，４］）、（５−｛Ｒ₈｝−
３−オキサジアゾリル［１，２，４］）、（５−｛Ｒ₈｝−２−オキサジアゾリ ル［１，３，４］）、（５−｛Ｒ₈｝−２−チアジアゾリル［１，３，４］）、 （４−または５−｛Ｒ₈｝−２−チアゾリル）、（４−または５−｛Ｒ₈｝−２−
オキサゾリジニル）、（４−または５−｛Ｒ₈｝−２−チアゾリジニル）、（１ −、４−または５−｛Ｒ₈｝−２−イミダゾリジニル）であり；最も好ましくは 、ＺのＲ₈基がＲ₄である化合物である。Z is preferably C (O) R ₈ , C (O) OR ₈ , C (O) NR ₈ R ₈ , C (N
_{R 8) NR 8 R 8,} CN, C (NOR 8) R 8, C (O) NR 8 NR 8 C (O) R 8, C
(NR ₈ ) NR ₈ R _{8 ,} C (NCN) NR ₈ R ₈ , C (NCN) SR ₉ , (1-, 4- or 5- {R ₈ } -2-imidazolyl), (1-, 4- Or 5- {R ₈ } -3
- pyrazolyl), (1-, 2- or 5- {R _8} -4- triazolyl [1,2, 3]), (1-, 2-, 4- or 5- {R _8} -3- triazolyl [1,2, 4]), (1- or 2- {R _8} -5- tetrazolyl), (4- or 5- {R _8} -2- oxazolyl), (3- or 4- {R ₈ } _{-5-isoxazolyl), (3- {R 8}} -5- oxadiazolyl [1,2,4]), (5- { R 8} -
3- oxadiazolyl [1,2,4]), (5- { R 8} -2- oxadiazol le [1,3,4]), (5- { R 8} -2- thiadiazolyl [1,3,4 ]), (4- or 5- {R ₈ } -2-thiazolyl), (4- or 5- {R ₈ } -2-)
Oxazolidinyl), (4- or 5-{R _{8}-2-thiazolidinyl),} (1 -, 4- or 5-{R _{8}-2-imidazolidinyl)} in there; most preferably, the R ₈ groups of Z A compound represented by R ₄ .

【００２０】 Ｘ₅は、好ましくは、水素、１個ないし３個のフッ素で置換されてもよいＣ_1-2 アルキル、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈また はＮＲ₈Ｒ₈である。X ₅ is preferably hydrogen, C _1-2 alkyl optionally substituted with 1 to 3 fluorines, OR ₈ , CN, C (O) R ₈ , C (O) OR ₈ , C (O) NR ₈ R ₈ or NR ₈ R ₈ .

【００２１】 式（Ｉ）の好ましいＸ基は、ＸがＹＲ₂であり、Ｙが酸素であるものである。 式（Ｉ）の好ましいＸ₂基は、Ｘ₂が酸素であるものである。式（Ｉ）の好ましい
Ｘ₃基は、Ｘ₃が水素であるものである。好ましいＲ₂基は、適用できるならば、 １個以上のハロゲンで置換されてもよいＣ_1-2アルキルである。該ハロゲン原子 は、好ましくは、フッ素および塩素であり、より好ましくはフッ素である。さら
に好ましいＲ₂基は、Ｒ₂がメチルまたはフッ素−置換されたアルキル、とりわけ
、Ｃ_1-2アルキルであり、例えば−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基で ある。もっとも好ましくは、−ＣＨＦ₂および−ＣＨ₃基である。 好ましいＲ₃基は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＣＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｚ’）Ｈ、ＣＨ₂ＯＨ
、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃である。より好ましくは−ＣＣＨおよびＣＮで ある。Ｚ’は、好ましくはＯまたはＮＯＲ₈である。Preferred X groups of formula (I) are those wherein X is YR ₂ and Y is oxygen. Preferred X ₂ groups of formula (I) are those wherein X ₂ is oxygen. Preferred X ₃ groups of formula (I) are those wherein X ₃ is hydrogen. Preferred R ₂ groups are, where applicable, C _1-2 alkyl _optionally substituted by one or more halogens. The halogen atom is preferably fluorine and chlorine, more preferably fluorine. Further preferred R ₂ groups are those in which R ₂ is methyl or fluorine-substituted alkyl, especially C _1-2 alkyl, such as —CF ₃ , —CHF ₂ or —CH ₂ CHF ₂ . Most preferred are -CHF ₂ and -CH ₃ groups. Preferred R ₃ groups are C (O) NH ₂ , CCR ₈ , CN, C (Z ′) H, CH ₂ OH
, CH ₂ F, CF ₂ H and CF ₃ . More preferably, they are -CCH and CN. Z ′ is preferably O or NOR ₈ .

【００２２】 好ましいＲ₇基は、置換されてもよい−（ＣＨ₂）_1-2（シクロプロピル）、− （ＣＨ₂）_0-2（シクロブチル）、−（ＣＨ₂）_0-2（シクロペンチル）、−（ＣＨ ₂ ）_0-2（シクロヘキシル）、−（ＣＨ₂）_0-2（２−、３−または４−ピリジル）
、−（ＣＨ₂）_1-2（２−イミダゾリル）、−（ＣＨ₂）₂（４−モルホリニル）、
−（ＣＨ₂）₂（４−ピペラジニル）、−（ＣＨ₂）_1-2（２−チエニル）、−（Ｃ
Ｈ₂）_1-2（４−チアゾリル）および−（ＣＨ₂）_0-2フェニルを包含する。 好ましい環は、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基のＲ₁₀およびＲ₁₁が、それらが結合する窒素と
一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳヘテロ原子から選択される１個以上のヘテロ原
子を含有してもよい５ないし７員環を形成する場合、これに限定するわけではな
いが、例えば１−イミゾリル、２−（Ｒ₈）−１−イミダゾリル、１−ピラゾリ ル、３−（Ｒ₈）−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５ −（Ｒ₈）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−２−トリアゾリル、５−（Ｒ₈） −１−テトラゾリル、５−（Ｒ₈）−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２ −テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（Ｒ₈）−１−ピペラジニ ルまたはピロリル環を包含する。Preferred R₇The group is optionally substituted-(CH_Two)_1-2(Cyclopropyl),-(CH_Two)_0-2(Cyclobutyl),-(CH_Two)_0-2(Cyclopentyl),-(CH _Two )_0-2(Cyclohexyl),-(CH_Two)_0-2(2-, 3- or 4-pyridyl)
,-(CH_Two)_1-2(2-imidazolyl),-(CH_Two)_Two(4-morpholinyl),
− (CH_Two)_Two(4-piperazinyl),-(CH_Two)_1-2(2-thienyl),-(C
H_Two)_1-2(4-thiazolyl) and-(CH_Two)_0-2Phenyl. Preferred rings are -NR_TenR₁₁Group R_TenAnd R₁₁But the nitrogen to which they bind
Together, one or more heteroatoms selected from O, N, or S heteroatoms
When forming a 5- to 7-membered ring which may contain a child, the present invention is not limited to this.
However, for example, 1-imizolyl, 2- (R₈) -1-Imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3- (R₈) -1-Pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 5- (R₈) -1-Triazolyl, 5- (R₈) -2-triazolyl, 5- (R₈) -1-tetrazolyl, 5- (R₈) -2-Tetrazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morpholinyl, piperazinyl, 4- (R₈) -1-piperazinyl or pyrrolyl rings.

【００２３】 好ましい環は、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₄基中Ｒ₁₀およびＲ₁₄が、それが結合する窒素と一
緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳヘテロ原子から選択される１個以上の別のヘテロ
原子を含有してもよい５ないし７員環を形成し、これに限定するわけではないが
、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、
１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロ
リルを包含する。各々の環は、適用できるならが、利用可能な窒素または炭素上
で本明細書で式（Ｉ）に記載したようなＲ₇基でさらに置換されてもよい。かか る炭素置換の例は、これに限定するわけではないが、２−（Ｒ₇）−１−イミダ ゾリル、４−（Ｒ₇）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ₇）−１−イミダゾリル、３
−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、４−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、５−（Ｒ₇）−１ −ピラゾリル、４−（Ｒ₇）−２−トリアゾリル、５−（Ｒ₇）−２−トリアゾリ
ル、４−（Ｒ₇）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₇）−１−トリアゾリル、５−（
Ｒ₇）−１−テトラゾリルおよび５−（Ｒ₇）−２−テトラゾリルを包含する。適
用可能なＲ₇による窒素置換は、これに限定するわけではないが、１−（Ｒ₇）−
２−テトラゾリル、２−（Ｒ₇）−１−テトラゾリル、４−（Ｒ₇）−１−ピペラ
ジニルを包含する。適用できるならば、かかる環は１回以上Ｒ₇で置換されても よい。Preferred rings are those wherein R ₁₀ and R ₁₄ in the —NR ₁₀ R ₁₄ group, together with the nitrogen to which it is attached, are one or more other atoms selected from O, N, or S heteroatoms. Forms a 5- to 7-membered ring that may contain heteroatoms, but is not limited to 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl,
Includes 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morpholinyl, piperazinyl and pyrrolyl. Each ring, where applicable, may be further substituted on the available nitrogen or carbon with an R ₇ group as described herein for Formula (I). Examples of such carbon substitution include, but are not limited to, 2- (R ₇ ) -1-imidazolyl, 4- (R ₇ ) -1-imidazolyl, 5- (R ₇ ) -1-. Imidazolyl, 3
- (R ₇₎ -1- pyrazolyl, 4- (R ₇₎ -1- pyrazolyl, 5- (R ₇₎ -1 - pyrazolyl, 4- (R ₇₎ -2- triazolyl, 5- (R ₇₎ - 2-triazolyl, 4- (R ₇₎ -1- triazolyl, 5- (R _{7)-1-triazolyl,} 5- (
R ₇ ) -1-tetrazolyl and 5- (R ₇ ) -2-tetrazolyl. Applicable nitrogen substitution by R ₇ includes, but is not limited to, 1-(R ₇₎ -
Include 2-tetrazolyl, 2- (R ₇₎ -1- tetrazolyl, 4- (R ₇₎ -1- piperazinyl. Where applicable, such rings may be substituted one or more times with R ₇ .

【００２４】 複素環式環を含むＮＲ₁₀Ｒ₁₄の好ましい基は、５−（Ｒ₁₄）−１−テトラゾリ
ル、２−（Ｒ₁₄）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ₁₄）−２−テトラゾリルまたは
４−（Ｒ₁₄）−１−ピペラジニルである。Preferred groups of NR ₁₀ R ₁₄ containing a heterocyclic ring are 5- (R ₁₄ ) -1-tetrazolyl, 2- (R ₁₄ ) -1-imidazolyl, 5- (R ₁₄ ) -2-tetrazolyl or 4- (R ₁₄₎ -1- piperazinyl.

【００２５】 Ｒ₁₃についての好ましい環は、（２−、４−または５−イミダゾリル）、（３
−、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１，２，３
］）、（３−または５−トリアゾリル［１，２，４］）、（５−テトラゾリル）
、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または５−イソキサゾ
リル）、（３−または５−オキサジアゾリル［１，２，４］）、（２−オキサジ
アゾリル［１，３，４］）、（２−チアジアゾリル［１，３，４］）、（２−、
４−または５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（
２−、４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミダゾ
リジニル）を包含する。Preferred rings for R ₁₃ are (2-, 4- or 5-imidazolyl), (3
-, 4- or 5-pyrazolyl), (4- or 5-triazolyl [1,2,3
]), (3- or 5-triazolyl [1,2,4]), (5-tetrazolyl)
, (2-, 4- or 5-oxazolyl), (3-, 4- or 5-isoxazolyl), (3- or 5-oxadiazolyl [1,2,4]), (2-oxadiazolyl [1,3, 4]), (2-thiadiazolyl [1,3,4]), (2-,
4- or 5-thiazolyl), (2-, 4- or 5-oxazolidinyl), (
2-, 4- or 5-thiazolidinyl) or (2-, 4- or 5-imidazolidinyl).

【００２６】 Ｒ₇基が、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチ アゾリルのような複素環式環で置換されてもよい場合、複素環式環それ自体がち
ょう可能な窒素および炭素原子上のいずれかで、例えば１−（Ｒ₈）−２−イミ ダゾリル、１−（Ｒ₈）−４−イミダゾリル、１−（Ｒ₈）−５−イミダゾリル、
１−（Ｒ₈）−３−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）−４−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）− ５−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）−４−トリアゾリルまたは１−（Ｒ₈）−５−トリ
アゾリルのように、Ｒ₈で置換されてもよい。適用できるならば、かかる環は１ 回以上Ｒ₈で置換されてもよい。When the R ₇ group may be substituted with a heterocyclic ring such as imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl or thiazolyl, the heterocyclic ring itself may be substituted on any available nitrogen and carbon atoms. or, for example 1- (R ₈₎ -2- Imi Dazoriru, 1- (R ₈₎ -4- imidazolyl, 1- (R ₈₎ -5- imidazolyl,
1- (R ₈₎ -3- pyrazolyl, 1- (R ₈₎ -4- pyrazolyl, 1- (R ₈₎ - 5- pyrazolyl, 1- (R ₈₎ -4- triazolyl or 1- (R ₈₎ as the 5-triazolyl may be substituted with R _8. Where applicable, such rings may be substituted one or more times with R ₈ .

【００２７】 好ましくは、Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロアルキル
、ＯＨで置換されてもよい−Ｃ_4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラン−３− イル、（３−または４−シクロペンテニル）、ベンジルまたは１個以上のフッ素
で置換されてもよい−Ｃ_1-2アルキルおよび−（ＣＨ₂）_2-4ＯＨであり、Ｒ₂がメ
チルまたはフルオロ−置換されてもよいアルキルであり、Ｒ₃がＣＮまたはＣ≡ ＣＲ₈であり；またＸがＹＲ₂である式（Ｉ）の化合物である。 最も好ましくは、Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、メチルま
たはＣＦ₂Ｈであり；Ｒ₃がＣＮまたはＣ≡ＣＨであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙは 酸素であり；Ｘ₂が酸素であり；Ｘ₃が水素であり；Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルで
ある化合物である。Preferably, R ₁ is —CH ₂ -cyclopropyl, —CH ₂ -C _5-6 cycloalkyl, —C _4-6 cycloalkyl optionally substituted with OH, tetrahydrofuran-3-yl, (3 -Or 4-cyclopentenyl), benzyl or -C _1-2 alkyl optionally substituted with one or more fluorine _and- (CH ₂ ) _2-4 OH, wherein R ₂ is methyl or fluoro-substituted. A compound of formula (I) wherein R ₃ is CN or C≡CR ₈ ; and X is YR ₂ . Most preferably, R ₁ is -CH ₂ - cyclopropyl, cyclopentyl, methyl or CF ₂ H; R ₃ is located at the CN or C≡CH; X is located in YR _2; Y is oxygen; X ₂ Is oxygen; X ₃ is hydrogen; and R ₂ is CF ₂ H or methyl.

【００２８】 式（Ｉ）の化合物の好ましい下位群の化合物は、式（Ｉａ）：A preferred sub-group of compounds of formula (I) are compounds of formula (Ia):

【化６】 ［式中、 Ｒ₁は、ＣＨ₂−シクロプロピル、ＯＨで置換されてもよいＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロ
アルキル、ＯＨで置換されてもよいＣ_4-6シクロアルキル、Ｃ_7-11ポリシクロア ルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン
−３−イル、１個以上のフッ素で置換されてもよいベンジルまたはＣ_1-2アルキ ル、−（ＣＨ₂）_1-3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_1-3Ｏ（ＣＨ₂） _0-2 ＣＨ₃および−（ＣＨ₂）_2-4ＯＨであり； Ｘは、ＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり；Embedded image[Where R₁Is CH_Two-Cyclopropyl, CH optionally substituted by OH_Two-C_5-6Cyclo
C which may be substituted by alkyl or OH_4-6Cycloalkyl, C_7-11Polycycloalkyl, (3- or 4-cyclopentenyl), phenyl, tetrahydrofuran
-3-yl, benzyl optionally substituted by one or more fluorine or C_1-2Alkyl,-(CH_Two)_1-3C (O) O (CH_Two)_0-2CH_Three,-(CH_Two)_1-3O (CH_Two) _0-2 CH_ThreeAnd-(CH_Two)_2-4X is YR_Two, Halogen, nitro, NR_FourR_FiveOr formylamine;

【００２９】 Ｘ₄は、X ₄ is

【化７】 （ａ） （ｂ）Embedded image (A) (b)

【００３０】 Ｘ₅は、Ｈ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ Ｒ₈またはＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｙは、ＯまたはＳ（Ｏ）_{m ’}であり； ｍ’は、０、１または２であり； Ｒ₂は、１個以上のハロゲンで置換されてもよい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃で
あり； Ｒ₃は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_{2 、}ハロ−置換 されてもよいＣ_1-4アルキル、ＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ₈、Ｃ（Ｚ’）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₁₀またはＣ≡ＣＲ₈であり； Ｚ’は、ＯまたはＮＯＲ₈であり； Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ_{14 、}Ｃ（ＮＲ₁₀）Ｎ Ｒ₁₀Ｒ₁₄、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＲ₈）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₈、Ｃ（ＮＲ₈）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＲ₁₄ ）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、（１−、４−また は５−｛Ｒ₁₄｝−２−イミダゾリル）、（１−、４−または５−｛Ｒ₁₄｝−３−
ピラゾリル）、（１−、２−または５−｛Ｒ₁₄｝−４−トリアゾリル［１，２，
３］）、（１−、２−、４−または５−｛Ｒ₁₄｝−３−トリアゾリル［１，２，
４］）、（１−または２−｛Ｒ₁₄｝−５−テトラゾリル）、（４−または５−｛
Ｒ₁₄｝−２−オキサゾリル）、（３−または４−｛Ｒ₁₄｝−５−イソキサゾリル
）、（３−｛Ｒ₁₄｝−５−オキサジアゾリル［１，２，４］）、（５−｛Ｒ₁₄｝
−３−オキサジアゾリル［１，２，４］）、（５−｛Ｒ₁₄｝−２−オキサジアゾ
リル［１，３，４］）、（５−｛Ｒ₁₄｝−２−チアジアゾリル［１，３，４］）
、（４−または５−｛Ｒ₁₄｝−２−チアゾリル）、（４−または５−｛Ｒ₁₄｝−
２−オキサゾリジニル）、（４−または５−｛Ｒ₁₄｝−２−チアゾリジニル），
（１−、４−または５−｛Ｒ₁₄｝−２−イミダゾリジニル）であり；X ₅ is H, R ₉ , OR ₈ , CN, C (O) R ₈ , C (O) OR ₈ , C (O) NR ₈ R ₈ or NR ₈ R ₈ ; Y is _'I am; m' O or S (O) _m is 0, 1 or 2; R ₂ is 1 or more may be substituted by halogen -CH ₃ or -CH ₂ CH _3; R ₃ is hydrogen, C _1-4 alkyl, CH ₂ NHC (O) C (O) NH _{2 ,} optionally halo-substituted C _1-4 alkyl, CN, CH ₂ OR ₈ , C (Z ′) H, C (O) OR ₈ , C (O) NR ₈ R ₁₀ or C≡CR ₈ ; Z ′ is O or NOR ₈ ; Z is C (O) R ₁₄ , C (O) _{OR 14, C (O) NR} 10 R 14, C (NR 10) N R 10 R 14, CN, C (NOR 8) R 14, C (O) NR 8 NR 8 C (O) R 8, C ( O
_{) NR 8 NR 10 R 14,} C (NOR 14) R 8, C (NR 8) NR 10 R 14, C (NR 14) NR 8 R 8, C (NCN) NR 10 R 14, C (NCN) SR _9, (1-, 4- or 5- {R _14} -2- imidazolyl), (1-, 4- or 5- {R _14} -3-
Pyrazolyl), (1-, 2- or 5- {R _14} -4- triazolyl [1,2,
3]), (1-, 2-, 4- or 5- {R _14} -3- triazolyl [1,2,
4]), (1- or 2- {R _14} -5- tetrazolyl), (4- or 5- {
R _{14}-2-oxazolyl),} (3- or 4- {R _14} -5- isoxazolyl), (3- {R _{14}-5-oxadiazolyl} [1,2,4]), (5- { R ₁₄ ｝
3- oxadiazolyl [1,2,4]), (5- { R 14} -2- oxadiazolyl [1,3,4]), (5- { R 14} -2- thiadiazolyl [1,3,4 ])
, (4- or 5- {R _14} -2- thiazolyl), (4- or 5- {R _14} -
2-oxazolidinyl), (4- or 5- {R _14} -2- thiazolidinyl),
Be (1, 4- or 5- {R _14} -2- imidazolidinyl);

【００３１】 Ｒ₇は、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル、ここでＲ₁₂またはＣ_1-6ア
ルキル基は、１個ないし３個のフッ素で置換されてもよいＣ_1-2アルキルで１回 以上置換されてもよく、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ （Ｏ）Ｒ₈、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−ＯＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ_{1 0} Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₀ ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ （ＮＣＮ）ＳＲ₉ 、−ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、
−Ｓ（Ｏ）_{m ’}Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リルまたはテトラゾリルであり； ｑは、０、１または２であり； Ｒ₁₂は、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、（１
−または２−イミダゾリル）、ピペラジニル、モルホリニル、（２−または３−
チエニル）、（４−または５−チアゾリル）またはフェニルであり； 式（ａ）の点線は、単結合または二重結合を示し； Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₉は、１個ないし３個フッ素で置換されてもよいＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀は、ＯＲ₈またはＲ₁₁であり；R ₇ is — (CR ₄ R ₅ ) _q R ₁₂ or C _1-6 alkyl, wherein the R ₁₂ or C _1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 fluorines. It may be substituted one or more times with C _1-2 alkyl, -F, -Br, -Cl, -NO ₂ , -NR ₁₀ R ₁₁ , -C (O) R ₈ , -C (O) OR ₈ , _{-OR 8, -CN, -C (O} ) NR 10 R 11, -O C (O) NR 10 R 11, -OC (O) R 8, -NR 10 C (O) NR 10 R 11, -NR _{1 0 C (O) R 11} , -NR 10 C (O) OR 9, -NR 10 C (O) R 13, -C (NR 10) NR 10 R 11, -C (NCN) NR 10 R 11, _{-C (NCN) SR 9, -NR} 10 C (NCN) SR 9, -NR 10 C (NCN) NR 10 R 11, -NR 10 S (O) 2 R 9,
_{-S (O) m 'R 9} , -NR 10 C (O) C (O) NR 10 R 11, -NR 10 C (O) C
(O) R _{10 is} thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl or tetrazolyl; q is 0, 1 or 2; R ₁₂ is C ₃ -C ₇ cycloalkyl, (2-, 3- or 4-pyridyl), (1
-Or 2-imidazolyl), piperazinyl, morpholinyl, (2- or 3-
Thienyl), (4- or 5-thiazolyl) or phenyl; the dashed line in formula (a) represents a single or double bond; R ₈ is independently selected from hydrogen or R ₉ ; ₉ is C _1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 fluorines; R ₁₀ is OR ₈ or R ₁₁ ;

【００３２】 Ｒ₁₁は、水素または１個ないし３個のフッ素で置換されてもよいＣ_1-4アルキ ルであるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、それらは窒素と一
緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいても
よい５ないし７員環を形成し； Ｒ₁₃は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ
ソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、かかる複素環式
環の各々が炭素原子を介して結合しており、各々が置換されていないか、または
１個または２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよく；R ₁₁ is hydrogen or C _1-4 alkyl optionally substituted by 1 to 3 fluorines; or when R ₁₀ and R ₁₁ are NR ₁₀ R ₁₁ , they are nitrogen Together with R to form a 5- to 7-membered ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S; R ₁₃ is oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl , Imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl, wherein each such heterocyclic ring is linked via a carbon atom and each is unsubstituted or contains one or two C _{1 -2} optionally substituted with an alkyl group;

【００３３】 Ｒ₁₄は、水素またはＲ₇であり；またはＲ₁₀およびＲ_{1 4}がＮＲ₁₀Ｒ_{1 4}である場 合、それらは窒素と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテ
ロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成する；1 or if R ₁₀ and R _{1 4} is NR ₁₀ R _{1 4,} they are selected together with the nitrogen from O, N or S; [0033] R ₁₄ is hydrogen or be R ₇ Form a 5- to 7-membered ring which may contain more than one heteroatom;

【００３４】 ただし： ａ） Ｒ₁₂が、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピ
ペラジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは１以外であるか；または ｂ） Ｒ₁がＣＦ₂ＨまたはＣＦ₃、ＸがＦ、ＯＣＦ₂ＨまたはＯＣＦ₃、Ｘ₅がＨ
、ＺがＣ（Ｏ）ＯＲ₁₄であり、Ｒ₁₄が置換されていないＣ_1-7アルキルである場 合、Ｒ₃はＨ以外である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。Wherein: a) when R ₁₂ is N-imidazolyl, N-triazolyl, N-pyrrolyl, N-piperazinyl or N-morpholinyl, q is other than 1; or b) R ₁ is CF ₂ H or CF ₃ , X is F, OCF ₂ H or OCF ₃ , X ₅ is H
, Z is C (O) OR ₁₄ and R ₁₄ is unsubstituted C _1-7 alkyl, R ₃ is other than H] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. is there.

【００３５】 最も好ましい式（Ｉ）の化合物は： メチル ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシレート； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク
ロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸； メチル シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； メチル トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； メチル シス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シア
ノシクロヘキサン−１−カルボキシレート］； メチル トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−
シアノシクロヘキサン−１−カルボキシレート］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル
）シクロヘキサン−１−カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル
）シクロヘキサン−１−カルボン酸］トリス（ヒドロキシメチル）メタンアンモ
ニウム塩； シス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロ
ヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］； メチル シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メト
キシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； メチル トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； メチル シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフ
ルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； メチル トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
ジフルオロメトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメ
トキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオ
ロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］ シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］； シス−［４−シアノ−４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）シク
ロヘキサン−１−カルボキシアミド］； トランス−［４−シアノ−４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］； シス−［４−シアノ−４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）シク
ロヘキサン−１−カルボヒドラジド］； シス−［４−シアノ−４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）シク
ロヘキサン−１−（２−セチルカルボヒドラジド）］； シス−｛４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１
−（３−メチル［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）シクロヘキサン｝； シス−｛４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１
−（２−メチル［１，３，４］オキサジアゾル−５−イル）シクロヘキサン｝； シス−｛４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１
−（２−メチル［１，３，４］チアジアゾル−５−イル）シクロヘキサン｝； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−ヒドロキシ−１−トリス（メチルチオ）メチルシクロヘキサン］； メチル シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メト
キシフェニル）−１−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシアミド］； メチル シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メト
キシフェニル）−１−メトキシ−シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボキシアミド］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−カルボキシアルデヒド］； メチル トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシレート］
； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］； メチル トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボキシレート］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボキシアミド］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−カルボキサム酸（carboxamic acid)］； Ｎ−メチル−シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサム酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−Ｎ−（２−シアノエチル）カルボキシアミド］； シス−［１−（２−シアノエチル）−５−｛４−シアノ−４−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル｝テトラゾール］；また
は、 シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−１−（テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン］ である。The most preferred compounds of formula (I) are: methyl 4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohex-1-ene-1-carboxylate; 4-cyano-4- (3 -Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohex-1-ene-1-carboxylic acid; methyl cis- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylate]; methyl Trans- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylate]; methyl cis- [4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl) -4-cyanocyclohexane- 1-carboxylate]; methyl trans- [4- (3,4-bi Difluoromethoxy) -4-
Cis- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopentyl) Oxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid] tris (hydroxymethyl) methane ammonium salt; cis- [4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl) -4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acid]; Trans- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane -1-carboxylic acid]; trans- [4-cyano-4- (3 Cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid]; methyl cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylate]; methyl trans- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-
Methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylate]; methyl cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylate]; methyl trans- [4-cyano- 4- (3-cyclopropylmethoxy-4-
Difluoromethoxyphenyl) -cyclohexane-1-carboxylate]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid]; trans- [4-cyano- 4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid] cis- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxamide]; Cis- [4-cyano-4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxamide]; trans- [4-cyano-4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)
Cis- [4-cyano-4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-carbohydrazide]; cis- [4-cyano-4- (3,4-bis Difluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1- (2-cetylcarbohydrazide)]; cis- {4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl) -4-cyano-1
-(3-methyl [1,2,4] oxadiazol-5-yl) cyclohexane}; cis- {4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl) -4-cyano-1
-(2-methyl [1,3,4] oxadiazol-5-yl) cyclohexane}; cis- {4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl) -4-cyano-1
-(2-methyl [1,3,4] thiadiazol-5-yl) cyclohexane}; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-hydroxy-1-tris (Methylthio) methylcyclohexane]; methyl cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-hydroxy-cyclohexane-1-carboxylate]; cis- [4-cyano-4 -(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-hydroxycyclohexane-1-carboxylic acid]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-hydroxy Cyclohexane-1-carboxamide]; methyl cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmeth Toxi-4-methoxyphenyl) -1-methoxy-cyclohexane-1-carboxylate]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-methoxycyclohexane-1-carboxy Acid]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-methoxycyclohexane-1-carboxamide]; trans- [4-cyano-4- (3-cyclopropyl) Methoxy-4-methoxyphenyl) -1-hydroxy-cyclohexane-1-carboxaldehyde]; methyl trans- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-)
Methoxyphenyl) -1-hydroxycyclohexane-1-carboxylate]
Trans- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-hydroxycyclohexane-1-carboxylic acid]; methyl trans- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy) -4-
Methoxyphenyl) -1-methoxycyclohexane-1-carboxylate]; trans- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-methoxycyclohexane-1-carboxylic acid]; trans- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-methoxycyclohexane-1-carboxamide]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ) -Cyclohexane-1-carboxamic acid]; N-methyl-cis- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxamic acid]; cis- [4- Cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclo Xan-1-N- (2-cyanoethyl) carboxamide]; cis- [1- (2-cyanoethyl) -5- {4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexyl} tetrazole] Or cis- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1- (tetrazol-5-yl) cyclohexane].

【００３６】 式（ＩＩ）の化合物に関して、好ましい化合物を以下に記す： Ｒ₁が１個以上のハロゲンで置換されたアルキルである場合、該ハロゲンは、 好ましくはフッ素および塩素であり、より好ましくは１個以上のフッ素で置換さ
れたＣ_1-4アルキルである。好ましいハロ−置換されたアルキル鎖長は、１個ま たは２個の炭素であり、最も好ましくは−ＣＦ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−Ｃ Ｆ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃および−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基である。式（Ｉ）の化合物の
好ましいＲ₁置換基は、ＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロアルキル、
置換されていないか、あるいはＯＨＣ_7-11ポリシクロアルキルで置換されたＣ_{4- 6} シクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒ ドロフラン−３−イル、置換されていないか、あるいは１個以上のフッ素で置換
されたベンジルまたはＣ_1-2アルキル、−（ＣＨ₂）_1-3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_0-2 ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_1-3Ｏ（ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃および−（ＣＨ₂）_2-4ＯＨである。With respect to compounds of formula (II), preferred compounds are described below: When R ₁ is alkyl substituted with one or more halogen, said halogen is preferably fluorine and chlorine, more preferably C _1-4 alkyl substituted with one or more fluorine. Preferred halo - alkyl chain length of the substituted, one or are two carbons, and most preferably _{-CF 3, -CH 2 F, -CHF} 2, -C F 2 CHF 2, -CH 2 CF They are ₃ and -CH ₂ CHF ₂ group. Preferred R ₁ substituents of compounds of formula (I) are CH ₂ -cyclopropyl, CH ₂ -C _5-6 cycloalkyl,
Unsubstituted or substituted, or OHC _7-11 polycycloalkyl with substituted C _{4 6} cycloalkyl, (3- or 4-cyclopentenyl), phenyl, as tetrahydrofuran-3-yl, unsubstituted or substituted, Alternatively, benzyl or C _1-2 alkyl substituted with one or more fluorine, — (CH ₂ ) _1-3 C (O) O (CH ₂ ) _0-2 CH ₃ , — (CH ₂ ) _1-3 O (CH _{2) 0-2} CH _3, and - a (CH _{2) 2-4} OH.

【００３７】 Ｒ₁なる語が（ＣＲ₄Ｒ₅）基を含む場合、Ｒ₄およびＲ₅なる語は、独立して水 素またはアルキルを示す。これは（ＣＲ₄Ｒ₅）_nまたは（ＣＲ₄Ｒ₅）_mのように個
々のメチレン単位に分岐することが可能であり；各メチレン単位は相互に独立し
ており、例えば、ｎが２である（ＣＲ₄Ｒ₅）_nは、例えば−ＣＨ₂ＣＨ（−ＣＨ₃ ）−とすることができる。繰返しメチレン単位または分岐している炭化水素の個
々の水素原子は置換されていなくてもよく、または相互に独立してフッ素で置換
されてもよく、例えば、上記したような好ましいＲ₁置換基を得ることができる 。When the term R ₁ contains a (CR ₄ R ₅ ) group, the terms R ₄ and R ₅ independently represent hydrogen or alkyl. It can branch into individual methylene units, such as (CR ₄ R ₅ ) _n or (CR ₄ R ₅ ) _m ; each methylene unit is independent of one another, for example, when n is 2 Certain (CR ₄ R ₅ ) _n can be, for example, —CH ₂ CH (—CH ₃ ) —. May be individual hydrogen atoms of the repeating methylene unit or branched and are hydrocarbons be unsubstituted or independently of one another may be replaced by fluorine, for example, the preferred R ₁ substituents as described above Obtainable .

【００３８】 Ｒ₁が、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、例えばビシクロ［２．２．１］−ヘプチ ル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、トリ
シクロ［５．２．１．０^2,6］デシル等であり、その別の例は、１９８７年１１ 月５日公開のＳａｃｃａｍａｎｏら、ＷＯ８７／０６５７６に記載されている。 Ｗは、好ましくは炭素数３〜５のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであ
り、そのアルケニルまたはアルキニルには、１個または２個の二重結合または三
重結合が存在する。最も好ましくは、Ｗが、エチニルまたは１，３−ブタジイニ
ルであることである。R ₁ is a C _7-11 polycycloalkyl, for example, bicyclo [2.2.1] -heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [ 5.2.1.0 ^2,6 ] decyl and the like, another example of which is described in Saccamano et al., WO 87/06576, published Nov. 5, 1987. W is preferably an alkyl, alkenyl or alkynyl having 3 to 5 carbon atoms, and the alkenyl or alkynyl has one or two double bonds or triple bonds. Most preferably, W is ethynyl or 1,3-butadiynyl.

【００３９】 Ｚは、好ましくはＯＲ₁₄、ＯＲ₁₅、ＳＲ₁₄、Ｓ（Ｏ）_{m ’}Ｒ₇、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ_{1 0} Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）
ＯＲ₇、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｎ
ＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ_{7 、}ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＲ₁₀）
ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄またはＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
ＯＲ₁₄である。[0039] Z is preferably _{OR 14, OR 15, SR 14} , S (O) m 'R 7, S (O) 2 NR 1 0 R 14, NR 10 R 14, NR 14 C (O) R 9 , NR ₁₀ C (O) R ₁₄ , NR ₁₀ C (O)
_{OR 7, NR 10 C (O} ) NR 10 R 14, NR 10 S (O) 2 NR 10 R 14, NR 10 C (N
_{CN) NR 10 R 14, NR} 10 S (O) 2 R 7, NR 10 C (CR 4 NO 2) NR 10 R 14, NR 10 C (NCN) SR 9, NR 10 C (CR 4 NO 2) SR ₉ , NR ₁₀ C (NR ₁₀ )
_{NR 10 R 14, NR 10 C} (O) C (O) NR 10 R 14 or _{NR 10 C (O) C (} O)
It is OR _14.

【００４０】 式（Ｉ）の好ましいＸ基は、ＸがＹＲ₂であり、Ｙが酸素であるものである。 式（Ｉa）の好ましいＸ₂基は、Ｘ₂が酸素であるものである。式（Ｉ）の好まし いＸ₃基は、Ｘ₃が水素であるものである。好ましいＲ₂基は、適用できるならば 、置換されていないか、あるいは１個以上のハロゲンで置換されたＣ_1-2アルキ ルである。かかるハロゲン原子は、好ましくはフッ素および塩素であり、より好
ましくはフッ素である。さらに好ましいＲ₂基は、Ｒ₂がメチルまたはフルオロ−
置換されたアルキル、とりわけＣ_1-2アルキル、例えば−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂また は−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基であるものである。最も好ましくは−ＣＨＦ₂および−ＣＨ₃ 基である。 好ましいＲ₇基は、置換されていないかあるいは置換された−（ＣＨ₂）_0-2（ ２−、３−または４−ピリジル）、（ＣＨ₂）_1-2（２−イミダゾリル）、（ＣＨ ₂ ）₂（４−モルホリニル）、（ＣＨ₂）₂（４−ピペラジニル）、（ＣＨ₂）_1-2（
２−チエニル）、（ＣＨ₂）_1-2（４−チアゾリル）、置換されていないかあるい
は置換されたピリミジニル、および置換されたあるいは置換されていない（ＣＨ ₂ ）_0-2フェニルを包含する。 好ましい環は、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基中のＲ₁₀およびＲ₁₁が、それらが結合している
窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、Ｎ、またはＳから選択される一つ以
上のヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成する場合、これに限定する
ものではないが、１−イミダゾリル、２−（Ｒ₈）−１−イミダゾリル、１−ピ ラゾリル、３−（Ｒ₈）−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリ ル、５−（Ｒ₈）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−２−トリアゾリル、５−（
Ｒ₈）−１−テトラゾリル、５−（Ｒ₈）−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル
、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（Ｒ₈）−１−ピペラ ジニルまたはピロリル環を包含する。Preferred X groups of formula (I) are those wherein X is YR_TwoAnd Y is oxygen. Preferred X of formula (Ia)_TwoThe group is X_TwoIs oxygen. Preferred X of formula (I)_ThreeThe group is X_ThreeIs hydrogen. Preferred R_TwoThe groups are, where applicable, unsubstituted or substituted with one or more halogens._1-2It is alkyl. Such halogen atoms are preferably fluorine and chlorine, more preferably
Preferred is fluorine. More preferred R_TwoThe group is R_TwoIs methyl or fluoro-
Substituted alkyl, especially C_1-2Alkyl, for example -CF_Three, -CHF_TwoOr -CH_TwoCHF_TwoIs the base. Most preferably -CHF_TwoAnd -CH_Three Group. Preferred R₇The group is unsubstituted or substituted-(CH_Two)_0-2(2-, 3- or 4-pyridyl), (CH_Two)_1-2(2-imidazolyl), (CH _Two )_Two(4-morpholinyl), (CH_Two)_Two(4-piperazinyl), (CH_Two)_1-2(
2-thienyl), (CH_Two)_1-2(4-thiazolyl), unsubstituted or
Is a substituted pyrimidinyl, and a substituted or unsubstituted (CH _Two )_0-2Phenyl. Preferred rings are -NR_TenR₁₁R in the group_TenAnd R₁₁But they are combined
Together with nitrogen, carbon or carbon and one or more selected from O, N or S
When forming a 5- to 7-membered ring which may contain the above hetero atom, this is not limited.
Although not intended, 1-imidazolyl, 2- (R₈) -1-Imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3- (R₈) -1-Pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 5- (R₈) -1-Triazolyl, 5- (R₈) -2-triazolyl, 5- (
R₈) -1-tetrazolyl, 5- (R₈) -2-Tetrazolyl, 1-tetrazolyl
, 2-tetrazolyl, morpholinyl, piperazinyl, 4- (R₈) -1-piperazinyl or pyrrolyl ring.

【００４１】 好ましい環は、−ＮＲ₁₀Ｒ_{1 4}基中Ｒ₁₀およびＲ_{1 4}が、それが結合している窒素
と一緒になって、炭素または炭素とＯ、Ｎ、またはＳから選択される一つ以上の
ヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成する場合、これに限定する
わけではないが、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−
トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジ
ニルおよびピロリルを包含する。各々の環は、適用できるならば、利用可能な窒
素または炭素上で式（Ｉ）で記載したように、Ｒ₇基によってさらに置換されて もよい。かかる炭素置換の例は、これに限定するわけではないが、２−（Ｒ₇） −１−イミダゾリル、４−（Ｒ₇）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ₇）−１−イミ
ダゾリル、３−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、４−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、 ５
−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、 ４−（Ｒ₇）−２−トリアゾリル、 ５−（Ｒ₇ ）−２−トリアゾリル、４−（Ｒ₇）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₇）−１−ト
リアゾリル、５−（Ｒ₇）−１−テトラゾリルおよび５−（Ｒ₇）−２−テトラゾ
リルである。Ｒ₇による適用可能な窒素置換は、これに限定するわけでないが、 １−（Ｒ₇）−２−テトラゾリル、２−（Ｒ₇）−１−テトラゾリル、４−（Ｒ₇ ）−１−ピペラジニルを包含する。適用できるならば、かかる環は、１回以上Ｒ ₇ によって置換されていもよい。 複素環式環を含むＮＲ₁₀Ｒ₁₄の好ましい基は、５−（Ｒ₁₄）−１−テトラゾリ
ル、２−（Ｒ₁₄）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ₁₄）−２−テトラゾリル、４−
（Ｒ₁₄）−１−ピペラジニルまたは４−（Ｒ₁₅）−１−ピペラジニルである。A preferred ring is -NR_TenR_{1 Four}Base R_TenAnd R_{1 Four}But the nitrogen to which it is bound
Together with carbon or carbon and one or more selected from O, N or S
When forming a 5- to 7-membered ring which may contain a hetero atom, this is not limited.
Although not necessarily, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-
Triazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morpholinyl, piperazi
And nil and pyrrolyl. Each ring, if applicable, has available nitrogen
As described for formula (I) on nitrogen or carbon, R₇It may be further substituted by a group. Examples of such carbon substitution include, but are not limited to, 2- (R₇) -1-imidazolyl, 4- (R₇) -1-Imidazolyl, 5- (R₇) -1-Imi
Dazolyl, 3- (R₇) -1-Pyrazolyl, 4- (R₇) -1-Pyrazolyl, 5
− (R₇) -1-Pyrazolyl, 4- (R₇) -2-triazolyl, 5- (R₇ ) -2-triazolyl, 4- (R₇) -1-Triazolyl, 5- (R₇) -1-to
Liazolyl, 5- (R₇) -1-tetrazolyl and 5- (R₇) -2-Tetrazo
Lil. R₇The nitrogen substitutions applicable by, but not limited to, 1- (R₇) -2-tetrazolyl, 2- (R₇) -1-tetrazolyl, 4- (R₇ ) -1-piperazinyl. Where applicable, such a ring may be ₇ May be replaced by NR containing heterocyclic ring_TenR₁₄Is preferably 5- (R₁₄) -1-Tetrazoli
, 2- (R₁₄) -1-Imidazolyl, 5- (R₁₄) -2-Tetrazolyl, 4-
(R₁₄) -1-Piperazinyl or 4- (R₁₅) -1-piperazinyl.

【００４２】 Ｒ₁₃の好ましい環は、（２−、４−または５−イミダゾリル）、（３−、４−
または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１，２，３］）、（
３−または５−トリアゾリル［１，２，４］）、（５−テトラゾリル）、（２−
、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または５−イソキサゾリル）、
（３−または５−オキサジアゾリル［１，２，４］）、（２−オキサジアゾリル
［１，３，４］）、（２−チアジアゾリル［１，３，４］）、（２−、４−また
は５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、４
−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミダゾリジニル
）を包含する。Preferred rings for R ₁₃ are (2-, 4- or 5-imidazolyl), (3-, 4-
Or 5-pyrazolyl), (4- or 5-triazolyl [1,2,3]), (
3- or 5-triazolyl [1, 2, 4]), (5-tetrazolyl), (2-
, 4- or 5-oxazolyl), (3-, 4- or 5-isoxazolyl),
(3- or 5-oxadiazolyl [1,2,4]), (2-oxadiazolyl [1,3,4]), (2-thiadiazolyl [1,3,4]), (2-, 4- or 5) -Thiazolyl), (2-, 4- or 5-oxazolidinyl), (2-, 4
-Or 5-thiazolidinyl) or (2-, 4- or 5-imidazolidinyl).

【００４３】 Ｒ₇基が置換されていないか、またはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ ル、テトラゾリルまたはチアゾリルのような複素環式環によって置換されている
場合、その複素環式環それ自体が置換されていないか、または１−（Ｒ₈）−２ −イミダゾリル、１−（Ｒ₈）−４−イミダゾリル、１−（Ｒ₈）−５−イミダゾ
リル、１−（Ｒ₈）−３−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）−４−ピラゾリル、１−（Ｒ ₈ ）−５−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）−４−トリアゾリルまたは１−（Ｒ₈）−５ −トリアゾリルのように、利用可能な窒素または炭素原子上でＲ₈で置換されて もよい。適用できるならば、かかる環は１回以上Ｒ₈で置換されてもよい。R₇The group is unsubstituted or substituted by a heterocyclic ring such as imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl or thiazolyl
The heterocyclic ring itself is unsubstituted or 1- (R₈) -2-Imidazolyl, 1- (R₈) -4-imidazolyl, 1- (R₈) -5-Imidazo
Lil, 1- (R₈) -3-Pyrazolyl, 1- (R₈) -4-Pyrazolyl, 1- (R ₈ ) -5-Pyrazolyl, 1- (R₈) -4-Triazolyl or 1- (R₈R) on an available nitrogen or carbon atom, such as) -5-triazolyl₈May be substituted. If applicable, such a ring may be₈May be substituted.

【００４４】 好ましくは、Ｒ₁が、−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロアルキ
ル、置換されていないか、またはＯＨで置換された−Ｃ_4-6シクロアルキル、テ トラヒドロフラン−３−イル、（３−または４−シクロペンテニル）、置換され
ていないか、または１個以上のフッ素で置換されたベンジルまたは−Ｃ_1-2アル キル、および−（ＣＨ₂）_2-4 ＯＨであり；Ｒ₂が、メチルまたはフルオロ−置 換されたアルキルであり、Ｗがエチニルまたは１，３−ブタジイニルであり；Ｒ ₃ がＲ₇（ここでＲ₇は、置換されていないか、または置換されたアリールまたは ヘテロアリール環である）であり；ＸがＹＲ₂、およびＺが、ＯＲ₁₄、ＯＲ_{15 、}Ｎ
Ｒ₁₀Ｒ₁₄またはＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₉である式（ＩＩ）の化合物である。Preferably, R₁Is -CH_Two-Cyclopropyl, -CH_Two-C_5-6Cycloalkyl
-C unsubstituted or substituted with OH_4-6Cycloalkyl, tetrahydrofuran-3-yl, (3- or 4-cyclopentenyl), substituted
Benzyl or -C not substituted or substituted with one or more fluorine_1-2Alkyl, and-(CH_Two)_2-4 OH; R_TwoIs methyl or fluoro-substituted alkyl; W is ethynyl or 1,3-butadiynyl; _Three Is R₇(Where R₇Is an unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl ring); X is YR_Two, And Z are OR₁₄, OR_{15 ,}N
R_TenR₁₄Or NR₁₄C (O) R₉Is a compound of formula (II)

【００４５】 最も好ましくは、Ｒ₁が、−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒ
ドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙは
酸素であり；Ｘ₂は酸素であり；Ｘ₃は水素であり；またＲ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチ
ルであり；Ｗがエチニルまたは１，３−ブタジイニルであり、Ｒ₃が置換または 非置換のピリミジニル環である式（ＩＩ）化合物である。Most preferably, R ₁ is —CH ₂ -cyclopropyl, cyclopentyl, 3-hydroxycyclopentyl, methyl or CF ₂ H; X is YR ₂ ; Y is oxygen; X ₂ is oxygen X ₃ is hydrogen; and R ₂ is CF ₂ H or methyl; W is ethynyl or 1,3-butadiynyl, and R ₃ is a substituted or unsubstituted pyrimidinyl ring. Compound.

【００４６】 最も好ましい式（ＩＩ）の化合物は： シス−［４−（２−アミノピリミジン−５−イルエチニル）−４−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、 シス−［４−（２−アミノピリミジン−４−イルエチニル）−４−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール］、 トランス−［４−（２−アセトアミドピリミジン−５−イルエチニル）−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オ
ール］、 トランス−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル−エチニル）−４−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オー
ル、 シス−［４−（２−メチルアミノピリミジン−５−イルエチニル）−４−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール
］， シス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（
ピリド−４−イルエチニル）シクロヘキサン−１−オール］， シス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（
ピリド−２−イルエチニル）シクロヘキサン−１−オール］、 シス−［４−（４−シアノチエン−２−イルエチニル）−４−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール］、 シス−［４−（チアゾール−２−イルエチニル）−４−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、 シス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−［
４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）チエン−２−
イルエチニル］ シクロヘキサン−１−オール］、 シス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（
２−［３−（３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フェニル
］エチニル）シクロヘキサン−１−オール］、 シス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（
２−［３−（５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル
］エチニル）シクロヘキサン−１−オール］、 シス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（
２−［３−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル
］エチニル）シクロヘキサン−１−オール］、 シス−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−［３
−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フ
ェニルエチニル）シクロヘキサン−１−オール、 シス−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−［３
−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル）フェニルエチニル］
シクロヘキサン−１−オール、 トランス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４
−（ピリド−２−イルエチニル）シクロヘキシル−１−アミン］、 トランス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４
−（ピリド−２−イルエチニル）シクロヘキシル−１−ホルムアミド］、 トランス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４
−［５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）チエン−
２−イルエチニル］シクロヘキシル−１−アミン］シクロヘキシルスルファミン
酸塩、 シス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（
ピリド−２−イルエチニル）シクロヘキシル−１−アミン］， シス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（
ピリド−２−イルエチニル）シクロヘキシル−１−ホルムアミド］、 シス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−［
５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）チエン−２−
イルエチニル］シクロヘキシル−１−アミン］シクロヘキシルスルファミン酸塩
、 トランス−［４−（２−アミノピリミジン−５−イルエチニル）−４−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］
シクロヘキシルスルファミン酸塩、または シス−［４−（２−アミノピリミジン−５−イルエチニル）−４−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］シク
ロヘキシルスルファミン酸塩 である。The most preferred compounds of formula (II) are: cis- [4- (2-aminopyrimidin-5-ylethynyl) -4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-ol], cis -[4- (2-aminopyrimidin-4-ylethynyl) -4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -cyclohexane-1-ol], trans- [4- (2-acetamidopyrimidin-5-ylethynyl) ) -4-
(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-ol], trans- [4- (2-aminopyrimidin-5-yl-ethynyl) -4- (3
-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -cyclohexane-1-ol, cis- [4- (2-methylaminopyrimidin-5-ylethynyl) -4- (3
-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-ol], cis- [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4- (
Pyrid-4-ylethynyl) cyclohexane-1-ol], cis- [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4- (
Pyrid-2-ylethynyl) cyclohexane-1-ol], cis- [4- (4-cyanothien-2-ylethynyl) -4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -cyclohexane-1-ol], cis -[4- (thiazol-2-ylethynyl) -4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-ol], cis- [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4 − [
4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-2-yl) thien-2-
Ilethynyl] cyclohexane-1-ol], cis- [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4- (
2- [3- (3-methyl [1,2,4] oxadiazol-5-yl) phenyl] ethynyl) cyclohexane-1-ol], cis- [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ) -4- (
2- [3- (5-methyl [1,3,4] oxadiazol-2-yl) phenyl] ethynyl) cyclohexane-1-ol], cis- [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ) -4- (
2- [3- (5-methyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) phenyl] ethynyl) cyclohexane-1-ol], cis-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4- [3
-(5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) phenylethynyl) cyclohexane-1-ol, cis-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4- [3
-(5-Methyl- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) phenylethynyl]
Cyclohexane-1-ol, trans- [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4
-(Pyrid-2-ylethynyl) cyclohexyl-1-amine], trans- [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4
-(Pyrid-2-ylethynyl) cyclohexyl-1-formamide], trans- [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4
-[5- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-2-yl) thiene-
2-ylethynyl] cyclohexyl-1-amine] cyclohexylsulfamate, cis- [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4- (
Pyrid-2-ylethynyl) cyclohexyl-1-amine], cis- [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4- (
Pyrid-2-ylethynyl) cyclohexyl-1-formamide], cis- [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4- [
5- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-2-yl) thien-2-
Ilethynyl] cyclohexyl-1-amine] cyclohexylsulfamate, trans- [4- (2-aminopyrimidin-5-ylethynyl) -4- (3-
Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexyl-1-amine]
Cyclohexylsulfamate, or cis- [4- (2-aminopyrimidin-5-ylethynyl) -4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexyl-1-amine] cyclohexylsulfamate.

【００４７】 式（Ｉ）および式（ＩＩ）のある化合物は、ラセミ体および光学活性体の両方
の形体で存在することができ；ある物は、個別の物理的および生物学的特性をも
つ別のジアステレオ異性体で存在することもできる。かかる化合物のすべてを本
発明の一部とする。従って、本発明のもう一つ別の態様は、ラセミ化合物、単一
の鏡像異性体、単一のジアステレオ異性体をまたはその混合物でも投与すること
である。Certain compounds of formula (I) and formula (II) can exist in both racemic and optically active forms; some have distinct physical and biological properties. May also exist as diastereoisomers of All such compounds are part of the present invention. Thus, another aspect of the invention is to administer a racemate, a single enantiomer, a single diastereoisomer, or even a mixture thereof.

【００４８】 シスおよびトランスなる用語は、Ｃ−４位のＲ₃基に対するシクロヘキサン環 のＣ−１位での立体化学を示す。The terms cis and trans indicate the stereochemistry at the C-1 position of the cyclohexane ring relative to the R ₃ group at the C-4 position.

【００４９】 「Ｃ_1-3アルキル」、「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_1-6アルキル」または「アキル 」なる用語は、１ないし１０個の直鎖または分岐鎖の鎖長であり、鎖長が限定さ
れない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびその類似物を包含するが、こ
れに限定されるものではない。「アルケニル」は、炭素数１〜６の直鎖または分
岐鎖の両方を含み、鎖長が限定されない限り、ビニル、１−プロペニル、２−プ
ロペニル、２−プロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含するが、こ
れに限定されるものではない。「シクロアルキル」または「シクロアルキル」は
、３−７個の炭素原子をからなる基を含み、例えばシクロプロピル、シクロプロ
ピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。「アリール」または
「アラルキル」は、特定されない限り、芳香族環または６−１０個の炭素原子を
もつ環系を意味し、例えばフェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルであ
る。好ましくは、アリールは単環式、すなわちフェニルである。アルキル鎖は、
１ないし４個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖の基の何れも包含する。本明細
書中で用いる「ヘテロアリール」なる用語は、１個以上のヘテロ原子を含有する
芳香族環系、例えばイミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ミ
リミジル、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチエニルを意味する。本明細
書中で用いる「ハロ」なる用語は、すべてのハロゲン、すなわちクロロ、フルオ
ロ、ブロモまたはヨードを意味する。The term “C _1-3 alkyl”, “C _1-4 alkyl”, “C _1-6 alkyl” or “alkyl” refers to a chain length of 1 to 10 straight or branched chains, Unless the chain length is limited, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, se
Includes but is not limited to c-butyl, isobutyl, tert-butyl and the like. “Alkenyl” includes both straight and branched chains having 1 to 6 carbon atoms and includes vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-propynyl or 3-methyl-2-propenyl unless the chain length is limited. Includes, but is not limited to. "Cycloalkyl" or "cycloalkyl" includes groups consisting of 3-7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopentyl or cyclohexyl. "Aryl" or "aralkyl" means, unless otherwise specified, an aromatic ring or a ring system having 6-10 carbon atoms, for example, phenyl, benzyl, phenethyl or naphthyl. Preferably, the aryl is monocyclic, ie, phenyl. The alkyl chain is
It includes any straight-chain or branched-chain groups having 1 to 4 carbon atoms. The term "heteroaryl" as used herein refers to an aromatic ring system containing one or more heteroatoms, such as imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, pyridyl, mirimidyl, pyrazolyl, pyrrolyl, furanyl or thienyl. As used herein, the term "halo" refers to all halogens, ie, chloro, fluoro, bromo, or iodo.

【００５０】 「ＴＮＦ生成のダウンレギュレーションまたは阻害」とは： ａ） 各々、ヒトにおけるインビボでの過剰なＴＮＦレベルを、これに限定す
るものではないが、単球またはマクロファージを含む、すべての細胞におけるＩ
Ｌ−１のインビボ放出をそがいすることにより、正常なレベルに、もしくは、正
常なレベル以下に減少させること； ｂ） 各々、ヒトにおけるインビボでの過剰なＴＮＦレベルを、翻訳レベルま
たは転写レベルで、正常なレベルにまたは正常なレベル以下にだいんれぎゅレー
トすること：または ｃ） 翻訳後事象としてのＴＮＦレベルの直接的な合成を阻害することにより
ダウンレギュレートすること を意味する。 式（Ｉ）の化合物はすべてＭＳの医療方法にて有用であり；その材構は哺乳動
物にて、好ましくは、マクロファージ、単球またはマクロファージと単球により
、哺乳動物はヒトを包含する。 かかる化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒性作用はみられ
ない。“Down-regulating or inhibiting TNF production” refers to: a) Excessive levels of TNF in vivo in humans, respectively, in all cells, including, but not limited to, monocytes or macrophages. I
Diminishing the in vivo release of L-1 to normal or below normal levels; b) reducing the in vivo excess levels of TNF in humans at the translational or transcriptional level, respectively. Mean to, or below normal levels, or c) downregulate by inhibiting the direct synthesis of TNF levels as a post-translational event. All compounds of formula (I) are useful in the method of medical treatment of MS; the materials are in mammals, preferably macrophages, monocytes or macrophages and monocytes, mammals including humans. No unacceptable toxic effects are observed when such compounds are administered in accordance with the present invention.

【００５１】調製方法 式（Ｉ）の化合物の製法は、米国特許５，５５２，４３８（１９９６年９月３
日発行）に十分に記載している。本特許は、それを引用することでそのすべてを
本発明の一部とする。式（ＩＩ）の化合物は、公知の化合物であり、ＷＯ９６／
１９９８８（１９９６年７月４日公開）として公開されている国際特許出願ＰＣ
Ｔ／ＵＳ９５／１６７１１に記載の方法により調製することができる。その公開
された出願の内容を引用することで、そのすべてを本発明の一部とする。 PREPARATION METHOD The preparation of the compound of formula (I) is described in US Pat. No. 5,552,438 (September 3, 1996).
Day issue). This patent is hereby incorporated by reference in its entirety. The compound of formula (II) is a known compound and is described in WO96 /
International Patent Application PC published as 1998 (published July 4, 1996)
It can be prepared by the method described in T / US95 / 16711. The contents of the published application are incorporated by reference in their entirety.

【００５２】治療方法 多発性硬化症の治療に用いる、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物またはその
医薬上許容される塩を使用するために、標準的な製薬技法に従って、その化合物
を医薬組成物する。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩は、多発性硬化症の予防または治療的処理用医薬の製造に用いることがで
きる。 本発明の医薬組成物は、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物
および医薬上許容される担体または希釈剤を含有する。式（Ｉ）および式（ＩＩ
）の化合物は、各々、ＴＮＦ生成阻害作用をするのに十分な量の式（Ｉ）および
式（ＩＩ）の化合物と標準的な医薬的担体を通常の操作に従って合することによ
り、生成した通常の剤形にて投与される。かかる操作は、適宜、成分を混合し、
造粒し、および圧縮しまたは溶解し、所望の調剤することを含む。 Method of Treatment To use a compound of formula (I) and formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of multiple sclerosis, the compound is pharmaceutically acceptable according to standard pharmaceutical techniques. Composition. The compounds of formulas (I) and (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof can be used for the manufacture of a medicament for the prevention or therapeutic treatment of multiple sclerosis. The pharmaceutical compositions of the present invention comprise an effective and non-toxic amount of a compound of Formula (I) or (II) and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Formulas (I) and (II)
The compounds of formula (I) are prepared by combining a compound of formula (I) and formula (II) in an amount sufficient to inhibit TNF production with a standard pharmaceutical carrier, according to conventional procedures. It is administered in a dosage form. Such an operation is, as appropriate, mixing the components,
Granulating, and compressing or dissolving, including dispensing as desired.

【００５３】 したがって、固体担体を使用する場合、その製剤を錠剤化し、硬ゼラチンカプ
セルに入れ、散剤またはペレット形とするか、またはトローチまたはロゼンジ形
とする。固体担体の量は、非常に広範囲であるが、好ましくは、およそ２５ｍｇ
ないしおよそ１ｇである。液体担体を使用する場合、シロップ、乳濁液、軟ゼラ
チンカプセル、滅菌された注入可能な液体、例えばアンプルまたは非水性液体懸
濁液で処方される。組成物がカプセル形状の場合、何れの慣例のカプセル化も適
当であり、例えば前記した硬ゼラチンカプセル殻中の担体を用いる。組成物が軟
ゼラチン殻カプセル形の場合、分散または懸濁液の調製に慣例的に用いられるい
ずれの医薬的担体、例えば水性ガム、セルロース、珪酸塩または油が考えられ、
それらを軟ゼラチンカプセル殻中に入れる。シロップ処方は、一般には、化合物
または塩の液体担体中の懸濁液または溶液、例えば香味剤または着色剤を含むエ
タノール、グリセリンまたは水からなる。Thus, if a solid carrier is used, the preparation is tabletted and placed in a hard gelatin capsule to be in powder or pellet form or in a troche or lozenge. The amount of solid carrier will vary widely, but preferably will be approximately 25 mg.
Or about 1 g. When a liquid carrier is used, it will be formulated in a syrup, emulsion, soft gelatin capsule, sterile injectable liquid such as an ampoule or non-aqueous liquid suspension. Where the composition is in the form of a capsule, any conventional encapsulation is suitable, for example using the carriers in the hard gelatin capsule shell described above. Where the composition is in the form of a soft gelatin shell capsule, any pharmaceutical carrier routinely used for preparing dispersions or suspensions is contemplated, for example, aqueous gums, celluloses, silicates or oils;
Put them in soft gelatin capsule shells. Syrup formulations generally consist of a suspension or solution of the compound or salt in a liquid carrier, for example, ethanol, glycerin or water with flavoring or coloring.

【００５４】 経口投与の場合の１日の薬剤投与計画は、適当には、遊離塩基として計算され
た式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩、およそ０．
００１ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは０．０１ｍｇ／Ｋ
ｇないし４０ｍｇ／Ｋｇである。活性成分は、効果を示すのに十分な、１日に１
ないし６回投与してもよい。 活性成分を水で薄めずに投与可能な場合、医薬的処方としてそれを投与するこ
とが好ましい。活性成分は局所投与の場合、０．００１％ないし１０％ｗ／ｗ、
例えば製剤の重量の１％ないし２％であり、製剤の１０％ｗ／ｗ含んでいてもよ
いが、５％ｗ／ｗを越えないことが好ましく、またより好ましくは０．１％から
１％ｗ／ｗである。The daily dosage regimen for oral administration is suitably a compound of Formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, calculated as the free base, of about 0,1.
001 mg / kg to 100 mg / kg, preferably 0.01 mg / K
g to 40 mg / Kg. The active ingredient is sufficient to be effective once a day
It may be administered six to six times. If the active ingredient can be administered neat in water, it is preferably administered as a pharmaceutical formulation. The active ingredient is 0.001% to 10% w / w for topical administration,
For example, 1% to 2% of the weight of the formulation and may contain 10% w / w of the formulation, but preferably does not exceed 5% w / w, and more preferably 0.1% to 1% w / w.

【００５５】 本発明の製剤は、有効成分と１個以上のその許容される担体および所望により
他の治療成分を含む。かかる担体は、製剤中の他の成分と融和性があり、その対
象の心身に害を及ぼさないという意味で「許容され」なければならない。The formulations of the present invention comprise the active ingredient and one or more of its acceptable carriers and, optionally, other therapeutic ingredients. Such carriers must be "acceptable" in the sense that they are compatible with the other ingredients in the formulation and do not harm the subject's body and mind.

【００５６】 当該分野の技術の一つによって、医薬上許容される担体または希釈剤は、合成
されるべき活性成分の量、投与方法、およびその他の公知の変数によって決定さ
れる。According to one of skill in the art, the pharmaceutically acceptable carrier or diluent is determined by the amount of active ingredient to be synthesized, the mode of administration, and other known variables.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｅ // Ｃ０７Ｃ 255/46 Ｃ０７Ｃ 255/46 Ｃ０７Ｄ 271/06 Ｃ０７Ｄ 271/06 271/10 271/10 285/12 285/12 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 セオドア・トーフィー アメリカ合衆国19010ペンシルベニア州ブ リン・マウワー、マウント・プレザント・ ロード823番 Ｆターム(参考） 4C036 AD02 AD08 AD17 AD30 4C056 AA01 AB02 AC05 AC07 AD01 AE03 FA16 4C086 AA01 AA02 BC71 BC85 MA01 MA04 ZA02 4C206 AA01 AA02 HA13 MA01 MA04 ZA02 4H006 AA01 AC21 AC22 AC29 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07D 257/04 C07D 257/04 E // C07C 255/46 C07C 255/46 C07D 271/06 C07D 271/06 271/10 271/10 285/12 285/12 A (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC , NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AU, BA, BB, BG, BR, CA, CN, CZ, EE, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KP, KR, LC, LK, LR, LT, LV, MG, MK, MN, MX, NO, NZ , PL, RO, SG, SI, SK, SL, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Theodore Toffee 823 Mount Pleasant Road, Bryn Mawer, PA 19010 No.F term (reference) 4C036 AD02 AD08 AD17 AD30 4C056 AA01 AB02 AC05 AC07 AD01 AE03 FA16 4C086 AA01 AA02 BC71 BC85 MA01 MA04 ZA02 4C206 AA01 AA02 HA13 MA01 MA04 ZA02 4H006 AA01 AC21 AC22 AC29

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： Ｒ₁は、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（ Ｏ）ＮＲ₄（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆または−（Ｃ
Ｒ₄Ｒ₅）_rＲ₆であり、ここでアルキル基は、１個以上のハロゲンで置換されても
よく； ｍは、０ないし２であり； ｎは、１ないし４であり； ｒは、０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロゲンで置換されたアリ ール、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロゲンでで置換されたアリールオキシ Ｃ_1-3アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラ ヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチ
エニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロア ルキル、あるいは１個または２個の不飽和結合を有するＣ_4-6シクロアルキルで あり、ここでシクロアルキルおよび複素環部はＯＨ、１個ないし３個のメチル基
または１個のエチル基で置換されてもよい； ただし： ａ） Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２；または ｂ） Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６：または ｃ） Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１ま
たは２；または ｄ） Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１な
いし６； ｅ） ｎが１、ｍが０である場合、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆中の Ｒ₆はＨ以外であり； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）_{m ’}であり； ｍ’は０、１、または２であり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は水素またはＸであり； Ｘ₄は 【化２】 （ａ） （ｂ） であり； Ｘ₅は、Ｈ、Ｒ_{9 、}ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ₈Ｒ₈またはＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｒ₂は、独立して、１個以上のハロゲンで置換されてもよい−ＣＨ₃および−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₃からなる群より選択され； ｓは、０ないし４であり； Ｒ₃は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_{2 、}ハ ロ−置換されたＣ_1-4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ_{8 ’}Ｒ_{8 ’}、Ｒ_{8 ’}で置換されてもよ
いシクロプロピル_’、ＣＮ、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀、
Ｃ（Ｚ’）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_{8 、}Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₁₀またはＣ≡ＣＲ_{8 ’}であり； Ｚ’は、Ｏ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ）₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈Ｎ Ｏ₂、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ₂、Ｃ（ −ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｚは、Ｃ（Ｙ’）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、Ｃ（Ｙ’）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＲ₁₀ ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＲ₈）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ
（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₈、Ｃ（ＮＲ₈）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（Ｎ Ｒ₁₄）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ_{1 4}、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、（２−、４− または５−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリル）、（４−また
は５−トリアゾリル［１，２，３］）、（３−または５−トリアゾリル［１，２
，４］）、（５−テトラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（
３−、４−または５−イソキサゾリル）、（３−または５−オキサジアゾリル［
１，２，４］）、（２−オキサジアゾリル［１，３，４］）、（２−チアジアゾ
リル［１，３，４］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、（２−、４−ま
たは５−オキサゾリジニル）、（２−、４−または５−チアゾリジニル）または
（２−、４−または５−イミダゾリジニル）であり；ここで、すべての複素環式
環系はＲ₁₄で１回以上置換されてもよく； 式（ａ）中の点線は単結合または二重結合を示し； Ｙ’は、ＯまたはＳであり； Ｒ₇は、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここでＲ₁₂またはＣ_1-6ア
ルキル基は、１個または３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-2アルキルで １回以上置換されていてもよい）、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−ＯＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ_{1 1} 、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−
Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ（ Ｏ）₂Ｒ₉、−Ｓ（Ｏ）_{m ’}Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀ Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル
、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり； ｑは、０、１または２であり； Ｒ₁₂は、Ｃ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピリミ ジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリ
ル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−
または３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフチル
またはフェニルであり； Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され； Ｒ_{8 ’}は、Ｒ₈またはフッ素であり； Ｒ₉は、１個ないし３個のフッ素で置換されてもよいＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀は、ＯＲ₈またはＲ₁₁であり； Ｒ₁₁は、水素または１個ないし３個のフッ素で置換されてもよいＣ_1-4アルキ ルであるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、それらは窒素と一
緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでもよ
い５ないし７員環を形成し； Ｒ₁₃は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ
ソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これら複素環式
環の各々は炭素原子で結合しており、それぞれ置換されていないかまたは１個ま
たは２個のＣ_1-2アルキル基で置換されており； Ｒ₁₄は、水素またはＲ₇であるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄である 場合、それらは窒素と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘ
テロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成する； ただし： ｆ） Ｒ₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロ
リル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合
、ｑは１以外である；または ｇ） Ｘ₂Ｒ₁がＯＣＦ₂ＨまたはＯＣＦ₃、ＸがＦ、ＯＣＦ₂ＨまたはＯＣＦ₃、Ｘ ₃ がＨ、ｓが０、Ｘ₅がＨ、ＺがＣ（Ｏ）ＯＲ₁₄であり、またＲ₁₄がＣ_1-7の置換 されていないアルキルである場合、Ｒ₃はＨ以外である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を多発性硬化症を患う
哺乳動物に投与することを含む、多発性硬化症の治療方法。(1) Formula (I):[Wherein: R₁Is-(CR_FourR_Five)_nC (O) O (CR_FourR_Five)_mR₆,-(CR_FourR_Five)_nC (O) NR_Four(CR_FourR_Five)_mR₆,-(CR_FourR_Five)_nO (CR_FourR_Five)_mR₆Or-(C
R_FourR_Five)_rR₆Wherein the alkyl group is substituted with one or more halogens.
Well; m is 0 to 2; n is 1 to 4; r is 0 to 6;_FourAnd R_FiveIs independently hydrogen or C_1-2R selected from alkyl;₆Is hydrogen, methyl, hydroxyl, aryl, aryl substituted with halogen, aryloxy C_1-3Aryloxy C substituted with alkyl or halogen_1-3Alkyl, indanyl, indenyl, C_7-11Polycycloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothi
Enyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, C_3-6Cycloalkyl, or C 1 or 2 having one or two unsaturated bonds._4-6Cycloalkyl wherein cycloalkyl and heterocyclic moiety are OH, 1 to 3 methyl groups
Or may be substituted by one ethyl group, provided that: a) R₆If is hydroxyl, m is 2; or b) R₆If is hydroxyl, r is 2-6: or c) R₆Is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydrothienyl, m is 1 or
Or 2; or d) R₆Is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydrothienyl, r is 1
E) When n is 1 and m is 0,-(CR_FourR_Five)_nO (CR_FourR_Five)_mR₆R in₆Is other than H; X is YR_Two, Halogen, nitro, NR_FourR_FiveOr formylamine; Y is O or S (O)_{m '}M ′ is 0, 1, or 2; X_TwoIs O or NR₈And X_ThreeIs hydrogen or X; X_FourIs (A) (b); X_FiveIs H, R_{9 ,}OR₈, CN, C (O) R₈, C (O) OR₈, C (O) NR₈R₈Or NR₈R₈R_TwoIs independently -CH optionally substituted with one or more halogens_ThreeAnd -C
H_TwoCH_ThreeS is from 0 to 4; R_ThreeIs hydrogen, halogen, C_1-4Alkyl, CH_TwoNHC (O) C (O) NH_{Two ,}Halo-substituted C_1-4Alkyl, -CH = CR_{8 '}R_{8 '}, R_{8 '}May be replaced by
Cyclopropyl_', CN, OR₈, CH_TwoOR₈, NR₈R_Ten, CH_TwoNR₈R_Ten,
C (Z ') H, C (O) OR_{8 ,}C (O) NR₈R_TenOr C≡CR_{8 '}Z ′ is O, NR₉, NOR₈, NCN, C (-CN)_Two, CR₈CN, CR₈NO_Two, CR₈C (O) OR₈, CR₈C (O) NR₈R₈, C (-CN) NO_Two, C (-CN) C (O) OR₉Or C (-CN) C (O) NR₈R₈Z is C (Y ′) R₁₄, C (O) OR₁₄, C (Y ') NR_TenR₁₄, C (NR_Ten ) NR_TenR₁₄, CN, C (NOR₈) R₁₄, C (O) NR₈NR₈C (O) R₈, C
(O) NR₈NR_TenR₁₄, C (NOR₁₄) R₈, C (NR₈) NR_TenR₁₄, C (NR₁₄) NR₈R₈, C (NCN) NR_TenR_{1 Four}, C (NCN) SR₉, (2-, 4- or 5-imidazolyl), (3-, 4- or 5-pyrazolyl), (4-
Is 5-triazolyl [1,2,3]), (3- or 5-triazolyl [1,2,3]
, 4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- or 5-oxazolyl), (
3-, 4- or 5-isoxazolyl), (3- or 5-oxadiazolyl [
1,2,4]), (2-oxadiazolyl [1,3,4]), (2-thiadiazo)
Ryl [1,3,4]), (2-, 4- or 5-thiazolyl), (2-, 4-
Or 5-oxazolidinyl), (2-, 4- or 5-thiazolidinyl) or
(2-, 4- or 5-imidazolidinyl); wherein all heterocyclic
Ring system is R₁₄May be substituted one or more times; a dotted line in the formula (a) represents a single bond or a double bond; Y ′ is O or S;₇Is-(CR_FourR_Five)_qR₁₂Or C_1-6Alkyl (where R₁₂Or C_1-6A
The alkyl group is C 1 -C 3 optionally substituted with one or three fluorines._1-2Alkyl, which may be substituted one or more times), -F, -Br, -Cl, -NO_Two, -NR_Ten R₁₁, -C (O) R₈, -C (O) OR₈, -OR₈, -CN, -C (O) NR_Ten R₁₁, -OC (O) NR_TenR₁₁, -OC (O) R₈, -NR_TenC (O) NR_TenR_{1 1} , -NR_TenC (O) R₁₁, -NR_TenC (O) OR₉, -NR_TenC (O) R₁₃, −
C (NR_Ten) NR_TenR₁₁, -C (NCN) NR_TenR₁₁, -C (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) NR_TenR₁₁, -NR_TenS (O)_TwoR₉, -S (O)_{m '}R₉, -NR_TenC (O) C (O) NR_TenR₁₁, -NR_Ten C (O) C (O) R_Ten, Thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl
, Triazolyl or tetrazolyl; q is 0, 1 or 2; R₁₂Is C_3-7Cycloalkyl, (2-, 3- or 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- or 2-imidazolyl), thiazolyl, triazolyl
, Pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, furanyl, (2-
Or 3-thienyl), (4- or 5-thiazolyl), quinolinyl, naphthyl
Or phenyl; R₈Is independently hydrogen or R₉Selected from; R_{8 '}Is R₈Or fluorine; R₉Is a C which may be substituted by 1 to 3 fluorines_1-4R is alkyl;_TenIs OR₈Or R₁₁R₁₁Is hydrogen or C 1-3 optionally substituted by one to three fluorines_1-4Is alkyl; or R_TenAnd R₁₁Is NR_TenR₁₁If they are
It may optionally include one or more heteroatoms selected from O, N or S.
Forming a 5- to 7-membered ring; R₁₃Is oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, tria
Zolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, i
Soxazolyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl,
Each of the rings is linked by a carbon atom and is each unsubstituted or has one or more
Or two C_1-2R substituted with an alkyl group; R₁₄Is hydrogen or R₇Or R_TenAnd R₁₄Is NR_TenR₁₄If they are, together with the nitrogen, one or more members selected from O, N or S.
Forms a 5- to 7-membered ring which may contain terror atoms; provided that: f) R₁₂Is N-pyrazolyl, N-imidazolyl, N-triazolyl, N-pyro
When it is Ryl, N-piperazinyl, N-piperidinyl or N-morpholinyl
, Q is other than 1; or g) X_TwoR₁Is OCF_TwoH or OCF_Three, X is F, OCF_TwoH or OCF_Three, X _Three Is H, s is 0, X_FiveIs H, Z is C (O) OR₁₄And R₁₄Is C_1-7Is an unsubstituted alkyl of_ThreeIs other than H] or an effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof for suffering from multiple sclerosis
A method for treating multiple sclerosis, comprising administering to a mammal. 【請求項２】 用いられる化合物が： メチル ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル
）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシレート； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク
ロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸； メチル シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； メチル トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； メチル シス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シア
ノシクロヘキサン−１−カルボキシレート］； メチル トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−
シアノシクロヘキサン−１−カルボキシレート］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル
）シクロヘキサン−１−カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル
）シクロヘキサン−１−カルボン酸］トリス（ヒドロキシメチル）メタンアンモ
ニウム塩； シス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロ
ヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］； メチル シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メト
キシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； メチル トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； メチル シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフ
ルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； メチル トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
ジフルオロメトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメ
トキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオ
ロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］ シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］； シス−［４−シアノ−４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）シク
ロヘキサン−１−カルボキシアミド］； トランス−［４−シアノ−４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］； シス−［４−シアノ−４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）シク
ロヘキサン−１−カルボヒドラジド］； シス−［４−シアノ−４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）シク
ロヘキサン−１−（２−セチルカルボヒドラジド）］； シス−｛４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１
−（３−メチル［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）シクロヘキサン｝； シス−｛４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１
−（２−メチル［１，３，４］オキサジアゾル−５−イル）シクロヘキサン｝； シス−｛４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１
−（２−メチル［１，３，４］チアジアゾル−５−イル）シクロヘキサン｝； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−ヒドロキシ−１−トリス（メチルチオ）メチルシクロヘキサン］； メチル シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メト
キシフェニル）−１−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシアミド］； メチル シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メト
キシフェニル）−１−メトキシ−シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボキシアミド］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−カルボキシアルデヒド］； メチル トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシレート］
； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］； メチル トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボキシレート］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボキシアミド］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−カルボキサム酸］； Ｎ−メチル−シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサム酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−Ｎ−（２−シアノエチル）カルボキシアミド］； シス−［１−（２−シアノエチル）−５−｛４−シアノ−４−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル｝テトラゾール］；また
は、 シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−１−（テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン］ である請求項１記載の方法。2. The compound used is: methyl 4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohex-1-ene-1-carboxylate; 4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy -4-methoxyphenyl) cyclohex-1-ene-1-carboxylic acid; methyl cis- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylate]; methyl trans- [ 4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylate]; methyl cis- [4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl) -4-cyanocyclohexane-1-carboxylate Rate]; methyl trans- [4- (3,4-bisdifluoro Tokishifeniru) -4-
Cis- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopentyl) Oxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid] tris (hydroxymethyl) methane ammonium salt; cis- [4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl) -4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acid]; Trans- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane -1-carboxylic acid]; trans- [4-cyano-4- (3 Cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid]; methyl cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylate]; methyl trans- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-
Methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylate]; methyl cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylate]; methyl trans- [4-cyano- 4- (3-cyclopropylmethoxy-4-
Difluoromethoxyphenyl) -cyclohexane-1-carboxylate]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid]; trans- [4-cyano- 4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid] cis- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxamide]; Cis- [4-cyano-4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxamide]; trans- [4-cyano-4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)
Cis- [4-cyano-4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-carbohydrazide]; cis- [4-cyano-4- (3,4-bis Difluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1- (2-cetylcarbohydrazide)]; cis- {4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl) -4-cyano-1
-(3-methyl [1,2,4] oxadiazol-5-yl) cyclohexane}; cis- {4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl) -4-cyano-1
-(2-methyl [1,3,4] oxadiazol-5-yl) cyclohexane}; cis- {4- (3,4-bisdifluoromethoxyphenyl) -4-cyano-1
-(2-methyl [1,3,4] thiadiazol-5-yl) cyclohexane}; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-hydroxy-1-tris (Methylthio) methylcyclohexane]; methyl cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-hydroxy-cyclohexane-1-carboxylate]; cis- [4-cyano-4 -(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-hydroxycyclohexane-1-carboxylic acid]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-hydroxy Cyclohexane-1-carboxamide]; methyl cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmeth Toxi-4-methoxyphenyl) -1-methoxy-cyclohexane-1-carboxylate]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-methoxycyclohexane-1-carboxy Acid]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-methoxycyclohexane-1-carboxamide]; trans- [4-cyano-4- (3-cyclopropyl) Methoxy-4-methoxyphenyl) -1-hydroxy-cyclohexane-1-carboxaldehyde]; methyl trans- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-)
Methoxyphenyl) -1-hydroxycyclohexane-1-carboxylate]
Trans- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-hydroxycyclohexane-1-carboxylic acid]; methyl trans- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy) -4-
Methoxyphenyl) -1-methoxycyclohexane-1-carboxylate]; trans- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-methoxycyclohexane-1-carboxylic acid]; trans- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1-methoxycyclohexane-1-carboxamide]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ) -Cyclohexane-1-carboxamic acid]; N-methyl-cis- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxamic acid]; cis- [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1 N- (2-cyanoethyl) carboxamide]; cis- [1- (2-cyanoethyl) -5- {4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexyl} tetrazole]; The method according to claim 1, wherein-[4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1- (tetrazol-5-yl) cyclohexane]. 【請求項３】 多発性硬化症を患っている哺乳動物に上記のように定義した
式（ＩＩ）の化合物の有効量を投与することからなるを含む、多発性硬化症の治
療方法。3. A method of treating multiple sclerosis comprising administering to a mammal suffering from multiple sclerosis an effective amount of a compound of formula (II) as defined above.