JP2002350348A - Fluorescence detecting apparatus - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a small and sensitive fluorescence detecting apparatus. SOLUTION: A fluorescent reaction vessel 35 is disposed on photodiodes 2 of a semiconductor integrated circuit substrate 47 that a plurality of the photodiodes 2 disposed in a one-dimensional or two-dimensional matrix, transferring parts 1, 3 having a plurality of transferring electrodes for reading and transferring an electric charge photoelectrically converted by the photodiode 2, an electric charge accumulating part 4 for accumulating the transferred electric charge and an amplifying circuit 15 for inputting a voltage of the electric charge accumulating part 4 are formed.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、蛍光反応を検出す
る蛍光検出装置に関し、例えば、サンプル中に含まれる
特定の遺伝子の検出等に有用な蛍光検出装置に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a fluorescence detection device for detecting a fluorescence reaction, for example, a fluorescence detection device useful for detecting a specific gene contained in a sample.

【０００２】[0002]

【従来技術】近年、ゲノム解読研究の進展は凄まじく、
ヒトゲノムについては２００３年に全塩基配列が解読さ
れる予定である。また、他の生物のゲノムについても世
界的に解読が進められている。このようなゲノム研究の
進展に伴い、遺伝子の機能解明や医療診断等の見地か
ら、遺伝子検出の重要性がさらに増している。従来の遺
伝子検出法としては、ＰＣＲ（polymerase chain react
ion）法に代表される遺伝子増幅法があるが、最近ではD
NAチップによる遺伝子検出法も汎用されるようになって
きた。2. Description of the Related Art In recent years, the progress of genome decoding research has been tremendous.
The entire nucleotide sequence of the human genome will be decoded in 2003. In addition, the genomes of other organisms are being decoded worldwide. With the progress of such genomic research, the importance of gene detection has been further increased from the viewpoint of elucidation of gene functions and medical diagnosis. Conventional gene detection methods include PCR (polymerase chain reactant).
ion) method, there is a gene amplification method.
Gene detection methods using NA chips have also become widely used.

【０００３】ＤＮＡチップは、約１ｃｍ角のガラスチッ
プやシリコンチップ等に多数の一本鎖ＤＮＡを固定した
ものである。固定する一本鎖ＤＮＡとして、病因遺伝子
のＤＮＡ等がある。ＤＮＡチップを用いた遺伝子検査
は、例えば、つぎのようにして行う。まず、検出対象の
遺伝子を細胞（例えば、血球など）から抽出する。そし
て、ＰＣＲにより検出対象遺伝子を増幅する。この増幅
の際に、蛍光物質で増幅産物が標識されるようにする。
この蛍光色素で標識した核酸鎖を含む溶液中にＤＮＡチ
ップを入れて、ハイブリダイゼーション反応をさせる。
その後、ＤＮＡチップを洗浄し、ハイブリダイズしてい
ない核酸鎖を除去する。[0003] A DNA chip has a large number of single-stranded DNAs immobilized on a glass chip, a silicon chip, or the like of about 1 cm square. Examples of the single-stranded DNA to be fixed include DNA of a pathogenic gene. A genetic test using a DNA chip is performed, for example, as follows. First, a gene to be detected is extracted from a cell (for example, a blood cell). Then, the gene to be detected is amplified by PCR. At the time of this amplification, the amplification product is labeled with a fluorescent substance.
A DNA chip is put into a solution containing a nucleic acid chain labeled with the fluorescent dye, and a hybridization reaction is performed.
Thereafter, the DNA chip is washed to remove non-hybridized nucleic acid chains.

【０００４】つぎに、ＤＮＡチップに励起光を当てて、
蛍光を検出する。これに使用する蛍光検出装置の例を図
１３に示す。この装置において、レーザなどの光源３０
５からの励起光３０９は、ビームスプリッター３０４で
反射されて、対物レンズ３０６に入り、ここで集光され
て、ＤＮＡチップ３０８の核酸プローブの固定部３０７
に当たる。ハイブリダイゼーションして二本鎖を形成し
ている場合、蛍光物質がＤＮＡチップ３０８上に存在し
ているため、励起光３０９により蛍光３１０が発生す
る。通常、蛍光３１０と励起光３０９には、数十ｎｍ程
度の波長の差がある。蛍光の一部３１１と励起光３０９
の反射光が対物レンズに戻り、ビームスプリッター３０
４に入射する。励起光３０９の反射光は、ほとんどがビ
ームスプリッター３０４で反射されて、光源側に向か
い、蛍光の一部３１１は、ビームスプリッター３０４を
透過して、受光器３０１側に向かう。ビームスプリッタ
ー３０４を透過した蛍光の一部３１１は、波長を限定す
るフィルター３０３を透過するが、励起光３０９の反射
光は除去される。さらに、蛍光の一部３１１は、受光器
レンズ３０２を通って、蛍光強度を測定する受光器３０
１に入射し、ここで蛍光が検出される。Next, the excitation light is applied to the DNA chip,
Detect fluorescence. FIG. 13 shows an example of a fluorescence detection device used for this. In this device, a light source 30 such as a laser is used.
The excitation light 309 from No. 5 is reflected by the beam splitter 304 and enters the objective lens 306, where it is collected and fixed to the nucleic acid probe fixing portion 307 of the DNA chip 308.
Hit. When a double strand is formed by hybridization, fluorescence 310 is generated by the excitation light 309 because the fluorescent substance is present on the DNA chip 308. Normally, the fluorescence 310 and the excitation light 309 have a wavelength difference of about several tens nm. Part 311 of fluorescence and excitation light 309
Reflected light returns to the objective lens, and the beam splitter 30
4 is incident. Most of the reflected light of the excitation light 309 is reflected by the beam splitter 304 and goes to the light source side, and a part 311 of the fluorescent light passes through the beam splitter 304 and goes to the light receiver 301 side. A part 311 of the fluorescent light transmitted through the beam splitter 304 is transmitted through the filter 303 for limiting the wavelength, but the reflected light of the excitation light 309 is removed. Further, a part 311 of the fluorescent light passes through the optical receiver lens 302 and is received by the optical receiver 30 for measuring the fluorescent intensity.
1 where fluorescence is detected.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】従来の蛍光検出装置
は、大掛かりで複雑な装置であり、また光路が長いた
め、この間に蛍光のロスが生じ、検出感度が低いという
問題があった。The conventional fluorescence detection device is a large-scale and complicated device, and has a problem that, since the optical path is long, a fluorescence loss occurs during this time, and the detection sensitivity is low.

【０００６】本発明は、このような事情に鑑みなされた
もので、小型で高感度の蛍光検出装置の提供を、その目
的とする。The present invention has been made in view of such circumstances, and an object of the present invention is to provide a small and highly sensitive fluorescence detection device.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に、本発明の蛍光検出装置は、半導体集積回路基板と、
蛍光反応の場となる蛍光反応槽とを備え、前記半導体集
積回路基板には、二次元若しくは一次元のマトリックス
状に配列された複数のフォトダイオードと、前記フォト
ダイオードで光電変換された電荷を読み出し転送する転
送電極を複数有する転送部と、前記転送された電荷を蓄
積する電荷蓄積部と、前記電荷蓄積部の電圧が入力され
る増幅回路とが形成されており、前記フォトダイオード
の上に前記蛍光反応槽が配置されているという構成であ
る。To achieve the above object, a fluorescence detection device according to the present invention comprises a semiconductor integrated circuit board,
A fluorescent reaction tank serving as a field for a fluorescent reaction; and a plurality of photodiodes arranged in a two-dimensional or one-dimensional matrix and a charge photoelectrically converted by the photodiodes are read from the semiconductor integrated circuit substrate. A transfer unit having a plurality of transfer electrodes for transfer, a charge storage unit for storing the transferred charge, and an amplifier circuit to which a voltage of the charge storage unit is input are formed, and the transfer unit is provided on the photodiode. This is a configuration in which a fluorescent reaction tank is provided.

【０００８】このように、本発明の蛍光検出装置では、
蛍光を検出するフォトダイオードの上に蛍光反応槽を設
けているため、光路を短くすることができ、この結果、
蛍光検出感度が向上するとともに、装置全体を小型化す
ることもできる。また、本装置では、発生する蛍光の略
半分のうち、フォトダイオードの開口率に応じた光が入
射することとなる。フォトダイオードの開口率は、近年
の微細加工技術の進展で飛躍的に高くなっているため、
このことからも、本発明の装置は、高感度での蛍光検出
も可能であるといえる。As described above, in the fluorescence detection device of the present invention,
Since the fluorescence reaction tank is provided above the photodiode for detecting fluorescence, the optical path can be shortened, and as a result,
The fluorescence detection sensitivity is improved, and the entire apparatus can be downsized. Further, in the present apparatus, light corresponding to the aperture ratio of the photodiode out of substantially half of the generated fluorescence is incident. Since the aperture ratio of photodiodes has increased dramatically due to recent advances in microfabrication technology,
From this, it can be said that the device of the present invention can also detect fluorescence with high sensitivity.

【０００９】本発明の装置において、前記複数のフォト
ダイオード、前記転送部、前記電荷蓄積部および前記増
幅回路から一つの単位セルが構成され、複数の前記単位
セルおよび各前記単位セルを選択して駆動する回路が前
記半導体集積回路基板に形成されており、各前記単位セ
ル毎に前記蛍光反応槽が形成されていることが好まし
い。このような構成であれば、各蛍光反応槽毎に、異な
る検査を実施でき、これは一回の蛍光測定で可能であ
る。In the device of the present invention, one unit cell is constituted by the plurality of photodiodes, the transfer unit, the charge storage unit, and the amplifier circuit, and a plurality of the unit cells and each of the unit cells are selected. It is preferable that a driving circuit is formed on the semiconductor integrated circuit substrate, and the fluorescent reaction tank is formed for each of the unit cells. With such a configuration, different inspections can be performed for each fluorescence reaction tank, and this can be performed by one fluorescence measurement.

【００１０】本発明の装置において、一つの前記蛍光反
応槽からの蛍光に対し複数のフォトダイオードが対応す
るように前記蛍光反応槽が形成され、前記複数のフォト
ダイオードで光電変換された電荷が、前記転送部および
前記電荷蓄積部の少なくとも一方で加算されることが好
ましい。このようにすれば、信号電荷が多くなり、さら
に高感度検出が可能となる。前記蛍光反応槽は複数でも
よい。この場合、増幅回路を一つにすれば、複数の前記
蛍光反応槽に対する信号の増幅において、回路間のバラ
ツキの影響が無くなる。In the apparatus of the present invention, the fluorescence reaction tank is formed such that a plurality of photodiodes correspond to the fluorescence from one fluorescence reaction tank, and the electric charge photoelectrically converted by the plurality of photodiodes is: It is preferable that the sum is added to at least one of the transfer unit and the charge storage unit. By doing so, the signal charge is increased and more sensitive detection is possible. The fluorescent reaction tank may be plural. In this case, if a single amplification circuit is used, the influence of variation between circuits is eliminated in amplifying signals to the plurality of fluorescent reaction vessels.

【００１１】前記電荷の加算は、例えば、前記転送部を
構成する電荷転送素子の駆動パルスおよび電荷蓄積部の
電圧を入力する増幅回路のリセットパルスのタイミング
の調整により実施できる。The addition of the charges can be performed, for example, by adjusting the timing of a drive pulse of a charge transfer element constituting the transfer section and a reset pulse of an amplifier circuit for inputting a voltage of the charge storage section.

【００１２】本発明の装置において、前記蛍光反応槽の
底面に、一本鎖ＤＮＡが固定されていてもよい。この場
合は、ＤＮＡチップとして使用されることになる。この
他に、前記蛍光反応槽の底面に、抗体又は抗原が固定さ
れていてもよい。さらに、前記蛍光反応槽で、ＰＣＲ反
応等の遺伝子増幅反応を行い、その増副産物を蛍光で検
出してもよい。In the apparatus of the present invention, single-stranded DNA may be fixed on the bottom surface of the fluorescence reaction tank. In this case, it is used as a DNA chip. In addition, an antibody or an antigen may be fixed to the bottom surface of the fluorescent reaction tank. Further, a gene amplification reaction such as a PCR reaction may be performed in the fluorescent reaction tank, and the increased by-product may be detected by fluorescence.

【００１３】[0013]

【発明の実施の形態】つぎに、本発明の蛍光検出装置の
例を、図面に基づき説明する。DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Next, an example of the fluorescence detecting device of the present invention will be described with reference to the drawings.

【００１４】（実施形態１）図１から図６に、本発明の
蛍光検出装置の一例を示す。図１は前記装置の構造を示
す平面図であり、図２は前記装置の斜視図であり、図３
は図１におけるＩ−Ｉ方向断面図であり、図４は図１に
おけるＩＩ−ＩＩ方向断面図であり、図５は図１におけ
るＩＩＩ−ＩＩＩ方向断面図であり、図６は前記装置の
回路駆動タイミングチャートである。これらの図におい
て同一部分は、同一符号を付している。(Embodiment 1) FIGS. 1 to 6 show an example of the fluorescence detecting apparatus of the present invention. FIG. 1 is a plan view showing the structure of the device, FIG. 2 is a perspective view of the device, and FIG.
FIG. 4 is a sectional view taken along the line II-II in FIG. 1, FIG. 5 is a sectional view taken along the line III-III in FIG. 1, and FIG. It is a drive timing chart. In these figures, the same parts are denoted by the same reference numerals.

【００１５】図１および図２に示すように、この蛍光検
出装置は、半導体集積回路基板４７および透明材料によ
り形成された蛍光反応槽３５を主要構成要素とする。前
記蛍光反応槽３５には蛍光反応液３９が入っている。半
導体集積回路基板４７には、二次元に配列されたフォト
ダイオード２、Ｙ転送部１、Ｘ転送部３、電荷蓄積部４
および増幅回路１５が形成されている。Ｙ転送部１、Ｘ
転送部３は、複数の転送電極を持つもので、いわゆる電
荷結合素子（ＣＣＤ）である。増幅回路１５は、電荷蓄
積部４の電圧がゲートに入力される増幅トランジスタ
６、電荷蓄積部４の電荷をリセットするリセットトラン
ジスタ７および負荷トランジスタ５を主要構成要素とす
る。この増幅回路１５において、増幅トランジスタ６お
よび負荷トランジスタ５によりソースホロワ回路が構成
されている。さらに、増幅回路１５は、入力となる増幅
トランジスタ６の制御ゲート１８、リセット電源１４、
リセットパルス端子１３（φｒ）、負荷抵抗の抵抗を決
める負荷トランジスタのゲート電源９、ソースホロワ回
路の電源１２と接地電源１０および信号出力端子１１を
有する。As shown in FIG. 1 and FIG. 2, this fluorescence detection device has a semiconductor integrated circuit board 47 and a fluorescence reaction tank 35 formed of a transparent material as main components. The fluorescence reaction tank 35 contains a fluorescence reaction solution 39. On the semiconductor integrated circuit board 47, the photodiodes 2, the Y transfer unit 1, the X transfer unit 3, and the charge storage unit 4 arranged two-dimensionally are provided.
And an amplifier circuit 15. Y transfer unit 1, X
The transfer section 3 has a plurality of transfer electrodes and is a so-called charge-coupled device (CCD). The amplification circuit 15 includes, as main components, an amplification transistor 6 to which the voltage of the charge storage unit 4 is input to the gate, a reset transistor 7 for resetting the charge of the charge storage unit 4, and a load transistor 5. In this amplifier circuit 15, a source follower circuit is configured by the amplifier transistor 6 and the load transistor 5. Further, the amplification circuit 15 includes a control gate 18 of the amplification transistor 6 serving as an input, a reset power supply 14,
It has a reset pulse terminal 13 (φr), a gate power supply 9 for a load transistor that determines the resistance of a load resistor, a power supply 12 and a ground power supply 10 for a source follower circuit, and a signal output terminal 11.

【００１６】励起光４１が蛍光反応槽３５に照射される
と蛍光が発生し、この蛍光がフォトダイオード２に入射
すると、光電変換されて電荷が蓄積される。この光電変
換されて蓄積された電荷を、読出し動作２１を行いＹ転
送部１に移す。Ｙ転送部１に移された電荷を、Ｙ転送部
１の複数の転送電極にパルス電圧を印加して、転送動作
２２を行い、Ｘ転送部３に移す。次に、Ｘ転送部３に移
された電荷は、Ｘ転送部３の複数の転送電極にパルス電
圧を印加して、転送動作２３を行い、電荷蓄積部４に移
す。このような動作により、フォトダイオードで光電変
換された電荷を全て、いったん電荷蓄積部４に蓄積す
る。When the excitation light 41 irradiates the fluorescent reaction tank 35, fluorescent light is generated. When the fluorescent light enters the photodiode 2, photoelectric conversion is performed to accumulate electric charges. The photoelectrically converted and accumulated charges are transferred to the Y transfer unit 1 by performing a read operation 21. The charge transferred to the Y transfer unit 1 is transferred to the X transfer unit 3 by applying a pulse voltage to a plurality of transfer electrodes of the Y transfer unit 1 to perform a transfer operation 22. Next, the charge transferred to the X transfer unit 3 is transferred to the charge storage unit 4 by applying a pulse voltage to a plurality of transfer electrodes of the X transfer unit 3 to perform a transfer operation 23. By such an operation, all the charges photoelectrically converted by the photodiode are temporarily stored in the charge storage unit 4.

【００１７】つぎに、増幅回路１５における動作につい
て説明する。電荷を電荷蓄積部４に蓄積する前に、リセ
ットパルス端子１３からリセットトランジスタ７のゲー
トにトランジスタがＯＮ状態になるパルスを入力し、電
荷蓄積部４をリセット電源１４に充電する。このリセッ
ト動作で電荷蓄積部４がリセット電源１４の電圧にな
り、その後に、蛍光を光電変換して生じた電荷が電荷蓄
積部４に蓄積されて、電荷蓄積部４の電圧が変調され
る。電荷蓄積部４は、増幅トランジスタ６の制御ゲート
１８に接続されていて、制御ゲート１８の電圧は、電荷
蓄積部４の電圧と同じになる。増幅トランジスタ６と負
荷トランジスタ５でソースホロワ回路を構成するので、
信号出力端子１１（Ｖｏ）の電圧は、制御ゲート１８の
電圧とほぼ同じ電圧である。この信号出力端子１１（Ｖ
ｏ）の電圧により、蛍光の発光強度を検出する。蛍光が
強い場合には、光電変換した電荷が多くなり、電荷蓄積
部４の電圧は低くなり、信号出力端子１１（Ｖｏ）の電
圧は低くなる。蛍光が弱い場合には、逆に光電変換され
る電荷が少なく、信号出力端子１１（Ｖｏ）の電圧は、
リセット電源１４の電圧に近く、高い電圧になる。Next, the operation of the amplifier circuit 15 will be described. Before the charge is stored in the charge storage unit 4, a pulse for turning the transistor on is input from the reset pulse terminal 13 to the gate of the reset transistor 7, and the charge storage unit 4 is charged to the reset power supply 14. In this reset operation, the charge storage unit 4 becomes the voltage of the reset power supply 14, and thereafter, the charges generated by photoelectrically converting the fluorescence are stored in the charge storage unit 4, and the voltage of the charge storage unit 4 is modulated. The charge storage unit 4 is connected to the control gate 18 of the amplification transistor 6, and the voltage of the control gate 18 becomes equal to the voltage of the charge storage unit 4. Since a source follower circuit is configured by the amplification transistor 6 and the load transistor 5,
The voltage at the signal output terminal 11 (Vo) is substantially the same as the voltage at the control gate 18. This signal output terminal 11 (V
The emission intensity of the fluorescence is detected based on the voltage o). When the fluorescence is strong, the amount of photoelectrically converted charges increases, the voltage of the charge storage unit 4 decreases, and the voltage of the signal output terminal 11 (Vo) decreases. When the fluorescence is weak, on the other hand, the amount of the photoelectrically converted electric charge is small, and the voltage of the signal output terminal 11 (Vo) is
The voltage is close to the voltage of the reset power supply 14 and is high.

【００１８】図３に図１のＩ−Ｉ方向断面図を示す。図
示のように、この部分は、ｐ型半導体基板３１、ｎ型不
純物層３２およびｐ＋不純物層３３により構成されるフ
ォトダイオードと、光電変換されて生じた電荷を読み出
す読出しトランジスタ１６と、Ｙ転送部１を構成するｎ
型不純物層３４と、層間絶縁膜３８と、ポリシリコン層
３６と、遮光金属層３７と、蛍光反応槽３５とから構成
されている。ポリシリコン層３６は、複数の転送電極を
持つＹ転送部１の転送ゲートで、読出しトランジスタ１
６のゲートも兼ねている。蛍光反応溶液３９からの蛍光
は、フォトダイオードで光電変換され、ここで発生した
信号電荷がフォトダイオードのｎ型不純物層３２に蓄積
される。なお、信号電荷を蓄積する前には、ｎ型不純物
層３２は、空乏化させておく。ｐ＋不純物層３３は非空
乏化状態にし、蛍光の波長より短い波長である励起光４
１を吸収する役割を果たす。これにより励起光の影響を
排除できる。つぎに、ポリシリコン層３６を高電圧にし
て、ｎ型不純物層３２に蓄積された電荷を、Ｙ転送部１
のｎ型不純物層３４に移す。FIG. 3 is a sectional view taken along the line II of FIG. As shown in the drawing, this portion includes a photodiode constituted by a p-type semiconductor substrate 31, an n-type impurity layer 32 and a p + impurity layer 33, a read transistor 16 for reading out charges generated by photoelectric conversion, and a Y transfer section. N that constitutes 1
It comprises a type impurity layer 34, an interlayer insulating film 38, a polysilicon layer 36, a light shielding metal layer 37, and a fluorescent reaction tank 35. The polysilicon layer 36 is a transfer gate of the Y transfer unit 1 having a plurality of transfer electrodes, and is a read transistor 1
Gate 6 is also used. The fluorescence from the fluorescence reaction solution 39 is photoelectrically converted by the photodiode, and the signal charges generated here are accumulated in the n-type impurity layer 32 of the photodiode. Before accumulating the signal charges, the n-type impurity layer 32 is depleted. The p + impurity layer 33 is in a non-depleted state, and the excitation light 4 having a wavelength shorter than the wavelength of the fluorescence
It plays the role of absorbing 1. Thereby, the influence of the excitation light can be eliminated. Next, the charge accumulated in the n-type impurity layer 32 is transferred to the Y transfer section 1 by setting the polysilicon layer 36 to a high voltage.
To the n-type impurity layer 34 of FIG.

【００１９】図４は、図１のＩＩ−ＩＩ方向の断面図で
ある。この部分は、ｐ型半導体基板３１、Ｙ転送部１の
チャネルとなるｎ型不純物層３４、Ｘ転送部３のチャネ
ルとなるｎ型不純物層５３、Ｙ転送部１の第１のポリシ
リコンゲート電極５１、Ｙ転送部１の第２のポリシリコ
ンゲート電極５２、Ｘ転送部１の第２のポリシリコンゲ
ート電極６２から構成される。Ｙ転送部１の第１のポリ
シリコンゲート電極５１は、φｙ２端子５６およびφｙ
４端子５８に接続し、Ｙ転送部１の第２のポリシリコン
ゲート電極５２は、φｙ１端子５５およびφｙ３端子５
７に接続し、Ｙ転送部１は、４相パルスにより駆動され
る。Ｘ転送部３の第２のポリシリコンゲート電極６２
は、φｘ２端子６０に接続され、２相パルスにより駆動
される。また、電荷を転送する前には、Ｙ転送部１のチ
ャネルとなるｎ型不純物層３４、Ｘ転送部３のチャネル
となるｎ型不純物層５３は、空乏化しておく。FIG. 4 is a sectional view taken along the line II-II of FIG. This portion includes a p-type semiconductor substrate 31, an n-type impurity layer serving as a channel of the Y transfer section 1, an n-type impurity layer 53 serving as a channel of the X transfer section 3, and a first polysilicon gate electrode of the Y transfer section 1. 51, a second polysilicon gate electrode 52 of the Y transfer section 1 and a second polysilicon gate electrode 62 of the X transfer section 1. The first polysilicon gate electrode 51 of the Y transfer unit 1 is connected to the φy2 terminal 56 and the φy2 terminal 56.
4 terminal 58, the second polysilicon gate electrode 52 of the Y transfer section 1 is connected to the φy1 terminal 55 and the φy3 terminal 5
7 and the Y transfer unit 1 is driven by four-phase pulses. Second polysilicon gate electrode 62 of X transfer section 3
Are connected to the φx2 terminal 60 and driven by two-phase pulses. Before the charge is transferred, the n-type impurity layer 34 serving as a channel of the Y transfer unit 1 and the n-type impurity layer 53 serving as a channel of the X transfer unit 3 are depleted.

【００２０】図５は、図１のＩＩＩ−ＩＩＩ方向断面で
ある。この部分は、ｐ型半導体基板３１と、Ｘ転送部３
のチャネルとなるｎ型不純物層５３およびｎ型不純物層
５４と、Ｘ転送部３の第１のポリシリコンゲート電極６
１と、Ｘ転送部３の第２のポリシリコンゲート電極６２
と、高濃度ｎ型不純物層からなる電荷蓄積部４と、増幅
トランジスタ６とから構成される。ｎ型不純物層５３
は、ｎ型不純物層５４に比べて、不純物濃度を低く設定
している。また、電荷を転送する前には、Ｘ転送部３の
チャネルとなるｎ型不純物層５３およびｎ型不純物層５
４は、空乏化しておく。Ｘ転送部３の第１のポリシリコ
ンゲート電極６１は、φｘ１端子６０に接続され、Ｘ転
送部３の第２のポリシリコンゲート電極６２は、φｘ２
端子５９に接続されて、２相パルスで駆動される。Ｙ転
送部１から移された電荷は、Ｘ転送部３の第２のポリシ
リコンゲート電極６２下のｎ型不純物層５４に蓄積さ
れ、２相パルスを印加することで、順次右方向に転送さ
れ、最後に電荷蓄積部４に移され、全てのフォトダイオ
ードの電荷が、電荷蓄積部４に蓄積される。FIG. 5 is a sectional view taken along the line III-III of FIG. This portion includes the p-type semiconductor substrate 31 and the X transfer section 3
N-type impurity layer 53 and n-type impurity layer 54 serving as a channel of first transfer gate 3 and first polysilicon gate electrode 6 of X transfer section 3.
1 and the second polysilicon gate electrode 62 of the X transfer section 3
, A charge storage section 4 made of a high-concentration n-type impurity layer, and an amplification transistor 6. n-type impurity layer 53
Have a lower impurity concentration than the n-type impurity layer 54. Before the charge is transferred, the n-type impurity layer 53 and the n-type impurity
4 is depleted. The first polysilicon gate electrode 61 of the X transfer unit 3 is connected to the φx1 terminal 60, and the second polysilicon gate electrode 62 of the X transfer unit 3 is connected to the φx2
It is connected to a terminal 59 and driven by a two-phase pulse. The charges transferred from the Y transfer unit 1 are accumulated in the n-type impurity layer 54 below the second polysilicon gate electrode 62 of the X transfer unit 3, and are sequentially transferred rightward by applying a two-phase pulse. Finally, the charge is transferred to the charge storage unit 4, and the charges of all the photodiodes are stored in the charge storage unit 4.

【００２１】図１に示すように、電荷蓄積部４は、増幅
トランジスタ６の制御ゲート１８と、リセットトランジ
スタ７に接続されている。増幅トランジスタ６は、負荷
トランジスタ５とソースホロワ回路を構成し、電源１
２、信号出力端子１１に接続されている。リセットトラ
ンジスタ７は、ソースをリセット電源１４に接続して、
ゲートにリセットパルス（φｒ）１３を入力して、電荷
蓄積部４の電荷をリセットして、電荷蓄積部４の電圧を
リセット電源１４の電圧にする。As shown in FIG. 1, the charge storage section 4 is connected to the control gate 18 of the amplification transistor 6 and the reset transistor 7. The amplifying transistor 6 forms a source follower circuit with the load transistor 5, and includes a power supply 1
2. It is connected to the signal output terminal 11. The reset transistor 7 has a source connected to the reset power supply 14,
A reset pulse (φr) 13 is input to the gate to reset the charge of the charge storage unit 4, and the voltage of the charge storage unit 4 is set to the voltage of the reset power supply 14.

【００２２】つぎに、図６の駆動タイミングチャートに
基づき、この装置の動作を説明する。φｙ１、φｙ２、
φｙ３、φｙ４は、Ｙ転送部１の複数の転送電極に入力
して、フォトダイオードで光電変換された電荷を、Ｙ転
送部１に移す動作と、Ｙ転送部１に移された電荷をＸ転
送部３に移す動作を行う。φｙ１とφｙ３に接続された
転送電極は、フォトダイオードからＹ転送部１へ電荷転
送するトランジスタのゲートも兼ねていて、第１の高電
圧７２、第２の高電圧７３を印加すると、フォトダイオ
ードからＹ転送部１へ電荷が移される。中電圧と低電圧
の繰り返しパルスを印加することで、Ｙ転送部１からＸ
転送部３に電荷が移される。φｘ１、φｘ２は、Ｘ転送
部３の複数の転送電極に入力される。φｘ１、φｘ２で
中電圧と低電圧の繰り返しパルスを印加すると、Ｘ転送
部３に移された電荷が、電荷蓄積部４に移される。φｒ
からは、リセットトランジスタ７の制御ゲートにパルス
が入力される。図示のように、高電圧パルス７４が印加
されると、リセットトランジスタ７がＯＮになり、電荷
蓄積部４の電圧がリセット電源１４に充電され、電荷が
吐き出される。高電圧パルス７４を、蛍光による光電変
換でできた電荷が電荷蓄積層４に移される直前に印加す
ると、不要な電荷が排除できるため、このようにするこ
とが好ましい。Ｖ１８は、増幅トランジスタ６の制御ゲ
ート１８の電圧で、電荷が電荷蓄積層４に移されると、
電圧降下していく。Ｖｏは、信号出力端子１１の電圧
で、ソースホロワ回路の入力である増幅トランジスタ６
の制御ゲート１８の電圧と、ほぼ同じ挙動をする。蛍光
強度は、時刻ｔ３における電圧降下７０の大きさで測定
できる。ここで、Ｖ１８、Ｖｏのハイレベルの電圧７１
は、リセット電源１４の電圧を表している。また、時刻
ｔ１から時刻ｔ２までの時間が、蛍光により光電変換さ
れる電荷のフォトダイオードでの蓄積時間になる。Next, the operation of this device will be described with reference to the drive timing chart of FIG. φy1, φy2,
φy3 and φy4 are input to the plurality of transfer electrodes of the Y transfer unit 1 to transfer the charge photoelectrically converted by the photodiode to the Y transfer unit 1 and transfer the charge transferred to the Y transfer unit 1 to X. The operation of transferring to the section 3 is performed. The transfer electrodes connected to φy1 and φy3 also serve as a gate of a transistor that transfers charges from the photodiode to the Y transfer unit 1, and when a first high voltage 72 and a second high voltage 73 are applied, the transfer electrodes The charge is transferred to the Y transfer unit 1. By applying a repetitive pulse of a medium voltage and a low voltage, X transfer from the Y transfer unit 1 is performed.
The charge is transferred to the transfer unit 3. φx1 and φx2 are input to a plurality of transfer electrodes of the X transfer unit 3. When repetitive pulses of medium voltage and low voltage are applied at φx1 and φx2, the charges transferred to the X transfer unit 3 are transferred to the charge storage unit 4. φr
Thereafter, a pulse is input to the control gate of the reset transistor 7. As shown in the figure, when the high voltage pulse 74 is applied, the reset transistor 7 is turned on, the voltage of the charge storage unit 4 is charged to the reset power supply 14, and the charge is discharged. If the high voltage pulse 74 is applied immediately before the charge generated by the photoelectric conversion by the fluorescent light is transferred to the charge storage layer 4, unnecessary charge can be eliminated. V18 is the voltage of the control gate 18 of the amplification transistor 6, and when the charge is transferred to the charge storage layer 4,
The voltage drops. Vo is the voltage of the signal output terminal 11 and is the voltage of the amplifying transistor 6 which is the input of the source follower circuit.
Behave almost the same as the voltage of the control gate 18 of FIG. The fluorescence intensity can be measured by the magnitude of the voltage drop 70 at time t3. Here, the high level voltage 71 of V18 and Vo
Represents the voltage of the reset power supply 14. Further, the time from time t1 to time t2 is the accumulation time of the charges photoelectrically converted by the fluorescence in the photodiode.

【００２３】この装置を用いた遺伝子の蛍光検出操作
は、例えば、つぎのようにして行う。まず、検出したい
遺伝子と相補的配列の一本鎖ＤＮＡを蛍光反応槽に固定
する。固定の方法は、特に制限されず、一般的な方法が
適用できる。蛍光反応槽の底面に直接ＤＮＡ（オリゴヌ
クレオチド）を合成してもよいし、蛍光反応槽底面をＤ
ＮＡが結合しやすい素材でコーティングし、その上にク
ローン化したＤＮＡやＰＣＲ産物を固定してもよい。そ
して、蛍光反応槽にサンプル溶液を入れる。この場合、
ターゲットＤＮＡ自身がＣｙ３，Ｃｙ５等で蛍光標識さ
れている場合は、サンプル溶液を入れた後、蛍光反応槽
を洗浄してもよい。また、ターゲットＤＮＡが蛍光標識
されていなくても、サンプル溶液若しくは蛍光反応槽内
に、ＳＹＢＲ−ＧｒｅｅｎＩ等の蛍光インターカーレー
タを入れておけばよい。そして、励起光を蛍光反応槽の
側面から入射する。蛍光反応槽底面に固定された一本鎖
ＤＮＡとターゲットＤＮＡがハイブリダイズして２本鎖
が形成されている場合、この中に入り込んだ蛍光インタ
ーカーレータ若しくはターゲットＤＮＡの蛍光標識によ
って蛍光が放射状に発生する。ＳＹＢＲ−Ｇｒｅｅｎを
使用する場合は、波長４７３ｎｍのＳＨＧレーザを照射
すればよい。発生した蛍光の一部はフォトダイオードで
検出され、光電交換により電気信号に変換され、その後
は、前述の動作が半導体集積回路基板で行われる。The operation of detecting fluorescence of a gene using this apparatus is performed, for example, as follows. First, a single-stranded DNA complementary to the gene to be detected is immobilized in a fluorescent reaction tank. The fixing method is not particularly limited, and a general method can be applied. DNA (oligonucleotide) may be directly synthesized on the bottom of the fluorescent reaction tank,
It may be coated with a material to which NA easily binds, and the cloned DNA or PCR product may be immobilized thereon. Then, the sample solution is put into the fluorescence reaction tank. in this case,
When the target DNA itself is fluorescently labeled with Cy3, Cy5, or the like, the fluorescent reaction tank may be washed after the sample solution is charged. Even if the target DNA is not fluorescently labeled, a fluorescent intercalator such as SYBR-Green I may be placed in the sample solution or the fluorescent reaction tank. Then, excitation light is incident from the side of the fluorescent reaction tank. When the single-stranded DNA fixed to the bottom of the fluorescence reaction tank and the target DNA are hybridized to form a double-stranded DNA, the fluorescence is radially emitted by the fluorescent intercalator or the fluorescent label of the target DNA that has entered into the double-stranded DNA. appear. In the case of using SYBR-Green, an SHG laser having a wavelength of 473 nm may be applied. A part of the generated fluorescence is detected by the photodiode, converted into an electric signal by photoelectric exchange, and thereafter, the above-described operation is performed in the semiconductor integrated circuit substrate.

【００２４】この装置において、複数のフォトダイオー
ドに応じて一本鎖ＤＮＡも複数種類固定すれば、一回の
蛍光検出で、複数の検査が可能になる。In this apparatus, if a plurality of types of single-stranded DNAs are also fixed in accordance with a plurality of photodiodes, a plurality of tests can be performed by one fluorescence detection.

【００２５】この例では、蛍光反応槽底面に一本鎖ＤＮ
Ａを固定した例を挙げたが、この他に、抗体若しくは抗
原を固定してもよい。その場合、蛍光標識した抗原若し
くは抗体のサンプル溶液を蛍光反応槽に入れる。その
後、サンプル溶液を除去し、蛍光の励起光を照射する。
ここで、抗原抗体複合体が形成されている場合は、蛍光
が発生し、これをフォトダイオードで検出できる。ま
た、エンザイムイムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ）を適用す
ることもできる。この場合、蛍光反応槽の底面に第１の
抗体を固定し、ここに抗原を含むサンプル溶液を供給す
る。すると、抗原抗体複合体が形成される。さらに酵素
標識された第２の抗体を供給し、サンドイッチ構造の第
１抗体−抗原−第２抗体の複合体を形成させる。ここ
に、酵素反応により蛍光物質に変化する基質を加え、酵
素反応させる。そして、励起光を照射し、生じた蛍光物
質の蛍光をフォトダイオードで検出すればよい。なお、
抗原抗体反応による蛍光検出において、複数種類の抗体
若しくは抗原を固定化していれば、同時に複数の抗原若
しくは抗体を検出できる。In this example, a single-stranded DN was placed on the bottom of the fluorescent reaction tank.
Although an example in which A is immobilized has been described, an antibody or an antigen may be immobilized. In that case, a fluorescently labeled antigen or antibody sample solution is placed in a fluorescent reaction tank. Thereafter, the sample solution is removed, and the sample is irradiated with fluorescent excitation light.
Here, when an antigen-antibody complex is formed, fluorescence is generated, which can be detected by a photodiode. Also, an enzyme immunoassay (ELISA) can be applied. In this case, the first antibody is immobilized on the bottom surface of the fluorescent reaction tank, and a sample solution containing the antigen is supplied thereto. Then, an antigen-antibody complex is formed. Further, the enzyme-labeled second antibody is supplied to form a sandwich-structured first antibody-antigen-second antibody complex. Here, a substrate that is converted into a fluorescent substance by an enzymatic reaction is added to cause an enzymatic reaction. Then, irradiation with excitation light is performed, and the generated fluorescence of the fluorescent substance may be detected by the photodiode. In addition,
In fluorescence detection by an antigen-antibody reaction, if a plurality of types of antibodies or antigens are immobilized, a plurality of antigens or antibodies can be detected simultaneously.

【００２６】さらに、この装置において、ＰＣＲ法など
の遺伝子増幅法を実施してもよい。この場合、ターゲッ
トＤＮＡを含むサンプル溶液と、前記ターゲットＤＮＡ
の両端にハイブリダイズ可能な一対のプライマー、耐熱
性ＤＮＡポリメラーゼ（ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ
等）、ｄＮＴＰｓおよび蛍光インターカーレータ等を含
むバッファー液とを前記蛍光反応槽に入れる。そして、
ターゲットＤＮＡの熱変性、プライマーのアニーリング
およびＤＮＡポリメラーゼによる伸長反応の一連のステ
ップを繰り返すことにより、ターゲットＤＮＡの増幅を
行う。得られた増幅産物に蛍光インターカーレータが結
合するから、これに励起光を照射し、生じる蛍光をフォ
トダイオードで検出すればよい。Further, in this apparatus, a gene amplification method such as a PCR method may be performed. In this case, a sample solution containing the target DNA and the target DNA
And a buffer solution containing a heat-stable DNA polymerase (such as Taq DNA polymerase), dNTPs, and a fluorescent intercalator. And
The target DNA is amplified by repeating a series of steps of thermal denaturation of the target DNA, annealing of the primer, and extension reaction by DNA polymerase. Since the fluorescent intercalator binds to the obtained amplification product, it may be irradiated with excitation light and the resulting fluorescence may be detected by a photodiode.

【００２７】本発明の装置において、半導体集積回路基
板は、例えば、シリコン基板からＩＣ（集積回路）を製
造するＭＯＳ（金属−酸化膜−半導体）プロセスにより
作製することができるが、本発明はこれに限定されず、
フォトダイオードとトランジスタが形成可能な基板材料
ならよい。例えば、ガラス基板上に形成した多結晶シリ
コン集積回路基板、アモルファスシリコン集積回路基
板、ＧａＡｓ集積回路基板などでも良い。また、透明材
料による蛍光反応槽は、例えば、石英やＰＭＭＡ（ポリ
メチルメタクリレート）等で形成できるが、これに限定
されず、光透過率が高く、蛍光が極力少ない材料であれ
ば良い。また、本発明の装置において、半導体集積回路
基板の表面は、ＣＭＰ（化学機械研磨技術）などにより
平坦化されていることが好ましい。半導体集積回路基板
表面が平坦であれば、前記表面と平行に励起光を蛍光反
応槽に入射でき、この結果、フォトダイオードを形成す
るｎ型不純物層に励起光が直接入射しなくなるため、バ
ックグランド光の強度を抑制でき、好ましい。In the apparatus of the present invention, the semiconductor integrated circuit substrate can be manufactured by, for example, a MOS (metal-oxide-semiconductor) process for manufacturing an IC (integrated circuit) from a silicon substrate. Is not limited to
Any substrate material on which a photodiode and a transistor can be formed may be used. For example, a polycrystalline silicon integrated circuit substrate formed on a glass substrate, an amorphous silicon integrated circuit substrate, a GaAs integrated circuit substrate, or the like may be used. Further, the fluorescent reaction tank made of a transparent material can be formed of, for example, quartz, PMMA (polymethyl methacrylate), or the like, but is not limited thereto, and may be any material having high light transmittance and minimal fluorescence. In the device of the present invention, it is preferable that the surface of the semiconductor integrated circuit substrate is flattened by CMP (chemical mechanical polishing technique) or the like. If the surface of the semiconductor integrated circuit substrate is flat, excitation light can be incident on the fluorescent reaction tank in parallel with the surface, and as a result, the excitation light does not directly enter the n-type impurity layer forming the photodiode. Light intensity can be suppressed, which is preferable.

【００２８】（実施形態２）図７の平面図に、本発明の
蛍光検出装置のその他の例を示す。この装置では、前記
単位セルを複数有し、前記単位セル毎に蛍光反応槽が形
成されている。図８は、前記装置の駆動タイミングチャ
ートである。前記両図において、図１から図６と同一部
分には同一符号を付している。(Embodiment 2) FIG. 7 is a plan view showing another example of the fluorescence detecting apparatus of the present invention. This apparatus has a plurality of the unit cells, and a fluorescent reaction tank is formed for each of the unit cells. FIG. 8 is a drive timing chart of the device. In both figures, the same parts as those in FIGS. 1 to 6 are denoted by the same reference numerals.

【００２９】図１１に示すように、この装置は、２次元
マトリクス状に配列された複数のフォトダイオード２０
２、Ｙ転送部２０１、Ｘ転送部２０３、電荷蓄積部４、
リセットトランジスタ２０７、増幅トランジスタ２０
６、選択トランジスタ２１７、蛍光反応槽（２３５−
１、２３５−２または２３５−３）を１つのユニットと
して、３つの単位セルが構成されている。また、この装
置では、選択トランジスタ２１７の制御ゲートに接続さ
れた選択回路２１９を有し、単位セル内の増幅トランジ
スタ２０６とソースホロワ回路を構成する共通の負荷ト
ランジスタ２０５をも有している。リセットトランジス
タ２０７のソースは、リセット電源２１４に接続され、
選択トランジスタのソースは、電源２１２に接続され、
負荷トランジスタ２０５は、制御ゲートの電源２１０の
電圧により抵抗値を調整できる。２１８−１、２１８−
２、２１８−３は、各ユニットの増幅トランジスタ２０
６の制御ゲート電圧を示す。As shown in FIG. 11, this device comprises a plurality of photodiodes 20 arranged in a two-dimensional matrix.
2, Y transfer unit 201, X transfer unit 203, charge storage unit 4,
Reset transistor 207, amplifying transistor 20
6, selection transistor 217, fluorescent reaction tank (235-
1, 235-2 or 235-3) as one unit, and three unit cells are configured. Further, this device has a selection circuit 219 connected to the control gate of the selection transistor 217, and also has an amplifying transistor 206 in a unit cell and a common load transistor 205 forming a source follower circuit. The source of the reset transistor 207 is connected to a reset power supply 214,
The source of the selection transistor is connected to the power supply 212,
The resistance value of the load transistor 205 can be adjusted by the voltage of the power supply 210 of the control gate. 218-1, 218-
2, 218-3 are amplification transistors 20 of each unit.
6 shows the control gate voltage of No. 6.

【００３０】前述の装置（実施形態１）に示した駆動を
実施して、電荷を電荷蓄積層４に移すと、図１２に示す
ように各ユニットの増幅トランジスタ２０６の制御ゲー
ト電圧２１８−１、２１８−２、２１８−３が、低くな
る。この後に選択トランジスタ２１７の制御ゲート２１
６−１、２１６−２、２１６−３にユニットを選択する
選択パルス２２０−１、２２０−２、２２０−３を入力
すると、信号出力端子２１１には、各ユニットの信号２
２１−１、２２１−２、２２１−３がシリアルに現れ
る。When the charge is transferred to the charge storage layer 4 by performing the driving shown in the above-described device (Embodiment 1), as shown in FIG. 12, the control gate voltage 218-1 of the amplifying transistor 206 of each unit, 218-2 and 218-3 become lower. Thereafter, the control gate 21 of the selection transistor 217
When selection pulses 220-1, 220-2, and 220-3 for selecting a unit are input to 6-1 and 216-2 and 216-3, the signal 2 of each unit is input to the signal output terminal 211.
21-1, 221-2, 221-3 appear serially.

【００３１】この装置において、その他の構成、動作、
条件および駆動操作等は、前述の実施形態１の装置と同
様である。In this device, other configurations, operations,
The conditions, the driving operation, and the like are the same as those of the device of the first embodiment.

【００３２】（実施形態３）図９に、本発明の蛍光検出
装置のさらにその他の例を示す。この装置では、２つの
蛍光反応槽が配置されているが、各蛍光反応槽に複数の
フォトダイオードが対応するようにし、前記複数のフォ
トダイオードで光電変換された電荷が、前記転送部およ
び前記電荷蓄積部の少なくとも一方で加算される。図１
０は、この装置の駆動タイミングチャートである。前記
両図において、図１から図６と同一部分には同一符号を
付している。(Embodiment 3) FIG. 9 shows still another example of the fluorescence detecting apparatus of the present invention. In this device, two fluorescent reaction tanks are arranged, but a plurality of photodiodes correspond to each fluorescent reaction tank, and the charges photoelectrically converted by the plurality of photodiodes are transferred to the transfer unit and the charge. The sum is added to at least one of the accumulation units. FIG.
0 is a drive timing chart of this device. In both figures, the same parts as those in FIGS. 1 to 6 are denoted by the same reference numerals.

【００３３】図９に示すように、この装置では、二つの
蛍光反応槽９０−１、９０−２を有する。図１０に示す
ようなタイミングパルスを入力することで、各蛍光反応
槽の下にある複数のフォトダイオード２が光電変換した
電荷を加算していく。すなわち、時刻ｔ１における第１
の高電圧７２の印加により、それまでフォトダイオード
に蓄積されている電荷がＹ転送部１に移され、続くφｙ
１からφｙ４およびφｘ１、φｘ２、φｒのパルスによ
り、電荷は、リセットトランジスタ７から吐き出され
る。この時刻ｔ１から蛍光により光電変換される電荷の
フォトダイオードでの蓄積が始まる。時刻ｔ２における
第２の高電圧７３の印加により、フォトダイオード２に
蓄積された電荷を読出す。次に、φｙ１からφｙ４のパ
ルスをＹ転送ゲートに入力することで、隣り合う上下方
向のフォトダイオードの電荷が、加算される。次にＹ転
送部１からＸ転送部３に電荷を移す。リセットパルスφ
ｒの高電圧パルス７４のタイミングをＸ転送部３の転送
動作毎に入れることで、Ｘ方向に並んだフォトダイオー
ドの電荷が電荷蓄積層４に一旦、加算される。このよう
にして得られる信号出力端子Ｖｏの信号電圧９１−１、
９１−２が、それぞれ液槽９０−１、９０−２の信号電
圧に当たる。ここで、時刻ｔ１から時刻ｔ２までの時間
が、蛍光により光電変換される電荷のフォトダイオード
での蓄積時間になる。As shown in FIG. 9, this apparatus has two fluorescent reaction tanks 90-1 and 90-2. By inputting a timing pulse as shown in FIG. 10, the charges photoelectrically converted by the plurality of photodiodes 2 below each fluorescent reaction tank are added. That is, the first at time t1
Is applied, the electric charge accumulated in the photodiode is transferred to the Y transfer unit 1 and the subsequent φy
Charges are discharged from the reset transistor 7 by pulses 1 to φy4 and φx1, φx2, φr. From this time t1, accumulation of the charges photoelectrically converted by the fluorescent light in the photodiodes starts. By applying the second high voltage 73 at time t2, the charge stored in the photodiode 2 is read. Next, by inputting the pulses φy1 to φy4 to the Y transfer gate, the charges of the adjacent photodiodes in the vertical direction are added. Next, charges are transferred from the Y transfer unit 1 to the X transfer unit 3. Reset pulse φ
By inserting the timing of the high voltage pulse 74 of r for each transfer operation of the X transfer unit 3, the charges of the photodiodes arranged in the X direction are once added to the charge storage layer 4. The signal voltage 91-1 of the signal output terminal Vo obtained in this way,
91-2 corresponds to the signal voltage of the liquid tanks 90-1 and 90-2, respectively. Here, the time from time t1 to time t2 is the accumulation time of the charge photoelectrically converted by the fluorescence in the photodiode.

【００３４】この装置において、その他の構成、動作、
条件および駆動操作等は、前述の実施形態１または実施
形態２の装置と同様である。In this apparatus, other configurations, operations,
The conditions, the driving operation, and the like are the same as those of the device of the above-described first or second embodiment.

【００３５】（実施形態４）図１１に、本発明の蛍光検
出装置のさらにその他の例を示す。前述の実施形態３と
同様に、この装置では、２つの蛍光反応槽が配置されて
いるが、各蛍光反応槽に複数のフォトダイオードが対応
するようにし、前記複数のフォトダイオードで光電変換
された電荷が、前記転送部および前記電荷蓄積部の少な
くとも一方で加算される。図１２は、この装置の駆動タ
イミングチャートである。前記両図において、図１から
図６と同一部分には同一符号を付している。(Embodiment 4) FIG. 11 shows still another example of the fluorescence detecting apparatus of the present invention. As in Embodiment 3 described above, in this apparatus, two fluorescent reaction tanks are arranged, but a plurality of photodiodes correspond to each fluorescent reaction tank, and photoelectric conversion is performed by the plurality of photodiodes. Charge is added to at least one of the transfer unit and the charge storage unit. FIG. 12 is a drive timing chart of this device. In both figures, the same parts as those in FIGS. 1 to 6 are denoted by the same reference numerals.

【００３６】図１１に示すように、この装置では、２次
元マトリクス状に配列されたフォトダイオードの列毎に
３つの蛍光反応槽１０１−１、１０１−２、１０１−３
が設けられている。この蛍光検出装置において、図１２
に示すタイミングパルスを入力することで、各蛍光反応
槽の下にある複数のフォトダイオード２が光電変換した
電荷を加算していく。すなわち、時刻ｔ１における第１
の高電圧７２の印加により、それまでフォトダイオード
に蓄積されている電荷がＹ転送部１に移され、続くφｙ
１からφｙ４およびφｘ１、φｘ２、φｒのパルスによ
り、電荷は、リセットトランジスタ７から吐き出され
る。この時刻ｔ１から蛍光により光電変換される電荷の
フォトダイオードでの蓄積が始まる。時刻ｔ２における
第２の高電圧７３の印加により、フォトダイオード２に
蓄積された電荷を読出す。つぎに、図示のようなφｙ１
からφｙ４のパルスをＹ転送ゲートに入力することで、
隣り合う上下方向のフォトダイオードの電荷が加算さ
れ、順次、Ｙ転送部１からＸ転送部３に電荷を移され
る。Ｙ転送部１の電荷を一旦、列毎に全てＸ転送部３に
移す。次に図示のように、リセットパルスφｒの高電圧
パルス７４を、Ｘ転送部３のクロック周期毎に入れるこ
とで、Ｙ方向に並んだフォトダイオードの電荷が信号電
圧１０２−１、１０２−２、１０２−３となって出力さ
れる。このようにして得られる信号出力端子Ｖｏの信号
電圧１０２−１、１０２−２、１０２−３が、各蛍光反
応槽１０１−１、１０１−２、１０１−３の信号電圧に
当たる。ここで、時刻ｔ１から時刻ｔ２までの時間が、
蛍光により光電変換される電荷のフォトダイオードでの
蓄積時間になる。As shown in FIG. 11, in this apparatus, three fluorescent reaction tanks 101-1, 101-2, 101-3 are provided for each row of photodiodes arranged in a two-dimensional matrix.
Is provided. In this fluorescence detection device, FIG.
By inputting the timing pulse shown in (1), the charges photoelectrically converted by the plurality of photodiodes 2 below each fluorescent reaction tank are added. That is, the first at time t1
Is applied, the electric charge accumulated in the photodiode is transferred to the Y transfer unit 1 and the following φy
Charges are discharged from the reset transistor 7 by pulses 1 to φy4 and φx1, φx2, φr. From this time t1, accumulation of the charges photoelectrically converted by the fluorescent light in the photodiodes starts. By applying the second high voltage 73 at time t2, the charge stored in the photodiode 2 is read. Next, as shown in FIG.
To φy4 to the Y transfer gate,
The charges of the adjacent photodiodes in the vertical direction are added, and the charges are sequentially transferred from the Y transfer unit 1 to the X transfer unit 3. All the charges of the Y transfer unit 1 are temporarily transferred to the X transfer unit 3 for each column. Next, as shown in the figure, the high-voltage pulse 74 of the reset pulse φr is input every clock cycle of the X transfer unit 3 so that the charges of the photodiodes arranged in the Y direction are changed to the signal voltages 102-1, 102-2, It is output as 102-3. The signal voltages 102-1, 102-2, 102-3 of the signal output terminal Vo obtained in this way correspond to the signal voltages of the respective fluorescent reaction tanks 101-1, 101-2, 101-3. Here, the time from time t1 to time t2 is
This is the accumulation time of the charge photoelectrically converted by the fluorescence in the photodiode.

【００３７】この装置において、その他の構成、動作、
条件および駆動操作等は、前述の実施形態１、２または
３の装置と同様である。In this apparatus, other configurations, operations,
The conditions, the driving operation, and the like are the same as those of the device of the first, second, or third embodiment.

【００３８】以上の例は組み合わせてもよく、例えば、
実施形態３および実施形態４を組み合わせることによ
り、蛍光反応槽を２次元的に配列することもできる。The above examples may be combined, for example,
By combining the third and fourth embodiments, the fluorescent reaction tanks can be two-dimensionally arranged.

【００３９】[0039]

【発明の効果】以上のように、本発明の蛍光検出装置
は、小型化が可能であり、また光路を短くすることで
き、しかもフォトダイオーで効率良く蛍光を受光できる
ため、検出感度も高い。したがって、本発明の蛍光検出
装置により、例えば、蛍光による遺伝子検出等を高感度
で行うことが可能である。As described above, the fluorescence detection apparatus of the present invention can be downsized, the optical path can be shortened, and the fluorescence can be efficiently received by the photo diode, so that the detection sensitivity is high. Therefore, with the fluorescence detection device of the present invention, for example, gene detection by fluorescence can be performed with high sensitivity.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】本発明の蛍光検出装置の一例を示す平面図であ
る。FIG. 1 is a plan view showing an example of a fluorescence detection device of the present invention.

【図２】前記装置の斜視図である。FIG. 2 is a perspective view of the device.

【図３】図１のＩ−Ｉ方向断面図である。FIG. 3 is a sectional view taken along the line II of FIG. 1;

【図４】図１のＩＩ−ＩＩ方向断面図である。FIG. 4 is a sectional view taken along the line II-II of FIG.

【図５】図１のＩＩＩ−ＩＩＩ方向断面図である。FIG. 5 is a sectional view taken along the line III-III of FIG. 1;

【図６】前記装置の回路駆動タイミングチャートであ
る。FIG. 6 is a circuit drive timing chart of the device.

【図７】本発明の蛍光検出装置のその他の例を示す平面
図である。FIG. 7 is a plan view showing another example of the fluorescence detection device of the present invention.

【図８】前記装置の回路駆動タイミングチャートであ
る。FIG. 8 is a circuit drive timing chart of the device.

【図９】本発明の蛍光検出装置のさらにその他の例を示
す平面図である。FIG. 9 is a plan view showing still another example of the fluorescence detection device of the present invention.

【図１０】前記装置の回路駆動タイミングチャートであ
る。FIG. 10 is a circuit drive timing chart of the device.

【図１１】本発明の蛍光検出装置のさらにその他の例を
示す平面図である。FIG. 11 is a plan view showing still another example of the fluorescence detection device of the present invention.

【図１２】前記装置の回路駆動タイミングチャートであ
る。FIG. 12 is a circuit drive timing chart of the device.

【図１３】従来の蛍光検出装置を示す構成図である。FIG. 13 is a configuration diagram showing a conventional fluorescence detection device.

【符号の説明】[Explanation of symbols]

１ Ｙ転送部 ２ フォトダイオード ３ Ｘ転送部 ４ 電荷蓄積槽 ５ 負荷トランジスタ ６ 増幅トランジスタ ７ リセットトランジスタ ９ ゲート電源 １０ 接地電源 １１ 信号出力端子 １２ ソースホロワ回路の電源 １３ リセットパルス端子 １４ リセット電源 １５ 増幅回路 １６ 読出しトランジスタ １８ 制御ゲート ２１ 読出し動作 ２２ 転送動作 ２３ 転送動作 ３１ ｐ型半導体基板 ３２ ｎ型不純物層 ３３ ｐ＋不純物層 ３４ ｎ型不純物層 ３５ 蛍光反応槽（透明容器） ３６ ポリシリコン層 ３７ 遮光金属層 ３８ 層間絶縁膜 ３９ 蛍光反応液 ４１ 励起光 ５１ 第１のポリシリコンゲート電極 ５２ 第２のポリシリコンゲート電極 ５３ ｎ型不純物層 ５４ ｎ型不純物層 ５５ φｙ１端子 ５６ φｙ２端子 ５７ φｙ３端子 ５８ φｙ４端子 ５９ φｘ１端子 ６０ φｘ２端子 ６１ 第１のポリシリコンゲート電極 ６２ 第２のポリシリコンゲート電極 ７０ 時刻ｔ３における電圧降下 ７１ ハイレベルの電圧 ７２ 第１の高電圧 ７３ 第２の高電圧 ７４ 高電圧パルス ９０−１、９０−２ 蛍光反応槽 ９１−１、９１−２ 信号電圧 １０１−１、１０１−２、１０１−３ 蛍光反応槽 １０２−１、１０２−２、１０２−３ 信号電圧 ２０１ Ｙ転送部 ２０２ フォトダイオード ２０３ Ｘ転送部 ２０４ 電荷蓄積部 ２０５ 共通の負荷トランジスタ ２０６ 増幅トランジスタ ２０７ リセットトランジスタ ２１０ 制御ゲートの電源 ２１１ 信号出力端子 ２１２ 電源 ２１４ リセット電源 ２１６−１、２１６−２、２１６−３ 選択トランジス
タ２１７の制御ゲート ２１７ 選択トランジスタ ２１８−１、２１８−２、２１８−３ 制御ゲート電圧 ２１９ 選択回路 ２２０−１、２２０−２、２２０−３ ユニットを選択
する選択パルス ２２１−１、２２１−２、２２１−３ 各ユニットの信
号 ２３５−１、２３５−２，２３５−３ 蛍光反応槽 ３０１ 受光器 ３０２ 受光器レンズ ３０３ 波長を限定するフィルター ３０４ ビームスプリッター ３０５ 光源 ３０６ 対物レンズ ３０７ 核酸プローブの固定部 ３０８ ＤＮＡチップ ３０９ 励起光 ３１０ 蛍光 ３１１ ビームスプリッターを透過した蛍光の一部DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Y transfer part 2 Photodiode 3 X transfer part 4 Charge storage tank 5 Load transistor 6 Amplification transistor 7 Reset transistor 9 Gate power supply 10 Ground power supply 11 Signal output terminal 12 Power supply of source follower circuit 13 Reset pulse terminal 14 Reset power supply 15 Amplification circuit 16 Read transistor 18 control gate 21 read operation 22 transfer operation 23 transfer operation 31 p-type semiconductor substrate 32 n-type impurity layer 33 p + impurity layer 34 n-type impurity layer 35 fluorescent reaction tank (transparent container) 36 polysilicon layer 37 light-shielding metal layer 38 Interlayer insulating film 39 Fluorescent reaction solution 41 Excitation light 51 First polysilicon gate electrode 52 Second polysilicon gate electrode 53 N-type impurity layer 54 N-type impurity layer 55 φy1 terminal 56 φy2 terminal 57 φy3 terminal 58 φy4 terminal 59 φx 1 terminal 60 φx2 terminal 61 first polysilicon gate electrode 62 second polysilicon gate electrode 70 voltage drop at time t3 71 high-level voltage 72 first high voltage 73 second high voltage 74 high voltage pulse 90− 1, 90-2 Fluorescence reaction tank 91-1 and 91-2 Signal voltage 101-1, 101-2, 101-3 Fluorescence reaction tank 102-1, 102-2, 102-3 Signal voltage 201 Y transfer unit 202 Photo Diode 203 X transfer section 204 Charge storage section 205 Common load transistor 206 Amplification transistor 207 Reset transistor 210 Control gate power supply 211 Signal output terminal 212 Power supply 214 Reset power supply 216-1, 216-2, 216-3 Control of selection transistor 217 Gate 217 selection transistor 218-1, 18-2, 218-3 Control gate voltage 219 Selection circuit 220-1, 220-2, 220-3 Selection pulse 221-1, 221-2, 221-3 Signal for each unit 235-1, 235 −2, 235-3 Fluorescence reaction tank 301 Light receiver 302 Light receiver lens 303 Filter for limiting wavelength 304 Beam splitter 305 Light source 306 Objective lens 307 Nucleic acid probe fixing part 308 DNA chip 309 Excitation light 310 Fluorescence 311 Transmitted through beam splitter Part of the fluorescence

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 37/00 １０２ Ｇ０１Ｎ 37/00 １０２ Ｈ０１Ｌ 27/14 Ｈ０１Ｌ 27/14 Ｚ 27/148 Ｂ Ｆターム(参考） 2G043 AA03 BA16 CA03 DA02 DA06 EA01 GA08 GB01 KA02 KA05 KA09 LA03 MA01 2G057 AA04 AC01 BA01 BB04 BB06 4M118 AA01 AB01 AB10 BA11 BA13 CA03 CB02 CB06 CB07 CB11 DA02 DB06 DB08 DB11 DD12 FA06 FA08 FA35 ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) G01N 37/00 102 G01N 37/00 102 H01L 27/14 H01L 27/14 Z27 / 148 BFterm (Reference) ) 2G043 AA03 BA16 CA03 DA02 DA06 EA01 GA08 GB01 KA02 KA05 KA09 LA03 MA01 2G057 AA04 AC01 BA01 BB04 BB06 4M118 AA01 AB01 AB10 BA11 BA13 CA03 CB02 CB06 CB07 CB11 DA02 DB06 DB08 DB11 DD12 FA06 FA08 FA

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 半導体集積回路基板と、蛍光反応の場と
なる蛍光反応槽とを備え、前記半導体集積回路基板に
は、二次元若しくは一次元のマトリックス状に配列され
た複数のフォトダイオードと、前記フォトダイオードで
光電変換された電荷を読み出し転送する転送電極を複数
有する転送部と、前記転送された電荷を蓄積する電荷蓄
積部と、前記電荷蓄積部の電圧が入力される増幅回路と
が形成されており、前記フォトダイオードの上に前記蛍
光反応槽が配置されている蛍光検出装置。1. A semiconductor integrated circuit substrate, comprising: a fluorescent reaction tank serving as a field for a fluorescent reaction; wherein the semiconductor integrated circuit substrate includes a plurality of photodiodes arranged in a two-dimensional or one-dimensional matrix; A transfer unit having a plurality of transfer electrodes for reading and transferring the charges photoelectrically converted by the photodiode, a charge storage unit for storing the transferred charges, and an amplifier circuit to which a voltage of the charge storage unit is input are formed. A fluorescence detection device, wherein the fluorescence reaction tank is arranged on the photodiode. 【請求項２】 前記複数のフォトダイオード、前記転送
部、前記電荷蓄積部および前記増幅回路から一つの単位
セルが構成され、複数の前記単位セルおよび各前記単位
セルを選択して駆動する回路が前記半導体集積回路基板
に形成されており、各前記単位セル毎に前記蛍光反応槽
が形成されている請求項１記載の装置。2. A unit cell comprising the plurality of photodiodes, the transfer unit, the charge storage unit, and the amplifier circuit, and a circuit for selecting and driving the plurality of unit cells and each of the unit cells is provided. 2. The apparatus according to claim 1, wherein the fluorescent reaction tank is formed on the semiconductor integrated circuit substrate, and the fluorescent reaction tank is formed for each of the unit cells. 【請求項３】 一つの前記蛍光反応槽からの蛍光に対し
複数の前記フォトダイオードが対応するように前記蛍光
反応槽が形成され、前記複数のフォトダイオードで光電
変換された電荷が、前記転送部および前記電荷蓄積部の
少なくとも一方で加算される請求項１記載の装置。3. The fluorescence reaction tank is formed so that a plurality of the photodiodes correspond to the fluorescence from one fluorescence reaction tank, and the charges photoelectrically converted by the plurality of photodiodes are transferred to the transfer unit. The device of claim 1, wherein the sum is added to at least one of the charge storage section and the charge storage section. 【請求項４】 前記蛍光反応槽を複数有する請求項３記
載の装置。4. The apparatus according to claim 3, wherein the apparatus has a plurality of the fluorescent reaction tanks. 【請求項５】 前記蛍光反応槽の底面に、一本鎖ＤＮＡ
が固定されている請求項１から４のいずれかに記載の装
置。5. A single-stranded DNA is provided on a bottom surface of the fluorescence reaction tank.
Device according to any of the preceding claims, wherein is fixed. 【請求項６】 前記蛍光反応槽の底面に、抗体又は抗原
が固定されている請求項１から４のいずれかに記載の装
置。6. The apparatus according to claim 1, wherein an antibody or an antigen is fixed on a bottom surface of the fluorescent reaction tank.