JP2002275066A - 粘膜貼付剤 - Google Patents
粘膜貼付剤Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
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Abstract
(57)【要約】
【課題】フェンタニル類化合物について、適切な時間確
実に粘膜に貼着、溶解すると共に、良好な吸収性を有す
る粘膜貼付剤を簡単な製造工程で有利に提供する。 【要約】 （Ａ）半合成水不溶性高分子化合物、（Ｂ）半合成水溶
性高分子化合物、（Ｃ）合成水溶性高分子化合物、
（Ｄ）水溶性多価アルコール及び（Ｅ）ｐＨ調整剤とか
らなる基剤にフェンタニル類化合物を含有せしめること
によって、得られる製剤（フィルム状）からなる貼付
剤。
実に粘膜に貼着、溶解すると共に、良好な吸収性を有す
る粘膜貼付剤を簡単な製造工程で有利に提供する。 【要約】 （Ａ）半合成水不溶性高分子化合物、（Ｂ）半合成水溶
性高分子化合物、（Ｃ）合成水溶性高分子化合物、
（Ｄ）水溶性多価アルコール及び（Ｅ）ｐＨ調整剤とか
らなる基剤にフェンタニル類化合物を含有せしめること
によって、得られる製剤（フィルム状）からなる貼付
剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、鎮痛効果の高い薬
物として知られているフェンタニル類化合物の経粘膜貼
付剤に関する。
物として知られているフェンタニル類化合物の経粘膜貼
付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】フェンタニル類化合物は、経皮吸収が良
いとされており、従来経皮吸収貼付剤については、いく
つかの発明が公知である（特開２０００−４４４７６
号、特開平７−２０６６７９号、特公平６−６５３４
号、特公平７−８７８５号、特許第２８５７７２３号、
他）。しかしながら経粘膜吸収用の貼付剤については、
具体的に開示された発明は知られていない。即ち、使用
し得る薬剤として羅列された中の一つとして、フェンタ
ニル類化合物が挙げられている（ａ）経皮・経粘膜製剤
に関するものとして、特公平４−４６５９２号、特公平
８−１８９７６号、特許第２８４９９３７号、特開平６
−３０５９５３号、特開平９−２８６８９１号などが知
られている。又同様（ｂ）経粘膜製剤のみに関するもの
として、特表平５−５０００５８号、特表平５−５００
１７６号、特表平５−５０３９１７号などが知られてい
る。しかし、これらのうち（ａ）に係わるものは、経粘
膜製剤についての具体的記述は全く無い（経皮製剤につ
いてもフェンタニル類化合物に関する具体的記述は無
い）。そして、（ｂ）に係わるものは、経粘膜製剤では
あり、具体例も開示されているが、貼付剤ではなく、舐
めるキャンディタイプの製剤である。このようにフェン
タニル類化合物については、経粘膜吸収用の貼付剤は具
体的には知られていない。しかしながら最近フェンタニ
ル類化合物などの麻薬性鎮痛薬についても、投薬の容易
性の点などから、経粘膜貼付剤の要望が増えている。従
来、一般的に薬剤を経粘膜で投与するための貼付剤に関
しては多くの発明が知られているが、欠点のあるものも
あり、貼着時間や薬物の吸収性を考慮すると、フェンタ
ニル類化合物にそのまま適用できるものは無い。例え
ば、粘膜に対して強い付着力を有するプルラン（多糖
類）を用い円盤状の粘着シートを作成し、その表面の一
部（片面と側面及び反対側の面の一部）を制御膜コーチ
ングしたもの（特公平４−４２９６号）があるが、この
ものは貼着時間については一応適切な値が得られている
ようだが、製造方法が複雑で工業的ではない。又水溶性
セルロース誘導体とガム物質との混合物を基剤とした薬
物を含有する粘膜付着層と、水溶性セルロース誘導体を
基剤とし難水溶化剤を含有する粘膜非付着層と積層した
口腔粘膜付着性フィルム製剤（特開平３−２４６２２０
号）があり、口腔内粘膜に適用した場合に、ズレ、剥
離、他部位への移行がなく、口腔内粘膜への付着性に優
れているものであるが、製造する場合は複雑な工程を要
し、経済的には不利である。ビニルピロリドン重合体と
（メタ）アクリル酸共重合体のプレンドポリマーと薬物
からなるフィルム状の口腔粘膜適用製剤（特開平４−２
６６８１９号）があり、このものはフィルム状の製剤で
あるので、口腔内粘膜に貼付したとき、違和感が少ない
が、貼着時間についてみると、例えば実施例５のものは
１４．４±６．７時間も貼着しており、もしその時間中
に飲食をしようとした場合、含まれる薬物時の味や香料
により逆に邪魔になり好ましくない。水溶性高分子物質
と可塑剤とからなる水親和性高分子物質層と、水溶性高
分子物質の架橋物と可塑剤とからなる、水に非溶解性又
は遅延溶解性の高分子物質からなる粘膜製剤（特開昭５
８−１２８３１４号）があるが、フィルム状製剤ゆえ違
和感は少ないが、粘着時間は比較的短く、用途が限られ
る。更に、水溶性高分子を主たる基剤成分とする薬物含
有層を有し、該薬物層の一方の面に難水溶化層である非
接着層を有し、他方の面に接着性物質を含有する接着層
を有する口腔内粘膜貼付剤（多層フィルム製剤）（特開
平９−２３５２２０号）があり、いくつかの製造方法が
示されているが、いずれも工程数が多く、経済的に不利
である。又、一つ又は複数の酢酸ビニル／ポリビニルピ
ロリドンコポリマーを含む構成物（ａ）と薬剤とからな
る、更には賦形剤、セルロース及び誘導体、デンプン及
びその誘導体、ゴムなどからなる構成物（ｂ）を含有す
る薬剤組成物（特開平９−１９４３９５号）があり、こ
の薬剤組成物は１０分〜２４時間の間、口腔内、舌下、
鼻内、直腸内または膣内粘膜に適用し続けることを特徴
とするが、その貼付時間が１０分から２４時間とその差
が非常に大きく、そのコントロールはそれほど容易なも
のではないと考えられる。（ａ）成分の酢酸ビニル／ポ
リビニルピロリッドンの型と（ｂ）成分の量で活性成分
の放出が決まるようであるが、その点について具体的な
説明はない。
いとされており、従来経皮吸収貼付剤については、いく
つかの発明が公知である（特開２０００−４４４７６
号、特開平７−２０６６７９号、特公平６−６５３４
号、特公平７−８７８５号、特許第２８５７７２３号、
他）。しかしながら経粘膜吸収用の貼付剤については、
具体的に開示された発明は知られていない。即ち、使用
し得る薬剤として羅列された中の一つとして、フェンタ
ニル類化合物が挙げられている（ａ）経皮・経粘膜製剤
に関するものとして、特公平４−４６５９２号、特公平
８−１８９７６号、特許第２８４９９３７号、特開平６
−３０５９５３号、特開平９−２８６８９１号などが知
られている。又同様（ｂ）経粘膜製剤のみに関するもの
として、特表平５−５０００５８号、特表平５−５００
１７６号、特表平５−５０３９１７号などが知られてい
る。しかし、これらのうち（ａ）に係わるものは、経粘
膜製剤についての具体的記述は全く無い（経皮製剤につ
いてもフェンタニル類化合物に関する具体的記述は無
い）。そして、（ｂ）に係わるものは、経粘膜製剤では
あり、具体例も開示されているが、貼付剤ではなく、舐
めるキャンディタイプの製剤である。このようにフェン
タニル類化合物については、経粘膜吸収用の貼付剤は具
体的には知られていない。しかしながら最近フェンタニ
ル類化合物などの麻薬性鎮痛薬についても、投薬の容易
性の点などから、経粘膜貼付剤の要望が増えている。従
来、一般的に薬剤を経粘膜で投与するための貼付剤に関
しては多くの発明が知られているが、欠点のあるものも
あり、貼着時間や薬物の吸収性を考慮すると、フェンタ
ニル類化合物にそのまま適用できるものは無い。例え
ば、粘膜に対して強い付着力を有するプルラン（多糖
類）を用い円盤状の粘着シートを作成し、その表面の一
部（片面と側面及び反対側の面の一部）を制御膜コーチ
ングしたもの（特公平４−４２９６号）があるが、この
ものは貼着時間については一応適切な値が得られている
ようだが、製造方法が複雑で工業的ではない。又水溶性
セルロース誘導体とガム物質との混合物を基剤とした薬
物を含有する粘膜付着層と、水溶性セルロース誘導体を
基剤とし難水溶化剤を含有する粘膜非付着層と積層した
口腔粘膜付着性フィルム製剤（特開平３−２４６２２０
号）があり、口腔内粘膜に適用した場合に、ズレ、剥
離、他部位への移行がなく、口腔内粘膜への付着性に優
れているものであるが、製造する場合は複雑な工程を要
し、経済的には不利である。ビニルピロリドン重合体と
（メタ）アクリル酸共重合体のプレンドポリマーと薬物
からなるフィルム状の口腔粘膜適用製剤（特開平４−２
６６８１９号）があり、このものはフィルム状の製剤で
あるので、口腔内粘膜に貼付したとき、違和感が少ない
が、貼着時間についてみると、例えば実施例５のものは
１４．４±６．７時間も貼着しており、もしその時間中
に飲食をしようとした場合、含まれる薬物時の味や香料
により逆に邪魔になり好ましくない。水溶性高分子物質
と可塑剤とからなる水親和性高分子物質層と、水溶性高
分子物質の架橋物と可塑剤とからなる、水に非溶解性又
は遅延溶解性の高分子物質からなる粘膜製剤（特開昭５
８−１２８３１４号）があるが、フィルム状製剤ゆえ違
和感は少ないが、粘着時間は比較的短く、用途が限られ
る。更に、水溶性高分子を主たる基剤成分とする薬物含
有層を有し、該薬物層の一方の面に難水溶化層である非
接着層を有し、他方の面に接着性物質を含有する接着層
を有する口腔内粘膜貼付剤（多層フィルム製剤）（特開
平９−２３５２２０号）があり、いくつかの製造方法が
示されているが、いずれも工程数が多く、経済的に不利
である。又、一つ又は複数の酢酸ビニル／ポリビニルピ
ロリドンコポリマーを含む構成物（ａ）と薬剤とからな
る、更には賦形剤、セルロース及び誘導体、デンプン及
びその誘導体、ゴムなどからなる構成物（ｂ）を含有す
る薬剤組成物（特開平９−１９４３９５号）があり、こ
の薬剤組成物は１０分〜２４時間の間、口腔内、舌下、
鼻内、直腸内または膣内粘膜に適用し続けることを特徴
とするが、その貼付時間が１０分から２４時間とその差
が非常に大きく、そのコントロールはそれほど容易なも
のではないと考えられる。（ａ）成分の酢酸ビニル／ポ
リビニルピロリッドンの型と（ｂ）成分の量で活性成分
の放出が決まるようであるが、その点について具体的な
説明はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、上記
の如き状況下で、フェンタニル類化合物について、適切
な時間確実に粘膜に貼着、溶解すると共に、良好な吸収
性を有する粘膜貼付剤を簡単な製造工程で有利に提供す
ることにある。
の如き状況下で、フェンタニル類化合物について、適切
な時間確実に粘膜に貼着、溶解すると共に、良好な吸収
性を有する粘膜貼付剤を簡単な製造工程で有利に提供す
ることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記の課題
を解決すべく、鋭意研究の結果、フェンタニル類化合
物。半合成水不溶性高分子化合物、半合成水溶性高分子
化合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコー
ル及びｐＨ調整剤とを組合わせた粘膜貼付剤が該課題を
一挙に解決できることを見出し、本発明に到達したもの
である。即ち、本発明は、（１）フェンタニル類化合物
と半合成水不溶性高分子化合物、半合成水溶性高分子化
合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコール
及びｐＨ調整剤とからなるフェンタニル類化合物含有粘
膜貼付剤、（２）半合成水不溶性高分子化合物、合成水
溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコールからなる支
持層と、フェンタニル類化合物、半合成水溶性高分子化
合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコール
及びｐＨ調整剤からなる薬物層との２層からなる（１）
記載の貼付剤、（３）半合成水不溶性高分子化合物が、
エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロー
ス（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート（ＨＰＭＣＰ）からなる群より選ばれた少なく
とも一種であり、半合成水溶性高分子化合物がヒドロキ
シプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエ
チルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセルロース（Ｍ
Ｃ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭ
Ｃ−Ｎａ）、アルギン酸ナトリウムからなる群より選ば
れた少なくとも一種であり、合成水溶性高分子化合物
が、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、ポリビニル
ピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）、ポリアクリル酸ナトリウム（ＰＡＡ−Ｎａ）から
なる群より選ばれた少なくとも一種であり、水溶性多価
アルコールがポリエチレングリコール 400（ＰＥＧ 40
0）、エチレングリコール（ＥＧ）、プロピレングリコ
ール（ＰＧ）、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、グリ
セリン、Ｄ−ソルビトール、マルニトール、キシリトー
ルからなる群より選ばれた少なくとも一種であり、ｐＨ
調整剤が、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸カルシウ
ムからなる群より選ばれた少なくとも一種である（１）
又は（２）記載の貼付剤、（４）フェンタニル類化合物
がクエン酸フェンタニルである（１）記載の貼付剤、
（５）粘膜貼付剤（２％水溶液）のｐＨが４．０〜８．
０である請求項１、２、３または４記載の粘膜貼付剤、
に関する。本発明に係わる粘膜貼付剤は、（Ａ）半合成
水不溶性高分子化合物、（Ｂ）半合成水溶性高分子化合
物、（Ｃ）合成水溶性高分子化合物、（Ｄ）水溶性多価
アルコール及び（Ｅ）ｐＨ調整剤とからなる基剤にフェ
ンタニル類化合物を含有せしめることによって、適切な
製剤（フィルム状）を得るものである。即ち、所定量の
薬物投与を簡単に行なえるよう口腔内粘膜貼付用フィル
ム剤とし、薬物を口腔粘膜から効率的に吸収させ、且つ
安定した吸収を適切な時間で遂行せしめるため、５種の
成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）を適切
に配合することにより、薬物の適度な放出性、経粘膜吸
収性を持たせることができるものである。そして、本発
明は、更に（Ａ）半合成水不溶性高分子化合物、（Ｃ）
合成水溶性高分子化合物及び（Ｄ）水溶性多価アルコー
ルからなる層を支持層とし、これにフェンタニル類化合
物、（Ｂ）半合成水溶性高分子化合物、（Ｃ）合成水溶
性高分子化合物、（Ｄ）水溶性多価アルコール及び
（Ｅ）ｐＨ調整剤からなる薬物層を積層した貼付剤とす
ることができ、このものを適当な大きさに打ち抜きフィ
ルム状製剤とすることもできる。そして、ｐＨ調整剤を
適切な量使用することによって、基剤であるフェンタニ
ル類化合物の経皮吸収効率をあげることができる。該ｐ
Ｈ調製剤は貼付剤の２％水溶液（分散液）のｐＨが４．
０〜８．０、好ましくは５．０〜７．０になるように調
整した場合、フェンタニル類化合物の吸収が特に好まし
い。ｐＨが４．０以下であるとフェンタニル類化合物の
吸収が低下して有効血中濃度に達するためのフラックス
が不足し、８．０以上であると口腔粘膜の蛋白質に悪影
響を与え、刺激性が発現する恐れがあり好ましくない。
本発明で用いる主剤、即ちフェンタニル類化合物として
は、フェンタニル、アルフェンタニル、β−ヒドロキシ
フェンタニル、β−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニ
ル、ρ−フルオロフェンタニル、α−メチルチオフェン
タニル、３−メチルチオフェンタニル、３−メチルフェ
ンタニル、アセチル−α−メチルフェンタニル、α−メ
チルフェンタニル、スフェンタニル、ロフェンタニル、
カルフェンタニルを挙げることができる。そしてフェン
タニルが好適に、更にフェンタニルの塩、なかでもクエ
ン酸フェンタニルが好適に用いられる。
を解決すべく、鋭意研究の結果、フェンタニル類化合
物。半合成水不溶性高分子化合物、半合成水溶性高分子
化合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコー
ル及びｐＨ調整剤とを組合わせた粘膜貼付剤が該課題を
一挙に解決できることを見出し、本発明に到達したもの
である。即ち、本発明は、（１）フェンタニル類化合物
と半合成水不溶性高分子化合物、半合成水溶性高分子化
合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコール
及びｐＨ調整剤とからなるフェンタニル類化合物含有粘
膜貼付剤、（２）半合成水不溶性高分子化合物、合成水
溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコールからなる支
持層と、フェンタニル類化合物、半合成水溶性高分子化
合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコール
及びｐＨ調整剤からなる薬物層との２層からなる（１）
記載の貼付剤、（３）半合成水不溶性高分子化合物が、
エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロー
ス（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート（ＨＰＭＣＰ）からなる群より選ばれた少なく
とも一種であり、半合成水溶性高分子化合物がヒドロキ
シプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエ
チルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセルロース（Ｍ
Ｃ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭ
Ｃ−Ｎａ）、アルギン酸ナトリウムからなる群より選ば
れた少なくとも一種であり、合成水溶性高分子化合物
が、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、ポリビニル
ピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）、ポリアクリル酸ナトリウム（ＰＡＡ−Ｎａ）から
なる群より選ばれた少なくとも一種であり、水溶性多価
アルコールがポリエチレングリコール 400（ＰＥＧ 40
0）、エチレングリコール（ＥＧ）、プロピレングリコ
ール（ＰＧ）、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、グリ
セリン、Ｄ−ソルビトール、マルニトール、キシリトー
ルからなる群より選ばれた少なくとも一種であり、ｐＨ
調整剤が、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸カルシウ
ムからなる群より選ばれた少なくとも一種である（１）
又は（２）記載の貼付剤、（４）フェンタニル類化合物
がクエン酸フェンタニルである（１）記載の貼付剤、
（５）粘膜貼付剤（２％水溶液）のｐＨが４．０〜８．
０である請求項１、２、３または４記載の粘膜貼付剤、
に関する。本発明に係わる粘膜貼付剤は、（Ａ）半合成
水不溶性高分子化合物、（Ｂ）半合成水溶性高分子化合
物、（Ｃ）合成水溶性高分子化合物、（Ｄ）水溶性多価
アルコール及び（Ｅ）ｐＨ調整剤とからなる基剤にフェ
ンタニル類化合物を含有せしめることによって、適切な
製剤（フィルム状）を得るものである。即ち、所定量の
薬物投与を簡単に行なえるよう口腔内粘膜貼付用フィル
ム剤とし、薬物を口腔粘膜から効率的に吸収させ、且つ
安定した吸収を適切な時間で遂行せしめるため、５種の
成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）を適切
に配合することにより、薬物の適度な放出性、経粘膜吸
収性を持たせることができるものである。そして、本発
明は、更に（Ａ）半合成水不溶性高分子化合物、（Ｃ）
合成水溶性高分子化合物及び（Ｄ）水溶性多価アルコー
ルからなる層を支持層とし、これにフェンタニル類化合
物、（Ｂ）半合成水溶性高分子化合物、（Ｃ）合成水溶
性高分子化合物、（Ｄ）水溶性多価アルコール及び
（Ｅ）ｐＨ調整剤からなる薬物層を積層した貼付剤とす
ることができ、このものを適当な大きさに打ち抜きフィ
ルム状製剤とすることもできる。そして、ｐＨ調整剤を
適切な量使用することによって、基剤であるフェンタニ
ル類化合物の経皮吸収効率をあげることができる。該ｐ
Ｈ調製剤は貼付剤の２％水溶液（分散液）のｐＨが４．
０〜８．０、好ましくは５．０〜７．０になるように調
整した場合、フェンタニル類化合物の吸収が特に好まし
い。ｐＨが４．０以下であるとフェンタニル類化合物の
吸収が低下して有効血中濃度に達するためのフラックス
が不足し、８．０以上であると口腔粘膜の蛋白質に悪影
響を与え、刺激性が発現する恐れがあり好ましくない。
本発明で用いる主剤、即ちフェンタニル類化合物として
は、フェンタニル、アルフェンタニル、β−ヒドロキシ
フェンタニル、β−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニ
ル、ρ−フルオロフェンタニル、α−メチルチオフェン
タニル、３−メチルチオフェンタニル、３−メチルフェ
ンタニル、アセチル−α−メチルフェンタニル、α−メ
チルフェンタニル、スフェンタニル、ロフェンタニル、
カルフェンタニルを挙げることができる。そしてフェン
タニルが好適に、更にフェンタニルの塩、なかでもクエ
ン酸フェンタニルが好適に用いられる。
【０００５】本発明の粘膜貼付剤に使用される成分
（Ａ）半合成水不溶性高分子化合物は、エチルセルロー
ス（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ
ＭＣＰ）等である。成分（Ｂ）半合成水溶性高分子化合
物は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロ
キシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセ
ルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナト
リウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、アルギン酸ナトリウム等であ
る。成分（Ｃ）合成水溶性高分子化合物は、カルボキシ
ビニルポリマー（ＣＶＰ）、ポリビニルピロリドン（Ｐ
ＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリ
ル酸ナトリウム（ＰＡＡ−Ｎａ）等である。（Ｄ）水溶
性多価アルコールは、ポリエチレングリコール 400（Ｐ
ＥＧ 400）、エチレングリコール（ＥＧ）、プロピレン
グリコール（ＰＧ）、ジエチレングリコール（ＤＥ
Ｇ）、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、
キシリトール等である。成分（Ｅ）ｐＨ調整剤は、水酸
化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
リン酸水素二ナトリウム、乳酸カルシウム等である。な
お、（Ｃ）成分であるポリアクリル酸ナトリウムはｐＨ
調整剤としても使用できる。
（Ａ）半合成水不溶性高分子化合物は、エチルセルロー
ス（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ
ＭＣＰ）等である。成分（Ｂ）半合成水溶性高分子化合
物は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロ
キシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセ
ルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナト
リウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、アルギン酸ナトリウム等であ
る。成分（Ｃ）合成水溶性高分子化合物は、カルボキシ
ビニルポリマー（ＣＶＰ）、ポリビニルピロリドン（Ｐ
ＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリ
ル酸ナトリウム（ＰＡＡ−Ｎａ）等である。（Ｄ）水溶
性多価アルコールは、ポリエチレングリコール 400（Ｐ
ＥＧ 400）、エチレングリコール（ＥＧ）、プロピレン
グリコール（ＰＧ）、ジエチレングリコール（ＤＥ
Ｇ）、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、
キシリトール等である。成分（Ｅ）ｐＨ調整剤は、水酸
化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
リン酸水素二ナトリウム、乳酸カルシウム等である。な
お、（Ｃ）成分であるポリアクリル酸ナトリウムはｐＨ
調整剤としても使用できる。
【０００６】本発明の貼付剤を製造するに際しては、所
望により種々の添加物を加えることができる。例えばキ
トサン、でんぷん、ペクチンなど、一般的に用いられる
基剤、トラガカント末、アラビヤゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチンのような結合剤、結晶セルロースのよ
うな賦形剤、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプ
ンなどのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑沢剤、ショ糖、乳糖、又はサッカリン、アスパル
テームのような甘味剤、ペパーミント、ハッカ油、チェ
リーのような甘味剤あるいは防腐剤、酸化チタンのよう
な不透明化剤、三二酸化鉄のような着色剤などが挙げら
れる。
望により種々の添加物を加えることができる。例えばキ
トサン、でんぷん、ペクチンなど、一般的に用いられる
基剤、トラガカント末、アラビヤゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチンのような結合剤、結晶セルロースのよ
うな賦形剤、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプ
ンなどのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑沢剤、ショ糖、乳糖、又はサッカリン、アスパル
テームのような甘味剤、ペパーミント、ハッカ油、チェ
リーのような甘味剤あるいは防腐剤、酸化チタンのよう
な不透明化剤、三二酸化鉄のような着色剤などが挙げら
れる。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明貼付剤の調製方法は以下の
通りである。 １）一層の場合 適量の精製水にｐＨ調整剤を加えて撹拌溶解し、これに
適量の溶媒（例えばエタノール）を加えてから、フェン
タニル類化合物、他の添加物（例えば酸化チタン）、水
溶性多価アルコール、半合成水溶性高分子化合物、半合
成水不溶性高分子化合物及び合成水溶性高分子化合物を
加えて撹拌混合し溶液とする。次にこの溶液をポリエス
テル等の剥離フィルム上に展延乾燥して、厚さ９０〜２
５０μｍのフィルムを得る。これを所望の大きさに打ち
抜き、フィルム状製剤（粘膜貼付剤）を得る。 ２）二層の場合 適量の溶媒（エタノールなど）に水溶性多価アルコー
ル、半合成水不溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化
合物及び必要により他の添加物を加えて撹拌混合して支
持層溶液とする。別に、適量の精製水にｐＨ調整剤を加
えて撹拌溶解し、これに適量の溶媒（エタノールなど）
を加え、更にフェンタニル類化合物、水溶性多価アルコ
ール、半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化
合物及び必要により他の添加物を加えて、撹拌混合して
薬物層溶液とする。次に、支持層溶液をポリエステル等
の剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ約１０〜５０μｍ
のフィルムとする。そして、その上に薬物層液を展延乾
燥して厚さ８０〜２００μｍのフィルムとすることによ
り厚さ９０〜２５０μｍの２層フィルムを得る。これを
所望の大きさに打ち抜き、フィルム状製剤を得る。な
お、本発明貼付剤は、投与時薬物層を粘膜に貼着せしめ
るので、支持層と薬物層とを明確に区別するため、例え
ば支持層を着色すると良い。その為、支持層溶液を調製
する際、例えば三二酸化鉄の如き着色剤を適量添加する
ことにより支持層を着色する。又、同様に両層の区別を
より明確にするため、薬物層溶液を調製する際、例えば
酸化チタンを適量添加することにより、目的が達成され
る。本発明の貼付剤において、各成分の配合比率（重量
％）は以下の通りである。 （Ａ）半合成水不溶性高分子化合物は、製剤全体に対し
て３〜２０％、好ましくは５〜１５％、（Ｂ）半合成水
溶性高分子化合物は、同じく４０〜９０％、好ましくは
５０〜８０％、（Ｃ）合成水溶性高分子化合物は、同じ
く１〜３０％、好ましくは５〜２０％、（Ｄ）水溶性多
価アルコールは、同じく１〜３０％、好ましくは５〜２
０％、（Ｅ）ｐＨ調整剤は、同じく０．０１〜２０％、
好ましくは０．１〜１７％であり、任意に配合する他の
添加物は同じく０．１〜１０％、好ましくは１〜５％で
ある。更に、支持体層における各成分の配合比率につい
ては以下の通りである。（Ａ）半合成水不溶性高分子化
合物は、６０〜９５％、好ましくは７０〜９５％、
（Ｃ）合成水溶性高分子化合物は、２〜２０％、好まし
くは５〜１５％、（Ｄ）水溶性多価アルコールは、２〜
２０％、好ましくは５〜１５％である。任意に拝具する
他の添加物は０．３％〜２％、好ましくは０．５〜１．
５％である。そして、薬物層における各成分の配合比率
は以下の通りである。主剤（フェンタニル類化合物）は
０．３〜１３％、好ましくは０．５〜１０％、（Ｂ）半
合成水溶性高分子化合物は、４５〜９０％、好ましくは
５０〜８０％、（Ｃ）合成水溶性高分子化合物は、３〜
１５％、好ましくは５〜１０％、（Ｄ）水溶性多価アル
コールは、２〜２０％、好ましくは５〜１５％、（Ｅ）
ｐＨ調整剤は、０．０１〜２０％、好ましくは０．１〜
１７％である。そして、所望で用いる他の添加物の配合
比率は０．３〜３．５％、好ましくは１〜３％である。
なお、本発明貼付剤はその約２％水溶液（分散液）のｐ
Ｈが４．０〜８．０特に５．０〜７．０であることが好
ましいので、ｐＨ調整剤の使用料は、各ｐＨ調整剤毎に
その性質を考慮して決められる。
通りである。 １）一層の場合 適量の精製水にｐＨ調整剤を加えて撹拌溶解し、これに
適量の溶媒（例えばエタノール）を加えてから、フェン
タニル類化合物、他の添加物（例えば酸化チタン）、水
溶性多価アルコール、半合成水溶性高分子化合物、半合
成水不溶性高分子化合物及び合成水溶性高分子化合物を
加えて撹拌混合し溶液とする。次にこの溶液をポリエス
テル等の剥離フィルム上に展延乾燥して、厚さ９０〜２
５０μｍのフィルムを得る。これを所望の大きさに打ち
抜き、フィルム状製剤（粘膜貼付剤）を得る。 ２）二層の場合 適量の溶媒（エタノールなど）に水溶性多価アルコー
ル、半合成水不溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化
合物及び必要により他の添加物を加えて撹拌混合して支
持層溶液とする。別に、適量の精製水にｐＨ調整剤を加
えて撹拌溶解し、これに適量の溶媒（エタノールなど）
を加え、更にフェンタニル類化合物、水溶性多価アルコ
ール、半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化
合物及び必要により他の添加物を加えて、撹拌混合して
薬物層溶液とする。次に、支持層溶液をポリエステル等
の剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ約１０〜５０μｍ
のフィルムとする。そして、その上に薬物層液を展延乾
燥して厚さ８０〜２００μｍのフィルムとすることによ
り厚さ９０〜２５０μｍの２層フィルムを得る。これを
所望の大きさに打ち抜き、フィルム状製剤を得る。な
お、本発明貼付剤は、投与時薬物層を粘膜に貼着せしめ
るので、支持層と薬物層とを明確に区別するため、例え
ば支持層を着色すると良い。その為、支持層溶液を調製
する際、例えば三二酸化鉄の如き着色剤を適量添加する
ことにより支持層を着色する。又、同様に両層の区別を
より明確にするため、薬物層溶液を調製する際、例えば
酸化チタンを適量添加することにより、目的が達成され
る。本発明の貼付剤において、各成分の配合比率（重量
％）は以下の通りである。 （Ａ）半合成水不溶性高分子化合物は、製剤全体に対し
て３〜２０％、好ましくは５〜１５％、（Ｂ）半合成水
溶性高分子化合物は、同じく４０〜９０％、好ましくは
５０〜８０％、（Ｃ）合成水溶性高分子化合物は、同じ
く１〜３０％、好ましくは５〜２０％、（Ｄ）水溶性多
価アルコールは、同じく１〜３０％、好ましくは５〜２
０％、（Ｅ）ｐＨ調整剤は、同じく０．０１〜２０％、
好ましくは０．１〜１７％であり、任意に配合する他の
添加物は同じく０．１〜１０％、好ましくは１〜５％で
ある。更に、支持体層における各成分の配合比率につい
ては以下の通りである。（Ａ）半合成水不溶性高分子化
合物は、６０〜９５％、好ましくは７０〜９５％、
（Ｃ）合成水溶性高分子化合物は、２〜２０％、好まし
くは５〜１５％、（Ｄ）水溶性多価アルコールは、２〜
２０％、好ましくは５〜１５％である。任意に拝具する
他の添加物は０．３％〜２％、好ましくは０．５〜１．
５％である。そして、薬物層における各成分の配合比率
は以下の通りである。主剤（フェンタニル類化合物）は
０．３〜１３％、好ましくは０．５〜１０％、（Ｂ）半
合成水溶性高分子化合物は、４５〜９０％、好ましくは
５０〜８０％、（Ｃ）合成水溶性高分子化合物は、３〜
１５％、好ましくは５〜１０％、（Ｄ）水溶性多価アル
コールは、２〜２０％、好ましくは５〜１５％、（Ｅ）
ｐＨ調整剤は、０．０１〜２０％、好ましくは０．１〜
１７％である。そして、所望で用いる他の添加物の配合
比率は０．３〜３．５％、好ましくは１〜３％である。
なお、本発明貼付剤はその約２％水溶液（分散液）のｐ
Ｈが４．０〜８．０特に５．０〜７．０であることが好
ましいので、ｐＨ調整剤の使用料は、各ｐＨ調整剤毎に
その性質を考慮して決められる。
【０００８】
【実施例】実施例１ 適量のエタノールにポリエチレングリコール〔マクロゴ
ール４００（日本薬局方〕１０．０重量部、三二酸化鉄
１．０重量部、エチルセルロース ８０．０重量部、
及びポリビニルピロリドンＫ９０ ９．０重量部を加え
て撹拌混合して支持層溶液とする。別に、適量の精製水
に水酸化ナトリウム １．０重量部を加えて撹拌溶解
し、これに適量のエタノールを加えてクエン酸フェンタ
ニル ８．０重量部、酸化チタン ２．０重量部、マク
ロゴール４００ １０．０重量部、ヒドロキシプロピル
セルロース ７１．５重量部、及びポリビニルピロリド
ンＫ９０ ７．５重量部を加えて、撹拌混合して薬物層
溶液とする。次に支持層溶液をポリエステル剥離フィル
ム上に展延乾燥等して厚さ２５μｍのフィルムとする。
その上に薬物層溶液を展延乾燥して厚さ約１３０μｍの
フィルム（二層で約１５５μｍ）とする。これを直径１
５ｍｍの円形状に打ち抜きフィルム状製剤を得た。表１
に成分割合を示す。実施例２〜８ 表１に示す成分を用いて実施例１と同様にしてフィルム
状製剤を得た。比較例１ 表１に示す成分を用いて実施例１と同様にしてフィルム
状製剤を得た。比較例１はＥ成分の欠如するものであ
る。
ール４００（日本薬局方〕１０．０重量部、三二酸化鉄
１．０重量部、エチルセルロース ８０．０重量部、
及びポリビニルピロリドンＫ９０ ９．０重量部を加え
て撹拌混合して支持層溶液とする。別に、適量の精製水
に水酸化ナトリウム １．０重量部を加えて撹拌溶解
し、これに適量のエタノールを加えてクエン酸フェンタ
ニル ８．０重量部、酸化チタン ２．０重量部、マク
ロゴール４００ １０．０重量部、ヒドロキシプロピル
セルロース ７１．５重量部、及びポリビニルピロリド
ンＫ９０ ７．５重量部を加えて、撹拌混合して薬物層
溶液とする。次に支持層溶液をポリエステル剥離フィル
ム上に展延乾燥等して厚さ２５μｍのフィルムとする。
その上に薬物層溶液を展延乾燥して厚さ約１３０μｍの
フィルム（二層で約１５５μｍ）とする。これを直径１
５ｍｍの円形状に打ち抜きフィルム状製剤を得た。表１
に成分割合を示す。実施例２〜８ 表１に示す成分を用いて実施例１と同様にしてフィルム
状製剤を得た。比較例１ 表１に示す成分を用いて実施例１と同様にしてフィルム
状製剤を得た。比較例１はＥ成分の欠如するものであ
る。
【０００９】
【表１】
【００１０】実施例９ 適量の精製水に水酸化ナトリウム１．０重量部を加えて
撹拌溶解し、これに適量のエタノールを加えてから、ク
エン酸フェンタニル８．０重量部、酸化チタン２．０重
量部、マクロゴール４００ １０．０重量部、ヒドロキ
シプロピルセルロース４４．０重量部、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース２０．０重量部、エチルセルロー
ス５．０重量部及びカルボキシビニルポリマー１０．０
重量部を加え、撹拌混合して薬物溶液とする。次にこの
薬物溶液をポリエステル剥離フィルム上に展延乾燥して
厚さ約１５０μｍのフィルムとする。これを直径１５ｍ
ｍの円形状に打き抜きフィルム状製剤を得た。実施例１０及び比較例２ 表２に示す成分を用いて実施例９と同様にして、一層か
らなるフィルム状製剤を得た。
撹拌溶解し、これに適量のエタノールを加えてから、ク
エン酸フェンタニル８．０重量部、酸化チタン２．０重
量部、マクロゴール４００ １０．０重量部、ヒドロキ
シプロピルセルロース４４．０重量部、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース２０．０重量部、エチルセルロー
ス５．０重量部及びカルボキシビニルポリマー１０．０
重量部を加え、撹拌混合して薬物溶液とする。次にこの
薬物溶液をポリエステル剥離フィルム上に展延乾燥して
厚さ約１５０μｍのフィルムとする。これを直径１５ｍ
ｍの円形状に打き抜きフィルム状製剤を得た。実施例１０及び比較例２ 表２に示す成分を用いて実施例９と同様にして、一層か
らなるフィルム状製剤を得た。
【００１１】
【表２】
【００１２】
【薬理試験】１．クエン酸フェンタニル口腔粘膜貼付剤
ハムスター頬袋 In vitro 試験 試験方法 ハムスターにウレタン水溶液を腹腔内に注射して麻酔し
た。ハムスターの頬袋を裏返すように口外に取り出し摘
出した。生理食塩水にて洗浄した後、角化細胞側がドナ
ー側となるように拡散セル（適用面積：０．９５ｃ
ｍ2、セル容積：２．５ｍｌ）に固定した。アクセプタ
ー側に等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を２．５ｍｌ、
ドナー側に被験物質１個（実施例１、比較例１）を貼付
した。セルのジャケットには３７℃の温水を循環させ、
内液の温度を一定に保った。１時間、２時間、４時間、
６時間、８時間に、０．５ｍＬずつ採取した。採取した
試料は、高速液体クロマトグラフ法を用いて、頬袋粘膜
を透過したフェンタニルの量を算出した。表３及び図１
にその結果を示す。
ハムスター頬袋 In vitro 試験 試験方法 ハムスターにウレタン水溶液を腹腔内に注射して麻酔し
た。ハムスターの頬袋を裏返すように口外に取り出し摘
出した。生理食塩水にて洗浄した後、角化細胞側がドナ
ー側となるように拡散セル（適用面積：０．９５ｃ
ｍ2、セル容積：２．５ｍｌ）に固定した。アクセプタ
ー側に等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を２．５ｍｌ、
ドナー側に被験物質１個（実施例１、比較例１）を貼付
した。セルのジャケットには３７℃の温水を循環させ、
内液の温度を一定に保った。１時間、２時間、４時間、
６時間、８時間に、０．５ｍＬずつ採取した。採取した
試料は、高速液体クロマトグラフ法を用いて、頬袋粘膜
を透過したフェンタニルの量を算出した。表３及び図１
にその結果を示す。
【００１３】
【表３】
【００１４】表３及び図１から分かるように本発明の貼
付剤は粘膜からのフェンタニル化合物の透過性が比較例
の貼付剤に比して格段に優れている。
付剤は粘膜からのフェンタニル化合物の透過性が比較例
の貼付剤に比して格段に優れている。
【図面の簡単な説明】
【図１】ハムスター頬袋を用いた本発明貼付剤および比
較例の貼付剤の In vitro 透過性試験結果を示すグラフ
である。
較例の貼付剤の In vitro 透過性試験結果を示すグラフ
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 (72)発明者 澤井 義弘 富山県射水郡小杉町戸破後宝1203番地 救 急薬品工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA74 BB22 CC01 DD25 DD26 DD29 DD30 DD37 DD38 DD41 DD43 EE06 EE09 EE16 EE23 EE24 EE31 EE32 EE33 EE36 FF34 4C086 AA01 AA02 BC21 MA03 MA05 NA11 ZA08
Claims (5)
- 【請求項１】フェンタニル類化合物と半合成水不溶性高
分子化合物、半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高
分子化合物、水溶性多価アルコール及びｐＨ調整剤とか
らなるフェンタニル類化合物含有粘膜貼付剤。 - 【請求項２】半合成水不溶性高分子化合物、合成水溶性
高分子化合物及び水溶性多価アルコールからなる支持層
と、フェンタニル類化合物、半合成水溶性高分子化合
物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコール及
びｐＨ調整剤からなる薬物層との２層からなる請求項１
記載の貼付剤。 - 【請求項３】半合成水不溶性高分子化合物が、エチルセ
ルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥ
Ｃ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（ＨＰＭＣＰ）からなる群より選ばれた少なくとも一種
であり、半合成水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピ
ルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセル
ロース（ＨＰＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カル
ボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎ
ａ）、アルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれた少
なくとも一種であり、合成水溶性高分子化合物が、カル
ボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、ポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ
アクリル酸ナトリウム（ＰＡＡ−Ｎａ）からなる群より
選ばれた少なくとも一種であり、水溶性多価アルコール
がポリエチレングリコール 400（ＰＥＧ 400）、エチレ
ングリコール（ＥＧ）、プロピレングリコール（Ｐ
Ｇ）、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、グリセリン、
Ｄ−ソルビトール、マルニトール、キシリトールからな
る群より選ばれた少なくとも一種であり、ｐＨ調整剤
が、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸カルシウムから
なる群より選ばれた少なくとも一種である請求項１又は
２記載の貼付剤。 - 【請求項４】フェンタニル類化合物がクエン酸フェンタ
ニルである請求項１記載の貼付剤。 - 【請求項５】粘膜貼付剤（２％水溶液）のｐＨが４．０
〜８．０である請求項１、２、３または４記載の粘膜貼
付剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001074869A JP4850346B2 (ja) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | 粘膜貼付剤 |
| US10/668,284 US20040180080A1 (en) | 2001-03-15 | 2003-09-24 | Fentanyl compound-containing edible patch to be applied to oral mucosa |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001074869A JP4850346B2 (ja) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | 粘膜貼付剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002275066A true JP2002275066A (ja) | 2002-09-25 |
| JP4850346B2 JP4850346B2 (ja) | 2012-01-11 |
Family
ID=18932054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001074869A Expired - Fee Related JP4850346B2 (ja) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | 粘膜貼付剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040180080A1 (ja) |
| JP (1) | JP4850346B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO2004110445A1 (ja) * | 2003-06-10 | 2004-12-23 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤 |
| JP2009518405A (ja) * | 2005-12-06 | 2009-05-07 | モノソル アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 活性物質の送達のための局所フィルム組成物 |
| JP2009280611A (ja) * | 2009-08-26 | 2009-12-03 | Kyukyu Yakuhin Kogyo Kk | 口腔内粘膜フィルム剤 |
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| JP2013501718A (ja) * | 2009-08-07 | 2013-01-17 | モノソル アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 舌下及び口腔用膜組成物 |
| US8569343B2 (en) | 2007-03-12 | 2013-10-29 | Nektar Therapeutics | Oligomer-opioid agonist conjugates |
| JP2015515974A (ja) * | 2012-05-02 | 2015-06-04 | オレクソ・アクチエボラゲット | 急性疼痛の処置のための新規なアルフェンタニール組成物 |
| KR20190035801A (ko) * | 2016-07-27 | 2019-04-03 | 코리움 인터네셔널, 인크. | 아민 약물의 나트륨 바이카보네이트 제자리 전환 구동된 경피성 전달 |
| US10512644B2 (en) | 2007-03-12 | 2019-12-24 | Inheris Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-opioid agonist conjugates |
| JP2020526579A (ja) * | 2017-06-29 | 2020-08-31 | スカイライン バイオサイエンシズ，エルエルシー | イソトレチノイン口腔粘膜製剤及びその使用方法 |
| CN113264633A (zh) * | 2021-04-20 | 2021-08-17 | 广西壮族自治区环境保护科学研究院 | 一种黑臭河道生态修复方法 |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2427976T5 (es) * | 2000-07-31 | 2022-04-13 | Takeda Pharma As | Composición de sal de fentanilo para administración nasal |
| DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
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