JP2002265371A - Phosphoric acid-binding polymer formulation - Google Patents
Phosphoric acid-binding polymer formulationInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明はリン酸結合性ポリマ
ー含有錠剤に関する。詳細には、平均粒径が４００μｍ
以下であり、かつ粒径５００μｍ以下の割合が９０％以
上であり、さらに水分含有量が１〜１４％であるリン酸
結合性ポリマーと、結晶セルロースおよび／または低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤であ
り、速やかな崩壊分散性およびリン酸結合性を示すリン
酸結合性ポリマー含有錠剤、およびその製造方法に関す
る。The present invention relates to a tablet containing a phosphate-binding polymer. Specifically, the average particle size is 400 μm
And a phosphate-binding polymer having a ratio of particles having a particle size of 500 μm or less of 90% or more and a water content of 1 to 14%, and containing crystalline cellulose and / or low-substituted hydroxypropylcellulose. The present invention relates to a tablet containing a phosphate-binding polymer, which is a tablet and exhibits rapid dispersibility and phosphate-binding property, and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】リン酸結合性ポリマーはリン酸吸着能を
有した非吸収性ポリマーであり、慢性腎不全等の腎機能
の低下による高リン血症の治療薬として有用である。リ
ン酸結合性ポリマーは例えば、米国特許第５４９６５４
５号公報に記載されているようなポリアリルアミンをエ
ピクロルヒドリン等の架橋剤で架橋した架橋重合体で、
一級アミンおよび二級アミンからなるポリカチオン性高
分子化合物として知られている公知化合物である。2. Description of the Related Art A phosphate-binding polymer is a non-absorbable polymer having a phosphate-adsorbing ability, and is useful as a therapeutic agent for hyperphosphatemia due to a decrease in renal function such as chronic renal failure. Phosphate binding polymers are described, for example, in US Pat.
No. 5 is a cross-linked polymer obtained by cross-linking polyallylamine with a cross-linking agent such as epichlorohydrin,
It is a known compound known as a polycationic polymer compound comprising a primary amine and a secondary amine.
【０００３】高リン血症の治療薬としてのリン酸結合性
ポリマー製剤は、例えば米国特許第５４９６５４５号公
報には結晶セルロースを含む種々の添加剤を加えて錠剤
にすることができると記載されているが、該公報には具
体的に製造された例は示されておらず、また本発明者ら
が実際に該公報に記載された方法により得られたリン酸
結合性ポリマーに種々の添加剤を加えて、通常の方法で
錠剤化することを試みたが、うまく錠剤化できなかっ
た。[0003] For example, US Pat. No. 5,496,545 describes that a phosphate-binding polymer preparation as a therapeutic agent for hyperphosphatemia can be made into tablets by adding various additives including microcrystalline cellulose. However, the publication does not show specific examples of the production, and the present inventors actually added various additives to the phosphate-binding polymer obtained by the method described in the publication. And attempted to tablet in the usual way, but did not work well.
【０００４】さらに経口吸着剤として知られているポリ
スチレンスルホン酸カルシウム製剤［カリメート（登録
商標）、日研化学株式会社製］、ポリスチレンスルホン
酸ナトリウム製剤［ケイキサレート（登録商標）、鳥居
薬品株式会社製］、吸着炭製剤［クレメジン（登録商
標）、呉羽化学株式会社製］、コレスチラミン製剤［ク
エストラン（登録商標）、ブリストール・マイヤーズ・
スクイブ社製］、沈降炭酸カルシウム製剤（恵美須薬品
株式会社製）等の剤型は原末、散剤または粉末を充填し
たカプセル剤であり、錠剤化された例は見当たらない。[0004] Furthermore, calcium polystyrene sulfonate preparations known as oral adsorbents [Calimate (registered trademark), manufactured by Niken Kagaku Co., Ltd.], sodium polystyrene sulfonate preparations (silicalate (registered trademark), manufactured by Torii Pharmaceutical Co., Ltd.) Sorbent preparation [Kremezin (registered trademark), manufactured by Kureha Chemical Co., Ltd.], cholestyramine preparation [Questran (registered trademark), Bristol-Myers
Squibb Co., Ltd.], precipitated calcium carbonate preparations (manufactured by Ebisu Pharmaceutical Co., Ltd.) are capsules filled with raw powders, powders or powders, and no tablets are found.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】リン酸結合性ポリマー
は経口投与により食物中のリンを吸着し、体外に糞便と
ともに***されることでリンの消化管からの吸収を低下
させて血中リン濃度を抑制する作用を有し、１回の服用
量が１〜２ｇと比較的多い。さらにリン酸結合性ポリマ
ーは水と反応して速やかに膨潤する性質を有するため、
そのままでは服用しがたい。The phosphate-binding polymer adsorbs phosphorus in food by oral administration, and is excreted with feces outside the body, thereby reducing the absorption of phosphorus from the digestive tract to reduce the blood phosphorus concentration. And the dose is relatively large at 1-2 g per dose. Furthermore, since the phosphate-binding polymer has the property of reacting with water and swelling quickly,
It is hard to take as it is.
【０００６】高リン血症治療薬であるリン酸結合性ポリ
マーの投与対象である透析患者は水分摂取量が制限され
ることが多く、その製剤については少量の水で服用可能
な剤型が望まれている。有望な剤型としては加圧圧縮に
より小型化がはかれる錠剤、好ましくは口中での崩壊防
止がはかれ、服用性に優れたコーティング錠剤が挙げら
れる。しかしながら、リン酸結合性ポリマーは単独での
加圧圧縮による錠剤硬度が低く、そのままでは錠剤での
製剤化はできなかった。さらにリン酸結合性ポリマーは
吸湿・膨潤性の高い物性を有することから製剤化に際し
ては、水あるいはアルコールなどを含む結合剤溶液を加
えて湿式造粒、乾燥を行う製法を用いることはできなか
った。[0006] Dialysis patients to whom the phosphate-binding polymer as a therapeutic agent for hyperphosphatemia is administered often have limited water intake, and for such preparations, a dosage form that can be taken with a small amount of water is desired. It is rare. Promising dosage forms include tablets which can be miniaturized by compression under pressure, and preferably coated tablets which are prevented from disintegrating in the mouth and have excellent ingestibility. However, the phosphate-bonding polymer alone has a low tablet hardness due to pressurization alone, and cannot be formulated as a tablet as it is. Furthermore, since the phosphate-binding polymer has high moisture-absorbing and swelling properties, it was not possible to use a manufacturing method in which a binder solution containing water or alcohol was added to perform wet granulation and drying during formulation. .
【０００７】これらの課題を解決するためには、粉末状
のリン酸結合性ポリマーに成形性の優れた粉末状の添加
剤を配合して加圧圧縮を行う製法が望まれ、加圧圧縮に
伴う崩壊性、分散性の変化に留意して設計する必要があ
り、さらに１回服用量が多いことから主薬含有率の高い
製剤として設計する必要があった。[0007] In order to solve these problems, a production method in which a powdery phosphoric acid-binding polymer is blended with a powdery additive having excellent moldability and compression is desired. It was necessary to design with attention to the accompanying change in disintegration and dispersibility, and it was necessary to design a preparation with a high content of the active drug because of a large dose per dose.
【０００８】本発明者らは米国特許第５４９６５４５号
公報に記載されている種々の添加剤を用いてリン酸結合
性ポリマーの錠剤化について検討したが、十分な硬度と
速やかな崩壊分散性およびリン酸結合性を示す優れたリ
ン酸結合性ポリマー含有錠剤を製造することはできなか
った。The present inventors have studied the tableting of a phosphate-binding polymer using various additives described in US Pat. No. 5,496,545, and found that the tablet had sufficient hardness and rapid disintegration and dispersibility. An excellent phosphate-binding polymer-containing tablet exhibiting acid-binding properties could not be produced.
【０００９】[0009]
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らはこ
れらの課題を解消すべく、鋭意研究を重ねた結果、リン
酸結合性ポリマー自体がある特性をもつ場合であって、
特定の添加剤を加えた時に錠剤中のリン酸結合性ポリマ
ー含有率が高く、十分な硬度を有し、酸性〜中性領域で
速やかな崩壊分散性およびリン酸結合性を示すリン酸結
合性ポリマー錠剤ができることを見出し、本発明にいた
った。具体的には平均粒径が４００μｍ以下、好ましく
は２５０μｍ以下であり、かつ粒径５００μｍ以下の割
合が９０％以上、好ましくは粒径３００μｍ以下の割合
が９０％以上であり、さらに水分含有量が１〜１４％で
あるリン酸結合性ポリマーと、特定の添加剤である結晶
セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースを含有する錠剤が優れた特性を有することを
見出した。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have conducted intensive studies in order to solve these problems, and as a result, it has been found that the phosphate binding polymer itself has certain characteristics.
When a specific additive is added, the content of the phosphate-binding polymer in the tablet is high, the hardness is sufficient, and the phosphate-binding property shows rapid disintegration dispersibility and phosphate-binding property in an acidic to neutral region. The present inventors have found that a polymer tablet can be formed, and have reached the present invention. Specifically, the average particle size is 400 μm or less, preferably 250 μm or less, and the ratio of particle size 500 μm or less is 90% or more, preferably the ratio of particle size 300 μm or less is 90% or more. It has been found that tablets containing 1 to 14% of a phosphate binding polymer and specific additives microcrystalline cellulose and / or low substituted hydroxypropylcellulose have excellent properties.
【００１０】[0010]
【発明の実施の形態】本発明で使用されるリン酸結合性
ポリマーは、例えば米国特許第５４９６５４５号公報に
記載された方法により得られた乾燥リン酸結合性ポリマ
ーを平均粒径が４００μｍ以下、好ましくは２５０μｍ
以下で、かつ粒径５００μｍ以下の割合が９０％以上、
好ましくは粒径３００μｍ以下の割合が９０％以上とな
るように粉砕し、さらに水分を調節して、水分含有量が
１〜１４％となるように調整したものが挙げられる。リ
ン酸結合性ポリマーの中でも、ポリアリルアミンにエピ
クロルヒドリンを作用させ、架橋して得られるポリマー
は特に好適に本発明に使用できる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The phosphoric acid-binding polymer used in the present invention is, for example, a dried phosphoric acid-binding polymer obtained by the method described in US Pat. No. 5,496,545, having an average particle size of 400 μm or less. Preferably 250 μm
Or less, and the ratio of the particle size of 500 μm or less is 90% or more,
Preferably, pulverization is performed so that the ratio of particles having a particle diameter of 300 μm or less is 90% or more, and the water content is further adjusted to adjust the water content to 1 to 14%. Among the phosphoric acid-binding polymers, a polymer obtained by reacting polychloroamine with epichlorohydrin and cross-linking it can be particularly preferably used in the present invention.
【００１１】ここでリン酸結合性ポリマーの平均粒径が
４００μｍより大きくなると錠剤化に必要な十分な硬度
が得られず好ましくない。さらに水分含有量が１％未満
の場合は、錠剤化に必要な十分な硬度が得られず、錠剤
表面が摩損し易くなり、また水分含有量が１４％以上に
なると硬度は十分に得られるものの錠剤化した場合、塑
性変形性を示すようになり製剤として適さなくなる。服
用性のより優れた錠剤にするためには錠剤硬度計で６Ｋ
Ｐ以上を示す硬度及び摩損度試験（１００回転）での重
量減少率が１％以下を示す表面強度を錠剤に付与する必
要があり、かつ塑性変形性を示さない錠剤にするために
は水分含有量が１〜１４％の範囲のものが挙げられる。
ここでいう水分含有量１〜１４％とは、１０５℃、１６
時間の乾燥減量値として１〜１４％であることを意味
し、好ましくは乾燥減量値として２〜１４％がよい。な
お、粉砕の過程でリン酸結合性ポリマー自体が吸湿し、
水分含有量が１〜１４％になる場合は特に水分調節を行
う必要はなく、そのまま本発明の錠剤に使用できる。If the average particle size of the phosphoric acid-binding polymer is larger than 400 μm, it is not preferable because sufficient hardness required for tableting cannot be obtained. Further, when the water content is less than 1%, sufficient hardness necessary for tableting cannot be obtained, and the tablet surface is easily worn away. When the water content is 14% or more, sufficient hardness is obtained. When formed into tablets, they become plastically deformable and become unsuitable as pharmaceuticals. 6K with a tablet hardness tester to make a tablet with better takeability
It is necessary to impart to the tablet a surface strength showing a hardness of not less than P and a weight reduction rate of 1% or less in a friability test (100 rotations), and in order to make a tablet showing no plastic deformation, water content is required. The amount is in the range of 1 to 14%.
Here, the water content of 1 to 14% means 105 ° C, 16%
It means 1 to 14% as a loss on drying over time, and preferably 2 to 14% as a loss on drying. In the process of grinding, the phosphate binding polymer itself absorbs moisture,
When the water content is 1 to 14%, it is not necessary to adjust the water content, and the water content can be used as it is for the tablet of the present invention.
【００１２】さらにここで、リン酸結合性ポリマーの粉
砕に用いられる装置は５００μｍ以下の粒径および上記
のような平均粒径が得られる機種、例えば衝撃式粉砕機
であれば特に制限はない。The apparatus used for grinding the phosphoric acid-binding polymer is not particularly limited as long as it is a model capable of obtaining a particle diameter of 500 μm or less and the above-mentioned average particle diameter, for example, an impact-type pulverizer.
【００１３】また水分調整は、塩化ナトリウム飽和塩水
溶液（２５℃、相対湿度７５．３％）塩化カルシウム飽
和塩水溶液（２５℃、相対湿度８４．３％）、硝酸マグ
ネシウム飽和塩水溶液（２５℃、相対湿度５２．８％）
等の調湿剤を用いたり、空気中で自然吸湿させることに
より行える。またリン酸結合性ポリマー製造の際の乾燥
工程を水分含有量が１〜１４％の範囲となるように行う
ことにより所望の水分含有量のリン酸結合性ポリマーを
得ることもできる。The water content is adjusted by a saturated aqueous solution of sodium chloride (25 ° C., relative humidity: 75.3%), a saturated aqueous solution of calcium chloride (25 ° C., relative humidity: 84.3%), a saturated aqueous solution of magnesium nitrate (25 ° C., 52.8% relative humidity)
This can be achieved by using a humectant such as the above, or by naturally absorbing moisture in the air. The phosphoric acid-binding polymer having a desired water content can be obtained by performing the drying step in the production of the phosphoric acid-binding polymer so that the water content is in the range of 1 to 14%.
【００１４】本発明で用いられる結晶セルロースは、特
に限定されるものではないが、１０５℃、３時間の乾燥
減量値として７％以下のものが使用でき、好ましくは旭
化成工業株式会社製のアビセル（登録商標）ＰＨ１０
１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２等の市販品を
単独または混合して用いることができる。The crystalline cellulose used in the present invention is not particularly limited, but those having a loss on drying at 105 ° C. for 3 hours of 7% or less can be used, and preferably Avicel (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) (Registered trademark) PH10
Commercial products such as 1, PH102, PH301 and PH302 can be used alone or in combination.
【００１５】また本発明で用いられる低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースの低置換度とは、ヒドロキシプロ
ポキシル基（−ＯＣ3Ｈ6ＯＨ）置換度が５．０〜１６．
０重量％のもののことであり、このような低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースとしては、例えば信越化学株
式会社製のＬＨ−１１、ＬＨ−２１またはＬＨ−３１等
の市販品を単独または混合して用いることが好ましい。The low degree of substitution of the low-substituted hydroxypropylcellulose used in the present invention means that the degree of substitution of the hydroxypropoxyl group (—OC 3 H 6 OH) is 5.0 to 16.
0% by weight, and as such a low-substituted hydroxypropyl cellulose, for example, a commercially available product such as LH-11, LH-21 or LH-31 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. is used alone or in combination. Is preferred.
【００１６】本発明で使用されるリン酸結合性ポリマー
錠剤に添加する結晶セルロースおよび／または低置換度
ヒドロキシプロピルセルロースの量は経口剤としてのリ
ン酸結合性ポリマー服用量と製剤の服用性を加味して任
意に設定することができるが、例えば、好ましい態様と
しては、平均粒径が２５０μｍ以下であり、かつ粒径３
００μｍ以下の割合が９０％以上であり、さらに水分含
有量が１〜１４％であるリン酸結合性ポリマーの重量に
対して、結晶セルロースまたは低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースが１０重量％以上、好ましくは３０重量
％以上がよい。結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースの両方を添加する場合は、両方の
合計の添加量が、１０重量％以上、好ましくは３０重量
％以上がよい。また製剤の服用性等を考えた場合、結晶
セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースの添加量の上限は５０重量％〜２００重量％
の範囲内がよい。The amount of microcrystalline cellulose and / or low-substituted hydroxypropylcellulose added to the phosphate-binding polymer tablet used in the present invention takes into consideration the dosage of the phosphate-binding polymer as an oral preparation and the ingestibility of the preparation. For example, in a preferred embodiment, the average particle diameter is 250 μm or less and the particle diameter is 3 μm.
The proportion of microcrystalline cellulose or low-substituted hydroxypropylcellulose is 10% by weight or more, preferably 10% by weight or less, based on the weight of the phosphate-binding polymer having a water content of 1% to 14%. It is preferably at least 30% by weight. When both crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose are added, the total amount of both added is preferably at least 10% by weight, more preferably at least 30% by weight. In consideration of the ingestibility of the preparation and the like, the upper limit of the amount of crystalline cellulose and / or low-substituted hydroxypropylcellulose added is 50% by weight to 200% by weight.
It is better within the range.
【００１７】さらにリン酸結合性ポリマー、結晶セルロ
ースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは摩
擦性の高い性質を有するため連続的に打錠を行う場合に
は、杵のきしみによる打錠機への負荷を軽減するために
硬化油を添加するとよく、そのような硬化油としては例
えばフロイント産業株式会社製ラブリワックス（登録商
標）等の市販品を用いることができる。Further, since the phosphate-binding polymer, crystalline cellulose or low-substituted hydroxypropylcellulose has a high friction property, when the tableting is performed continuously, the load on the tableting machine due to the creaking of the punch is reduced. It is preferable to add a hardened oil to reduce the amount of the oil. As such a hardened oil, for example, a commercially available product such as Lubriwax (registered trademark) manufactured by Freund Corporation may be used.
【００１８】本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤の製造
は、結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースに加えて、乳糖、白糖、マンニトー
ル等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール等の滑沢剤、その他の慣用の添加剤、香
料、着色料等を適宜添加して、リン酸結合性ポリマーと
共に混合、打錠して行うことができる。The preparation of the phosphate-binding polymer tablet of the present invention is carried out by adding excipients such as lactose, sucrose, mannitol, magnesium stearate, polyethylene glycol and the like, in addition to crystalline cellulose and / or low-substituted hydroxypropyl cellulose. Lubricants, other conventional additives, fragrances, coloring agents, and the like can be appropriately added, mixed with a phosphate-binding polymer, and tableted.
【００１９】また本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤は
さらに、その表面にフィルムコーティングを施したフィ
ルム錠とすることができる。フィルムコーティングに
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸
共重合ポリマー等の水溶性フィルム基剤を用いることが
できる。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースを好
ましく使用することができる。Further, the phosphate-binding polymer tablet of the present invention can be further made into a film tablet having a surface coated with a film. For the film coating, a water-soluble film base such as hydroxypropylmethylcellulose and an acrylic acid copolymer can be used. Particularly, hydroxypropyl methylcellulose can be preferably used.
【００２０】[0020]
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, which should not be construed as limiting the invention thereto.
【００２１】参考例 ポリアリルアミンに架橋剤としてエピクロルヒドリンを
加えて架橋重合反応を行い、一級アミン（８１．２ｍｏ
ｌ％）及び二級アミン（１８．８ｍｏｌ％）の約４０％
において塩酸塩を形成しているポリカチオン性リン酸結
合性ポリマーを真空乾燥し、乾燥末を得た。リン酸結合
性ポリマー乾燥末をフィッツミル（Ｍ５Ａ型 Ｆｉｔｚ
ｐａｔｒｉｃｋ社）を用いて粉砕し、水分を含有したリ
ン酸結合性ポリマー（水分３．６％、粒径３００μｍ以
下の割合 ９９．７％）を得た。Reference Example Epichlorohydrin as a crosslinking agent was added to polyallylamine to carry out a crosslinking polymerization reaction to obtain a primary amine (81.2 mol).
1%) and about 40% of a secondary amine (18.8 mol%)
The polycationic phosphate-binding polymer forming the hydrochloride was vacuum dried to obtain a dried powder. The phosphoric acid-binding polymer dried powder was subjected to Fitzmill (M5A Fitz)
The resulting mixture was pulverized using Patrick Co., Ltd. to obtain a phosphate-binding polymer containing water (water: 3.6%, particle size: 300 μm or less: 99.7%).
【００２２】実施例１ 参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマー１５０ｍ
ｇに対して添加剤として結晶セルロース（商標アビセル
ＰＨ１０１ 旭化成）、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ３１、信越化学）のいずれ
かを１５０ｍｇ（リン酸結合性ポリマー重量に対して１
００重量％）の割合で混合し、錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤
重量３００ｍｇ／錠、成型圧５００ｋｇ、１０００ｋ
ｇ、１５００ｋｇの条件で静圧成型して錠剤を得た。別
に、比較のために水分を含有したリン酸結合性ポリマー
粉砕末１５０ｍｇに対して添加剤として乳糖（２００Ｍ
ＤＭＶ）、マンニトール（協和発酵）、メチルセルロ
ース（商標メトローズＳＭ−１５ 信越化学）、タルク
（キハラ化成）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ
Ｃ−Ｌ 日本曹達）、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２９１０（ＨＰＭＣ ＴＣ−５−ＲＷ、信越化
学）、カルメロースカルシウム（商標ＥＣＧ−５０５
五徳薬品）のいずれかを１５０ｍｇの割合で混合し、錠
剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量３００ｍｇ／錠、成型圧５０
０ｋｇ、１０００ｋｇ、１５００ｋｇの条件で静圧成型
して錠剤を得た。さらに水分を含有したリン酸結合性ポ
リマー粉砕末３００ｍｇを用いて同様に静圧成型して錠
剤（無添加）を得た。Example 1 150 m of the water-containing phosphate-binding polymer of Reference Example
g of crystalline cellulose (Avicel PH101 Asahi Kasei) or low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31, Shin-Etsu Chemical) as an additive in an amount of 150 mg (1 wt.
00% by weight), tablet diameter φ10 mm, tablet weight 300 mg / tablet, molding pressure 500 kg, 1000 k
g under a condition of 1500 kg to obtain tablets. Separately, for comparison, lactose (200M
DMV), mannitol (Kyowa Hakko), methylcellulose (trademark of Metroose SM-15 Shin-Etsu Chemical), talc (Kihara Kasei), hydroxypropylcellulose (HP
CL Nippon Soda), hydroxypropyl methylcellulose 2910 (HPMC TC-5-RW, Shin-Etsu Chemical), carmellose calcium (trademark ECG-505)
One of the five tablets was mixed at a ratio of 150 mg, tablet diameter φ10 mm, tablet weight 300 mg / tablet, molding pressure 50
Tablets were obtained by static pressure molding under the conditions of 0 kg, 1000 kg, and 1500 kg. In addition, 300 mg of the crushed powder of the phosphoric acid-binding polymer containing water was subjected to static pressure molding in the same manner to obtain a tablet (no addition).
【００２３】得られた錠剤の硬度を硬度計（ファーマテ
スト）で測定した結果及び成形圧１０００ｋｇで６ＫＰ
以上の硬度を示した錠剤について崩壊時間を崩壊試験器
（富山産業）で測定した結果（試験液：水）を第１表に
示す。The hardness of the obtained tablet was measured by a hardness tester (Pharma test) and the hardness was 6 KP at a molding pressure of 1000 kg.
Table 1 shows the results (test liquid: water) of disintegration time measured with a disintegration tester (Toyama Sangyo) for tablets having the above hardness.
【００２４】[0024]
【表１】 表１から結晶セルロースまたは低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を用いた場合は錠剤硬度
が６ＫＰ以上で、崩壊時間１５分以内の製剤が得られ
た。[Table 1] From Table 1, when microcrystalline cellulose or low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) was used, a tablet hardness of 6 KP or more and a disintegration time of 15 minutes or less were obtained.
【００２５】実施例２ 参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマーを１０５
℃、１６時間乾燥してリン酸結合性ポリマー乾燥末（水
分０．１％未満）を得た。さらにリン酸結合性ポリマー
乾燥末を調湿剤として塩化ナトリウム飽和塩水溶液を用
いてデシケーター中で吸湿させ、水分を１．１〜１６．
４％含有するリン酸結合性ポリマーを得た。Example 2 The water-containing phosphate-binding polymer of Reference Example
It dried at 16 degreeC and 16 hours, and obtained the phosphoric acid binding polymer dried powder (less than 0.1% of water). Further, the dried powder of the phosphoric acid-binding polymer is absorbed in a desiccator using a saturated aqueous solution of sodium chloride as a humidity conditioner to reduce the water content to 1.1 to 16.
A phosphate-binding polymer containing 4% was obtained.
【００２６】得られた水分含量が異なるリン酸結合性ポ
リマー２００ｍｇに対して添加剤として結晶セルロース
を１００ｍｇ（リン酸結合性ポリマー重量に対して５０
重量％）の割合で混合し、錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量
３００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して
錠剤を得た。100 mg of crystalline cellulose was added as an additive to 200 mg of the obtained phosphate-binding polymer having a different water content (50 mg based on the weight of the phosphate-binding polymer).
(% By weight), and were subjected to static pressure molding under the conditions of a tablet diameter of 10 mm, a tablet weight of 300 mg, and a molding pressure of 1000 kg to obtain tablets.
【００２７】比較のために水分含量が異なるリン酸結合
性ポリマー３００ｍｇを錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量３
００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して錠
剤を得た。For comparison, 300 mg of a phosphate-binding polymer having a different water content was added to a tablet having a diameter of 10 mm and a tablet weight of 3 mg.
Tablets were obtained by static pressure molding under the conditions of 00 mg and a molding pressure of 1000 kg.
【００２８】得られた錠剤の硬度を硬度計で測定した結
果を図１に、崩壊時間を崩壊試験器で測定した結果（試
験液 水）を図２に示す。さらに硬度と錠剤表面の強度
の関係を調べるために６ＫＰ付近の硬度を示した錠剤に
ついて摩損度試験器を用いて１００回転（２５ｒｐｍ、
４分間）後の重量減少率を測定した結果を第２表に示
す。FIG. 1 shows the results obtained by measuring the hardness of the obtained tablets with a hardness meter, and FIG. 2 shows the results (test liquid water) obtained by measuring the disintegration time with a disintegration tester. Further, in order to examine the relationship between the hardness and the strength of the tablet surface, a tablet having a hardness of about 6 KP was rotated 100 times (25 rpm, 25 rpm, using a friability tester).
The results of measuring the weight loss after 4 minutes) are shown in Table 2.
【００２９】[0029]
【表２】 図１、図２および第２表からリン酸結合性ポリマーを単
独で成型した錠剤は水分５％以下では十分な硬度（６Ｋ
Ｐ以上）が得られず、水分６．１％では硬度８ＫＰを示
したが、摩損度試験の結果では米国薬局方に記載されて
いる判定基準（重量減少率１％以下）よりも大きな値を
示し、錠剤表面の強度が低かった。さらに水分９％以上
のリン酸結合性ポリマーを単独で成型した錠剤は錠剤硬
度の上昇とともに崩壊時間の延長がみられ、水分１６％
以上では錠剤は塑性変形性を示すようになり錠剤物性と
して適さなかった。しかし、リン酸結合性ポリマーに結
晶セルロースを添加した場合では水分１〜１４％で十分
な硬度と錠剤表面強度を示し、速やかな崩壊性（崩壊時
間 約１分）が得られた。[Table 2] From FIG. 1, FIG. 2 and Table 2, the tablets molded solely with the phosphate-binding polymer had a sufficient hardness (6K
P or higher) and a hardness of 8 KP at a moisture of 6.1%, but the friability test results showed a value larger than the criterion (weight loss rate of 1% or less) described in the United States Pharmacopeia. The strength of the tablet surface was low. In addition, the tablet formed by molding a phosphate-binding polymer having a water content of 9% or more alone has an increased disintegration time as the tablet hardness increases, and a water content of 16%
In the above, the tablet showed plastic deformability and was not suitable as tablet physical properties. However, when crystalline cellulose was added to the phosphate-binding polymer, sufficient hardness and tablet surface strength were exhibited at a water content of 1 to 14%, and rapid disintegration (disintegration time of about 1 minute) was obtained.
【００３０】実施例３ 参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマーをソニッ
クシフター（セイシン企業）を用いて６０ｍｅｓｈ（２
５０μｍ）、８０ｍｅｓｈ（１８０μｍ）、１５０ｍｅ
ｓｈ（１０６μｍ）、２７０ｍｅｓｈ（５３μｍ）の篩
で分級を行い、平均粒径２５０μｍ以上、１８０〜２５
０μｍ、１０６〜１８０μｍ、５３〜１０６μｍ、５３
μｍ以下のリン酸結合性ポリマーを得た。Example 3 The phosphoric acid-binding polymer containing water of the reference example was subjected to 60 mesh (2) using a sonic shifter (Seishin Enterprise).
50 μm), 80 mesh (180 μm), 150 me
sh (106 μm), 270 mesh (53 μm) sieve, and the average particle size is 250 μm or more, 180 to 25
0 μm, 106 to 180 μm, 53 to 106 μm, 53
A phosphoric acid-binding polymer having a size of μm or less was obtained.
【００３１】得られた平均粒径が異なるリン酸結合性ポ
リマー２００ｍｇに対して添加剤として結晶セルロース
を１００ｍｇ（リン酸結合性ポリマー重量に対して５０
重量％）の割合で混合し、錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量
３００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して
錠剤を得た。100 mg of microcrystalline cellulose was added as an additive to 200 mg of the obtained phosphate-binding polymer having a different average particle size (50 mg based on the weight of the phosphate-binding polymer).
(% By weight), and were subjected to static pressure molding under the conditions of a tablet diameter of 10 mm, a tablet weight of 300 mg, and a molding pressure of 1000 kg to obtain tablets.
【００３２】比較のために平均粒径が異なるリン酸結合
性ポリマー３００ｍｇを錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量３
００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して錠
剤を得た。For comparison, 300 mg of a phosphate-binding polymer having a different average particle size was added to a tablet having a diameter of 10 mm and a tablet weight of 3 mg.
Tablets were obtained by static pressure molding under the conditions of 00 mg and a molding pressure of 1000 kg.
【００３３】得られた錠剤の硬度を硬度計で測定した結
果を図３に、崩壊時間を崩壊試験器で測定した結果（試
験液 水）を図４に示す。図３および図４からリン酸結
合性ポリマーを単独で成型した錠剤はいずれの平均粒度
でも十分な硬度（６ＫＰ以上）が得られなかった。しか
し、リン酸結合性ポリマーに結晶セルロースを添加した
場合では平均粒径が小さいほど硬度が高くなり、平均粒
径２５０μｍ以下で十分な硬度と速やかな崩壊性が得ら
れた。FIG. 3 shows the results of measuring the hardness of the obtained tablets with a hardness meter, and FIG. 4 shows the results (test liquid water) of the disintegration time measured with a disintegration tester. 3 and 4 that the tablets molded with the phosphate-binding polymer alone could not obtain sufficient hardness (6 KP or more) at any average particle size. However, when microcrystalline cellulose was added to the phosphate-binding polymer, the smaller the average particle size, the higher the hardness. When the average particle size was 250 μm or less, sufficient hardness and rapid disintegration were obtained.
【００３４】実施例４ 参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマー２００ｇ
に対して、結晶セルロース９７．６ｇ、滑沢剤としてス
テアリン酸マグネシウム（日東化成）２．４ｇの割合で
配合した。得られた配合末をロータリー打錠機（ＨＴ−
Ｐ１８Ａ型 畑鉄工）を用いて錠剤径φ９．５ｍｍ、錠
剤重量３００ｍｇ／錠、成型圧２０００ｋｇの条件で打
錠し、リン酸結合性ポリマー２００ｍｇを含有する錠剤
（素錠）を得た。Example 4 200 g of the water-containing phosphate-binding polymer of Reference Example
97.6 g of crystalline cellulose and 2.4 g of magnesium stearate (Nitto Kasei) as a lubricant. The obtained compounded powder is applied to a rotary tableting machine (HT-
A tablet (uncoated tablet) containing 200 mg of a phosphate-binding polymer was obtained by tableting with a tablet diameter of 9.5 mm, a tablet weight of 300 mg / tablet, and a molding pressure of 2000 kg using P18A (Hata Tekko).
【００３５】得られた錠剤を硬度計（コンテスター）で
測定した結果、７．７ＫＰの錠剤硬度を示した。さらに
リン酸結合性ポリマー２００ｍｇ含有製剤（素錠）に対
して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０
（ＨＰＭＣ ＴＣ−５−ＭＷ、信越化学）８．２５ｍ
ｇ、ポリエチレングリコール６０００（日本油脂）１．
２６ｍｇ、酸化チタン（Ａ−１００ 石原産業）１．８
ｍｇ、タルク０．６９ｍｇの組成からなるフィルム処方
でコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００型
パウレック）を用いて製剤（フィルム錠）を得た。The tablet obtained was measured with a hardness tester (contester) and found to have a tablet hardness of 7.7 KP. Furthermore, for a preparation (uncoated tablet) containing 200 mg of a phosphate-binding polymer, hydroxypropyl methylcellulose 2910
(HPMC TC-5-MW, Shin-Etsu Chemical) 8.25m
g, polyethylene glycol 6000 (Nippon Yushi).
26 mg, titanium oxide (A-100 Ishihara Sangyo) 1.8
Coating Machine (Doria Coater DRC-500 Model)
(Powrex) to give a formulation (film tablet).
【００３６】得られたフィルム錠について崩壊試験器を
用いて毎分５〜３０ストローク、試験液２種（ｐＨ１．
２：日本薬局方第１液、水）について試験を実施した。
測定結果を図５に示す。Using the disintegration tester, 5 kinds of test liquids (pH 1.
2: Japanese Pharmacopoeia first liquid, water).
FIG. 5 shows the measurement results.
【００３７】図５からリン酸結合性ポリマー製剤は結晶
セルロースを添加することで酸性〜中性領域で攪拌強度
（ストローク）の影響を受けずに速やかな崩壊性を示し
た。 実施例５ 実施例４で製したリン酸結合性ポリマー２００ｍｇを含
有する製剤（素錠及びフィルム錠）各５錠について、薬
効を想定した評価法として塩化ナトリウム４．７ｇ、
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエ
タンスルホン酸２１．３ｇ、リン酸二水素カリウム０．
５４４ｇを水に溶解し、ｐＨを７に合わせて３７℃に加
温した試験液２００ｍｌを用いて、パドル回転数１００
ｒｐｍの条件でリン酸結合能を測定した。リン酸結合能
は錠剤が崩壊し、リン酸結合性ポリマーの分散、リン酸
吸着による経時的な試験液中のリン酸残存濃度について
試験液の初期値を１、吸着終了時を０とした測定結果を
図６に示す。FIG. 5 shows that the phosphate-binding polymer preparation showed rapid disintegration in the acidic to neutral range without being affected by the stirring intensity (stroke) by adding crystalline cellulose. Example 5 For each of 5 tablets (uncoated tablet and film tablet) containing 200 mg of the phosphate-binding polymer produced in Example 4, 4.7 g of sodium chloride was evaluated as an evaluation method assuming the efficacy.
21.3 g of N, N-bis (2-hydroxyethyl) -2-aminoethanesulfonic acid, potassium dihydrogen phosphate 0.1 g.
544 g was dissolved in water, the pH was adjusted to 7, and the temperature was raised to 37 ° C., and 200 ml of the test solution was used.
The phosphate binding ability was measured under the condition of rpm. The phosphoric acid binding ability is measured by disintegrating the tablet, dispersing the phosphoric acid binding polymer, and determining the residual concentration of phosphoric acid in the test solution over time due to phosphoric acid adsorption, with the initial value of the test solution being 1 and the end of adsorption being 0. FIG. 6 shows the results.
【００３８】図６からリン酸結合性ポリマー製剤は製剤
中に結晶セルロースを添加することで速やかなリン酸結
合能を示した。FIG. 6 shows that the phosphate-binding polymer preparation showed a rapid phosphate-binding ability by adding microcrystalline cellulose to the preparation.
【００３９】[0039]
【発明の効果】本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤は主
薬含有率が高く、リン酸結合能に優れ、酸性から中性領
域での攪拌強度の影響を受けにくい速やかな崩壊性を示
すものであり、消化管内運動、ｐＨによるバイオアベイ
ラビリティーの変動を低くすることができる優れた製剤
である。Industrial Applicability The phosphate-binding polymer tablet of the present invention has a high content of the main drug, has excellent phosphate binding ability, and exhibits rapid disintegration that is not easily affected by stirring intensity in an acidic to neutral region. Yes, it is an excellent preparation that can reduce fluctuations in bioavailability due to exercise in the digestive tract and pH.
【図１】実施例２におけるリン酸結合性ポリマー水分量
と錠剤硬度との関係を示した図ある。FIG. 1 is a graph showing the relationship between the water content of a phosphate-binding polymer and tablet hardness in Example 2.
【図２】実施例２におけるリン酸結合性ポリマー水分量
と錠剤の崩壊時間との関係を示した図である。FIG. 2 is a graph showing the relationship between the water content of a phosphate-binding polymer and the disintegration time of tablets in Example 2.
【図３】実施例３におけるリン酸結合性ポリマー水分量
と錠剤硬度との関係を示した図である。FIG. 3 is a view showing the relationship between the water content of a phosphate-binding polymer and tablet hardness in Example 3.
【図４】実施例３におけるリン酸結合性ポリマー水分量
と錠剤の崩壊時間との関係を示した図である。FIG. 4 is a view showing the relationship between the water content of a phosphate-binding polymer and the disintegration time of a tablet in Example 3.
【図５】実施例４におけるリン酸結合性ポリマー製剤の
崩壊特性（崩壊試験器のストローク数と錠剤硬度との関
係）を示した図である。FIG. 5 is a graph showing the disintegration characteristics (the relationship between the number of strokes of a disintegration tester and the tablet hardness) of the phosphate-binding polymer preparation in Example 4.
【図６】実施例５におけるリン酸結合性ポリマー製剤の
リン酸結合プロフィルを示した図である。FIG. 6 is a view showing a phosphate binding profile of a phosphate-binding polymer preparation in Example 5.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/12 Ａ６１Ｐ 3/12 Ｆターム(参考） 4C076 AA37 AA44 BB01 CC21 DD22X DD28H DD29H DD41C EE23H EE31 EE32 EE56 FF68 GG02 GG16 4C086 FA03 MA01 MA05 MA35 MA52 NA10 ZC21 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (reference) A61P 3/12 A61P 3/12 F term (reference) 4C076 AA37 AA44 BB01 CC21 DD22X DD28H DD29H DD41C EE23H EE31 EE32 EE56 FF68 GG02 GG16 4C086 FA03 MA01 MA05 MA35 MA52 NA10 ZC21
Claims (13)
アミンにエピクロルヒドリンを作用させ、架橋して得ら
れるものを除く。）を含有する錠剤。(1) A tablet containing a phosphate-binding polymer (excluding those obtained by reacting polychloroamine with epichlorohydrin and crosslinking).
求項１記載の錠剤。2. The tablet according to claim 1, wherein the tablet hardness of the tablet is 6 KP or more.
求項１又は２記載の錠剤。3. The tablet according to claim 1, wherein the disintegration time of said tablet is within 15 minutes.
１％以下である請求項１、２又は３記載の錠剤。4. The tablet according to claim 1, wherein the tablet has a weight loss rate of 1% or less in a friability test.
のである請求項２記載の錠剤。5. The tablet according to claim 2, wherein said tablet hardness is measured by a tablet hardness meter.
水）で測定されたものである請求項３記載の錠剤。6. A disintegration tester (test solution:
4. The tablet according to claim 3, which is measured with water.
度試験器を用いて１００回転（２５ｒｐｍ、４分間）後
に測定されたものである請求項４記載の錠剤。7. The tablet according to claim 4, wherein the weight loss rate in the friability test is measured after 100 rotations (25 rpm, 4 minutes) using a friability tester.
ヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項１〜７のい
ずれかに錠剤。8. The tablet according to claim 1, further comprising microcrystalline cellulose and / or low-substituted hydroxypropylcellulose.
ロキシプロピルセルロースの含有量が、前記リン酸結合
性ポリマーの重量に対して、１０重量％以上である請求
項８記載の錠剤。9. The tablet according to claim 8, wherein the content of the crystalline cellulose and / or the low-substituted hydroxypropyl cellulose is 10% by weight or more based on the weight of the phosphate-binding polymer.
ヒドロキシプロポキシル基置換度が５．０〜１６．０重
量％である請求項８又は９記載の錠剤。10. The tablet according to claim 8, wherein the low-substituted hydroxypropyl cellulose has a hydroxypropoxyl group substitution degree of 5.0 to 16.0% by weight.
１０記載の錠剤。11. The tablet according to claim 8, further comprising a hardened oil.
かに記載の錠剤。12. The tablet according to claim 1, which is a tablet preparation.
りコーティングする請求項１〜１２のいずれか一項に記
載の錠剤。13. The tablet according to any one of claims 1 to 12, wherein the tablet surface is further coated with a water-soluble film base.
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|---|---|---|---|---|
| WO2004045624A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | Medicinal composition |
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