JP2002255965A - Ｃｎｓおよび他の疾患のための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ヒトを含む哺乳類に中枢神経系（ＣＮＳ）−貫
通性α７ニコチン性受容体アゴニストを投与することに
よる、哺乳類におけるＣＮＳの疾患および他の疾患を治
療する方法、また、薬学的に許容することのできる担体
およびＣＮＳ−貫通性α７ニコチン性受容体アゴニスト
を含有する医薬組成物の提供。 【解決手段】下記一般式で示される化合物、 又はその鏡像、ジアステレオマーもしくは互変異性体、
又はこのような化合物もしくは異性体の薬学的に許容す
ることのできる塩［ここで、 ｎ＝１−２： ｍ＝１−２： ｏ＝１−２： Ａ＝Ｏ，ＳまたはＮＲ^１；Ｑ＝ＮまたはＣＲ^３ Ｅ＝Ｎ
またはＣＲ^５ Ｂ＝ＮまたはＣＲ^２ Ｄ＝ＮまたはＣＲ^４］。 特に、１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２．］ノナ
ン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトを含む哺乳類
に中枢神経系（ＣＮＳ）−貫通性α７ニコチン性受容体
アゴニストを投与することによる、哺乳類におけるＣＮ
Ｓの疾患および他の疾患を治療する方法に関する。ま
た、薬学的に許容することのできる担体およびＣＮＳ−
貫通性α７ニコチン性受容体アゴニストを含有する医薬
組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】精神分
裂病は、以下の症候のいくつか又は全てにより特徴付け
られる：妄想（即ち、誇大、迫害、または外からの力に
よる支配の思考）、幻聴、思考滅裂、思考間の関連性の
無さ、会話の著しい貧困、および感情的応答の欠如。精
神***病は、現在まで生化学的または遺伝的特徴付けが
できなかった複雑な疾患として長らく認識されてきた。
しかしながら、文献における最近のデータは、α７ニコ
チン性受容体アゴニストが、これ、および他のＣＮＳ疾
患の治療薬であるかもしれないことを示唆している：ア
ルダーＬ．Ｅ．(Alder, L. E.);ホファーＬ．Ｄ．(Hoff
er, L. D.);ワイザーＡ．(Wiser, A.);フリードマン
Ｒ．(Freedman, R.), Am. J. Psychiatry 1993, 150, 1
856; ビックフォードＰ．Ｃ．(Bickford, P. C.); ラン
ツ−レイブマンＶ．(Luntz-Leybman, V.); フリードマ
ンＲ．(Freedman,R.), Brain Research, 1993, 607, 3
3; スチーブンスＫ．Ｅ．(Stevens, K. E.); メルツァ
ーＪ．(Meltzer, J); ローズＧ．Ｍ．(Rose, G. M.), P
sychopharmacology 1995, 119, 163; フリードマンＲ．
(Freedman, R.); クーンＨ．(Coon,H.); マイレス−ワ
ースレイＭ．(Myles-Worsley, M.); オル−アートレガ
ーＡ．(Orr-Urtreger, A.);オリンシーＡ．(Olincy,
A.); デービスＡ．(Davis, A.);ポリマーポウロスＭ．
(Polymerpoulos, M.); ホリクＪ．(Holik, J.); ホプキ
ンスＪ．(Hopkins, J.); ホフＭ．(Hoff, M.); ローゼ
ンタルＪ．(Rosenthal, J.); ワルドＭ．Ｃ．(Waldo,
M. C.); レイムハーＦ．(Reimherr, F.); ウェンダー
Ｐ．(Wender, P.); ヨーＪ．(Yaw, J.); ヤングＤ．
Ａ．(Young, D. A.); ブリースＣ．Ｒ．(Breese, C.
R.); アダムスＣ．(Adams, C.); ペーターソンＤ．(Pat
terson, D.); アルダーＬ．Ｅ．(Alder, L. E.); クル
ーグリヤクＬ．(Kruglyak, L.); レオナルドＳ．(Leona
rd, S.); バイヤリーＷ．(Byerley, W.), Proc.Nat. Ac
ad. Sci. USA 1997, 94, 587参照。

【０００３】α７ニコチン性受容体アゴニストを含有す
る本発明の組成物は、うつ病の治療に有用である。本明
細書で用いる場合、用語゛うつ病゛には、抑うつ性疾患、
例えば、単一エピソードまたは周期性重症型抑うつ性疾
患、および気分変調障害、抑うつ性神経症、および神経
性うつ病；食欲不振、体重減少、不眠症および早朝覚醒
を含むメランコリックうつ病、および精神運動遅滞；増
加した食欲、睡眠過剰症、精神運動性激越または焦燥
感、不安および恐怖症を含む非定型うつ病（または反応
性うつ病）、季節的情動障害、または両極性障害もしく
は躁うつ病、例えば、両極性Ｉ障害、両極性ＩＩ障害な
らびに循環気質障害が含まれる。

【０００４】用語゛うつ病゛の中に包含される他の気分障
害としては、早期または晩期発症の非定型特徴を伴う又
は伴わない気分変調障害；早期または晩期発症のうつ気
分を伴うアルツハイマー型の痴呆；うつ気分、アルコー
ル、アンフェタミン類、コカイン、幻覚発現薬、吸入
剤、オピオイド類、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠
薬、抗不安薬および他の物質により誘導される気分障害
を伴う血管痴呆；うつ型の***情動性障害；ならびにう
つ気分を伴う適応障害が挙げられる。

【０００５】α７ニコチン性受容体アゴニストを含有す
る本発明の組成物は、不安の治療に有用である。本明細
書で用いる場合、用語゛不安゛には、臨場恐怖を伴う又は
伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の病歴が無い臨場恐
怖、特定の恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社会的
恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス反応および急性
ストレス反応を含むストレス反応、ならびに全般不安障
害のような不安障害が含まれる。

【０００６】゛全般不安゛は、典型的には、その期間のほ
とんどの日に症候を伴う長期（例えば、少なくとも６ヶ
月）の過剰な不安または心配と定義される。不安および
心配は、制御が困難であり、おそらく、情動不安、易疲
労感、集中困難、焦燥感、筋緊張、および安眠障害を伴
うであろう。

【０００７】゛恐慌性障害゛は、再発性恐怖性発作の存在
に続き再び恐怖性発作を起こすのではという少なくとも
１ヶ月の持続する懸念と定義される。゛恐慌性発作゛は、
強度の心配、恐れまたは恐怖の突然の発症がある不連続
の期間がある。恐慌性発作の間、個々人は、おそらく、
動悸、発汗、ふるえ、息切れ、胸痛、悪心および目眩を
含む種々の症候を体験するであろう。恐慌性障害は、臨
場恐怖を伴って又は伴わないで起き得る。

【０００８】゛恐怖症゛としては、臨場恐怖、特定の恐怖
症および社会的恐怖症が挙げられる。゛臨場恐怖゛は、逃
避が困難であるか若しくはきまりが悪い、または恐慌性
発作の場合に助けてもらうことができない立場または状
況にあるという不安により特徴付けられる。臨場恐怖
は、恐慌性発作の病歴がなくとも起こりうる。゛特定の
恐怖症゛は、恐れる対象または状況により引き起こされ
た臨床的に顕著な不安により特徴付けられる。特定の恐
怖症としては、以下のサブタイプが挙げられる：動物ま
たは昆虫がきっかけとなる動物型；自然環境にある対
象、例えば、嵐、高所または水がきっかけとなる自然環
境型；血液もしくは損傷を見る、または注射もしくは他
の侵略的医学的手法を見る若しくは受けることがきっか
けとなる血液−注射−損傷型；公的輸送、トンネル、
橋、エレベーター、飛行機、車または閉所のような特定
の状況がきっかけとなる状況型；および他の刺激が恐怖
のきっかけとなる他の型。特定の恐怖症は、単純恐怖症
と呼ぶこともできる。゛社会的恐怖症゛は、社会的または
実施状況の特定の型にさらされることにより引き起こさ
れた臨床的に顕著な不安により特徴付けられる。社会的
恐怖症は、社会的不安障害と呼ぶこともできる。

【０００９】用語゛不安゛の中に包含される他の不安障害
には、アルコール、アンフェタミン類、カフェイン、大
麻、コカイン、幻覚発現薬、吸入剤、フェンシクリジ
ン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質により誘
導される不安障害、ならびに不安を伴う又は混合した不
安とうつ病を伴う適応障害が含まれる。

【００１０】不安は、混合した不安および抑うつ性疾患
のうつ病のような他の疾患を伴って又は伴わずに存在す
ることができる。本発明の組成物は、従って、うつ病を
伴う又は伴わない不安の治療に有用である。

【００１１】本発明によるＣＮＳ−貫通性α７ニコチン
性受容体アゴニストの使用により、従来の抗うつ薬もし
くは抗不安薬治療が完全には成功しないかもしれない患
者における、または抗うつ薬もしくは抗不安薬治療への
依存が一般的に行われている場合の、うつ病および／ま
たは不安を治療することが可能である。

【０００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式Ｉの化
合物

【化２】 並びに全ての鏡像、ジアステレオマーおよび互変異性体
並びにその薬学的に許容することのできる塩に関する
［ここで、ｎ＝１−２であり；ｍ＝１−２であり；ｏ＝
１−２であり；Ａ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ^１であり；Ｂ＝Ｎ
またはＣＲ^２であり；Ｑ＝ＮまたはＣＲ^３であり；Ｄ＝
ＮまたはＣＲ^４であり；Ｅ＝ＮまたはＣＲ^５であり；Ｒ
^１は、Ｈ、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキ
ル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、ＣＨ_２Ｒ^６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６
Ｒ^７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６またはＳＯ_２Ｒ^６であり；各
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
ニトロ、シアノ、ＣＦ _３、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ
^６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、−ＮＲ^６Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｎ
Ｒ^６Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＲ^６、−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ
^６Ｒ^７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ
Ｒ^６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ
（＝Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、およびＲ^６から独立に選ばれ；
各Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、直鎖もしくは分枝鎖の
（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ_２
−Ｃ_８）アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ _２−Ｃ
_８）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ
_４−Ｃ_８）シクロアルケニル、３−８員のヘテロシクロ
アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１１）ビシクロアルキル、（Ｃ_７
−Ｃ_１１）ビシクロアルケニル、５−１１員のヘテロビ
シクロアルキル、５−１１員のヘテロビシクロアルケニ
ル、（Ｃ_６−Ｃ_１１）アリール、および５−１２員のヘ
テロアリールから独立に選ばれ；ここで、各Ｒ^６、
Ｒ^７、およびＲ^８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シ
アノ、ＣＦ_３、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
^１０、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｎ
Ｒ^９Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＯＲ^９、−ＯＣ
（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−ＯＣ（＝Ｏ）
ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、
−ＳＲ^９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^９、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^９、−
Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０およびＲ^９から独立に選ばれ
る１個から６個の置換基で任意に置換されても良く；各
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、直鎖もしくは分枝鎖
の（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ
_２−Ｃ_８）アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ_２−
Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、
（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルケニル、３−８員のヘテロシ
クロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１１）ビシクロアルキル、
（Ｃ_７−Ｃ_１１）ビシクロアルケニル、５−１１員のヘ
テロビシクロアルキル、（５−１１員の）ヘテロビシク
ロアルケニル、（Ｃ_６−Ｃ_１１）アリールまたは５−１
２員のヘテロアリールから独立に選ばれ；ここで、各Ｒ
^９、Ｒ ^１０、およびＲ^１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニ
トロ、シアノ、ＣＦ_３、−ＮＲ ^１２Ｒ^１３、−ＮＲ^１２
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１
４、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１２Ｓ（＝
Ｏ）_２Ｒ^１３、−ＮＲ^{１ ２}Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ
^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１２、−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、−ＳＲ
^１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１２、−
Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１２Ｒ^１３およびＲ^１２から独立に選
ばれる１個から６個の置換基で任意に置換されても良
く；各Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、Ｈ、直鎖もしく
は分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、直鎖もしくは分枝
鎖の（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の
（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアル
キル、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルケニル、３−８員のヘ
テロシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１１）ビシクロアルキ
ル、（Ｃ_７−Ｃ_１１）ビシクロアルケニル、５−１１員
のヘテロビシクロアルキル、５−１１員のヘテロビシク
ロアルケニル、（Ｃ_６−Ｃ_１１）アリールおよび（５−
１２員の）ヘテロアリールから独立に選ばれるか；また
は、Ｒ^２およびＲ^３、もしくはＲ^３およびＲ^４、もしく
はＲ^４およびＲ^５は、それぞれ、ＢおよびＱ、もしくは
ＱおよびＤ、もしくはＤおよびＥを共有する別の６員の
芳香族もしくはヘテロ芳香族環を形成しても良く、そし
て、上記のＲ ^６、Ｒ^７およびＲ^８の定義で示した基の群
から独立に選ばれる１個から４個の置換基で任意に置換
されても良い］。

【００１３】本発明の更に特定の態様は、ｎ＝１であ
り、ｍ＝２であり、そしてｏ＝１である、一般式Ｉの化
合物に関する。

【００１４】本発明の更に特定の態様は、Ａ＝Ｓであ
る、一般式Ｉの化合物に関する。

【００１５】本発明の更に特定の態様は、Ａ＝ＮＲ^１で
ある、一般式Ｉの化合物に関する。

【００１６】本発明の更に特定の態様は、Ａ＝Ｏであ
る、一般式Ｉの化合物に関する。

【００１７】本発明の更に特定の態様は、Ａ＝Ｏであ
り、Ｂ＝ＣＲ^２であり、Ｑ＝ＣＲ^３であり、Ｄ＝ＣＲ^４
であり、そしてＥ＝ＣＲ^５である、一般式Ｉの化合物に
関する。

【００１８】本発明の更に特定の態様は、Ａ＝Ｏであ
り、Ｂ＝Ｎであり、Ｑ＝ＣＲ^３であり、Ｄ＝ＣＲ^４であ
り、そしてＥ＝ＣＲ^５である、一般式Ｉの化合物に関す
る。

【００１９】本発明の更に特定の態様は、Ａ＝Ｏであ
り、Ｂ＝ＣＲ^２であり、Ｑ＝Ｎであり、Ｄ＝ＣＲ^４であ
り、そしてＥ＝ＣＲ^５である、一般式Ｉの化合物に関す
る。

【００２０】本発明の更に特定の態様は、Ａ＝Ｏであ
り、Ｂ＝ＣＲ^２であり、Ｑ＝ＣＲ^３であり、Ｄ＝Ｎであ
り、そしてＥ＝ＣＲ^５である、一般式Ｉの化合物に関す
る。

【００２１】本発明の更に特定の態様は、Ａ＝Ｏであ
り、Ｂ＝ＣＲ^２であり、Ｑ＝ＣＲ^３であり、Ｄ＝ＣＲ^４
であり、そしてＥ＝Ｎである、一般式Ｉの化合物に関す
る。

【００２２】本明細書で用いる゛アルキル゛には、特に断
らない限り、直鎖または分枝鎖部分を有する飽和した一
価炭化水素基が含まれる。アルキル基の例としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブ
チルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。

【００２３】本明細書で用いる゛アルケニル゛には、特に
断らない限り、アルキルが上記で定義した通りである、
少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル
部分が含まれる。アルケニルの例としては、エテニルお
よびプロペニルが挙げられるが、これらに限定される訳
ではない。

【００２４】本明細書で用いる゛アルキニル゛には、特に
断らない限り、アルキルが上記で定義した通りである、
少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル
部分が含まれる。アルキニル基の例としては、エチニル
および２−プロピニルが挙げられるが、これらに限定さ
れる訳ではない。

【００２５】本明細書で用いる゛シクロアルキル゛には、
特に断らない限り、アルキルが上記で定義した通りであ
る非芳香族の飽和した環式アルキル部分が含まれる。シ
クロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロ
ヘプチルが挙げられるが、これらに限定される訳ではな
い。゛ビシクロアルキル゛基は、２つの環から成る非芳香
族飽和炭素環式基である。ビシクロアルキル基の例とし
ては、ビシクロ−［２．２．２］−オクチルおよびノル
ボルニルが挙げられるが、これらに限定される訳ではな
い。゛シクロアルケニル゛および゛ビシクロアルケニル゛と
は、炭素環構成員同士が結合している一つ以上の炭素−
炭素二重結合（゛環内゛二重結合）および／または炭素環
構成員および隣接する非環炭素が結合している一つ以上
の炭素−炭素二重結合（゛環外゛二重結合）から成ること
を除いては上記で定義した通りである非芳香族炭素環式
シクロアルキルおよびビシクロアルキル部分を指す。シ
クロアルケニル基の例としては、シクロペンテニルおよ
びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定され
る訳ではない。ビシクロアルケニル基の非制限的例は、
ノルボレニルである。シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、ビシクロアルキルおよびビシクロアルケニル基に
は、やはり、これらのそれぞれのカテゴリーのそれぞれ
のために上述したものと類似してはいるが、１個以上の
オキソ部分で置換されている基も含まれる。オキソ部分
を有するこのような基の例としては、オキソシクロペン
チル、オキソシクロブチル、オキソシクロペンテニル、
およびノルカンホリルが挙げられるが、これらに限定さ
れる訳ではない。

【００２６】本明細書で用いる゛アリール゛には、特に断
らない限り、１個の水素原子の除去により芳香族炭化水
素から誘導される有機基が含まれる。アリール基の例と
しては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これ
らに限定される訳ではない。

【００２７】本明細書で用いる゛複素環式゛および゛ヘテ
ロシクロアルキル゛とは、それぞれが、Ｏ、ＳおよびＮ
から選ばれる一個以上のヘテロ原子、好ましくは１個か
ら４個のヘテロ原子を有する非芳香族の環式基を指す。
゛ヘテロビシクロアルキル゛基は、環の少なくとも一つが
ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する非芳香族の二
環の環式基である。本発明の複素環式基は、１個以上の
オキソ部分で置換された環系を含むこともできる。非芳
香族の複素環式基の例としては、アジリジニル、アゼチ
ジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピ
ペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニ
ル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テ
トラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニ
ル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、
１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラ
ニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ
［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キヌク
リジニルおよびキノリジニルが挙げられるが、これらに
限定される訳ではない。

【００２８】本明細書で用いる゛ヘテロアリール゛とは、
１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する芳
香族基を指す。基の少なくとも一つの環が芳香族であ
る、１個以上のヘテロ原子を有する多環式基は、゛ヘテ
ロアリール゛基である。本発明のヘテロアリール基は、
１個以上のオキソ部分で置換された環系を含むこともで
きる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピ
リダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリ
ル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリ
ル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロ
リル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、イン
ダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニ
ル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサ
ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニ
ル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾト
リアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、
キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒ
ドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキ
ノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フ
ロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインド
リルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。

【００２９】前述のヘテロアリール、複素環式およびヘ
テロシクロアルキル基は、Ｃ−結合またはＮ−結合（そ
のようなことが可能である場合）であってもよい。例え
ば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル
（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）で
あってもよい。

【００３０】本発明の特定の化合物の例は、一般式Ｉの
以下の化合物並びにそれらの薬学的に許容することので
きる塩、水和物、溶媒和物ならびに光学的および他の立
体異性体である：４−ベンゾオキサゾール−２−イル−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；２−
（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−
イル）−１−オキサ−３−アザ−シクロペンタ［ｂ］−
ナフタレン；４−ベンゾチアゾール−２−イル−１，４
−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；４−（５−
フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，４−
ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；４−（１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビ
シクロ［３．２．２］ノナン；４−（６−フェニル−ベ
ンゾオキサゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシ
クロ［３．２．２］ノナン；２−（１，４−ジアザ−ビ
シクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−３−オキサ−
１−アザ−シクロペンタ［ａ］−ナフタレン；４−（５
−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，４−
ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；４−（５−フ
ルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，４−ジ
アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；４−（６−ニト
ロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，４−ジアザ
−ビシクロ［３．２．２］ノナン；４−オキサゾロ
［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザ−
ビシクロ［３．２．２］ノナン；４−オキサゾロ［５，
４−ｃ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザ−ビシク
ロ［３．２．２］ノナン；４−オキサゾロ［４，５−
ｃ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン；４−オキサゾロ［４，５−ｂ］
ピリジン−２−イル−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
２．２］ノナン；４−（５−ピリジン−３−イル−ベン
ゾオキサゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシク
ロ［３．２．２］ノナン；４−（５−ブロモ−ベンゾオ
キサゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン；４−（６−ブロモ−オキサゾロ
［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザ
−ビシクロ［３．２．２］ノナン；４−（５−ヨード−
ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビ
シクロ［３．２．２］ノナン；４−（４−ニトロ−ベン
ゾオキサゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシク
ロ［３．２．２］ノナン；４−（５−ニトロ−ベンゾオ
キサゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン；４−（５−メチル−ベンゾオキ
サゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン；４−（６−メチル−ベンゾオキ
サゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン；４−（５−メチル−オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザ
−ビシクロ［３．２．２］ノナン；４−（６−クロロ−
５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，４
−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；４−（５−
クロロ−６−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）
−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；ベ
ンジル−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イ
ル］−アミン；［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノン−４−イル）−ベンゾオキサゾール
−５−イル］−（３−フェニル−アリル）−アミン；
［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン
−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ピリ
ジン−３−イルメチル−アミン；ジベンジル−［２−
（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−
イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミン；４
−（５−ｍ−トリル−ベンゾオキサゾール−２−イル）
−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；４
−（６−フェニル−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン；４−［５−（４−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−１，４−
ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；４−（６−ブ
ロモ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）
−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；４
−（６−フェニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン；および４−（５，７−ジクロロ−ベンゾオ
キサゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン。

【００３１】特に断らない限り、本明細書で用いる゛１
個以上の置換基゛とは、１個から、利用可能な結合部位
の数に基づく可能な最大数の置換基を指す。

【００３２】本明細書で用いる゛治療゛とは、このような
言葉が当てはまる疾患もしくは症状、又はこのような症
状もしくは疾患の一つ以上の症候の予防、又はそれらの
進行の逆転、緩和、阻害を指す。本明細書で用いる゛治
療゛とは、゛治療する゛がすぐ上記で定義されている治療
する行為を指す。

【００３３】一般式Ｉの化合物は、キラル中心を有して
もよく、従って、異なる鏡像異性およびジアステレオマ
ー形態で存在することができる。個々の異性体は、最終
生成物又はその中間体の調製において、光学分割、光学
的選択的反応、またはクロマトグラフ法分離のような公
知の方法により得ることができる。本発明は、一般式Ｉ
の化合物の全ての光学異性体および全ての立体異性体、
このような化合物のラセミ混合物として並びに個々の鏡
像異性体およびジアステレオマーとしての両方とも、並
びにその混合物、並びにそれぞれ、それらを含有する全
ての医薬組成物及びそれらを用いる上記で定義した治療
の方法に関する。

【００３４】本発明の一般式Ｉの化合物が塩基性化合物
である限り、それらは全て、種々の無機および有機酸と
種々の異なる塩を形成することができる。このような塩
は、動物への投与のために薬学的に許容されねばならな
いが、初めに、薬学的に許容されない塩として反応混合
物から塩基化合物を単離し、次いで、アルカリ試薬で処
理することにより遊離塩基化合物に単純に変換し、次
に、遊離塩基を薬学的に許容することのできる酸付加塩
に変換することが実際上しばしば望ましい。本発明の塩
基化合物の酸付加塩は、水性溶媒またはメタノールもし
くはエタノールのような適切な有機溶媒中の実質的に同
量の選択した鉱酸もしくは有機酸で塩基化合物を処理す
ることにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発によ
り、所望の固形塩が容易に得られる。本発明の前述の塩
基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調
製するのに用いる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もし
くは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、乳
酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩も
しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち、
１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエート））塩のような薬学的に許容することのでき
るアニオンを含有する塩を形成するものである。

【００３５】本発明は、１個以上の原子が、天然に普通
に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量ま
たは質量数を有する原子により置換されているという事
実を除いては一般式Ｉで述べたものと同一である同位体
標識をした化合物も包含する。本発明の化合物の中に含
有することのできる同位体の例としては、それぞれ、 ^２
Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、
^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌのよう
な水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素および塩
素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または
他の原子の他の同位体を有する本発明の化合物、そのプ
ロドラッグ、並びにこの化合物又はこのプロドラッグの
薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内に
ある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ
および^１４Ｃのような放射性同位体を含むものは、薬物
および／または基質組織分布測定に有用である。トリチ
ウム化、即ち、^３Ｈ、および炭素−１４、即ち^１４Ｃ同
位体は、調製の容易さ及び検出能故に特に好ましい。更
に、ジュウテリウム、即ち^２Ｈのようなより重い同位体
での置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治
療上の有利性、例えば、増加したインビボ半減期または
減少した必要量を得ることができ、従って、ある状況で
は好ましいかもしれない。同位体標識した本発明の一般
式Ｉの化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標
識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識をした
試薬に代えることにより、下記の模式図および／または
実施例および調製例に開示された手法を実施することに
より調製することができる。

【００３６】また、本発明は、精神***病を治療するの
に効果的である量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許
容することのできるその塩および薬学的に許容すること
のできる担体を含む、ヒトを含む哺乳類における精神分
裂病の治療のための医薬組成物に関する。

【００３７】また、本発明は、ヒトを含む哺乳類に精神
***病を治療するのに効果的である量の一般式Ｉの化合
物または薬学的に許容することのできるその塩を投与す
ることを含む、この哺乳類における精神***病の治療法
に関する。

【００３８】また、本発明は、一般式Ｉのα７ニコチン
性受容体アゴニスト化合物または薬学的に許容すること
のできるその塩および薬学的に許容することのできる担
体を含む、ヒトを含む哺乳類における精神***病の治療
のための医薬組成物に関する。

【００３９】また、本発明は、ヒトを含む哺乳類にα７
ニコチン性受容体を作動する量の一般式Ｉの化合物また
は薬学的に許容することのできるその塩を投与すること
を含む、この哺乳類における精神***病の治療法に関す
る。

【００４０】本発明は、やはり、そのような疾患または
症状を治療するのに効果的である量の一般式Ｉの化合物
または薬学的に許容することのできるその塩および薬学
的に許容することのできる担体を含む、哺乳類における
炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクロ
ーン病を含むがこれらに限定される訳ではない）、過敏
性腸症候群、痙攣性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、
セリアックスプルー、嚢炎、血管収縮、不安、恐慌性障
害、うつ病、両極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼ
け、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、耳
鳴り、高血圧、大食症、食欲不振、肥満、心不整脈、胃
酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上麻痺、化学
薬物依存症および嗜癖（例えば、ニコチン（および／ま
たはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン類、
バルビツレート類、オピオイド類またはコカインに対す
る依存症または嗜癖）、頭痛、卒中、外傷性脳損傷（Ｔ
ＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネ
ジー、運動過剰症、読書障害、多発梗塞性痴呆、年齢が
関係する認識衰退、小発作欠神てんかんを含むてんか
ん、アルツハイマー型老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン
病（ＰＤ）、注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）ならびに
トゥーレット症候群から選ばれる疾患または症状を治療
するための医薬組成物に関する。

【００４１】また、本発明は、そのような治療を必要と
する哺乳類にそのような疾患または症状を治療するのに
効果的である量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容
することのできるその塩を投与することを含む、哺乳類
における炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症お
よびクローン病を含むがこれらに限定される訳ではな
い）、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニー、慢性疼痛、
急性疼痛、セリアックスプルー、嚢炎、血管収縮、不
安、恐慌性障害、うつ病、両極性障害、自閉症、睡眠障
害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識機
能障害、耳鳴り、高血圧、大食症、食欲不振、肥満、心
不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上
麻痺、化学薬物依存症および嗜癖（例えば、ニコチン
（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジ
アゼピン類、バルビツレート類、オピオイド類またはコ
カインに対する依存症または嗜癖）、頭痛、卒中、外傷
性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅
発性ジスキネジー、運動過剰症、読書障害、多発梗塞性
痴呆、年齢が関係する認識衰退、小発作欠神てんかんを
含むてんかん、アルツハイマー型老年痴呆（ＡＤ）、パ
ーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥・多動障害（ＡＤＨ
Ｄ）ならびにトゥーレット症候群から選ばれる疾患また
は症状を治療する方法に関する。

【００４２】本発明は、やはり、α７ニコチン性受容体
を作動する量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容す
ることのできるその塩および薬学的に許容することので
きる担体を含む、哺乳類における炎症性腸疾患（潰瘍性
大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病を含むがこれら
に限定される訳ではない）、過敏性腸症候群、痙攣性ジ
ストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、
嚢炎、血管収縮、不安、恐慌性障害、うつ病、両極性障
害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症
（ＡＬＳ）、認識機能障害、耳鳴り、高血圧、大食症、
食欲不振、肥満、心不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色
細胞腫、進行性筋上麻痺、化学薬物依存症および嗜癖
（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、ア
ルコール、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、オ
ピオイド類またはコカインに対する依存症または嗜
癖）、頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、
ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰
症、読書障害、多発梗塞性痴呆、年齢が関係する認識衰
退、小発作欠神てんかんを含むてんかん、アルツハイマ
ー型老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意
欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）ならびにトゥーレット症候
群から選ばれる疾患または症状を治療するための医薬組
成物に関する。

【００４３】また、本発明は、そのような治療を必要と
する哺乳類にα７ニコチン性受容体を作動する量の一般
式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその
塩を投与することを含む、哺乳類における炎症性腸疾患
（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病を含む
がこれらに限定される訳ではない）、過敏性腸症候群、
痙攣性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックス
プルー、嚢炎、血管収縮、不安、恐慌性障害、うつ病、
両極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側
索硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、耳鳴り、高血圧、
大食症、食欲不振、肥満、心不整脈、胃酸分泌過多、潰
瘍、褐色細胞腫、進行性筋上麻痺、化学薬物依存症およ
び嗜癖（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製
品）、アルコール、ベンゾジアゼピン類、バルビツレー
ト類、オピオイド類またはコカインに対する依存症また
は嗜癖）、頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神
病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過
剰症、読書障害、多発梗塞性痴呆、年齢が関係する認識
衰退、小発作欠神てんかんを含むてんかん、アルツハイ
マー型老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注
意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）ならびにトゥーレット症
候群から選ばれる疾患または症状を治療する方法に関す
る。

【００４４】一般式Ｉの化合物は、下記に述べる方法に
より容易に調製することができる。次の反応模式図およ
び考察において、ｍ、ｎ、ｏ、Ａ、Ｂ、Ｑ、ＤおよびＥ
は、特に断らない限り、上記の一般式Ｉの化合物の定義
にある通りに定義される。

【００４５】本明細書で用いる場合、゛不活性反応溶媒゛
という表現は、成分が、所望の生成物の収率に不利に影
響する様式で生成物の出発物質、試薬または中間体と相
互作用しない溶媒系を指す。

【００４６】以下の合成列の間、懸念される分子上の感
受性または反応性基を保護することが必要および／また
は望ましいかもしれない。これは、Ｔ．Ｗ．グリーン
(T. W.Greene)およびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ(P. G. M. Wut
s), Protective Groups in Organic Synthesis, John W
iley & Sons, 1999に述べられたもののような従来の保
護基により達成することができる。模式図１

【化３】

【００４７】Ａが酸素または硫黄原子である一般式Ｉの
化合物は、模式図１に具体的に説明するように調製する
ことができる。模式図１について言えば、塩基（例え
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジ
ン、２，６−ルチジン、水酸化ナトリウムもしくはカリ
ウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムもしくはセシウ
ム、ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、ジイソプロピルエチルアミン、または１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）の存在
下または非存在下、水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキ
シエタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、またはジメチルスルホキシドのような不活性反応溶
媒の存在下または非存在下で、一般式ＩＩの化合物を一
般式ＩＩＩの化合物｛ここで、Ａは、酸素または硫黄で
あり、Ｌは、離脱基（例えば、塩化物、臭化物、硫化メ
チル、硫化アルキル、硫化アリール、アルキルスルホキ
シド、またはアリールスルホキシド）である｝と反応さ
せる。この反応は、代表的には、約−１０℃から約１５
０℃の温度で実施する。一そろいの好ましい条件におい
て、Ａが酸素である場合、Ｌは硫化メチルであり、そし
て、反応は、溶媒の非存在下で約７０℃から約１２０℃
の温度で行う。第二の一そろいの好ましい条件におい
て、Ａが酸素である場合、Ｌは塩化物であり、そして、
反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、
クロロホルム、塩化メチレンおよびトルエンから選ばれ
る溶媒中で約０℃から約５０℃の温度で行う。模式図２

【化４】

【００４８】ＡがＮＲ^１である一般式Ｉの化合物は、模
式図２に具体的に説明する通りに調製することができ
る。模式図２について言えば、一般式ＩＶの化合物（こ
こで、Ｘは、塩素、臭素、沃素またはトリメチルメタン
スルホナート、好ましくは塩素または臭素に等しい）で
の一般式ＩＩの化合物の処理により、一般式Ｉの所望の
化合物を得る。この反応は、通常、パラジウム（０）テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム
（ＩＩ）、塩化アリルパラジウム二量体、トリス（ジベ
ンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジ
ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホル
ム付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）またはジクロロ
［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、好まし
くはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
（０）のようなパラジウム触媒を用い、１，１´−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホ
スフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホス
フィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパン、２，２´−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１´−ビナフチル、２−ビフェニルジシクロ
ヘキシルホスフィン、２−ビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルホスフィン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
２´−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニルまた
は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２´−ジシクロヘ
キシルホスフィノビフェニルのようなホスフィンリガン
ド、好ましくは２，２´−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１´−ビナフチルの存在下または非存在下、
酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、ナトリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、
炭酸セシウムまたはフッ化セシウムのような塩基、好ま
しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行
う。この反応に好適な反応不活性溶媒としては、１，４
−ジオキサン、アセトニトリル、メチルスルホキシド、
テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、２−プ
ロパノールおよびトルエンが挙げられるが、これらに限
定される訳ではない。好ましい溶媒は、トルエンであ
る。適切な反応温度は、約０℃から約２００℃にわたっ
ても良く、好ましくは、約８０℃から約１２０℃であ
る。

【００４９】一般式ＩＩの化合物は、文献に報告された
ものと類似した方法を用いて調製することができる：ル
ブストフ，Ｍ．Ｖ．(Rubstov, M. V.)；ミクリナ，Ｅ．
Ｅ．(Mikhlina, E. E.)；ボロベバ，Ｖ．Ｙａ(Vorob’e
va, V. Ya)；ヤニナ，Ａ．(Yanina, A.), Zh. Obshch.
Khim. (1964), V34, 2222−2226参照。一般式ＩＩＩお
よびＩＶの化合物も、文献に報告されたものと類似した
方法により調製することができる：ロク，Ｒ．(Lok,
R.)；レオン，Ｒ．Ｅ．(Leone, R. E.)；ウィリアム
ズ，Ａ．Ｊ．(Williams, A. J.), Ｊ． Org. Chem. (19
96), 61, 3289−3297；ヤマト，Ｍ．；タケウチ，
Ｙ．；ハシガキ，Ｋ．；ヒロタ，Ｔ．, Chem. Pharm. B
ull. (1983), 31, 733−736；チュ−モイヤー，Ｍ．
Ｙ．(Chu−Moyer, M.Y.)；バーガー，Ｒ．(Berger,
R.), J. Org. Chem. (1995), 60, 5721−5725；サト
ウ，Ｙ．；ヤマダ，Ｍ．；ヨシダ，Ｓ．；ソネダ，
Ｔ．；イシカワ，Ｍ．；ニザト，Ｔ．；スズキ，Ｋ．；
コンノ，Ｆ．, J. Med. Chem. (1998), 41, 3015−3021
およびバンアラン，Ｊ．Ａ．(Van Allan, J. A.)；ディ
ーコン，Ｂ．Ｄ．(Deacon, B. D.), Organic Synthese
s; Wiley: New York (1963); Collect. Vol. IV, pp 56
9−70参照。模式図３

【化５】

【００５０】Ｂ、Ｑ、ＤまたはＥ上の置換基の一つがＮ
Ｒ^６Ｒ^７に等しい一般式Ｉの化合物は、模式図３に具体
的に説明するように調製することができる。模式図３に
ついて言えば、好ましい条件は大気温で５０ｐｓｉの水
素下でエタノール中で触媒として炭素担持パラジウムを
用いた接触水素化であるが、それらに限定される訳では
ないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ルのような不活性反応溶媒中で、亜鉛、錫または鉄およ
び酸、接触水素化、転移水素化分解またはヒドロ亜硫酸
ナトリウムのような還元条件での一般式Ｖの化合物（こ
こで、Ｂ、Ｑ、ＤまたはＥ上の置換基の一つは、ニトロ
基で置換されている）の処理により、ニトロ基が一級ア
ミンに変換されている一般式ＶＩの化合物を得る。次い
で、好ましい条件は２５℃から９０℃で１，２−ジクロ
ロエタン中の水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムであ
るが、０℃から１００℃でクロロホルム、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエ
ン、ベンゼン、エタノール、メタノールまたは水のよう
な不活性反応溶媒中で、それらに限定される訳ではない
が、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、燐酸または
硝酸のような酸の存在下または非存在下、一般式ＶＩＩ
の化合物（ここで、ＦおよびＧは、上記のＲ ^６およびＲ
^７の通りに定義される）および、それらに限定される訳
ではないが、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム、水
素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、水
素化アルミニウムリチウムのような還元剤、接触水素化
または転移水素化分解で一般式ＶＩの化合物を処理して
一般式ＶＩＩＩの化合物を得ることができる。

【００５１】やはり、模式図３について言えば、塩基
（例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸ナト
リウムまたはカリウムまたはセシウム、ナトリウムまた
はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム
またはカリウム、酢酸ナトリウムまたはカリウム）の存
在下または非存在下、水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、アセトニトリル、塩化メチレン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキ
シエタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、またはジメチルスルホキシドのような不活性反応溶
媒の存在下または非存在下で、約−１０℃から約１５０
℃の温度で、一般式ＶＩの化合物を一般式ＩＸの化合物
｛ここで、Ｒ ^６は、上記で定義した通りであり、Ｌは、
離脱基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２アルキル、
ＯＳＯ_２アリール）である｝と反応させて一般式Ｘの化
合物を得ることができる。好ましい条件は、２５℃から
７８℃でエタノール中で、Ｌ＝Ｂｒである。模式図４

【化６】

【００５２】模式図４は、一般式Ｉの化合物｛ここで、
Ｂ、Ｑ、Ｄ、もしくはＥは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであるか、
またはＢ、Ｑ、Ｄ、もしくはＥは、（Ｃ_６−Ｃ_１１）ア
リールもしくは５−１２員のヘテロアリール（Ｒ^６）基
で任意に置換されても良い｝の別の調製を具体的に説明
する。模式図４について言えば、−７８℃から１００℃
で、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、炭
酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシ
ウム、フッ化セシウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミドのような塩基の存在下または非存
在下、水、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、四塩化炭素、クロロホルム、アセトニトリル
又はその混合物のような不活性反応溶媒中で、それらに
限定される訳ではないが、Ｃｌ_２、Ｂｒ_２、Ｉ_２、Ｎ−
ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、ま
たはＮ−ヨードスクシンイミドのようなハロゲン化試
薬；好ましくは、２５℃から１００℃で酢酸ナトリウム
と共に水および酢酸中のＢｒ _２での一般式ＸＩの化合物
の処理により、ＺがＢｒである一般式ＸＩＩＩの化合物
を得る。あるいは、Ｚ＝ＯＴｆである一般式ＸＩＩＩの
化合物は、−７８℃から１００℃で、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン
類、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン
のような不活性反応溶媒中で、それらに限定される訳で
はないが、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルア
ミン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソ
プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カ
リウムヘキサメチルジシラジド、ピリジン、ルチジン、
コリジン、水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸ナト
リウムまたはカリウムまたはセシウム、ナトリウムまた
はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム
またはカリウム、酢酸ナトリウムまたはカリウムのよう
な塩基の存在下、無水トリフルオロ酢酸、Ｎ−フェニル
トリフルオロメタンスルホンイミドまたは２−［Ｎ，Ｎ
−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５
−クロロピリジンと；好ましくは、−７８℃から２５℃
で、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド、Ｎ−フ
ェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと一般式ＸＩ
Ｉの化合物（ここで、Ｂ、Ｑ、Ｄ、またはＥ上の置換基
の一つは、ヒドロキシ基である）との反応により調製す
ることができる。

【００５３】模式図４について言えば、一般式Ｉの化合
物｛ここで、Ｂ、Ｑ、Ｄ、またはＥは、（Ｃ_６−
Ｃ_１１）アリールまたは５−１２員のヘテロアリール
（Ｒ^６）基で任意に置換されても良い｝は、初めに、
１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、
トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィ
ン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−プロパン、ＢＩＮＡＰ、２−ビフ
ェニルジシクロヘキシルホスフィン、２−ビフェニル−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−２´−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ
−ビフェニルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
２´−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニルのような
ホスフィンリガンド、好ましくは１，１´−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセンの存在下または非存在
下、および、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、
炭酸セシウムまたはフッ化セシウムのような塩基、好ま
しくは酢酸カリウムの存在下または非存在下、一般式Ｘ
ＩＩＩの化合物｛ここで、Ｚは、クロロ、ブロモ、ヨー
ドまたはトリフラート（ＯＴｆ）である｝とビス（ピナ
コラト）二硼素および、パラジウム（０）テトラキス
（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）、塩化アリルパラジウム二量体、トリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベン
ジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム
付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）またはジクロロ［１，
１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラ
ジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物のようなパラジウ
ム触媒、好ましくはジクロロ［１，１´−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジ
クロロメタン付加物とを反応させて一般式ＸＩＶの化合
物（ここで、Ｚ基は、Ｍ＝ボランピナコールエステルで
あるＭで置換されている）を得ることにより、前記の一
般式ＸＩＩＩの化合物から調製することができる。通
常、この反応は、１，４−ジオキサン、アセトニトリ
ル、メチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エタノ
ール、メタノール、２−プロパノール、トルエンのよう
な反応不活性溶媒、好ましくはメチルスルホキシド中
で、約０℃から約２００℃の温度で、好ましくは約８０
℃から約１２０℃で行う。

【００５４】上述のＺ基を有する一般式ＸＩＩＩの化合
物を、Ｚ基がＭで置換されている一般式ＸＩＶの化合物
（ここで、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはト
リアルキルスタンナンである）に変換する別の方法は、
当業界で公知である。例えば、約−１００℃から約２５
℃の温度で、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
１，２−ジメトキシエタン、ヘキサン、トルエン、ジオ
キサンのような溶媒または類似の反応不活性溶媒中で、
それらに限定される訳ではないが、ｎ−ブチルリチウ
ム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリ
チウムのようなアルキルリチウム試薬での一般式ＸＩＩ
Ｉの化合物（ここで、Ｚは、ＢｒまたはＩである）の処
理により、ＺがＬｉである一般式ＸＩＶの相当する化合
物を得る。この物質の溶液の、トリメトキシボラン、ト
リエトキシボランまたはトリイソプロピルボランのよう
な適切なボロン酸エステルでの処理、続いて酸での標準
水性仕上げにより、Ｍがボロン酸である一般式ＸＩＶの
相当する化合物を得る。

【００５５】あるいは、一般式ＸＩＩＩの化合物（ここ
で、Ｚは、ＢｒまたはＩである）とボロン酸エステルの
混合物を上述した通りのアルキルリチウム試薬で処理
し、続いて酸で標準水性仕上げすることにより、Ｍがボ
ロン酸である一般式ＸＩＶの相当する化合物を得る。あ
るいは、約−１００℃から約２５℃の温度で、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ヘ
キサン、トルエン、ジオキサンのような溶媒または類似
の反応不活性溶媒中で、それらに限定される訳ではない
が、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまた
はｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム
試薬での一般式ＸＩＩＩの化合物（ここで、Ｚは、Ｂｒ
またはＩである）の処理により、ＭがＬｉである一般式
ＸＩＶの相当する化合物を得る。この物質の溶液の、そ
れらに限定される訳ではないが、塩化もしくは臭化トリ
メチルスタンニルまたは塩化もしくは臭化トリブチルス
タンニルのような適切なハロゲン化トリアルキルスタン
ニルでの処理、続いて標準水性仕上げにより、Ｍがトリ
メチルまたはトリブチルスタンナンである一般式ＸＩＶ
の相当する化合物を得る。

【００５６】模式図４について言えば、１，１´−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホ
スフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホス
フィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−プロパン、ＢＩＮＡＰ、２−ビフェニルジシクロ
ヘキシルホスフィン、２−ビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルホスフィン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
２´−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−ビフェニルま
たは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２´−ジシクロ
ヘキシルホスフィノビフェニルのようなホスフィンリガ
ンド、好ましくは１，１´−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセンの存在下または非存在下、および、燐酸
カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、フ
ッ化セシウムまたは炭酸セシウムのような塩基、好まし
くは燐酸カリウムの存在下または非存在下、パラジウム
（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パ
ラジウム（ＩＩ）、塩化アリルパラジウム二量体、トリ
ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）ク
ロロホルム付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）またはジク
ロロ［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物のよう
なパラジウム触媒、好ましくはジクロロ［１，１´−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム
（ＩＩ）ジクロロメタン付加物と共に、一般式ＸＶの塩
化アリールもしくはヘテロアリール、臭化アリールもし
くはヘテロアリール、沃化アリールもしくはヘテロアリ
ール、またはアリールもしくはヘテロアリールトリフラ
ート、好ましくは臭化アリールもしくはヘテロアリール
での一般式ＸＩＶの化合物（ここで、Ｍは、ボロン酸、
ボロン酸エステルまたはトリアルキルスタンナン基であ
る）の処理により、一般式ＸＶＩＩの化合物を得る。こ
の反応は、代表的には、１，４−ジオキサン、アセトニ
トリル、メチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エ
タノール、メタノール、２−プロパノール、またはトル
エンのような反応不活性溶媒、好ましくは１，４−ジオ
キサン中で、約１％から約１０％の水、好ましくは約５
％の水の存在下または非存在下で、約０℃から約２００
℃の温度で、好ましくは約６０℃から約１００℃で行
う。

【００５７】模式図４について言えば、あるいは、１，
１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ
フェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、ト
リ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）−プロパン、ＢＩＮＡＰ、２−ビフェニル
ジシクロヘキシルホスフィン、２−ビフェニル−ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−２´−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−ビフ
ェニルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２´−
ジシクロヘキシルホスフィノビフェニルのようなホスフ
ィンリガンド、好ましくは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−２´−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニルの
存在下または非存在下、および、燐酸カリウム、酢酸カ
リウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、フッ化セシウムまた
は炭酸セシウムのような塩基、好ましくはフッ化セシウ
ムの存在下または非存在下、パラジウム（０）テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）、塩化アリルパラジウム二量体、トリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベン
ジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付
加物、塩化パラジウム（ＩＩ）またはジクロロ［１，１
´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジ
ウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物のようなパラジウム
触媒、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下で、
一般式ＸＩＩＩの化合物を一般式ＸＶＩの化合物（ここ
で、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボランピナコ
ールエステルまたはトリアルキルスタンナン基である）
と反応させて一般式ＸＶＩＩの化合物を得ることができ
る。この反応は、代表的には、１，４−ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、メチルス
ルホキシド、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノ
ール、２−プロパノール、またはトルエンのような反応
不活性溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中
で、約１％から約１０％のトリエチルアミン、好ましく
は約１％のトリエチルアミンの存在下または非存在下
で、約０℃から約２００℃の温度で、好ましくは約６０
℃から約１００℃で行う。

【００５８】生成物の単離および精製は、通常の技術を
有する化学者に公知である標準手法により達成すること
ができる。

【００５９】上記で考察した、または上記の模式図１−
４で具体的に説明した各反応において、圧力は、特に断
らない限り、重要ではない。約０．５気圧から約５気圧
の圧力は、通常、許容することができ、大気圧、即ち、
約１気圧が、便宜上好ましい。

【００６０】

【発明の実施の形態】一般式Ｉの化合物及びそれらの薬
学的に許容することのできる塩（以後、゛活性化合物゛）
は、経口、経皮（例えば、パッチの使用を通じて）、鼻
腔内、舌下、経直腸、非経口または局所経路のいずれか
を経て投与することができる。経皮および経口投与が、
好ましい。治療される対象者の体重および症状ならびに
選択した特定の投与経路に依存して、必然的に変動が生
じるが、これらの化合物は、最も好ましくは、１回また
は分割した量で１日当たり約０．２５ｍｇから約１５０
０ｍｇまで、好ましくは１日当たり約０．２５から約３
００ｍｇにわたる用量で投与する。しかしながら、１日
当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１０ｍｇ
の範囲にある用量水準が、最も望ましく用いられる。そ
れでも尚、治療される人の体重および症状及びこの薬物
に対する個々の応答、ならびに選択した医薬処方物の型
及びこのような投与を行う期間および間隔に依存して変
動が生じても良い。ある場合には、前述の範囲の下限を
下回る用量水準が、非常に適切であってもよく、一方、
別の場合には、より大きい用量を、有害な副作用を起こ
すことなく用いることができるが、但し、このようなよ
り大きい用量は、１日を通じた投与の初めにいくつかの
小さい量に分割する。

【００６１】活性化合物は、前に示したいくつかの経路
のいずれによっても、単独で又は薬学的に許容すること
のできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与するこ
とができる。更に詳しくは、活性化合物は、種々の異な
る剤形で投与することができる、即ち、錠剤、カプセル
剤、経皮パッチ剤、トローチ剤（lozenges）、トローチ
剤（troches）、ハードキャンディー剤、散剤、スプレ
ー剤、クリーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、
パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用
液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学
的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせる
ことができる。このような担体としては、固形希釈剤ま
たは賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶
媒が挙げられる。更には、経口医薬組成物は、適切に甘
味および／または着香することができる。通常、活性化
合物は、このような剤形中に約５．０重量％から約７０
重量％の範囲の濃度水準で存在する。

【００６２】経口投与には、デンプン（好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アル
ギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊
剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶
セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐
酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添
加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび
タルクのような滑沢剤を、錠剤化目的のために用いるこ
とができる。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセ
ル剤中の賦形剤として用いることもでき、また、これに
関連する好ましい材料としては、ラクトース即ち乳糖な
らびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられ
る。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル
剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのよ
うな希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色
剤、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤および
／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせることができ
る。

【００６３】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油の
いずれか中、または水性プロピレングリコール中の活性
化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要
であれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくは８より
大きいｐＨ）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきであ
る。これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。
油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適
である。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当
業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。

【００６４】活性化合物を局所的に投与することも可能
であり、これは、標準製薬慣習により、クリーム剤、パ
ッチ剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤等によっ
て行うことができる。

【００６５】特定の受容体部位へのニコチン結合抑制に
おける活性化合物の効果は、リピエロＰ．Ｍ．(Lippiel
lo, P. M.)およびフェルナンデスＫ．Ｇ． (Fernandes,
K.G.)(in ゛ラットの脳膜における単一の系の高親和性
部位へのＬ−［^３Ｈ］ニコチンの結合（The Binding of
L-[³H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity
Sites in Rat Brain Membranes）゛, Molecular Phar
m., 29, 448−54, (1986)) ならびにアンダーソンＤ．
Ｊ．(Anderson, D. J.)およびアーネリックＳ．Ｐ． (A
rneric, S. P.) (in ゛ラットの脳における^３Ｈ−シチシ
ン、^３Ｈ−ニコチンおよび^３Ｈ−メチルカルバミルコリ
ンのニコチン性受容体結合（Nicotinic Receptor Bindi
ng of ³H-Cytisine, ³H-Nicotine and ³H-Methylcarmba
mylcholineIn Rat Brain）゛, European J. Pharm., 25
3, 261−67 (1994))の方法の変法である以下の手法によ
り測定することができる。チャールズリバー（Charles
River）から調達した雄性スプラギュ−ドーリー（Sprag
ue−Dawley）ラット（２００−３００ｇ）を、吊るした
ステンレススチールワイヤーのケージにグループに分け
て入れ、１２時間の明／暗サイクル（午前７時−午後７
時が、明るい時間）により維持する。彼らは、標準プリ
ナラットチャウ（Purina Rat Chow）および水を自由に
受け取る。ラットを断頭により殺す。断頭後直ちに脳を
取り出す。膜は、いくらか改変したリピエロおよびフェ
ルナンデスの方法(Molec Pharmacol., 29, 448−454,
(1986))により、脳組織から調製する。脳全体を取り出
し、氷冷バッファーですすぎ、０℃で１０倍量のバッフ
ァー（ｗ／ｖ）中でブリンクマンポリトロン(Brinkmann
Polytron)（登録商標）（ブリンクマンインストリュー
メンツ社(Brinkmann Instruments Inc.)、ウェストバリ
ー(Westbury)、ＮＹ）を用い６にセットし３０秒間均質
にする。バッファーは、室温で７．５のｐＨで５０ｍＭ
のトリスＨＣｌから成る。ホモジネートを、遠心分離
（１０分；５０，０００ｘｇ；０°から４℃）により沈
殿させる。上澄を捨て去り、膜を、ポリトロンで穏やか
に再懸濁し、再度遠心分離する（１０分；５０，０００
ｘｇ；０℃から４℃）。２回目の遠心分離後、膜を、
１．０ｇ／１００ｍＬの濃度で測定用バッファー中に再
懸濁する。標準測定用バッファーの組成は、５０ｍＭの
トリスＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣ
ｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＣａＣｌ_２であり、
室温で７．４のｐＨを有する。

【００６６】通常の測定は、ホウケイ酸塩ガラスの試験
管中で行う。測定混合物は、代表的には、１．０ｍＬの
最終インキュベーション容量で０．９ｍｇの膜蛋白質か
ら成る。各セットの試験管にそれぞれ５０μＬの賦形
剤、ブランク、または試験化合物溶液を入れた３セット
の試験管を用意する。各試験管に２００μＬの測定用バ
ッファー中の［^３Ｈ］−ニコチン続いて７５０μＬの膜
懸濁液を加える。各試験管中のニコチンの最終濃度は、
０．９ｎＭである。ブランク中のシチシンの最終濃度
は、１μＭである。賦形剤は、水５０ｍＬにつき３０μ
Ｌの１Ｎの酢酸を含む脱イオン水から成る。試験化合物
およびシチシンを賦形剤に溶解する。測定は、試験管へ
の膜懸濁液の添加後、攪拌することにより開始する。試
料を、氷冷した震盪水浴中で０°から４℃でインキュベ
ートする。ブランデル(Brandel)（商標）多岐管組織ハ
ーベスター（ブランデルバイオメディカルリサーチ＆デ
ィベロップメントラボラトリーズ社(Brandel Biomedica
l Research & Development Laboratories, Inc.)、ガイ
ザースバーグ(Gaithersburg)、ＭＤ）を用いワットマン
ＧＦ／Ｂ（商標）ガラス繊維フィルター（ブランデルバ
イオメディカルリサーチ＆ディベロップメントラボラト
リーズ社、ガイザースバーグ、ＭＤ）を介した真空下の
迅速な濾過によりインキュベーションを終了する。測定
混合物の最初の濾過後、フィルターを、氷冷測定バッフ
ァーで２回洗浄する（各５ｍＬ）。次いで、フィルター
を、計数バイアルに入れ、放射能の定量化前に２０ｍｌ
のレディセーフ(Ready Safe)（商標）(ベックマン（Bec
kman）、フラートン(Fullerton)、ＣＡ)と共に激しく混
合する。試料を、ＬＫＢワラクラックベータ(Wallac Ra
ckbeta)（商標）液体シンチレーションカウンター（ワ
ラク社、ガイザースバーグ、ＭＤ）中で４０−５０％の
効率でカウントする。全ての測定は、３回重複してい
る。

【００６７】計算：膜に対する特異的結合（Ｃ）は、賦
形剤のみ及び膜を有する試料における全体の結合（Ａ）
と膜およびシチシンを有する試料における非特異的結合
（Ｂ）との間の差異、即ち特異的結合＝（Ｃ）＝（Ａ）
−（Ｂ）である。

【００６８】試験化合物の存在下における特異的結合
（Ｅ）は、試験化合物の存在下における全体の結合
（Ｄ）と非特異的結合（Ｂ）との間の差、即ち、（Ｅ）
＝（Ｄ）−（Ｂ）である。 ％阻害＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ））ｘ１００。

【００６９】上記測定法で試験した本発明の化合物は、
１００μＭ未満のＩＣ_５０値を示した。

【００７０】ＧＨ_４Ｃ１細胞におけるニコチン性受容体
への［^１２５Ｉ］−ブンガロトキシン結合：ＧＨ_４Ｃ１
細胞系で発現したニコチン性受容体のために膜調製物を
作成する。簡単に説明すると、湿潤重量で１グラムの細
胞を、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１１８ｍＭのＮａＣｌ、
４．５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ_２、１．２
ｍＭのＭｇＳＯ_４、ｐＨ７．５を有する２５ｍｌのバッ
ファー中にポリトロンで均質化する。ホモジネートを、
４０，０００ｘｇで１０分間４℃で遠心分離し、その結
果できたペレットを均質化し、上述の通りに再度遠心分
離する。最終ペレットを、２０ｍｌの同じバッファーに
再懸濁する。放射性リガンド結合は、９６ウェルのマイ
クロタイタープレートで０．４ｎＭの最終濃度で用いる
比活性約１６ｕＣｉ／ｕｇのニューイングランドヌクレ
ア(New England Nuclear)から入手した［^１２５Ｉ］ア
ルファ−ブンガロトキシンを用いて行う。全体の結合、
１００μｌの［^１２５Ｉ］ブンガロトキシンおよび１２
５μｌの組織調製物のために２５μｌの薬物または賦形
剤を入れたプレートを、３７℃で２時間インキュベート
する。非特異的結合を、メチルリカコニチンの存在下で
１μＭの最終濃度で測定する。反応を、スカトロン(Ska
tron)細胞ハーベスター（モレキュラディバイスコーポ
レーション(Molecular Device Corporation)、サニーベ
ール(Sunnyvale)、ＣＡ）上で０．５％ポリエチレンイ
ミン処理したワットマンＧＦ／Ｂ（商標）ガラス繊維フ
ィルター（ブランデルバイオメディカルリサーチ＆ディ
ベロップメントラボラトリーズ社、ガイザースバーグ、
ＭＤ）を用い氷冷バッファーと共に濾過することにより
終了し、フィルターを一晩乾燥し、ベータプレートシン
チ(Betaplate Scint.)（ワラク社、ガイザースバーグ、
ＭＤ）を用いベータプレートカウンター上でカウントす
る。データを、ＩＣ５０（特異的結合の５０％を阻害す
る濃度）または見掛けのＫｉ、即ちＩＣ５０／１＋
［Ｌ］／ＫＤとして表す。［Ｌ］＝リガンド濃度、ＫＤ
＝別々の実験で測定した［^１２５Ｉ］リガンドの親和定
数。

【００７１】上記測定法で試験した本発明の化合物は、
１０μＭ未満のＩＣ_５０値を示した。

【００７２】ヤマトシビレエイの電板膜におけるアルフ
ァ１ニコチン性受容体への［^１２５Ｉ］−ブンガロトキ
シン結合：凍ったヤマトシビレエイの電板膜（１００μ
ｌ）を、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを有する２０ｍＭのＨｅ
ｐｅｓ、１１８ｍＭのＮａＣｌ、４．５ｍＭのＫＣｌ、
２．５ｍＭのＣａＣｌ_２、１．２ｍＭのＭｇＳＯ_４、ｐ
Ｈ７．５を有する２１３ｍｌのバッファーに再懸濁す
る。放射性リガンド結合は、９６ウェルのマイクロタイ
タープレートで０．４ｎＭの最終濃度で用いる比活性約
１６ｕＣｉ／ｕｇのニューイングランドヌクレアから入
手した［^１２５Ｉ］アルファ−ブンガロトキシンを用い
て行う。全体の結合、１００μｌの［^{１２ ５}Ｉ］ブンガ
ロトキシンおよび１２５μｌの組織調製物のために２５
μｌの薬物または賦形剤を入れたプレートを、３７℃で
３時間インキュベートする。非特異的結合を、アルファ
−ブンガロトキシンの存在下で１μＭの最終濃度で測定
する。反応を、ブランデル細胞ハーベスター上で０．５
％ポリエチレンイミン処理したＧＦ／Ｂフィルターを用
い氷冷バッファーと共に濾過することにより終了し、フ
ィルターを一晩乾燥し、ベータプレートシンチを用いベ
ータプレートカウンター上でカウントする。データを、
ＩＣ５０（特異的結合の５０％を阻害する濃度）または
見掛けのＫｉ、即ちＩＣ５０／１＋［Ｌ］／ＫＤとして
表す。［Ｌ］＝リガンド濃度、ＫＤ＝別々の実験で測定
した［^１２５Ｉ］リガンドの親和定数。

【００７３】上記測定法で試験した本発明の化合物は、
１００μＭ未満のＩＣ_５０値を示した。

【００７４】３Ｈ−ＬＹ２７８５８４を用いたＮＧ−１
０８細胞における５−ＨＴ_３受容体結合：ＮＧ−１０８
細胞は、内生的に５−ＨＴ_３受容体を発現する。細胞
を、Ｌ−グルタミンを補った（１：１００）１０％胎児
ウシ血清を含有するＤＭＥＭに生育させる。細胞を、集
密に生育させ、培地を除去することにより回収し、燐酸
緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）でフラスコをすすぎ、次い
で、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳと共に２−３分
間放置する。細胞を取り出して遠心チューブに注ぎ入れ
る。フラスコをＰＢＳですすぎ、遠心チューブに加え
る。細胞を、４０，０００ｘｇ（ソルボール(sorvall)
ＳＳ３４ローター（ケンドロラボラトリープロダクツ(K
endro Laboratory Products)、ニュータウン(Newtow
n)、ＣＴ）内で２０，０００ｒｐｍ））で１０分間遠心
分離する。上澄を捨て（クロロックス(chlorox)の中
に）、この時点で、残ったペレットの重量を計測し、結
合測定に用いるまで冷凍（−８０℃）保存してもよい。
ペレット（新しいか又は冷凍した−９６ウェルのプレー
ト当たり２５０ｍｇ）を、２ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有す
る５０ｍＭのトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）中
でポリトロンホモゲナイザーを用い（１５，０００ｒｐ
ｍにセット）１０秒間均質化する。ホモジネートを、４
０，０００ｘｇで１０分間遠心分離する。上澄を捨て、
新たな氷冷２ｍＭのＭｇＣｌ_２含有５０ｍＭトリスＨＣ
ｌバッファー（ｐＨ７．４）中にポリトロンで再懸濁
し、再度遠心分離する。最終ペレットを、測定用バッフ
ァー（１５４ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭのトリ
スＨＣｌバッファー（３７℃でｐＨ７．４））にバッフ
ァー１ｍＬ当たり最終組織濃度１２．５ｍｇ（１．２５
Ｘ最終濃度）になるように再懸濁する。１０％ＤＭＳＯ
／５０ｍＭトリスバッファーに希釈しておいた試験化合
物および放射性リガンド（１ｎＭの最終濃度の３Ｈ−Ｌ
Ｙ２７８５８４）を入れた９６ウェルのポリプロピレン
プレートに組織ホモジネートを加えることにより、イン
キュベーションを開始する。非特異的結合を、飽和濃度
の公知の効能ある５−ＨＴ_３アンタゴニスト（１０μＭ
のＩＣＳ−２０５９３０）を用いて測定する。水浴中で
３７℃で１時間のインキュベーション後、９６ウェルの
スカトロンハーベスターを用い（３秒予め湿らせ；２０
秒洗浄し；１５秒乾燥）火炎処理したワットマンＧＦ／
Ｂガラス繊維フィルター（０．５％ポリエチレンイミン
に２時間予め浸漬し、乾燥した）を介した真空下での迅
速な濾過により、インキュベーションを終了する。フィ
ルターを一晩乾燥し、次いで、１０ｍＬのベータシンチ
と共にワラク試料バッグに入れる。放射能を、ベータプ
レートカウンター（ワラク、ガイザースバーグ、ＭＤ）
を用いて液体シンチレーションカウントにより定量す
る。特異的結合のパーセント阻害を、試験化合物の各濃
度で算定する。ＩＣ５０値（特異的結合の５０％を阻害
する濃度）を、濃度−応答データの線形回帰（対数濃度
対ロジットパーセント値）により決定する。Ｋｉ値を、
チェング＆プルソフ(Cheng & Prusoff)−Ｋｉ＝ＩＣ５
０／（１＋（Ｌ／Ｋｄ））（ここで、Ｌは、実験で用い
た放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄ値は、別々の飽和
実験で測定した放射性リガンドの解離定数である）によ
り算定する。

【００７５】上記測定法で試験した本発明の化合物は、
１００μＭ未満のＩＣ_５０値を示した。

【００７６】

【一般的実施例手順】以下の実験例により本発明を具体
的に説明するが、本発明は、これらに制限されるもので
はない。実施例において、市販の試薬は、更に精製する
ことなく用いた。クロマトグラフィーによる精製は、バ
イオテージから入手した予め充填されたシリカカラム
（ダイアックスコープ(Dyax Corp)、バイオテージディ
ビジョン(Biotage Division)、チャルロッテスビル(Cha
rlottesville)、ＶＡ）により行った。融点（ｍｐ）
は、１０℃／分の温度昇降速度を有するメトラートレド
(Mettler Toledo)ＦＰ６２融点測定装置（メトラートレ
ド社、ウォーシングトン(Worthington)、ＯＨ）を用い
て得ており、未補正である。重水素化溶媒におけるプロ
トン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを、バリア
ン(Varian)ＩＮＯＶＡ４００（４００ＭＨｚ）分光計
（バリアンＮＭＲシステムズ、パロアルト(Palo Alt
o)、ＣＡ）により記録した。化学シフトは、Ｍｅ_４Ｓｉ
（δ０．００）に相対する百万分率（ｐｐｍ、δ）で報
告する。プロトンＮＭＲ***パターンは、一重線
（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、
五重線（ｑｕｉｎ）、六重線（ｓｅｘ）、七重線（ｓｅ
ｐ）、多重線（ｍ）、見掛け（ａｐ）および広幅（ｂ
ｒ）として表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告す
る。炭素−１３核磁気共鳴（^１３Ｃ ＮＭＲ）スペクト
ルは、バリアンＩＮＯＶＡ４００（１００ＭＨｚ）によ
り記録した。化学シフトは、ジュウテロクロロホルムの
中心線（δ７７．００）、ジュウテロメタノールの中心
線（δ４９．０）またはジュウテロジメチルスルホキシ
ド（δ３９．７）の１：１：１の三重の中心線に相対し
たｐｐｍ（δ）で報告する。報告された炭素共鳴の数
は、磁気的および化学的に等しい炭素のせいでいくつか
の分子中の炭素の実際の数と合わないかもしれないし、
そして、立体配座異性体のせいで実際の炭素の数を超え
るかもしれない。質量スペクトル（ＭＳ）は、フローイ
ンジェクション大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）（ウォ
ーターズコーポレーション(Waters Corporation)、ミル
フォード(Milford)、マス(Mass)）を用いウォーターズ
ＺＭＤ質量分析計を用いて得た。質量分析と組み合わせ
たガスクロマトグラフィー（ＧＣＭＳ）は、ＨＰ５９７
３質量選択検出器およびＨＰ−１（架橋したメチルシロ
キサン）カラムを備えたヒューレットパッカード(Hewle
tt Packard)ＨＰ６８９０シリーズＧＣシステム（アジ
レントテクノロジー(Agilent Technologies)、ウィルミ
ングトン(Wilmington)、ＤＥ）を用いて得た。ＨＰＬＣ
スペクトルは、勾配溶出を用い２５℃でゾルバックスＳ
Ｂ−Ｃ８、５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラムを備えた
ヒューレットパッカード１１００シリーズＨＰＬＣシス
テム（アジレントテクノロジー、ウィルミングトン、Ｄ
Ｅ）により記録した。溶媒Ａは、水であり、溶媒Ｂは、
アセトニトリルであり、溶媒Ｃは、水中の１％トリフル
オロ酢酸である。８０％Ａ、１０％Ｂ、１０％Ｃで開始
し０％Ａ、９０％Ｂ、１０％Ｃで終了する４分にわたる
直線勾配を用いた。溶出液を、０％Ａ、９０％Ｂ、１０
％Ｃで３分間保った。１分にわたる直線勾配を用いて溶
出液を８０％Ａ、１０％Ｂ、１０％Ｃに戻し、それを、
操作時間が１０分となるまでこれで維持した。室温（Ｒ
Ｔ）は、２０−２５℃を指す。略号゛ｈ゛および゛ｈｒｓ゛
は、゛時間゛を指す。１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
２．２］ノナンは、公開された手法の僅かな変法を通じ
て調製した：ルブストフ，Ｍ．Ｖ．；ミクリナ，Ｅ．
Ｅ．；ボロベバ，Ｖ．Ｙａ；ヤニナ，Ａ．, Zh.Obshch.
Khim. 1964, V34, 2222−2226参照。

【実施例】

【００７７】実施例１ ４−ベンゾオキサゾール−２−イル−１，４−ジアザ−
ビシクロ［３．２．２］ノナン ２−クロロベンゾオキサゾール（アルドリッヒ(Aldric
h)、９９μＬ、０．８７ミリモル）を、０℃で、メタノ
ール（２．６５ｍＬ）中の１，４−ジアザビシクロ
［３．２．２］ノナン（１００ｍｇ、０．７９ミリモ
ル）の溶液に加えた。反応混合液を、徐々に室温に温め
た。１６時間後、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１３８μＬ、０．７
９ミリモル）を加え、混合液を室温で４．５時間攪拌
し、この時点で、ＣＨＣｌ_３およびＮａＨＣＯ_３で希釈
した。層を分配し、水層をＣＨＣｌ_３で抽出した（ｘ
３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、
乾燥し（Ｎａ _２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残分
を、溶出液１リットルにつき２０滴のＮＨ_４ＯＨを含有
するＣＨＣｌ_３中の４％メタノールで溶出するクロマト
グラフィー（バイオテージ、１２Ｌ）により精製して６
７ｍｇ（３５％）の標記化合物を黄色油状物質として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．
３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），６．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
４．４６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ），３．１２−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．１５
−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，２
Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ
１６１．８，１４８．９，１４３．７，１２４．１，１
２０．３，１１６．１，１０８．７，５７．３，５０．
３，４６．５，４４．４，２７．１；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／
ｚ２４４．３（Ｍ＋１）．塩酸塩を、標記化合物をｉＰ
ｒＯＨに溶解し６Ｍの塩酸０．１ｍＬを加えることによ
り調製した。

【００７８】実施例２ ４−ベンゾチアゾール−２−イル−１，４−ジアザ−ビ
シクロ［３．２．２］ノナン ２−クロロベンゾチアゾール（アルドリッヒ、１０９μ
Ｌ、０．８４１ミリモル）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中
の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（５７
％、１６９ｍｇ、０．７６５ミリモル）、Ｅｔ_３Ｎ（２
１３μＬ、１．５３ミリモル）の溶液に加えた。反応混
合液を１００℃で２時間加熱した。混合液を室温に冷ま
し、ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、層を分配した。
水層をＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ３）、合わせた有機抽出
液をＨ_２Ｏおよび食塩水で連続して洗浄し、次いで、乾
燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残分
を、ＣＨＣｌ_３中の５％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグ
ラフィー（バイオテージ、１２Ｌ）により精製して６８
ｍｇ（３４％）の標記化合物を黄色油状物質として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）７．５
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．０４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．２
Ｈｚ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１９−２．９８（ｍ，６Ｈ），
２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７７
（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２６０．２（Ｍ＋
１）．塩酸塩を、標記化合物をｉＰｒＯＨに溶解し６Ｍ
の塩酸０．１ｍＬを加えることにより調製した。

【００７９】２−メルカプトベンゾオキサゾールは、二
つの異なる方法により調製しており、常法は、文献に説
明されている：サトウ，Ｙ．；ヤマダ，Ｍ．；ヨシダ，
Ｓ．；ソネダ，Ｔ．；イシカワ，Ｍ．；ニザト，Ｔ．；
スズキ，Ｋ．；コンノ，Ｆ．, J. Med. Chem. 1998, 4
1, 3015−3021およびバンアラン，Ｊ．Ａ．；ディーコ
ン，Ｂ．Ｄ．, Organic Syntheses; Wiley: New York
(1963); Collect. Vol. IV, pp 569−70参照。

【００８０】実施例３ ５−フェニル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン 二硫化炭素（７．７ｍＬ）を、エタノール（１１．７ｍ
Ｌ）中の２−アミノ−４−フェニルフェノール（１．０
ｇ、５．４ミリモル）、水酸化カリウム（０．３６ｇ、
６．５ミリモル）の混合液に加えた。フラスコに還流冷
却器を取り付け、先の結果できた混合液を、６０℃で１
６時間油浴に入れた。室温に冷ました後、混合液を濃縮
し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および１Ｍの塩酸（１０ｍ
Ｌ）を残分に加えた。層を分配し、有機層を、１ＭのＨ
Ｃｌ、水および食塩水で連続して洗浄した。有機層を乾
燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して１．２０ｇ
（９８％）を得、更に精製することなく用いた。^１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１３．９８
（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．
５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４２
（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ）；^１３
Ｃ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１８１．２，１
４８．４，１４０．１，１３８．５，１３２．７，１２
９．７，１２８．３，１２７．７，１２３．４，１１
１．０，１０９．１；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２２８．１
（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間＝３．０９分。

【００８１】実施例４ ２−アミノ−４−ブロモフェノール 水（３３ｍＬ）中のＫＯＨ（５．１４ｇ、９１．７ミリ
モル）の溶液を、４−ブロモ−２−ニトロフェノール
（アルドリッヒ、１．００ｇ、４．５９ミリモル）に加
えた。ヒドロ亜硫酸ナトリウム（７．９８ｇ、４５．９
ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温で３０分間攪
拌し、酢酸エチル（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分配
し、水層を酢酸エチルで抽出した（４ｘ２５ｍＬ）。合
わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮
して４８８ｍｇ（５６％）の標記化合物を得、更に精製
することなく用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４０
０ＭＨｚ）δ６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），
６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），
６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１４４．０，１３
６．６，１２１．７，１１８．７，１１６．２，１１
２．１；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ１８８．０（Ｍ＋１）；Ｈ
ＰＬＣ保持時間＝１．１０分。

【００８２】実施例５ ５−ブロモ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン エチルキサントゲン酸カリウム（４１６ｍｇ、２．６０
ミリモル）を、ＥｔＯＨ（３．２４ｍＬ）中の２−アミ
ノ−４−ブロモフェノール（２４４ｍｇ、１．３０ミリ
モル）の溶液に加えた。反応混合物を、４時間加熱還流
した。室温に冷ました後、混合物を濃縮し、その結果で
きた残分を水に溶解した。ｐＨ＝５になるまで酢酸を加
えたところ、白色固形物が溶液から析出した。固形物を
濾過し、水で洗浄し、乾燥して２７０ｍｇ（９０％）の
黄褐色の粉末を得、更に精製することなく用いた。^１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１４．０
２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，３Ｈ）；
^１３Ｃ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１８１．
４，１４８．１，１３３．７，１２７．１，１１７．
８，１１８．８，１１２．２；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２２
９．８（Ｍ−１）；ＨＰＬＣ保持時間＝４．３４分。

【００８３】２−クロロベンゾオキサゾール化合物は、
文献に説明されている常法により調製した：ロク，
Ｒ．；レオン，Ｒ．Ｅ．；ウィリアムズ，Ａ．Ｊ．,
Ｊ． Org.Chem. 1996, 61, 3289−3297参照。

【００８４】実施例６ ２−クロロ−５−フェニルベンゾオキサゾール ５−フェニル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン
（２２７ｍｇ、１．０ミリモル）を、オキシ塩化燐
（１．６ｍＬ）に溶解した。五塩化燐（２０８ｍｇ、
１．０ミリモル）を加え、混合物を１００℃で３時間油
浴に入れた。混合物を室温に冷まし、濃縮した。粗製残
分をＣＨ_２Ｃｌ_２から濃縮した（３ｘ）。粗製反応生成
物をヘキサン類（４０ｍＬ）と共にこね、その結果でき
た固形物を濾過により集めた。固形物をヘキサン類で洗
浄し（２０ｍＬｘ３）、乾燥して１．４７ｇ（７３％）
の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４０
０ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），
７．６０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５２
（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．
４０−７．３６（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１５１．６，１５１．４，１４
１．９，１４０．７，１３９．３，１２９．２，１２
７．８，１２７．７，１２５．２，１１８．４，１１
０．７；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２３０．１（Ｍ＋１）；Ｈ
ＰＬＣ保持時間＝５．４１分。

【００８５】２−メチルチオベンゾオキサゾール化合物
は、文献に説明されている常法により調製した：ヤマ
ト，Ｍ．；タケウチ，Ｙ．；ハシガキ，Ｋ．；ヒロタ，
Ｔ．,Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 733−736参照。

【００８６】実施例７ ５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾ
ール ５−ブロモ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン
（５３０ｍｇ、２．３０ミリモル）を、ＤＭＦ（５．７
５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３１８ｍｇ、２．
３０ミリモル）およびヨードメタン（１７２μＬ、２．
７６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３．５時間
攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した（４ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機抽出液を
水（３ｘ１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して５３８ｍｇ
（９６％）の標記化合物を暗褐色固形物として得た。^１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．７２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３６−７．２６
（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６７．６，１５１．
２，１４３．８，１２６．９，１２１．６，１１７．
３，１１１．２，１４．８；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２４
４．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間＝５．１０分。

【００８７】実施例８ ４−（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）
−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（５０
４ｍｇ、４．０ミリモル）を、２−クロロ−５−フェニ
ルベンゾオキサゾール（９１９ｍｇ、４．０ミリモ
ル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２３ｍｇ、
４．４ミリモル）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物に
室温で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、水（１
０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。層を
分配し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍ
Ｌ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過
し、濃縮し、残分を、溶出液１リットルにつき２０滴の
ＮＨ_４ＯＨを有するＣＨＣｌ_３中の４％ＭｅＯＨで溶出
するクロマトグラフィー（バイオテージ、４０Ｓ）によ
り精製して５４０ｍｇ（４２％）の標記化合物を油状物
質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δ７．６０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４２
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３３−７．２０
（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１７−２．９７（ｍ，６
Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８４−
１．７５（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，
１００ＭＨｚ）δ１６２．２，１４８．６，１４４．
３，１４１．９，１３７．９，１２９．０，１２７．
５，１２７．１，１１９．８，１１４．８，１０８．
８，５７．３，５０．４，４６．５，４４．４，２７．
０；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋１）．塩酸塩
を、標記化合物を酢酸エチルに希釈し酢酸エチル中の
２．５ＮのＨＣｌ溶液を加えることにより調製した：融
点＞３００℃。

【００８８】実施例９ ４−（５−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（５７
％、７３１ｍｇ、３．３１ミリモル）を、ｉＰｒＯＨ
（４．４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルスルファニ
ル−ベンゾオキサゾール（５３８ｍｇ、２．２０ミリモ
ル）の溶液に加えた。混合物を９０℃の油浴に入れ、溶
媒を蒸発させた。混合物を９０℃で１８時間ニートで攪
拌した。室温に冷ました後、混合物を、溶出液１リット
ルにつき２０滴のＮＨ_４ＯＨを有するＣＨＣｌ_３中の４
％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィー（バイオテー
ジ、２５Ｍ）により精製して３９２ｍｇ（５５％）の標
記化合物を油状物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．
２Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），
４．４６−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１４−２．９３（ｍ，６
Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１−
１．７３（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，
１００ＭＨｚ）δ１６２．３，１４８．０，１４５．
６，１２２．９，１１９．０，１１６．８，１０９．
８，５７．２，５０．５，４６．５，４４．４，２７．
０；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３２２．０（Ｍ＋１）．ＨＰＬ
Ｃ保持時間＝３．３６分。塩酸塩を、酢酸エチルに希釈
し酢酸エチル中の２．５ＮのＨＣｌ溶液を加えることに
より調製した：融点＞３００℃。

【００８９】実施例１０ ３Ｈ−１−オキサ−３−アザ−シクロペンタ［Ｂ］ナフ
タレン−２−チオン 標記化合物を、３−アミノ−２−ナフトール（アルドリ
ッヒ）から実施例３で述べた手法により９３％の収率で
調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨ
ｚ）δ７．９９−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．６４
（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ）；
^１３Ｃ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）δ１８２．
３，１４８．１，１３１．７，１３１．６，１３０．
６，１２８．７，１２８．４，１２６．２，１２５．
９，１０６．９，１０６．４；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２０
２．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間＝４．４６分。

【００９０】実施例１１ ２−クロロ−１−オキサ−３−アザ−シクロペンタ
［Ｂ］ナフタレン 標記化合物を、３Ｈ−１−オキサ−３−アザ−シクロペ
ンタ［ｂ］ナフタレン−２−チオンから実施例６で述べ
た手法により２２％の収率で調製した。^１ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），
７．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９０
（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．
４７（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１０
０ＭＨｚ）δ１５３．７，１５０．４，１４０．７，１
３１．６，１３１．５，１２８．８，１２８．２，１２
６．３，１２５．５，１１７．５，１０６．７；ＭＳ
（ＣＩ）ｍ／ｚ２０４．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時
間＝５．１７分。

【００９１】実施例１２ ２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−
４−イル）−１−オキサ−３−アザ−シクロペンタ
［Ｂ］ナフタレン 標記化合物を、２−クロロ−１−オキサ−３−アザ−シ
クロペンタ［ｂ］ナフタレンから実施例８で述べた手法
により４８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．８５−７．８０（ｍ，２
Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），
７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．５８
（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），３．２０−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．１０−
３．００（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２
Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ _３，１００ＭＨｚ）δ１６２．８，１４
９．２，１４４．１，１３２．１，１２９．５，１２
７．８，１２７．７，１２４．５，１２３．８，１１
１．７，１０４．６，５７．２，５０．６，４６．５，
４４．４，２７．０；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２９４．２
（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間＝３．３３分。塩酸塩
を、酢酸エチルに希釈し酢酸エチル中の２．５ＮのＨＣ
ｌ溶液を加えることにより調製した：融点＞３００℃。

【００９２】実施例１３ １Ｈ−３−オキサ−１−アザ−シクロペンタ［Ａ］ナフ
タレン−２−チオン 標記化合物を、１−アミノ−２−ナフトールから実施例
３で述べた手法により９８％の収率で調製した。^１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ７．９３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４
９−７．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２０
２．１（Ｍ＋１）．

【００９３】実施例１４ ２−クロロ−３−オキサ−１−アザ−シクロペンタ
［Ａ］ナフタレン 標記化合物を、３Ｈ−１−オキサ−３−アザ−シクロペ
ンタ［ｂ］ナフタレン−２−チオンから実施例６で述べ
た手法により７７％の収率で調製した。^１ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．３，０．８Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈ
ｚ），７．６８−７．５３（ｍ，３Ｈ）^１３Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１４９．３，１４９．
２，１３６．９，１３１．３，１２８．８，１２７．
７，１２６．７，１２６．１，１２６．０，１２２．
２，１１０．４；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２０４．１（Ｍ＋
１）．

【００９４】実施例１５ ２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−
４−イル）−３−オキサ−１−アザ−シクロペンタ
［Ａ］ナフタレン 標記化合物を、２−クロロ−３−オキサ−１−アザ−シ
クロペンタ［ａ］ナフタレンから実施例８で述べた手法
により３３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．５３−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｓ，１
Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．１
９−３．００（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，
２Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６１．９，１４
５．０，１３８．８，１３１．３，１２８．６，１２
５．８，１２５．０，１２４．７，１２２．４，１２
０．５，１０９．９，５７．３，５０．２，４６．６，
４４．４，２７．１；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２９４．２
（Ｍ＋１）． 塩酸塩を、酢酸エチルに希釈し酢酸エチ
ル中の２．５ＮのＨＣｌ溶液を加えることにより調製し
た：融点＝１６７．２℃。

【００９５】実施例１６ ６−フェニル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン 標記化合物を、実施例３で述べた手法により７２％の収
率で２−アミノ−５−フェニルフェノール(J. Am. Che
m. Soc. 1993, 115, 9453)から調製した。^１ＨＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ７．７９（ｓ，１
Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
^１３Ｃ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）δ１８１．
０，１４９．６，１３９．９，１３７．１，１３１．
３，１２９．７，１２８．３，１２７．５，１２４．
５，１１１．３，１０８．９；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２２
６．０（Ｍ−１）；ＨＰＬＣ保持時間＝４．６０分。

【００９６】実施例１７ ２−クロロ−４−フェニルベンゾオキサゾール 標記化合物を、６−フェニル−３Ｈ−ベンゾオキサゾー
ル−２−チオンから実施例６で述べた手法により９４％
の収率で調製した。融点＝８５．８℃；^１ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．７２−７．６８（ｍ，
２Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４９−
７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１
Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ
１５２．５，１５１．３，１４０．６，１４０．５，１
３９．７，１２９．２，１２８．０，１２７．７，１２
４．８，１１９．９，１０９．１；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ
２３０．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間＝５．４１
分。

【００９７】実施例１８ ４−（６−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）
−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、２−クロロ−４−フェニルベンゾオキサ
ゾールから実施例８で述べた手法により３３％の収率で
調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
δ７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４４−７．３６
（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），４．５４−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９４
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１９−３．１１
（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．
２０−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７７
（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００Ｍ
Ｈｚ）δ１６２．１，１４９．６，１４３．３，１４
１．６，１３４．２，１２９．０，１２７．２，１２
６．９，１２３．５，１１６．０，１０７．５，５７．
３，５０．５，４６．６，４４．４，２７．１；ＭＳ
（ＣＩ）ｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時
間＝３．５５分。塩酸塩を、酢酸エチルに希釈し酢酸エ
チル中の２．５ＮのＨＣｌ溶液を加えることにより調製
した：融点＝２８１．３℃。

【００９８】実施例１９ ４−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、５−クロロ−２−メチルスルファニル−
ベンゾオキサゾール(Chem. Pharm. Bull, 1983, 31, 73
3)から実施例９で述べた手法により４０％の収率で調製
した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ
７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），４．４９−４．４７
（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），３．２０−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０７−
２．９９（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２
Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６２．４，１４
７．５，１４５．０，１２９．４，１２０．２，１１
６．２，１０９．３，５７．０，５０．４，４６．３，
４４．０，２６．７；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２７８．１
（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間＝３．２３分。塩酸塩
を、酢酸エチルに希釈し酢酸エチル中の２．５ＮのＨＣ
ｌ溶液を加えることにより調製した：融点＞３００℃。

【００９９】実施例２０ ４−（５−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）
−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、５−フルオロ−２−メチルスルファニル
−ベンゾオキサゾール（実施例５および実施例７で述べ
た方法により２−アミノ−４−フルオロフェノールから
調製した）から実施例９で述べた手法により１５％の収
率で調製した。 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δ７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈ
ｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈ
ｚ），６．７０−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．５４−
４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ），３．２４−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１１
−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２
Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）
ｍ／ｚ２６２．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間＝３．
０８分。塩酸塩を、酢酸エチルに希釈し酢酸エチル中の
２．５ＮのＨＣｌ溶液を加えることにより調製した：融
点＞３００℃。

【０１００】実施例２１ ４−（６−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、２−メチルスルファニル−６−ニトロ−
ベンゾオキサゾール（実施例５および実施例７で述べた
方法により２−アミノ−５−ニトロフェノールから調製
した）から実施例９で述べた手法により８９％の収率で
調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ
８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），
８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５１（ｓ，１
Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１
８−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，
２Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８７−
１．７８（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，
１００ＭＨｚ）δ１６４．３，１５０．６，１４８．
０，１４１．２，１２１．７，１１４．７，１０５．
１，５７．０，５１．１，４６．４，４４．７，２６．
９；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２８９．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬ
Ｃ保持時間＝３．１０分。塩酸塩を、酢酸エチルに希釈
し酢酸エチル中の２．５ＮのＨＣｌ溶液を加えることに
より調製した：融点＝２９６．４℃。

【０１０１】実施例２２ ４−（５−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、５−ヨード−２−メチルスルファニル−
ベンゾオキサゾール（実施例４、５および７で述べた方
法により４−ヨード−２−ニトロフェノールから調製し
た）から実施例９で述べた手法により３８％の収率で調
製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ
７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），６．９４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４４−４．４２（ｍ，１
Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１
３−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，
２Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０−
１．７２（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，
１００ＭＨｚ）δ１６２．０，１４８．７，１４６．
０，１２８．９，１２４．９，１１０．５，８７．２，
５７．２，５０．５，４６．５，４４．４，２７．０；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３７０．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ
保持時間＝３．４４分。塩酸塩を、酢酸エチルに希釈し
酢酸エチル中の２．５ＮのＨＣｌ溶液を加えることによ
り調製した：融点＞３００℃。

【０１０２】実施例２３ ４−（６−ブロモ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン 標記化合物を、６−ブロモ−２−メチルフルファニル−
オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（実施例４、５およ
び７で述べた方法により５−ブロモ−２−ヒドロキシ−
３−ニトロピリジンから調製した）から実施例９で述べ
た手法により６４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ），４．５０−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９１
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１８−３．１１
（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．
１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７６
（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００Ｍ
Ｈｚ）δ１６１．４，１３８．８，１２５．３，１２
１．４，１１６．７，１１６．２，５７．０，５０．
６，４６．４，４４．３，２６．８；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／
ｚ３２３．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間＝３．０８
分。塩酸塩を、酢酸エチルに希釈し酢酸エチル中の２．
５ＮのＨＣｌ溶液を加えることにより調製した：融点＞
３００℃。

【０１０３】実施例２４ ４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、２−（メチルチオ）オキサゾロ［５，４
−ｂ］ピリジン（J. Org. Chem. 1995, 60, 5721）から
実施例９で述べた手法により７２％の収率で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．８３
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ），７．４７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），７．０４
（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ），４．４９−４．４
７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），３．１３−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．００−
２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２
Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６０．７，１５
８．４，１３８．６，１３６．３，１２２．７，１２
０．７，５７．１，５０．４，４６．４，４４．２，２
６．９； ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２４５．２（Ｍ＋１）．
塩酸塩を、酢酸エチルに希釈し酢酸エチル中の２．５Ｎ
のＨＣｌ溶液を加えることにより調製した：融点＞３０
０℃。

【０１０４】実施例２５ ４−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、２−（メチルチオ）オキサゾロ［５，４
−ｃ］ピリジン（J. Org. Chem. 1995, 60, 5721）から
実施例９で述べた手法により６７％の収率で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．４４
（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４
８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），３．１４−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．００−
２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，２
Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ _３，１００ＭＨｚ）δ１６３．４，１５
０．９，１４７．５，１４５．５，１２９．８，１１
１．６，６２．３，５０．９，４６．４，４４．７，３
０．３，２６．９； ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２４５．２
（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間＝１．２８分。 塩酸塩
を、酢酸エチルに希釈し酢酸エチル中の２．５ＮのＨＣ
ｌ溶液を加えることにより調製した：融点＞３００℃。

【０１０５】実施例２６ ４−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、２−（メチルチオ）オキサゾロ［４．５
−ｃ］ピリジン（J. Org. Chem. 1995, 60, 5721）から
実施例９で述べた手法により３２％の収率で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．５７
（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４
６−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ），３．１４−３．０３（ｍ，４Ｈ），３．
００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０６
（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６
１．６，１５４．３，１４２．０，１４１．４，１３
８．０，１０４．９，６２．３，５７．１，５０．８，
４６．３，４４．６，３０．３，２６．９； ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｚ２４５．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間＝
１．２８分。 塩酸塩を、酢酸エチルに希釈し酢酸エチ
ル中の２．５ＮのＨＣｌ溶液を加えることにより調製し
た：融点＝２８８．５℃。

【０１０６】実施例２７ ４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、２−（メチルチオ）オキサゾロ［４．５
−ｂ］ピリジン（J. Org. Chem. 1995, 60, 5721）から
実施例９で述べた手法により９８％の収率で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１４
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ），７．３４
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），６．８１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，５．０Ｈｚ），４．５０
（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），３．１３−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９８−
２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，２
Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６３．１，１５
８．７，１４４．７，１４１．４，１１５．４，１１
４．８，５７．１，５０．６，４６．４，４６．３，４
４．４，３０．３，２６．９； ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２
４５．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間＝１．３８分。
塩酸塩を、酢酸エチルに希釈し酢酸エチル中の２．５
ＮのＨＣｌ溶液を加えることにより調製した：融点＞３
００℃。

【０１０７】実施例２８ ２−アミノ−４−ピリジン−３−イル−フェノール テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１
３９ｍｇ、０．１２ミリモル）を、４−ブロモフェノー
ル（５１９ｍｇ、３．０ミリモル）、３−ピリジルボロ
ン酸（５５３ｍｇ、４．５ミリモル）および炭酸ナトリ
ウム（１．２７ｇ、１２．０ミリモル）を入れたフラス
コに加えた。フラスコに窒素を一気に流入し、エタノー
ル（６ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）を加えた。混合物
を８０℃で１６時間油浴に入れた。室温に冷ました後、
混合物を水およびクロロホルムに分配した。水層をクロ
ロホルムで抽出し（３ｘ）、合わせた有機層を乾燥し
（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残分を、ヘ
キサン類中の５０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラ
フィー（バイオテージ、４０Ｓ）により精製して１６５
ｍｇ（３２％）の４−ピリジン−３−イル−フェノール
を白色固形物として得た。融点＝１９４．６℃，ＭＳ
（ＣＩ）ｍ／ｚ１７２．１（Ｍ＋１）．

【０１０８】硝酸（６０μＬ、１．０ミリモル）を、酢
酸（２．８ｍＬ）中の４−ピリジン−３−イル−フェノ
ール（１６４ｍｇ、０．９６ミリモル）の溶液に加え
た。混合物を６０℃で３０分間加熱した処、溶液は、色
がオレンジ／褐色に変わった。冷ました後、水を加え
（３ｍＬ）、溶液が塩基性になるまで６ＮのＮａＯＨ
（水性）を加えた。溶液を酢酸エチルで抽出し（３
ｘ）、次いで、水相を濃縮した。粗製残分を、沸騰メタ
ノールで洗浄して９０ｍｇ（４３％）の２−ニトロ−４
−ピリジン−３−イル−フェノールをオレンジ色の固形
物として得た。融点＞３００℃，ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２
１７．１（Ｍ＋１）．

【０１０９】ＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）中の２−ニトロ−
４−ピリジン−３−イル−フェノール（８０ｍｇ、０．
３７ミリモル）、１０％Ｐｄ−Ｃ（８．０ｍｇ）、酢酸
（２１μＬ、０．３７ミリモル）の混合物を、室温で１
６時間４５ＰＳＩで水素化した。混合物を、セライトの
パッドを介して濾過し、濃縮して７０ｍｇ（１００％）
の標記化合物を褐色油状物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），７．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈ
ｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈ
ｚ），６．７７−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｂ
ｒｓ，３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００Ｍ
Ｈｚ）δ１４７．０，１４６．５，１４５．７，１３
７．６，１３５．５，１３４．８，１２９．３，１２
４．０，１１８．１，１１５．４，１１４．６； ＭＳ
（ＣＩ）ｍ／ｚ１８７．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時
間＝１．２９分。

【０１１０】実施例２９ ４−（５−ピリジン−３−イル−ベンゾオキサゾール−
２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］
ノナン 標記化合物を、２−メチルスルファニル−５−ピリジン
−３−イル−ベンゾオキサゾール（実施例５および７で
述べた方法により２−アミノ−４−ピリジン−３−イル
−フェノールから調製した）から実施例９で述べた手法
により１３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１．６
Ｈｚ），７．８６−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３５−７．３３
（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈ
ｚ），４．５４−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９５
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２０−３．１２
（ｍ，４Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．
２０−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７９
（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００Ｍ
Ｈｚ）δ１６２．３，１４９．１，１４８．７，１４
８．３，１４４．７，１３７．３，１３４．７，１３
４．４，１２３．８，１１９．７，１１４．７，１０
９．１，６２．３，５７．２，５０．５，４６．５，４
６．４，４４．４，３０．３，２７．０； ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｚ３２１．１（Ｍ＋１）．塩酸塩を、酢酸エチ
ルに希釈し酢酸エチル中の２．５ＮのＨＣｌ溶液を加え
ることにより調製した：融点＞３００℃。

【０１１１】実施例３０ ４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，４
−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、２．７５ミ
リモル）を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）および
水（２．５ｍＬ）中の２−クロロイミダゾール（３８１
ｍｇ、２．５０ミリモル）および水酸化ナトリウム（１
２０ｍｇ、３．０ミリモル）の溶液に加えた。室温で３
時間後、更なる量の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０
０ｍｇ、０．４６ミリモル）を加え、混合物を室温で１
６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３
ｘ）、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ _２ＳＯ_４）、濾過
し、濃縮して６２７ｍｇ（９９％）の２−クロロ−ベン
ゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルを得、更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＣＩ）
ｍ／ｚ２５３．１（Ｍ＋１）．

【０１１２】２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３３ｍｇ、１．
３２ミリモル）、１，４−ジアザビシクロ［３．２．
２］ノナン（５７％、１９５ｍｇ、０．８８ミリモ
ル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
（２８ｍｇ、０．０３１ミリモル）、ラセミ−２，２´
−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチ
ル（５８ｍｇ、０．０９３ミリモル）、ナトリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド（２０８ｍｇ、２．１７ミリモル）お
よびトルエン（１．５５ｍＬ）を、火炎乾燥した窒素置
換した丸底フラスコに加えた。混合物を、８０℃で１８
時間油浴に入れ、次いで、室温に冷ました。混合物を、
セライトのパッドを介して濾過し、クロロホルムおよび
メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残分を、溶出液
１リットル当たり２０滴のＮＨ_４ＯＨを加えたクロロホ
ルム中の８％メタノールで溶出するクロマトグラフィー
（バイオテージ、１２Ｍ）により精製して１０４ｍｇ
（３４％）の２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
２．２］ノン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｚ３４３．１（Ｍ＋１）．

【０１１３】１Ｎの塩酸（３ｍＬ、メタノール中）を、
２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（１０４ｍｇ、０．３０４ミリモ
ル）に加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮し
た。残分を、１Ｎの塩酸（３ｍＬ、水性）で希釈し、酢
酸エチルで抽出した（３ｘ）。水層を６Ｎの水酸化ナト
リウム（３ｍＬ、水性）で処理し、クロロホルムで抽出
した（６ｘ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ _２Ｓ
Ｏ_４）、濾過し、濃縮して５０ｍｇ（６８％）の標記化
合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）
δ７．１９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３．３Ｈ
ｚ），６．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８，２．９Ｈ
ｚ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７−４．２４
（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），３．０９−２．９１（ｍ，６Ｈ），２．１６−
２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２
Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２４３．３（Ｍ＋１）．塩酸
塩を、酢酸エチルに希釈し酢酸エチル中の２．５ＮのＨ
Ｃｌ溶液を加えることにより調製した：融点＞３００
℃。

【０１１４】実施例３１ ４−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、２−メチルスルファニル−４−ニトロ−
ベンゾオキサゾール（実施例５および実施例７で述べた
方法により２−アミノ−３−ニトロフェノールから調製
した）から実施例９で述べた手法により７９％の収率で
調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ
７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，０．８Ｈｚ），
７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ），
６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５１
（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．
０６−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．８７
（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．
８３−１．７４（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６３．９，１５１．０，１４
０．３，１３３．５，１２０．２，１１９．２，１１
３．９，５６．３，５０．６，４５．９，４４．１，２
６．３； ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２８９．２（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ保持時間＝３．０２分。塩酸塩を、酢酸エチル
に希釈し酢酸エチル中の２．５ＮのＨＣｌ溶液を加える
ことにより調製した：融点＝２３２．１℃。

【０１１５】実施例３２ ４−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、２−メチルスルファニル−５−ニトロ−
ベンゾオキサゾール（実施例５および実施例７で述べた
方法により２−アミノ−４−ニトロフェノールから調製
した）から実施例９で述べた手法により３６％の収率で
調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ
７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．２８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５６−４．５５（ｍ，１
Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２
３−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，
２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９４−
１．８５（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，
１００ＭＨｚ）δ１６３．１，１５２．８，１４５．
２，１４４．３，１１７．２，１１１．７，１０８．
５，５６．４，５０．５，４５．９，４３．８，２６．
３； ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２８９．２（Ｍ＋１）；ＨＰ
ＬＣ保持時間＝３．１１分。塩酸塩を、酢酸エチルに希
釈し酢酸エチル中の２．５ＮのＨＣｌ溶液を加えること
により調製した：融点＝２４０．２℃。

【０１１６】実施例３３ ４−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、５−メチル−２−メチルスルファニル−
ベンゾオキサゾール（実施例５および実施例７で述べた
方法により２−アミノ−４−メチルフェノールから調製
した）から実施例９で述べた手法により４％の収率で調
製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ
７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，０．８
Ｈｚ），４．５５−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９５
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２４−３．１７
（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．
３８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ），
１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ（ＣＩ）ｍ／
ｚ２５８．２（Ｍ＋１）。塩酸塩を、酢酸エチルに希釈
し酢酸エチル中の２．５ＮのＨＣｌ溶液を加えることに
より調製した：融点＝２２０．２℃。

【０１１７】実施例３４ ４−（６−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、６−メチル−２−メチルスルファニル−
ベンゾオキサゾール（実施例５および実施例７で述べた
方法により２−アミノ−５−メチルフェノールから調製
した）から実施例９で述べた手法により２％の収率で調
製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ
７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０６
（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），４．５５−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９４
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２３−３．１５
（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．
３９（ｄ，３Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ），
１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ（ＣＩ）ｍ／
ｚ２５８．２（Ｍ＋１）。塩酸塩を、酢酸エチルに希釈
し酢酸エチル中の２．５ＮのＨＣｌ溶液を加えることに
より調製した。

【０１１８】実施例３５ ４−（５−メチル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン 標記化合物を、５−メチル−２−メチルスルファニル−
オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例４、５およ
び実施例７で述べた方法により６−メチル−２−ニトロ
−ピリジン−３−オールから調製した）から実施例９で
述べた手法により６７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．２２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１３−３．０５（ｍ，４
Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４７
（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．
７８−１．７０（ｍ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６３．３，１５８．２，１５
３．５，１３９．８，１１４．９，１１４．３，５７．
１，５０．５，４６．４，４４．３，２６．９，２４．
１； ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２５９．２（Ｍ＋１）；ＨＰ
ＬＣ保持時間＝２．０８分。塩酸塩を、酢酸エチルに希
釈し酢酸エチル中の２．５ＮのＨＣｌ溶液を加えること
により調製した：融点＝２８７．５℃。

【０１１９】実施例３６ ４−（６−クロロ−５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−
２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］
ノナン 標記化合物を、６−クロロ−２−メチルスルファニル−
５−ニトロ−ベンゾオキサゾール（実施例５および実施
例７で述べた方法により２−アミノ−５−クロロ−４−
ニトロフェノールから調製した）から実施例９で述べた
手法により７４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．１Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ），４．５６−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９７
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２３−３．１２
（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．
２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８３
（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３２３．１（Ｍ＋
１）。塩酸塩を、酢酸エチルに希釈し酢酸エチル中の
２．５ＮのＨＣｌ溶液を加えることにより調製した：融
点＝２４２．３℃。

【０１２０】実施例３７ ４−（５，７−ジクロロ−ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、５，７−ジクロロ−２−メチルスルファ
ニル−ベンゾオキサゾール（実施例５および実施例７で
述べた方法により２−アミノ−４，６−ジクロロフェノ
ールから調製した）から実施例９で述べた手法により７
１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４
００ＭＨｚ）δ７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），４．５
７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），３．３０−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１５−
３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，２
Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｚ３１２．１（Ｍ＋１）。塩酸塩を、酢酸エチ
ルに希釈し酢酸エチル中の２．５ＮのＨＣｌ溶液を加え
ることにより調製した：融点＝２５１．２℃。

【０１２１】実施例３８ ４−（５−クロロ−６−ニトロ−ベンゾオキサゾール−
２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノ
ナン 標記化合物を、５−クロロ−２−メチルスルファニル−
６−ニトロ−ベンゾオキサゾール（実施例５および実施
例７で述べた方法により２−アミノ−４−クロロ−５−
ニトロフェノールから調製した）から実施例９で述べた
手法により３０％の収率で調製した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／
ｚ３２３．１（Ｍ＋１）。塩酸塩を、酢酸エチルに希釈
し酢酸エチル中の２．５ＮのＨＣｌ溶液を加えることに
より調製した：融点＞３００℃。

【０１２２】実施例３９ ４−（５−アミノ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン 炭素担持１０％パラジウム（３００ｍｇ）を、エタノー
ル（５ｍＬ）中の４−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾー
ル−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン（２８８ｍｇ、１ミリモル、実施例２１の通
りに調製した）の溶液に加え、室温で１６時間５０ＰＳ
Ｉで水素ガスに供した。反応混合物をエタノール（２０
ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを介して濾過した。
真空での濃縮により２０９ｍｇの標記化合物を褐色油状
物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００Ｍ
Ｈｚ）δ７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．
７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．５０（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ），４．５６（ｂｒｓ，
１Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６２−３．４
７（ｍ，６Ｈ），２．３４−２．３１（ｍ，２Ｈ），
２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ（ＣＩ）ｍ／
ｚ２５９．２（Ｍ＋１）。

【０１２３】実施例４０ ベンジル−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
２．２］ノン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−
イル］−アミン 水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（１１８ｍｇ、
０．５６ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン中の４
−（５−アミノ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（５２
ｍｇ、０．２０ミリモル、実施例３９の通りに調製し
た）およびベンズアルデヒド（２１μＬ、０．２０４ミ
リモル）の溶液に加えた。その結果できた混合物を室温
で３時間攪拌し、この時点で２ｍＬの１ＮのＮａＯＨ溶
液を加えた。水層をＣＨＣｌ_３で抽出し（３ｘ）、合わ
せた有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し
（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残分を、溶
出液１リットル当たり１ｍＬのＮＨ_４ＯＨを含有するＣ
ＨＣｌ_３中の６％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィ
ー（バイオテージ、２５Ｍ）により精製して３７ｍｇの
標記化合物を油状物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３７−７．２９（ｍ，３
Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．００
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
７，２．１Ｈｚ），４．４７−４．４５（ｍ，１Ｈ），
４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ），３．１６−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０１
−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２
Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１４６．０，１４
５．１，１４２．０，１３９．８，１２８．８，１２
７．７，１２７．３，１０８．８，１０６．０，１０
０．６，５７．３，５０．１，４９．４，４６．５，４
４．１，２７．０； ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３４９．２
（Ｍ＋１）。

【０１２４】実施例４１ ［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン
−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−（３
−フェニル−アリル）−アミン 標記化合物を、トランス−シンナムアルデヒドを用い実
施例４０の手法により４２％の収率で調製した。ＭＳ
（ＣＩ）ｍ／ｚ３７５．２（Ｍ＋１）。

【０１２５】実施例４２ ［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン
−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ピリ
ジン−３−イルメチル−アミン 標記化合物を、３−ピリジンカルボキサルデヒドを用い
実施例４０の手法により５２％の収率で調製した。ＭＳ
（ＣＩ）ｍ／ｚ３５０．２（Ｍ＋１）。

【０１２６】実施例４３ ジベンジル−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
２．２］ノン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−
イル］−アミン 標記化合物を、２．２当量のベンズアルデヒドを用い実
施例４０の手法により１０％の収率で調製した。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３７−７．
２０（ｍ，１０Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７
Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．
３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），４．６
３（ｓ，４Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９１
−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，４
Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２０−
２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２
Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋１）。

【０１２７】実施例４４ ４−（５−ｍ−トリル−ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン Ｅｔ_３Ｎ（５μＬ）を、窒素雰囲気下室温で１，２−ジ
メトキシエタン（０．５ｍＬ）中の酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）（０．７ｍｇ、３．１μモル）および２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）−２´−ジシクロヘキシルホスフィ
ノビフェニル（１．８ｍｇ、４．６５μモル）の溶液に
加えた。４−（５−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−
イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ
ン（５０ｍｇ、０．１５５ミリモル、実施例９で調製し
た）、ｍ−トリルボロン酸（３２ｍｇ、０．２３３ミリ
モル）およびＣｓＦ（７０ｍｇ、０．４６５ミリモル）
を、溶液に加え、混合物を、１６時間油浴（温度＝８０
℃）中で加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライ
トのパッドを介して濾過し、真空で濃縮した。粗製残分
を、１リットル当たり１ｍＬのＮＨ_４ＯＨを有するＣＨ
Ｃｌ_３中の４％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィー
（バイオテージ、１２Ｌ）により精製して３９ｍｇ（７
５％）の標記化合物をフィルム状物質として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．５５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．４０−７．３８
（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．
２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ），４．５４−４．５２（ｍ，１Ｈ），
３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１９−
３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，２
Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１３
（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ）；^１３
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６２．
２，１４８．６，１４４．３，１４１．９，１３８．
５，１３８．０，１２８．９，１２８．４，１２７．
８，１２４．６，１１９．８，１１４．８，１０８．
７，５７．３，５０．４，４６．５，４４．４，２７．
０，２１．８； ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋
１）。

【０１２８】実施例４５ ４−（６−フェニル−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジ
ン−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン 標記化合物を、フェニルボロン酸および４−（６−ブロ
モ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（実施
例２３で調製した）を用い実施例４４の手法により５０
％の収率で無色油状物質として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ），７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７−
７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１
Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２２−３．１４（ｍ，４
Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２２−
２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，２
Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３２１．２（Ｍ＋１）。

【０１２９】実施例４６ ４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベ
ンゾオキサゾール−２−イル］−１，４−ジアザ−ビシ
クロ［３．２．２］ノナン 標記化合物を、４−トリフルオロメチル−フェニルボロ
ン酸および４−（５−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２
−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノ
ナンを用い実施例４４の手法により５４％の収率で調製
した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３８８．４（Ｍ＋１）。

【０１３０】実施例４７ ４−（６−ブロモ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン 臭素（０．１２ｍＬ、２．２９ミリモル）を、水（１２
ｍＬ）および酢酸（１２ｍＬ）中の４−オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザ−
ビシクロ［３．２．２］ノナン（５６０ｍｇ、２．２９
ミリモル、実施例２７で調製した）および酢酸ナトリウ
ム（２．２６ｇ、２７．５ミリモル）の溶液に加えた。
その結果できた混合物を２時間加熱還流した。混合物を
冷まし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。合わせた有機
層を、水（２ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残分
を、０．１％ＮＨ_４ＯＨ含有４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３
から０．１％ＮＨ_４ＯＨ含有８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３
の勾配溶出を用いるクロマトグラフィー（バイオテー
ジ、２５Ｍ）により精製して５７８ｍｇ（７８％）の標
記化合物を油状物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
７Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），
４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，２
Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０２−
２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０１（ｍ，２
Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｚ３２５．０／３２３．０（Ｍ＋１）。

【０１３１】実施例４８ ４−（６−フェニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン 標記化合物を、フェニルボロン酸および４−（６−ブロ
モ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（実施
例４７で調製した）を用い実施例４４で詳述した手法に
より２７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
_３，４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１
Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．
５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４３
（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．
６２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ），３．２０−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０８
−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，２
Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｚ３２１．２（Ｍ＋１）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 9/08 9/08 9/10 9/10 9/12 9/12 21/02 21/02 25/04 25/04 25/06 25/06 25/10 25/10 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ (72)発明者 クリストファー ジョン オドネル アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 (72)発明者 ブライアン トーマス オニール アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 Ｆターム(参考） 4C065 AA09 BB14 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK09 PP09 4C072 MM02 MM06 MM08 MM10 UU01 4C084 AA16 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA36 ZA37 ZA38 ZA39 ZA40 ZA41 ZA42 ZA70 ZA94 ZB11 ZC39 ZC41 4C086 AA01 AA02 AA03 CB11 MA01 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA38 ZA41 ZA42 ZA68 ZA70 ZA94 ZB11 ZC39 ZC41

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 の化合物、又はその鏡像、ジアステレオマーもしくは互
   変異性体、又はこのような化合物もしくは異性体の薬学
   的に許容することのできる塩［ここで、ｎ＝１−２であ
   り；ｍ＝１−２であり；ｏ＝１−２であり；Ａ＝Ｏ、Ｓ
   またはＮＲ^１であり；Ｂ＝ＮまたはＣＲ^２であり；Ｑ＝
   ＮまたはＣＲ^３であり；Ｄ＝ＮまたはＣＲ^４であり；Ｅ
   ＝ＮまたはＣＲ^５であり；Ｒ^１は、Ｈ、直鎖もしくは分
   枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｃ
   Ｈ_２Ｒ^６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６また
   はＳＯ_２Ｒ^６であり；各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ
   ^５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＣＦ _３、
   −ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｃ
   （＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、−Ｎ
   Ｒ^６Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ
   ^８、−ＯＲ^６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ
   Ｒ^６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ
   ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝
   Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＲ^６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｓ
   （＝Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、およびＲ
   ^６から独立に選ばれ；各Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、
   直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、直鎖も
   しくは分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、直鎖もしく
   は分枝鎖の（Ｃ _２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）
   シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルケニル、３
   −８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１１）ビシ
   クロアルキル、（Ｃ_７−Ｃ_１１）ビシクロアルケニル、
   ５−１１員のヘテロビシクロアルキル、５−１１員のヘ
   テロビシクロアルケニル、（Ｃ_６−Ｃ_１１）アリール、
   および５−１２員のヘテロアリールから独立に選ばれ；
   ここで、各Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＣＦ_３、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−
   ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０
   Ｒ^１１、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（＝
   Ｏ）_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   −ＯＲ^９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ
   Ｒ^９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｓ
   Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^９、−Ｃ
   （＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＲ^９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^９、
   −Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０およ
   びＲ^９から独立に選ばれる１個から６個の置換基で任意
   に置換されても良く；各Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、
   Ｈ、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、直
   鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、直鎖も
   しくは分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ
   _８）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルケニ
   ル、３−８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ_５−
   Ｃ_１１）ビシクロアルキル、（Ｃ_７−Ｃ_１１）ビシクロ
   アルケニル、５−１１員のヘテロビシクロアルキル、
   （５−１１員の）ヘテロビシクロアルケニル、（Ｃ_６−
   Ｃ_１１）アリールまたは５−１２員のヘテロアリールか
   ら独立に選ばれ；ここで、各Ｒ^９、Ｒ ^１０、およびＲ
   ^１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ
   Ｆ_３、−ＮＲ ^１２Ｒ^１３、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｏ）
   Ｒ^１３、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^{１ ４}、−ＮＲ
   ^１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１２Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ
   ^１３、−ＮＲ^{１ ２}Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ
   ^１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ
   Ｒ^１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、−ＯＣ（＝
   Ｏ）ＳＲ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
   ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、−ＳＲ^１２、−Ｓ
   （＝Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｓ（＝Ｏ）
   _２ＮＲ^１２Ｒ^１３およびＲ^１２から独立に選ばれる１個
   から６個の置換基で任意に置換されても良く；各
   Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、Ｈ、直鎖もしくは分枝
   鎖の（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖の
   （Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ
   _２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキ
   ル、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルケニル、３−８員のヘテ
   ロシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１１）ビシクロアルキ
   ル、（Ｃ_７−Ｃ_１１）ビシクロアルケニル、５−１１員
   のヘテロビシクロアルキル、５−１１員のヘテロビシク
   ロアルケニル、（Ｃ_６−Ｃ_１１）アリールおよび（５−
   １２員の）ヘテロアリールから独立に選ばれるか；また
   は、Ｒ^２およびＲ^３、もしくはＲ^３およびＲ^４、もしく
   はＲ^４およびＲ^５は、それぞれ、ＢおよびＱ、もしくは
   ＱおよびＤ、もしくはＤおよびＥを共有する別の６員の
   芳香族もしくはヘテロ芳香族環を形成しても良く、そし
   て、上記のＲ ^６、Ｒ^７およびＲ^８の定義で示した基の群
   から独立に選ばれる１個から４個の置換基で任意に置換
   されても良い］。
2. 【請求項２】 ｎ＝１であり、ｍ＝２であり、そしてｏ
   ＝１である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ａ＝Ｓである、請求項１に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 Ａ＝Ｏである、請求項１に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｂ＝ＣＲ^２であり、Ｑ＝ＣＲ^３であり、
   Ｄ＝ＣＲ^４であり、Ｅ＝ＣＲ^５である、請求項４に記載
   の化合物。
6. 【請求項６】 Ｂ＝Ｎであり、Ｑ＝ＣＲ^３であり、Ｄ＝
   ＣＲ^４であり、そしてＥ＝ＣＲ^５である、請求項４に記
   載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｂ＝ＣＲ^２であり、Ｑ＝Ｎであり、Ｄ＝
   ＣＲ^４であり、そしてＥ＝ＣＲ^５である、請求項４に記
   載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｂ＝ＣＲ^２であり、Ｑ＝ＣＲ^３であり、
   Ｄ＝Ｎであり、そしてＥ＝ＣＲ^５である、請求項４に記
   載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｂ＝ＣＲ^２であり、Ｑ＝ＣＲ^３であり、
   Ｄ＝ＣＲ^４であり、そしてＥ＝Ｎである、請求項４に記
   載の化合物。
10. 【請求項１０】 哺乳類における精神***病の治療のた
    めの医薬組成物であって、精神***病を治療するのに効
    果的である量の請求項１に記載の化合物および薬学的に
    許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。
11. 【請求項１１】 哺乳類における精神***病の治療法で
    あって、精神***病を治療するのに効果的である量の請
    求項１に記載の化合物を当該哺乳類に投与することを含
    む、前記方法。
12. 【請求項１２】 哺乳類における精神***病の治療のた
    めの医薬組成物であって、α７ニコチン性受容体を作動
    する量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容す
    ることのできる担体を含む、前記医薬組成物。
13. 【請求項１３】 哺乳類における精神***病の治療法で
    あって、α７ニコチン性受容体を作動する量の請求項１
    に記載の化合物を当該哺乳類に投与することを含む、前
    記方法。