JP2002255821A - 抗癌剤耐性癌に対する治療剤 - Google Patents
抗癌剤耐性癌に対する治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決すべき課題】抗腫瘍活性が強く、かつ BCRPおよ
び MRP2 過剰発現によるＣＰＴ−１１耐性株に対しても
殺細胞作用を示すＣＰＴ誘導体を提供する。 【解決手段】式（１） 【化１】 （式中、Xは水素、ハロゲン原子、アミノ基、低級アル
キル基、低級アルコキシル基または水酸基であり、Yは
水素、ハロゲン原子または水酸基であり、Xが水酸基でY
が水素のものを除く）で表されるカンプトテシン誘導体
を有効成分とする、抗癌剤耐性癌に対する治療剤。
び MRP2 過剰発現によるＣＰＴ−１１耐性株に対しても
殺細胞作用を示すＣＰＴ誘導体を提供する。 【解決手段】式（１） 【化１】 （式中、Xは水素、ハロゲン原子、アミノ基、低級アル
キル基、低級アルコキシル基または水酸基であり、Yは
水素、ハロゲン原子または水酸基であり、Xが水酸基でY
が水素のものを除く）で表されるカンプトテシン誘導体
を有効成分とする、抗癌剤耐性癌に対する治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、各種抗癌剤に対し
て耐性を示す癌細胞に対して強い抗腫瘍活性を有するカ
ンプトテシン誘導体に関し、これらを用いた治療剤に関
する。
て耐性を示す癌細胞に対して強い抗腫瘍活性を有するカ
ンプトテシン誘導体に関し、これらを用いた治療剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】カンプトテシン（camptothecin、以下Ｃ
ＰＴと略記する）は、中国原産の喜樹（Camptotheca ac
uminata）の葉や樹皮などに含有されるアルカロイドで
あり、またＣＰＴの半合成誘導体である７−エチル−１
０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテ
シン（以下ＣＰＴ−１１と略記する、特公平３−４０７
７号公報参照）はＣＰＴの高い抗腫瘍活性を維持し、か
つ毒性が軽減された化合物として特に重要な物質であ
る。このＣＰＴ−１１は、生体内では代謝されて、同様
にＣＰＴの半合成誘導体である７−エチル−１０−ヒド
ロキシカンプトテシン（以下ＳＮ−３８と略記する、特
公昭６２−４７１９３号公報参照）となり、活性が現れ
るとされている。
ＰＴと略記する）は、中国原産の喜樹（Camptotheca ac
uminata）の葉や樹皮などに含有されるアルカロイドで
あり、またＣＰＴの半合成誘導体である７−エチル−１
０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテ
シン（以下ＣＰＴ−１１と略記する、特公平３−４０７
７号公報参照）はＣＰＴの高い抗腫瘍活性を維持し、か
つ毒性が軽減された化合物として特に重要な物質であ
る。このＣＰＴ−１１は、生体内では代謝されて、同様
にＣＰＴの半合成誘導体である７−エチル−１０−ヒド
ロキシカンプトテシン（以下ＳＮ−３８と略記する、特
公昭６２−４７１９３号公報参照）となり、活性が現れ
るとされている。
【０００３】即ち、ＣＰＴ−１１はＳＮ−３８のプロド
ラッグ（pro-drug）ということができる。このＣＰＴ−
１１がＳＮ−３８に代謝されて抗腫瘍活性を示す作用機
構については、幾つかの文献に詳細に報告されている
（Kanedaら，Cancer Res., 50,1715(1990), Nagataら，
J. Aichi Med. Univ. Assoc., 15, 683(1987)、Tricoli
ら, Exp. Cell. Res., 158, 1(1985)、Nagataら, Cance
r Treatment Reports,71, 341(1987)参照）。ＣＰＴ、
ＳＮ−３８、ＣＰＴ−１１などで代表される、ＣＰＴ誘
導体群は、いずれも、強い抗腫瘍活性を有することが知
られており、なかでもＣＰＴ−１１は現在臨床において
抗腫瘍剤として広く使用されている。
ラッグ（pro-drug）ということができる。このＣＰＴ−
１１がＳＮ−３８に代謝されて抗腫瘍活性を示す作用機
構については、幾つかの文献に詳細に報告されている
（Kanedaら，Cancer Res., 50,1715(1990), Nagataら，
J. Aichi Med. Univ. Assoc., 15, 683(1987)、Tricoli
ら, Exp. Cell. Res., 158, 1(1985)、Nagataら, Cance
r Treatment Reports,71, 341(1987)参照）。ＣＰＴ、
ＳＮ−３８、ＣＰＴ−１１などで代表される、ＣＰＴ誘
導体群は、いずれも、強い抗腫瘍活性を有することが知
られており、なかでもＣＰＴ−１１は現在臨床において
抗腫瘍剤として広く使用されている。
【０００４】一方、癌の化学療法における課題として、
化学療法剤に対しての癌細胞の耐性獲得があり、最近Ｃ
ＰＴ−１１に対する耐性獲得腫瘍細胞も発見された。こ
のことは、ＣＰＴ−１１による癌の化学療法に制限を与
えるものである。癌細胞の耐性獲得の主な機構として、
ＣＰＴ−１１の標的分子であるトポイソメラーゼＩ（to
po I ）のポイントミューテーション1)、topo I 発現量
の減少、breast cancer resistant protein (BCR
P) 2)、または Multi resistance protein 2 (MRP2) 3)
の過剰発現による細胞からの分子排出の増加があげられ
る。従って、BCRP や MRP2 の基質とならないで、耐性
を獲得した癌細胞に対しても有効なＣＰＴ誘導体を得る
ことは薬剤耐性の克服の観点から極めて重要である。
化学療法剤に対しての癌細胞の耐性獲得があり、最近Ｃ
ＰＴ−１１に対する耐性獲得腫瘍細胞も発見された。こ
のことは、ＣＰＴ−１１による癌の化学療法に制限を与
えるものである。癌細胞の耐性獲得の主な機構として、
ＣＰＴ−１１の標的分子であるトポイソメラーゼＩ（to
po I ）のポイントミューテーション1)、topo I 発現量
の減少、breast cancer resistant protein (BCR
P) 2)、または Multi resistance protein 2 (MRP2) 3)
の過剰発現による細胞からの分子排出の増加があげられ
る。従って、BCRP や MRP2 の基質とならないで、耐性
を獲得した癌細胞に対しても有効なＣＰＴ誘導体を得る
ことは薬剤耐性の克服の観点から極めて重要である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、抗腫瘍活性が強く、かつ BCRPおよび MRP2 過剰発
現によるＣＰＴ−１１耐性株に対しても殺細胞作用を示
すＣＰＴ誘導体を提供することにある。
は、抗腫瘍活性が強く、かつ BCRPおよび MRP2 過剰発
現によるＣＰＴ−１１耐性株に対しても殺細胞作用を示
すＣＰＴ誘導体を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねる中で、各種ＣＰ
Ｔ誘導体について検討した結果、式（Ｉ）で表されるＣ
ＰＴ誘導体が抗癌剤耐性癌に対して優れた抗腫瘍効果を
有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本
発明は、式（１）
上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねる中で、各種ＣＰ
Ｔ誘導体について検討した結果、式（Ｉ）で表されるＣ
ＰＴ誘導体が抗癌剤耐性癌に対して優れた抗腫瘍効果を
有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本
発明は、式（１）
【化２】 （式中、Xは水素、ハロゲン原子、アミノ基、低級アル
キル基、低級アルコキシル基または水酸基であり、Yは
水素、ハロゲン原子または水酸基であり、Xが水酸基でY
が水素のものを除く）で表されるカンプトテシン誘導体
を有効成分とする、抗癌剤耐性癌に対する治療剤に関す
る。本発明において、式（Ｉ）中の上記低級アルキル基
は、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、特に炭素原
子１〜３個を有するアルキル基を意味し、上記低級アル
コキシル基は、炭素原子１〜５個を有するアルコキシル
基、特に炭素原子１〜３個を有するアルコキシル基を意
味する。また、本発明は、抗癌剤耐性癌が塩酸イリノテ
カン（ＣＰＴ−１１）に対する耐性癌である、前記治療
剤に関する。
キル基、低級アルコキシル基または水酸基であり、Yは
水素、ハロゲン原子または水酸基であり、Xが水酸基でY
が水素のものを除く）で表されるカンプトテシン誘導体
を有効成分とする、抗癌剤耐性癌に対する治療剤に関す
る。本発明において、式（Ｉ）中の上記低級アルキル基
は、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、特に炭素原
子１〜３個を有するアルキル基を意味し、上記低級アル
コキシル基は、炭素原子１〜５個を有するアルコキシル
基、特に炭素原子１〜３個を有するアルコキシル基を意
味する。また、本発明は、抗癌剤耐性癌が塩酸イリノテ
カン（ＣＰＴ−１１）に対する耐性癌である、前記治療
剤に関する。
【０００７】本発明に係る抗癌剤耐性癌に対する治療剤
としてのＣＰＴ誘導体は、後述するように、in vitroお
よびin vivoの試験系で優れた抗腫瘍効果を有している
ことが確認され、また、ＣＰＴ−１１やＳＮ−３８に比
べて、BCRPやMRP2の基質になり難い特徴を有しているこ
とが確認され、抗癌剤に耐性を獲得した耐性癌に対して
有効である。
としてのＣＰＴ誘導体は、後述するように、in vitroお
よびin vivoの試験系で優れた抗腫瘍効果を有している
ことが確認され、また、ＣＰＴ−１１やＳＮ−３８に比
べて、BCRPやMRP2の基質になり難い特徴を有しているこ
とが確認され、抗癌剤に耐性を獲得した耐性癌に対して
有効である。
【０００８】
【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て説明する。本発明に係る抗癌剤耐性癌に対する治療剤
は、ＣＰＴのＢ環７位にエチル基を有し、Ａ環１０位お
よび／または１１位に各種置換基を有するＣＰＴ誘導体
を有効成分とするものである。これらの誘導体は、公知
の全合成による方法（特開平１−１８６８９２参照）ま
たはＡ環に置換基を有する天然のＣＰＴ誘導体から半合
成による方法により製造することができる。例えば、公
知化合物である(S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4
H)−トリオンと４位がＹで置換され５位がＸで置換され
た2-アミノ-4-ヒドロキシプロピオフェノンとを反応(P&
Uルート（Henegar, K. E.; Ashford, S. W.; Baughman,
T. A.; Sih, J. C.; Gu, R. L. J. Org. Chem. 1997,
62, 6588-6597.）により合成)させて得ることができ
る。
て説明する。本発明に係る抗癌剤耐性癌に対する治療剤
は、ＣＰＴのＢ環７位にエチル基を有し、Ａ環１０位お
よび／または１１位に各種置換基を有するＣＰＴ誘導体
を有効成分とするものである。これらの誘導体は、公知
の全合成による方法（特開平１−１８６８９２参照）ま
たはＡ環に置換基を有する天然のＣＰＴ誘導体から半合
成による方法により製造することができる。例えば、公
知化合物である(S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4
H)−トリオンと４位がＹで置換され５位がＸで置換され
た2-アミノ-4-ヒドロキシプロピオフェノンとを反応(P&
Uルート（Henegar, K. E.; Ashford, S. W.; Baughman,
T. A.; Sih, J. C.; Gu, R. L. J. Org. Chem. 1997,
62, 6588-6597.）により合成)させて得ることができ
る。
【０００９】本発明に係る治療剤の投与方法は、適宜選
択されるが、例えば、皮下投与、静脈投与、筋肉注射で
投与することができる。また常法により各種製剤に加工
して用いることができ、例えば、薬学上許容される安定
剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤等の助剤とともに注射剤
等に製剤化することができる。また、各薬剤を使用時に
混合して使用する形態をとってもよい。本発明に係る治
療剤において用いられるＣＰＴ誘導体の投与量は、腫瘍
の種類、症状により適宜選択すればよいが、一日当たり
0.1〜100ｍｇ／体重ｋｇが好ましく、特に0.5〜20ｍｇ
／体重ｋｇが好ましい。また、他の化学療法剤との併用
も有効である。
択されるが、例えば、皮下投与、静脈投与、筋肉注射で
投与することができる。また常法により各種製剤に加工
して用いることができ、例えば、薬学上許容される安定
剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤等の助剤とともに注射剤
等に製剤化することができる。また、各薬剤を使用時に
混合して使用する形態をとってもよい。本発明に係る治
療剤において用いられるＣＰＴ誘導体の投与量は、腫瘍
の種類、症状により適宜選択すればよいが、一日当たり
0.1〜100ｍｇ／体重ｋｇが好ましく、特に0.5〜20ｍｇ
／体重ｋｇが好ましい。また、他の化学療法剤との併用
も有効である。
【００１０】
【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１１】１．in vivo による抗腫瘍効果の試験 ７週令の CDF1 マウス (雌) を用いた。一群６または１
０匹とし、マウスの腹腔内に L1210 細胞 (105 cells)
を移植した。検体は腫瘍の移植後、１、５、９日目に腹
腔内投与し、その後のマウスの生存日数を調べた。生存
日数は以下の式より延命率 (T/C) として示した。 T/C = 投与群の平均生存日数/コントロール群の平均生
存日数 × 100 ４０日間マウスの生死を観察した。検体は生理食塩水、
または注射用蒸留水に溶解、または懸濁して投与した。
コントロール群には生理食塩水、または注射用蒸留水の
みを投与した。試験に供したＣＰＴ誘導体の構造式を表
1に、また抗腫瘍効果試験の結果を表２、表３に示す。
０匹とし、マウスの腹腔内に L1210 細胞 (105 cells)
を移植した。検体は腫瘍の移植後、１、５、９日目に腹
腔内投与し、その後のマウスの生存日数を調べた。生存
日数は以下の式より延命率 (T/C) として示した。 T/C = 投与群の平均生存日数/コントロール群の平均生
存日数 × 100 ４０日間マウスの生死を観察した。検体は生理食塩水、
または注射用蒸留水に溶解、または懸濁して投与した。
コントロール群には生理食塩水、または注射用蒸留水の
みを投与した。試験に供したＣＰＴ誘導体の構造式を表
1に、また抗腫瘍効果試験の結果を表２、表３に示す。
【００１２】
【表１】
【００１３】
【表２】
【００１４】
【表３】
【００１５】SN-444 を除き、全てのＣＰＴ誘導体は所
定の投与量において 100% 以上の T/C を示した。従っ
て、SN-444 を除き、本発明に用いられるＣＰＴ誘導体
は in vivo レベルで抗腫瘍活性を示し、これらは抗癌
剤として利用することができる。SN-444 は以下に示し
た in vitro 系の試験で L1210 を含む腫瘍細胞に対し
て殺細胞作用を示したことから、投与経路の変更など工
夫することにより的確に誘導体を腫瘍組織に送達するこ
とで、これも抗癌剤として利用することができる。
定の投与量において 100% 以上の T/C を示した。従っ
て、SN-444 を除き、本発明に用いられるＣＰＴ誘導体
は in vivo レベルで抗腫瘍活性を示し、これらは抗癌
剤として利用することができる。SN-444 は以下に示し
た in vitro 系の試験で L1210 を含む腫瘍細胞に対し
て殺細胞作用を示したことから、投与経路の変更など工
夫することにより的確に誘導体を腫瘍組織に送達するこ
とで、これも抗癌剤として利用することができる。
【００１６】２．In vitroによる殺細胞効果の試験 （１）使用細胞および細胞培養法 ヒト鼻咽腔癌由来の KB (大日本製薬 (株)) は10% 牛血
清 (Gibco) を添加したE-MEM (日水製薬) にて、また
ヒト白血病細胞 L1210 (大日本製薬 (株)) は10% 牛胎
児血清を添加した RPMI1640 medium (日水製薬) に
て、37℃、5% 炭酸ガス条件下で培養した。ヒト白血病
細胞； L1210、ヒト小細胞肺癌細胞； PC-6、同細胞の
SN-38耐性株； PC-6/SN2-5H（長崎大学医学部より入
手）、およびヒト肝臓癌細胞； HepG2 を使用した。PC-
6 は硫酸カナマイシン (明治製菓、50mg/l)、および 10
% 牛胎児血清 (Gibco) を含む RPMI1640 (SIGMA) 培地
中、37℃、5% 炭酸ガス条件下で培養した。PC-6/SN2-5H
はさらにSN-38 を添加した (終濃度25 nM) 上記培地中
で、37℃、5% 炭酸ガス条件下で培養した。HepG2は硫酸
カナマイシン (50mg/l)、および 10% 牛胎児血清を含む
D-MEM (SIGMA) 培地中、37℃、5% 炭酸ガス条件下で培
養した。
清 (Gibco) を添加したE-MEM (日水製薬) にて、また
ヒト白血病細胞 L1210 (大日本製薬 (株)) は10% 牛胎
児血清を添加した RPMI1640 medium (日水製薬) に
て、37℃、5% 炭酸ガス条件下で培養した。ヒト白血病
細胞； L1210、ヒト小細胞肺癌細胞； PC-6、同細胞の
SN-38耐性株； PC-6/SN2-5H（長崎大学医学部より入
手）、およびヒト肝臓癌細胞； HepG2 を使用した。PC-
6 は硫酸カナマイシン (明治製菓、50mg/l)、および 10
% 牛胎児血清 (Gibco) を含む RPMI1640 (SIGMA) 培地
中、37℃、5% 炭酸ガス条件下で培養した。PC-6/SN2-5H
はさらにSN-38 を添加した (終濃度25 nM) 上記培地中
で、37℃、5% 炭酸ガス条件下で培養した。HepG2は硫酸
カナマイシン (50mg/l)、および 10% 牛胎児血清を含む
D-MEM (SIGMA) 培地中、37℃、5% 炭酸ガス条件下で培
養した。
【００１７】（２）細胞増殖阻止活性測定法 KBを用いた系ではDay -1に対数増殖期の細胞を2 x 104
cells/mlに培養液で希釈し、3 mlを60 mmプラスチック
ディッシュに植え込んだ (6 x 104 cells/dish)。これ
を一晩培養後、Day 0に適当濃度の各薬剤を含む培養液
に交換し、3日間培養を続けた。Day 3に細胞をPBS (日
水製薬)にて洗浄後、ディッシュより 0.25% トリプシン
溶液 (Gibco) 0.5 ml を用いて剥離し、その全量を生理
食塩水にて10 mlに希釈した。L1210 を用いた系では Da
y 0に対数増殖期の細胞を2 x 104 cells/mlに培養液で
希釈し、ウェルあたり0.5 mlを24穴プラスチックプレー
トに植え込んだ (104 cells/well)。これを3時間培養
後，2倍濃度の各薬剤を含む培養液を0.5 ml/wellで加
え、3日間培養を続けた。Day 3にウェル全量を生理食塩
水にて10 mlに希釈した。生理食塩水に希釈した細胞浮
遊液は、Coulter Counter (Type ZM, Coulter Electron
ics) で 0.5ml あたりの細胞数を各 2 回計測した。こ
の時、増殖阻害率はDay 3での細胞数からDay 0での細胞
数を差し引いた上で、薬剤未処理ディッシュ(ウェル)で
の細胞数に対する各濃度処理ディッシュ(ウェル)での細
胞数の比率を1から引いたものとし、各濃度あたり2枚の
ディッシュ(ウェル)での平均値として算出した。50%増
殖阻害濃度 (GI50) は各薬剤の濃度-増殖阻害率曲線か
ら内挿法により算出した。CPTに対する比活性 (relativ
e activity、以下RA) は同時に基準対照として試験した
CPTのGI50値を各薬剤のGI50値で除したもので表した。
cells/mlに培養液で希釈し、3 mlを60 mmプラスチック
ディッシュに植え込んだ (6 x 104 cells/dish)。これ
を一晩培養後、Day 0に適当濃度の各薬剤を含む培養液
に交換し、3日間培養を続けた。Day 3に細胞をPBS (日
水製薬)にて洗浄後、ディッシュより 0.25% トリプシン
溶液 (Gibco) 0.5 ml を用いて剥離し、その全量を生理
食塩水にて10 mlに希釈した。L1210 を用いた系では Da
y 0に対数増殖期の細胞を2 x 104 cells/mlに培養液で
希釈し、ウェルあたり0.5 mlを24穴プラスチックプレー
トに植え込んだ (104 cells/well)。これを3時間培養
後，2倍濃度の各薬剤を含む培養液を0.5 ml/wellで加
え、3日間培養を続けた。Day 3にウェル全量を生理食塩
水にて10 mlに希釈した。生理食塩水に希釈した細胞浮
遊液は、Coulter Counter (Type ZM, Coulter Electron
ics) で 0.5ml あたりの細胞数を各 2 回計測した。こ
の時、増殖阻害率はDay 3での細胞数からDay 0での細胞
数を差し引いた上で、薬剤未処理ディッシュ(ウェル)で
の細胞数に対する各濃度処理ディッシュ(ウェル)での細
胞数の比率を1から引いたものとし、各濃度あたり2枚の
ディッシュ(ウェル)での平均値として算出した。50%増
殖阻害濃度 (GI50) は各薬剤の濃度-増殖阻害率曲線か
ら内挿法により算出した。CPTに対する比活性 (relativ
e activity、以下RA) は同時に基準対照として試験した
CPTのGI50値を各薬剤のGI50値で除したもので表した。
【００１８】PC-6、PC-6/SN2-5H、および HepG2 を用い
た系では MTT 法を用いた。 細胞を0.05% Trypsin-EDTA
（GIBCO BRL）により剥離し、5.5 x 103 cells/mlに調
製した細胞浮遊液を96-wellマイクロプレートに添加し
た (180 μl/well)。一晩、培養した後、各段階希釈し
た薬剤 (20 μl/well) を添加した。72時間培養後、5 m
g/ml の臭化3-(4,5-ジメチル-2-チアゾリル)-2,5-ジフ
ェニルテトラゾリウム(MTT、ナカライテスク)を20 μl/
well 添加し 4 時間培養後、遠心分離 (400 x g、10分)
し、細胞にジメチルスホキシドを 200 μl/well添加し
た。その後、波長570 nm、リファレンス波長 655 nm
での吸光度を測定した。この時、50% 増殖阻害濃度 (IC
50) は各薬剤の濃度-増殖率曲線から内挿法により算出
した。
た系では MTT 法を用いた。 細胞を0.05% Trypsin-EDTA
（GIBCO BRL）により剥離し、5.5 x 103 cells/mlに調
製した細胞浮遊液を96-wellマイクロプレートに添加し
た (180 μl/well)。一晩、培養した後、各段階希釈し
た薬剤 (20 μl/well) を添加した。72時間培養後、5 m
g/ml の臭化3-(4,5-ジメチル-2-チアゾリル)-2,5-ジフ
ェニルテトラゾリウム(MTT、ナカライテスク)を20 μl/
well 添加し 4 時間培養後、遠心分離 (400 x g、10分)
し、細胞にジメチルスホキシドを 200 μl/well添加し
た。その後、波長570 nm、リファレンス波長 655 nm
での吸光度を測定した。この時、50% 増殖阻害濃度 (IC
50) は各薬剤の濃度-増殖率曲線から内挿法により算出
した。
【００１９】（３）結果１ KB細胞に対する各種誘導体
の殺細胞作用 全てのＣＰＴ誘導体は 1 以上の RA 値を示した (表
４)。従って、全てのＣＰＴ誘導体は KB に対して、既
存の CPT よりも強力な殺細胞作用を示し、これらは抗
癌剤として利用し得る。
の殺細胞作用 全てのＣＰＴ誘導体は 1 以上の RA 値を示した (表
４)。従って、全てのＣＰＴ誘導体は KB に対して、既
存の CPT よりも強力な殺細胞作用を示し、これらは抗
癌剤として利用し得る。
【００２０】（４）結果２ L1210に対する各種誘導体
の殺細胞作用 全てのＣＰＴ誘導体は 1 以上の RA 値を示した (表
４)。従って、全てのＣＰＴ誘導体は L1210 に対して、
既存の CPT よりも強力な殺細胞作用を示し、これらは
抗癌剤として利用し得る。
の殺細胞作用 全てのＣＰＴ誘導体は 1 以上の RA 値を示した (表
４)。従って、全てのＣＰＴ誘導体は L1210 に対して、
既存の CPT よりも強力な殺細胞作用を示し、これらは
抗癌剤として利用し得る。
【００２１】
【表４】
【００２２】（５）結果３ PC-6に対する各種誘導体の
殺細胞作用 PC6 に対する、本発明に用いられるＣＰＴ誘導体の IC
50 は SN-38 のそれに比べて小さかった (表５)。従っ
て、本発明に用いられるＣＰＴ誘導体は PC-6に対し
て、既存の強力な抗癌剤であるCPT-11の活性本体である
SN-38 よりも強力な殺細胞作用を示し、これらは抗癌
剤として利用し得る。
殺細胞作用 PC6 に対する、本発明に用いられるＣＰＴ誘導体の IC
50 は SN-38 のそれに比べて小さかった (表５)。従っ
て、本発明に用いられるＣＰＴ誘導体は PC-6に対し
て、既存の強力な抗癌剤であるCPT-11の活性本体である
SN-38 よりも強力な殺細胞作用を示し、これらは抗癌
剤として利用し得る。
【００２３】３．各種誘導体のBCRPおよびMRP2に対する
作用 （１）SN-38耐性株PC-6/SN2-5Hに対する各種誘導体の殺
細胞作用 本発明に用いられるＣＰＴ誘導体の BCRP 過剰発現細胞
である PC6/SN2-5H に対するIC50 は SN-38に比べて小
さく、耐性癌細胞に対する比耐性値（ＲＲ）が小さかっ
た (表５)。従って、本発明に用いられるＣＰＴ誘導体
は、ＳＮ−３８と比較してBCRP の基質となりにくく、
ＳＮ−３８に対して耐性を有する癌細胞に対しても効果
を有する抗癌剤として利用し得る。
作用 （１）SN-38耐性株PC-6/SN2-5Hに対する各種誘導体の殺
細胞作用 本発明に用いられるＣＰＴ誘導体の BCRP 過剰発現細胞
である PC6/SN2-5H に対するIC50 は SN-38に比べて小
さく、耐性癌細胞に対する比耐性値（ＲＲ）が小さかっ
た (表５)。従って、本発明に用いられるＣＰＴ誘導体
は、ＳＮ−３８と比較してBCRP の基質となりにくく、
ＳＮ−３８に対して耐性を有する癌細胞に対しても効果
を有する抗癌剤として利用し得る。
【００２４】
【表５】
【００２５】（２）HepG2に対する各種誘導体の殺細胞
作用 本発明に用いられるＣＰＴ誘導体の MRP2 過剰発現細胞
である HepG2 に対するIC50 は SN-38と同等以下だった
(表６)。従って、本発明に用いられるＣＰＴ誘導体は
MRP2 の基質となりにくい抗癌剤として利用し得る。
作用 本発明に用いられるＣＰＴ誘導体の MRP2 過剰発現細胞
である HepG2 に対するIC50 は SN-38と同等以下だった
(表６)。従って、本発明に用いられるＣＰＴ誘導体は
MRP2 の基質となりにくい抗癌剤として利用し得る。
【００２６】
【表６】
【００２７】以上より、本発明に用いられる CPT 誘導
体は強力な殺細胞作用を有し、かつBCRP、および MRP2
の基質となりにくいことが明らかになった。従って、本
発明に用いられるＣＰＴ誘導体は、抗癌剤に対して耐性
を獲得した癌細胞に対する効果が期待でき、耐性癌の治
療剤として利用し得る。
体は強力な殺細胞作用を有し、かつBCRP、および MRP2
の基質となりにくいことが明らかになった。従って、本
発明に用いられるＣＰＴ誘導体は、抗癌剤に対して耐性
を獲得した癌細胞に対する効果が期待でき、耐性癌の治
療剤として利用し得る。
【００２８】
【発明の効果】本発明によれば、抗癌剤に耐性を有する
癌細胞に対して強い抗腫瘍活性を有する治療剤を得るこ
とができる。
癌細胞に対して強い抗腫瘍活性を有する治療剤を得るこ
とができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 八重樫 ▼隆▲ 東京都港区東新橋１丁目１番19号 株式会 社ヤクルト本社内 (72)発明者 古田 富雄 東京都港区東新橋１丁目１番19号 株式会 社ヤクルト本社内 (72)発明者 永田 洋 東京都港区東新橋１丁目１番19号 株式会 社ヤクルト本社内 (72)発明者 田辺 信三 千葉県船橋市北本町２−25−６ (72)発明者 石川 智久 神奈川県横浜市緑区霧が丘４−17−30 (72)発明者 吉川 恵美 東京都町田市金井町３，133 藤の台団地 ３−８−406 (72)発明者 早坂 進也 宮城県古川市西館１−７−35 (72)発明者 池上 洋二 埼玉県新座市栗原４−10−２−213 (72)発明者 岡 三喜男 長崎県長崎市御船蔵町16番43号1109 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC07 DD02 EE02 FF02 GG02 GG03 GG04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 MA01 MA04 NA14 ZB26
Claims (2)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Xは水素、ハロゲン原子、アミノ基、低級アル
キル基、低級アルコキシル基または水酸基であり、Yは
水素、ハロゲン原子または水酸基であり、Xが水酸基でY
が水素のものを除く）で表されるカンプトテシン誘導体
を有効成分とする、抗癌剤耐性癌に対する治療剤。 - 【請求項２】 抗癌剤耐性癌が塩酸イリノテカン（ＣＰ
Ｔ−１１）に対する耐性癌である、請求項１に記載の治
療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001061123A JP2002255821A (ja) | 2001-03-06 | 2001-03-06 | 抗癌剤耐性癌に対する治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001061123A JP2002255821A (ja) | 2001-03-06 | 2001-03-06 | 抗癌剤耐性癌に対する治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002255821A true JP2002255821A (ja) | 2002-09-11 |
Family
ID=18920465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001061123A Pending JP2002255821A (ja) | 2001-03-06 | 2001-03-06 | 抗癌剤耐性癌に対する治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002255821A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110872305A (zh) * | 2019-11-22 | 2020-03-10 | 浙江工业大学 | 一种氟化喜树碱药物衍生物及其制备与应用 |
| WO2021212638A1 (en) * | 2020-06-19 | 2021-10-28 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Conjugates of a cell-binding molecule with camptothecin analogs |
| WO2023207773A1 (en) * | 2022-04-29 | 2023-11-02 | Shanghai Micurx Pharmaceutical Co., Ltd. | Ligand-drug conjugate of camptothecin analogs, intermediates, preparation method therefor, pharmaceutical composition and application thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01186892A (ja) * | 1988-01-20 | 1989-07-26 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| WO1995028404A1 (en) * | 1994-04-19 | 1995-10-26 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 7,11 disubstituted camptothecin derivatives, formulations containing such derivatives and their use |
-
2001
- 2001-03-06 JP JP2001061123A patent/JP2002255821A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN110872305B (zh) * | 2019-11-22 | 2021-05-04 | 浙江工业大学 | 一种氟化喜树碱药物衍生物及其制备与应用 |
| WO2021212638A1 (en) * | 2020-06-19 | 2021-10-28 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Conjugates of a cell-binding molecule with camptothecin analogs |
| CN115443134A (zh) * | 2020-06-19 | 2022-12-06 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 细胞结合分子与喜树碱类似物的偶联物 |
| WO2023207773A1 (en) * | 2022-04-29 | 2023-11-02 | Shanghai Micurx Pharmaceutical Co., Ltd. | Ligand-drug conjugate of camptothecin analogs, intermediates, preparation method therefor, pharmaceutical composition and application thereof |
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