JP2002255808A - Lipid-rich plaque retracting agent - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a lipid-rich plaque retracting agent. SOLUTION: This lipid-rich plaque retracting agent comprises a compound represented by the formula [I] [A-ring denotes a cyclic hydrocarbon or the like; B-ring denotes a 5- or a 6-membered heterocyclic ring or the like; X and Y denote each NR<1> (R<1> denotes a hydrocarbon group or the like), O, S, CO, CS, C(R<2> )R<2a> - (R<2> and R<2a> denote each a hydrocarbon group or the like); N or CR<3> (R<3> denotes a hydrocarbon group or the like); D denotes a 1-3C alkylene group, NH or the like which may be substituted with oxo group or the like; E denotes NR<4> (R<4> denotes hydrogen atom or the like) or the like; G denotes a direct bond or the like; Ar denotes an aryl group, a heterocyclic group or the like; constituent atoms of D/B-ring and constituent atoms of R<4> /B-ring together may form a 5- to a 7-membered ring which may be substituted with oxo group or the like; and B-ring may further have a substituent group] or its salt.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、急性心筋梗塞、不
安定狭心症等の急性冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症など
の予防または治療に有用なリピド・リッチ・プラーク退
縮剤に関する。The present invention relates to a lipid-rich plaque regression agent useful for the prevention or treatment of acute myocardial infarction, acute coronary syndrome such as unstable angina, peripheral arterial occlusion, and the like.

【０００２】[0002]

【従来の技術】動脈硬化の原因となる血中のコレステロ
ールを低下させる薬剤として、コレスチラミン(Cholest
yramine)、コレスチポール(Cholestipol)などの胆汁酸
を補足してその吸収を阻害する薬剤(例、米国特許第４
０２７００９号)、メリナミド(Melinamide)などのアシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素(ＡＣ
ＡＴ)を阻害してコレステロールの腸官吸収を抑制する
薬剤（フランス特許第１４７６５６９号）などの他、コ
レステロール合成抑制薬として、特に、３−ヒドロキシ
−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ)還元酵素を阻害するロバスタチン(Lovastatin)(米国
特許 第４２３１９３８号)、シンバスタチン(Simvastat
in)(米国特許 第４４４４７８４号)、プラバスタチン(P
ravastatin)(米国特許 第４３４６２２７号)などが医薬
に供されている。2. Description of the Related Art Cholestyramine (Cholest) is a drug that lowers blood cholesterol that causes arteriosclerosis.
yramine, colestipol and other agents that supplement bile acids and inhibit their absorption (eg, US Pat.
No. 027009), acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase (AC) such as Melinamide
AT) to inhibit enteral absorption of cholesterol (French Patent No. 1476569), as well as cholesterol synthesis inhibitors, especially 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-Co
A) Lovastatin (U.S. Pat. No. 4,231,938) inhibiting reductase, simvastatin (Simvastat)
in) (U.S. Patent No. 4,444,784), pravastatin (P
ravastatin) (U.S. Pat. No. 4,346,227) and the like have been used in medicine.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】しかし、ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素阻害薬はコレステロールの生合成以外に、ユ
ビキノン、ドリコールやヘムＡのような、生体に必要な
成分も阻害するため、それに起因する副作用が懸念され
る。急性冠動脈症候群（例えば不安定狭心症、急性心筋
梗塞および虚血性突然死など）は、冠動脈プラーク(粥
腫)の破綻に続いて血栓が形成され、冠動脈内腔が閉塞
されるために生じる。また、末梢動脈閉塞症は、動脈プ
ラーク(粥腫)の破綻に続いて血栓が形成され、末梢動脈
内腔が閉塞されるために生じる。これらの疾患にはプラ
ークの性状が深く関与し、コレステロールなどの脂質を
溜め込んだマクロファージが血管内壁に蓄積することに
より形成されたリピド・リッチ・プラークは、急性冠動
脈症候群、末梢動脈閉塞症を引き起こす原因といわれて
いる。したがって、リピド・リッチ・プラークを退縮さ
せ、除去することは、急性心筋梗塞、不安定狭心症など
に代表される急性冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症の予防
または治療に極めて重要である。また、リピド・リッチ
・プラークは血中のコレステロール値が高くないヒトで
も認められ、かつ、一度形成されたリピド・リッチ・プ
ラークは除去されにくいため、当該リピド・リッチ・プ
ラークを効率よく退縮させる薬剤の提供が望まれてい
た。リピド・リッチ・プラークが血中のコレステロール
値が高くないヒトでも認められることから、ＡＣＡＴを
阻害してコレステロールの腸官吸収を抑制することだけ
では、リピド・リッチ・プラークを退縮させ、除去する
ことは十分でないと考えられる。本発明は、急性心筋梗
塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、末梢動脈閉塞
症の予防または治療に有用な、リピド・リッチ・プラー
ク退縮剤を提供する。また、本発明は、優れた血管・組
織移行性を示し、コレステロールなどの脂質を溜め込ん
だマクロファージに直接的に作用して、動脈硬化巣への
直接的な退縮作用を示すリピド・リッチ・プラーク退縮
剤を提供する。However, HMG-Co
The A-reductase inhibitor also inhibits components necessary for the living body, such as ubiquinone, dolichol and heme A, in addition to cholesterol biosynthesis. Acute coronary syndromes (eg, unstable angina, acute myocardial infarction, and sudden ischemic death) occur because the rupture of coronary artery plaque (atheroma) results in the formation of thrombus and occlusion of the coronary artery lumen. Peripheral artery occlusion occurs because thrombus is formed following the rupture of arterial plaque (atheroma) and the peripheral arterial lumen is occluded. The nature of the plaque is deeply involved in these diseases, and lipid-rich plaques formed by the accumulation of macrophages containing lipids such as cholesterol on the inner wall of blood vessels cause acute coronary syndrome and peripheral arterial occlusion It is said that. Therefore, regression and removal of lipid-rich plaque is extremely important for prevention or treatment of acute myocardial infarction, acute coronary syndrome represented by unstable angina and peripheral arterial occlusion. Lipid-rich plaque is also found in humans whose blood cholesterol level is not high, and once formed, it is difficult to remove lipid-rich plaque. Was desired. Because lipid-rich plaques are also found in humans with low blood cholesterol levels, simply inhibiting ACAT and suppressing gut absorption of cholesterol can regress and eliminate lipid-rich plaques Is not considered sufficient. The present invention provides a lipid-rich plaque regression agent useful for preventing or treating acute coronary syndrome such as acute myocardial infarction and unstable angina, and peripheral arterial occlusion. In addition, the present invention provides lipid-rich plaque regression, which exhibits excellent blood vessel / tissue transferability, directly acts on macrophages containing lipids such as cholesterol, and exhibits a direct regression effect on atherosclerotic lesions. Provide the agent.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有するＡＣ
ＡＴ阻害剤が予想外にも優れたリピド・リッチ・プラー
ク退縮作用を有し、しかも、血中のコレステロール値に
影響を与えない濃度でも、十分なリピド・リッチ・プラ
ーク退縮作用を有することを見い出し、本発明を完成す
るに至った。即ち、本発明は、（１）式〔Ｉ〕Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies in view of the above circumstances, and as a result, have found that an AC having a specific structure has been developed.
It has been found that an AT inhibitor has unexpectedly excellent lipid-rich plaque regression, and has a sufficient lipid-rich plaque regression even at a concentration that does not affect blood cholesterol levels. Thus, the present invention has been completed. That is, the present invention relates to (1) Formula [I]

【化２１】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよい環式炭化水素
または置換基を有していてもよい複素環を；Ｂ環は５員
または６員の同素または複素環を；ＸおよびＹは、それ
ぞれ−ＮＲ^１−（Ｒ^１は水素原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキ
シル基または置換基を有していてもよいアミノ基を示
す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｒ
^２）Ｒ^２ａ−（Ｒ^２およびＲ^２ａはそれぞれ水素原子、
置換基を有していてもよいヒドロキシル基または置換基
を有していてもよい炭化水素基を示す）、−Ｎ＝または
＝ＣＲ ^３−（Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、置換基を
有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ
いヒドロキシル基または置換基を有していてもよい炭化
水素基で置換されていてもよいメルカプト基を示す）
を；Ｄはオキソ基またはチオキソ基で置換されていても
よいＣ_１−３アルキレン基、−ＮＨ−または−ＣＨ _２Ｎ
Ｈ−を；Ｅは−ＮＲ^４−（Ｒ^４は水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基を示す、）、−Ｏ−、−
Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１または２を示す）または−Ｃ
ＯＮＲ^５−（Ｒ^５は水素原子または置換基を有していて
もよい炭化水素基を示す）を；Ｇは結合手またはＣ
_１−３アルキレン基を；Ａｒは置換基を有していてもよ
いアリール基または置換基を有していてもよい複素環基
を示し、ＤはＢ環の構成原子と一緒になってオキソ基ま
たはチオキソ基で置換されていてもよい５員ないし７員
環を形成してもよく、Ｒ^４はＢ環の構成原子と一緒にな
ってオキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい
５員ないし７員環を形成してもよく、Ｂ環は−Ｄ−Ｅ−
Ｇ−Ａｒ以外にさらに置換基を有していてもよい〕で表
わされる化合物またはその塩を含有してなるリピド・リ
ッチ・プラーク退縮剤、（２）式〔ＩＩ〕Embedded image[In the formula, the ring A is a cyclic hydrocarbon which may have a substituent.
Or a heterocyclic ring which may have a substituent; Ring B is a 5-membered
Or a 6-membered homo- or heterocyclic ring; X and Y are
Each -NR¹− (R¹Has a hydrogen atom and a substituent
Hydrocarbon group, hydroxy which may have a substituent
Represents a sil group or an amino group which may have a substituent.
), -O-, -S-, -CO-, -CS-, -C (R
²) R^2a− (R²And R^2aIs a hydrogen atom,
A hydroxyl group or a substituent which may have a substituent
Represents a hydrocarbon group which may have a), -N = or
= CR ³− (R³Represents a hydrogen atom, a halogen atom,
May have a hydrocarbon group, may have a substituent
Hydroxyl group or carbon optionally substituted
Represents a mercapto group which may be substituted with a hydrogen group)
D may be substituted with an oxo group or a thioxo group
Good C_1-3Alkylene group, -NH- or -CH ₂N
H-; E is -NR⁴− (R⁴Is a hydrogen atom or a substituent
Represents a hydrocarbon group optionally having), -O-,-
S (O) n- (n represents 0, 1 or 2) or -C
ONR⁵− (R⁵Has a hydrogen atom or a substituent
G represents a bond or C
_1-3An alkylene group; Ar may have a substituent
Aryl group or heterocyclic group optionally having substituent (s)
And D represents an oxo group together with the constituent atoms of the B ring.
Or 7 to 7 members optionally substituted with a thioxo group
May form a ring;⁴Together with the constituent atoms of the B ring
May be substituted with an oxo group or a thioxo group
A 5- to 7-membered ring may be formed, and the ring B is -DE-
May have a substituent other than G-Ar].
Lipid or lipid comprising a compound of formula
Plaque regression agent, (2) Formula [II]

【化２２】 〔式中、Ａ’環は置換基を有していてもよい６員環式炭
化水素を；Ｃ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を；Ｘ’およびＺはいずれか一方が−ＮＲ^１’−（Ｒ
^１’は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよいアミノ基を示す）、−
Ｏ−または−Ｓ−を、他方が−ＣＯ−、−ＣＳ−または
−Ｃ（Ｒ^２’）Ｒ^２ａ’−（Ｒ^２’およびＲ^２ａ’はそ
れぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す）を、あるいはいずれか一方が−Ｎ＝を、他
方は＝ＣＲ^３’−（Ｒ^３’は水素原子、ハロゲン原子、
置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有して
いてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロ
キシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基で
置換されていてもよいメルカプト基を示す）を；‐‐‐
は一重結合または二重結合を；Ｙ’は、Ｙ’に隣接する
‐‐‐が一重結合の場合は−ＣＲ^６−（Ｒ^６は水｜素原
子、ヒドロキシル基または置換基を有していてもよい炭
化水素基を示す）または窒素原子を、Ｙ’に隣接する‐
‐‐が二重結合の場合は炭素原子を；Ｄ’はオキソ基ま
たはチオキソ基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキ
レン基を；Ｅ’は−ＮＲ^７−（Ｒ^７は水素原子または置
換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、−Ｏ−ま
たは−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０，１または２を示す）を；
Ｇ’は結合手またはＣ_１−３アルキレン基を；Ａｒ’は
置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有
していてもよい複素環基を示し、Ｄ’はＺと一緒になっ
てオキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい５
員ないし７員環を形成していてもよく、Ｒ^７はＺと一緒
になってオキソ基またはチオキソ基で置換されていても
よい５員ないし７員環を形成していてもよい〕で表され
る化合物またはその塩を含有している上記（１）記載の
リピド・リッチ・プラーク退縮剤、（３）式〔ＩＩＩ〕Embedded image [In the formula, the ring A ′ is a 6-membered cyclic hydrocarbon which may have a substituent; the ring C is a benzene ring which may have a substituent; -NR ^{1 '} -(R
^{1 ′} represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an amino group which may have a substituent),-
O- or -S-, and the other is -CO-, -CS- or -C (R2 ^' ) ^R2a' -(R2 ^' and ^R2a' each may have a hydrogen atom or a substituent. A good hydrocarbon group), or one of them is -N =, and the other is = CR ^{3 '} -(R ^3' is a hydrogen atom, a halogen atom,
A hydrocarbon group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a substituent or a hydrocarbon group which may have a substituent the shown) optionally substituted mercapto group; ---
Is a single or double bond; Y 'is adjacent to Y'
When ---- is a single bond, -CR ^6- (R ⁶ represents a hydrogen | hydrogen atom, a hydroxyl group or a hydrocarbon group which may have a substituent) or a nitrogen atom is adjacent to Y ' -
- the carbon atoms in the case of a double bond; D 'is an oxo group or a thioxo C _1-3 alkylene group which may be substituted with a group; E' is -NR 7 - ^{(R 7} is a hydrogen atom or A hydrocarbon group which may have a substituent), -O- or -S (O) n- (n represents 0, 1 or 2);
G ′ represents a bond or a C _1-3 alkylene group; Ar ′ represents an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent; 5 which may be substituted with an oxo group or a thioxo group
R ⁷ may be combined with Z to form a 5- to 7-membered ring which may be substituted with an oxo group or a thioxo group. The lipid-rich plaque regression agent according to the above (1), which comprises the compound or a salt thereof, (3) a compound of the formula [III]

【化２３】 〔式中、Ａ’’環、Ｃ’環およびＨ環はそれぞれ置換基
を有していてもよいベンゼン環を、Ｘ’’は−ＮＲ^８−
（Ｒ^８は水素原子または置換基を有していてもよい炭化
水素基を示す）、−Ｏ−または−Ｓ−を、Ｕは−（ＣＨ
_２）ｍ−（ｍは１または２を示す）または−ＮＨ−を、
Ｒ^ａは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す〕で表される化合物またはその塩を含有して
いる上記（１）記載のリピド・リッチ・プラーク退縮
剤、（４）式〔ＩＶ〕Embedded image Wherein, A '' ring, C 'ring and H ring is a benzene ring which may have a substituent group, respectively, X''is -NR ⁸ -
(R ⁸ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), -O- or -S-, and U is-(CH
₂ ) m- (m represents 1 or 2) or -NH-
Ra represents ^a hydrogen atom or ^a hydrocarbon group which may have a substituent]] or a salt thereof, the lipid-rich plaque regression agent according to the above (1), ) Formula [IV]

【化２４】 〔式中、Ａ’’’環は置換基を有していてもよいベンゼ
ン環を、Ｑ環は置換基を有していてもよい芳香環を、Ｗ
は−ＣＨ_２−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を、Ｖは−ＣＨ
−または−Ｎ−を、またはＷとＶが一緒になって｜
｜Embedded image [Wherein, the A ′ ″ ring represents a benzene ring which may have a substituent, the Q ring represents an aromatic ring which may have a substituent,
Is _-CH 2 -, - the CO- or -CS-, V is -CH
-Or -N-, or W and V together |
|

【化２５】 を、Ｙ’’は−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、
−ＣＳ−または−ＮＲ^９−（Ｒ^９は水素原子または炭化
水素基を示す）を、Ｕ’は−ＮＨ−、−ＣＨ_２−または
−ＣＨ_２ＮＨ−を、Ｒ^ｂは水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を、‐‐‐は一重結合または二
重結合を示す〕で表される化合物またはその塩を含有し
ている上記（１）記載のリピド・リッチ・プラーク退縮
剤、（５）式〔Ｖ〕Embedded image And Y ″ is —CH ₂ —, —O—, —S—, —CO—,
-CS- or ^-NR 9 - and ^{(R 9} represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group), U 'is -NH -, - CH ₂ - or _-CH 2 NH-, ^{R b} is a hydrogen atom or a substituent Represents a single bond or a double bond; or a compound represented by the formula (1) or a salt thereof. Agent, formula (5) [V]

【化２６】 〔式中、Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基ま
たは置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基で置換さ
れていてもよいヒドロキシル基を、または一緒になって
隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環
状炭化水素またはオキソ化されていてもよいジヒドロフ
ラン環を形成していてもよく、Ｉ環は置換基を有してい
てもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいピ
リジン環（好ましくは置換基を有していてもよいベンゼ
ン環）を、Ｊ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
または置換基を有していてもよいピリジン環を示す。〕
で表される化合物またはその塩を含有している上記
（１）記載のリピド・リッチ・プラーク退縮剤、（６）
Ｒ^１０およびＲ^１１がそれぞれ水素原子、ハロゲン原子
または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基を、ま
たは一緒になって隣接する炭素原子とともに置換基を有
していてもよい環状炭化水素を形成していてもよい上記
（５）記載のリピド・リッチ・プラーク退縮剤、（７）
式〔ＶＩ〕Embedded image [Wherein, R ¹⁰ and R ¹¹ are each substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a linear hydrocarbon group which may have a substituent or a linear hydrocarbon group which may have a substituent. An optionally substituted hydroxyl group, or together with an adjacent carbon atom, a cyclic hydrocarbon which may have a substituent or a dihydrofuran ring which may be oxo-modified, Is a benzene ring which may have a substituent or a pyridine ring which may have a substituent (preferably a benzene ring which may have a substituent), and the J ring has a substituent. Represents a benzene ring which may be substituted or a pyridine ring which may have a substituent. ]
(6) a lipid-rich plaque regression agent according to the above (1), which comprises the compound represented by the formula: or a salt thereof;
R ¹⁰ and R ¹¹ each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a linear hydrocarbon group which may have a substituent, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent together with an adjacent carbon atom. (7) The lipid-rich plaque regression agent according to the above (5), which may form hydrogen.
Formula [VI]

【化２７】 〔式中、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素
基を、または一緒になって隣接する炭素原子とともに置
換基を有していてもよい環状炭化水素基を形成していて
もよく、Embedded image [Wherein, R ¹² and R ¹³ each have a hydrogen atom, a halogen atom, or a chain hydrocarbon group which may have a substituent, or have a substituent together with an adjacent carbon atom. May form a good cyclic hydrocarbon group,

【化２８】 は置換基を有していてもよいフェニル基を、Ｌ環は置換
基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有して
いてもよいピリジン環を示す。〕で表される化合物また
はその塩を含有している上記（１）記載のリピド・リッ
チ・プラーク退縮剤、（８）急性冠動脈症候群の予防治
療剤である上記（１）記載のリピド・リッチ・プラーク
退縮剤、（９）急性心筋梗塞の予防治療剤である上記
（１）記載のリピド・リッチ・プラーク退縮剤、（１
０）不安定狭心症の予防治療剤である上記（１）記載の
リピド・リッチ・プラーク退縮剤、（１１）末梢動脈閉
塞症の予防治療剤である上記（１）記載のリピド・リッ
チ・プラーク退縮剤、（１２）式〔Ｖ〕Embedded image Represents a phenyl group which may have a substituent, and L ring represents a benzene ring which may have a substituent or a pyridine ring which may have a substituent. The lipid-rich plaque regression agent according to the above (1), which comprises the compound represented by the formula (1), or a salt thereof, (8) the lipid-rich plaque according to the above (1), which is a preventive or therapeutic agent for acute coronary syndrome. A plaque regression agent, (9) the lipid-rich plaque regression agent according to the above (1), which is an agent for preventing or treating acute myocardial infarction;
0) The lipid-rich plaque regression agent according to the above (1), which is a prophylactic / therapeutic agent for unstable angina pectoris, and (11) the lipid-rich plaque according to the above-mentioned (1), which is a prophylactic / therapeutic agent for peripheral arterial occlusion. Plaque retraction agent, formula (12) [V]

【化２９】 〔式中、Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基ま
たは置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基で置換さ
れていてもよいヒドロキシル基を、または一緒になって
隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環
状炭化水素またはオキソ化されていてもよいジヒドロフ
ラン環を形成していてもよく、Ｉ環は置換基を有してい
てもよいベンゼン環置換基を有していてもよいピリジン
環（好ましくは置換基を有していてもよいベンゼン環）
を、Ｊ環は置換基を有していてもよいベンゼン環または
置換基を有していてもよいピリジン環を示す。但し、Ｒ
^１０が水素原子である場合、Ｒ^１１は置換された鎖状炭
化水素基を示す〕で表される化合物またはその塩、（１
３）Ｒ^１０およびＲ^１１がそれぞれ水素原子、ハロゲン
原子または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基
を、または一緒になって隣接する炭素原子とともに置換
基を有していてもよい環状炭化水素を形成していてもよ
い上記（１２）記載の化合物、（１４）Ｒ^１０およびＲ
^１１がそれぞれハロゲン原子または置換基を有していて
もよいＣ_１−７アルキル基である上記（１２）記載の化
合物、（１５）環状炭化水素がＣ_５−７環状炭化水素で
ある上記（１２）記載の化合物、（１６）Ｊ環がハロゲ
ン化アルキル基および／またはハロゲン原子で置換され
たベンゼン環である上記（１２）記載の化合物、（１
７）Ｉ環がアルキル基、ハロゲン化アルキル基またはハ
ロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環である上
記（１２）記載の化合物、（１８）式〔ＶＩ〕Embedded image [Wherein, R ¹⁰ and R ¹¹ are each substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a linear hydrocarbon group which may have a substituent or a linear hydrocarbon group which may have a substituent. A hydroxyl group which may be substituted or together with an adjacent carbon atom may form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent or a dihydrofuran ring which may be oxoated; Is a benzene ring which may have a substituent; a pyridine ring which may have a substituent (preferably a benzene ring which may have a substituent)
Represents a benzene ring which may have a substituent or a pyridine ring which may have a substituent. Where R
R ¹⁰ represents a substituted chain hydrocarbon group when ¹⁰ is a hydrogen atom], or a salt thereof, (1
3) R ¹⁰ and R ¹¹ each may have a hydrogen atom, a halogen atom or a linear hydrocarbon group which may have a substituent, or may have a substituent together with an adjacent carbon atom A compound according to the above (12), which may form a cyclic hydrocarbon, (14) R ¹⁰ and R
¹¹ compounds of the above (12), wherein each halogen atom or an optionally substituted _{C 1-7} alkyl group, (15) the cyclic hydrocarbon is _{C 5-7} cyclic hydrocarbon (12 (16) The compound according to (12), wherein the ring J is a benzene ring substituted with a halogenated alkyl group and / or a halogen atom.
7) The compound according to the above (12), wherein the ring I is a benzene ring optionally substituted with an alkyl group, a halogenated alkyl group or a halogen atom;

【化３０】 〔式中、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素
基を、または一緒になって隣接する炭素原子とともに置
換基を有していてもよい環状炭化水素を形成していても
よく、Embedded image [Wherein, R ¹² and R ¹³ each have a hydrogen atom, a halogen atom, or a chain hydrocarbon group which may have a substituent, or have a substituent together with an adjacent carbon atom. May form a good cyclic hydrocarbon,

【化３１】 は置換基を有していてもよいフェニル基（但し、２−ク
ロロフェニル基および２−フルオロフェニル基を除く）
を、Ｌ環は置換基を有していてもよいベンゼン環または
置換基を有していてもよいピリジン環を示す。但し、Embedded image Represents a phenyl group which may have a substituent (however, excluding a 2-chlorophenyl group and a 2-fluorophenyl group)
L represents a benzene ring which may have a substituent or a pyridine ring which may have a substituent. However,

【化３２】 がフェニル基の場合、Ｒ^１３はメチル基でなく、Embedded image Is a phenyl group, R ¹³ is not a methyl group,

【化３３】 が２−メチルフェニル基の場合、Ｒ^１３は塩素原子でな
い。〕で表される化合物またはその塩、（１９）Ｒ^１２
およびＲ^１３がそれぞれハロゲン原子またはＣ_１−３ア
ルキル基である上記（１８）記載の化合物、（２０）環
状炭化水素がＣ_５−７環状炭化水素である上記（１８）
記載の化合物、（２１）Embedded image Is a 2-methylphenyl group, R ¹³ is not a chlorine atom. Or a salt thereof, (19) R ¹²
And (13) the compound according to the above (18), wherein R ¹³ is a halogen atom or a C _1-3 alkyl group, and (20) the cyclic hydrocarbon is a C _5-7 cyclic hydrocarbon.
The compound described in (21).

【化３４】 がＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよいフェニル
基である上記（１８）記載の化合物、（２２）Ｌ環が置
換されたベンゼン環である上記（１８）記載の化合物、
（２３）2-[7-クロロ-4-(3-クロロフェニル)-6-メチル-
2-オキソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフ
ルオロメチル)フェニル]アセトアミド；2-[7-クロロ-4-
(3-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3
-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニ
ル]アセトアミド；2-[7-クロロ-4-(3-クロロ-4-フルオ
ロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル]-
N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル] アセ
トアミド；2-[7-クロロ-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニ
ル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フ
ルオロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル] アセトアミ
ド；2-[7-クロロ-6-メチル-4-(3-メチルフェニル)- 2-
オキソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフル
オロメチル) フェニル] アセトアミド；2-[7-クロロ-6-
メチル-4-(3-メチルフェニル)- 2-オキソ-2H-クロメン-
3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル) フェ
ニル] アセトアミド；2-[7-クロロ-2-オキソ-4-フェニ
ル- 6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]-2H-ク
ロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)
フェニル] アセトアミド；2-[7-クロロ-2-オキソ-4-フ
ェニル- 6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]-2H
-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメ
チル) フェニル] アセトアミド；2-[7-クロロ-6-[[4-(4
-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]
メチル]-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イル]-N-
[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル] アセト
アミド；2-[7-クロロ-6-[[4-(4-クロロフェニル)-3,6-
ジヒドロピリジン-1(2H)-イル] メチル]-2-オキソ-4-フ
ェニル-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフ
ルオロメチル) フェニル] アセトアミド；2 [7-クロロ-
6-[[4-(3-メチルフェニル) ピペリジン-1-イル] メチ
ル]-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-
クロロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル] アセトアミ
ド；2 [7-クロロ-6-[[4-(3-メチルフェニル) ピペリジ
ン-1-イル] メチル]-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン
-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル) フェ
ニル] アセトアミド；またはその塩、（２４）上記（１
２）、（１８）または（２３）記載の化合物のプロドラ
ッグ、および（２５）上記（１２）、（１８）または
（２３）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有し
てなる医薬、（２６）リピド・リッチ・プラーク退縮作
用を有する化合物またはその塩を含有してなる動脈硬化
巣の進展抑制剤、（２７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害
剤と組み合わせてなる上記（２６）記載の剤、（２８）
式〔ＶＩＩ〕Embedded image Is a phenyl group which may be substituted with a C _1-3 alkyl group, (22) a compound according to the above (18), wherein the L ring is a substituted benzene ring,
(23) 2- [7-chloro-4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-
2-oxo-2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-4-
(3-chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-2H-chromene-3
-Yl] -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6-methyl-2-oxo- 2H-chromen-3-yl]-
N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6-methyl-2-oxo-2H-chromene- 3-yl] -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-6-methyl-4- (3-methylphenyl) -2-
Oxo-2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-6-
Methyl-4- (3-methylphenyl) -2-oxo-2H-chromene-
3-yl] -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenylpiperazin-1-yl) ) Methyl] -2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl)
Phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] -2H
-Chromen-3-yl] -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-6-[[4- (4
-Chlorophenyl) -3,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl]
Methyl] -2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N-
[4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-6-[[4- (4-chlorophenyl) -3,6-
Dihydropyridin-1 (2H) -yl] methyl] -2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2 [7 -Chloro-
6-[[4- (3-methylphenyl) piperidin-1-yl] methyl] -2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- [4-
Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2 [7-chloro-6-[[4- (3-methylphenyl) piperidin-1-yl] methyl] -2-oxo-4-phenyl-2H- Chromen
-3-yl] -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; or a salt thereof, (24)
2) a prodrug of the compound according to (18) or (23), and (25) a medicament comprising the compound according to (12), (18) or (23) or a prodrug thereof, (26) An agent for inhibiting the progression of atherosclerotic lesions comprising a compound having a lipid-rich plaque regression action or a salt thereof; )
Formula [VII]

【化３５】 〔式中の記号は上記（１２）記載と同意義〕で表される
化合物またはその塩あるいはその反応性誘導体と式〔Ｖ
ＩＩＩ〕Embedded image [The symbols in the formula are as defined in the above (12)] or a salt thereof or a reactive derivative thereof and a compound of the formula [V
III]

【化３６】 〔式中の記号は上記（１２）記載と同意義〕で表される
化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする上
記（１２）記載の化合物またはその塩の製造法、（２
９）式〔ＩＸ〕Embedded image Wherein the symbols in the formula have the same meanings as described in the above (12) or a salt thereof, the method for producing the compound or the salt thereof according to the above (12),
9) Formula [IX]

【化３７】 〔式中の記号は上記（１８）記載と同意義〕で表される
化合物またはその塩あるいはその反応性誘導体と式
〔Ｘ〕Embedded image [The symbols in the formula are the same as those described in the above (18)] or a salt thereof or a reactive derivative thereof and a compound of the formula [X]

【化３８】 〔式中の記号は上記（１８）記載と同意義〕で表される
化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする上
記（１８）記載の化合物またはその塩の製造法、（３
０）式〔ＸＩ〕Embedded image Wherein the symbols in the formula are the same as those described in the above (18), or a salt thereof;
0) Formula [XI]

【化３９】 〔式中の記号は上記（１８）記載と同意義〕で表される
化合物またはその塩と式〔ＸＩＩ〕Embedded image [The symbols in the formula are as defined in the above (18)] or a salt thereof and a compound of the formula [XII]

【化４０】 〔式中の記号は上記（１８）記載と同意義〕で表される
化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする上
記（１８）記載の化合物またはその塩の製造法、（３
１）上記（１）記載の化合物またはその塩の有効量を哺
乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるリ
ピド・リッチ・プラーク退縮方法、（３２）上記（１）
記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与す
ることを特徴とする哺乳動物における急性冠動脈症候群
の予防治療方法、（３３）上記（１）記載の化合物また
はその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とす
る哺乳動物における急性心筋梗塞の予防治療方法、（３
４）上記（１）記載の化合物またはその塩の有効量を哺
乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における不
安定狭心症の予防治療方法、（３５）上記（１）記載の
化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること
を特徴とする哺乳動物における末梢動脈閉塞症の予防治
療方法、（３６）上記（１２）記載の化合物、その塩ま
たはそのプロドラックの有効量を哺乳動物に投与するこ
とを特徴とする哺乳動物におけるリピド・リッチ・プラ
ーク退縮方法、（３７）上記（１８）記載の化合物、そ
の塩またはそのプロドラックの有効量を哺乳動物に投与
することを特徴とする哺乳動物におけるリピド・リッチ
・プラーク退縮方法、（３８）リピド・リッチ・プラー
ク退縮剤の製造のための上記（１）記載の化合物または
その塩の使用、（３９）急性冠動脈症候群の予防治療剤
の製造のための上記（１）記載の化合物またはその塩の
使用、（４０）急性心筋梗塞の予防治療剤の製造のため
の上記（１）記載の化合物またはその塩の使用、（４
１）不安定狭心症の予防治療剤の製造のための上記
（１）記載の化合物またはその塩の使用、（４２）末梢
動脈閉塞症の予防治療剤の製造のための上記（１）記載
の化合物またはその塩の使用、（４３）リピド・リッチ
・プラーク退縮剤の製造のための上記（１２）記載の化
合物、その塩またはそのプロドラックの使用、（４４）
リピド・リッチ・プラーク退縮剤の製造のための上記
（１８）記載の化合物、その塩またはそのプロドラック
の使用、などに関する。Embedded image Wherein the symbols in the formula are the same as those described in the above (18), or a salt thereof;
1) A method for reducing lipid-rich plaque in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to the above (1) to the mammal, (32) the above-mentioned (1)
A method for preventing or treating acute coronary syndrome in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof to a mammal; A method for preventing or treating acute myocardial infarction in a mammal, which comprises administering
4) a method for preventing or treating unstable angina in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to the above (1) to a mammal; (35) the compound according to the above (1) or (36) a method for preventing or treating peripheral arterial occlusion in a mammal, which comprises administering an effective amount of the salt to the mammal; (37) a method for regressing lipid-rich plaque in a mammal, which comprises administering to a mammal an effective amount of the compound described in (18) above, a salt thereof, or a prodrug thereof. (38) use of the compound or salt thereof according to (1) for the manufacture of a lipid-rich plaque regression agent in a mammal having 9) Use of the compound of the above (1) or a salt thereof for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for acute coronary syndrome, (40) the compound of the above (1) for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for acute myocardial infarction or Use of that salt, (4
1) Use of the compound described in (1) or a salt thereof for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for unstable angina pectoris; (42) Use of the above (1) for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for peripheral arterial occlusion. (43) Use of the compound described in (12) above, a salt thereof or a prodrug thereof for the production of a lipid-rich plaque regression agent, (44)
Use of the compound according to the above (18), a salt thereof or a prodrug thereof for the production of a lipid-rich plaque regression agent.

【０００５】上記式〔Ｉ〕中、Ａ環で示される置換基を
有していてもよい環式炭化水素における環式炭化水素と
しては、例えばＣ_３−１０の飽和炭化水素環（例、シク
ロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シ
クロヘキサン環、シクロヘプタン環等）；Ｃ_５−８の不
飽和炭化水素環（例、シクロペンテン環、シクロヘキセ
ン環、シクロヘプテン環、ベンゼン環等）が挙げられ
る。これら中で、Ｃ_{５− ７}の飽和炭化水素環（例、シク
ロペンタン環、シクロヘキサン環等）、Ｃ_５−６不飽和
炭化水素環（例、シクロペンテン環、シクロヘキセン
環、ベンゼン環等）が好ましく、ベンゼン環が特に好ま
しい。上記置換基を有していてもよい環式炭化水素にお
ける置換基としては、例えば (i)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基
（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、
トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−
ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プロピ
ル、イソプロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、
ブチルなど）； (ii)アミノ基で置換されたＣ_１−４アルキル基（例え
ば、アミノメチル、２−アミノエチルなど）； (iii)モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基で置
換されたＣ_１−４アルキル基（例えば、メチルアミノメ
チル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチ
ル、２−ジメチルアミノエチルなど）； (iv)カルボキシル基で置換されたＣ_１−４アルキル基
（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチルな
ど）； (v)Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ
_１−４アルキル基（例えば、メトキシカルボニルエチ
ル、エトキシカルボニルエチルなど）； (vi)ヒドロキシル基で置換されたＣ_１−４アルキル基
（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルな
ど）； (vii)Ｃ_１−４アルコキシ基またはフェノキシ基で置換
されていてもよいＣ_{１− ４}アルコキシ基で置換されたＣ
_１−４アルキル基（例えば、メトキシメチル、メトキシ
エチル、エトキシエチルなど）； (viii)Ｃ_３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロ
ピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル
など）； (ix)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨー
素など）； (x)ニトロ基； (xi)シアノ基； (xii)ヒドロキシル基； (xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルコキシ
基（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエト
キシ、プロピロキシ、ブトキシ、イソプロピロキシな
ど），Ｃ_１−４アルコキシ基またはフェノキシ基で置換
されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基； (xiv)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキルチ
オ基（例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ト
リフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオなど），Ｃ_１−４アルコキ
シ基またはフェノキシ基で置換されていてもよいＣ
_１−４アルキルチオ基； (xv）アミノ基； (xvi)モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基（例
えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）； (xvii)環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原
子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでい
てもよい５ないし９員の環状アミノ基など、具体的には
例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニルなど）； (xviii)Ｃ_１−４アルキル−カルボニルアミノ基（例え
ば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノなど）； (xix)アミノカルボニルオキシ基； (xx)モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ−カルボ
ニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキ
シ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカ
ルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシな
ど）； (xxi)Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ基（例えば、
メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プ
ロピルスルホニルアミノなど）； (xxii)Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソブトキシカルボニルなど）； (xxiii)ベンジルオキシカルボニル基； (xxiv)カルボキシル基； (xxv)Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例えば、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルな
ど）； (xxvi)Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル（例えば、
シクロヘキシルカルボニルなど）； (xxvii)カルバモイル基； (xxviii)モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイ
ル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイル、ジブチルカルバモイルなど）、 (xxix)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例えば、メチル
スルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルな
ど）； (xxx)Ｃ_１−４アルキル（例、メチル）、Ｃ_１−４
アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル（例、メチ
ル、トリフルオロメチル）、ハロゲン（例、フッ素、塩
素）またはヒドロキシル基を有していてもよいＣ
_６−１２アリール基（例えば、フェニル、ナフチル、ヒ
ドロキシフェニル、メチルフェニル、クロロフェニルな
ど）、Ｃ_７−１５アラルキル（例えば、ベンジルな
ど）、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル（例え
ば、プロポキシエチルなど）、炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３
個含む５ないし９員の複素環基（例えば、ピペリジニ
ル、ピペラニジル、モルホリニル、チエニル、フリル、
ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾイソオキサゾリルなど）、ヒドロキシル、チオー
ル、オキソ、チオキソなどから選ばれる１または２個の
置換基で置換された環状アミノ基（例えば、窒素原子以
外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３
個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基など、
具体的には例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イ
ル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３
（２Ｈ）−イル、モルホリニルなど）で置換されたＣ
_１−６アルキル基（例えば、モルホリノメチル、４−フ
ェニル−１−ピペラジニルメチル、２−モルホリノエチ
ル、３−ピペラジニルプロピル、４−メチルスルホニル
−ピペラジニルメチル、４−ベンジル−１−ピペラジニ
ルメチル、４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペ
ラニジルメチル、４−ヒドロキシピペリジニルメチル、
４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジニルメチル、
４−フェニルピペリジニルメチル、４−（２−ピリジ
ル）−１−ピペラジニルメチル、４−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−ピペラニジルメチル、（４−フェニル
−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチ
ルなど）； （xxxi）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例え
ば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、ブチルカルボニルオキシなど）で置換されたＣ
_１−４アルキル基； （xxxii）Ｃ_１−４アルキルおよび炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし
３個含む５ないし９員の複素環基（例えば、チエニル、
フリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾイソオキサゾリルなど）で置換されたアミノ
基（例、メチル（２−ピリジル）アミノ）で置換された
Ｃ_１−４アルキル基； （xxxiii）Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルキル−
カルボニルで置換されたアミノ基（例、メチル（メチル
カルボニル）アミノ）で置換されたＣ_１−４アルキル
基； （xxxiv）Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_６−１２アリール
−カルボニルで置換されたアミノ基（例、メチル（ベン
ゾイル）アミノ）で置換されたＣ_１−４アルキル基； （xxxv）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例え
ば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、ブチルカルボニルオキシなど）で置換されたＣ
_１−４アルキル基； （xxxvi）モノまたはジ−Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ
_１−４アルキル−アミノ基（例、ブトキシプロピルアミ
ノ）で置換されたＣ_１−４アルキル基； （xxxvii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原
子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の
複素環（例えば、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミ
ジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチ
アゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリ
ルなど）−チオ基（例、２−ピリジルチオ）で置換され
たＣ_１−４アルキル基； （xxxviii）オキソ基； （xxxix）Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニルＣ_２−６ア
ルケニル基（例、メトキシカルボニルビニルなど）； (xxxx)カルボキシル基で置換されたＣ_２−６アルケニル
基（例、カルボキシビニルなど）； (xxxxi)シアノ基で置換されたＣ_１−４アルキル基
（例、シアノメチルなど）などが用いられ、さらには後
述する「置換基を有していてもよい複素環基」が該環式
炭化水素の置換基としてそのまま用いられる。これらの
置換基は置換可能な位置に、同一または相異なって１な
いし５個、好ましくは１ないし３個置換していてもよ
い。In the above formula [I], the substituent represented by ring A is
Cyclic hydrocarbon in the cyclic hydrocarbon which may have
For example, C_3-10Saturated hydrocarbon rings (eg,
Lopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring,
Cyclohexane ring, cycloheptane ring, etc.); C_5-8No
Saturated hydrocarbon ring (eg, cyclopentene ring, cyclohexene
Ring, cycloheptene ring, benzene ring, etc.)
You. In these, C_{5- 7}Saturated hydrocarbon rings (eg,
Lopentane ring, cyclohexane ring, etc.), C_5-6Unsaturated
Hydrocarbon ring (eg, cyclopentene ring, cyclohexene
Ring, benzene ring, etc.), and a benzene ring is particularly preferred.
New The above-mentioned cyclic hydrocarbon which may have a substituent
Examples of the substituent include: (i) an optionally halogenated C_1-4Alkyl group
(Eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl,
Trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-
Bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, propyl
Isopropyl, 3,3,3-trifluoropropyl,
Butyl, etc.); (ii) C substituted with an amino group_1-4Alkyl groups (eg
(Iii) mono- or di-C_1-4Substitute with alkylamino group
Transformed C_1-4Alkyl group (for example, methylaminomethyl
Chill, dimethylaminomethyl, 2-methylaminoethyl
(Iv) C substituted by a carboxyl group_1-4Alkyl group
(For example, carboxymethyl, carboxyethyl
Etc.); (v) C_1-4C substituted with an alkoxy-carbonyl group
_1-4Alkyl group (for example, methoxycarbonylethyl
(Vi) C substituted with a hydroxyl group_1-4Alkyl group
(For example, hydroxymethyl, hydroxyethyl
Etc.); (vii) C_1-4Substitute with alkoxy or phenoxy group
C that may be_{1- 4}C substituted with an alkoxy group
_1-4Alkyl groups (eg, methoxymethyl, methoxy
Ethyl, ethoxyethyl, etc.); (viii) C_3-6Cycloalkyl groups (eg, cyclopro
Pill, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
(Ix) halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine)
(X) nitro group; (xi) cyano group; (xii) hydroxyl group; (xiii) optionally halogenated C_1-4Alkoxy
Groups (eg, methoxy, difluoromethoxy, trifur
Oromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroeth
Xy, propyloxy, butoxy, isopropyloxy
Etc.), C_1-4Substitute with alkoxy or phenoxy group
C that may be_1-4An alkoxy group; (xiv) an optionally halogenated C_1-4Alkyl
Groups (eg, methylthio, difluoromethylthio,
Trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, i
Isopropylthio, butylthio, etc.), C_1-4Alkoki
C which may be substituted with a di- or phenoxy group
_1-4(Xv) amino group; (xvi) mono- or di-C_1-4Alkylamino group (example
For example, methylamino, ethylamino, propylamino,
(Xvii) a cyclic amino group (for example, an oxygen atom other than a nitrogen atom)
Contains 1 to 3 heteroatoms such as silicon and sulfur
5 to 9-membered cyclic amino group, etc.
For example, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl,
(Xviii) C_1-4Alkyl-carbonylamino group (eg,
For example, acetylamino, propionylamino, butyryla
(Xino) aminocarbonyloxy group; (xx) mono- or di-C_1-4Alkylamino-carbo
Nyloxy group (for example, methylaminocarbonyloxy
Si, ethylaminocarbonyloxy, dimethylaminoka
Rubonyloxy, diethylaminocarbonyloxy
Etc.); (xxi) C_1-4Alkylsulfonylamino group (for example,
Methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino,
(Xxii) C_1-4An alkoxy-carbonyl group (e.g.,
Toxoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxyca
(Xxiii) benzyloxycarbonyl group; (xxiv) carboxyl group; (xxv) C_1-6Alkyl-carbonyl group (for example, methyl
Carbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.
Etc.); (xxvi) C_3-6Cycloalkyl-carbonyl (e.g.,
(Xxvii) carbamoyl group; (xxviii) mono- or di-C_1-4Alkyl carbamoy
(Eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoy)
Propyl carbamoyl, butyl carbamoyl, die
Tylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl, etc.), (xxix) C_1-6Alkylsulfonyl group (for example, methyl
Sulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl
Etc.); (xxx) C_1-4Alkyl (eg, methyl), C_1-4
Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl), halo
C which may be genated_1-4Alkyl (eg, meth
, Trifluoromethyl), halogen (eg, fluorine, salt)
C) or C which may have a hydroxyl group
_6-12Aryl groups (eg, phenyl, naphthyl, ar
Droxyphenyl, methylphenyl, chlorophenyl
Etc.), C_7-15Aralkyl (eg, benzyl
Etc.), C_1-4Alkoxy-C_1-4Alkyl (for example,
For example, propoxyethyl) and nitrogen
1 to 3 heteroatoms such as oxygen, oxygen and sulfur
And a 5- to 9-membered heterocyclic group (eg, piperidini
, Piperanidyl, morpholinyl, thienyl, furyl,
Pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, benzothiazoly
, Benzoisothiazolyl, benzoxazolyl, ben
Zoisoxazolyl), hydroxyl, thio-
One or two members selected from the group consisting of
A cyclic amino group substituted with a substituent (for example, a nitrogen atom or
1 to 3 hetero atoms such as oxygen and sulfur
A 5- to 9-membered cyclic amino group which may contain
Specifically, for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, pipera
Dinyl, 3,6-dihydropyridine-1 (2H) -i
[1,3] thiazolo [4,5-b] pyridine-3
(2H) -yl, morpholinyl and the like)
_1-6Alkyl group (for example, morpholinomethyl,
Enyl-1-piperazinylmethyl, 2-morpholinoethyl
, 3-piperazinylpropyl, 4-methylsulfonyl
-Piperazinylmethyl, 4-benzyl-1-piperazini
Methyl, 4- (4-hydroxyphenyl) -1-pipe
Lanidylmethyl, 4-hydroxypiperidinylmethyl,
4-hydroxy-4-phenyl-piperidinylmethyl,
4-phenylpiperidinylmethyl, 4- (2-pyridi
L) -1-piperazinylmethyl, 4- (4-hydroxy
Phenyl) -1-piperanidylmethyl, (4-phenyl)
-3,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) methyl
(Xxxi) C_1-6Alkyl-carbonyloxy group (eg,
For example, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy
C, butylcarbonyloxy, etc.)
_1-4An alkyl group; (xxxii) C_1-4Nitrogen in addition to alkyl and carbon atoms
One or more heteroatoms such as atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, etc.
A 5- to 9-membered heterocyclic group containing three (eg, thienyl,
Furyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, benzo
Thiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoxazoly
Substituted with benzoisoxazolyl)
Group (eg, methyl (2-pyridyl) amino)
C_1-4An alkyl group; (xxxiii) C_1-4Alkyl and C_1-4Alkyl-
Amino groups substituted with carbonyl (eg, methyl (methyl
C substituted with carbonyl) amino)_1-4Alkyl
Group; (xxxiv) C_1-4Alkyl and C_6-12Aryl
An amino group substituted with carbonyl (eg, methyl (benzene)
C substituted with zoyl) amino)_1-4Alkyl group; (xxxv) C_1-6Alkyl-carbonyloxy group (eg,
For example, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy
C, butylcarbonyloxy, etc.)
_1-4An alkyl group; (xxxvi) mono- or di-C_1-4Alkoxy-C
_1-4Alkyl-amino group (eg, butoxypropylamido)
C) substituted with_1-4Alkyl group; (xxxvii) other than carbon atom, nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom
5- to 9-membered containing 1 to 3 heteroatoms such as
Heterocycle (eg, thienyl, furyl, pyridyl, pyrimid
Zinyl, thiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothi
Azolyl, benzoxazolyl, benzisoxazoly
Thio group (eg, 2-pyridylthio)
C_1-4(Xxxviii) oxo group; (xxxix) C_1-4Alkoxy-carbonyl C_2-6A
A alkenyl group (eg, methoxycarbonylvinyl, etc.); (xxxx) C substituted by a carboxyl group_2-6Alkenyl
Group (eg, carboxyvinyl, etc.); C substituted with (xxxxi) cyano group_1-4Alkyl group
(Eg, cyanomethyl, etc.)
The above-mentioned "optionally substituted heterocyclic group" is
It is used as it is as a hydrocarbon substituent. these
The substituents may be the same or different at the substitutable position.
5 or more, preferably 1 to 3 may be substituted
No.

【０００６】これらの置換基として好ましいものとして
は、(i)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素な
ど）、(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキ
ル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルなど）、(iii)Ｃ_３−６シクロアルキル基（例え
ば、シクロプロピル、シクロブチルなど）、(iv)ヒドロ
キシル基、(v)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメトキシ、エトキシなど）、(vi)ハロゲン
化されていてもよいＣ_１−４アルキルチオ基（例えば、
メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオな
ど）、(vii)アミノ基、(viii)モノ−またはジ−Ｃ
_１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、(i
x)Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニルなど）、(x)Ｃ
_６−１２アリール基（例えば、フェニル、ナフチルな
ど）で置換されていてもよい環状アミノ基（例えば、窒
素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１
ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ
基など、具体的には例えばピロリジニル、ピペリジニ
ル、モルホリニルなど）で置換されたＣ_１−６アルキル
基（例えば、モルホリノメチル、４−フェニル−１−ピ
ペラジニルメチル、２−モルホリノエチル、３−ピペラ
ジニルプロピルなど）および(xi)カルボキシル基などが
挙げられ、特に、(i)ハロゲン原子（例えば、フルオ
ロ、クロロなど）、(ii)Ｃ_１−４アルキル（例えば、メ
チル、エチルなど）、(iii)Ｃ_３−６シクロアルキル基
（例えば、シクロプロピル、シクロブチルなど）、(iv)
ヒドロキシル基、(v)Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、
メトキシ、エトキシなど）、(vi)Ｃ_６−１２アリール基
（例えば、フェニル、ナフチルなど）で置換されていて
もよい環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原
子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでい
てもよい５ないし９員の環状アミノ基など、具体的には
例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、モルホ
リニルなど）で置換されたＣ_１−６アルキル基（例え
ば、モルホリノメチル、４−フェニル−１−ピペラジニ
ルメチル、２−モルホリノエチル、（４−フェニル−
３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルメチ
ル）、３−ピペラジニルプロピルなど）および(vii)カ
ルボキシル基が好ましい。Preferred as these substituents are (i) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), and (ii) an optionally halogenated C _1-4 alkyl group (eg, methyl, Chloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.), (iii) C _3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, etc.), (iv) hydroxyl group, (v) halogenated An optionally _substituted C _1-4 alkoxy group (for example, methoxy, difluoromethoxy,
(Vi) trifluoromethoxy, ethoxy, etc.), (vi) an optionally halogenated C _1-4 alkylthio group (for example,
Methylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, etc.), (vii) amino group, (viii) mono- or di-C
_1-4 alkylamino groups (for example, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), (i
x) C _1-4 alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), (x) C
_A cyclic amino group which may be substituted with a _6-12 aryl group (eg, phenyl, naphthyl, etc.);
And a C _1-6 alkyl group (for example, morpholinomethyl, 4-phenyl-) substituted with a 5- to 9-membered cyclic amino group which may contain 3 to 3 groups, specifically, for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and the like. 1-piperazinylmethyl, 2-morpholinoethyl, 3-piperazinylpropyl, etc.) and (xi) a carboxyl group. Particularly, (i) a halogen atom (eg, fluoro, chloro, etc.), (ii) C _1-4 alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), (iii) C _3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, etc.), (iv)
Hydroxyl group, (v) C _1-4 alkoxy group (for example,
(Vi) methoxy, ethoxy, etc.), (vi) a cyclic amino group optionally substituted by a C _6-12 aryl group (eg, phenyl, naphthyl, etc.) A 5- to 9-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3, such as pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl,
A C _1-6 alkyl group substituted with 3,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl, morpholinyl and the like (for example, morpholinomethyl, 4-phenyl-1-piperazinylmethyl, 2-morpholinoethyl, (4 -Phenyl-
3,6-dihydropyridin-1 (2H) -ylmethyl), 3-piperazinylpropyl, etc.) and (vii) a carboxyl group.

【０００７】上記式〔Ｉ〕中、Ａ環で表される置換基を
有していてもよい複素環における複素環としては、例え
ば炭素原子以外に、例えば窒素、酸素、硫黄原子などの
ヘテロ原子を１ないし４個、好ましくは１ないし２個含
む５ないし９員、好ましくは５または６員の芳香族複素
環が挙げられる。該芳香族複素環としては、例えばフラ
ン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾリン環、イ
ソオキサゾリン間、チアゾリン環、イソチアゾリン環、
イミダゾール環、ピラゾール環、１,２,３−オキサジア
ゾール環、１,２,４−オキサジアゾール環、１,３,４−
オキサジアゾール環、１，２，５−オキサジアゾール
環、１,２,３−チアジアゾール環、１,２,４−チアジア
ゾール環、１,３,４−チアジアゾール環、１,２,３−ト
リアゾール環、１,２,４−トリアゾール環、テトラゾー
ル環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラ
ジン環、トリアジン環などの芳香族単環式複素環などが
挙げられる。これらの中でも、フラン環、チオフェン
環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール
環、イミダゾール環、ピラゾール環、１,２,３−チアジ
アゾール環、１,２,４−トリアゾール環、テトラゾール
環、ピリジン環、ピリダジン環、チアゾール環、チアジ
アゾリン環、などが好ましく、フラン環、チオフェン
環、ピリジン環が特に好ましい。上記、置換基を有して
いてもよい複素環基が有していてもよい置換基として
は、例えば、(i)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４
アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エ
チル、２,２−ジブロモエチル、２,２,２−トリフルオ
ロエチル、プロピル、イソプロピル、３,３,３−トリフ
ルオロプロピル，ブチルなど）；(ii)Ｃ_{３− ６}シクロア
ルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなど）；(iii)ハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨー素など）；(i
v)ニトロ基；(v)シアノ基；(vi)ヒドロキシル基；(vii)
ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基（例
えば、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキ
シ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリ
フルオロエトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イ
ソプロピルオキシなど）；(viii)ハロゲン化されていて
もよいＣ_１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、
ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ
など）；(ix)アミノ基；(x)モノ−またはジ−Ｃ_１−４
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
など）；(xi)環状アミノ基〔例えば、窒素原子以外に酸
素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含ん
でいてもよい５ないし９員の環状アミノ基(例、ピロリ
ジノ、ピペリジノ、モルホリノ等)など〕；(xii)Ｃ
_１−４アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノな
ど）；(xiii)アミノカルボニルオキシ基；(xiv)モノ−
またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニルオキシ基
（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミ
ノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキ
シ、ジエチルアミノカルボニルオキシなど）；(xv)Ｃ
_１−４アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルス
ルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルス
ルホニルアミノなど）；(xvi)Ｃ_１−４アルコキシ−カ
ルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニルなど）；(xvii)カルボキシル基；(xviii)Ｃ_１−６
アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、
エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）；(xix)Ｃ
_３−６シクロアルキル−カルボニル基（例えば、シクロ
ヘキシルカルボニルなど）；(xx)カルバモイル基；(xx
i)モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル基
（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、
プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエチル
カルバモイル、ジブチルカルバモイルなど）；(xxii)Ｃ
_１−６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど）；(x
xiii)Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル（例えば、シ
クロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルな
ど）；(xxiv)Ｃ_６−１０アリール基（例えば、フェニ
ル、ナフチルなど）；(xxv)フェノキシ、ベンゾイル、
フェノキシカルボニル、フェニル−Ｃ_１−４アルキルカ
ルバモイル、フェニルカルバモイル、フェニル−Ｃ
_１−４アルキル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、フェニル−Ｃ_１−４アルキルスルホニル、フェニル
スルホニル、フェニル−Ｃ_１−４アルキルスルフィニ
ル、フェニル−Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノまた
はフェニルスルホニルアミノ基〔それぞれのフェニル基
またはナフチル基は置換可能な位置に、Ｃ_１−４アルキ
ル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ
プロピルなど）、Ｃ_１−４アルコキシ基（例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキ
シ、ｎ−ブチルオキシなど）、ハロゲン原子（例えばク
ロロ、ブロモ、ヨードなど）、ヒドロキシル基、ベンジ
ルオキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アル
キルアミノ基（例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、
エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ
など）、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基（例
えば１-オキソエチル、１−オキソプロピル、１−オキ
ソブチルなど）などの置換基を１ないし３個有していて
もよい。〕などが用いられる。これらの置換基は置換可
能な位置に、同一または相異なって１ないし５個、好ま
しくは１ないし３個置換していてもよい。In the above formula [I], examples of the heterocycle in the optionally substituted heterocycle represented by ring A include, in addition to carbon atoms, heteroatoms such as nitrogen, oxygen and sulfur atoms. And preferably a 5- to 9-membered, preferably 5- or 6-membered, heteroaromatic ring containing 1 to 4, preferably 1 to 2. Examples of the aromatic heterocyclic ring include, for example, a furan ring, a thiophene ring, a pyrrole ring, an oxazoline ring, an isoxazoline, a thiazoline ring, an isothiazoline ring,
Imidazole ring, pyrazole ring, 1,2,3-oxadiazole ring, 1,2,4-oxadiazole ring, 1,3,4-
Oxadiazole ring, 1,2,5-oxadiazole ring, 1,2,3-thiadiazole ring, 1,2,4-thiadiazole ring, 1,3,4-thiadiazole ring, 1,2,3-triazole And aromatic monocyclic heterocycles such as a ring, 1,2,4-triazole ring, tetrazole ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring and triazine ring. Among these, furan ring, thiophene ring, pyrrole ring, oxazole ring, isoxazole ring, imidazole ring, pyrazole ring, 1,2,3-thiadiazole ring, 1,2,4-triazole ring, tetrazole ring, pyridine ring, A pyridazine ring, a thiazole ring, a thiadiazoline ring and the like are preferable, and a furan ring, a thiophene ring and a pyridine ring are particularly preferable. Examples of the substituent which the above-mentioned heterocyclic group which may have a substituent may have include, for example, (i) C _1-4 which may be halogenated.
Alkyl groups (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2,2-dibromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, propyl, isopropyl, 3,3,3-triethyl fluoropropyl, butyl, etc.); (ii) C _{3- 6} cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.); (iii) a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine and iodine); (i
(vi) nitro group; (v) cyano group; (vi) hydroxyl group; (vii)
An optionally halogenated C _1-4 alkoxy group (eg, methoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propyloxy, butyloxy, isopropyloxy, etc.); (viii) an optionally halogenated C _1-4 alkylthio group (for example, methylthio,
(Ix) an amino group; (x) a mono- or di- _C1-4 , such as difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, and butylthio.
An alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.); (xi) a cyclic amino group [eg, containing one to three heteroatoms such as an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom. A 5- to 9-membered cyclic amino group (e.g., pyrrolidino, piperidino, morpholino, etc.), etc.]; (xii) C
_1-4 alkyl-carbonylamino group (for example, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, etc.); (xiii) aminocarbonyloxy group; (xiv) mono-
Or a di-C _1-4 alkylaminocarbonyloxy group (eg, methylaminocarbonyloxy, ethylaminocarbonyloxy, dimethylaminocarbonyloxy, diethylaminocarbonyloxy, etc.);
_1-4 alkylsulfonylamino group (for example, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino and the like); (xvi) _C1-4 alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl) (Xvii) carboxyl group; (xviii) C _1-6
An alkyl-carbonyl group (e.g., methylcarbonyl,
(Xix) C
_3-6 cycloalkyl-carbonyl group (for example, cyclohexylcarbonyl and the like); (xx) carbamoyl group; (xx
i) a mono- or di-C _1-4 alkylcarbamoyl group (e.g. methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl,
(Xxii) C: propylcarbamoyl, butylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl, etc.);
_1-6 alkylsulfonyl group (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, etc.);
_{xiii) C 3-6} cycloalkylsulfonyl (e.g., cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, _etc.); (xxiv) _{C 6-10} aryl group (e.g., phenyl, naphthyl, etc.); (xxv) phenoxy, benzoyl,
Phenoxycarbonyl, phenyl _{-C 1-4} alkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, phenyl -C
_4alkyl - carbonylamino, benzoylamino, phenyl _{-C 1-4} alkyl, phenylsulfonyl, _{phenyl--C 1-4} alkylsulfinyl, _{phenyl--C 1-4} alkylsulfonylamino or phenylsulfonylamino group [each phenyl The group or naphthyl group may be substituted at a substitutable position with a C _1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, etc.), a C _1-4 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, i- Propyloxy, n-butyloxy, etc.), halogen atoms (eg, chloro, bromo, iodo, etc.), hydroxyl groups, benzyloxy groups, amino groups, mono- or di-C _1-4 alkylamino groups (eg, methylamino, dimethylamino) ,
Ethylamino, diethylamino, diisopropyl amino), nitro group, C _1-6 alkylcarbonyl group (e.g. 1-oxoethyl, 1-oxopropyl, 1-oxobutyl, etc.) optionally having three to 1 substituents such as Good. ] Etc. are used. These substituents may be substituted at the substitutable position with 1 to 5, preferably 1 to 3, same or different.

【０００８】これらの置換基として好ましいものとして
は、(i)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素な
ど）、(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキ
ル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルなど）、(iii)Ｃ_３−６シクロアルキル基（例え
ば、シクロプロピル、シクロブチルなど）、(iv)ヒドロ
キシル基、(v)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメトキシ、エトキシなど）、(vi)ハロゲン
化されていてもよいＣ_１−４アルキルチオ基（例えば、
メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオな
ど）、(vii)アミノ基、(viii)モノ−またはジ−Ｃ
_１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、(i
x)Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニルなど）および(x)カ
ルボキシル基などが挙げられ、特に、(i)ハロゲン原子
（例えば、フルオロ、クロロなど）、(ii)Ｃ_１−４アル
キル（例えば、メチル、エチルなど）、(iii)Ｃ_３−６
シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブ
チルなど）、(iv)ヒドロキシル基、(v)Ｃ_１−４アルコ
キシ基（例えば、メトキシ、エトキシなど）および(vi)
カルボキシル基が好ましい。Preferred as these substituents are (i) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), and (ii) an optionally halogenated C _1-4 alkyl group (eg, methyl, Chloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.), (iii) C _3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, etc.), (iv) hydroxyl group, (v) halogenated An optionally _substituted C _1-4 alkoxy group (for example, methoxy, difluoromethoxy,
(Vi) trifluoromethoxy, ethoxy, etc.), (vi) an optionally halogenated C _1-4 alkylthio group (for example,
Methylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, etc.), (vii) amino group, (viii) mono- or di-C
_1-4 alkylamino groups (for example, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), (i
x) a C _1-4 alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like) and (x) a carboxyl group. C _1-4 alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), (iii) C _3-6
A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, etc.), (iv) a hydroxyl group, (v) a C _1-4 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.) and (vi)
Carboxyl groups are preferred.

【０００９】上記式〔Ｉ〕中、Ｂ環で表される５員また
は６員の同素環としては、例えばシクロペンタン環、シ
クロヘキサン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン
環、シクロペンタジエン環、シクロヘキサジエン環、ベ
ンゼン環などが挙げられる。これらの中で、シクロヘキ
サン環、シクロヘキセン環、シクロペンタジエン環、ベ
ンゼン環が好ましく、シクロヘキサン環、シクロペンタ
ジエン環が特に好ましい。上記式〔Ｉ〕中、Ｂ環で表さ
れる５員または６員の複素環としては、例えば、シクロ
ペンタン環またはシクロヘキサン環において１ないし３
個の炭素原子の替りに窒素原子、酸素原子、硫黄原子な
どのヘテロ原子を１ないし３個含む５員または６員の複
素環（例、ピロリジン環、ピロリン環、イミダゾリジン
環、イミダゾリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、
ピペリジン環、ピペラジン環、モリホリン環、チオモル
ホリン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、
α−ピラン環、γ−ピラン環、ジヒドロピラン環、テト
ラヒドロピラン環、１−チアシクロヘキサン環、１−チ
ア−５−シクロヘキセン環、１−チア−３，５−シクロ
ヘキサジエン環等）；５員または６員の芳香族複素環
（例、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾ
リン環、イソオキサゾリン間、チアゾリン環、イソチア
ゾリン環、イミダゾール環、ピラゾール環、１,２,３−
オキサジアゾール環、１,２,４−オキサジアゾール環、
１,３,４−オキサジアゾール環、１，２，５−オキサジ
アゾール環、１,２,３−チアジアゾール環、１,２,４−
チアジアゾール環、１,３,４−チアジアゾール環、１,
２,３−トリアゾール環、１,２,４−トリアゾール環、
テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジ
ン環、ピラジン環、トリアジン環等）が挙げられる。こ
れらの中で、ピロリジン環、ピロリン環、ピペラジン
環、モリホリン環、チオモルホリン環、ジヒドロフラン
環、テトラヒドロフラン環、α−ピラン環、γ−ピラン
環、ジヒドロピラン環、フラン環、チオフェン環、ピロ
ール環、オキサゾリン環、イソオキサゾリン間、チアゾ
リン環、イソチアゾリン環、イミダゾール環、ピラゾー
ル環、１,２,３−オキサジアゾール環、１,２,４−オキ
サジアゾール環、１,３,４−オキサジアゾール環、１，
２，５−オキサジアゾール環、１,２,３−チアジアゾー
ル環、１,２,４−チアジアゾール環、１,３,４−チアジ
アゾール環、１,２,３−トリアゾール環、１,２,４−ト
リアゾール環が好ましく、α−ピラン環、フラン環が特
に好ましい。In the above formula [I], the 5- or 6-membered homocyclic ring represented by ring B includes, for example, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cyclopentene ring, a cyclohexene ring, a cyclopentadiene ring, a cyclohexadiene ring, And a benzene ring. Among these, a cyclohexane ring, a cyclohexene ring, a cyclopentadiene ring and a benzene ring are preferred, and a cyclohexane ring and a cyclopentadiene ring are particularly preferred. In the above formula [I], examples of the 5- or 6-membered heterocyclic ring represented by ring B include 1 to 3 in a cyclopentane ring or a cyclohexane ring.
5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom instead of carbon atoms (eg, pyrrolidine ring, pyrroline ring, imidazolidine ring, imidazoline ring, pyrazolidine Ring, pyrazoline ring,
Piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, dihydrofuran ring, tetrahydrofuran ring,
α-pyran ring, γ-pyran ring, dihydropyran ring, tetrahydropyran ring, 1-thiacyclohexane ring, 1-thia-5-cyclohexene ring, 1-thia-3,5-cyclohexadiene ring, etc.); 6-membered aromatic heterocycle (eg, furan ring, thiophene ring, pyrrole ring, oxazoline ring, between isoxazolines, thiazoline ring, isothiazoline ring, imidazole ring, pyrazole ring, 1,2,3-
Oxadiazole ring, 1,2,4-oxadiazole ring,
1,3,4-oxadiazole ring, 1,2,5-oxadiazole ring, 1,2,3-thiadiazole ring, 1,2,4-
Thiadiazole ring, 1,3,4-thiadiazole ring, 1,
2,3-triazole ring, 1,2,4-triazole ring,
Tetrazole ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, triazine ring, etc.). Among them, pyrrolidine ring, pyrroline ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, dihydrofuran ring, tetrahydrofuran ring, α-pyran ring, γ-pyran ring, dihydropyran ring, furan ring, thiophene ring, pyrrole ring Oxazoline ring, between isoxazoline, thiazoline ring, isothiazoline ring, imidazole ring, pyrazole ring, 1,2,3-oxadiazole ring, 1,2,4-oxadiazole ring, 1,3,4-oxadi Azole ring, 1,
2,5-oxadiazole ring, 1,2,3-thiadiazole ring, 1,2,4-thiadiazole ring, 1,3,4-thiadiazole ring, 1,2,3-triazole ring, 1,2,4 - triazole ring are preferred, alpha-pyran ring, a furan ring is particularly preferred.

【００１０】Ｂ環が−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ａｒ以外に置換基を
有する場合、該置換基は例えば、オキソ基、チオキソ基
に加え上記した置換基を有していてもよい環式炭化水素
または置換基を有していてもよい複素環より導かれる基
が挙げられる。これらのうち(i)置換基を有する環式炭
化水素より導かれる基、(ii)オキソ基、(iii)チオキソ
基が好ましく、置換基を有していてもよいフェニル基、
オキソ基、チオキソ基が特に好ましい。該フェニル基が
有していてもよい置換基は、上記置換基を有していても
よい環式炭化水素における置換基と同意義を有する。上
記式〔Ｉ〕中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^３、Ｒ^４および
Ｒ^５で表される置換基を有していてもよい炭化水素基に
おける炭化水素基としては、例えば脂肪族鎖式（非環
式）炭化水素基、脂環式炭化水素基およびアリール基な
どが挙げられるが、なかでも脂肪族鎖式炭化水素基が好
ましい。該炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基として
は、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例え
ば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが挙
げられる。なかでも直鎖状または分枝状アルキル基が好
ましい。該アルキルとしては、例えばメチル，エチル，
ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチ
ル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソ
ペンチル，ネオペンチル，１−メチルプロピル，ｎ−ヘ
キシル，イソヘキシル，１，１−ジメチルブチル，２，
２−ジメチルブチル，３，３−ジメチルブチル，３，３
−ジメチルプロピル，２−エチルブチル，ｎ−ヘプチル
などのＣ_１−７アルキルが挙げられ、なかでも、ｎ−プ
ロピル，イソプロピル，イソブチル，ネオペンチルなど
のＣ_３−５アルキルが好ましく、特にイソブチル，ネオ
ペンチルなどが好ましい。該アルケニル基としては、例
えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルア
リル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、
２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−
メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１
−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−
ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセ
ニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニ
ル、５−ヘキセニル等のＣ_２−６アルケニルが挙げられ
なかでも、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチ
ルアリル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−
２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル等が特に好
ましい。該アルキニル基としては、例えば、エチニル、
１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−
ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチ
ニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニル等のＣ_２−６アルキニルが挙げら
れ、中でもエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル
等が特に好ましい。When the ring B has a substituent other than -DEGG-Ar, the substituent may be, for example, an oxo group, a thioxo group and the above-mentioned cyclic hydrocarbon optionally having a substituent. Or a group derived from a heterocyclic ring which may have a substituent. Of these, (i) a group derived from a cyclic hydrocarbon having a substituent, (ii) an oxo group, (iii) a thioxo group is preferable, and a phenyl group which may have a substituent,
An oxo group and a thioxo group are particularly preferred. The substituent which the phenyl group may have has the same meaning as the above-mentioned substituent in the cyclic hydrocarbon which may have a substituent. In the above formula [I], examples of the hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R ¹ , R ² , R ^2a , R ³ , R ⁴ and R ⁵ include, for example, aliphatic Examples thereof include a chain (acyclic) hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, and an aryl group. Of these, an aliphatic chain hydrocarbon group is preferable. Examples of the aliphatic chain hydrocarbon group of the hydrocarbon group include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group, for example, an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. Among them, a linear or branched alkyl group is preferred. Examples of the alkyl include methyl, ethyl,
n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,
2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3
And C _1-7 alkyl such as -dimethylpropyl, 2-ethylbutyl and n-heptyl. Among them, C _3-5 alkyl such as n-propyl, isopropyl, isobutyl and neopentyl are preferable, and isobutyl and neopentyl are particularly preferable. preferable. Examples of the alkenyl group include vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methylallyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl,
2-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-
Methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1
-Pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-
Among _C2-6 alkenyl such as pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl and 5-hexenyl, vinyl, allyl, isopropenyl, 2 -Methylallyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-
2-propenyl, 3-methyl-2-butenyl and the like are particularly preferred. Examples of the alkynyl group include ethynyl,
1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-
Butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, and _{C 2-6} alkynyl 5-hexynyl, etc. And ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl and the like are particularly preferable.

【００１１】該炭化水素基の脂環式炭化水素基として
は、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジ
エニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては
炭素数３〜９個のシクロアルキル基が好ましく、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ
_３−６シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルケニ
ル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イ
ル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセ
ン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シ
クロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル
等のＣ_５−６シクロアルケニル基が挙げられる。該シク
ロアルカジエニル基としては、例えば、２,４−シクロ
ペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン
−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルの
Ｃ_５−６シクロアルカジエニル基などが挙げられる。該
炭化水素基のアリール基としては、炭素数６〜１６の単
環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例
えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリ
ル、アセナフチレニル等が挙げられ、なかでもフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０のアリ
ール基が特に好ましい。The alicyclic hydrocarbon group of the hydrocarbon group includes a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group, for example, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkadienyl group and the like. The cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and the like.
_{A 3-6} cycloalkyl group is preferred. Examples of the cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl, 1-cyclobuten-1-yl, And C _5-6 cycloalkenyl groups such as -cyclopenten-1-yl. Examples of the cycloalkadienyl group include, for example, a C _5-6 cycloalkane of 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, and 2,5-cyclohexadien-1-yl And a dienyl group. Examples of the aryl group of the hydrocarbon group include a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 16 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, and the like. However, a C _6-10 aryl group such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl is particularly preferred.

【００１２】上記炭化水素基が置換基を有する場合の置
換基としては、例えば置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよいシクロアルキル基もしくはシ
クロアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置
換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水
酸基、置換されていてもよいチオール基、アシル基、ハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、オキ
ソ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換され
ていてもよいアルキル基等が挙げられ、該炭化水素基は
これらの任意の置換基で置換可能な位置に１〜５個（好
ましくは１〜３個）置換されていてもよい。該置換され
ていてもよいアリール基のアリール基としては、フェニ
ル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフ
チレニル等のＣ_６−１６アリール基が挙げられ、なかで
もフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ
_６−１０のアリール基が好ましい。該アリール基の置換
基としては、(i)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６
アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
トリフルオロメロキシ等）、(ii)ハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(iii)ハロゲン化されて
いてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル、トリフルオロメチル等）等が挙げられ、該ア
リール基はこれらの任意の置換基で１〜２個置換されて
いてもよい。該置換されていてもよいシクロアルキル基
のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル等のＣ_３−７シクロアルキル基等が挙げられる。該
シクロアルキル基の置換基とその置換数としては、前記
置換されていてもよいアリール基における置換基と同様
な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよいシ
クロアルケニル基のシクロアルケニル基としては、シク
ロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル等のＣ_３−６シクロアルケニル基等が挙
げられる。該シクロアルケニル基の置換基とその置換数
としては、前記置換されていてもよいアリール基におけ
る置換基と同様な種類と個数が挙げられる。When the hydrocarbon group has a substituent, examples of the substituent include an optionally substituted aryl group, an optionally substituted cycloalkyl group or a cycloalkenyl group, and an optionally substituted heterocyclic group. Ring group, amino group which may be substituted, hydroxyl group which may be substituted, thiol group which may be substituted, acyl group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), oxo group, carboxyl Group, a nitro group, a cyano group, an alkyl group which may be substituted, etc., and 1 to 5 (preferably 1 to 3) hydrocarbon groups at positions which can be substituted by any of these substituents. It may be substituted. Examples of the aryl group of the optionally substituted aryl group include C _6-16 aryl groups such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthylenyl. Among them, C _6-16 aryl groups such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl are exemplified.
_6-10 aryl groups are preferred. Examples of the substituent of the aryl group include (i) C _1-6 which may be halogenated.
Alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy,
Trifluoromeloxy, etc.), (ii) halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (iii) optionally halogenated C _1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl,
Propyl, trifluoromethyl and the like), and the aryl group may be substituted with one or two of these optional substituents. Examples of the cycloalkyl group of the optionally substituted cycloalkyl group include C _3-7 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl. Examples of the substituent of the cycloalkyl group and the number of the substituent include the same types and numbers as the substituents of the optionally substituted aryl group. Examples of the cycloalkenyl group of the optionally substituted cycloalkenyl group include C _3-6 cycloalkenyl groups such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl. Examples of the substituent of the cycloalkenyl group and the number of the substituent include the same types and numbers as the substituents of the optionally substituted aryl group.

【００１３】該置換されていてもよい複素環基の複素環
基としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸
素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個好ましくは１〜４
個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環基及び飽和あるいは
不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げら
れるが、好ましくは芳香族複素環基である。該芳香族複
素環基としては、５〜６員の芳香族単環式複素環基
（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、
１,２,４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジア
ゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ
リル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）及び５〜６員
環（前記５〜６員の芳香族単環式複素環、ベンゼン環な
ど）が２〜３個縮合した芳香族縮合複素環基（例：ベン
ゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２
−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２
−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、
キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、
プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリ
ニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジ
ニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジ
ニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナト
リジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ
〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリ
ダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，
２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，
４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等）が挙げ
られるが、なかでもフリル、チエニル、インドリル、イ
ソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルな
どの５〜６員芳香族単環式複素環基が好ましい。該非芳
香族複素環基としては、例えば、オキシラニル、アゼチ
ジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テ
トラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒ
ドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペ
ラジニル等４〜９員非芳香族複素環基（特に、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、
３、６−ジヒドロピリジル−１（２Ｈ）−イルなどの窒
素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１
ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ
基）が挙げられる。該複素環基は１〜４個好ましくは１
〜２個の置換基を有していてもよく、このような置換基
としては、Ｃ_１−６アルキル基（例：メチル、エチル、
プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル等）、Ｃ_６−１２
アリール基（例、フェニル）、ヒドロキシ−Ｃ_６−１２
アリール基（例、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ_１−４
アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、Ｃ
_７−１５アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ_１−４アル
コキシ−Ｃ_１−４アルキル基（例えば、プロポキシエチ
ルなど）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原
子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の
複素環基（例えば、ピペリジニル、ピペラニジル、モル
ホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニ
ル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルな
ど）、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基等が挙げ
られる。As the heterocyclic group of the optionally substituted heterocyclic group, at least one of oxygen, sulfur and nitrogen, preferably 1 to 4 as an atom (ring atom) constituting a ring system is preferred.
An aromatic heterocyclic group having one heteroatom and a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) are exemplified, and an aromatic heterocyclic group is preferable. As the aromatic heterocyclic group, a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (eg, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl) ,
1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl,
1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.) and 5 to 6 members Aromatic condensed heterocyclic group (eg, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [ b ] thienyl, indolyl) obtained by condensing 2 to 3 rings (such as the aforementioned 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycle, benzene ring, etc.) , Isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2
-Benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2
-Benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl,
Quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl,
Purinyl, pteridinyl, carbazolyl, alpha-carbolinyl, beta-carbolinyl, .gamma.-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, Fenatorijiniru, Fenatororiniru, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, Pyrazolo [1,5- a ]
Pyridyl, imidazo [1,2- a ] pyridyl, imidazo [1,5- a ] pyridyl, imidazo [1,2- b ] pyridazinyl, imidazo [1,2- a ] pyrimidinyl, 1,
2,4-triazolo [4,3- a ] pyridyl, 1,2,2
4-triazolo [4,3- b ] pyridazinyl), among which a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group such as furyl, thienyl, indolyl, isoindolyl, pyrazinyl, pyridyl and pyrimidinyl is preferred. Examples of the non-aromatic heterocyclic group include 4- to 9-membered non-aromatic heterocyclic groups such as oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, and piperazinyl (particularly, , Pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl,
In addition to a nitrogen atom such as 3,6-dihydropyridyl-1 (2H) -yl, a hetero atom such as an oxygen atom and a sulfur atom
Or a 5- to 9-membered cyclic amino group optionally containing 3). The number of the heterocyclic groups is preferably 1 to 4, preferably 1.
May have up to two substituents, such substituents include C _1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl,
Propyl, n-butyl, n-hexyl, etc.), C _6-12
Aryl group (eg, phenyl), hydroxy-C _6-12
Aryl group (eg, 4-hydroxyphenyl), C _1-4
Alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), C
_{A 7-15} aralkyl group (eg, benzyl), a C _1-4 alkoxy-C _1-4 alkyl group (eg, propoxyethyl and the like), and a heteroatom such as a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom other than a carbon atom. A 5- to 9-membered heterocyclic group containing three (eg, piperidinyl, piperanidyl, morpholinyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl), Examples include a hydroxyl group, an oxo group, and a thioxo group.

【００１４】該置換されていてもよいアミノ基（アミノ
基、モノ−又はジ−置換アミノ基が含まれる）における
置換基としては、例えば低級（Ｃ_１−４）アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル等）、炭素原子以外に
窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１な
いし３個含む５ないし９員の複素環基（例、チエニル、
フリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾイソオキサゾリル等）、Ｃ_１−４アルキル−
カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル等）、Ｃ_６−１２アリール−カルボニル基（例、ベン
ゾイル等）、Ｃ_１−４アルキル−スルホニル基、Ｃ
_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル基等が挙げられ
る。また、Ｒ^１で表わされる置換されていてもよい炭化
水素基における炭化水素基が脂環式炭化水素基又はアリ
ール基である場合、置換基としては、さらにＣ_１−６ア
ルキル基（例、メチル，エチル，プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｎ−ヘキシルなど）でもよい。該置換されていても
よい水酸基としては、例えば水酸基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_１−１６アルコキシ基、好ましくはハロゲ
ン化されていてもよいＣ_{１ −４}アルコキシ基、さらに好
ましくはＣ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブロキシなど）、
Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、メチ
ルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ブチル
カルボニルオキシなど）、アミノカルボニルオキシ基、
モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニルオ
キシ基などが挙げられる。該置換されていてもよいチオ
ール基としては、例えばチオール基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_１−１６アルキルチオ基、好ましくはハロ
ゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキルチオ基、さら
に好ましくはＣ_１−４アルキルチオ基（例えば、メチル
チオ、エチルチオなど）、炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む
５ないし９員の複素環（例えば、チエニル、フリル、ピ
リジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾイソオキサゾリルなど）−チオ基（例、２−ピリジル
チオ）等が挙げられる。該アシル基としては、ホルミル
基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基好ましくはＣ
_１−４アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニ
ル、エチルカルボニル）、Ｃ_１−４アルコキシ−カルボ
ニル基（例、メトキシカルボニル）、Ｃ_１−６アルキル
−スルホニル基好ましくはＣ_１−４アルキル−スルホニ
ル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、Ｃ
_１−４アルコキシ−スルホニル基（例、メトキシスルホ
ニル）、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ_３−６シクロ
アルキル−カルボニル、カルバモイル基、モノ−または
ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
より具体的には、該炭化水素基の置換基としては、ハロ
ゲン原子；アミノ基；モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキ
ルアミノ基；カルボキシル基；Ｃ_１−４アルコキシカル
ボニル基；ヒドロキシル基；ハロゲン化されていてもよ
いＣ_１−４アルコキシ基；Ｃ_３−６シクロアルキル基；
ニトロ基；シアノ基；ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−４アルキルチオ基；環状アミノ基（例えば、窒素原
子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ない
し３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基な
ど、具体的には例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、モルホリニルなど）；Ｃ_１−４アルキル−
カルボニルアミノ基；アミノカルボニルオキシ基；モノ
−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニルオキシ
基；Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ_１−４ア
ルコキシ−カルボニル基；ベンジルオキシカルボニル
基；カルボキシル基；Ｃ_１−６アルキル−カルボニル
基；Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル；カルバモイ
ル基；モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル
基；Ｃ_１−６アルキルスルホニル基；Ｃ_{１ −４}アルキ
ル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、ヒドロキシル基
を有していてもよいＣ_６−１２アリール基、Ｃ
_７−１５アラルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ
_１−４アルキル、炭素原子以外に窒素原子、酸素原
子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５な
いし９員の複素環基、ヒドロキシル基などから選ばれ
る１または２個の置換基で置換された環状アミノ基（例
えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ
原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環
状アミノ基など、具体的には例えばピロリジニル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、モルホリニルなど）で置換さ
れたＣ_１−６アルキル基；Ｃ_{１ −６}アルキル−カルボニ
ルオキシ基；Ｃ_１−４アルキルおよび炭素原子以外に窒
素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ない
し３個含む５ないし９員の複素環基で置換されたアミノ
基；Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルキル−カルボ
ニルで置換されたアミノ基；Ｃ_１−４アルキルおよびＣ
_６−１２アリール−カルボニルで置換されたアミノ基；
Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基；モノまたはジ
−Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル−アミノ基；
炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘ
テロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環−チ
オ基；オキソ基などから選ばれる１ないし４個の置換基
が用いられる。The substituent in the optionally substituted amino group (including an amino group, a mono- or di-substituted amino group) includes, for example, lower (C _1-4 ) alkyl (eg, methyl, ethyl, Propyl), a 5- to 9-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom (eg, thienyl,
Furyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, etc.), C _1-4 alkyl-
Carbonyl group (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, etc.), C _6-12 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl etc.), C _1-4 alkyl-sulfonyl group, C
_1-4 alkoxy-C _1-4 alkyl group and the like. When the hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R ¹ is an alicyclic hydrocarbon group or an aryl group, the substituent further includes a C _1-6 alkyl group (eg, methyl , Ethyl, propyl, n-butyl, n-hexyl, etc.). The hydroxy group which may be the substituent, for example, a hydroxyl group, an optionally halogenated C _1-16 also be an alkoxy group, preferably an optionally halogenated C ₁ even though _-4 alkoxy groups, more preferably C _{1- 4} alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, t- Burokishi)
A C _1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, etc.), an aminocarbonyloxy group,
A mono- or di- _C1-4 alkylaminocarbonyloxy group and the like can be mentioned. Examples of the optionally substituted thiol group include, for example, a thiol group, an optionally halogenated _C1-16 alkylthio group, preferably an optionally halogenated _C1-4 alkylthio group, and more preferably a _C1-4 alkylthio group. _1-4 alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio, etc.), 5- to 9-membered heterocycles containing 1 to 3 heteroatoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom (eg, thienyl, furyl, Pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, etc.)-Thio group (eg, 2-pyridylthio) and the like. Examples of the acyl group include a formyl group, a C _1-6 alkyl-carbonyl group, and preferably a C _1-6 alkyl-carbonyl group.
_1-4 alkyl - carbonyl group (e.g., methylcarbonyl, _{ethylcarbonyl), C 1-4} alkoxy - carbonyl group (e.g., _{methoxycarbonyl), C 1-6} alkyl - sulfonyl group preferably _{C 1-4} alkyl - sulfonyl group (Eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl), C
Examples thereof include a _1-4 alkoxy-sulfonyl group (eg, methoxysulfonyl), a benzyloxycarbonyl group, a C _3-6 cycloalkyl-carbonyl, a carbamoyl group, a mono- or di-C _1-4 alkylcarbamoyl group, and the like.
More specifically, the substituent of the hydrocarbon group includes a halogen atom; an amino group; a mono- or di- _C1-4 alkylamino group; a carboxyl group; a _C1-4 alkoxycarbonyl group; _Optionally substituted C _1-4 alkoxy group; C _3-6 cycloalkyl group;
Nitro group; cyano group; optionally halogenated C
_1-4 alkylthio group; a cyclic amino group (e.g., an oxygen atom in addition to the nitrogen atom, such as 1 to 3 contain an 5 may to 9-membered cyclic amino group a hetero atom such as sulfur atoms, specifically, for example Pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and the like); C _1-4 alkyl-
A carbonylamino group; an aminocarbonyloxy group; a mono- or di- _C1-4 alkylaminocarbonyloxy group; a _C1-4 alkylsulfonylamino group; a _C1-4 alkoxy-carbonyl group; a benzyloxycarbonyl group; C _1-6 alkyl - carbonyl _{group; C 3-6} cycloalkyl - carbonyl; carbamoyl groups; mono- - or di _{-C 1-4} alkylcarbamoyl _{group; C 1-6} alkylsulfonyl _{group; C 1 -4} alkyl, _{C 1 -4} alkylsulfonyl, a C _6-12 aryl group _optionally having a hydroxyl group, C
_7-15 aralkyl group, C _1-4 alkoxy-C
_1-4 alkyl or one or two substituents selected from 5- to 9-membered heterocyclic groups containing 1 to 3 heteroatoms such as nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms, hydroxyl groups, etc. A substituted cyclic amino group (for example, a 5- to 9-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms such as an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom, and specifically, for example, pyrrolidinyl, piperidinyl , piperazinyl, _{C 1-6} alkyl group substituted, for example) _{morpholinyl; C 1 -6} alkyl - carbonyl _{group; C 1-4} alkyl and a nitrogen atom in addition to carbon atom, an oxygen atom, a hetero atom such as sulfur atom 1 to 3 comprising 5 to 9-membered amino group substituted by a heterocyclic group; C _1-4 alkyl and C _1-4 alkyl - a substituted carbonyl Amino _{group; C 1-4} alkyl and C
_6-12 aryl - amino group substituted with a carbonyl;
A C _1-6 alkyl-carbonyloxy group; a mono- or di-C _1-4 alkoxy-C _1-4 alkyl-amino group;
One to four substituents selected from a 5- to 9-membered heterocyclic-thio group containing 1 to 3 heteroatoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom; an oxo group and the like are used.

【００１５】上記式〔Ｉ〕中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２ａおよ
びＲ^３で表される置換基を有していてもよいヒドロキシ
ル基としては、例えば(i)ヒドロキシル基、(ii)Ｃ
_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシな
ど）、(iii)Ｃ_６−１０アリールオキシ基（例えば、フ
ェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、(iv)Ｃ_１−４ア
ルキル−カルボニルオキシ基（例えば、ホルミルオキ
シ、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）、(v)Ｃ
_２−６アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、バレリルオキシなど）および
(vi)Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオキシ基（例え
ば、ベンジルオキシ、ナフチルオキシなど）などが挙げ
られ、好ましくはヒドロキシル基およびＣ_１−４アルコ
キシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシなど）が挙げられる。上記式〔Ｉ〕中、Ｒ
^１で表される置換基を有していてもよいアミノ基として
は、例えば(i)Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピルなど）、(ii)Ｃ_１−４
アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリルなど）、(iii)Ｃ_１−４アルコキシ−カ
ルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニルなど）、(iv)ハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素など）、(v)フェニル基、
(vi)Ｃ_１−４アルキル−フェニル基（例えば、４−メチ
ルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル
など）、(vii)ハロゲン化フェニル基（例えば、４−ク
ロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニ
ルなど）および(viii)Ｃ_１−４アルコキシ−フェニル基
（例えば、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニ
ル、２−メトキシフェニルなど）から選ばれた１ないし
３個の置換基で置換されていてもよいアミノ基などが挙
げられ、特にアミノ基およびモノ−またはジ−Ｃ _１−４
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
など）などが好ましい。上記式〔Ｉ〕中、Ｒ^３で表され
る置換基を有してもよい炭化水素基で置換されていても
よいメルカプト基としては、例えば上記置換基を有して
いてもよい炭化水素基と同様の置換基を有していてもよ
い炭化水素基で置換されていてもよいメルカプト基が挙
げられ、これらの中で、Ｃ_１−４アルキルチオ基（例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど）など
が特に好ましい。In the above formula [I], R¹, R², R^2aAnd
And R³Hydroxy optionally having a substituent represented by
Examples of the hydroxyl group include (i) a hydroxyl group, (ii) C
_1-4Alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy,
Loxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy
Etc.), (iii) C_6-10Aryloxy groups (e.g.,
Enyloxy, naphthyloxy, etc.), (iv) C_1-4A
Alkyl-carbonyloxy group (for example, formyloxy)
, Acetoxy, propionyloxy, etc.), (v) C
_2-6Alkanoyloxy groups (eg, acetyloxy
, Propionyloxy, valeryloxy, etc.) and
(vi) C_6-10Aryl-carbonyloxy group (eg,
Benzyloxy, naphthyloxy, etc.)
And preferably a hydroxyl group and C_1-4Arco
Xy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, i
Sopropoxy). In the above formula [I], R
¹As an optionally substituted amino group represented by
Is, for example, (i) C_1-4Alkyl groups (eg, methyl,
Ethyl, propyl, isopropyl, etc.), (ii) C_1-4
Alkyl-carbonyl groups (e.g., acetyl, propio
Nil, butyryl, etc.), (iii) C_1-4Alkoxy-ka
Rubonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxyca
Rubonyl, propoxycarbonyl, etc.), (iv) halogen
Atoms (eg, fluorine, chlorine, etc.), (v) phenyl group,
(vi) C_1-4An alkyl-phenyl group (e.g., 4-methyl
Ruphenyl, 3-methylphenyl, 2-methylphenyl
), (Vii) a halogenated phenyl group (for example, 4-
Lorophenyl, 3-chlorophenyl, 2-chlorophenyl
And (viii) C_1-4Alkoxy-phenyl group
(For example, 4-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl)
Or 2-methoxyphenyl)
Examples include amino groups which may be substituted with three substituents.
Especially amino groups and mono- or di-C _1-4
Alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino
No, propylamino, dimethylamino, diethylamino
Are preferred. In the above formula [I], R³Represented by
May be substituted with a hydrocarbon group which may have a substituent
Good mercapto groups include, for example,
May have the same substituents as the optionally substituted hydrocarbon group.
Mercapto groups which may be substituted with
And among these, C_1-4Alkylthio group (for example,
For example, methylthio, ethylthio, propylthio, etc.)
Is particularly preferred.

【００１６】上記式〔Ｉ〕中、Ｄで表されるオキソ基ま
たはチオキソ基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキ
レン基におけるＣ_１−３アルキレン基としては、例え
ば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２−および−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＨ_２−などが挙げら
れ、好ましくは−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２−であ
る。該オキソ基またはチオキソ基で置換されたＣ_１−３
アルキレン基としては、例えば−ＣＯ−、−ＣＳ−、−
ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＳ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−
および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＳ−などが挙げられる。Ｄは、
好ましくは、(i)オキソ基で置換されていてもよいＣ
_１−３アルキレン基、(ii)−ＮＨ−、(iii)−ＣＨ_２Ｎ
Ｈ−であり、特に好ましくは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＯ
−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、−ＮＨ−である。上記式
〔Ｉ〕において、ＤとＢ環の構成原子が一緒になってオ
キソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい５員な
いし７員環を形成する場合、該５員ないし７員環は、例
えばＤが結合するＢ環の構成原子に隣接するＢ環の構成
原子と一緒になってオキソ基またはチオキソ基で置換さ
れていてもよい１〜３個の窒素原子を含む５員ないし７
員の飽和複素環が好ましい例として挙げられ、さらに、
１個の窒素原子を含む５員または６員の飽和複素環が特
に好ましい。上記ＤとＢ環の構成原子が一緒になってオ
キソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい５員な
いし７員環を形成する場合の好ましい具体的な例は、例
えば、式In the above formula [I], examples of the C _1-3 alkylene group in the C _1-3 alkylene group optionally substituted with an oxo group or a thioxo group represented by D include —CH ₂ —, _{-CH 2 CH 2 -, - CH} 2 CH 2 C
H ₂ — and —CH (CH ₃ ) —CH ₂ — and the like are preferable, and —CH ₂ — and —CH ₂ CH ₂ — are preferable. C _1-3 substituted by the oxo group or the thioxo group
Examples of the alkylene group include -CO-, -CS-,-
_{CH 2 CO -, - CH 2} CS -, - CH 2 CH 2 CO-
And _-CH 2 _CH 2 CS-, and the like. D is
Preferably, (i) C which may be substituted by an oxo group
_1-3 alkylene group, (ii) -NH -, ( iii) -CH 2 N
Is H-, particularly preferably _-CH 2 -, - _CH 2 CO
_{-, - CH 2 CH 2 CO} -, - it is NH-. In the above formula [I], when the constituent atoms of D and B rings together form a 5- or 7-membered ring which may be substituted with an oxo group or a thioxo group, the 5- or 7-membered ring is For example, a 5- to 7-membered group containing 1 to 3 nitrogen atoms which may be substituted with an oxo group or a thioxo group together with the ring B constituent atoms adjacent to the B ring constituent atom to which D is bonded.
Membered saturated heterocycles are mentioned as preferred examples,
Particular preference is given to 5- or 6-membered saturated heterocycles containing one nitrogen atom. Preferred specific examples of the case where the constituent atoms of the ring D and the ring B together form a 5- to 7-membered ring which may be substituted with an oxo group or a thioxo group are, for example, those represented by the formula:

【化４１】 〔式中、Ｍ^ａ環はオキソ基またはチオキソ基で置換され
ていてもよく；ｈは３から５の整数；その他の記号は前
記と同意義を示す。〕で表され、好ましくは式Embedded image Wherein, M ^a ring may be substituted by an oxo group or thioxo group; h is from 3 5 integer; and the other symbols are as defined above. ], Preferably the formula

【化４２】 〔式中、Ｍ^ａ'環はオキソ基で置換されていてもよく；
その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される。Embedded image Wherein, M a ^'ring may be substituted with an oxo group;
Other symbols are as defined above. ] Is represented.

【００１７】上記式〔Ｉ〕中、Ｅの好ましい例として、
例えば−ＮＲ^４’−（Ｒ^４’は水素原子または置換基を
有していてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、イソプロピル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル
基を示す。）、−ＣＯＮＲ^{５ ’}−（Ｒ^５’は水素原子ま
たは置換基を有していてもよいメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ヘキシル等のＣ
_１−６アルキル基を示す。）が挙げられる。該Ｒ^４’お
よびＲ^５’が有していてもよい置換基としては、前記置
換基を有していてもよい炭化水素基が有していてもよい
置換基と同意義を有する。さらに、Ｅは−ＣＯＮＲ^５’
−（Ｒ^５’は水素原子または置換基を有していてもよい
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロ
ピル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル基を示す。）が特
に好ましい。上記式〔Ｉ〕中、Ｒ^４とＢ環の構成原子が
一緒になってオキソ基またはチオキソ基で置換されてい
てもよい５員ないし７員環を形成する場合、該５員ない
し７員環は、例えばＲ^４が結合するＢ環の構成原子に隣
接するＢ環の構成原子と一緒になってオキソ基またはチ
オキソ基で置換されていてもよい２〜４個の窒素原子を
含む５員ないし７員の飽和複素環が好ましい例として挙
げられ、さらに、２個の窒素原子を含む５員または６員
の飽和複素環が特に好ましい。上記Ｒ^４とＢ環の構成原
子が一緒になってキソ基またはチオキソ基で置換されて
いてもよい５員ないし７員環を形成する場合の好ましい
具体例としては、例えば、式In the above formula [I], preferred examples of E include:
For example, —NR ^{4 ′} — (R ^{4 ′} represents a hydrogen atom or an optionally substituted methyl, ethyl, n-propyl, n-
A C _1-6 alkyl group such as butyl, isopropyl and hexyl is shown. ^{), - CONR 5 '- (} R 5' is methyl optionally have a hydrogen atom or a substituent, ethyl, n- propyl, n- butyl, isopropyl, C of hexyl
_{1-6 represents} an alkyl group. ). The substituents that R ^{4 ′} and R ^{5 ′} may have have the same meaning as the substituents that the above-mentioned hydrocarbon group which may have may have. Further, E is -CONR ^{5 '}
— (R ^{5 ′} represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, hexyl and the like which may have a substituent) is particularly preferred. In the above formula [I], when R ⁴ and the constituent atoms of the ring B together form a 5- to 7-membered ring which may be substituted by an oxo group or a thioxo group, the 5- to 7-membered ring Is a 5-membered group containing 2 to 4 nitrogen atoms which may be substituted with an oxo group or a thioxo group together with the constituent atoms of the B ring adjacent to the constituent atoms of the B ring to which R ⁴ is bonded. A 7-membered saturated heterocycle is mentioned as a preferred example, and a 5- or 6-membered saturated heterocycle containing two nitrogen atoms is particularly preferred. Preferred examples of the case where the above-mentioned R ⁴ and the constituent atoms of the ring B together form a 5- to 7-membered ring which may be substituted with a oxo group or a thioxo group include, for example,

【化４３】 〔式中、Ｍ^ｂ環はオキソ基またはチオキソ基で置換され
ていてもよく；ｉは１ないし３の整数；但し、Ｄの構成
原子と−（ＣＨ_２）ｉ−の炭素数の合計は２ないし４；
その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされ、好
ましくは式Embedded image Wherein, M ^b ring may be substituted by an oxo group or thioxo group; i is an integer of 1 to 3; with the proviso that the constituent atoms of the D - (CH 2) the total number of carbon atoms of _i- 2 Or 4;
Other symbols are as defined above. And preferably the formula

【化４４】 〔式中、Ｄ^ａおよびＥ^ａは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−；
その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される。Embedded image Wherein, ^{D a} and ^{E a} is -CH ₂ - or -CO-;
Other symbols are as defined above. ] Is represented.

【００１８】上記式〔Ｉ〕中、Ｇで表されるＣ_１−３ア
ルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン
等が挙げられる。Ｄ、ＥおよびＧの好ましいものとして
は、(i) Ｄが−ＣＯ−、Ｅが−ＮＲ^４−（Ｒ^４は前記と
同意義を示す）、Ｇが−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２
−；(ii)Ｄが−ＣＯ−、Ｅが−ＮＲ^４−（Ｒ^４は前記と
同意義を示す）、Ｇが結合手；(iii)Ｄが−ＣＨ_２ＣＯ
−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、Ｅが−ＮＲ^４−（Ｒ^４
は前記と同意義を示す）、Ｇが結合手；(iv)Ｄが−ＣＨ
_２ＣＯ−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、Ｅが−ＮＲ^４−
（Ｒ^４は前記と同意義を示す）、Ｇが−ＣＨ_２−または
−ＣＨ_２ＣＨ_２−；(v)Ｄが−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２
ＣＨ_２−、Ｅが−Ｏ−、Ｇが−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２
ＣＨ_２−；(vi)Ｄが−ＣＨ_２−または−ＣＨ _２ＣＨ
_２−、Ｅが−ＮＲ^４−（Ｒ^４は前記と同意義を示す）、
Ｇが−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−；(vii)Ｄが−
ＮＨ−、Ｅが−ＣＯＲ^５−（Ｒ^５は前記と同意義を示
す）、Ｇが結合手、および(viii)Ｄが−ＣＨ_２−または
−ＣＨ_２ＣＨ _２−、Ｅが−Ｓ−または−ＳＯ−、Ｇが−
ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−、などの組合わせが挙
げられる。In the above formula [I], C represented by G_1-3A
As the alkylene group, methylene, ethylene, propylene
And the like. Preferred as D, E and G
Is (i) D is -CO-, E is -NR⁴− (R⁴Is
G is -CH₂-Or -CH₂CH₂
-; (Ii) D is -CO-, E is -NR⁴− (R⁴Is
G is a bond; (iii) D is -CH₂CO
-Or -CH₂CH₂CO- and E are -NR⁴− (R⁴
Is as defined above), G is a bond; (iv) D is -CH
₂CO- or -CH₂CH₂CO- and E are -NR⁴−
(R⁴Is as defined above), and G is -CH₂-Or
-CH₂CH₂-; (V) D is -CH₂-Or -CH₂
CH₂-, E is -O-, G is -CH₂-Or -CH₂
CH₂-; (Vi) D is -CH₂-Or -CH ₂CH
₂-, E is -NR⁴− (R⁴Is as defined above),
G is -CH₂-Or -CH₂CH₂-; (Vii) D is-
NH- and E are -COR⁵− (R⁵Has the same meaning as above
G) is a bond, and (viii) D is -CH₂-Or
-CH₂CH ₂-, E is -S- or -SO-, G is-
CH₂-Or -CH₂CH₂-, Etc.
I can do it.

【００１９】上記式〔Ｉ〕中、Ａrは置換基を有してい
てもよいアリール（aryl）基または置換基を有していて
もよい複素環基を示す。Ａrで示される置換基を有して
いてもよいアリール基におけるアリール基としては、例
えばフェニル、ナフチルなどのＣ_６−１０アリール基な
どが好ましく、特に、例えばフェニル基などが好まし
い。前記Ａｒで示されるアリール基は同一または相異な
る置換基を１ないし５個有していてもよく、好ましくは
１ないし３個有していてもよい。また、それらは環のい
ずれの位置に置換していてもよい。かかる置換基として
は、例えば(i)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４ア
ルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロ
メチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチ
ル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチ
ル、プロピル、イソプロピル、３,３,３−トリフルオロ
プロピル、ブチルなど）、(ii)アミノ基で置換されたＣ
_１−４アルキル基（例えば、アミノメチル、２−アミノ
エチルなど）、(iii)モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキ
ルアミノ基で置換されたＣ_１−４アルキル基（例えば、
メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチ
ルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルなど）、(i
v)カルボキシル基で置換されたＣ_１−４アルキル基（例
えば、カルボキシメチル、カルボキシエチルなど）、
(v)Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基で置換されたＣ
_１−４アルキル基（例えば、メトキシカルボニルエチ
ル、エトキシカルボニルエチルなど）、(vi)ヒドロキシ
ル基で置換されたＣ_１−４アルキル基（例えば、ヒドロ
キシメチル、ヒドロキシエチルなど）、(vii)Ｃ_１−４
アルコキシカルボニル基で置換されたＣ_１−４アルキル
基（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキ
シエチルなど）、(viii)Ｃ_３−６シクロアルキル基（例
えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシルなど）、(ix)ハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨー素など）、(x)ニトロ
基、(xi)シアノ基、(xii)ヒドロキシル基、(xiii)ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プ
ロピロキシ、ブトキシ、イソプロピロキシなど）、(xi
v)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフ
ルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオなど）、(xv)アミノ基、(xvi)
モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基（例えば、
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノなど）、(xvii)環状アミノ基
（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘ
テロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員
の環状アミノ基など、具体的には例えばピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノなど）、(xviii)Ｃ_１−４アルキ
ル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ブチリルアミノなど）、(xix)アミ
ノカルボニルオキシ基、(xx)モノ−またはジ−Ｃ_１−４
アルキルアミノカルボニルオキシ基（例えば、メチルア
ミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキ
シ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノ
カルボニルオキシなど）、(xxi)Ｃ_１−４アルキルスル
ホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エ
チルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノな
ど）、(xxii)Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソブトキシカルボニルなど）、(xxi
ii)ベンジルオキシカルボニル基、(xxiv)カルボキシル
基、(xxv)Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例えば、
メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニ
ルなど）、(xxvi)Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル
（例えば、シクロヘキシルカルボニルなど）、(xxvii)
カルバモイル基、(xxviii)モノ−またはジ−Ｃ_１−４ア
ルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、
エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモ
イルなど）および(xxix)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ
ピルスルホニルなど）など、さらには後述するようなＡ
rで表わされる置換基を有していてもよい複素環基が該
アリール基の置換基としてそのまま用いられる。この置
換基を有していてもよい複素環基としては、例えば(i)
ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基（例え
ば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモ
エチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プロピル、イ
ソプロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、ブチル
など）、(ii)Ｃ_３−６シクロアルキル基（例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなど）、(iii)ハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨー素など）、(iv)ヒドロキシル基、(v)
ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基（例
えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメ
トキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、
プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシな
ど）、(vi)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキ
ルチオ基（例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチ
オ，トリフルオロメチルチオ，エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、(vii)アミ
ノ基、(viii)モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ
基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、(ix)Ｃ
_１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニルなど）、(x)カルボキシル
基およびＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例えば、メ
チルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル
など）などの１ないし３個で置換されていてもよい５ま
たは６員の芳香族単環式複素環基（例えば、フリル、チ
エニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,
２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリ
ル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,
３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,
３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,
２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルな
ど）などが挙げられる。In the above formula [I], Ar represents an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. The aryl group in the optionally substituted aryl group represented by Ar is, for example, preferably a C _6-10 aryl group such as phenyl and naphthyl, and particularly preferably a phenyl group. The aryl group represented by Ar may have 1 to 5 identical or different substituents, and preferably 1 to 3 substituents. Further, they may be substituted at any position of the ring. Examples of such a substituent include (i) an optionally halogenated C _1-4 alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2 , 2-trifluoroethyl, propyl, isopropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, butyl, etc.), (ii) C substituted with an amino group
_1-4 alkyl groups (for example, aminomethyl, 2-aminoethyl and the like), (iii) _C1-4 alkyl groups substituted with a mono- or di- _C1-4 alkylamino group (for example,
Methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, etc.), (i
v) a C _1-4 alkyl group substituted with a carboxyl group (eg, carboxymethyl, carboxyethyl, etc.),
(v) C substituted by C _1-4 alkoxycarbonyl group
_{A 1-4} alkyl group (eg, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylethyl, etc.), (vi) a _C1-4 alkyl group substituted with a hydroxyl group (eg, hydroxymethyl, hydroxyethyl, etc.), (vii) C _{1- 4}
A C _1-4 alkyl group substituted with an alkoxycarbonyl group (eg, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, etc.), (viii) a C _3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) , (Ix) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (x) nitro group, (xi) cyano group, (xii) hydroxyl group, (xiii) optionally halogenated C _{1 -4} alkoxy group (for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propyloxy, butoxy, isopropyloxy, etc.), (xi
v) C _1-4 alkylthio group which may be halogenated (for example, methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, etc.), (xv) amino group, (xvi)
Mono- or di-C _1-4 alkylamino groups (e.g.,
Methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), (xvii) a cyclic amino group (for example, which may contain 1 to 3 heteroatoms such as an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom; A 9-membered cyclic amino group, specifically, for example, pyrrolidino, piperidino, morpholino, etc.), (xviii) a C _1-4 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, etc.), (xix) amino Carbonyloxy group, (xx) mono- or di-C _1-4
Alkylaminocarbonyloxy groups (eg, methylaminocarbonyloxy, ethylaminocarbonyloxy, dimethylaminocarbonyloxy, diethylaminocarbonyloxy, etc.), (xxi) C _1-4 alkylsulfonylamino groups (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino , Propylsulfonylamino and the like), (xxii) _C1-4 alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl and the like), (xxi
ii) benzyloxycarbonyl group, (xxiv) a carboxyl group, (xxv) C _1-6 alkyl - carbonyl group (e.g.,
Methyl carbonyl, ethyl carbonyl, butyl carbonyl, etc.), (xxvi) C _3-6 cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclohexyl carbonyl, etc.), (xxvii)
A carbamoyl group, (xxviii) a mono- or di-C _1-4 alkylcarbamoyl group (for example, methylcarbamoyl,
Ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, butylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl, etc.) and (xxix) C _1-6 alkylsulfonyl groups (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, etc.), and A as described later.
A heterocyclic group which may have a substituent represented by r is used as it is as a substituent of the aryl group. Examples of the heterocyclic group optionally having a substituent include (i)
An optionally halogenated C _1-4 alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, propyl, isopropyl (3,3,3-trifluoropropyl, butyl, etc.), (ii) C _3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), (iii) halogen atom (eg, fluorine,
Chlorine, bromine, iodine, etc.), (iv) hydroxyl group, (v)
An optionally halogenated C _1-4 alkoxy group (for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy,
(Vi) propyloxy, butyloxy, isopropyloxy, etc.), (vi) an optionally halogenated C _1-4 alkylthio group (eg, methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, etc.), vii) an amino group, (viii) a mono- or di- _C1-4 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), (ix) C
_1-4 alkoxy - carbonyl group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc. isobutoxycarbonyl), (x) a carboxyl group and a C _1-6 alkyl - carbonyl group (e.g., methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl And a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 (eg, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,
2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furzanil, 1,2,
3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,
3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,
2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like).

【００２０】これらの置換基の好ましいものとしては、
(i)ハロゲン化されていてもよいＣ _１−４アルキル基
（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、
トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−
ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プロピ
ル、イソプロピル、３,３,３−トリフルオロプロピルな
ど）、(ii)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素
など）、(iii)ニトロ基、(iv)ヒドロキシル基、(v)ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシな
ど）、(vi)アミノ基、(vii)モノ−またはジ−Ｃ_１−４
アルキルアミノ基で置換されたＣ_１−４アルキル基（例
えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２
−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルな
ど）、(viii)モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ
基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノなど）、(ix)Ｃ_１−４アルコキシ
−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルなど）、(x)カルボキシル基および(xi)カ
ルバモイル基などが挙げられ、特に好ましくはハロゲン
化されていてもよいＣ_１−４アルキル基（例えば、メチ
ル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、
プロピル、イソプロピルなど）、ハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素など）およびハロゲン化されて
いてもよいＣ_{１ −４}アルコキシ基（例えば、メトキシ、
トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）で
ある。Preferred of these substituents are:
(i) C which may be halogenated _1-4Alkyl group
(Eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl,
Trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-
Bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, propyl
Isopropyl, 3,3,3-trifluoropropyl
), (Ii) halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine
Iii) nitro group, (iv) hydroxyl group, (v) halo
C which may be genated_1-4Alkoxy groups (eg
For example, methoxy, difluoromethoxy, trifluorometh
Xy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy
), (Vi) an amino group, (vii) a mono- or di-C_1-4
C substituted with an alkylamino group_1-4Alkyl group (example
For example, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, 2
-Methylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl
Etc.), (viii) mono- or di-C_1-4Alkylamino
Groups (eg, methylamino, ethylamino, dimethyla
Mino, diethylamino, etc.), (ix) C_1-4Alkoxy
-Carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxy
(X) carboxyl group and (xi)
And a rubamoyl group.
C which may be_1-4Alkyl groups (eg, methyl
Chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl
Trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl,
Propyl, isopropyl, etc.), halogen atoms (for example,
If fluorine, chlorine, bromine, etc.) and halogenated
May be C_{1 -4}Alkoxy groups (eg, methoxy,
Trifluoromethoxy, ethoxy, propoxy, etc.)
is there.

【００２１】上記式〔Ｉ〕中、Ａrで表わされる置換基
を有していてもよい複素環基における複素環基として
は、例えば炭素原子以外に、例えば窒素、酸素、硫黄原
子などのヘテロ原子を１ないし４個、好ましくは１ない
し２個含んでいてもよい５ないし９員、好ましくは５ま
たは６員の芳香族複素環基が用いられる。前記芳香族複
素環基としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキ
サジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４
−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジア
ゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジ
アゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環
式複素環基、または例えばベンゾフラニル、イソベンゾ
フラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソイ
ンドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、
ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリ
ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フ
タラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニ
ル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニ
ル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニ
ル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイ
ニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロ
リニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダ
ジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジ
ル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３
−ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが用
いられる。In the above formula (I), the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by Ar is, for example, a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur, etc., in addition to a carbon atom. A 5- to 9-membered, preferably 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may contain 1 to 4, preferably 1 to 2 is used. As the aromatic heterocyclic group, for example, furyl, thienyl, pyrrolyl,
Oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4
-Oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl , Pyrimidinyl, pyrazinyl, aromatic monocyclic heterocyclic groups such as triazinyl, or benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl,
Benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl , Carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, phenathridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1 , 5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2 , 4- Triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3
-B] An aromatic condensed heterocyclic group such as pyridazinyl is used.

【００２２】前記複素環基の中でも、５または６員複素
環基が好ましく、例えば、フリル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、
キノリル、イソキノリル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、チオフェニルなどが用いられる。特に、例えばフリ
ル、チエニル、ピリジルなどが好ましい。Ａrで表わさ
れる置換基を有していてもよい複素環基が有していても
よい置換基としては、例えば、(i)ハロゲン化されてい
てもよいＣ_１−４アルキル基（例えば、メチル、クロロ
メチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフ
ルオロメチル、エチル、２,２−ジブロモエチル、２,
２,２−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピ
ル、３,３,３−トリフルオロプロピル，ブチルなど）、
(ii)Ｃ_３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、(iii)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨー素など）、(iv)ニトロ基、(v)シアノ基、(vi)
ヒドロキシル基、(vii)ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、フルオロメト
キシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エ
トキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロピルオ
キシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシなど）、(vii
i)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフ
ルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオなど）、(ix)アミノ基、(x)モ
ノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基（例えば、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノなど）、(xi)環状アミノ基（例
えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ
原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環
状アミノ基など、具体的には例えばピロリジノ、ピペリ
ジノ、モルホリノなど）、(xii)Ｃ_１−４アルキル−カ
ルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノ、ブチリルアミノなど）、(xiii)アミノカル
ボニルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルア
ミノカルボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボ
ニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチル
アミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオ
キシなど）、(xiv)Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ
基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニ
ルアミノ、プロピルスルホニルアミノなど）、(xv)Ｃ
_１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニルなど）、(xvi)カルボキシ
ル基、(xvii)Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例え
ば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカル
ボニルなど）、(xviii)Ｃ_３−６シクロアルキル−カル
ボニル基（例えば、シクロヘキシルカルボニルなど）、
(xix)カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アル
キルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エ
チルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカル
バモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイ
ルなど）、(xx)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニルなど）、(xxi)Ｃ_３−６シクロアルキルスルホ
ニル（例えば、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキ
シルスルホニルなど）、(xxii)例えばメチル、エチル、
プロピル、ブチル、イソプロピルなどのＣ_１−４アルキ
ル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキ
シ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシなどのＣ
_１−４アルコキシ基、例えばクロロ、ブロモ、ヨードな
どのハロゲン原子、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ
基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_{１ −４}アルキルアミ
ノ基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基などか
ら選ばれた１ないし３個の置換基でそれぞれのフェニル
基またはナフチル基が置換されていてもよいフェニル、
ナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボ
ニル、フェニル−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、フェ
ニルカルバモイル、フェニル−Ｃ_１−４アルキル−カル
ボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニル−Ｃ _１−４
アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−
Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ_１−４ア
ルキルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミ
ノ基などが挙げられる。Among the above heterocyclic groups, a 5- or 6-membered heterocyclic group
Ring groups are preferred, for example, furyl, thienyl, pyrrol
, Oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl,
Pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl,
Quinolyl, isoquinolyl, thiazolyl, thiadiazol
And thiophenyl. In particular, for example,
, Thienyl, pyridyl and the like are preferred. Represented by Ar
The heterocyclic group which may have a substituent
Good substituents include, for example, (i) halogenated
May be C_1-4Alkyl groups (eg, methyl, chloro
Methyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trif
Fluoromethyl, ethyl, 2,2-dibromoethyl, 2,
2,2-trifluoroethyl, propyl, isopropyl
3,3,3-trifluoropropyl, butyl, etc.),
(ii) C_3-6Cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl
, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
Iii) halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, odor
(Iv) nitro group, (v) cyano group, (vi)
Hydroxyl group, (vii) optionally halogenated C
_1-4Alkoxy groups (eg, methoxy, fluorometh
Xy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, d
Toxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propylo
Xy, butyloxy, isopropyloxy, etc.), (vii
i) C which may be halogenated_1-4Alkylthio group
(Eg, methylthio, difluoromethylthio, trif
Fluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isop
Propylthio, butylthio, etc.), (ix) amino group, (x)
No- or di-C_1-4Alkylamino group (for example,
Tylamino, ethylamino, propylamino, dimethyl
Amino, diethylamino, etc.), (xi) cyclic amino group (eg
For example, in addition to nitrogen, heteroatoms such as oxygen and sulfur
5- to 9-membered ring optionally containing 1 to 3 atoms
Amino groups, specifically, for example, pyrrolidino, piperi
Dino, morpholino, etc.), (xii) C_1-4Alkyl-ka
Rubornylamino group (for example, acetylamino, propio
Nilamino, butyrylamino, etc.), (xiii) aminocar
Bonyloxy group, mono- or di-C_1-4Alkyria
Minocarbonyloxy group (for example, methylaminocarbo
Nyloxy, ethylaminocarbonyloxy, dimethyl
Aminocarbonyloxy, diethylaminocarbonylo
Kiss, etc.), (xiv) C_1-4Alkylsulfonylamino
Groups (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonyl
Amino, propylsulfonylamino, etc.), (xv) C
_1-4An alkoxy-carbonyl group (e.g., methoxy
Rubonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl
, Isobutoxycarbonyl, etc.), (xvi) carboxy
Group, (xvii) C_1-6Alkyl-carbonyl group (eg,
For example, methyl carbonyl, ethyl carbonyl, butyl carb
Bonyl), (xviii) C_3-6Cycloalkyl-cal
A bonyl group (eg, cyclohexylcarbonyl, etc.),
(xix) a carbamoyl group, mono- or di-C_1-4Al
Kill carbamoyl groups (for example, methylcarbamoyl,
Tylcarbamoyl, propylcarbamoyl, butylcarb
Bamoyl, diethylcarbamoyl, dibutylcarbamoy
Etc.), (xx) C_1-6Alkylsulfonyl group (for example,
For example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propyls
Rufonil, etc.), (xxi) C_3-6Cycloalkyl sulfo
Nil (eg, cyclopentylsulfonyl, cyclohexyl)
(Xxii) e.g. methyl, ethyl,
C such as propyl, butyl, isopropyl_1-4Archi
Groups such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy
C such as C, i-propyloxy, n-butyloxy, etc.
_1-4Alkoxy groups such as chloro, bromo, iodo
Which halogen atom, hydroxyl group, benzyloxy
Group, amino group, mono- or di-C_{1 -4}Alkylam
No group, nitro group, C_1-6Such as an alkylcarbonyl group
One to three substituents selected from each phenyl
A phenyl group or a naphthyl group which may be substituted,
Naphthyl, phenoxy, benzoyl, phenoxycarbo
Nil, phenyl-C_1-4Alkyl carbamoyl, Fe
Nilcarbamoyl, phenyl-C_1-4Alkyl-cal
Bonylamino, benzoylamino, phenyl-C _1-4
Alkylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenyl-
C_1-4Alkylsulfinyl, phenyl-C_1-4A
Rukylsulfonylamino or phenylsulfonylamino
And the like.

【００２３】これらの置換基として好ましいものとして
は、(i)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素な
ど）、(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキ
ル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルなど）、(iii)Ｃ_３−６シクロアルキル基（例え
ば、シクロプロピル、シクロブチルなど）、(iv)ヒドロ
キシル基、(v)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメトキシ、エトキシなど）、(vi)ハロゲン
化されていてもよいＣ_１−４アルキルチオ基（例えば、
メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオな
ど）、(vii)アミノ基、(viii)モノ−またはジ−Ｃ
_１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、(i
x)Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニルなど）および(x)カ
ルボキシル基などが挙げられ、特に、ハロゲン原子（例
えば、フルオロ、クロロなど）、Ｃ_１−４アルキル（例
えば、メチル、エチルなど）、Ｃ_３−６シクロアルキル
基（例えば、シクロプロピル、シクロブチルなど）、ヒ
ドロキシル基、Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシなど）およびカルボキシル基などが好まし
い。Preferred as these substituents are (i) a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine and the like), and (ii) an optionally halogenated C _1-4 alkyl group (for example, methyl, Chloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.), (iii) C _3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, etc.), (iv) hydroxyl group, (v) halogenated An optionally _substituted C _1-4 alkoxy group (for example, methoxy, difluoromethoxy,
(Vi) trifluoromethoxy, ethoxy, etc.), (vi) an optionally halogenated C _1-4 alkylthio group (for example,
Methylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, etc.), (vii) amino group, (viii) mono- or di-C
_1-4 alkylamino groups (for example, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), (i
x) _C1-4 alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like) and (x) carboxyl group and the like, particularly halogen atom (for example, fluoro, chloro and the like), _C1-4 alkyl ( For example, methyl, ethyl and the like, a _C3-6 cycloalkyl group (for example, cyclopropyl and cyclobutyl), a hydroxyl group, a _C1-4 alkoxy group (for example, methoxy and ethoxy) and a carboxyl group are preferable.

【００２４】Ａrとしては、例えばハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素など）、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、２,２,２−トリフル
オロエチル、プロピル、イソプロピルなど）およびハロ
ゲン化されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシなど）などから選ばれた１な
いし３個の置換基を有していてもよいフェニル基が好ま
しい。また１個のハロゲン化されていてもよいＣ_１−４
アルキル基（例えば、メチル、トリフルオロメチル、エ
チルなど）、Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシなど）、またはＣ_３−６シク
ロアルキル（例えば、シクロプロピルなど）で置換され
ていてもよい例えば炭素原子以外に１ないし３個のヘテ
ロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など）
を含んでいる５または６員の複素環基（例えば、フリ
ル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、
チアジアゾリルなど）なども好ましい。Ａrの特に好ま
しいものとしては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、
フッ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４ア
ルキル基（例えばメチル、トリフルオロメチル、エチ
ル、イソプロピルなど）、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ _１−４アルコキシ基（例えばメトキシ、トリフルオロ
メトキシ、エトキシなど）、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミ
ノ基（例えばジメチルアミノなど）、Ｃ_１−３アシルオ
キシ基（例えばアセトキシなど）およびヒドロキシル基
より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていても
よいフェニル基またはピリジル基が用いられる。As Ar, for example, a halogen atom (eg,
May be halogenated)
C_1-4Alkyl groups (eg, methyl, difluoromethyl
Trifluoromethyl, ethyl, 2,2,2-trifluoro
Oroethyl, propyl, isopropyl, etc.) and halo
C which may be genated_1-4Alkoxy groups (eg
For example, methoxy, difluoromethoxy, trifluorometh
Xy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy,
Loxy, isopropoxy, etc.)
A phenyl group optionally having three substituents is preferred.
New One halogenated C_1-4
Alkyl groups (eg, methyl, trifluoromethyl,
Chill), C_1-4Alkoxy groups (eg, methoxy
C, ethoxy, propoxy, etc.) or C_3-6Shiku
Substituted with a cycloalkyl (eg, cyclopropyl, etc.)
For example, one to three hetero atoms other than carbon atoms
B atom (for example, nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom, etc.)
5- or 6-membered heterocyclic groups containing
, Pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, thiazolyl,
Also preferred are thiadiazolyl and the like. Especially preferred by Ar
As a preferable example, for example, a halogen atom (eg, chlorine,
Fluorine, etc.), optionally halogenated C_1-4A
Alkyl groups (eg, methyl, trifluoromethyl,
, Isopropyl, etc.), and may be halogenated
C _1-4Alkoxy groups (eg methoxy, trifluoro
Methoxy, ethoxy, etc.), di-C_1-4Alkylam
Groups (eg, dimethylamino), C_1-3Asiloo
Xy groups (such as acetoxy) and hydroxyl groups
Even when substituted with 1 to 4 substituents selected from
Good phenyl or pyridyl groups are used.

【００２５】式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩の
好ましいものとしては、式〔ＩＩ〕The compound represented by the formula [I] or a salt thereof is preferably a compound represented by the formula [II]

【化４５】 〔式中、Ａ’環は置換基を有していてもよい６員環式炭
化水素を；Ｃ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を；Ｘ’およびＺはいずれか一方が−ＮＲ^１’−（Ｒ
^１’は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよいアミノ基を示す）、−
Ｏ−または−Ｓ−を、他方が−ＣＯ−、−ＣＳ−または
−Ｃ（Ｒ^２’）Ｒ^２ａ’−（Ｒ^２’およびＲ^２ａ’はそ
れぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す）を、あるいはいずれか一方が−Ｎ＝を、他
方は＝ＣＲ^３’−（Ｒ^３’は水素原子、ハロゲン原子、
置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有して
いてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロ
キシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基で
置換されていてもよいメルカプト基を示す）を；‐‐‐
は一重結合または二重結合を；Ｙ’は、Ｙ’に隣接する
‐‐‐が一重結合の場合は−ＣＲ^６−（Ｒ^６は水｜素原
子、ヒドロキシル基または置換基を有していてもよい炭
化水素基を示す）または窒素原子、Ｙ'に隣接する‐‐
‐が二重結合の場合は炭素原子；Ｄ’はオキソ基または
チオキソ基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン
基を；Ｅ’は−ＮＲ^７−（Ｒ^７は水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基を示す）、−Ｏ−または
−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０，１または２を示す）を；Ｇ’
は結合手またはＣ_１−３アルキレン基を；Ａｒ’は置換
基を有していてもよいアリール基または置換基を有して
いてもよい複素環基を示し、Ｄ’はＺ’と一緒になって
オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい５員
ないし７員環を形成していてもよく、Ｒ^７はＺと一緒に
なってオキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよ
い５員ないし７員環を形成していてもよい。〕で表され
る化合物またはその塩が挙げられる。Embedded image [In the formula, the ring A ′ is a 6-membered cyclic hydrocarbon which may have a substituent; the ring C is a benzene ring which may have a substituent; -NR ^{1 '} -(R
^{1 ′} represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an amino group which may have a substituent),-
O- or -S-, and the other is -CO-, -CS- or -C (R2 ^' ) ^R2a' -(R2 ^' and ^R2a' each may have a hydrogen atom or a substituent. A good hydrocarbon group), or one of them is -N =, and the other is = CR ^{3 '} -(R ^3' is a hydrogen atom, a halogen atom,
A hydrocarbon group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a substituent or a hydrocarbon group which may have a substituent the shown) optionally substituted mercapto group; ---
Is a single or double bond; Y 'is adjacent to Y'
When ---- is a single bond, -CR ^6- (R ⁶ represents a hydrogen | hydrogen atom, a hydroxyl group or a hydrocarbon group which may have a substituent) or a nitrogen atom, adjacent to Y'- -
- is a double bond the carbon atom in the case of; 'a good C _1-3 alkylene group which may be substituted with an oxo group or thioxo group; E' D is -NR 7 - ^{(R 7} is a hydrogen atom or a substituent G ′ represents a hydrocarbon group which may have), —O— or —S (O) n— (n represents 0, 1 or 2);
_{Represents a} bond or a C _1-3 alkylene group; Ar ′ represents an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and D ′ together with Z ′ R ⁷ may form a 5- to 7-membered ring which may be substituted with an oxo or thioxo group, and R ⁷ may be substituted with Z together with an oxo or thioxo group. It may form a membered or seven-membered ring. Or a salt thereof.

【００２６】上記式〔ＩＩ〕中、Ａ’環およびＣ環が有
していてよい置換基としては、前記式〔Ｉ〕におけるＡ
環で表される置換基を有していてもよい環式炭化水素が
有していてもよい置換基と同意義を有する。上記式〔Ｉ
Ｉ〕中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」、
「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有
していてもよいヒドロキシル基」、「置換基を有してい
てもよい炭化水素基で置換されていてもよいメルカプト
基」、「オキソ基またはチオキソ基で置換されていても
よいＣ_１−３アルキレン基」、「Ｃ_１−３アルキレン
基」、「置換基を有していてもよいアリール基または置
換基を有していてもよい複素環基」は前記と同意義を有
する。Ｄ’とＺが一緒になって形成してもよい「オキソ
基またはチオキソ基で置換されていてもよい５員ないし
７員環」は前記ＤとＢ環の構成原子が一緒になって形成
してもよい「オキソ基またはチオキソ基で置換されてい
てもよい５員ないし７員環」と同意義を有する。Ｒ^７と
Ｚが一緒になって形成してもよい「オキソ基またはチオ
キソ基で置換されていてもよい５員ないし７員環」は前
記Ｒ^４とＢ環の構成原子が一緒になって形成してもよい
「オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい５
員ないし７員環」と同意義を有する。In the above formula [II], the substituent which the ring A 'and the ring C may have include A
It has the same meaning as the substituent which the cyclic hydrocarbon which may have and may have a substituent represented by a ring. The above formula [I
I] wherein “hydrocarbon group which may have a substituent”;
"Amino group optionally having substituent (s)", "hydroxyl group optionally having substituent (s)", "mercapto group optionally substituted with hydrocarbon group optionally having substituent (s)""," C _1-3 alkylene group optionally substituted with an oxo group or a thioxo group "," C _1-3 alkylene group "," having an optionally substituted aryl group or a substituent. The "optionally heterocyclic group" has the same meaning as described above. The “5- or 7-membered ring optionally substituted by an oxo group or a thioxo group”, which may be formed by D ′ and Z together, is formed by combining the constituent atoms of the D and B rings together. Has the same meaning as "a 5- or 7-membered ring optionally substituted with an oxo group or a thioxo group". The “5- to 7-membered ring optionally substituted by an oxo group or a thioxo group” which may be formed by R ⁷ and Z together forms the above-mentioned R ⁴ and the constituent atoms of the B ring together. "5 which may be substituted with an oxo group or a thioxo group;
Membered to 7-membered ring ".

【００２７】式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩
の、他の好ましい例として、式〔ＩＩＩ〕As another preferred example of the compound represented by the formula [I] or a salt thereof, a compound represented by the formula [III]

【化４６】 〔式中、Ａ’’環、Ｃ’環およびＤ環はそれぞれ置換基
を有していてもよいベンゼン環を、Ｘ’’は−ＮＲ^８−
（Ｒ^８は水素原子または置換基を有していてもよい炭化
水素基を示す）、−Ｏ−または−Ｓ−を、Ｕは−（ＣＨ
_２）ｍ−（ｍは１または２を示す）または−ＮＨ−を、
Ｒ^ａは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す。〕で表される化合物またはその塩が挙げら
れる。Embedded image [Wherein, A ″ ring, C ′ ring and D ring each represent a benzene ring which may have a substituent, and X ″ represents —NR ⁸ −
(R ⁸ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), -O- or -S-, and U is-(CH
₂ ) m- (m represents 1 or 2) or -NH-
Ra represents ^a hydrogen atom or ^a hydrocarbon group which may have a substituent. Or a salt thereof.

【００２８】上記式〔ＩＩＩ〕中、Ａ’’環、Ｃ’環お
よびＤ環が有していてよい置換基としては、前記式
〔Ｉ〕におけるＡ環で表される置換基を有していてもよ
い環式炭化水素が有していてもよい置換基と同意義を有
する。上記式〔ＩＩＩ〕中、「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」は前記と同意義を有する。In the above formula [III], the substituents which the ring A ″, the ring C ′ and the ring D may have include the substituent represented by the ring A in the above formula [I]. Has the same meaning as the substituent that the cyclic hydrocarbon may have. In the above formula [III], the “hydrocarbon group which may have a substituent” has the same meaning as described above.

【００２９】式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩
の、さらなる好ましい例として、式〔ＩＶ〕As a further preferred example of the compound represented by the formula [I] or a salt thereof, a compound represented by the formula [IV]

【化４７】 〔式中、Ａ’’’環は置換基を有していてもよいベンゼ
ン環を、Ｑ環は置換基を有していてもよい芳香環を、Ｗ
は−ＣＨ_２−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を、Ｖは−ＣＨ
−または−Ｎ−を、またはＷとＶが一緒になって｜
｜Embedded image [Wherein, the A ′ ″ ring represents a benzene ring which may have a substituent, the Q ring represents an aromatic ring which may have a substituent,
Is _-CH 2 -, - the CO- or -CS-, V is -CH
-Or -N-, or W and V together |
|

【化４８】 を、Ｙ’’は−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、
−ＣＳ−または−ＮＲ^９−（Ｒ^９は水素原子または炭化
水素基を示す）を、Ｕ’は−ＮＨ−、−ＣＨ_２−または
−ＣＨ_２ＮＨ−を、Ｒ^ｂは水素原子または置換されてい
てもよい炭化水素基を、‐‐‐は一重結合または二重結
合を示す。〕で表される化合物またはその塩が挙げられ
る。Embedded image And Y ″ is —CH ₂ —, —O—, —S—, —CO—,
-CS- or ^-NR 9 - and ^{(R 9} represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group), U 'is -NH -, - CH ₂ - or _-CH 2 NH-, ^{R b} is hydrogen atom or a substituent Represents an optionally substituted hydrocarbon group, and --- represents a single bond or a double bond. Or a salt thereof.

【００３０】Ａ’’’環は置換基を有していてもよいベ
ンゼン環を、Ｑ環は置換基を有していてもよい芳香環を
示す。このようなベンゼン環および芳香環の置換基とし
ては、例えば(i)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等、好ましくは、例えば塩素、フッ素
等）、(ii)ハロゲンで置換されていてもよいアルキル
基、(iii)ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ
基、(iv)ハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオ
基、(v)Ｃ_１−７アシルアミノ基（例えば ホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ基等のＣ_１−６アルカノイルアミノ基、ベンゾイル
アミノ基等）、(vi)Ｃ_１−４アルキル基で置換されてい
てもよいアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルア
ミノ、メチルプロピルアミノ基等のモノ−またはジ−Ｃ
_１−４アルキルアミノ基）、(vii)Ｃ_１−３アシルオキ
シ基（例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニ
ルオキシ基等)、(viii)水酸基、(ix)シアノ基、(x)カル
ボキシル基等が用いられる。前記したハロゲンで置換さ
れていてもよいアルキル基としては、たとえば炭素数１
ないし６の直鎖状または分枝状のアルキル基またはこれ
にハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素およびびヨ
ウ素等、好ましくは例えば塩素、臭素等）が１ないし５
個置換したもの等が用いられ、例えばメチル、クロロメ
チル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフル
オロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−ト
リフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、
３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、２−
トリフルオロメチルエチル、ブチル、４,４,４−トリフ
ルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５
−トリフルオロペンチル、４−トリフルオロメチルブチ
ル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシル、５−
トリフルオロメチルペンチル等が繁用され、好ましくは
例えばメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリ
クロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロ
モエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プロピル、
３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、２−
トリフルオロメチルエチル、ブチル、４,４,４−トリフ
ルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ルなどの炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアル
キル基またはこれに前記のごときハロゲン原子が１ない
し３個置換したものが用いられる。The ring A ′ ″ represents an optionally substituted benzene ring, and the ring Q represents an optionally substituted aromatic ring. Examples of such a substituent on the benzene ring and the aromatic ring include (i) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably, chlorine, fluorine, etc.), and (ii) a halogen atom. An alkyl group which may be substituted with (iii) an alkoxy group which may be substituted with halogen, (iv) an alkylthio group which may be substituted with halogen, (v) a C _1-7 acylamino group (for example, formylamino, acetylamino , propionylamino, C _1-6 alkanoylamino groups such butyrylamino group, benzoylamino group, etc.), (vi) C _1-4 alkyl optionally substituted amino group (e.g. methylamino with group, ethylamino, propylamino Mono- or di-C such as dimethylamino, methylethylamino, methylpropylamino, etc.
_1-4 alkylamino group), (vii) C _1-3 acyloxy group (e.g. formyloxy, acetoxy, propionyloxy group, etc.), (viii) hydroxyl, (ix) cyano group, (x) a carboxyl group and the like are used . Examples of the above-mentioned alkyl group which may be substituted with halogen include, for example, those having 1 carbon atom.
To 6 linear or branched alkyl groups or a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably chlorine, bromine, etc.) of 1 to 5
Individually substituted ones are used, for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl,
3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, 2-
Trifluoromethylethyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5.5,5
-Trifluoropentyl, 4-trifluoromethylbutyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl, 5-
Trifluoromethylpentyl and the like are commonly used, and preferably, for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, propyl,
3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, 2-
A linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as trifluoromethylethyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or the like; Those having 1 to 3 halogen atoms substituted are used.

【００３１】ハロゲンで置換されていてもよいアルコキ
シ基及びハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオ
基としては、たとえば前記アルキル基またはハロゲンで
置換されたアルキル基と、それぞれ酸素原子および硫黄
原子とが結合してできるハロゲンで置換されていてもよ
いアルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいアル
キルチオ基などが用いられる。ハロゲンで置換されてい
てもよいアルコキシ基としては、例えば、炭素数１ない
し６の直鎖状または分枝状のアルコキシ基またはこれに
前記のごときハロゲン原子が１ないし５個置換したもの
等が用いられ、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフル
オロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどが汎
用され、好ましくは、例えばメトキシ、ジフルオロメト
キシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−ト
リフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、４, ４,４−トリフルオロブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシなどの炭素数１ないし４の直鎖状
または分枝状のアルコキシ基またはこれに前記のごとき
ハロゲン原子が１ないし３個置換したもの等が用いられ
る。ハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオ基と
しては、たとえば炭素数１ないし６の直鎖状または分枝
状のアルキルチオ基またはこれに前記のごときハロゲン
原子が１ないし５個置換したもの等が用いられ、例えば
メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、
ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が汎用され、好ましくは
たとえばメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフル
オロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチル
チオなどの炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のア
ルキルチオ基またはこれに前記のごときハロゲン原子が
１ないし３個置換したもの等が用いられる。以下「ハロ
ゲンで置換されていてもよい」は、前記のごときハロゲ
ンを１ないし３個有していてもよいことを示す。Examples of the alkoxy group which may be substituted with halogen and the alkylthio group which may be substituted with halogen include, for example, the above-mentioned alkyl group or alkyl group substituted with halogen, which are bonded to an oxygen atom and a sulfur atom, respectively. An alkoxy group optionally substituted with halogen, an alkylthio group optionally substituted with halogen, and the like are used. As the alkoxy group which may be substituted with halogen, for example, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a group obtained by substituting 1 to 5 halogen atoms as described above is used. For example, methoxy, difluoromethoxy,
Trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy,
Commonly used are sec-butoxy, pentoxy, hexyloxy and the like, preferably methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4 A straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as -trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy or the like, or a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 3 halogen atoms as described above is used. Examples of the alkylthio group which may be substituted with halogen include, for example, a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms or a group obtained by substituting 1 to 5 halogen atoms as described above. For example, methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio,
Pentylthio, hexylthio and the like are widely used, and preferably straight-chain having 1 to 4 carbon atoms such as methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, and 4,4,4-trifluorobutylthio. Alternatively, a branched alkylthio group or a group obtained by substituting one to three halogen atoms as described above is used. Hereinafter, “may be substituted with halogen” indicates that the compound may have 1 to 3 halogens as described above.

【００３２】Ａ’’’環で表されるベンゼン環およびＱ
環で表される芳香環の置換基として好ましいものとして
は、(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲンで置換されていて
もよいＣ_１−６アルキル基、(iii)Ｃ_１−６アルコキシ
基、(iv)水酸基、(v)Ｃ_１−４アルキル基で置換されて
いてもよいアミノ基および(vi)Ｃ_１−３アシルオキシ基
等が用いられる。(i)〜(vi)の各用語は、前記と同意義
を示す。Ａ’’’環で表わされるベンゼン環およびＱ環
表わされる芳香環の置換基は、ベンゼン環および芳香環
の置換可能な位置のいずれに置換していてもよく、置換
基が２個以上の場合それぞれ同一または異なっていても
よく、その個数は１ないし４個、好ましくは２または３
個である。またＡ環あるいはＱ環上の隣接した炭素が−
(ＣＨ_２)_４−（ｑは３ないし５の整数を示す）で表され
る基と連結し ５ないし７員環を形成していてもよく、
この様な場合も式〔ＩＩＩ〕で表される化合物に含まれ
る。Ａ環として、好ましくは例えばハロゲン（例えば塩
素等）、ハロゲンで１ないし３個置換されていてもよい
Ｃ_１−４アルキル基（例えばメチル、エチル、イソプ
ロピル、トリフルオロメチル等）およびＣ_１−４アルコ
キシ基（例えばメトキシ等） より選ばれた１ないし４
個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が用いら
れ、特に、１個のハロゲン（前記と同意義）または１個
のＣ_１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソ
プロピルなど）などで置換されていてもよいベンゼン環
が好ましい。Ｑ環で表される芳香環としては、例えば炭
素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子を１な
いし４個、好ましくは１または２個有していてもよい５
員または６員の芳香環が用いられ、好ましくは、例えば
炭素原子以外に窒素原子を１または２個有していてもよ
い５または６員の芳香環が、より好ましくは、例えば
(1)ベンゼン環、(2)ピリジン環、(3)ピラジン環、(4)ピ
リミジン環、(5)ピリダジン環等が用いられ、さらに好
ましくは、例えばベンゼン環またはピリミジン環等、特
に好ましくは、例えばベンゼン環等が用いられる。Ｑ環
は同一または相異なって１ないし４個の置換基を有して
いてもよく、このような置換基として好ましいものとし
ては、例えば(i)ハロゲン（例えばフッ素、塩素等）、
(ii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキル
基（例えばメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオ
ロメチル等）、(iii)ハロゲンで置換されていてもよい
Ｃ_１−４アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、イ
ソプロポキシ、トリフルオロメトキシ等）、(iv)ジ−Ｃ
_１−４アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ等）、
(v)Ｃ_１−３アシルオキシ基（例えばアセトキシ等）ま
たは(vi)水酸基等が用いられ、特に、ハロゲン（前記と
同意義）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４ア
ルキル基（前記と同意義）、ハロゲンで置換されていて
もよいＣ_１−４アルコキシ基（前記と同意義）等であ
る。上記式〔ＩＩＩ〕中、Ｒ^ｂで表される置換基を有し
ていてもよい炭化水素基は前記と同意義を有する。A benzene ring represented by an A ′ ″ ring and Q
Preferred substituents on the aromatic ring represented by the ring include (i) a halogen atom, (ii) a C _1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen, (iii) a C _1-6 alkoxy group, (iv) a hydroxyl group, (v) an amino group optionally substituted with a _C1-4 alkyl group, and (vi) a _C1-3 acyloxy group are used. Each of the terms (i) to (vi) has the same meaning as described above. The substituent on the benzene ring represented by the A ′ ″ ring and the aromatic ring represented by the Q ring may be substituted on any of the substitutable positions on the benzene ring and the aromatic ring. Each may be the same or different, and the number is 1 to 4, preferably 2 or 3.
Individual. Further, the adjacent carbon on the ring A or Q is-
(CH ₂ ) ₄ — (q represents an integer of 3 to 5), and may form a 5- to 7-membered ring;
Such cases are also included in the compound represented by the formula [III]. As the ring A, preferably, for example, halogen (eg, chlorine or the like), a C _1-4 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogens (eg, methyl, ethyl, isoprene, etc.)
1 to 4 selected from propyl, trifluoromethyl and the like) and a C _1-4 alkoxy group (eg methoxy and the like)
A benzene ring which may be substituted with one substituent is used, in particular, one halogen (as defined above) or one C _1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, etc.) A benzene ring which may be substituted with is preferable. The aromatic ring represented by ring Q may have, for example, 1 to 4, preferably 1 or 2 oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms.
A 6-membered or 6-membered aromatic ring is used, and a 5- or 6-membered aromatic ring which may have one or two nitrogen atoms in addition to a carbon atom is more preferable.
(1) benzene ring, (2) pyridine ring, (3) pyrazine ring, (4) pyrimidine ring, (5) pyridazine ring and the like are used, more preferably, for example, a benzene ring or a pyrimidine ring, particularly preferably, For example, a benzene ring or the like is used. The ring Q may have the same or different and may have 1 to 4 substituents. Preferred examples of such a substituent include (i) halogen (eg, fluorine, chlorine and the like),
(ii) a C _1-4 alkyl group optionally substituted with halogen (for example, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl and the like), (iii) a C _1-4 alkoxy group optionally substituted with halogen (for example, Methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, etc.), (iv) di-C
_1-4 alkylamino group (for example, dimethylamino and the like),
(v) a C _1-3 acyloxy group (for example, acetoxy or the like) or (vi) a hydroxyl group or the like is used, and in particular, a halogen (as defined above), a C _1-4 alkyl group optionally substituted with a halogen (the above-mentioned). And C _1-4 alkoxy group which may be substituted with halogen (as _defined above). In the above formula [III], the optionally substituted hydrocarbon group represented by R ^b has the same meaning as described above.

【００３３】Ｒ^９で示される炭化水素基は、前記と同意
義を有する。上記式〔ＩＶ〕中、Ｗは−ＣＨ_２−、−Ｃ
Ｏ−または−ＣＳ−を示し、好ましくは、−ＣＨ_２−、
−ＣＯ−である。上記式〔ＩＶ〕中、Ｖは、−ＣＨ−ま
たは−Ｎ−を、またはＷとＶが一緒になって｜
｜The hydrocarbon group represented by R ⁹ has the same meaning as described above. In the formula [IV], W is _-CH 2 -, - C
Indicates O- or -CS-, preferably, _-CH 2 -,
—CO—. In the above formula [IV], V represents -CH- or -N-, or W and V together |
|

【化４９】 を示し、好ましくは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。｜
｜上記式〔ＩＶ〕中、Ｙ’’は−ＣＨ
_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＮＲ^９
−（Ｒ^９は前記と同意義を有する。）を示し、好ましく
は、−ＣＨ _２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲ^９ａ−（Ｒ
^９ａは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル等のＣ_１−６アルキル基を示す）が用いられ、特に好
ましくは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−である。上記式〔ＩＶ〕
中、Ｕ’は−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−を示
し、好ましくは−ＮＨ−、−ＣＨ_２−である。Embedded imageAnd preferably -CH- or -N-. |
 | In the above formula [IV], Y ″ is —CH
₂-, -O-, -S-, -CO-, -CS-, -NR⁹
− (R⁹Has the same meaning as described above. ), Preferably
Is -CH ₂-, -O-, -CO-, -NR^9a− (R
^9aIs, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl
C such as_1-6An alkyl group) is used.
Preferably, -CH₂-, -O-. The above formula [IV]
Where U 'is -NH-, -CH₂-, -CH₂Shows NH-
And preferably -NH-, -CH₂-.

【００３４】式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩
の、他の好ましい例として式〔Ｖ〕As another preferred example of the compound represented by the formula [I] or a salt thereof, a compound represented by the formula [V]

【化５０】 〔式中、Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基ま
たはを、または一緒になって隣接する炭素原子とともに
置換基を有していてもよい環状炭化水素またはオキソ化
されていてもよいジヒドロフラン環を形成していてもよ
く、Ｉ環は置換されていてもよいベンゼン環または置換
されていてもよいピリジン環を、Ｊ環は置換されていて
もよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン
環を示す。（好ましくは、Ｒ^１０が水素原子である場
合、Ｒ^１１は置換された鎖状炭化水素基を示す。）〕で
表される化合物またはその塩が挙げられ、Ｒ^１０および
Ｒ^１１としては、それぞれ水素原子、ハロゲン原子また
は置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、または一
緒になって隣接する炭素原子とともに置換基を有してい
てもよい環状炭化水素またはオキソ化されていてもよい
ジヒドロフラン環を形成する場合が好ましい。上記式
〔Ｖ〕中、Ｒ^１０およびＲ^１１で表される「置換基を有
していてもよい鎖状炭化水素基」および「置換基を有し
ていてもよい鎖状炭化水素基で置換されていてもよいヒ
ドロキシル基」における「鎖状炭化水素基」としては、
例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が用
いられる。アルキル基としては炭素数１ないし７の直鎖
状または分枝状のものが用いられ、好ましくは例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の炭素数１ない
し４の直鎖状または分枝状のアルキル基が用いられる。
アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、
イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテ
ニル等の炭素数２ないし６のアルケニル基が用いられ、
好ましくは例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペ
ニルなどの炭素数２ないし４のアルケニル基が用いられ
る。アルキニル基としては、例えばエチニル、プロピニ
ル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、sec−
ブチニル等の炭素数２ないし６のアルケニル基が用いら
れ、好ましくは例えば、エチニル、プロピニル、イソプ
ロピニル等の炭素数２ないし４のアルキニル基が用いら
れる。上記の鎖状炭化水素基としては、例えば炭素数１
ないし６の直鎖状または分枝状アルキル基が好ましく、
特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の炭素
数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキル基が好ま
しい。Embedded image [Wherein, R ¹⁰ and R ¹¹ each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent together with an adjacent carbon atom. May form a cyclic hydrocarbon or a dihydrofuran ring which may be oxo-modified, and the ring I may be a benzene ring or a pyridine ring which may be substituted; It represents a benzene ring which may be substituted or a pyridine ring which may be substituted. (Preferably, when R ¹⁰ is a hydrogen atom, R ¹¹ represents a substituted chain hydrocarbon group.)] Or a salt thereof, wherein R ¹⁰ and R ¹¹ are each A hydrogen atom, a halogen atom or a linear hydrocarbon group which may have a substituent, or a cyclic hydrocarbon or an oxo group which may have a substituent together with an adjacent carbon atom It is preferable to form a good dihydrofuran ring. In the above formula [V], “a chain hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R ¹⁰ and R ¹¹ and “a chain hydrocarbon group optionally having substituent (s)” As the "chain hydrocarbon group" in the "hydroxyl group which may be treated",
For example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and the like are used. As the alkyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms is used, and preferably, an alkyl group having 1 carbon atom such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like is used. To 4 linear or branched alkyl groups are used.
Examples of the alkenyl group include ethenyl, propenyl,
An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as isopropenyl, butenyl, isobutenyl and sec-butenyl is used,
Preferably, for example, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms such as ethenyl, propenyl and isopropenyl is used. Examples of the alkynyl group include ethynyl, propynyl, isopropynyl, butynyl, isobutynyl, sec-
An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as butynyl is used, and an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms such as ethynyl, propynyl and isopropynyl is preferably used. As the above-mentioned chain hydrocarbon group, for example,
To 6 linear or branched alkyl groups are preferred,
Particularly, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl is preferred.

【００３５】Ｒ^１０およびＲ^１１で表される「置換基を
有していてもよい鎖状炭化水素基」および「置換基を有
していてもよい鎖状炭化水素基で置換されていてもよい
ヒドロキシル基」の置換基としては、前述の「置換基を
有していてもよい炭化水素基」における置換基などが用
いられる。Ｒ^１０およびＲ^１１としては、それぞれハロ
ゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、置
換基を有していてもよいＣ_１−７アルキル基（好ましく
はメチル、エチル、プロピルなどのＣ_１−４アルキル
基、特に好ましくはメチル）、置換基を有していてもよ
いＣ_２−６アルケニル基（好ましくはエテニル）または
置換基を有していてもよいＣ_１−７アルキル基で置換さ
れていてもよいヒドロキシル基（好ましくは、ヒドロキ
シル基、メトキシなどのＣ_１−４アルコキシ基）などが
好ましく、なかでもハロゲン原子または置換基を有して
いてもよいＣ_{１ −７}アルキル基が好ましい。又、「置換
基を有していてもよいＣ_１−７アルキル基」における
「Ｃ_１−７アルキル基」は、置換基としてオキソ基を有
していてもよく、当該オキソ基がα位に置換する場合、
例えば、ホルミル、アセチルなどのＣ_１−７アルカノイ
ル基を形成していてもよい。上記Ｃ_１−７アルキル基の
置換基としては、例えば、（i）ヒドロキシル基、（i
i）モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基（例、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、（iii）Ｃ_１−４
アルキルおよび炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫
黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９
員の複素環基（例えば、チエニル、フリル、ピリジル、
ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキ
サゾリルなど）で置換されたアミノ基（例、メチル（２
−ピリジル）アミノ）、（iv）Ｃ_１−４アルキルおよび
Ｃ_１−４アルキル−カルボニルで置換されたアミノ基
（例、メチル（メチルカルボニル）アミノ）、（v）Ｃ
_１−４アルキルおよびＣ_６−１２アリール−カルボニル
で置換されたアミノ基（例、メチル（ベンゾイル）アミ
ノ）、（vi）モノまたはジ−Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ
_１−４アルキル−アミノ基（例、ブトキシプロピルアミ
ノ）、（vii）Ｃ_１−４アルキル（例、メチル）、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基およびハロゲン化されていても
よいＣ_１−４アルキルから選ばれる置換基１ないし４個
を有していてもよいＣ_６−１２アリール（例、フェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、３
−メチルフェニル）、Ｃ_１−４アルキルスルホニル
（例、メチルスルホニル）、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基およびハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル
から選ばれる置換基１ないし４個を有していてもよいＣ
_７−１５アラルキル（例、ベンジル）、Ｃ_１−４アルコ
キシ−Ｃ_１−４アルキル（例えば、プロポキシエチルな
ど）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子な
どのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素
環基（例えば、ピペリジニル、ピペラニジル、モルホリ
ニル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チ
アゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルなど）、
ヒドロキシル基などで置換されていてもよい、窒素原子
以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし
３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基
（例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−
イル）、（viii）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ
基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニ
ルオキシ、ブチルカルボニルオキシなど）、（ix）炭素
原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ
原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環（例え
ば、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チア
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルなど）−チ
オ基（例、２−ピリジルチオ）などが好ましい。該Ｃ
_２−６アルケニル基の置換基としては、例えば、Ｃ
_１−４アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル）などが好ましい。The "optionally substituted linear hydrocarbon group" represented by R ¹⁰ and R ¹¹ and the "optionally substituted linear hydrocarbon group" As the substituent for the “good hydroxyl group”, the substituent in the aforementioned “hydrocarbon group which may have a substituent” and the like are used. As R ¹⁰ and R ¹¹ , a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom) and a C _1-7 alkyl group which may have a substituent (preferably a C _1-7 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, etc.) _1-4 alkyl group, particularly preferably methyl), optionally substituted C _2-6 alkenyl group (preferably ethenyl) or optionally substituted C _1-7 alkyl group (preferably, hydroxyl group, C _1-4 alkoxy group such as methoxy) which may hydroxyl groups have been preferable, and among them a halogen atom or an optionally substituted C _{1 -7} alkyl group is preferably . Further, “C _1-7 alkyl group” in “C _1-7 alkyl group _optionally having substituent (s)” may have an oxo group as a substituent, and the oxo group is at the α-position. If you replace
For example, a C _1-7 alkanoyl group such as formyl and acetyl may be formed. Examples of the substituent for the C _1-7 alkyl group include (i) a hydroxyl group and (i)
i) a mono- or di-C _1-4 alkylamino group (eg,
Dimethylamino, diethylamino), (iii) C _1-4
5 to 9 containing 1 to 3 hetero atoms such as nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom other than alkyl and carbon atoms
Membered heterocyclic groups (eg, thienyl, furyl, pyridyl,
Amino groups substituted with pyrimidinyl, thiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl (eg, methyl (2
- pyridyl) amino), _{(iv) C 1-4} alkyl and _{C 1-4} alkyl - substituted amino group with a carbonyl (e.g., methyl (methylcarbonyl) amino), (v) C
Amino groups substituted with _1-4 alkyl and C _6-12 aryl-carbonyl (eg, methyl (benzoyl) amino), (vi) mono- or di-C _1-4 alkoxy-C
_{Selected from 1-4} alkyl-amino groups (eg, butoxypropylamino), (vii) C _1-4 alkyl (eg, methyl), halogen atoms, hydroxy groups and optionally halogenated C _1-4 alkyl. C _6-12 aryl _optionally having 1 to 4 substituents (eg, phenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-chlorophenyl, 3
-Methylphenyl), C _1-4 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl), a halogen atom, a hydroxy group and optionally substituted halogenated C _1-4 alkyl, and having 1 to 4 substituents. Good C
_7-15 aralkyl (eg, benzyl), C _1-4 alkoxy-C _1-4 alkyl (eg, propoxyethyl, etc.), and one to three heteroatoms other than carbon atoms, such as nitrogen, oxygen, sulfur, etc. A 5- to 9-membered heterocyclic group (eg, piperidinyl, piperanidyl, morpholinyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl,
Benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, etc.),
A 5- to 9-membered cyclic amino group which may be substituted with a hydroxyl group or the like and which may contain 1 to 3 hetero atoms such as an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom (eg, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl , Morpholinyl, 3,6-dihydropyridine-1 (2H)-
Yl), (viii) a C _1-6 alkyl-carbonyloxy group (e.g., methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, etc.), and (ix) a hetero atom such as a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom other than a carbon atom. A 5- to 9-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 atoms (for example, thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzooxazolyl, benzoisoxazolyl, etc.)-Thio group ( For example, 2-pyridylthio) and the like are preferable. The C
Examples of the substituent of the _2-6 alkenyl group include, for example, C
_1-4 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl) and the like are preferable.

【００３６】上記式〔Ｖ〕中、Ｒ^１０およびＲ^１１が一
緒になって隣接する炭素原子とともに置換基を有してい
てもよい環状炭化水素を形成する場合の環状炭化水素と
しては、例えば飽和または不飽和の環状脂肪族（例え
ば、シクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジ
エン等）およびアリールが挙げられる。該シクロアルカ
ンとしては、例えば、シクロプパン、シクロブタン、シ
クロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シク
ロオクタン、シクロノナン等が挙げられ、中でも、シク
ロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘ
キサン等のＣ_{３− ７}シクロアルカンが好ましい。該シク
ロアルケンとしては、例えば、シクロペンテン、、シク
ロヘキセン、シクロブテン、シクロペンテン等のＣ
_５−６シクロアルケンが挙げられる。該シクロアルカジ
エンとしては、例えば、２,４−シクロペンタジエン、
２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジ
エンのＣ _５−６シクロアルカジエンなどが挙げられる。
上記アリールとしては、炭素数６〜１６の単環式または
縮合多環式芳香族炭化水素が挙げられ、例えば、ベンゼ
ン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン
環、アセナフタレン環等が挙げられ、なかでもベンゼン
環、ナフタレン環等のＣ_６−１０のアリールが特に好ま
しいＲ^１０およびＲ^１１が一緒になって隣接する炭素原
子とともに形成してもよい環状炭化水素の好ましい例と
して、Ｃ_５−７環状炭化水素が挙げられ、さらに飽和ま
たは不飽和の環状脂肪族（例えば、シクロアルカン、シ
クロアルケン、シクロアルカジエン等）が挙げられ、特
にシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シ
クロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シク
ロノナン等が挙げられ、中でも、シクロプロパン、シク
ロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等のＣ
_３−７シクロアルカンが好ましい。該環状炭化水素が有
していてもよい置換基は、前述の「置換基を有していて
もよい炭化水素基」における置換基と同意義を有する。
上記の不飽和の環状脂肪族の置換基としては、オキソ
基、ヒドロキシル基が好ましい。In the above formula [V], R¹⁰And R¹¹But one
Has a substituent with adjacent carbon atoms
And a cyclic hydrocarbon when forming a cyclic hydrocarbon.
For example, a saturated or unsaturated cycloaliphatic (eg,
For example, cycloalkane, cycloalkene, cycloalkadi
Ene) and aryl. The cycloalka
For example, cyclopropane, cyclobutane, silicon
Clopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclone
Looctane, cyclononane and the like.
Lopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohe
C such as xan_{3- 7}Cycloalkanes are preferred. The shiku
Examples of roalkenes include, for example, cyclopentene,
C such as rohexene, cyclobutene and cyclopentene
_5-6Cycloalkenes are mentioned. The cycloalkadi
As the ene, for example, 2,4-cyclopentadiene,
2,4-cyclohexadiene, 2,5-cyclohexadi
En C _5-6And cycloalkadiene.
As the aryl, a monocyclic having 6 to 16 carbon atoms or
Condensed polycyclic aromatic hydrocarbons;
Ring, naphthalene ring, anthracene ring, phenanthrene
Ring, acenaphthalene ring, etc., among which benzene
Ring, naphthalene ring, etc._6-10Aryl is particularly preferred
New R¹⁰And R¹¹Are adjacent to each other
Preferred examples of the cyclic hydrocarbon which may be formed together with the
And C_5-7Cyclic hydrocarbons and even saturated
Or unsaturated cycloaliphatic (eg, cycloalkane,
Chloroalkene, cycloalkadiene, etc.).
To cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane,
Chlohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclo
Lononane and the like, among which cyclopropane,
C such as lobutane, cyclopentane and cyclohexane
_3-7Cycloalkanes are preferred. The cyclic hydrocarbon is present
The optional substituent is the above-mentioned "having a substituent
Has the same meaning as the substituent in the “good hydrocarbon group”.
Examples of the unsaturated cyclic aliphatic substituent include oxo
Groups and hydroxyl groups are preferred.

【００３７】上記式〔Ｖ〕中、Ｉ環で表される置換基を
有していてもよいベンゼン環および置換基を有していて
もよいピリジン環、Ｊ環で表される置換基を有していて
もよいベンゼン環および置換基を有していてもよいピリ
ジン環における置換基は、前記Ａ環で表される「置換基
を有していてもよい環式炭化水素」における置換基と同
意義を有する。Ｉ環はアルキル基、ハロゲン化アルキル
基またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン
環が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ
_１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていて
もよいベンゼン環が特に好ましい。Ｊ環はハロゲン化ア
ルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンゼン環が好ましく、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル基ま
たはハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環が
特に好ましい。In the above formula [V], a benzene ring which may have a substituent represented by ring I, a pyridine ring which may have a substituent and a substituent represented by ring J have a substituent. The substituent in the benzene ring which may be substituted and the pyridine ring which may have a substituent are the same as the substituent in the `` cyclic hydrocarbon which may have a substituent '' represented by the ring A. It has the same meaning. Ring I is preferably an alkyl group, a halogenated alkyl group or a benzene ring optionally substituted with a halogen atom, and is preferably a C _1-6 alkyl group, a halogenated C
_A benzene ring optionally substituted with a _1-4 alkyl group or a halogen atom is particularly preferred. The J ring is preferably a halogenated alkyl group or a benzene ring optionally substituted with a halogen atom, and particularly preferably a halogenated C _1-4 alkyl group or a benzene ring optionally substituted with a halogen atom.

【００３８】式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩の
好ましい例として、式〔ＶＩ〕Preferred examples of the compound represented by the formula [I] or a salt thereof include a compound represented by the formula [VI]

【化５１】 〔式中、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素
基を、または一緒になって隣接する炭素原子とともに置
換基を有していてもよい環状炭化水素を形成していても
よく、Embedded image [Wherein, R ¹² and R ¹³ each have a hydrogen atom, a halogen atom, or a chain hydrocarbon group which may have a substituent, or have a substituent together with an adjacent carbon atom. May form a good cyclic hydrocarbon,

【化５２】 は置換基を有していてもよいフェニル基（好ましくは、
２−クロロフェニル環および２−フルオロフェニル環を
除く）を、Ｌ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
または置換基を有していてもよいピリジン環を示す。
（好ましくは、Embedded image Is a phenyl group which may have a substituent (preferably,
L ring represents a benzene ring which may have a substituent or a pyridine ring which may have a substituent.
(Preferably,

【化５３】 がフェニル基の場合、Ｒ^１３はメチル基でなく、Embedded image Is a phenyl group, R ¹³ is not a methyl group,

【化５４】 が２−メチルフェニル基の場合、Ｒ^１３は塩素原子でな
い。）〕で表される化合物またはその塩上記式〔ＶＩ〕
中、Ｒ^１２およびＲ^１３で表される「置換基を有してい
てもよい鎖状炭化水素基」としては、上記Ｒ^１０および
Ｒ^１１で表される「置換基を有していてもよい鎖状炭化
水素基」と同様なものが挙げられる。Ｒ^１２およびＲ
^１３が一緒になって隣接する炭素原子とともに形成して
もよい置換基を有していてもよい環状炭化水素は、上記
Ｒ^１０およびＲ^１１が一緒になって結合する炭素原子と
ともに形成してもよい「置換基を有していてもよい環状
炭化水素」と同意義を有する。Ｒ^１２およびＲ^１３が一
緒になって隣接する炭素原子とともに形成してもよい環
状炭化水素における環状炭化水素の好ましい例として、
Ｃ_５−７環状炭化水素が挙げられ、さらに飽和または不
飽和の環状脂肪族（例えば、シクロアルカン、シクロア
ルケン、シクロアルカジエン等）が挙げられ、特にシク
ロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘ
キサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナ
ン等が挙げられ、中でも、シクロプロパン、シクロブタ
ン、シクロペンタン、シクロヘキサン等のＣ３−７シク
ロアルカンが好ましい。Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ
ハロゲン原子またはＣ_１−３アルキル基が好ましい。Embedded image Is a 2-methylphenyl group, R ¹³ is not a chlorine atom. )] Or a salt thereof represented by the above formula [VI]
In the formula, the “optionally substituted chain hydrocarbon group” represented by R ¹² and R ¹³ may be “optionally substituted” represented by R ¹⁰ and R ¹¹ above. The same ones as the “chain hydrocarbon group” can be mentioned. R ¹² and R
^The cyclic hydrocarbon which may have a substituent which may be formed together with an adjacent carbon atom together with the above-mentioned R ¹⁰ and R ¹¹ is formed together with the carbon atom to which the above-mentioned R ¹⁰ and R ¹¹ are bonded together. It has the same meaning as a good “cyclic hydrocarbon optionally having substituent (s)”. Preferred examples of the cyclic hydrocarbon in the cyclic hydrocarbon in which R ¹² and R ¹³ may be taken together with an adjacent carbon atom include:
C _5-7 cyclic hydrocarbons, and further, saturated or unsaturated cycloaliphatic (eg, cycloalkane, cycloalkene, cycloalkadiene, etc.), particularly cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclohexane, and the like. Heptane, cyclooctane, cyclononane and the like can be mentioned, and among them, C3-7 cycloalkane such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane is preferable. R ¹² and R ¹³ are each preferably a halogen atom or a C _1-3 alkyl group.

【００３９】上記式〔ＶＩ〕中、In the above formula [VI],

【化５５】 で表される置換基を有していてもよいフェニル基におけ
る「置換基」は、上記Ｉ環で表される置換基を有してい
てもよいベンゼン環における「置換基」と同意義を有す
る。Embedded image The “substituent” in the optionally substituted phenyl group represented by is the same as the “substituent” in the optionally substituted benzene ring represented by ring I. .

【化５６】 の好ましい例として、例えばＣ_１−３アルキル基で置換
されていてもよいフェニル基が挙げられる。上記式〔Ｖ
Ｉ〕中、Ｌ環で表される「置換基を有していてもよいベ
ンゼン環および置換基を有していてもよいピリジン環」
は、上記Ｊ環で表される「置換基を有していてもよいベ
ンゼン環および置換基を有していてもよいピリジン環」
と同意義を有する。Ｌ環の好ましい例として、例えば置
換されたベンゼン環が挙げられる。該置換基は上記Ｌ環
が有していてもよい置換基と同意義を有する。Embedded image Preferred examples include a phenyl group which may be substituted with a C _1-3 alkyl group. The above equation [V
I] wherein “a benzene ring which may have a substituent and a pyridine ring which may have a substituent” represented by an L ring.
Is a "benzene ring optionally having substituent (s) and a pyridine ring optionally having substituent (s)" represented by ring J above.
Has the same meaning as Preferred examples of the L ring include, for example, a substituted benzene ring. The substituent has the same meaning as the substituent that the L ring may have.

【００４０】式〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔Ｉ
Ｖ〕、〔Ｖ〕および〔ＶＩ〕で表わされる化合物は遊離
体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発
明に含まれる。このような塩としては、 式〔Ｉ〕、
〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕および〔Ｖ
Ｉ〕で表わされる化合物がカルボキシル基等の酸性基を
有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基
（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノ−ルアミン、ジエタノ−ルアミ
ン、トリエタノ−ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミ
ン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性ア
ミノ酸類等）などとの塩を形成していてもよい。式
〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕およ
び〔ＶＩ〕で表わされる化合物がアミノ基等の塩基性基
を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫
酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、フマ−ル酸、シュウ酸、酒石酸、マ
レイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ
酸等との塩を形成してもよい。式〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、
〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕および〔ＶＩ〕で表わさ
れる化合物またはその塩はプロドラッグとして用いるこ
ともできる。該プロドラックは、生体内における生理条
件下で酵素や胃酸等による反応により式〔Ｉ〕、〔Ｉ
Ｉ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕および〔ＶＩ〕で
表わされる化合物またはその塩に変換され得る化合物、
すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式
〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕およ
び〔ＶＩ〕で表わされる化合物またはその塩に変化する
化合物、胃酸等により加水分解などを起こして式
〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕およ
び〔ＶＩ〕で表わされる化合物またはその塩に変化する
化合物をいう。式〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔Ｉ
Ｖ〕、〔Ｖ〕および〔ＶＩ〕で表わされる化合物または
その塩のプロドラッグとしては、式〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、
〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕および〔ＶＩ〕で表わさ
れる化合物またはその塩がアミノ基を有する場合、該ア
ミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物
（例、式〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、
〔Ｖ〕および〔ＶＩ〕で表わされる化合物またはその塩
のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチル
アミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、
テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロ
イルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物
など）；式〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、
〔Ｖ〕および〔ＶＩ〕で表わされる化合物またはその塩
が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル
化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、水酸基がア
セチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイ
ル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチ
ルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；式
〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕およ
び〔ＶＩ〕で表わされる化合物またはその塩がカルボキ
シル基を有する場合、該カルボキシル基がエステル化、
アミド化された化合物（例、カルボキシル基がエチルエ
ステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエス
テル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイル
オキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチル
エステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が
挙げられる。これらのプロドラックは自体公知の方法に
よって式〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、
〔Ｖ〕および〔ＶＩ〕で表わされる化合物またはその塩
から製造することができる。また、式〔Ｉ〕、〔Ｉ
Ｉ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕および〔ＶＩ〕で
表わされる化合物またはその塩のプロドラッグは、広川
書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６
３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件
で式〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕
および〔ＶＩ〕で表わされる化合物またはその塩に変化
するものであってもよい。また、式〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、
〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕および〔ＶＩ〕で表わさ
れる化合物またはその塩は水和物および非水和物のいず
れであってもよい。また、式〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩ
Ｉ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕および〔ＶＩ〕で表わされる化
合物またはその塩は同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵I
など）などで標識されていてもよい。Formulas [I], [II], [III], [I
The compounds represented by V], [V] and [VI] are included in the present invention whether they are free forms or pharmacologically acceptable salts. Such salts include those of formula (I),
[II], [III], [IV], [V] and [V
When the compound represented by I] has an acidic group such as a carboxyl group, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, a transition metal such as zinc, iron, or copper) ) And organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine,
Salts with organic amines such as N, N'-dibenzylethylenediamine, and basic amino acids such as arginine, lysine, and ornithine may be formed. When the compounds represented by the formulas [I], [II], [III], [IV], [V] and [VI] have a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, Nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid,
Acidic amino acids such as trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., aspartic acid and glutamic acid And the like. Formulas [I], [II],
The compounds represented by [III], [IV], [V] and [VI] or salts thereof can also be used as prodrugs. The prodrug is reacted with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in a living body to obtain a compound of formula (I) or (I).
I], [III], [IV], a compound represented by [V] and [VI] or a compound which can be converted to a salt thereof,
That is, compounds which are enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc., and converted into compounds represented by the formulas (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) or salts thereof, It refers to a compound which undergoes hydrolysis or the like by stomach acid or the like to be converted into a compound represented by the formula [I], [II], [III], [IV], [V] or [VI] or a salt thereof. Formulas [I], [II], [III], [I
V], [V] and [VI] or prodrugs of the salts thereof represented by formulas [I], [II],
When the compound represented by [III], [IV], [V] or [VI] or a salt thereof has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, a compound represented by the formula [I ], [II], [III], [IV],
When the amino group of the compound represented by [V] or [VI] or a salt thereof is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,
3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation,
Tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compound, etc.); formulas [I], [II], [III], [IV],
When the compound represented by [V] or [VI] or a salt thereof has a hydroxyl group, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, the hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated) , Pivaloyylated, succinylated, fumalylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); represented by the formulas [I], [II], [III], [IV], [V] and [VI]. When the compound or a salt thereof has a carboxyl group, the carboxyl group is esterified,
Amidated compound (eg, carboxyl group is ethylesterified, phenylesterified, carboxymethylesterified, dimethylaminomethylesterified, pivaloyloxymethylesterified, ethoxycarbonyloxyethylesterified, phthalidylesterified, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compound, etc.). These prodrugs can be prepared by a method known per se, of formula (I), (II), (III), (IV),
It can be produced from the compounds represented by [V] and [VI] or salts thereof. The formulas [I] and [I
The prodrugs of the compounds represented by I], [III], [IV], [V] and [VI] or salts thereof are described in "Development of Pharmaceuticals", Hirokawa Shoten 1990, Vol.
Under physiological conditions, as described on pages 3 to 198, the formulas [I], [II], [III], [IV], [V]
And the compound represented by [VI] or a salt thereof. Formulas [I], [II],
The compound represented by [III], [IV], [V] and [VI] or a salt thereof may be any of a hydrate and a non-hydrate. Further, formulas [I], [II], [II
The compounds represented by I], [IV], [V] and [VI] or salts thereof are isotopes (eg, ³ H, ¹⁴ C, ³⁵ S, ¹²⁵ I
Etc.).

【００４１】式〔Ｉ〕で表される化合物の好ましい例と
しては、式〔ＩＩ〕ないし〔ＶＩ〕で表される化合物な
どの他に、例えば、ＥＰＡ５８５９１３号、ＥＰＡ６０
２５９８号、特開平６−２６３７３６号、特開平６−３
４０６４７号、特開平８−２９５６６７号、ＷＯ９９−
３３８２５などに開示の化合物などが挙げられる。式
〔Ｉ〕で表される化合物の中でも、2-[7-クロロ-4-(3-
クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イ
ル]-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ア
セトアミド；2-[7-クロロ-4-(3-クロロフェニル)-6-メ
チル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-
(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；2-[7-ク
ロロ-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オ
キソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフルオ
ロメチル) フェニル] アセトアミド；2-[7-クロロ-4-(3
-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2H-
クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル) フェニル] アセトアミド；2-[7-クロロ-6-メチル-4
-(3-メチルフェニル)- 2-オキソ-2H-クロメン-3-イル]-
N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル] アセ
トアミド；2-[7-クロロ-6-メチル-4-(3-メチルフェニ
ル)- 2-オキソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-
(トリフルオロメチル) フェニル] アセトアミド；2-[7-
クロロ-2-オキソ-4-フェニル- 6-[(4-フェニルピペラジ
ン-1-イル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-
2-(トリフルオロメチル) フェニル] アセトアミド；2-
[7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル- 6-[(4-フェニルピペ
ラジン-1-イル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フ
ルオロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル] アセトアミ
ド；2-[7-クロロ-6-[[4-(4-クロロフェニル)-3,6-ジヒ
ドロピリジン-1(2H)-イル] メチル]-2-オキソ-4-フェニ
ル-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロ
メチル) フェニル] アセトアミド；2-[7-クロロ-6-[[4-
(4-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イ
ル] メチル]-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イ
ル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル]
アセトアミド；2 [7-クロロ-6-[[4-(3-メチルフェニ
ル) ピペリジン-1-イル] メチル]-2-オキソ-4-フェニル
-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメ
チル) フェニル] アセトアミド；2 [7-クロロ-6-[[4-(3
-メチルフェニル) ピペリジン-1-イル] メチル]-2-オキ
ソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-
(トリフルオロメチル) フェニル] アセトアミド；また
はその塩などが好ましく用いられる。式〔Ｉ〕で表され
る化合物およびその塩は、公知化合物ならびに新規化合
物を含む。該公知化合物〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕および
〔ＩＶ〕およびこれらの塩は、例えば、ＥＰＡ５８５９
１３号、ＥＰＡ６０２５９８号、特開平６−２６３７３
６号などで開示され、これらの公報の開示に従って製造
することができる。該上記新規化合物〔Ｖ〕および〔Ｖ
Ｉ〕およびこれらの塩は、例えば次の方法によって製造
することができる。即ち、化合物〔Ｉ〕またはその塩
は、化合物〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕および〔ＩＶ〕を製造
できる上記公知方法、化合物〔Ｖ〕および〔ＶＩ〕を製
造できる下記製造法およびそれらの方法に準ずる方法で
製造することができる。化合物〔Ｖ〕またはその塩は例
えば下式で示されるように、対応するクマリン酢酸誘導
体〔ＶＩＩ〕、その塩またはそのカルボキシル基の反応
性誘導体と式〔ＶＩＩＩ〕Preferred examples of the compound represented by the formula [I] include, in addition to the compounds represented by the formulas [II] to [VI], for example, EPA585913, EPA60
2598, JP-A-6-263736, JP-A-6-3
No. 40647, JP-A-8-295667, WO99-
33825 and the like. Among the compounds represented by the formula [I], 2- [7-chloro-4- (3-
Chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-4- (3- (Chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl] -N- [4-fluoro-2-
(Trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl] -N- [4 -Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-4- (3
-Chloro-4-fluorophenyl) -6-methyl-2-oxo-2H-
Chromen-3-yl] -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-6-methyl-4
-(3-Methylphenyl)-2-oxo-2H-chromen-3-yl]-
N- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-6-methyl-4- (3-methylphenyl) -2-oxo-2H-chromen-3-yl] -N- [4-fluoro-2-
(Trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-
Chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] -2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-
2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2-
[7-Chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] -2H-chromen-3-yl] -N- [4-fluoro-2- (trifluoro Methyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-6-[[4- (4-chlorophenyl) -3,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl] methyl] -2-oxo-4-phenyl-2H -Chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-6-[[4-
(4-Chlorophenyl) -3,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl] methyl] -2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- [4-fluoro-2- (tri Fluoromethyl) phenyl]
Acetamide; 2 [7-chloro-6-[[4- (3-methylphenyl) piperidin-1-yl] methyl] -2-oxo-4-phenyl
-2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2 [7-chloro-6-[[4- (3
-Methylphenyl) piperidin-1-yl] methyl] -2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- [4-fluoro-2-
(Trifluoromethyl) phenyl] acetamide; or a salt thereof is preferably used. The compounds represented by the formula [I] and salts thereof include known compounds and novel compounds. The known compounds [II], [III] and [IV] and salts thereof are described, for example, in EPA5859.
No. 13, EPA602598, JP-A-6-26373
No. 6, etc., and can be manufactured according to the disclosures of these publications. The novel compounds [V] and [V
I] and salts thereof can be produced, for example, by the following method. That is, the compound [I] or a salt thereof conforms to the above-mentioned known methods for producing the compounds [II], [III] and [IV], the following production methods for producing the compounds [V] and [VI], and those methods It can be manufactured by a method. The compound [V] or a salt thereof is, for example, as shown in the following formula, a compound of the formula [VIII]:

【化５７】 〔式中、記号は前記と同意義を有する。〕で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。該カルボン酸の反応性誘導体としては、例
えば酸ハライド（例えば、クロリド，ブロミドなど）、
酸無水物、混合酸無水物（例えば、メチル炭酸との無水
物，エチル炭酸との無水物、イソブチル炭酸との無水物
など）、活性エステル（例えば、ヒドロキシコハク酸イ
ミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
とのエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミドとのエステル、ｐ−ニトロ
フェノールとのエステル、８−オキシキノリンとのエス
テルなど）などが用いられ、とりわけ酸ハライドが好ま
しい。また、化合物〔Ｖ〕またはその塩は、クマリン酢
酸誘導体〔ＶＩＩ〕またはその塩と式〔ＶＩＩＩ〕で表
される化合物またはその塩をカップリング試薬の存在下
で反応することによっても製造することができる。該カ
ップリング試薬としては、例えばカルボジイミド類（例
えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-[3-(ジメチ
ルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド、N-シク
ロヘキシル-N'-(2-モルホリン-4-イルエチル) カルボジ
イミド、N-シクロヘキシル-N'-[4-(ジエチルアミノ) シ
クロヘキシル] カルボジイミドなど）、カルボニルジイ
ミダゾール、N-エチル-5-フェニルイソキサゾリウム-3'
-スルホン酸塩、N-エチル-2'-ヒドロキシベンズイソキ
サゾリウムトリフルオロホウ酸塩、2-エトキシ-1-エト
キシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン、2-イソブチル
オキシ-1-イソブチルオキシカルボニル-1,2-ジヒドロキ
ノリン、（ベンゾトリアゾリル-N-ヒドロキシトリスジ
エチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、
ジフェニルホスホリルアジドなどが用いられる。さら
に、カルボジイミド類は添加物とともに用いると反応を
有利に進めることができることがある。該添加物として
は、N-ヒドロキシコハクイミド、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,
2,3-ベンゾロリアジン、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-
2,3-ジカルボン酸イミド、2-ヒドロキシイミノ-2-シア
ノ酢酸エチル、2-ヒドロキシイミノ-2-シアノアセトア
ミドなどが用いられる。Embedded image Wherein the symbols have the same meanings as described above. ] Or a salt thereof. Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid include acid halides (eg, chloride, bromide, etc.),
Acid anhydrides, mixed acid anhydrides (eg, anhydrides with methyl carbonate, anhydrides with ethyl carbonate, anhydrides with isobutyl carbonate, etc.), active esters (eg, esters with hydroxysuccinimide, 1-hydroxy Esters with benzotriazole, N-hydroxy-5-norbornene-
Esters with 2,3-dicarboximide, esters with p-nitrophenol, esters with 8-oxyquinoline, etc.), and acid halides are particularly preferred. The compound [V] or a salt thereof can also be produced by reacting the coumarinacetic acid derivative [VII] or a salt thereof with the compound represented by the formula [VIII] or a salt thereof in the presence of a coupling reagent. it can. Examples of the coupling reagent include carbodiimides (eg, dicyclohexylcarbodiimide, N- [3- (dimethylamino) propyl] -N′-ethylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N ′-(2-morpholin-4-ylethyl) Carbodiimide, N-cyclohexyl-N '-[4- (diethylamino) cyclohexyl] carbodiimide, etc.), carbonyldiimidazole, N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3'
-Sulfonate, N-ethyl-2'-hydroxybenzisoxazolium trifluoroborate, 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, 2-isobutyloxy-1-isobutyloxycarbonyl -1,2-dihydroquinoline, (benzotriazolyl-N-hydroxytrisdiethylaminophosphonium hexafluorophosphide salt,
Diphenyl phosphoryl azide and the like are used. Further, when carbodiimides are used together with additives, the reaction may be able to proceed advantageously. The additives include N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,
2,3-benzololiazine, N-hydroxy-5-norbornene-
For example, 2,3-dicarboxylic imide, ethyl 2-hydroxyimino-2-cyanoacetate, 2-hydroxyimino-2-cyanoacetamide and the like are used.

【００４２】化合物〔ＶＩＩ〕の塩としては、前記した
化合物〔Ｉ〕の塩と同様な塩がもちいられる。As the salt of compound [VII], the same salts as those of the above-mentioned compound [I] can be used.

【化５８】 該反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例え
ば、クロロホルム、ジクロルメタン、エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどのハロゲン化炭化水素類、エ
ーテル類、エステル類、炭化水素類、芳香族アミン類、
アミド類など）中で行われる。本反応は塩基の存在下も
しくは非存在下で行なうことができる。反応温度は通常
約−１０℃ないし１２０℃，好ましくは約０℃ないし１
００℃である。反応時間は通常約５分ないし４８時間好
ましくは約０．５ないし２４時間である。化合物〔ＶＩ
ＩＩ〕またはその塩の使用量は化合物〔ＶＩＩ〕または
その塩またはその反応性誘導体１モルに対して約１ない
し５モル当量、好ましくは約１ないし３モル当量であ
る。塩基としては例えばトリエチルアミンなどのアルキ
ルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの環
状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアニリンなどの芳香族アミン類、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸
水素塩などが用いられ、その使用量は化合物〔ＶＩＩ
Ｉ〕またはその塩１モルに対して約１ないし５モル当
量、好ましくは約１ないし３モル当量である。また、本
反応において水と混和しない溶媒を用いる場合、反応系
に水を適宜の割合で加え２相系で反応させてもよい。カ
ップリング試薬を用いる場合、通常無水条件下で反応を
行なうことが好ましい。該カップリング試薬の使用量は
化合物〔ＶＩＩ〕またはその塩１モルに対して約１ない
し１０モル当量、好ましくは約１ないし３モル当量であ
る。さらに添加物を用いる場合、その使用量はカップリ
ング試薬１モルに対して約１ないし５モル当量、好まし
くは約１ないし２モル当量である。Embedded image The reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction (eg, chloroform, dichloromethane, ethyl ether,
Tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane,
Ethyl acetate, benzene, toluene, pyridine, N, N-
Halogenated hydrocarbons such as dimethylformamide, ethers, esters, hydrocarbons, aromatic amines,
Amides). This reaction can be performed in the presence or absence of a base. The reaction temperature is usually about -10 ° C to 120 ° C, preferably about 0 ° C to 1 ° C.
00 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to 48 hours, preferably about 0.5 to 24 hours. Compound [VI
II] or a salt thereof is used in an amount of about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the compound [VII] or a salt thereof or a reactive derivative thereof. Examples of the base include alkylamines such as triethylamine, cyclic amines such as N-methylmorpholine and pyridine, aromatic amines such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline, sodium carbonate,
An alkali metal carbonate such as potassium carbonate, an alkali metal bicarbonate such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and the like are used.
I] or 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the salt. When a solvent that is immiscible with water is used in this reaction, water may be added to the reaction system at an appropriate ratio, and the reaction may be performed in a two-phase system. When a coupling reagent is used, it is usually preferable to carry out the reaction under anhydrous conditions. The amount of the coupling reagent to be used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound [VII] or a salt thereof. When an additive is used, the amount is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of the coupling reagent.

【００４３】上記反応で用いられる原料化合物〔ＶＩ
Ｉ〕またはその塩は、例えばＥＰＡ５８５９１３に記載
の方法ないしは該方法に準じる方法により得ることがで
きる。また、原料化合物〔ＶＩＩ〕またはその塩は、下
記に示す方法によっても得ることができる。The starting compound [VI used in the above reaction
I] or a salt thereof can be obtained, for example, by the method described in EPA 585913 or a method analogous thereto. The starting compound [VII] or a salt thereof can also be obtained by the following method.

【化５９】 〔式中、Ｒ^ｃはアルキル基（メチル、エチル、プロピ
ル、ｔ−ブチル等）を、他の記号は前記と同意義を有す
る。〕Embedded image [In the formula, R ^c represents an alkyl group (methyl, ethyl, propyl, t-butyl and the like), and other symbols have the same meanings as described above. ]

【００４４】反応工程１は、化合物〔VII'〕またはその
塩とコハク酸モノエステルの反応性誘導体とを縮合する
ことによって行われる。コハク酸モノエステルの反応性
誘導体としては、例えばコハク酸モノアルキルエステル
（例、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル）の酸ハライド（例えば、酸クロリドなど）、が用
いられ、特にエチルコハク酸クロリドが好ましい。用い
られるコハク酸モノエステルの反応性誘導体の量は、通
常化合物〔VII'〕またはその塩に対して、当モル量ない
し約１０倍モル量であり、好ましくは、当モル量ないし
３倍モル量用いられる。該反応は、通常、塩基の存在下
有利に行われ、該塩基としては、有機もしくは無機の塩
基が用いられる。有機塩基としては、例えば、３級アミ
ン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプルピルエチ
ルアミン、ジアザビシクロウンデセンなど）などが用い
られる。無機塩基としては、例えば水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金
属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の
炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の炭酸水素アルカリ金属；水素化ナトリウム、水
素化カリウム等の水素化アルカリ金属などが用いられ
る。用いられる塩基の量は、通常化合物〔VII'〕または
その塩に対して、当モル量ないし約１０倍モル量であ
り、好ましくは、当モル量ないし３倍モル量用いられ
る。該反応は、溶媒中で行うと有利に行うことができ
る。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒が用
いられ、例えば、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、ハ
ロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アミド類
（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなど）、ウレア類（例えば1,3-ジメ
チル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジンなど）、
ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリ
ルなど）などが用いられる。これらの溶媒は単独で用い
られることもできるし、また必要に応じて２種またはそ
れ以上の多種類を適当な割合で混合して用いることがで
きる。溶媒の使用量は、１グラムの化合物〔VII'〕また
はその塩に対して通常約１ないし１００ミリリットル、
好ましくは約１０ないし５０ミリリットルである。反応
温度は、通常約−２０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点
までが用いられ、約２５℃ないし１００℃が好ましい。
反応時間は、用いる塩基や反応溶媒の種類、反応温度に
もよるが約１０分ないし２４時間、好ましくは、約２０
分ないし１２時間である。反応工程２は、化合物〔VI
I''〕を塩基で処理することによって行われる。該塩基
としては、例えば、反応工程１で述べたと同様な塩基が
用いられ、用いられる塩基の量は、通常化合物〔VI
I''〕またはその塩に対して、約0.1倍モル量ないし１０
倍モル量であり、好ましくは、約0.1倍モル量ないし１
倍モル量用いられる。該反応は、溶媒中で行うと有利に
行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒が用いられ、例えば、炭化水素類（例えば、
ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トル
エンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロ
メタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
ど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど）、ウレア類
（例えば1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピ
リミジンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなど）などが用いられる。これら
の溶媒は単独で用いられることもできるし、また必要に
応じて２種またはそれ以上の多種類を適当な割合で混合
して用いることができる。溶媒の使用量は、１グラムの
化合物〔VII''〕に対して通常約１ないし１００ミリリ
ットル、好ましくは約１０ないし５０ミリリットルであ
る。反応温度は、通常約２０℃ないし反応に用いる溶媒
の沸点までが用いられ、約２５℃ないし１２０℃が好ま
しい。反応時間は、塩基や反応溶媒の種類、反応温度に
もよるが約３０分ないし２４時間、好ましくは、約１時
間ないし１２時間である。また、該反応は、Dien-Stark
の脱水装置などによって、反応中に生じる水を除去する
ことによって有利に進めることができる場合がある。ま
た、反応工程１と反応工程２を一気に行なうこともでき
る。例えば、コハク酸モノエステルの反応性誘導体とし
て、例えばコハク酸モノアルキルエステル（例、メチル
エステル、エチルエステル、プロピルエステル）の酸ハ
ライド（例えば、酸クロリドなど）を、塩基として、例
えば、３級アミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイ
ソプルピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンな
ど）などを過剰量用いることによって、化合物〔VI
I''〕またはその塩から一気に化合物〔VII'''〕または
その塩を製造することができる。その際に用いられる酸
ハライドの使用量は、通常化合物〔VII''〕またはその
塩に対して、約１．５倍モル量ないし１０倍モル量であ
り、好ましくは、約１．５倍モル量ないし３倍モル量用
いられる。また、用いられる塩基の量は、通常化合物
〔VII''〕またはその塩に対して、約２倍モル量ないし
１０倍モル量であり、好ましくは、約２倍モル量ないし
５倍モル量用いられる。該反応は、溶媒中で行うと有利
に行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒が用いられ、用いる溶媒の種類および量
は、例えば、反応工程１と同様である。反応温度は、通
常約２０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが用いら
れ、約２５℃ないし６０℃が好ましい。反応時間は、酸
ハライドや塩基の種類、反応溶媒の種類、反応温度にも
よるが約３０分ないし２４時間、好ましくは、約３０分
ないし４時間である。反応工程３は、化合物〔VII'''〕
を酸または塩基で処理することによって行われる。該酸
としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸など）、または無機酸（例えば、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）を用いることが
でき、必要に応じて２種またはそれ以上の多種類を適当
な割合で混合して用いることができる。該塩基として
は、例えば水酸化アルカリ金属（例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸ア
ルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸セシウムなど）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）が用いら
れる。用いられる酸もしくは塩基の量は、通常化合物
〔VII'''〕に対して、約１モル量ないし１００倍モル量
であり、好ましくは、約１モル量ないし１０倍モル量用
いられる。該反応は、溶媒中で行うと有利に行うことが
できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
が用いられ、例えば、炭化水素類（例えば、ペンタン、
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンなど）、低級アル
コール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ルなど）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アミド類（例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミドなど）、ウレア類（例えば1,3-ジメチル-3,4,
5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジンなど）などが用い
られる。酸を用いる反応の場合には、上述の酸を溶媒と
して用いることもできる。これらの溶媒は単独で用いら
れることもできるし、また、必要に応じて２種またはそ
れ以上の多種類を適当な割合で混合するかもしくは水と
の混合溶媒としても用いることができる。溶媒の使用量
は、１グラムの化合物〔VII'''〕に対して通常約１ない
し１００ミリリットル、好ましくは約１０ないし５０ミ
リリットルである。反応温度は、通常約−２０℃ないし
反応に用いる溶媒の沸点までが用いられ、約１５℃ない
し１２０℃が好ましい。反応時間は、酸や反応溶媒の種
類、反応温度にもよるが約１０分ないし２４時間、好ま
しくは、約３０分ないし１２時間である。さらに、オキ
ソ化されたシクロアルカンが縮合したクマリンアミド
は、合成の適宜の段階でシクロアルカンが縮合したクマ
リンアミドを酸化反応に付すことによって合成すること
もできる。該酸化反応は、酸化剤（例えば、過マンガン
酸塩、クロム酸など）を用い、自体公知の方法〔例え
ば、Ａ．Ｂ．スミス三世ら(A.B. Smith, III, et.a
l.)，ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー(The Journal of Organic Chemistry)５０巻、３２
３９〜３２４１頁、１９８５年）を用いることによって
行われる。上記反応に用いられる、化合物〔VII'〕、
〔VII''〕および〔VII'''〕の塩は、前記化合物〔Ｉ〕
の塩と同様な塩が用いられる。Reaction step 1 is carried out by condensing compound [VII '] or a salt thereof with a reactive derivative of succinic acid monoester. As the reactive derivative of the succinic acid monoester, for example, an acid halide (eg, acid chloride) of a monoalkyl succinic acid ester (eg, methyl ester, ethyl ester, propyl ester) is used, and ethyl succinic acid chloride is particularly preferred. . The amount of the reactive derivative of succinic acid monoester used is usually from equimolar amount to about 10-fold molar amount, preferably from equimolar amount to 3-fold molar amount, relative to compound [VII '] or a salt thereof. Used. The reaction is usually advantageously performed in the presence of a base, and an organic or inorganic base is used as the base. As the organic base, for example, tertiary amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicycloundecene, etc.) and the like are used. Examples of the inorganic base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Metals: alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride are used. The amount of the base to be used is generally an equimolar amount to about 10-fold molar amount, preferably an equimolar amount to 3-fold molar amount, relative to compound [VII '] or a salt thereof. The reaction can be advantageously performed in a solvent. As the solvent, a solvent that does not adversely influence the reaction is used, and examples thereof include hydrocarbons (eg, pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (Eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, etc.), ureas (eg, 1,3-dimethyl-3,4,5,6) -Tetrahydro-2 (1H) -pyrimidine)
Nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.) are used. These solvents can be used alone or, if necessary, two or more kinds can be used by mixing at an appropriate ratio. The amount of the solvent used is usually about 1 to 100 ml per gram of the compound [VII '] or a salt thereof,
Preferably about 10 to 50 ml. The reaction temperature is usually about -20 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, and preferably about 25 ° C to 100 ° C.
The reaction time depends on the type of the base and the reaction solvent to be used and the reaction temperature, but is about 10 minutes to 24 hours, preferably about 20 minutes.
Minutes to 12 hours. The reaction step 2 is performed by reacting the compound [VI
I ″] is treated with a base. As the base, for example, the same bases as described in the reaction step 1 are used, and the amount of the base used is usually a compound [VI
I ''] or a salt thereof, in an amount of about 0.1 mole to 10 moles.
Molar amount, preferably from about 0.1 molar amount to 1 molar amount.
It is used in a double molar amount. The reaction can be advantageously performed in a solvent. As the solvent, a solvent that does not adversely influence the reaction is used. For example, hydrocarbons (for example,
Pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, etc., halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), amides (eg, N, N-dimethyl) Formamide, hexamethylphosphoric triamide, etc., ureas (eg, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidine, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.) ) Is used. These solvents can be used alone or, if necessary, two or more kinds can be used by mixing at an appropriate ratio. The amount of the solvent to be used is generally about 1-100 ml, preferably about 10-50 ml, per 1 g of compound [VII ″]. The reaction temperature is usually about 20 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, and preferably about 25 ° C. to 120 ° C. The reaction time is about 30 minutes to 24 hours, preferably about 1 hour to 12 hours, depending on the type of the base and the reaction solvent and the reaction temperature. Also, the reaction is performed by Dien-Stark
In some cases, the reaction can be advantageously carried out by removing water generated during the reaction by a dehydrator or the like. In addition, the reaction step 1 and the reaction step 2 can be performed at once. For example, as a reactive derivative of a succinic acid monoester, for example, an acid halide (for example, acid chloride) of a monoalkyl succinic acid ester (for example, methyl ester, ethyl ester, propyl ester), and as a base, for example, a tertiary amine (For example, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicycloundecene, etc.) in an excess amount to give the compound [VI
Compound [VII '"] or a salt thereof can be produced from I"] or a salt thereof at a stretch. The amount of the acid halide used at that time is usually about 1.5-fold molar amount to 10-fold molar amount, preferably about 1.5-fold molar amount, relative to compound [VII ″] or a salt thereof. It is used in an amount of 3 to 3 times the molar amount. The amount of the base to be used is generally about 2 to 10 moles, preferably about 2 to 5 moles, relative to Compound [VII ″] or a salt thereof. Can be The reaction can be advantageously performed in a solvent. As the solvent, a solvent that does not adversely influence the reaction is used, and the type and amount of the solvent to be used are, for example, the same as those in the reaction step 1. The reaction temperature is usually about 20 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, and preferably about 25 ° C. to 60 ° C. The reaction time is about 30 minutes to 24 hours, preferably about 30 minutes to 4 hours, depending on the type of acid halide or base, the type of reaction solvent, and the reaction temperature. Reaction step 3 comprises compound [VII ′ ″]
By treating with an acid or a base. Examples of the acid include an organic acid (eg, formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) or an inorganic acid (eg, hydrochloric acid,
Hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.), and if necessary, two or more of them can be used by mixing at an appropriate ratio. Examples of the base include alkali metal hydroxides (eg, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and alkali metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate,
Cesium carbonate, etc.), alkali metal hydrogen carbonate (eg,
Sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.). The amount of the acid or base to be used is generally about 1- to 100-fold molar quantity, preferably about 1- to 10-fold molar quantity, relative to compound [VII '"]. The reaction can be advantageously performed in a solvent. As the solvent, a solvent that does not adversely influence the reaction is used. For example, hydrocarbons (for example, pentane,
Hexane, cyclohexane, benzene, etc.), lower alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), ethers (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide) Ureas (eg, 1,3-dimethyl-3,4,
5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidine and the like are used. In the case of a reaction using an acid, the above-mentioned acid can be used as a solvent. These solvents can be used alone, or, if necessary, two or more of them can be mixed in an appropriate ratio or used as a mixed solvent with water. The amount of the solvent to be used is generally about 1 to 100 ml, preferably about 10 to 50 ml, per 1 g of compound [VII ′ ″]. The reaction temperature is usually about -20 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, and preferably about 15 ° C to 120 ° C. The reaction time is about 10 minutes to 24 hours, preferably about 30 minutes to 12 hours, depending on the type of the acid and the reaction solvent and the reaction temperature. Further, the coumarinamide in which the oxo-modified cycloalkane is condensed can be synthesized by subjecting the coumarinamide in which the cycloalkane is condensed to an oxidation reaction at an appropriate stage of the synthesis. The oxidation reaction uses an oxidizing agent (for example, permanganate, chromic acid, etc.), and is a method known per se [for example, A.I. B. Smith III, et al. (AB Smith, III, et.a
l.), The Journal of Organic Chemistry, 50, 32
39-3241, 1985). Compound (VII ′) used in the above reaction,
The salt of (VII '') and (VII ''') is the compound (I)
A salt similar to the above salt is used.

【００４５】また、化合物〔ＶＩ〕またはその塩は例え
ば次のまたはの方法で製造することができる。 方法Compound [VI] or a salt thereof can be produced, for example, by the following method. Method

【化６０】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 式〔IX〕で表わされるカルボン酸またはその塩あるいは
その反応性誘導体と式〔X〕またはその塩との反応はア
ミド結合またはウレア結合の生成反応であり、種々の公
知の方法により実施される。たとえば化合物〔IX〕また
はその塩（例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム
などのアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩等）と化
合物〔X〕またはその塩（例えば塩酸、硫酸などの無機
酸との塩またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレ
イン酸などの有機酸との塩等）とを反応させる場合、通
常適宜の縮合剤を用いるか、あるいは化合物〔IX〕また
はその塩を一旦その反応性誘導体に導いた後化合物
〔X〕またはその塩と反応させることが好ましい。かか
る縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェ
ニルホスホリルアジドなどが用いられる。これら縮合剤
を用いるときは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例え
ばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエ
タン、ベンゼン、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等のエーテル類、エステル
類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ス
ルホキシド類等）中で有利に行うことができる。本反応
は塩基の存在下に反応を促進させてもよく、約−１０℃
ないし１００℃、好ましくは約０℃ないし６０℃で反応
は行われる。反応時間は通常約１ないし９６時間、好ま
しくは約１ないし７２時間である。化合物〔IX〕または
その塩及び縮合剤の使用量は化合物〔X〕またはその塩
１モルに対しそれぞれ約１ないし５モル当量、好ましく
は約１ないし３モル当量である。塩基としては例えばト
リエチルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ−メチルモル
ホリン、ピリジンなどの環状アミン類等が用いられ、そ
の使用量は化合物〔IX〕またはその塩１モルに対し約１
ないし５モル当量、好ましくは約１ないし３モル当量で
ある。[Of 60] Wherein each symbol has the same meaning as described above. The reaction between the carboxylic acid represented by the formula [IX] or a salt thereof or a reactive derivative thereof and the formula [X] or a salt thereof is a formation reaction of an amide bond or a urea bond, and is carried out by various known methods. . For example, compound [IX] or a salt thereof (for example, a salt with an alkali metal such as sodium, potassium or magnesium or an alkaline earth metal, etc.) and compound [X] or a salt thereof (for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or Methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, salts with organic acids such as maleic acid) or the like, usually using an appropriate condensing agent, or compound (IX) or It is preferable that the salt is once converted to the reactive derivative and then reacted with the compound [X] or a salt thereof. As such a condensing agent, for example, dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide and the like are used. When these condensing agents are used, solvents that do not adversely affect the reaction (for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, ethyl acetate, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.) Ethers, esters, halogenated hydrocarbons, hydrocarbons, amides, sulfoxides, etc.). This reaction may be promoted in the presence of a base.
The reaction is carried out at a temperature between 100 ° C and 100 ° C, preferably between about 0 ° C and 60 ° C. The reaction time is generally about 1 to 96 hours, preferably about 1 to 72 hours. The amount of the compound [IX] or a salt thereof and the condensing agent to be used is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the compound [X] or a salt thereof. As the base, for example, alkylamines such as triethylamine, and cyclic amines such as N-methylmorpholine and pyridine are used. The amount of the base used is about 1 to 1 mol of compound [IX] or a salt thereof.
To 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents.

【００４６】化合物〔IX〕の反応性誘導体としては例え
ば酸ハライド（例えばクロリド、ブロミドなど）、酸無
水物、混合酸無水物（例えばメチル炭酸との無水物、エ
チル炭酸との無水物、イソブチル炭酸との無水物な
ど）、活性エステル（例えばヒドロキシコハク酸イミド
とのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの
エステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３
−ジカルボキシイミドとのエステル、p−ニトロフェノ
ールとのエステル、８−オキシキノリンとのエステルな
ど）などが用いられる。化合物〔IX〕またはその塩と化
合物〔X〕の反応性誘導体とを反応させる場合は、通常
溶媒（例えばクロロホルム、ジクロルメタン、１,２−
ジクロルエタン、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベン
ゼン、トルエン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどのハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステ
ル類、炭化水素類、アミド類など）中で行われる。本反
応は塩基の存在下反応を促進させてもよい。反応温度は
通常約−１０℃ないし１２０℃、好ましくは約０℃ない
し１００℃である。反応時間は通常約０．５ないし４８
時間好ましくは約１ないし２４時間である。化合物
〔X〕またはその塩の使用量は化合物〔IX〕の反応性誘
導体１モルに対して約１ないし５モル当量、好ましくは
約１ないし３モル当量である。塩基としては例えばトリ
エチルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホ
リン、ピリジン等の環状アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等の芳香族アミン
類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の
炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のア
ルカリ金属の炭酸水素塩などが用いられ、その使用量は
化合物〔IX〕またはその反応性誘導体１モルに対し約１
ないし５モル当量、好ましくは約１ないし３モル当量で
ある。また、本反応において水と混和しない溶媒を用い
る場合、反応系に適宜の割合で水を加え２相系で反応さ
せてもよい。Examples of the reactive derivative of compound [IX] include acid halides (eg, chloride, bromide, etc.), acid anhydrides, mixed acid anhydrides (eg, anhydrides with methyl carbonate, anhydrides with ethyl carbonate, isobutyl carbonate) An active ester (eg, an ester with hydroxysuccinimide, an ester with 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-5-norbornene-2,3)
Esters with dicarboxyimide, esters with p-nitrophenol, esters with 8-oxyquinoline, etc.). When reacting compound [IX] or a salt thereof with a reactive derivative of compound [X], a solvent (eg, chloroform, dichloromethane, 1,2-
In halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, ethyl acetate, benzene, toluene, pyridine, N, N-dimethylformamide, ethers, esters, hydrocarbons, amides) Done in This reaction may promote the reaction in the presence of a base. The reaction temperature is usually about -10C to 120C, preferably about 0C to 100C. The reaction time is usually about 0.5 to 48.
The time is preferably about 1 to 24 hours. The amount of compound [X] or a salt thereof to be used is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the reactive derivative of compound [IX]. Examples of the base include alkylamines such as triethylamine, cyclic amines such as N-methylmorpholine and pyridine, aromatic amines such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline, sodium carbonate, potassium carbonate and the like. An alkali metal bicarbonate such as an alkali metal carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate is used in an amount of about 1 to 1 mol of the compound [IX] or a reactive derivative thereof.
To 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents. When a solvent that is immiscible with water is used in this reaction, water may be added to the reaction system at an appropriate ratio, and the reaction may be performed in a two-phase system.

【００４７】方法Method

【化６１】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本方法はアミン誘導体である化合物〔XI〕またはその塩
（例、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、またはメタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シ
ュウ酸、フマール酸、マレイン酸などの有機酸との塩）
とイソシアネート誘導体である化合物〔XII〕との反応
によりウレア誘導体を生成する方法である。本方法はこ
れらのイソシアネート体〔XII〕と化合物〔XI〕または
その塩を用いる反応ではウレア誘導体が生成する。本反
応は溶媒を用いること無く行うこともできるが、溶媒中
で行うことも有効である。かかる溶媒は反応をさまたげ
ない限りいかなる溶媒でもよく、例えばエーテル類
(例、ジエチルエーテル,ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンな
ど)、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなど)、 エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチル
など)、アミド類(例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドな
ど)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシドなど)
などが好んで用いられる。化合物〔XII〕を塩の形で用
いる場合には必要により脱塩剤を添加することにより反
応を有利に進行させることができる。この場合、脱塩剤
としては例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類、ピリジン、
ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミ
ン類などが好んで用いられる。これら脱塩剤の使用量は
化合物〔XII〕の塩１モルにたいして約１ないし５モル
当量、好ましくは約１ないし３モル当量である。反応温
度は通常約−１０℃ないし１８０℃、好ましくは約０℃
ないし１２０℃である。反応時間は通常約１５分間ない
し４０時間好ましくは約３０分間ないし２０時間であ
る。化合物〔XII〕またはその塩 の使用量は、化合物
〔XI〕またはその塩１モルに対して約１ないし５モル当
量、好ましくは約１ないし３モル当量である。上記反応
で用いられる原料化合物〔IX〕、〔XI〕またはそれらの
塩は、例えばＥＰＡ６０２５９８に記載の方法ないしは
該方法に準じる方法により得ることができる。Embedded image Wherein each symbol has the same meaning as described above. The method comprises the steps of: preparing a compound [XI] which is an amine derivative or a salt thereof (eg, a salt with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid) Salts with organic acids such as
And a compound [XII] which is an isocyanate derivative to produce a urea derivative. In this method, a urea derivative is formed by a reaction using the isocyanate compound [XII] and the compound [XI] or a salt thereof. This reaction can be carried out without using a solvent, but it is also effective to carry out the reaction in a solvent. Such a solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, for example, ethers
(E.g., diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), aromatic hydrocarbons (e.g., benzene, toluene, xylene, etc.), esters (e.g., methyl acetate, ethyl acetate, etc.), amides (e.g., E.g., N, N-dimethylformamide), sulfoxides (e.g., dimethyl sulfoxide)
Are preferably used. When the compound [XII] is used in the form of a salt, the reaction can be advantageously advanced by adding a desalting agent, if necessary. In this case, as a desalting agent, for example, trimethylamine, triethylamine,
Tertiary amines such as N-methylmorpholine, pyridine,
Aromatic amines such as picoline and N, N-dimethylaniline are preferably used. The amount of the desalting agent to be used is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the salt of compound [XII]. The reaction temperature is usually about -10 ° C to 180 ° C, preferably about 0 ° C.
To 120 ° C. The reaction time is generally about 15 minutes to 40 hours, preferably about 30 minutes to 20 hours. The amount of compound [XII] or a salt thereof to be used is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound [XI] or a salt thereof. The starting compounds [IX], [XI] or salts thereof used in the above reaction can be obtained, for example, by the method described in EPA602598 or a method analogous thereto.

【００４８】また、前記した化合物〔Ｖ〕、〔ＶＩ〕ま
たはその塩の製造法の各反応および原料化合物合成の各
反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カ
ルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基
にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基
が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じ
て保護基を除去することにより目的化合物を得ることが
できる。アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミ
ル、置換基を有していてもよい、Ｃ_１−６アルキルカル
ボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、
フェニルカルボニル、Ｃ_１−６アルキル−オキシカルボ
ニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_７−１０アラ
ルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルな
ど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基として
は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、Ｃ_{１ −６}アルキル−カルボニル（例えば、メ
チルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル
など）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ない
し３個程度である。カルボキシル基の保護基としては、
例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ_{１ −６}アルキル
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリ
チルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基と
しては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニ
ル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカル
ボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は
１ないし３個程度である。ヒドロキシ基の保護基として
は、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ_{１− ６}アル
キル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、
Ｃ_７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホル
ミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチ
ル、エチルカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニ
ル、ベンゾイル、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル
（例えば、ベンジルカルボニルなど）、ピラニル、フラ
ニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基と
しては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ_７−１０アラ
ルキル（例えば、ベンジルなど）、ニトロ基などが用い
られ、置換基の数は１ないし４個程度である。また、保
護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準
じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外
光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチ
オカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウム
フルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用い
られる。以上の方法によって得られる化合物〔Ｖ〕、
〔ＶＩ〕またはそれらの塩は、たとえば再結晶、蒸留、
クロマトグラフィ−などの通常の分離手段により単離、
精製することができる。かくして得られる本発明の化合
物〔Ｖ〕または〔ＶＩ〕が遊離体で得られた場合には、
自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中
和など）によって塩に変換することができ、逆に塩で得
られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方
法により、遊離体または他の塩に変換することができ
る。In each of the above-mentioned reactions for producing the compounds [V], [VI] or a salt thereof and each reaction for synthesizing the starting compound, the starting compound may have an amino group, a carboxyl group or a hydroxy group as a substituent. These groups may be those into which a protecting group generally used in peptide chemistry or the like has been introduced, and the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction. Examples of the amino-protecting group include, for example, formyl, an optionally substituted C _1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.),
Phenylcarbonyl, C _1-6 alkyl-oxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C _7-10 aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, etc.), trityl, phthaloyl or N, N-dimethyl Amino methylene is used. Examples of these substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C _{1 -6} alkyl - carbonyl (e.g., methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl and the like), and nitro groups, The number of substituents is about 1 to 3. As a carboxyl protecting group,
For example, it may have a _{substituent, C 1 -6} alkyl (e.g., methyl, ethyl, n- propyl, i- propyl, n- butyl, tert- butyl, etc.), phenyl, trityl or silyl and using Can be As these substituents, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine), formyl, C _1-6 alkyl - carbonyl (e.g., acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl and the like), and nitro groups, the number of substituents is about 1 to 3. As the protective group for hydroxy group, for example, may have a _{substituent, C 1-6} alkyl (e.g., methyl, ethyl, n- propyl, i- propyl, n- butyl, tert- butyl, etc.), Phenyl,
C _7-10 aralkyl (e.g., benzyl), _{formyl, C 1-6} alkyl - carbonyl (e.g., acetyl, ethyl carbonyl), phenyloxycarbonyl, _{benzoyl, C 7-10} aralkyl - carbonyl (e.g., benzylcarbonyl, etc. ), Pyranyl, furanyl or silyl and the like. As these substituents, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine), C _1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, etc.), phenyl, C _7-10 aralkyl (eg, benzyl, etc.), nitro group, etc., and the number of substituents is 1 to There are about four. As a method for removing the protecting group, a method known per se or a method analogous thereto is used. Examples thereof include an acid, a base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, and tetrabutylammonium fluoride. And a method of treating with palladium acetate or the like. Compound [V] obtained by the above method,
[VI] or a salt thereof is, for example, recrystallized, distilled,
Isolated by ordinary separation means such as chromatography,
It can be purified. When the thus obtained compound [V] or [VI] of the present invention is obtained in a free form,
The salt can be converted into a salt by a method known per se or a method analogous thereto (for example, neutralization, etc.). Conversely, when a salt is obtained, the free form or another salt can be converted by a method known per se or a method analogous thereto Can be converted to

【００４９】本発明における化合物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、
〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕、〔ＶＩ〕それらの塩、
およびそれらのプロドッグ（以下、本発明の化合物と略
記する場合がある）は低毒性で安全であり、リピド・リ
ッチ・プラーク退縮作用を有するので、哺乳動物（例、
マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、サル、ヒ
ト等）の急性心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症
候群、末梢動脈閉塞症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣ
Ａ）後の再狭搾、心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、
動脈硬化症、間歇性跛行、脳卒中（脳梗塞、脳塞栓、脳
出血など）、ラクネ梗塞、脳血管性痴呆などの予防また
は治療に有用であり、脱泡沫化薬として有用である。更
に、新規化合物〔Ｖ〕、〔ＶＩ〕およびそれらの塩は、
公知化合物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕お
よびそれらの塩と同様に、ＡＣＡＴ阻害作用（好ましく
は、マクロファージのＡＣＡＴ阻害作用、サブタイプ１
のＡＣＡＴ阻害作用）を有し、〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔Ｉ
ＩＩ〕、〔ＩＶ〕およびそれらの塩と同様低毒性で安全
であり、新規化合物〔Ｖ〕、〔ＶＩ〕それらの塩、およ
びそれらのプロドラッグは、哺乳動物（例、マウス、ラ
ット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、サル、ヒト等）の高
コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、および
これらに起因する疾患（例えば心筋梗塞等の虚血性心疾
患および脳梗塞・脳卒中等の脳血管障害など）に対する
安全な予防・治療剤として、公知化合物〔Ｉ〕、〔Ｉ
Ｉ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕それらの塩、およびそれら
のプロドラッグと同様にして用いられる。また、本発明
により、リピド・リッチ・プラーク退縮作用を有する化
合物またはその塩（好ましくは、本発明の化合物など）
を含有してなる動脈硬化巣の進展抑制剤が提供される、
かかる進展抑制剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と
組み合わせて用いることが好ましい。The compounds [I], [II],
[III], [IV], [V], [VI] salts thereof,
And their prodogs (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention) are low toxic and safe, and have a lipid-rich plaque regression effect.
Acute myocardial infarction in mice, rats, rabbits, dogs, cats, cats, pigs, pigs, monkeys, humans, etc., acute coronary syndrome such as unstable angina, peripheral arterial occlusion, percutaneous coronary angioplasty (PTC)
A) Post-restenosis, myocardial infarction, ischemic heart disease such as angina,
It is useful for prevention or treatment of arteriosclerosis, intermittent claudication, stroke (cerebral infarction, cerebral embolism, cerebral hemorrhage, etc.), lacne infarction, cerebrovascular dementia, etc., and is useful as a defoaming drug. Further, the novel compounds [V], [VI] and salts thereof
Similar to the known compounds [I], [II], [III], [IV] and their salts, ACAT inhibitory activity (preferably, macrophage ACAT inhibitory activity, subtype 1
ACAT inhibitory activity), [I], [II], [I
II], [IV] and their salts are low in toxicity and safe, and the novel compounds [V], [VI], their salts, and their prodrugs are useful in mammals (eg, mouse, rat, rabbit, Hypercholesterolemia, atherosclerosis in dogs, cats, cattle, pigs, monkeys, humans, etc., and diseases caused by these (eg, ischemic heart disease such as myocardial infarction and cerebral blood vessels such as cerebral infarction and stroke) Known compounds [I] and [I
[I], [III], [IV] and their salts and their prodrugs are used in the same manner. Further, according to the present invention, a compound having a lipid-rich plaque regression effect or a salt thereof (preferably, the compound of the present invention)
An arteriosclerotic lesion progression inhibitor comprising
Such a progress inhibitor is preferably used in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor.

【００５０】これらの疾患の治療において、本発明の化
合物は単独で治療のために使用されてもよく、またはそ
の他の脂質低下薬またはコレステロール低下薬、心筋保
護薬、冠動脈疾患治療薬、糖尿病治療薬、甲状腺機能低
下治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、骨粗鬆症治療薬ま
たは慢性腎不全治療薬を含む他の医薬成分と共に使用さ
れてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤とし
て投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤
として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合の可能
な組み合わせ成分は、例えばフィブラート類〔例、クロ
フィブラート、ベザフィブラート、ジェムフィプロジル
等〕，ニコチン酸、その誘導体および類縁体〔例、アシ
ピモックスおよびプロブコール〕，胆汁酸結合樹脂
〔例、コレスチラミン、コレスチポール等〕，コレステ
ロール吸収を抑制する化合物〔例、シトステロールやネ
オマイシン等〕，コレステロール生合成を阻害する化合
物〔例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチ
ン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬〕，スクアレンエ
ポキシダーゼ阻害薬〔例、ＮＢ−５９８および類縁化合
物等〕が挙げられる。更に別の可能な組み合わせ成分
は、オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラー
ゼ、例えばデカリン誘導体、アザデカリン誘導体および
インダン誘導体である。また、糖尿病治療薬〔アクト
ス、ロジグリダソン、キネダック，ベンフィル，ヒュー
マリン，オイグルコン，グリミクロン，ダオニール，ノ
ボリン，モノタード，インシュリン類，グルコバイ，ジ
メリン，ラスチノン，バシルコン，デアメリンＳ，イス
ジリン類〕；甲状腺機能低下症治療薬〔乾燥甲状腺（チ
レオイド），レボチロキシンナトリウム（チラージン
Ｓ），リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロミ
ン）； ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニ
ン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニ
ン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル
・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）〕；抗凝
固療法剤〔ジピリダモール（ベルサンチン），塩酸ジラ
ゼプ（コメリアン）、チロピジン、クロビドグレル、Ｘ
ａ阻害剤〕；慢性腎不全治療薬〔利尿薬〔例、フロセミ
ド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセ
ミド（ダイアート）〕，降圧薬（例、ＡＣＥ阻害薬、
（マレイン酸エナラプリル（レニベース））及びＣa 拮
抗薬（マニジピン）、α受容体遮断薬、ＡＩＩ拮抗薬
（カンデサルタン）〕などと組み合わせて、投与する
際、好ましくは経口投与で使用し得る。In the treatment of these diseases, the compounds of the present invention may be used alone for treatment or as other lipid-lowering or cholesterol-lowering drugs, cardioprotective drugs, drugs for coronary artery disease, drugs for diabetes. It may be used together with other pharmaceutical ingredients including a therapeutic agent for hypothyroidism, a therapeutic agent for nephrotic syndrome, a therapeutic agent for osteoporosis or a therapeutic agent for chronic renal failure, in which case these compounds are preferably administered as oral preparations It may also be administered in the form of suppositories as a rectal preparation, if necessary. Possible combination components in this case include, for example, fibrates (eg, clofibrate, bezafibrate, gemfiprodil, etc.), nicotinic acid, derivatives and analogs thereof (eg, acipimox and probucol), bile acid binding resins [eg, Cholestyramine, colestipol, etc.], compounds that inhibit cholesterol absorption (eg, sitosterol and neomycin), compounds that inhibit cholesterol biosynthesis [eg, HMG-CoA reductase inhibitors such as lovastatin, simvastatin, pravastatin], squalene epoxy And a protease inhibitor (eg, NB-598 and related compounds). Yet another possible combination component is oxidosqualene-lanosterol cyclase, such as a decalin derivative, an azadecalin derivative and an indane derivative. Also, a therapeutic agent for diabetes [Actos, rosiglidason, kinedac, benfil, humulin, oigurcon, glimicron, daoneil, novolin, monotard, insulins, glucoby, dimerin, rustinone, basilcon, deamelin S, isgilin]; hypothyroidism Therapeutic agent [dry thyroid (thyreoid), levothyroxine sodium (thyrazine S), liothyronidine sodium (thyronine, thyromin); Nephrotic syndrome therapeutic agent: prednisolone (prednin), prednisolone sodium succinate (prednin), methylprednisolone sodium succinate (Sol Medrol), Betamethasone (Rinderone)]; Anticoagulant [Dipyridamole (Versanthin), Dilazep hydrochloride (Comerian), Tylopidine, Clovide Grell, X
a inhibitor]; a drug for treating chronic renal failure [diuretic [eg, furosemide (Lasix), bumetanide (Lunetron), azosemide (Diart)]], antihypertensive (eg, ACE inhibitor,
(Enalapril maleate (Lenibase)) and a Ca antagonist (manidipine), an α receptor blocker, an AII antagonist (candesartan)] and the like, and can preferably be used orally.

【００５１】さらに、本発明の化合物が有するリピド・
リッチ・プラーク退縮作用から考えて、本発明の化合物
は血栓形成の予防および治療に適している。その際それ
らは単独で、または既知の下記治療薬と組み合わせて、
好ましくは経口投与で使用し得る。 血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナ
トリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウ
ム（ワーファリン），Ｘａ阻害薬〕，血栓溶解薬〔例、
ｔＰＡ，ウロキナーゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリ
ン，スルフィンピラゾロ（アンツーラン），ジピリダモ
ール（ペルサンチン），チクロピジン（パナルジン），
シロスタゾール（プレタール），ＧＰIIb/IIIa拮抗薬
（レオプロ）〕； 冠血管拡張薬：ニフェジピン，ジルチアゼム，ニコラジ
ル，唖硝酸剤； 心筋保護薬：心臓ＡＴＰ−Ｋ用口薬、エンドセリン拮抗
薬、ウロテンシン拮抗薬など。 本発明の化合物は経口
的に、あるいは非経口的に、注射、点滴、吸入法、直腸
投入、あるいは局所投与により用いることができ、その
まま、あるいは医薬品組成物の製剤（例えば、粉末、顆
粒、錠剤、ピル剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤、
エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）
として用いることができる。すなわち少なくとも一つの
本発明の化合物を単独で、あるいは医薬として許容され
る担体（アジュバンド剤、賦形剤、補形剤及び／又は希
釈剤など）と混合して用いることができる。Further, the lipids of the compounds of the present invention
In view of the action of rich plaque regression, the compounds of the present invention are suitable for preventing and treating thrombus formation. In that case they can be used alone or in combination with the following known therapeutic agents,
Preferably it can be used for oral administration. Antithrombotic drug: Anticoagulant (eg, heparin sodium, heparin calcium, warfarin calcium (warfarin), Xa inhibitor), thrombolytic drug (eg,
tPA, urokinase], antiplatelet drugs [eg, aspirin, sulfinpyrazolo (anturane), dipyridamole (persantin), ticlopidine (panaldine),
Cilostazol (pletal), GPIIb / IIIa antagonist (leopro)]; coronary vasodilators: nifedipine, diltiazem, nicorazil, moxa nitrate; cardioprotectants: oral ATP-K, endothelin antagonist, urotensin antagonist . The compound of the present invention can be used orally or parenterally by injection, infusion, inhalation, rectal injection, or topical administration, and can be used as it is or in the form of a pharmaceutical composition (eg, powder, granule, tablet) , Pills, capsules, injections, syrups,
Emulsions, elixirs, suspensions, solutions, etc.)
Can be used as That is, at least one compound of the present invention can be used alone or as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier (adjuvant, excipient, excipient, and / or diluent).

【００５２】医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤
化することができる。かかる製剤は通常活性成分を賦型
剤、希釈剤，担体等の添加剤と混合／練合することによ
り製造することができる。本明細書において、非経口と
は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あ
るいは点滴法などを含むものである。注射用調剤、例え
ば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当
な分散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野
で知られた方法で調製されうる。その無菌注射用調剤
は、また、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与する
ことのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のでき
る溶液または懸濁液であってよい。使用することのでき
るベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとして
は、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さ
らに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性
油も用いられうる。このためには、いかなる不揮発性油
も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成
の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるい
は半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリド類も
含められる。直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非
刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレン
グリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度
では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなど
と混合して製造されることができる。また、適当な基剤
（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グ
リコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の
重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル
等）と組合わせ徐放性製剤とすることも有効である。The pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method. Such preparations can be usually produced by mixing / kneading the active ingredient with additives such as excipients, diluents and carriers. As used herein, parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion and the like. Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be prepared according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example, as an aqueous solution. Examples of acceptable vehicles or solvents that can be used include water, Ringer's solution, isotonic saline and the like. In addition, sterile, fixed oils may be conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any non-volatile oil and fatty acid can be used, including natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural or synthetic or semi-synthetic mono-, di- or triglycerides. Suppositories for rectal administration include the drug and suitable nonirritating excipients, such as cocoa butter and polyethylene glycols, which are solid at room temperature but liquid at intestinal temperature and melt in the rectum. Can be manufactured by mixing with a substance that emits a compound. In addition, a suitable base (eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester, etc.) It is also effective to make a combination sustained release preparation.

【００５３】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型の製剤は、活性成分
化合物と、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖（ラクトース）、セルロース糖、マンニトール（Ｄ
−マンニトール）、マルチトール、デキストラン、デン
プン類（例、コーンスターチ）、微結晶セルロース、寒
天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン
類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、
コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成
のポリマー類又はグリセリド類とを混合及び／又は練合
することにより製造することができる。そのような剤型
物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことがで
き、例えば不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムな
どの滑沢剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、ア
スコルビン酸、α−トコフェロール、システインなどの
抗酸化剤、崩壊剤（例、クロスカルメロースナトリウ
ム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、
増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パ
ーフューム剤などがあげられる。錠剤及びピル剤はさら
にエンテリックコーティングされて製造されることもで
きる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液
剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる
不活性希釈剤、例えば水及び必要により添加物を含んで
いてよい。これら経口用液剤は、活性成分化合物と不活
性希釈剤、及び必要により他の添加剤を混合する等慣用
方法に従い製造することができる。経口投与剤では、剤
形にもよるが、通常約０.０１〜９９Ｗ％、好ましくは
約０.１〜９０Ｗ％通常約０.５〜５０Ｗ％の本発明の活
性成分化合物を配合するのがよい。ある特定の患者の投
与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投
与時間、投与方法、***速度、薬物の組み合わせ、患者
のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら
あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明の
化合物を含有してなるリピド・リッチ・プラーク退縮剤
は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投
与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等に
よって異なるが、例えば、高脂血症予防・治療剤として
使用する場合、成人（体重約６０kgとして）１日当たり
の投与量は、経口剤の場合、有効成分〔Ｉ〕として約１
〜５００mg、好ましくは約１０〜２００mgであり、非経
口剤の場合、有効成分〔Ｉ〕として約０.１〜１００m
g、好ましくは約１〜５０mg、通常約１〜２０mgであ
り、この範囲では何ら毒性は見られない。Examples of solid dosage forms for oral administration include those described above such as powders, granules, tablets, pills and capsules. Such dosage form preparations contain the active ingredient compound and at least one additive, such as sucrose,
Lactose (lactose), cellulose sugar, mannitol (D
Mannitol), maltitol, dextran, starches (eg, corn starch), microcrystalline cellulose, agar, alginate, chitins, chitosans, pectins, tragacanth gums, gum arabic, gelatins,
It can be produced by mixing and / or kneading collagens, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides. Such dosage forms may also comprise, as usual, further additives, such as inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, parabens, preservatives such as sorbic acid, ascorbic acid, antioxidants such as α-tocopherol and cysteine, disintegrants (eg, croscarmellose sodium), binders (eg, hydroxypropylcellulose),
Thickeners, buffering agents, sweeteners, flavoring agents, perfumes and the like can be mentioned. Tablets and pills can also be prepared with enteric coating. Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like, which are inert diluents commonly used in the art, such as water and optionally It may contain additives. These oral liquid preparations can be manufactured according to a conventional method such as mixing an active ingredient compound, an inert diluent, and other additives as necessary. For oral administration, although it depends on the dosage form, usually about 0.01 to 99 W%, preferably about 0.1 to 90 W%, usually about 0.5 to 50 W% of the active ingredient compound of the present invention is compounded. Good. The dosage for a particular patient will depend on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, combination of drugs, and the severity of the condition the patient is treating at the time. , Taking into account these and other factors. The lipid-rich plaque regression agent containing the compound of the present invention can be safely used with low toxicity, and its daily dose depends on the condition and weight of the patient, the type of the compound, the administration route and the like. For example, when used as a prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia, the daily dose for an adult (assuming a body weight of about 60 kg) is about 1% as an active ingredient [I] in the case of an oral preparation.
About 500 mg, preferably about 10 to 200 mg, and in the case of a parenteral preparation, about 0.1 to 100 mg as the active ingredient [I].
g, preferably about 1 to 50 mg, usually about 1 to 20 mg, in which no toxicity is observed.

【００５４】さらに、本発明は、（１）本発明の化合物
と併用薬とを組み合わせてなる薬物（以下、併用剤と略
記する）、（２）哺乳動物に対して、本発明の化合物の
有効量と併用薬の有効量とを組み合わせて投与すること
を特徴とするリピド・リッチ・プラーク退縮方法、およ
び（３）哺乳動物に対して、本発明の化合物の有効量と
併用薬の有効量とを組み合わせて投与することを特徴と
する急性心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候
群、末梢動脈閉塞症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）
後の再狭搾、高コレステロール血症、アテローム性動脈
硬化症、心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞・脳卒中等
の脳血管障害または血栓形成の予防・治療方法を提供す
る。Further, the present invention relates to (1) a drug obtained by combining the compound of the present invention and a concomitant drug (hereinafter abbreviated as concomitant drug), and (2) the efficacy of the compound of the present invention on mammals. Lipid-rich plaque regression method characterized by administering an amount and an effective amount of a concomitant drug, and (3) an effective amount of a compound of the present invention and an effective amount of a concomitant drug for a mammal. Myocardial infarction, acute coronary syndrome such as unstable angina, peripheral arterial occlusion, percutaneous coronary angioplasty (PTCA)
The present invention provides a method for preventing or treating ischemic heart disease such as restenosis, hypercholesterolemia, atherosclerosis, and myocardial infarction, cerebrovascular disorder such as cerebral infarction and stroke, or thrombus formation.

【００５５】本発明の化合物と併用し得る併用薬として
は、例えば、前記した本発明の化合物以外の医薬成分や
その他の高脂血症治療薬、利尿薬、高血圧症治療薬、心
不全治療薬、不整脈治療薬、抗凝血薬、抗血小板薬、糖
尿病治療薬、HDL増加薬、不安定プラーク安定化薬、血
管拡張薬、血管収縮薬、昇圧薬、抗菌薬、抗真菌薬、非
ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、免疫調節薬、抗
原虫薬、抗潰瘍薬、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、
抗不安薬、抗精神病薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗う
つ薬、麻薬拮抗薬、抗腫瘍薬、抗アレルギー薬、ビタミ
ン薬、ビタミン誘導体、骨・カルシウム代謝薬、骨粗鬆
症治療薬、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗喘息薬、頻
尿・尿失禁治療薬、腎不全・腎症治療薬、アトピー性皮
膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、エンドトキシン
拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メデ
ィエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制
抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メ
ディエーター作用抑制抗体などが挙げられ、なかでも高
脂血症治療薬、利尿薬、高血圧症治療薬、心不全治療
薬、不整脈治療薬、抗凝血薬、抗血小板薬、糖尿病治療
薬、HDL増加薬、不安定プラーク安定化薬などが好まし
い。前記した医薬成分以外の併用薬としては、具体的に
は、以下のものが挙げられる。Examples of the concomitant drug which can be used in combination with the compound of the present invention include, for example, a drug component other than the compound of the present invention and other drugs for treating hyperlipidemia, diuretics, drugs for treating hypertension, drugs for treating heart failure, and the like. Antiarrhythmic, anticoagulant, antiplatelet, antidiabetic, HDL-increasing drug, unstable plaque stabilizer, vasodilator, vasoconstrictor, vasopressor, antibacterial, antifungal, nonsteroidal Inflammatory drugs, steroids, immunomodulators, antiprotozoal drugs, anti-ulcer drugs, antitussives / spasmodics, sedatives, anesthetics,
Anxiolytics, antipsychotics, muscle relaxants, antiepileptics, antidepressants, narcotic antagonists, antitumor drugs, antiallergic drugs, vitamins, vitamin derivatives, bone and calcium metabolism drugs, osteoporosis drugs, arthritis treatment Drugs, anti-rheumatic drugs, anti-asthmatic drugs, pollakiuria / urinary incontinence drugs, renal failure / nephropathy drugs, atopic dermatitis drugs, allergic rhinitis drugs, endotoxin antagonists or antibodies, signal transduction inhibitors, Inflammatory mediator action inhibitors, inflammatory mediator action inhibitory antibodies, anti-inflammatory mediator action inhibitory drugs, anti-inflammatory mediator action inhibitory antibodies, etc., among which hyperlipidemia drugs, diuretics, hypertension drugs Preferred are drugs for treating heart failure, drugs for arrhythmia, anticoagulants, antiplatelet drugs, drugs for diabetes, drugs for increasing HDL, drugs for stabilizing unstable plaque, and the like. Specific examples of the concomitant drug other than the above-mentioned pharmaceutical ingredients include the following.

【００５６】（１）高脂血症治療薬 HMG-CoA還元酵素阻害薬(例、フルバスタチン、セリバス
タチン、アトルバスタチンなど)、フィブラート系薬剤
（例、シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウ
ム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなど）、
陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミドなど）、ニコチ
ン酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン
酸トコフェロールなど）、多価不飽和脂肪酸誘導体
（例、イコサペント酸エチル、ポリエンフォスファチジ
ルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガ
ンマ−オリザノール、ソイステロールなど）、エラスタ
ーゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵
素阻害薬、CETP阻害薬、２−クロロ−３−〔４−（２−
メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオ
ン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカ
ル・ブレティン（Chem.Pharm. Bull），３８，２７９２
−２７９６（１９９０）〕など。 （２）利尿薬 サイアザイド系利尿薬（ベンチルヒドロクロロチアジ
ド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチ
アジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペ
ンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド
など）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフェナミ
ド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾ
ン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミ
ド、メフルシドなど）、カリウム保持性利尿薬（スピロ
ノラクトン、トリアムテレンなど）。 （３）高血圧治療薬 交感神経抑制薬 α_２刺激薬（例、クロニジン、グアナベンズ、グアンフ
ァシン、メチルドパなど）、神経節遮断薬（例、ヘキサ
メトニウム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断剤
（例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノレセルピナ
ート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピンな
ど）、ニューロン遮断薬（例、ベタニジン、グアネチジ
ンなど）、α_１遮断薬（例、ブナゾシン、ドキサゾシ
ン、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジルなど）、β遮
断薬（例、プルプラノロール、ナドロール、チモロー
ル、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロー
ル、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロー
ル、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビ
ソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモス
ラロール、アロチノロールなど）など。 血管拡張薬 カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、ニカル
ジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピ
ン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、
フタラジン誘導体（例、ブトララジン、カドララジン、
エカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など。 ACE阻害薬 アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリ
ル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トラ
ンドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリ
ル、ベリンドプリルなど。 AII拮抗薬 ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサ
ルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど。 利尿薬（例えば前述の利尿薬など） （４）心不全治療薬 強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキ
シン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、α、β
刺激薬（例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプ
ロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、
デノパミンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、
アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）カル
シウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタンな
ど）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビ
ドなど）、ACE阻害薬（例えば前述のACE阻害薬など）、
利尿薬（例えば前述の利尿薬など）、カルペリチド、ユ
ビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンなど。 （５）不整脈治療薬 ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカイ
ンアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、
リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、
プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェ
ニトインなど）、β遮断薬（例、プロプラノロール、ア
ルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロー
ル、アテノール、アセブトロール、メトプロロール、ビ
ソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチ
ロールなど）、カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオ
ダロンなど）、カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラ
パミル、ジルチアゼムなど）など。 （６）抗凝血薬および抗血小板薬 クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経
路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリ
ウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザクレルナト
リウム、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウ
ム、アルプロスタジル、ペントキシフィリン、チソキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼなど。 （７）糖尿病治療薬 スルホニル尿素剤（例、トルブタミド、クロルプロパミ
ド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミ
ド、グリベンクラミド、グリブゾールなど）、ビグアナ
イド剤（例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンな
ど）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、
アカルボースなど）、インスリン抵抗性改善薬（例、ピ
オグリタゾン、トログリタゾンなど）、インスリン、グ
ルカゴン、糖尿病性合併症治療薬（例、エパルレスタッ
トなど）など。 （８）HDL増加薬 スクワレン合成酵素阻害薬、CETP阻害薬、LPL活性化薬
など。 （９）不安定プラーク安定化薬 ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬など。 （１０）血管拡張薬 オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソ
ベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナ
ベンズなど。 （１１）血管収縮薬 ドパミン、ドブタミンデノパミンなど。 （１２）昇圧薬 ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジ
ゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−スト
ロファンチンなど。 （１３）抗菌薬 サルファ剤 スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファ
モノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファ
ピリジン、スルファジアジン銀など。 キノリン系抗菌薬 ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノ
ルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキ
サシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシ
ン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。 抗結核薬 イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトー
ル）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カ
ルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナ
ミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸
カナマイシン、サイクロセリンなど。 抗抗酸菌薬 ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど。 抗ウイルス薬 イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシ
クロビルなど。 抗ＨＩＶ薬 ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナ
ビルエタノール付加物、リトナビルなど。 抗スピロヘータ薬 抗生物質 塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、
ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビ
ドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマ
イシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリ
ン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セフ
ァロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロ
ル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシ
ル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、
セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシム
アキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セ
フタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキ
シム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セフ
ァゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシ
ム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、
セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セフ
ァゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾ
キシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼ
シン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフル
ビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイ
オティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８
５（１９８５）〕など。（１４）抗真菌薬 ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナ
イスタチン、トリコマイシン） グリセオフルビン、ピロールニトリンなど シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン） イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマ
ゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾ
ール） トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコ
ナゾール、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３
−テトラフルオロプロポキシ）フェニル−３−（２Ｈ，
４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン） チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール） エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンギン、Ｆ
Ｋ−４６３、Ｖ−エキノカンシン）など。 （１５）非ステロイド性抗炎症薬 アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、ス
ルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メ
フェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリ
ウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾ
ン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェ
ン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェ
ン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェ
ニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェ
ン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウ
リナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィン
ピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオ
リンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチ
ル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピ
ン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイ
ノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフ
ォンまたはその塩など。 （１６）ステロイド薬 デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベ
タメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセ
トニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、
プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン
酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。 （１７）免疫調節薬 シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチ
オプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリ
ン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インター
ロイキン、インターフェロンなど。 （１８）抗原虫薬 メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカ
ルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。 （１９）抗潰瘍薬 メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾー
ル、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラ
ニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼ
イン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファー
ト、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、ア
ルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。
（２０）鎮咳・去たん薬 塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、
リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩
酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカ
ピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペ
リダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロ
テレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペ
テバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペト
ルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒ
ベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸
クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシ
ン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセ
チルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステ
インなど。 （２１）鎮静薬 塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビ
タール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバル
ビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナ
トリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパ
ム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパ
ム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホ
スナトリウムなど。 （２２）麻酔薬 （２２−１）局所麻酔薬 塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブ
カイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブ
ピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸
エチル、オキセサゼイン）など。 （２２−２）全身麻酔薬 吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、
インフルラン、エンフルラン）、 静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チ
オペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペ
ントバルビタール）など。 （２３）抗不安薬 ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼ
ポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラ
ム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フル
ジアゼパム、ヒドロキシジンなど。 （２４）抗精神病薬 塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロ
ペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジ
ン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロル
ペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタ
ジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロ
ン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾ
テピンなど。 （２５）筋弛緩薬 プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸ト
ルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフ
ェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾ
ン、エペリゾン、チザニジンなど。 （２６）抗てんかん薬 フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロ
ルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、
フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプ
ロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼ
パムなど。 （２７）抗うつ薬 イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェ
ネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリ
ン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリ
ン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラ
ゾドンなど。 （２８）麻薬拮抗薬 レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその
塩など。 （２９）抗腫瘍薬 ６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロ
ール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマ
イシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリ
アマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノ
シド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フ
ルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾ
ール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩
酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマ
イシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫
酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスフ
ァミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸
プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メル
カプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビ
ン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロ
ン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホス
フェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸エユープリ
ン、酢酸ブセレリンなど。 （３０）抗アレルギー薬 ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナ
ミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリ
ン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、
トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブ
ジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジ
ン、アセラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プ
ランルカスト水和物、セラトロダストなど。 （３１）脂溶性ビタミン薬 ビタミンＡ類：ビタミンＡ_１、ビタミンＡ_２およびパ
ルミチン酸レチノール ビタミンＤ類：ビタミンＤ_１、Ｄ_２、Ｄ_３、Ｄ_４およ
びＤ_５ ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロ
ール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコ
チン酸dl−α−トコフェロール ビタミンＫ類：ビタミンＫ_１、Ｋ_２、Ｋ_３およびＫ_４ 葉酸（ビタミンＭ）など。 （３２）ビタミン誘導体 ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コ
レカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフ
ェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールな
どのビタミンＤ_３誘導体、５，６−トランス−エルゴカ
ルシフェロール等のビタミンＤ_２誘導体など。 （３３）抗喘息薬 塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカ
テロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、
塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素
酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロ
ピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、
テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリ
ウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、
イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタ
ジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、
プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾ
ン、プレドニゾロン、ヒドロコルチアオン、プロピオン
酸ベクロペタゾンなど。 （３４）頻尿・尿失禁治療薬 塩酸フラボキサートなど。 （３５）アトピー性皮膚炎治療薬 クロモグリク酸ナトリウムなど。 （３６）アレルギー性鼻炎治療薬 クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラ
ミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩
酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジン
など。 （３７）その他 ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、
ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。(1) Drugs for treating hyperlipidemia HMG-CoA reductase inhibitors (eg, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, etc.), fibrate-based drugs (eg, simfibrate, clofibrate aluminum, clinofibrate, fenofibrate, etc.) ),
Anion exchange resins (eg, cholestyramide, etc.), nicotinic acid preparations (eg, nicomol, niceritrol, tocopherol nicotinate, etc.), polyunsaturated fatty acid derivatives (eg, ethyl icosapentate, polyenphosphatidylcholine, melinamide, etc.) , Plant sterols (eg, gamma-oryzanol, soysterol, etc.), elastase, dextran sulfate sodium, squalene synthase inhibitor, CETP inhibitor, 2-chloro-3- [4- (2-
Methyl-2-phenylpropoxy) phenyl] ethyl propionate [Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull), 38, 2792]
-2796 (1990)]. (2) Diuretics Thiazide diuretics (bentyl hydrochlorothiazide, cyclopentiazide, ethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, penfluthiazide, polythiazide, trichlormethiazide, etc.), loop diuretics (chlorthalidone, clofenamide, indapamide) , Mefluside, methicran, sotrazone, tribamide, quinetazone, metrazone, furosemide, mefluside, etc.), potassium-sparing diuretics (such as spironolactone, triamterene). (3) antihypertensives sympathetic depressant alpha ₂ agonists (e.g., clonidine, guanabenz, guanfacine, etc. methyldopa), ganglionic blockers (e.g., hexamethonium, trimethaphan etc.), presynaptic blockers (e.g. , Al Sir oxy Ron, dimethylamino receptacle Lupi diisocyanate, rescinnamine, reserpine, etc. syrosingopine), neuronal blockers (e.g., bethanidine and guanethidine), alpha _1-blockers (e.g., bunazosin, doxazosin, prazosin, terazosin, etc. urapidil) , Β-blockers (eg, Purpranolol, Nadolol, Timolol, Nipradilol, Bunitrolol, Indenolol, Penbutolol, Carteolol, Carvedilol, Pindolol, Acebutolol, Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Labetalol, A Mothralol, arotinolol, etc.). Vasodilator calcium channel antagonists (eg, manidipine, nicardipine, nilvadipine, nisoldipine, nitrendipine, benidipine, amlodipine, alanidipine, etc.),
Phthalazine derivatives (eg, butralazine, cadralazine,
Ecarazine, hydralazine, todralazine, etc.). ACE inhibitors alacepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, lisinopril, temocapril, trandolapril, quinapril, imidapril, benazepril, belindopril and the like. AII antagonists Losartan, candesartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, forasartan and the like. Diuretics (for example, the above-mentioned diuretics) (4) Drugs for treating heart failure Inotropic drugs (eg, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, prossilalidine, etc.), α, β
Stimulants (eg, epinephrine, norepinephrine, isoproterenol, dopamine, docarpamine, dobutamine,
Denopamine), phosphodiesterase inhibitors (eg,
Amrinone, milrinone, olprinone hydrochloride, etc.) Calcium channel sensitivity enhancers (eg, pimoventan, etc.), nitrates (eg, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, etc.), ACE inhibitors (eg, ACE inhibitors mentioned above),
Diuretics (for example, the above-mentioned diuretics), carperitide, ubidecarenone, vesnarinone, aminophylline and the like. (5) Antiarrhythmic agent Sodium channel blocker (eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimaline, cibenzoline,
Lidocaine, diphenylhydantoin, mexiletine,
Propafenone, flecainide, pilsicainide, phenytoin, etc., beta-blockers (eg, propranolol, alprenolol, pfetrol, oxprenolol, athenol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, allotyrol), potassium channel blockers Drugs (eg, amiodarone), calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem, etc.). (6) Anticoagulant and antiplatelet agents sodium citrate, activated protein C, tissue factor pathway inhibitor, antithrombin III, dalteparin sodium, argatroban, gabexate, ozacrel sodium, ethyl icosapentate, beraprost sodium, al Prostadil, pentoxifylline, tisokinase, streptokinase and the like. (7) Antidiabetic drugs Sulfonylurea agents (eg, tolbutamide, chlorpropamide, glyclopyramide, acetohexamide, tolazamide, glibenclamide, glibusol, etc.), biguanides (eg, metformin hydrochloride, buformin hydrochloride, etc.), α-glucosidase Inhibitors (eg, voglibose,
Acarbose, etc.), insulin sensitizers (eg, pioglitazone, troglitazone, etc.), insulin, glucagon, drugs for treating diabetic complications (eg, epalrestat), etc. (8) HDL increasing agent Squalene synthase inhibitor, CETP inhibitor, LPL activator and the like. (9) Unstable plaque stabilizer MMP inhibitor, chymase inhibitor and the like. (10) Vasodilators Oxyfedrine, diltiazem, tolazoline, hexobendine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz and the like. (11) Vasoconstrictors dopamine, dobutamine denopamine and the like. (12) Vasopressors dopamine, dobutamine, denopamine, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophantin and the like. (13) Antibacterial agent Sulfa drug sulfamethizole, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, sulfamethizole, salazosulfapyridine, silver sulfadiazine and the like. Quinoline antibacterials nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosfloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin and the like. Antituberculous drugs isoniazid, ethambutol (ethambutol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, ethionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine and the like. Mycobacterials, such as diphenylsulfone and rifampicillin. Antivirals idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir and the like. Anti-HIV drugs Zidovudine, didanosine, zalcitabine, indinavir sulfate ethanol adduct, ritonavir and the like. Anti-spirochetes Antibiotics Tetracycline hydrochloride, Ampicillin, Piperacillin,
Gentamicin, dibekacin, canendomycin, lividomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, lolitetracycline, doxycycline, ampicillin, piperacillin, ticarcillin, cephalotin, cephapirin, cephaloridine, cephachlorexil, cephachlorexil, cephachlorexil, cephachlorexil , Cefamandor, cephtoam, cefuroxime,
Cefotiam, cefotiam hexetil, cefuroxime axetil, cefdinir, cefditoren pivoxil, ceftazidime, cefpyramide, cefsulodin, cefmenoxime, cefpodoxime proxetil, cefpirom, cefazoplan, cefepime, cefxemozine, cefumezine, cefximezine
Cefbuperazone, latamokinasef, flomoxef, cefazolin, cefotaxime, cefoperazone, ceftizoxime, moxalactam, thienamycin, sulfazecin, azthreonam or a salt thereof, griseofulvin, lancasidines [J. Antibiotics (J.
5 (1985)]. (14) Antifungals Polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin) Griseofulvin, pyrrolnitrin, etc. Cytosine antimetabolites (eg, flucytosine) Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole) , Croconazole) Triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole, azole compounds [2-[(1R, 2R)-
2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- [4- (2,2,3 , 3
-Tetrafluoropropoxy) phenyl-3- (2H,
4H) -1,2,4-triazolone) Thiocarbamic acid derivatives (eg, trinaphthol) Echinocandin derivatives (eg, caspofungin, F
K-463, V-echinocancin) and the like. (15) Non-steroidal anti-inflammatory drugs acetaminophen, phenacetin, etenzamid, sulpyrine, antipyrine, migrenine, aspirin, mefenamic acid, flufenamic acid, diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin , Flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, flotafenin, epilizol, tiaramid hydrochloride, zaltoprofen, gabexate mesilate, camostat mesylate, ulinastatin, colchicine, probenedide, sulfinpyrazone, benzbromarone, allopurinol, sodium gold thiomalate, Sodium hyaluronate, sodium salicylate, morphine hydrochloride, salicylic acid , Atropine, scopolamine, morphine, pethidine, levorfinol, ketoprofen, naproxen, oxymorphone or a salt thereof. (16) steroid drugs dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide,
Prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, beclomethasone propionate, estriol. (17) Immunomodulators cyclosporine, tacrolimus, gusperimus, azathioprine, antilymphatic serum, dried sulfonated immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulating factor, interleukin, interferon and the like. (18) Antiprotozoal drugs Metronidazole, tinidazole, diethylcarbamazine citrate, quinine hydrochloride, quinine sulfate and the like. (19) Anti-ulcer drug metaclopromide, histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesazein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, settraxate, gefarnate, aldiprognatenone, aldiprognatenone .
(20) Antitussive and antiseptic ephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, codeine phosphate,
Dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, allochloride, chlorphedianol, picoperidamine, cloperastine, protochlorol, isoproterenol, salbutamol, tereptalin, oxypetebanol, morphine hydrochloride, morphine hydrochloride, bromide Dextropetorphan hydrochloride, Oxycodone hydrochloride, Dimorphan phosphate, Tipepidine hibenzate, Pentoxiverine citrate, Clofedanol hydrochloride, Benzonate, Guaifenesin, Bromhexine hydrochloride, Ambroxol hydrochloride, Acetylcysteine, Ethylcysteine hydrochloride, Carbocysteine, etc. . (21) Sedatives Chlorpromazine hydrochloride, atropine sulfate, phenobarbital, barbital, amobarbital, pentobarbital, sodium thiopental, thiamylal sodium, nitrazepam, estazolam, flurazapam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, bromvaleryl triurea chloral, chlorphosral chloral hydrate Sodium and the like. (22) Anesthetic (22-1) Local anesthetic Cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesazein) and the like. (22-2) General anesthetic Inhalation anesthetic (eg, ether, halothane, nitrous oxide,
Influrane, enflurane), intravenous anesthetics (eg, ketamine hydrochloride, droperidol, sodium thiopental, thiamylal sodium, pentobarbital), etc. (23) Anxiolytics diazepam, lorazepam, oxazepam, chlordiazepoxide, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clothiazepam, bromazepam, etizolam, fludiazepam, hydroxyzine and the like. (24) Antipsychotics Chlorpromazine hydrochloride, prochlorperazine, trifloperazine, thioridazine hydrochloride, perphenazine maleate, fluphenazine enanthate, prochlorperazine maleate, levomepromazine maleate, promethazine hydrochloride, haloperidol, bromperidol , Spiperone, reserpine, clocapramine hydrochloride, sulpiride, zotepine and the like. (25) Muscle relaxants Pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mephenesin, clozoxazone, eperisone, tizanidine and the like. (26) antiepileptic drugs phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, tripetadione, carbamazepine,
Phenobarbital, primidone, sultiam, sodium palproate, clonazepam, diazepam, nitrazepam and the like. (27) Antidepressants Imipramine, clomipramine, noxiptiline, phenelzine, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine, mianserin hydrochloride, maprotiline hydrochloride, sulpiride, fluvoxamine maleate, trazodone hydrochloride and the like. (28) Narcotic antagonists Levallorphan, nalorphine, naloxone or a salt thereof and the like. (29) Antitumor drug 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol, bleomycin, methotrexate, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin, adriamycin, neocarzinostatin, cytosine arabinoside, fluorouracil, tetrahydrofuryl-5 -Fluorouracil, picibanil, lentinan, levamisole, bestatin, azimexone, glycyrrhizin, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, bleomycin hydrochloride, hepromycin sulfate, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, irinotecan hydrochloride, cyclophosphamide, melphalan, dusulfan, thiotepaine hydrochloride , Cisplatin, azathioprine, mercaptopurine, tegafur, carmofur, cytarabine , Methyltestosterone, testosterone propionate, testosterone enanthate, mepithiostane, phosphestrol, chlormadinone acetate, euprine acetate, buserelin acetate and the like. (30) Antiallergic drugs diphenhydramine, chlorpheniramine, tripelenamine, methdilamine, clemizole, diphenylpyraline, methoxyphenamine, sodium cromoglycate,
Tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, acelastin, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast and the like. (31) Fat-soluble vitamin drugs Vitamin A: Vitamin A ₁ , Vitamin A ₂ and retinol palmitate Vitamin D: Vitamin D ₁ , D ₂ , D ₃ , D ₄ and D ₅ Vitamin E: α-tocopherol, β -Tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, dl-α-tocopherol nicotinic acid Vitamin Ks: Vitamin K ₁ , K ₂ , K ₃ and K ₄ folic acid (vitamin M) and the like. (32) Various derivatives of vitamin derivatives vitamins, for example, 5,6-trans - cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, vitamin _{D 3} derivatives such as 1-alpha-hydroxycholecalciferol, 5,6 trans - vitamin D ₂ derivatives such as ergocalciferol. (33) antiasthmatic drug isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride,
Tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxitropium bromide, flutropium bromide,
Theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanone,
Ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride,
Pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone, hydrocorthiaone, beclopetazone propionate and the like. (34) Treatment for pollakiuria / urinary incontinence Flavoxate hydrochloride and the like. (35) Atopic dermatitis therapeutic agent Sodium cromoglycate and the like. (36) Remedies for allergic rhinitis Sodium cromoglycate, chlorpheniramine maleate, alimemazine tartrate, clemastine fumarate, homochlorcyclidine hydrochloride, terfenadine, mequitazine and the like. (37) Others hydroxycam, diaserine, megestrol acetate,
Niselogolin, prostaglandins and the like.

【００５７】本発明の化合物と併用薬とを併用すると、
例えば、次のような効果を有する。 （１）本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロド
ラッグや併用薬物を単独投与する場合の投与量または副
作用を軽減することができる。 （２）急性心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候
群、末梢動脈閉塞症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）
後の再狭搾、高コレステロール血症、アテローム性動脈
硬化症、心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳梗塞・
脳卒中等の脳血管障害または血栓形成などの疾患に対し
て、相乗的な治療効果が得られる。 （３）急性心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候
群、末梢動脈閉塞症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）
後の再狭搾、高コレステロール血症、アテローム性動脈
硬化症、心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳梗塞・
脳卒中等の脳血管障害または血栓形成などの疾患に伴い
発症する種々の疾患に対して、広く治療効果を発揮す
る。本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物
と併用薬の投与時期は限定されず、本発明の化合物また
はその医薬組成物と併用薬またはその医薬組成物とを、
投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をお
いて投与してもよい。併用薬の投与量は、臨床上用いら
れている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルー
ト、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができ
る。本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投
与時に、本発明の化合物と併用薬とが組み合わされてい
ればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬とを同時に製剤化して得
られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用
薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与
経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬とを
別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路で
の時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用
薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投
与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬と
を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経
路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物
またはその医薬組成物；併用薬またはその医薬組成物の
順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げ
られる。When the compound of the present invention is used in combination with a concomitant drug,
For example, the following effects are obtained. (1) The dose or side effects when the compound of the present invention or a salt thereof, a prodrug thereof, or a concomitant drug is administered alone can be reduced. (2) Acute coronary syndrome such as acute myocardial infarction, unstable angina, peripheral artery occlusion, percutaneous coronary angioplasty (PTCA)
After restenosis, hypercholesterolemia, atherosclerosis, myocardial infarction, ischemic heart disease such as angina, cerebral infarction
Synergistic therapeutic effects can be obtained for cerebrovascular disorders such as stroke or diseases such as thrombus formation. (3) Acute myocardial infarction, acute coronary syndrome such as unstable angina, peripheral arterial occlusion, percutaneous coronary angioplasty (PTCA)
After restenosis, hypercholesterolemia, atherosclerosis, myocardial infarction, ischemic heart disease such as angina, cerebral infarction
It has a wide therapeutic effect on various diseases caused by cerebrovascular disorders such as strokes or diseases such as thrombus formation. When using the combination drug of the present invention, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof,
The administration may be performed simultaneously or at an interval with respect to the administration subject. The dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination, and the like. The administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Such administration forms include, for example,
(1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) identical preparation of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration by administration route, (3) Administration of two formulations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug at a time difference by the same administration route, (4) Compound of the present invention And simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating a drug and a concomitant drug by different administration routes. (5) Differences between two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug Administration at a time difference in the administration route (for example, administration of the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof; concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof in the order of administration or administration in the reverse order) and the like.

【００５８】本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、
本発明の化合物または（および）上記併用薬を自体公知
の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して
医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティン
グ錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカ
プセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とし
て、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与
等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈
内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に
投与することができる。本発明の併用剤の製造に用いら
れてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげら
れ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及
び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげ
られる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着
色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量
用いることもできる。賦形剤としては、例えば乳糖、白
糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結
晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤
としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ
る。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ
−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、
Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶
剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレン
グリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、
オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例え
ばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ
−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリ
スアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミ
ン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ
る。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノー
ルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプ
ロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベ
ンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面
活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等
の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例
えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、
グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤
としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸
塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例え
ばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤として
は、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、
デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤と
しては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフ
ェロール等が挙げられる。The concomitant drug of the present invention has low toxicity.
The compound of the present invention or (and) the concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, to obtain a pharmaceutical composition such as a tablet (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, and granules. , Capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations and the like can be safely administered orally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.). The injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously or into an organ or directly to a lesion. Pharmacologically acceptable carriers that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, for example, excipients in solid formulations, lubricants Binders and disintegrants, or solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. Further, if necessary, usual additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents and wetting agents can be used in appropriate amounts. Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, and the like. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D
-Mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like. Disintegrants include, for example, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, sodium carboxymethyl starch,
L-hydroxypropyl cellulose and the like. As the solvent, for example, water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil,
Olive oil and the like. Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D
-Mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, Examples include hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Examples of the tonicity agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride,
Glycerin, D-mannitol and the like can be mentioned. Examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate. Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like. As preservatives, for example, paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol,
Dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.

【００５９】本発明の併用剤における本発明の化合物と
併用薬との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等に
より適宜選択することができる。例えば、本発明の併用
剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によ
って相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ない
し１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量
％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度で
ある。本発明の併用剤における併用薬の含有量は、製剤
の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約
０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ない
し５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重
量％程度である。本発明の併用剤における担体等の添加
剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製
剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましく
は約１０ないし９０重量％程度である。また、本発明の
化合物および併用薬をそれぞれ別々に製剤化する場合も
同様の含有量でよい。The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like. For example, the content of the compound of the present invention in the combination preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. And more preferably about 0.5 to 20% by weight. The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. It is about 0.5 to 20% by weight. The content of additives such as carriers in the concomitant preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. . The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are separately formulated.

【００６０】これらの製剤は、製剤工程において通常一
般に用いられる自体公知の方法により製造することがで
きる。例えば、本発明の化合物または併用薬は、分散剤
（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社
製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレ
ングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、
ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソル
ベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリ
ン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアル
カリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等
張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニト
ール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、
塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ
安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピル
パラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グ
リセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレ
ングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベ
ンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるい
はオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物
油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸
濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とする
ことができる。経口投与用製剤とするには、自体公知の
方法に従い、本発明の化合物または併用薬を例えば、賦
形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、
デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプ
ン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースな
ど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリエチレングリコール ６０００など）などを添
加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキン
グ、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法
でコーティングすることにより経口投与製剤とすること
ができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８
０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリ
ル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，
二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は
速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。例え
ば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の
化合物または併用薬を油性又は水性の固状、半固状ある
いは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用い
る油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド
〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベ
ル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオー
ル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あ
るいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）など
が挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエ
チレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル
基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、
ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤な
どが挙げられる。徐放型マイクロカプセルとするには、
自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に
示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。本発
明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カ
プセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤な
どの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口
投与用製剤が好ましい。併用薬は、薬物の種類に応じて
上記した剤形とすることができる。These preparations can be produced by a method known per se usually used in the preparation process. For example, the compound of the present invention or the concomitant drug may be a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, hydroxypropyl methyl cellulose) ,
Dextrin, etc.), stabilizers (eg, ascorbic acid,
Sodium pyrosulfite, etc.), surfactant (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.), solvent (eg, glycerin, ethanol, etc.), buffer (eg, phosphoric acid and its alkali metal salt, citric acid and its alkali metal) Salts), tonicity agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), pH regulators (eg,
Hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservatives (eg, ethyl paraoxybenzoate, benzoic acid, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, etc.), solubilizers (eg, concentrated glycerin, meglumine, etc.), solubilizing agents (eg, propylene) Glycol, sucrose, etc.) and soothing agents (eg, glucose, benzyl alcohol, etc.) in aqueous injections or in solubilizers such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, vegetable oils such as corn oil, and propylene glycol. Alternatively, it can be emulsified and formed into an oily injection to give an injection. In order to prepare a preparation for oral administration, the compound of the present invention or the concomitant drug is, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg,
Add starch, calcium carbonate, etc., binder (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.) The composition is then subjected to compression molding and, if necessary, coated with a method known per se for taste masking, enteric coating or long-lasting purposes, to give a preparation for oral administration. As the coating agent, for example, hydroxypropyl methylcellulose, ethylcellulose,
Hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 8
0, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (manufactured by Rohm, Germany, copolymerization of methacrylic acid / acrylic acid) and dyes (eg, Bengala,
For example, titanium dioxide). The preparation for oral administration may be any of a quick release preparation and a sustained release preparation. For example, in order to prepare a suppository, the compound of the present invention or the concomitant drug can be converted into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository according to a method known per se. Examples of the oily base used in the composition include glycerides of higher fatty acids (eg, cocoa butter, witepsol (manufactured by Dynamite Nobel, Germany), etc.), and intermediate fatty acids [eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany) ) And vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.). As the aqueous base, for example, polyethylene glycols, propylene glycol, and as the aqueous gel base, for example, natural gums, cellulose derivatives,
Examples include vinyl polymers and acrylic acid polymers.
Examples of the sustained release preparation include sustained release microcapsules. To make sustained release microcapsules,
Although a method known per se can be employed, for example, it is preferable to form and administer a sustained-release preparation shown in the following [2]. The compound of the present invention is preferably formed into a preparation for oral administration such as solid preparation (eg, powder, granule, tablet, capsule) or into a preparation for rectal administration such as suppository. In particular, preparations for oral administration are preferred. The concomitant drug can be in the above-described dosage form depending on the type of drug.

【００６１】以下に、〔１〕本発明の化合物または併用
薬の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物また
は併用薬の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、
〔３〕本発明の化合物または併用薬の舌下錠、バッカル
又は口腔内速崩壊剤およびその調製、〔４〕本発明の化
合物または併用薬の固体分散体およびその調製について
具体的に示す。 〔１〕注射剤およびその調製 本発明の化合物または併用薬を水に溶解してなる注射剤
が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリ
チル酸塩を含有させてもよい。該注射剤は、本発明の化
合物または併用薬と所望により安息香酸塩又は／および
サリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られ
る。上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナ
トリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウ
ム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有
機酸塩などが挙げられる。注射剤中の本発明の化合物ま
たは併用薬の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは
３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／お
よびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ま
しくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。The following are [1] Injection of the compound of the present invention or the concomitant drug and its preparation, [2] Sustained-release or immediate-release preparation of the compound of the present invention or the concomitant drug and its preparation,
[3] A sublingual tablet, buccal or buccal disintegrant of the compound of the present invention or the concomitant drug and its preparation, and [4] a solid dispersion of the compound or the concomitant drug of the present invention and its preparation are specifically described. [1] Injection and preparation thereof An injection prepared by dissolving the compound of the present invention or a concomitant drug in water is preferable. The injection may contain a benzoate and / or a salicylate. The injection can be obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, if desired, a benzoate and / or a salicylate in water. Examples of the salts of benzoic acid and salicylic acid include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, meglumine salts, and organic acid salts such as trometamol. The concentration of the compound of the present invention or the concomitant drug in the injection is 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%. The concentration of the benzoate and / or salicylate is 0.5 to 50 w / v%, preferably 3 to 20 w / v%.

【００６２】また、本剤には一般に注射剤に使用される
添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸
ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マ
クロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール
等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン
酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩
酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香
酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグ
ルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖
等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）な
どを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般
に注射剤に通常用いられる割合で配合される。注射剤は
ｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましくは２.５〜８.
０に調整するのがよい。注射剤は本発明の化合物または
併用薬と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸
塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解する
ことにより得られる。これらの溶解はどのような順序で
行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うこ
とができる。注射用水溶液は加温するのがよく、また通
常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌な
どを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５
分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。さらに多回分割
投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与
した製剤としてもよい。In addition, the present agent may contain additives generally used in injections, such as stabilizers (ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (polysorbate 80, macrogol, etc.), and solvents (glycerin, Ethanol, etc.), buffers (phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.), tonicity agents (sodium chloride, potassium chloride, etc.), dispersants (hydroxypropyl methylcellulose, dextrin), pH adjustment Agents (hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservatives (ethyl parahydroxybenzoate, benzoic acid, etc.), solubilizers (concentrated glycerin, meglumine, etc.), solubilizers (propylene glycol, sucrose, etc.), soothing agents (glucose, Benzyl alcohol, etc.) can be appropriately compounded. These additives are generally blended in a ratio usually used for an injection. The injection is preferably 2 to 12, preferably 2.5 to 8.5 by adding a pH adjuster.
It is better to adjust to 0. An injection can be obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, if desired, a benzoate and / or a salicylate, and if necessary, the above-mentioned additives in water. These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection. The aqueous solution for injection is preferably heated, and can be used as an injection by performing, for example, filtration sterilization or high-pressure heat sterilization in the same manner as an ordinary injection.
The aqueous solution for injection is, for example, 5 to 100 ° C. to 121 ° C.
It is preferable to sterilize by high-pressure heat for about 30 minutes. Further, a formulation having antibacterial properties of the solution may be used so that it can be used as a multiple-dose formulation.

【００６３】〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびそ
の調製 本発明の化合物または併用薬を含んでなる核を所望によ
り水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆し
てなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型
の経口投与用徐放性製剤が好ましい。被膜剤に用いられ
る水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブ
チルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロー
スアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロ
ースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブ
チレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メ
タクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、
エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタク
リレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポ
リアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキ
ルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ
メタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキ
ルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒ
ドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわ
けオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−
３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アク
リル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸
塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイ
ドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アク
リル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ロー
ム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒ
マシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）な
ど）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリ
ンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセ
リン脂肪酸エステル等が挙げられる。膨潤性ポリマーと
しては、酸性の解離基を有し、 pＨ依存性の膨潤を示す
ポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が
少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる
酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。このような
酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポリマーと
しては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４
０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカー
ボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフ
ィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦ
グツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、
１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架
橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。徐放性製剤に
用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよ
い。該親水性物質としては、例えばプルラン、デキスト
リン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有して
いてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基又は
カルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポ
リエチレングリコールなどが挙げられる。徐放性製剤の
被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約
９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８０％（w/
w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w/w）、膨
潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（w/w）、
好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。被膜剤は
親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤
における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好
ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約
５〜約３５％（w/w）である。ここで上記％（w/w）は被
膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の
低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量
％を示す。[2] Sustained-release preparation or rapid-release preparation and preparation thereof A nucleus containing the compound of the present invention or the concomitant drug is coated with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer, if desired. Release formulations are preferred. For example, a once-daily sustained release preparation for oral administration is preferred. Examples of the water-insoluble substance used in the coating agent include cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose; cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose propionate; polyvinyl esters such as polyvinyl acetate and polyvinyl butyrate; Methacrylic acid copolymer, methyl methacrylate copolymer,
Ethoxyethyl methacrylate / cinnamoethyl methacrylate / aminoalkyl methacrylate copolymer, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate), polymethacrylate, polymethacrylamide, aminoalkyl methacrylate Polymer, poly (methacrylic anhydride), glycidyl methacrylate copolymer, especially Eudragit RS-100, RL-100, RS-
30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethyl methacrylate / ammonium ethyl copolymer), Eudragit NE-30D (methyl methacrylate / ethyl acrylate) Acrylic polymers such as Eudragits (Rohm Pharma Co., Ltd.), hardened oils such as hardened castor oil (eg, Lovely Wax (Freund)), waxes such as carnauba wax, fatty acid glycerin esters, and paraffin And polyglycerin fatty acid esters. As the swellable polymer, a polymer having an acidic dissociating group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable.Swelling is small in an acidic region such as in the stomach, and large in a neutral region such as the small intestine and large intestine. Polymers having acidic dissociating groups are preferred. Examples of such a polymer having an acidic dissociating group and exhibiting pH-dependent swelling include, for example, Carbomer 934P, 94
0, 941, 974P, 980, 1342, etc., such as polycarbophil and calcium polycarbophil (all of which are BF
Goods Rich Co., Ltd.), Hibiswako 103, 104,
Crosslinked polyacrylic acid polymers such as 105 and 304 (both manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The coating agent used in the sustained-release preparation may further contain a hydrophilic substance. As the hydrophilic substance, for example, pullulan, dextrin, polysaccharides which may have a sulfate group such as an alkali metal alginate, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyalkyl group or carboxyalkyl group such as sodium carboxymethylcellulose And polysaccharides having the above formula, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol and the like. The content of the water-insoluble substance in the film of the sustained release preparation is about 30 to about 90% (w / w), preferably about 35 to about 80% (w / w).
w), more preferably about 40 to 75% (w / w), the swellable polymer content is about 3 to about 30% (w / w),
Preferably it is about 3 to about 15% (w / w). The coating agent may further comprise a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50% (w / w) or less, preferably about 5 to about 40% (w / w), More preferably, it is about 5 to about 35% (w / w). Here, the above-mentioned% (w / w) indicates the weight% based on the coating agent composition obtained by removing the solvent (eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol, etc.) from the coating agent liquid.

【００６４】徐放性製剤は、以下に例示するように薬物
を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質
や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又
は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造され
る。 Ｉ．薬剤を含む核の調製。 被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称す
ることがある）の形態は特に制限されないが、好ましく
は顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。核が顆
粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１
５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００
ないし約１,４００μｍである。核の調製は通常の製造
方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、
湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製す
る。核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、
好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ま
しくは約３０ないし約７０％（w/w）である。核に含ま
れる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトー
ル、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リ
ン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中
でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。結
合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴ
ム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤として
は、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG
505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架
橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用い
られる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタ
ルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、ま
た潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられ
る。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フ
マル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。The sustained-release preparation is prepared by preparing a nucleus containing a drug as shown below, and then dissolving the obtained nucleus by heating or dissolving or dispersing a water-insoluble substance or a swellable polymer in a solvent. It is manufactured by coating with a chemical solution. I. Preparation of core containing drug. The form of the nucleus containing the drug to be coated with the coating agent (hereinafter, may be simply referred to as the nucleus) is not particularly limited, but is preferably formed into particles such as granules or fine granules. When the core is granules or fine granules, the average particle size is preferably about 1
50 to 2,000 μm, more preferably about 500
Or about 1,400 μm. The nucleus can be prepared by a usual production method. For example, suitable excipients for the drug, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers and the like,
It is prepared by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method or the like. The drug content of the nucleus is about 0.5 to about 95% (w / w);
Preferably it is about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably about 30 to about 70% (w / w). As the excipient contained in the core, for example, sugars such as sucrose, lactose, mannitol and glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch and the like are used. Among them, crystalline cellulose and corn starch are preferred. As the binder, for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, Pluronic F68, gum arabic, gelatin, starch and the like are used. As disintegrants, for example, carboxymethylcellulose calcium (ECG
505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinyl pyrrolidone (crospovidone), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) and the like. Among them, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferred. For example, talc, magnesium stearate and inorganic salts thereof are used as a lubricant and an anti-agglomeration agent, and polyethylene glycol and the like are used as a lubricant. Acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used as stabilizers.

【００６５】核は上記製造法以外にも、例えば核の中心
となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メ
タノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した
結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形
剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転
動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法
や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性
担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セル
ロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その
平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであ
るものが好ましい。核に含まれる薬物と被膜剤とを分離
するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護
剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等
が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリ
コールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル
基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用
いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク
などの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場
合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/
w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好
ましくは約２ないし約８％（w/w）である。防護剤は通
常のコーティング法により被覆することができ、具体的
には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコー
ティング法等により核にスプレーコーティングすること
で被覆することができる。The nucleus can be prepared by spraying a binder dissolved in a suitable solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) onto the inert carrier particles serving as the center of the nucleus, in addition to the above-mentioned production method. It can also be prepared by a tumbling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method or a melt granulation method in which a small amount of a drug or a mixture thereof with an excipient, a lubricant and the like is added. As the inert carrier particles, for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, and waxes can be used, and those having an average particle diameter of about 100 μm to about 1,500 μm are preferable. In order to separate the drug contained in the nucleus from the coating agent, the surface of the nucleus may be coated with a protective agent. As the protective agent, for example, the above-mentioned hydrophilic substance, water-insoluble substance and the like are used. As the protective agent, polyethylene glycol or a polysaccharide having a hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group is preferably used, and hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose are more preferably used. The protective agent may contain, as a stabilizer, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid, and a lubricant such as talc. When a protective agent is used, its coverage is about 1 to about 15% (w /
w), preferably about 1 to about 10% (w / w), more preferably about 2 to about 8% (w / w). The protective agent can be coated by a usual coating method. Specifically, the protective agent can be coated by spray-coating the nucleus by, for example, a fluidized-bed coating method or a pan coating method.

【００６６】II．核の被膜剤による被覆 前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存
性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解ある
いは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆する
ことにより徐放性製剤が製造される。核の被膜剤液によ
る被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法な
どが挙げられる。被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポ
リマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含
有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に
対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５な
いし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３
５％（w/w）である。被膜剤液の溶媒としては水又は有
機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができ
る。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有
機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化さ
せることができ、好ましくは１ないし約３０％である。
該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであ
れば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エ
チルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルア
ルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アル
カノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロ
ライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好
ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが
特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の
溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば
被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えて
もよい。噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は
通常のコーティング法により実施することができ、具体
的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パン
コーティング法等により核にスプレーコーティングする
ことで実施することができる。この時必要であれば、タ
ルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤とし
て、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン
酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコー
ルなどを可塑剤として添加してもよい。被膜剤による被
膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合して
もよい。II. Coating of nucleus with coating agent The nucleus obtained in I is coated with a coating agent solution in which the water-insoluble substance, the pH-dependent swellable polymer, and the hydrophilic substance are dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. Produces a sustained-release preparation. Examples of the method of coating the nucleus with a coating agent solution include a spray coating method. The composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer or the hydrophilic substance in the coating agent solution is appropriately selected such that the content of each component in the coating becomes the above-mentioned content.
The coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w), more preferably, about the core (not including the protective agent). About 5 to 3
5% (w / w). As the solvent for the coating agent solution, water or an organic solvent can be used alone or in a mixture of both. The mixing ratio of water and organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) when using the mixed solution can be changed in the range of 1 to 100%, preferably 1 to about 30%.
The organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves a water-insoluble substance.For example, methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, lower alcohols such as n-butyl alcohol, lower alkanones such as acetone, acetonitrile, chloroform, Methylene chloride or the like is used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred. Water and a mixture of water and an organic solvent are preferably used as a solvent for the coating agent. At this time, if necessary, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid may be added to the coating agent solution for stabilizing the coating agent solution. The operation in the case of coating by spray coating can be carried out by a usual coating method. Specifically, it is carried out by spray-coating a coating solution onto a nucleus by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method. Can be. At this time, if necessary, use talc, titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate, light silicic anhydride, etc. as lubricants, and plasticize glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl citrate, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc. It may be added as an agent. After coating with the coating agent, an antistatic agent such as talc may be mixed as necessary.

【００６７】速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化
物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）
であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤
が用いられるが、経口投与剤が好ましい。速放性製剤
は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣
用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称す
ることがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦
形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特
に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤として
は、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース
（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、
グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙
げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール
などが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上
を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製
剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ
％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好
ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。速放性製剤に
おける薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．
５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適
宜選択することができる。速放性製剤が経口固型製剤の
場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。この
ような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロ
スカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、
アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社
製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ
（松谷化学（株）、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン
（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水
と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効
成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を
崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤
は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊
剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製
剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に
対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましく
は約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。Immediate release preparations can be liquid (solutions, suspensions, emulsions, etc.) or solid (particles, pills, tablets, etc.).
It may be. Parenteral preparations such as oral preparations and injections are used, but oral preparations are preferred. The immediate-release preparation may contain, in addition to the drug as the active ingredient, usually a carrier, an additive or an excipient (hereinafter may be abbreviated as an excipient) commonly used in the field of formulation. . The formulation excipient used is not particularly limited as long as it is a commonly used excipient. For example, excipients for oral solid preparations include lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Avicel PH101, etc.), powdered sugar,
Granular sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid, magnesium carbonate, calcium carbonate, L-cysteine, and the like, preferably corn starch, mannitol, and the like. These excipients can be used alone or in combination of two or more. The content of the excipient is, for example, about 4.5 to about 99.4 w / w based on the whole amount of the immediate release preparation.
%, Preferably from about 20 to about 98.5 w / w%, more preferably from about 30 to about 97 w / w%. The content of the drug in the immediate-release preparation is about 0.5 to the total amount of the immediate-release preparation.
It can be appropriately selected from the range of 5 to about 95%, preferably about 1 to about 60%. When the immediate release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components. Examples of such disintegrants include carboxymethylcellulose calcium (Gotoku Yakuhin, ECG-505), croscarmellose sodium (for example, Asahi Kasei Corporation)
Acdizol), crospovidone (eg, BASF Corp., Kollidon CL), low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch (Matsuya Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch sodium (Kimura Sangyo, extract Protab), partially pregelatinized starch (PCS, manufactured by Asahi Kasei Corporation) and the like are used. The disintegrant may be used alone or in combination of two or more.The amount of the disintegrant is determined by the type and amount of the drug used, the release It is appropriately selected depending on the formulation design and the like, but is, for example, about 0.05 to about 30 w / w%, preferably about 0.5 to about 15 w / w%, based on the total amount of the immediate release formulation. A.

【００６８】速放性製剤が経口固型製剤である場合、経
口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により
固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよ
い。このような添加剤としては、例えば結合剤（例え
ば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンな
ど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例え
ば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例
えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活
性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤な
ど)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベン
ガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋
味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、
湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤
として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有
機酸を加えてもよい。上記結合剤としては、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポ
リビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。速放性
製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を
混合し、必要により、さらに練合し、成型することによ
り調製することができる。上記混合は、一般に用いられ
る方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体
的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前
記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチ
カルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流
動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混
合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などに
より造粒することにより調製することができる。このよ
うにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのま
まあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に
製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合
わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのまま
あるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤
（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化し
てもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一の
カプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。When the immediate-release preparation is an oral solid preparation, in the case of an oral solid preparation, in addition to the above-mentioned composition, if necessary, conventional additives in the solid preparation may be further contained. Examples of such additives include binders (eg, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose,
Polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, etc.), lubricants (eg, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc, light anhydrous silicic acid (eg, Aerosil (Nippon Aerosil)), surfactants (eg, anions such as sodium alkyl sulfate) Surfactants, non-ionic surfactants such as polyoxyethylene fatty acid esters and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and polyoxyethylene castor oil derivatives, etc.), coloring agents (for example, tar dyes, caramel, red iron oxide, titanium oxide) Riboflavins), if necessary, bridging agents (eg, sweeteners, flavors, etc.), adsorbents, preservatives,
Wetting agents, antistatic agents and the like are used. Further, an organic acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid and fumaric acid may be added as a stabilizer. As the binder, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone and the like are preferably used. The immediate-release preparation can be prepared by mixing the above-mentioned components, kneading and molding as necessary, based on a usual preparation production technique. The mixing is performed by a generally used method such as mixing and kneading. Specifically, for example, when the rapid-release preparation is formed into particles, a vertical granulator, a universal kneader (manufactured by Hata Iron Works), a fluidizer by the same method as the method for preparing the core of the sustained-release preparation, It can be prepared by mixing using a layer granulator FD-5S (manufactured by Powrex) or the like, and then granulating by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method or the like. The thus obtained immediate-release preparation and sustained-release preparation are administered as they are or separately, separately and appropriately formulated together with excipients and the like, and then administered simultaneously or in combination at an arbitrary administration interval. The preparation may be prepared as a single preparation for oral administration (eg, granules, fine granules, tablets, capsules, etc.) either directly or as appropriate, together with excipients and the like. Both preparations may be made into granules or fine granules and filled into the same capsule or the like to prepare a preparation for oral administration.

【００６９】〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊
剤およびその調製 舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固
形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）
であってもよい。舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤
としては、本発明の化合物または併用薬と賦形剤とを含
有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水
性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含
有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用
率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シク
ロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、
デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げ
られる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが
挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイド
シリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、
グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトー
ル、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素など
が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体
としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポ
リビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カ
ルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙
げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースな
ど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、
トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アル
ギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘
導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸
（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルア
ルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリ
ドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸
塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、
システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭
酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナト
リウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン
酸が好ましい。[3] Sublingual Tablet, Buccal or Oral Rapid Disintegrating Agent and Preparation Thereof The sublingual tablet, buccal preparation, or oral rapid disintegrating agent may be a solid preparation such as a tablet, or an oral mucosal patch ( the film)
It may be. As the sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrant, a preparation containing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient is preferable. Further, auxiliary agents such as a lubricant, a tonicity agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer may be contained. Further, in order to facilitate absorption and increase bioavailability, β-cyclodextrin or β-cyclodextrin derivatives (eg, hydroxypropyl-β-
Cyclodextrin).
As the excipient, lactose, sucrose, D-mannitol,
Examples include starch, crystalline cellulose, light silicic anhydride, and the like. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica, and the like. Particularly, magnesium stearate and colloidal silica are preferable. Sodium chloride as a tonicity agent,
Examples include glucose, fructose, mannitol, sorbitol, lactose, saccharose, glycerin, urea and the like, with mannitol being particularly preferred. Examples of the hydrophilic carrier include swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, crosslinkable polyvinylpyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, and calcium carbonate. In particular, crystalline cellulose (eg, microcrystalline cellulose, etc.) Is preferred. Gum (eg,
Tragacanth gum, acacia gum, guar gum), alginates (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), gelatin, water-soluble starch, polyacrylic acid (example) , Carbomer), polymethacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polycarbophil, ascorbic acid palmitate, etc., hydroxypropylmethylcellulose, polyacrylic acid, alginate, gelatin, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene Glycol is preferred. Particularly, hydroxypropyl methylcellulose is preferable. As a stabilizer,
Examples include cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, citric acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, sodium sulfite, and the like, with citric acid and ascorbic acid being particularly preferred.

【００７０】舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、
本発明の化合物または併用薬と賦形剤とを自体公知の方
法により混合することにより製造することができる。さ
らに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担
体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防
腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に
若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形する
ことにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得
られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後
において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて
加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化
合物または併用薬および上記した水分散性ポリマー（好
ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶
媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィル
ムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存
剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよ
い。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレング
リコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を
含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接
着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフ
ィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非
接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布
用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン
程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを
形成することにより達成される。このように形成された
フィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積
に切断すればよい。Sublingual tablets, buccals or buccal disintegrants are:
It can be produced by mixing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient by a method known per se. Further, if necessary, the above-mentioned auxiliary agents such as a lubricant, a tonicity agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, a stabilizer, a coloring agent, a sweetening agent and a preservative may be mixed. The above components are mixed at the same time or with a time lag, and then press-molded to give sublingual tablets, buccal tablets or rapidly disintegrating tablets in the oral cavity. In order to obtain an appropriate hardness, it may be produced by humidifying / wetting a solvent such as water or alcohol as needed before and after the process of tableting, followed by molding and drying.
When molded into a mucoadhesive tablet (film), the compound of the present invention or the concomitant drug and the above-mentioned water-dispersible polymer (preferably hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), an excipient, and the like are dissolved in a solvent such as water. The resulting solution is cast into a film. Further, additives such as a plasticizer, a stabilizer, an antioxidant, a preservative, a coloring agent, a buffer, and a sweetener may be added. Contains glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol to impart moderate elasticity to the film, and contains bioadhesive polymers (eg, polycarbophil, carbopol) to enhance the adhesion of the film to the mucosal lining of the oral cavity May be. Casting involves pouring the solution onto a non-adhesive surface, spreading it to a uniform thickness (preferably about 10 to 1000 microns) with an application tool such as a doctor blade, and then drying the solution to form a film. Achieved. The film thus formed may be dried at room temperature or under heating, and cut into a desired surface area.

【００７１】好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明
の化合物または併用薬と、本発明の化合物または併用薬
とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーと
の網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられ
る。該網状体は、本発明の化合物または併用薬を適当な
溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組
成物から溶媒を昇華することによって得られる。該口腔
内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用
薬に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んで
いるのが好ましい。該マトリックス形成剤としてはゼラ
チン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオ
オバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類
若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、
寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；ア
ルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナ
ン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリ
ドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコ
ンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さら
に、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラ
クトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキ
ストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナト
リウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グ
リシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グル
タミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシ
ン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの
炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれ
る。マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上
を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することが
できる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加
えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて
存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリ
ックスを形成することに加えて、本発明の化合物または
併用薬の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助
けをすることができる。A preferred orally disintegrating agent in the oral cavity is a solid form comprising a network of the compound or concomitant drug of the present invention and a water-soluble or water-diffusible carrier inactive with the compound or concomitant drug of the present invention. Rapid diffusion dosage forms. The network can be obtained by sublimating the solvent from the solid composition comprising the solution of the compound of the present invention or the concomitant drug in an appropriate solvent. The composition of the intraoral quick disintegrating agent preferably contains a matrix forming agent and a secondary component in addition to the compound of the present invention or the concomitant drug. Examples of the matrix-forming agent include gelatins, dextrins and animal or vegetable proteins such as soybean, wheat and psyllium seed proteins; gum arabic, guar gum,
Rubbery substances such as agar and xanthan; polysaccharides; alginic acids; carboxymethyl celluloses; carrageenans; dextrans; pectins; . Furthermore, sugars such as mannitol, dextrose, lactose, galactose and trehalose; cyclic sugars such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium chloride and aluminum silicate; glycine, L-alanine, L-aspartic acid, L- It includes amino acids having 2 to 12 carbon atoms such as glutamic acid, L-hydroxyproline, L-isoleucine, L-leucine and L-phenylalanine. One or more of the matrix-forming agents can be introduced into a solution or suspension before solidification. Such a matrix-forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present without the surfactant. The matrix-forming agent, in addition to forming the matrix, can help to maintain the compound of the invention or concomitant drug in a dispersed state in the solution or suspension.

【００７２】保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘
剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味
マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していて
よい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色
酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆
Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ
＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラ
スベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルー
ツ、カラメル、バニラ、テェリーならびにグレープフレ
ーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ
調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレ
イン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテー
ム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含ま
れる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリ
ウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合
物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフ
ィンが含まれる。製剤には通常約０．１〜約５０重量
％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合
物または併用薬を含み、約１分〜約６０分の間、好まし
くは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約
５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬の９０
％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、
バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒
以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ま
しくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が
好ましい。上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約
１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％
である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキス
トリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重
量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約
０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％
である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．
１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％
である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．
１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％で
ある。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、
約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重
量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約
０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％で
ある。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤など
の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。 〔４〕本発明の化合物または併用薬の固体分散体および
その調製 本発明の化合物〔以下、リピド・リッチ・プラーク退縮
物質と称することもある〕または併用薬が水難溶性ない
し不溶性である場合は、固体分散体（例、水難溶性ない
し不溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質および親
水性重合体を含有する固体分散体など）として製剤化し
てもよい。ここで、「固体分散体」とは、例えば、溶融
法、溶媒法または溶融−溶媒法等により調整され得る、
固体状態で不活性な担体（例、親水性重合体など）また
はそのマトリックス中に１種または２種以上の活性成分
（好ましくは、非晶形の活性成分）が分散したもの（J.
Pharm. Sci., Vol. 60, 1281-1302, 1971）をいう。ま
た、固体分散体の平均粒径は、特に限定されないが、通
常、下限は約０．０５μｍ以上、好ましくは約０．１μ
ｍ以上、より好ましくは約１μｍ以上、さらに好ましく
は３μｍよりも大きいサイズであり、上限は約３０ｍｍ
以下、好ましくは約１００μｍ以下、より好ましくは約
５０μｍ以下、さらに好ましくは約１０μｍ以下であ
る。The composition may contain secondary components such as preservatives, antioxidants, surfactants, thickeners, coloring agents, pH adjusters, flavors, sweeteners, and taste masking agents. Suitable colorants include red, black and yellow iron oxides and Ellis &Everard's FD &
FDs such as C Blue 2 and FD & C Red 40
& C dyes. Suitable flavors include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, terry and grape flavors and combinations thereof. Appropriate pH
Modifiers include citric, tartaric, phosphoric, hydrochloric and maleic acids. Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K and thaumatin. Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials, and microencapsulated apomorphine. The formulations usually contain about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 0.1 to about 30% by weight, of the compound of the present invention or the concomitant drug, and for about 1 minute to about 60 minutes, preferably about 1 minute. 90 minutes to about 15 minutes, more preferably between about 2 minutes to about 5 minutes of the compound of the invention or concomitant drug (in water).
% Or more dissolvable preparations (above, sublingual tablets,
And a rapid disintegrating agent in the oral cavity that disintegrates within 1 to 60 seconds, preferably within 1 to 30 seconds, more preferably within 1 to 10 seconds after being placed in the oral cavity. The content of the above excipient in the whole preparation is about 10 to about 99% by weight, preferably about 30 to about 90% by weight.
It is. The content of β-cyclodextrin or β-cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight. The content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
It is. The content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1.
1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight
It is. The content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.5.
It is 1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight. The content of the water-dispersible polymer with respect to the whole preparation is
It is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight. The content of the stabilizer in the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight. The above-mentioned preparation may further contain additives such as a coloring agent, a sweetening agent and a preservative, if necessary. [4] Solid dispersion of the compound of the present invention or the concomitant drug and its preparation The compound of the present invention (hereinafter sometimes referred to as lipid-rich plaque regression substance) or the concomitant drug is hardly water-soluble or insoluble, It may be formulated as a solid dispersion (eg, a solid dispersion containing a poorly water-soluble or insoluble lipid-rich plaque regression substance and a hydrophilic polymer). Here, the “solid dispersion” may be adjusted by, for example, a melting method, a solvent method or a melting-solvent method,
A carrier in which one or more active ingredients (preferably an amorphous active ingredient) is dispersed in a solid inert carrier (eg, a hydrophilic polymer or the like) or a matrix thereof (J.
Pharm. Sci., Vol. 60, 1281-1302, 1971). The average particle size of the solid dispersion is not particularly limited, but usually has a lower limit of about 0.05 μm or more, preferably about 0.1 μm.
m, more preferably about 1 μm or more, even more preferably 3 μm or more, and the upper limit is about 30 mm
Or less, preferably about 100 μm or less, more preferably about 50 μm or less, and still more preferably about 10 μm or less.

【００７３】該固体分散体に使用される親水性重合体と
しては、例えば、水溶性重合体、腸溶性重合体、胃溶性
重合体などが用いられ、なかでも腸溶性重合体が好まし
く用いられる。水溶性重合体としては、例えば、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；メチル
セルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース
などのセルロース誘導体；ポリビニルドン等のポリア
ルケニルピロリドン；ポリエチレングリコール等のポ
リアルキレングリコールなどが用いられる。腸溶性重合
体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート等のヒドロキシアルキルセルロースフタ
レート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート等のヒドロキシアルキルセルロースアセ
テートサクシネート；カルボキシメチルエチルセルロー
ス等のカルボキシアルキルセルロース；酢酸フタル酸セ
ルロース；メタアクリル酸コポリマーＬ−１００−５５
等のアクリル酸エチルおよびメタアクリル酸の共重合
体；メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポ
リマーＳ等のメタアクリル酸メチルおよびメタアクリル
酸の共重合体などが用いられる。胃溶性重合体として
は、例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマ
ーＥ；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート
などが用いられる。その他、メタアクリル酸コポリマー
ＲＬ、メタアクリル酸コポリマーＲＳ等のアクリル酸エ
チルおよびメタアクリル酸メチルの少量の４級アンモニ
ウムグループを含む共重合体、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコー
ル、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸
プロピレングリコールエステル、カンテン、ゼラチン、
キトサンといった水難溶性ないし不溶性リピド・リッチ
・プラーク退縮物質を分散させうる親水性重合体が用い
られる。これらの親水性重合体は、２種類以上混合して
使用しても良い。As the hydrophilic polymer used in the solid dispersion, for example, a water-soluble polymer, an enteric polymer, a gastric polymer and the like are used, and among them, an enteric polymer is preferably used. Examples of the water-soluble polymer include hydroxyalkyl cellulose such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose; cellulose derivatives such as alkylcellulose such as methylcellulose and ethylcellulose; polyalkenylpyrrolidone such as polyvinyldon; polyalkyleneglycol such as polyethyleneglycol. Is used. Examples of the enteric polymer include hydroxyalkylcellulose phthalate such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate; hydroxyalkylcellulose acetate succinate such as hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate; carboxyalkylcellulose such as carboxymethylethylcellulose; cellulose acetate phthalate; Acrylic acid copolymer L-100-55
A copolymer of ethyl acrylate and methacrylic acid such as methacrylic acid copolymer L and a copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid such as methacrylic acid copolymer S are used. As the gastric-soluble polymer, for example, aminoalkyl methacrylate copolymer E; polyvinyl acetal diethylaminoacetate and the like are used. In addition, copolymers containing a small amount of a quaternary ammonium group of ethyl acrylate and methyl methacrylate such as methacrylic acid copolymer RL and methacrylic acid copolymer RS, carboxymethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, gum arabic, and alginic acid Sodium, propylene glycol alginate, agar, gelatin,
A hydrophilic polymer that can disperse a poorly water-soluble or insoluble lipid-rich plaque regression substance such as chitosan is used. These hydrophilic polymers may be used as a mixture of two or more kinds.

【００７４】上記した中でも、親水性重合体としては、
ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、
ポリアルケニルピロリドン、ポリアルキレングリコー
ル、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシメチルセル
ロースなどが好ましく、特にヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレ−ト、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチ
ルセルロース、メタアクリル酸コポリマーＬなどが好適
である。Among the above, hydrophilic polymers include:
Hydroxyalkyl cellulose, alkyl cellulose,
Polyalkenyl pyrrolidone, polyalkylene glycol, methacrylic acid copolymer, carboxymethyl cellulose and the like are preferred, and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, methacrylic acid copolymer L and the like are particularly preferred.

【００７５】上記固体分散体は、一般的に医薬品製剤の
分野で使用される添加剤を含んでいてもよい。添加剤と
しては、製剤素材として慣用されている各種有機、無機
担体物質などの薬学的に許容される担体が用いられ、賦
形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤などとして
配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着
色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−
マンニトール、デンプン、結晶セルロース、シュクロ−
ス、有孔デンプン、マンニトール、ケイ酸カルシウム
（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸
（商品名：サイリシア）、白糖・デンプン球状顆粒（品
名：ノンパレル）、結晶セルロース・カルボキシメチル
セルロース（商品名：アビセルＲＣ）、ヒドロキシプロ
ピルスターチなどが用いられる。滑沢剤の好適な例とし
ては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ
る。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロー
ス、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊
剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチル
スターチナトリウム、メチルセルロース（商品名：メト
ローズＳＭ）、クロスカルメロ−スナトリウム、カルメ
ロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロ−
ス、でんぷんグリコ−ル酸ナトリウム、部分アルファー
化デンプンなどが用いられる。滑沢剤としては、例え
ば、タルク、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウ
ム、トウモロコシデンプン、酸化マグネシウムなどが用
いられる。界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレングリコール（商品名：プル
ロニック）、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソル
ベート８０、セタノールなどが用いられる。防腐剤の好
適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル
類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチ
ルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いら
れる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸
塩、アスコルビン酸などが用いられる。これらの添加剤
は、単独で、または２種以上を混合して使用してもよ
い。The solid dispersion may contain additives generally used in the field of pharmaceutical preparations. As additives, pharmaceutically acceptable carriers such as various organic and inorganic carrier substances commonly used as formulation materials are used, and are used as excipients, lubricants, binders, disintegrants, surfactants and the like. Be blended. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like can also be used.
Suitable examples of the excipient include, for example, lactose, sucrose, D-
Mannitol, starch, crystalline cellulose, sucrose
Powder, perforated starch, mannitol, calcium silicate (trade name: Florite RE), magnesium metasilicate aluminate (trade name: Neusilin), light anhydrous silicic acid (trade name: Thylysia), sucrose / starch spherical granules (trade name) : Nonpareil), crystalline cellulose / carboxymethylcellulose (trade name: Avicel RC), hydroxypropyl starch and the like. Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Preferred examples of disintegrants include, for example, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, methylcellulose (trade name: Metrolose SM), croscarmellose sodium, carmellose calcium, low substitution Hydroxypropyl cellulose
And sodium starch glycolate and partially pregelatinized starch. As the lubricant, for example, talc, crystalline cellulose, magnesium stearate, corn starch, magnesium oxide and the like are used. Examples of the surfactant include polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (trade name: Pluronic), glycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, and cetanol. Preferable examples of the preservative include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Suitable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like. These additives may be used alone or in combination of two or more.

【００７６】上記固体分散体は、自体公知の方法を用い
て製造できるが、具体的には、例えばスプレードライ
法、ロータリーエバポレーション法などの溶媒法；例え
ば二軸エクストルーダー法などの溶融法；混合粉砕法；
超音波成形機などを用いる超音波法などにより製造する
ことができる。より具体的には、上記固体分散体は、下
記の溶媒法により製造することができる。 （１）リピド・リッチ・プラーク退縮物質を適当な有機
溶媒に溶解し、（２）この溶液に親水性重合体を加え、
縣濁液を調製し、（３）必要に応じて、この懸濁液また
は溶液に賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤のよ
うな添加剤を懸濁し、次いで、（４）この均質な懸濁液
から常法、例えばスプレードライ法、ロータリーエバポ
レーション法などにより、減圧下または常圧下で有機溶
媒を溜去する。また、より一層均質な固体分散体を所望
する場合には、均質な懸濁液を上記工程（２）で調製
し、次いで逐次下記工程に付す。（５）上記工程（２）
で調製した懸濁液を適当な有機溶媒に溶解し、（６）必
要に応じて賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤の
ような添加剤を懸濁し、次いで、（７）有機溶媒を常
法、例えばスプレードライ法、ロータリーエバポレーシ
ョン法などにより、により減圧下または常圧下で溜去す
る。The above solid dispersion can be produced by a method known per se, and specifically, for example, a solvent method such as a spray drying method and a rotary evaporation method; a melting method such as a biaxial extruder method; Mixed grinding method;
It can be manufactured by an ultrasonic method using an ultrasonic molding machine or the like. More specifically, the solid dispersion can be produced by the following solvent method. (1) dissolving lipid-rich plaque retraction material in a suitable organic solvent; (2) adding a hydrophilic polymer to this solution;
Preparing a suspension, (3) optionally suspending additives such as excipients, disintegrants, lubricants and surfactants in this suspension or solution, and then (4) The organic solvent is distilled off from the homogeneous suspension by a conventional method, for example, a spray drying method or a rotary evaporation method under reduced pressure or normal pressure. Also, if a more homogeneous solid dispersion is desired, a homogeneous suspension is prepared in step (2) above and then sequentially subjected to the following steps. (5) The above step (2)
Is dissolved in a suitable organic solvent, and (6) if necessary, suspending additives such as excipients, disintegrants, lubricants and surfactants, and then (7) The organic solvent is distilled off under reduced pressure or normal pressure by a conventional method, for example, a spray drying method or a rotary evaporation method.

【００７７】上記工程（１）で使用する有機溶媒として
は、水難溶性ないし不溶性のリピド・リッチ・プラーク
退縮物質および親水性重合体を溶解しうるものであれば
特に限定されず、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、プ
ロパノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノール、モ
ノメトキシエタノール、エチレングリコールモノメチル
エーテル等のアルコ−ル；ジエチルエーテル、ジブチル
エーテル、ジイソブチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル類；ｎ
−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンのような脂
肪族炭化水素類：ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類：アセトニトリル等のニトリル類；
酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；酢酸エチル等のエス
テル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチル
ケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等のアミド類；もしくはこれらの適当な比
率の混合液などが用いられる。それらの中でも、ケトン
類、アルコール類などの低沸点の溶剤が好ましく、なか
でもアセトン、エタノールなどが好ましい。The organic solvent used in the above step (1) is not particularly limited as long as it can dissolve a poorly water-soluble or insoluble lipid-rich plaque regression substance and a hydrophilic polymer. Alcohols such as butanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, monomethoxyethanol and ethylene glycol monomethyl ether; ethers such as diethyl ether, dibutyl ether, diisobutyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and ethylene glycol ; N
Aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and n-heptane: aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene: nitriles such as acetonitrile;
Organic acids such as acetic acid and propionic acid; esters such as ethyl acetate; aliphatic halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; ketones such as acetone and methyl ketone; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; A mixture of these in an appropriate ratio is used. Among them, low boiling solvents such as ketones and alcohols are preferable, and among them, acetone, ethanol and the like are preferable.

【００７８】処理温度、処理時間などの操作条件は、使
用される原料化合物、有機溶媒などによって異なるが、
処理温度は通常２００℃以下である。溶融法では、水難
溶性ないし不溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質
を融点以上に加温して溶融した後、親水性重合体、必要
に応じて賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤のよ
うな添加剤をこれに溶解し、急冷することによって製造
することができる。例えば、二軸エクストルーダー法で
は、水難溶性ないし不溶性のリピド・リッチ・プラーク
退縮物質と親水性重合体、必要に応じて賦形剤、崩壊
剤、滑沢剤および界面活性剤のような添加剤を物理混合
したものを、高圧下で加温することにより水難溶性ない
し不溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質を融点以
下の温度で溶融させた後、急冷することによって製造す
ることができる。混合粉砕法では、水難溶性ないし不溶
性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質と親水性重合
体、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および界面活
性剤のような添加剤を物理混合したものを混合粉砕する
ことによって製造することができる。超音波法では、水
難溶性ないし不溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物
質と親水性重合体、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、滑沢
剤および界面活性剤のような添加剤を物理混合したもの
を臼に充填し予成形した後、超音波、例えば超音波成形
機を用いて、超音波を照射することにより製造すること
ができる。The operating conditions such as the processing temperature and the processing time vary depending on the starting compound used, the organic solvent and the like.
The processing temperature is usually 200 ° C. or lower. In the melting method, a water-insoluble or insoluble lipid-rich plaque retraction substance is heated to a melting point or higher and melted, and then a hydrophilic polymer, as required, an excipient, a disintegrant, a lubricant, and a surfactant are used. It can be produced by dissolving an additive such as an agent and quenching. For example, in the biaxial extruder method, a poorly water-soluble or insoluble lipid-rich plaque retraction substance and a hydrophilic polymer, and if necessary, additives such as excipients, disintegrants, lubricants and surfactants Is heated at a high pressure to melt a poorly water-soluble or insoluble lipid-rich plaque regression substance at a temperature equal to or lower than the melting point, and then rapidly cooled. In the mixing and grinding method, a poorly water-soluble or insoluble lipid-rich plaque retraction material and a hydrophilic polymer, and if necessary, additives such as excipients, disintegrants, lubricants and surfactants were physically mixed. It can be manufactured by mixing and grinding things. In the ultrasonic method, a poorly water-soluble or insoluble lipid-rich plaque retraction substance and a hydrophilic polymer, and if necessary, additives such as excipients, disintegrants, lubricants and surfactants were physically mixed. After the material is filled in a die and preformed, it can be manufactured by irradiating ultrasonic waves, for example, using an ultrasonic molding machine.

【００７９】親水性重合体の量は特に限定されず、水難
溶性ないし不溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質
を分散しうる量であればいかなる量でもよい。例えば、
親水性重合体と水難溶性ないし不溶性のリピド・リッチ
・プラーク退縮物質との好適な重量比は、０．０１：１
から１００：１の範囲であればよく、好ましくは０．０
２：１から５０：１、より好ましくは０．１：２から２
０：１であり、さらに好ましくは０．３：１ないし１
０：１、より好ましくは１：１ないし１０：１であり、
特に３〜５（特に４）：１が好適である。添加剤の量は
特に限定されないが、添加剤を使用する場合、賦形剤、
崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤などの添加剤と水難溶性な
いし不溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質との好
適な重量比は通常０．１：１から２０：１の範囲であれ
ばよく、好ましくは０．３：１ないし１０：１、さらに
好ましくは１：１ないし３：１である。上記工程（５）
で使用する有機溶媒は特に限定されず、例えばクロロホ
ルム、ジクロロメタンなどのような上記工程（２）の懸
濁液を溶解しうる溶媒であればいかなる溶媒でもよい。The amount of the hydrophilic polymer is not particularly limited, and may be any amount as long as the water-insoluble or insoluble lipid-rich plaque regression substance can be dispersed. For example,
A preferred weight ratio of the hydrophilic polymer to the poorly water soluble or insoluble lipid-rich plaque retraction material is 0.01: 1.
To 100: 1, preferably 0.0
2: 1 to 50: 1, more preferably 0.1: 2 to 2
0: 1, more preferably 0.3: 1 to 1
0: 1, more preferably 1: 1 to 10: 1,
In particular, 3-5 (especially 4): 1 is preferred. The amount of the additive is not particularly limited, but when using an additive, an excipient,
The preferred weight ratio of additives such as disintegrants, lubricants and surfactants to the poorly water-soluble or insoluble lipid-rich plaque regression substance is usually in the range of 0.1: 1 to 20: 1. , Preferably 0.3: 1 to 10: 1, more preferably 1: 1 to 3: 1. The above step (5)
The organic solvent used in the step is not particularly limited, and any solvent may be used as long as it can dissolve the suspension of the above step (2), such as chloroform or dichloromethane.

【００８０】上記固体分散体は、それ自体経口投与用医
薬製剤として使用することができ、また常法により細粒
剤、微細顆粒、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの
医薬製剤とすることもできる。上記固体分散体を含有す
る医薬製剤は、所望によっては、上記した添加剤、具体
的には、着色剤、甘味剤、芳香剤、例えばシュクロ−
ス、乳糖、デンプン、結晶性セルロース、合成ケイ酸ア
ンモニウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなその
希釈剤や滑沢剤を経口投与用医薬製剤に混合してもよ
い。また、製剤表面をコーティングすることにより徐放
性製剤とすることもできる。通常、リピド・リッチ・プ
ラーク退縮物質は水難溶性ないし不溶性であるため、経
口投与した場合、投与量のうち実際に血中へ吸収される
割合が小さいために、バイオアベイラビリティが低いと
いう欠点を有している。しかし、上記固体分散体を上記
の種々の投与形態に任意に変化させて製造した種々の製
剤は、水難溶性ないし不溶性のリピド・リッチ・プラー
ク退縮物質それ自体の結晶と比して、溶解度、経口吸収
性または（および）血液中への吸収性が著しく改良され
る。このように、上記固体分散体は、水難溶性ないし不
溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質の可溶化が達
成され、これにより水難溶性ないし不溶性のリピド・リ
ッチ・プラーク退縮物質のバイオアベイラビリティが飛
躍的に改良されている。The above-mentioned solid dispersion can be used as a pharmaceutical preparation for oral administration itself, and can be used as a pharmaceutical preparation such as fine granules, fine granules, granules, tablets, capsules and injections by a conventional method. You can also. If desired, the pharmaceutical preparation containing the solid dispersion may contain the above-mentioned additives, specifically, coloring agents, sweetening agents, fragrances, and
, Lactose, starch, crystalline cellulose, synthetic ammonium silicate, magnesium stearate, talc, and other diluents and lubricants thereof may be mixed with the pharmaceutical preparation for oral administration. In addition, a sustained-release preparation can be prepared by coating the preparation surface. In general, lipid-rich plaque regression substances are poorly water-soluble or insoluble, and thus have the drawback of low bioavailability when administered orally, due to the fact that only a small percentage of the dose is actually absorbed into the blood. ing. However, various formulations prepared by arbitrarily changing the solid dispersion into the various dosage forms described above have a solubility, oral, Absorption or / and absorption into the blood is significantly improved. As described above, the solid dispersion achieves solubilization of the poorly water-soluble or insoluble lipid-rich plaque regression substance, thereby significantly increasing the bioavailability of the poorly water-soluble or insoluble lipid-rich plaque retraction substance. It has been improved.

【００８１】上記固体分散体における水難溶性ないし不
溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質の含有量は、
剤型、投与方法、担体などにより異なるが、製剤全量に
対して、通常０．１〜９９％（ｗ／ｗ）である。上記固
体分散体における親水性重合体の含有量は、剤型、投与
方法、担体などにより異なるが、製剤全量に対して、通
常１〜９９．９％（ｗ／ｗ）である。上記固体分散体に
おける添加物の含有量は、剤型、投与方法などにより異
なるが、製剤全量に対して、通常０〜９９％（ｗ／ｗ）
である。本発明の医薬製剤における上記固体分散体の含
有量は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、製
剤全量に対して、通常０．１〜１００％（ｗ／ｗ）であ
る。本発明の医薬製剤における添加物の含有量は、剤
型、投与方法などにより異なるが、製剤全量に対して、
通常０〜９９．９％（ｗ／ｗ）である。The content of the hardly water-soluble or insoluble lipid-rich plaque regression substance in the solid dispersion is as follows:
Although it depends on the dosage form, administration method, carrier and the like, it is usually 0.1 to 99% (w / w) based on the total amount of the preparation. The content of the hydrophilic polymer in the solid dispersion varies depending on the dosage form, administration method, carrier and the like, but is usually 1 to 99.9% (w / w) based on the total amount of the preparation. The content of the additive in the solid dispersion varies depending on the dosage form, administration method and the like, but is usually 0 to 99% (w / w) based on the total amount of the preparation.
It is. The content of the solid dispersion in the pharmaceutical preparation of the present invention varies depending on the dosage form, administration method, carrier and the like, but is usually 0.1 to 100% (w / w) based on the total amount of the preparation. The content of the additive in the pharmaceutical preparation of the present invention varies depending on the dosage form, administration method, etc., based on the total amount of the preparation,
Usually, it is 0 to 99.9% (w / w).

【００８２】本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合
物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期
間などにより異なるが、例えば、高脂血症の患者（成
人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合
物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００mg／k
g、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ま
しくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．
１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg
／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もち
ろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するの
で、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また
範囲を超えて投与する必要のある場合もある。併用薬
は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定
することも可能である。併用薬としての一日投与量は、
症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、
投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効
成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、
薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋ
ｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは
約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜
１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分け
て投与する。The dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the kind, age, body weight, symptom, dosage form, administration method, administration period and the like of the compound of the present invention. For example, hyperlipidemic patients (adults, Usually, about 0.01 to about 1000 mg / k per day per person as the compound of the present invention.
g, preferably from about 0.01 to about 100 mg / kg, more preferably from about 0.1 to about 100 mg / kg, especially about 0.1 to about 100 mg / kg.
1 to about 50 mg / kg, especially about 1.5 to about 30 mg
/ Kg once a day or several times a day. Of course, as described above, since the dose varies under various conditions, a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or it may be necessary to administer beyond the range. The concomitant drug can be used in any amount as long as side effects do not matter. The daily dose as a concomitant drug is
Symptom degree, age, sex, weight, sensitivity difference,
The timing of administration, the interval, the nature of the pharmaceutical preparation, the preparation, the type, depending on the type of active ingredient, etc., are not particularly limited,
Usually, the amount of drug is 1 k
About 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 0.1 mg / g body weight.
The dose is about 100 mg, which is usually administered once to four times a day.

【００８３】本発明の併用剤を投与するに際しては、同
時期に投与してもよいが、併用薬を先に投与した後、本
発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先
に投与し、その後で併用薬を投与してもよい。時間差を
おいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤
形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬を先に投
与する場合、併用薬を投与した後１分〜３日以内、好ま
しくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時
間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。
本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を
投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時
間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬
を投与する方法が挙げられる。好ましい投与方法として
は、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬約０.０
０１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経
口投与製剤に製形された本発明の化合物 約０.００５〜
１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。When administering the concomitant drug of the present invention, the concomitant drug may be administered at the same time. However, the concomitant drug may be administered first, and then the compound of the present invention may be administered. Administration may be performed first, followed by administration of the concomitant drug. When the administration is carried out at different time intervals, the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, the dosage form, and the administration method. Methods include administering the compounds of the invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
When the compound of the present invention is administered first, the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering the compound of the present invention. Method. As a preferable administration method, for example, about 0.0 of a concomitant drug formed into an oral administration preparation is used.
The compound of the present invention is orally administered at a dose of from 0.01 to 200 mg / kg, and is formed into a preparation for oral administration after about 15 minutes.
It is orally administered at a daily dose of 100 mg / kg.

【００８４】[0084]

【発明の実施の形態】以下に実施例、製剤例、実験例を
あげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。^１ＨＮＭＲスペクトル
は、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリア
ンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメ−タ
−で測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒におい
て示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容量混合費
である。％は、特に断らない限り重量％を意味する。ま
たシリカゲルクロマトグラフィにおける溶出溶媒の比
は、特に断らない限り容量比を示す。本明細書中におけ
る室温（常温）とは約２０℃から約３０℃の温度を表
す。なお実施例中の各記号は次の意味を表す。 ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル，Ｍｅ：メチル，Ｅｔ：エチ
ル，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン，ＩＰＥ：イソプロピ
ルエーテル，Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル，decomp.:分
解，ｓ：シングレット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレ
ット，ｑ：クアルテット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄ
ｔ：ダブルトリプレット，ｍ：マルチプレット，ｂｒ：
幅広い，Ｊ：カップリング定数，Ｐｙ：ピリジル，ＤＢ
Ｕ：ジアザビシクロウンデセン，ＤＭＦ：ジメチルホル
ムアミド，ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド，ｈ
ｅｘ：ヘキサン，Ａｃ：アセチル，Ｐｈ：フェニル，Ｔ
ｓ：トシル，ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸，^ｔＢ
ｕ：ｔｅｒｔ−ブチルBEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Preparation Examples and Experimental Examples, but the present invention is not limited thereto. ^{The 1} H NMR spectrum was measured with a Varian Gemini 200 (200 MHz) type spectrum meter using tetramethylsilane as an internal standard, and all δ values were shown in ppm. The numerical values shown for the mixed solvents are volume mixing costs of each solvent unless otherwise specified. % Means% by weight unless otherwise specified. The ratio of the elution solvent in silica gel chromatography indicates a volume ratio unless otherwise specified. Room temperature (normal temperature) in the present specification means a temperature of about 20 ° C. to about 30 ° C. Each symbol in the examples has the following meaning. AcOEt: ethyl acetate, Me: methyl, Et: ethyl, THF: tetrahydrofuran, IPE: isopropyl ether, Et ₂ O: diethyl ether, decomp .: decomposition, s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, dd: double doublet, d
t: double triplet, m: multiplet, br:
Wide, J: coupling constant, Py: pyridyl, DB
U: diazabicycloundecene, DMF: dimethylformamide, DPPA: diphenylphosphoryl azide, h
ex: hexane, Ac: acetyl, Ph: phenyl, T
s: tosyl, mCPBA: meta-chloroperbenzoic ^acid, t B
u: tert-butyl

【００８５】参考例１ 6,7−ジクロロ−2−オキソ−4−フェニル−2H−クロメ
ン−3−カルボン酸の合成Reference Example 1 Synthesis of 6,7-dichloro-2-oxo-4-phenyl-2H-chromene-3-carboxylic acid

【化６２】 (4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メ
タノン（1.5 g）、マロン酸ジエチル（1.28 ml）および
DBU（0.25 ml）の混合物を170℃で３０分間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチル（50 ml）に溶解し、水、１規
定塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
た。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲ
ル、展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1：9）にて精製
した。得られた6,7−ジクロロ−2−オキソ−4−フェニ
ル−2H−クロメン−3−カルボン酸エチルの粗製品を酢
酸（10 ml）および濃塩酸（5 ml）に溶解し、１時間加
熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を
THF（10 ml）および酢酸エチル（50 ml）の混合溶媒に
溶解した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を酢酸
エチルから再結晶にて精製して表題化合物（0.65 g、収
率34％）を得た。 融点：233−234℃. NMR (CDCl₃) δ：7.29−7.40 (3H,m), 7.48−7.58 (4H,
m). IR（KBr）：3400−2400, 1748, 1717 cm⁻¹. 元素分析：C₁₆H₈O₄Cl₂ として 計算値（％）：C: 57.34, H: 2.41, 実測値（％）：C: 57.30, H: 2.50.Embedded image (4,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) (phenyl) methanone (1.5 g), diethyl malonate (1.28 ml) and
The mixture of DBU (0.25 ml) was stirred at 170 ° C. for 30 minutes.
The reaction mixture was dissolved in ethyl acetate (50 ml) and washed sequentially with water, 1N hydrochloric acid and a saturated aqueous sodium chloride solution. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: ethyl acetate-hexane = 1: 9). The obtained ethyl 6,7-dichloro-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-carboxylate was dissolved in acetic acid (10 ml) and concentrated hydrochloric acid (5 ml), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. did. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is
After being dissolved in a mixed solvent of THF (10 ml) and ethyl acetate (50 ml), the mixture was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by recrystallization from ethyl acetate to obtain the title compound (0.65 g, yield 34%). Melting point: 233-234 ° C. NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.29-7.40 (3H, m), 7.48-7.58 (4H,
m). IR (KBr): 3400-2400, 1748, 1717 cm ^-1 . Elemental analysis: Calculated as C ₁₆ H ₈ O ₄ Cl ₂ (%): C: 57.34, H: 2.41, measured (%) : C: 57.30, H: 2.50.

【００８６】参考例２〜６ 参考例１と同様にして〔表１〕の化合物を得た。〔表
１〕Reference Examples 2 to 6 The compounds of Table 1 were obtained in the same manner as in Reference Example 1. [Table 1]

【化６３】 Embedded image

【表１】 [Table 1]

【００８７】参考例７ (6,7−ジクロロ−2−オキソ−4−フェニル−2H−クロメ
ン−3−イル)酢酸の合成Reference Example 7 Synthesis of (6,7-dichloro-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl) acetic acid

【化６４】 6,7−ジクロロ−2−オキソ−4−フェニル−2H−クロメ
ン−3−カルボン酸（0.8g）のTHF（10 ml）溶液にDMF
（1滴）およびオキサリルクロリド（0.31 ml）を加え、
室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した
のち得られた残渣をTHF（10 ml）に溶解し、N−メチル
−N'−ニトロ−N−ニトロソグアニジン（1.68g）および
水酸化カリウム（3.0 g）から調製したジアゾメタンの
エ−テル（30ｍｌ）溶液を滴下した。発泡が収まったの
ち反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノ−
ル（50ｍｌ）に溶解し、酸化銀（0.3 g）を加えて30分
加熱還流した。不溶物を濾去したのち濾液を減圧下で濃
縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカ
ゲル、展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1：4）にて精
製した。得られた(6,7−ジクロロ−2−オキソ−4−フェ
ニル−2H−クロメン−3−イル)酢酸メチルの粗製品を酢
酸（5 ml）および濃塩酸（2.5 ml）に溶解し、１時間加
熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を
THF（10 ml）および酢酸エチル（50 ml）の混合溶媒に
溶解したのち、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を酢
酸エチルから再結晶にて精製して表題化合物（0.52 g、
収率62％）を得た。 融点：222−223℃. NMR (CDCl₃) δ：3.43 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.20−
7.36 (2H, m), 7.50−7.64 (4H, m.). IR（KBr）：3400−2400, 1725, 1599 cm⁻¹. 元素分析：C₁₇H₁₀O₄Cl₂・0.3H₂Oとして 計算値（％）：C:57.59, H:3.01, 実測値（％）：C:57.44, H:2.99.Embedded image DMF was added to a solution of 6,7-dichloro-2-oxo-4-phenyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (0.8 g) in THF (10 ml).
(1 drop) and oxalyl chloride (0.31 ml)
Stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in THF (10 ml), and N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine (1.68 g) and potassium hydroxide (3.0 g) were dissolved. A solution of the prepared diazomethane in ether (30 ml) was added dropwise. After the bubbling subsided, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The resulting residue is methano-
(50 ml), silver oxide (0.3 g) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After filtering off the insoluble matter, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: ethyl acetate-hexane = 1: 4). The obtained crude product of methyl (6,7-dichloro-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl) acetate was dissolved in acetic acid (5 ml) and concentrated hydrochloric acid (2.5 ml), and the solution was stirred for 1 hour. Heated to reflux. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is
After being dissolved in a mixed solvent of THF (10 ml) and ethyl acetate (50 ml), the solution was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by recrystallization from ethyl acetate to give the title compound (0.52 g,
Yield 62%). Melting point: 222-223 ° C. NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.43 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.20-
7.36 (2H, m), 7.50-7.64 (4H, m.). IR (KBr): 3400-2400, 1725, 1599 cm ^-1 . Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₀ O ₄ Cl ₂ .0.3H ₂ O Calculated value (%): C: 57.59, H: 3.01, Actual value (%): C: 57.44, H: 2.99.

【００８８】参考例８〜１２ 参考例７と同様にして〔表２〕の化合物を得た。〔表
２〕Reference Examples 8 to 12 The compounds of Table 2 were obtained in the same manner as in Reference Example 7. [Table 2]

【化６５】 Embedded image

【表２】 [Table 2]

【００８９】参考例１３ (2−オキソ−4−フェニル−2,6,7,8−テトラヒドロシク
ロペンタ[g]クロメン−3−イル)酢酸の合成Reference Example 13 Synthesis of (2-oxo-4-phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) acetic acid

【化６６】 (6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イ
ル)(フェニル)メタノン（1.0 g）およびトリエチルアミ
ン（0.98 ml）のTHF（20 ml）溶液に０℃にてエチルコ
ハク酸クロリド（0.55 ml）を加え、1時間攪拌した。反
応液に水を加え生成物を酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を１規定塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次
洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣をトルエン（10 ml）に溶解し、D
BU（0.25 ml）を加えて２.５時間加熱還流した。冷却後
反応液に酢酸エチル（60 ml）を加えて希釈し、水、１
規定塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
た。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲ
ル、展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1：2）にて精製
した。得られた(2−オキソ−4−フェニル−2,6,7,8−テ
トラヒドロシクロペンタ[ｇ]クロメン−3−イル)酢酸エ
チルの粗製品を酢酸（20 ml）および濃塩酸（10 ml）に
溶解し、１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮
し、得られた残渣をTHF（5 ml）および酢酸エチル（50
ml）の混合溶媒に溶解したのち、水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗
浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を
留去し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから
再結晶にて精製して表題化合物（0.95 g、収率70％）を
得た。 融点：216−218℃. NMR (CDCl₃) δ：2.09 (2H, m), 2.81 (2H, d, J=7 H
z), 2.99 (2H, d, J=7 Hz), 3.41 (2H, s), 6.82 (1H,
s), 7.20−7.30 (3H, m), 7.50−7.60 (3H, m). IR（KBr）：3400−2400, 1714, 1622 cm⁻¹. 元素分析：C₂₀H₁₃NO₅として 計算値（％）：C:74.99, H:5.03, 実測値（％）：C:74.75, H:5.13.Embedded image A solution of (6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) (phenyl) methanone (1.0 g) and triethylamine (0.98 ml) in THF (20 ml) at 0 ° C. was added with ethyl succinic chloride (0.55 ml). ml) and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed sequentially with 1N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in toluene (10 ml), and D
BU (0.25 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (60 ml) and diluted with water, 1
Washing was performed successively with normal hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: ethyl acetate-hexane = 1: 2). The obtained ethyl (2-oxo-4-phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) acetate was treated with acetic acid (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (10 ml). And heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with THF (5 ml) and ethyl acetate (50 ml).
ml), and washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by recrystallization from ethyl acetate-isopropyl ether to obtain the title compound (0.95 g, yield 70%). Melting point: 216-218 ° C. NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.09 (2H, m), 2.81 (2H, d, J = 7H)
z), 2.99 (2H, d, J = 7 Hz), 3.41 (2H, s), 6.82 (1H,
. s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.50-7.60 (3H, m) IR (KBr): 3400-2400, 1714, 1622 cm -1 elemental analysis:. C ₂₀ H ₁₃ NO ₅ Calculated ( %): C: 74.99, H: 5.03, measured value (%): C: 74.75, H: 5.13.

【００９０】参考例１４〜２０ 参考例１３と同様にして〔表３〕の化合物を得た。〔表
３〕Reference Examples 14 to 20 The compounds of Table 3 were obtained in the same manner as in Reference Example 13. [Table 3]

【化６７】 Embedded image

【表３】 [Table 3]

【００９１】参考例２１ 2−(7−クロロ−6−メチル−2−オキソ−4−フェニル−
2H−クロメン−3−イル)酢酸エチルの合成Reference Example 21 2- (7-chloro-6-methyl-2-oxo-4-phenyl-
Synthesis of 2H-chromen-3-yl) ethyl acetate

【化６８】 (4−クロロ−2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)(フェ
ニル)メタノン（5.0 g）およびトリエチルアミン（5.65
ml）のTHF（100 ml）溶液に０℃にてエチルコハク酸ク
ロリド（3.47 ml）を加え、１時間攪拌した。反応液に
水を加え生成物を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を１
規定塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣をトルエン（50 ml）に溶解し、DBU
（1.25 ml）を加えて２.５時間加熱還流した。冷却後反
応液に酢酸エチル（100 ml）を加えて希釈し、水、１規
定塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
た。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲ
ル、展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1：4）にて精製
し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶にて精製し
て表題化合物（3.86 g、収率53％）を得た。 融点：132−133℃. NMR (CDCl₃) δ：1.23 (3H, t, J=7 Hz), 2.28 (2H,
s), 3.36 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=7 Hz), 6.84 (1H,
s), 7.20−7.35 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.45−7.60
(3H, m). IR（KBr）：1728, 1609, 1366, 1188 cm⁻¹. 元素分析：C₂₀H₁₇ClO₄として 計算値（％）：C:67.32, H:4.80, 実測値（％）：C:67.55, H:5.13.Embedded image (4-Chloro-2-hydroxy-5-methylphenyl) (phenyl) methanone (5.0 g) and triethylamine (5.65
ml) in THF (100 ml) was added with ethyl succinic chloride (3.47 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. Extract 1
After washing with normal hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium chloride successively and drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in toluene (50 ml), and
(1.25 ml), and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml) and washed sequentially with water, 1N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: ethyl acetate-hexane = 1: 4), and then re-evaporated from ethyl acetate-hexane. The crystals were purified by crystals to give the title compound (3.86 g, yield 53%). Melting point: 132-133 ° C. NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 2.28 (2H,
s), 3.36 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 7 Hz), 6.84 (1H,
s), 7.20−7.35 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.45−7.60
(3H, m). IR (KBr): 1728, 1609, 1366, 1188 cm ^-1 . Elemental analysis: Calculated as C ₂₀ H ₁₇ ClO ₄ (%): C: 67.32, H: 4.80, actual measurement (% ): C: 67.55, H: 5.13.

【００９２】参考例２２〜２３ 参考例２１と同様にして〔表４〕の化合物を得た。〔表
４〕Reference Examples 22 to 23 The compounds of Table 4 were obtained in the same manner as in Reference Example 21. [Table 4]

【化６９】 Embedded image

【表４】 [Table 4]

【００９３】参考例２４ 2−[6−(ブロモメチル)−7−クロロ−2−オキソ−4−フ
ェニル−2H−クロメン−3−イル]酢酸の合成Reference Example 24 Synthesis of 2- [6- (bromomethyl) -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] acetic acid

【化７０】 (7−クロロ−6−メチル−2−オキソ−4−フェニル−2H
−クロメン−3−イル)酢酸エチル（3.5 g）の酢酸エチ
ル（50 ml）溶液にN−ブロモコハク酸イミド（2.1g）お
よび2,2'−アゾイソブチロニトリル（48.3 mg）を加
え、１時間加熱還流した。反応液を冷却後、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶
液で順次洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1：4）に
て精製して2−[6−(ブロモメチル)−7−クロロ−2−オ
キソ−4−フェニル−2H−クロメン−3−イル]酢酸エチ
ルの粗結晶（約2.6 g）を得た。この粗結晶を酢酸（50
ml）および濃塩酸（25 ml）に溶解し、３０分間加熱還
流した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をTHF
（10 ml）および酢酸エチル（50 ml）の混合溶媒に溶解
したのち、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チルで洗浄して表題化合物の粗結晶（1.78 g、収率44
％）を得た。本化合物はさらに精製することなく次の反
応に用いた。 NMR (CDCl₃) δ：3.43 (2H, s), 4.58 (2H, s), 7.11
(1H, s), 7.20−7.30 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.50−
7.65 (3H, m).Embedded image (7-Chloro-6-methyl-2-oxo-4-phenyl-2H
-Chromen-3-yl) ethyl acetate (3.5 g) in ethyl acetate (50 ml) was added with N-bromosuccinimide (2.1 g) and 2,2'-azoisobutyronitrile (48.3 mg). Heated to reflux for an hour. After cooling, the reaction solution was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate-hexane = 1: 4) to give 2- [6- (bromomethyl) -7. -Chloro-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] ethyl acetate was obtained as crude crystals (about 2.6 g). The crude crystals were treated with acetic acid (50
ml) and concentrated hydrochloric acid (25 ml) and heated under reflux for 30 minutes. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is
(10 ml) and a mixed solvent of ethyl acetate (50 ml), and washed sequentially with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl acetate to give crude crystals of the title compound (1.78 g, yield 44).
%). This compound was used for the next reaction without further purification. NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.43 (2H, s), 4.58 (2H, s), 7.11
(1H, s), 7.20−7.30 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.50−
7.65 (3H, m).

【００９４】参考例２５〜２６ 参考例２４と同様にして〔表５〕の化合物を得た。 〔表５〕Reference Examples 25 to 26 The compounds of Table 5 were obtained in the same manner as in Reference Example 24. [Table 5]

【化７１】 Embedded image

【表５】 [Table 5]

【００９５】参考例２７ (2,8 −オキソ−4−フェニル−2,6,7,8−テトラヒドロ
シクロペンタ[ｇ]クロメン−3−イル)酢酸エチルの合成Reference Example 27 Synthesis of ethyl (2,8-oxo-4-phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) acetate

【化７２】 酸化クロム（33 g）の塩化メチレン（300 ml）懸濁液に
−10℃ にて、3,5−ジメチルピラゾ−ル（32 g）をいっ
きに加え、同温で15分撹拌したのち、(2−オキソ−4−
フェニル−2,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[ｇ]ク
ロメン−3−イル)酢酸エチル（7.6 g）を加えた。反応
液を−10℃にて２時間撹拌したのち水を加え、有機層を
希塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で
精製し、さらに酢酸エチルより再結晶にて精製して表題
化合物（1.2 g、収率15％）を得た。 融点：145−148℃. NMR (CDCl₃) δ：1.23 (3H, t, J = 9 Hz), 2.75 (2H,
t, J = 6 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6 Hz), 3.41 (2H,
s), 4.14 (2H, q, J = 9 Hz), 7.10 (1H, s), 7.28(2H,
m), 7.55 (3H, m), 7.71 (1H, s). IR（KBr）：2980, 1715, 1615, 1563 cm⁻¹. 元素分析：C₂₂H₁₈O₅として 計算値（％）：C:72.92, H:5.01, 実測値（％）：C:73.15, H:5.20.Embedded image To a suspension of chromium oxide (33 g) in methylene chloride (300 ml) at -10 ° C was added 3,5-dimethylpyrazole (32 g) at once, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. Oxo-4-
Ethyl phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) acetate (7.6 g) was added. After the reaction solution was stirred at -10 ° C for 2 hours, water was added, the organic layer was washed with dilute hydrochloric acid and water, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate), and further purified by recrystallization from ethyl acetate to give the title compound (1.2 g, yield 15%). ) Got. Melting point: 145-148 ° C. NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.23 (3H, t, J = 9 Hz), 2.75 (2H,
t, J = 6 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6 Hz), 3.41 (2H,
s), 4.14 (2H, q, J = 9 Hz), 7.10 (1H, s), 7.28 (2H,
. m), 7.55 (3H, m), 7.71 (1H, s) IR (KBr): 2980, 1715, 1615, 1563 cm -1 elemental analysis:. C ₂₂ H ₁₈ O ₅ Calculated (%): C : 72.92, H: 5.01, actual value (%): C: 73.15, H: 5.20.

【００９６】参考例２８ (2,8−ジオキソ−4−フェニル−2,6,7,8−テトラヒドロ
シクロペンタ[ｇ]クロメン−3−イル)酢酸の合成Reference Example 28 Synthesis of (2,8-dioxo-4-phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) acetic acid

【化７３】 (2,8−ジオキソ−4−フェニル−2,6,7,8−テトラヒドロ
シクロペンタ[ｇ]クロメン−3−イル)酢酸エチル（1.2
g）を酢酸（20 ml）および濃塩酸（10 ml）に溶解し、
３０分間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、得ら
れた残渣をTHF（10 ml）および酢酸エチル（50 ml）の
混合溶媒に溶解したのち、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
た。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルより再結晶にて精製して表題化合
物（0.87 g、収率79％）を得た。 融点：240℃ (decomp.). NMR (CDCl₃＋DMSO−d₆１滴) δ：2.74 (2H, t, J = 6 H
z), 3.08 (2H, t, J = 6Hz), 3.40 (2H, s), 7.11 (1H,
s), 7.32 (2H, m), 7.56 (3H, m), 7.68 (1H,s). IR（KBr）：3400−2400, 1713 cm⁻¹. 元素分析：C₂₀H₁₄O₅として 計算値（％）：C:71.85, H:4.22, 実測値（％）：C:71.40, H:4.50.Embedded image Ethyl (2,8-dioxo-4-phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) ethyl acetate (1.2
g) in acetic acid (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (10 ml)
The mixture was heated under reflux for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in a mixed solvent of THF (10 ml) and ethyl acetate (50 ml), and then washed sequentially with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and a saturated aqueous solution of sodium chloride. . After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by recrystallization from ethyl acetate to obtain the title compound (0.87 g, yield 79%). Mp: (. Decomp). 240 ℃ NMR (CDCl 3 + DMSO-d 6 1 drop) δ: 2.74 (2H, t , J = 6 H
z), 3.08 (2H, t, J = 6Hz), 3.40 (2H, s), 7.11 (1H,
. s), 7.32 (2H, m), 7.56 (3H, m), 7.68 (1H, s) IR (KBr): 3400-2400, 1713 cm -1 elemental analysis:. C ₂₀ H ₁₄ O ₅ Calculated (%): C: 71.85, H: 4.22, actual measurement (%): C: 71.40, H: 4.50.

【００９７】実施例１ N−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(2−オキソ−4−フ
ェニル−2,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[ｇ]クロ
メン−3−イル) アセトアミドの合成Example 1 N- (2,6-dimethoxyphenyl) -2- (2-oxo-4-phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) acetamide Synthesis

【化７４】 (2−オキソ−4−フェニル−2,6,7,8−テトラヒドロシク
ロペンタ[ｇ]クロメン−3−イル)酢酸（150mg）のTHF
（10 ml）溶液に、ジメチルホルムアミド（DMF，１滴）
およびオキサリルクロリド（0.06 ml）を加え、室温に
て30分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して得られた
残渣をTHF（10 ml）に溶解し、2,6−ジメトキシアニリ
ン（79 mg）およびトリエチルアミン（0.1 ml）のTHF
（5 ml）溶液に滴下した。室温にて一時間撹拌したの
ち、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に水を加え、酢
酸エチルにて抽出した。抽出液を希塩酸、1N−水酸化ナ
トリウム、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥
後濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−THFより再結
晶にて精製して表題化合物（146 mg、収率64％）を得
た。 融点：213−215℃. NMR (CDCl₃) δ：2.09 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 7 H
z), 2.99 (2H, t, J = 7Hz), 3.46 (2H, br) 3.78 (6H,
s), 6.54 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (1H, s),7.14 (1
H, t, J = 8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.43 (2H, m), 7.50
(1H, m). IR（KBr）：1707, 1686, 1508 cm⁻¹. 元素分析：C₂₈H₂₅NO₅・0.2H₂Oとして 計算値（％）：C:73.25, H:5.58, N:3.05, 実測値（％）：C:73.04, H:5.79, N:3.14.Embedded image THF of (2-oxo-4-phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) acetic acid (150 mg)
(10 ml) solution, dimethylformamide (DMF, 1 drop)
And oxalyl chloride (0.06 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in THF (10 ml), and THF of 2,6-dimethoxyaniline (79 mg) and triethylamine (0.1 ml) was dissolved.
(5 ml) was added dropwise to the solution. After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was evaporated under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with diluted hydrochloric acid, 1N-sodium hydroxide and water in that order, dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by recrystallization from ethyl acetate-THF to obtain the title compound (146 mg, yield 64%). _{Mp:. 213-215 ℃ NMR (CDCl 3} ) δ: 2.09 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 7 H
z), 2.99 (2H, t, J = 7Hz), 3.46 (2H, br) 3.78 (6H,
s), 6.54 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (1H, s), 7.14 (1
H, t, J = 8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.43 (2H, m), 7.50
(1H, m). IR (KBr): 1707, 1686, 1508 cm ^-1 . Elemental analysis: Calculated as C ₂₈ H ₂₅ NO ₅ .0.2H ₂ O (%): C: 73.25, H: 5.58, N : 3.05, actual value (%): C: 73.04, H: 5.79, N: 3.14.

【００９８】実施例２〜１４ (2−オキソ−4−フェニル−2,6,7,8−テトラヒドロシク
ロペンタ[ｇ]クロメン−3−イル)酢酸を用い、実施例１
と同様にして〔表６〕の化合物を得た。 〔表６〕Examples 2 to 14 Example 2 was repeated using (2-oxo-4-phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) acetic acid.
The compounds of [Table 6] were obtained in the same manner as described above. [Table 6]

【化７５】 [Of 75]

【表６】 [Table 6]

【００９９】実施例１５ N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−2−(2−オキソ−4
−フェニル−2,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]ク
ロメン−3−イル)アセトアミドの合成Example 15 N- (3,5-Dichloro-4-pyridyl) -2- (2-oxo-4
Synthesis of -phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) acetamide

【化７６】 (2−オキソ−4−フェニル−2,6,7,8−テトラヒドロシク
ロペンタ[g]クロメン−3−イル)酢酸（150 mg）のTHF
（10 ml）溶液にDMF（１滴）混合溶液にオキサリルクロ
リド（0.06 ml）を加え、室温にて30分撹拌した。反応
液を減圧下で濃縮して得られた残渣をTHF（10 ml）に溶
解し、4−アミノ−3、5−ジクロロピリジン（100 mg）
および水素化ナトリウム（60％、油性）（40 mg）のTHF
懸濁液に滴下した。一夜室温にて撹拌したのち反応液に
水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水洗し、
硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣
を酢酸エチル−THFより再結晶にて精製して表題化合物
を無色結晶（60 mg、28％）として得た。 融点：257−259℃. NMR (CDCl₃) δ：2.11 (2H, m), 2.27 (3H, m), 2.90
(2H, t, J = 7 Hz), 2.99(2H, t, J = 7 Hz), 3.71 (6
H, s), 6.54 (1H, s), 6.56 (2H, d, J = 8 Hz),6.86
(1H, bs), 7.06 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 8 Hz), 7.
33 (5H, m). IR（KBr）：1699, 1655, 1306, 1144 cm⁻¹. 元素分析：C₂₅H₁₈N₂O₃Cl₂・0.3H₂Oとして 計算値（％）：C:63.79, H:3.98, N:5.95, 実測値（％）：C:63.56, H:4.10, N:5.71.Embedded image THF of (2-oxo-4-phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) acetic acid (150 mg)
Oxalyl chloride (0.06 ml) was added to a solution of DMF (1 drop) in the (10 ml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in THF (10 ml), and 4-amino-3,5-dichloropyridine (100 mg) was dissolved.
And sodium hydride (60%, oily) (40 mg) in THF
It was dropped into the suspension. After stirring overnight at room temperature, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Wash the extract with water,
After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated. The obtained residue was purified by recrystallization from ethyl acetate-THF to give the title compound as colorless crystals (60 mg, 28%). Melting point: 257-259 ° C. NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.11 (2H, m), 2.27 (3H, m), 2.90
(2H, t, J = 7 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7 Hz), 3.71 (6
H, s), 6.54 (1H, s), 6.56 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86
(1H, bs), 7.06 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 8 Hz), 7.
33 (5H, m). IR (KBr): 1699, 1655, 1306, 1144 cm ^-1 . Elemental analysis: C ₂₅ H ₁₈ N ₂ O ₃ Cl ₂ .0.3H ₂ O Calculated value (%): C: 63.79, H: 3.98, N: 5.95, actual value (%): C: 63.56, H: 4.10, N: 5.71.

【０１００】実施例１６〜２１ (2−オキソ−4−フェニル−2,6,7,8−テトラヒドロシク
ロペンタ[ｇ]クロメン−3−イル)酢酸を用い実施例１５
と同様にして〔表７〕の化合物を得た。 〔表７〕Examples 16 to 21 Example 15 using (2-oxo-4-phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) acetic acid
The compound of [Table 7] was obtained in the same manner as described above. [Table 7]

【化７７】 Embedded image

【表７】 [Table 7]

【０１０１】実施例２２〜４６ 実施例１と同様にして〔表８〕から〔表１１〕の化合物
を得た。 〔表８〕Examples 22 to 46 In the same manner as in Example 1, compounds of [Table 8] to [Table 11] were obtained. [Table 8]

【化７８】 Embedded image

【表８】 [Table 8]

【０１０２】〔表９〕[Table 9]

【化７９】 Embedded image

【表９】 [Table 9]

【０１０３】〔表１０〕[Table 10]

【化８０】 Embedded image

【表１０】 [Table 10]

【０１０４】〔表１１〕[Table 11]

【化８１】 Embedded image

【表１１】 [Table 11]

【０１０５】実施例４７〜６９ 実施例１５と同様にして〔表１２〕の化合物を得た。 〔表１２〕Examples 47 to 69 The compounds of Table 12 were obtained in the same manner as in Example 15. [Table 12]

【化８２】 Embedded image

【表１２】 [Table 12]

【０１０６】実施例７０ 2-[7-クロロ-6-{(ジメチルアミノ)メチル}-2-オキソ-4-
フェニル-2H-クロメン-3-イル]-N-(2,6-ジメトキシフェ
ニル)アセトアミドの合成Example 70 2- [7-Chloro-6-{(dimethylamino) methyl} -2-oxo-4-
Synthesis of phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- (2,6-dimethoxyphenyl) acetamide

【化８３】 2-[6-(ブロモメチル)-7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-2
Ｈ-クロメン-3-イル]酢酸（0.13 g）のTHF（3 ml）溶液
にDMF（1滴）およびオキサリルクロリド（56 ml）を加
え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し
て得られた残渣をTHF（2 ml）に溶解し、2,6-ジメトキ
シアニリン（46 ml）およびトリエチルアミン（86 ml）
のTHF（2 ml）溶液に０℃にて滴下した。1時間攪拌した
のち反応液に水を加え、溶液を酢酸エチルにて抽出し
た。抽出液を１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をTHF（2 ml）
に溶解し、ジメチルアミン（200 mg）のTHF（1 ml）溶
液を加えて一夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得
られた残渣を酢酸エチル（30 ml）に溶解したのち、飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ
ロホルム−メタノール−アンモニア水＝30：1：0.1）に
て精製し、さらに酢酸エチルから再結晶にて精製して表
題化合物（81mg、収率50％）を得た。 融点：221−223 ℃. NMR (CDCl₃) δ：2.17 (6H, s), 3.41 (2H, s), 3.48
(2H, brs), 3.79 (6H, brs), 6.54 (2H, d, J=8 Hz),
7.08 (1H, brs), 7.15 (1H, t, J=8 Hz), 7.35-7.60 (8
H, m). IR（KBr）：1732, 1661, 1560, 1478 cm^-1. 元素分析：C₂₈H₂₇N₂O₅Clとして 計算値（％）：C:66.33, H:5.37, N:5.53, 実測値（％）：C:66.17, H:5.38, N:5.22.Embedded image 2- [6- (bromomethyl) -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2
To a solution of [H-chromen-3-yl] acetic acid (0.13 g) in THF (3 ml) was added DMF (1 drop) and oxalyl chloride (56 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in THF (2 ml) and 2,6-dimethoxyaniline (46 ml) and triethylamine (86 ml)
Was added dropwise to a THF (2 ml) solution at 0 ° C. After stirring for 1 hour, water was added to the reaction solution, and the solution was extracted with ethyl acetate. The extract was diluted with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium chloride solution,
After sequentially washing with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and drying over magnesium sulfate,
The solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is THF (2 ml)
Then, a solution of dimethylamine (200 mg) in THF (1 ml) was added, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform-methanol-aqueous ammonia = 30: 1: 0.1), and further purified by recrystallization from ethyl acetate to give the title compound (81 mg, yield 50). %). Melting point: 221-223 ° C. NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.17 (6H, s), 3.41 (2H, s), 3.48
(2H, brs), 3.79 (6H, brs), 6.54 (2H, d, J = 8 Hz),
7.08 (1H, brs), 7.15 (1H, t, J = 8 Hz), 7.35-7.60 (8
H, m). IR (KBr): 1732, 1661, 1560, 1478 cm ^-1 . Elemental analysis: Calculated as C ₂₈ H ₂₇ N ₂ O ₅ Cl (%): C: 66.33, H: 5.37, N: 5.53, measured value (%): C: 66.17, H: 5.38, N: 5.22.

【０１０７】実施例７１〜７３ 実施例７０と同様にして〔表１３〕の化合物を得た。 〔表１３〕Examples 71 to 73 The compounds of Table 13 were obtained in the same manner as in Example 70. [Table 13]

【化８４】 Embedded image

【表１３】 [Table 13]

【０１０８】実施例７４ 2-[7-クロロ-6-{(モルホリン−４−イル)メチル}-2-オ
キソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イル]-N-(4-クロロ-2-
トリフルオロメチルフェニル)アセトアミドの合成Example 74 2- [7-Chloro-6-{(morpholin-4-yl) methyl} -2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- (4-chloro- 2-
Synthesis of (trifluoromethylphenyl) acetamide

【化８５】 2-[6-(ブロモメチル)-7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-2
H-クロメン-3-イル]酢酸（0.20 g）のTHF（5 ml）溶液
にDMF（1滴）およびオギザリルクロリド（86 ml）を加
え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮
して得られた残渣をTHF（3 ml）に溶解し、4-クロロ-2-
トリフルオロメチルアニリン（69 ml）および水素化ナ
トリウム（60％、油性）（22 mg）のTHF（2 ml）懸濁液
に０℃にて滴下した。室温で１２時間攪拌したのち反応
液に水を加え生成物を酢酸エチルにて抽出した。抽出液
を１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣をTHF（2 ml）に溶解し、
モルホリン（0.21 ml）を加えて３日間撹拌した。反応
液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（30 m
l）に溶解したのち、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗
浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール−アン
モニア水＝40：1：0.1）にて精製し、さらに酢酸エチル
から再結晶にて精製して表題化合物（112 mg、収率57
％）を得た。 融点：205−207 ℃. NMR (CDCl₃) δ：2.35−2.45 (4H, m), 3.45−3.65 (8
H, m), 7.21 (1H, s), 7.30−7.40 (2H, m), 7.45 (1H,
s), 7.45−7.65 (5H, m), 8.08 (1H, d, J=9 Hz), 8.2
4 (1H, brs). IR（KBr）：1725, 1663, 1530, 1310 cm^-1. 元素分析：C₂₉H₂₃N₂O₄Cl₂F₃として 計算値（％）：C:58.90, H:3.92, N:4.74, 実測値（％）：C:58.90, H:3.89, N:4.61.Embedded image 2- [6- (bromomethyl) -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2
To a solution of [H-chromen-3-yl] acetic acid (0.20 g) in THF (5 ml) were added DMF (1 drop) and oxalyl chloride (86 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was dissolved in THF (3 ml), and 4-chloro-2-
A suspension of trifluoromethylaniline (69 ml) and sodium hydride (60%, oily) (22 mg) in THF (2 ml) was added dropwise at 0 ° C. After stirring at room temperature for 12 hours, water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium chloride solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (2 ml),
Morpholine (0.21 ml) was added and stirred for 3 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was treated with ethyl acetate (30 m
After dissolving in l), the mixture was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform-methanol-aqueous ammonia = 40: 1: 0.1), and further purified by recrystallization from ethyl acetate to give the title compound (112 mg, yield). 57
%). _{Mp:. 205-207 ℃ NMR (CDCl 3} ) δ: 2.35-2.45 (4H, m), 3.45-3.65 (8
H, m), 7.21 (1H, s), 7.30−7.40 (2H, m), 7.45 (1H,
s), 7.45−7.65 (5H, m), 8.08 (1H, d, J = 9 Hz), 8.2
4 (1H, brs). IR (KBr): 1725, 1663, 1530, 1310 cm ^-1 . Elemental analysis: C ₂₉ H ₂₃ N ₂ O ₄ Cl ₂ F ₃ Calculated value (%): C: 58.90, H : 3.92, N: 4.74, actual value (%): C: 58.90, H: 3.89, N: 4.61.

【０１０９】実施例７５〜７９ 実施例７４と同様にして〔表１４〕の化合物を得た。 〔表１４〕Examples 75 to 79 The compounds of Table 14 were obtained in the same manner as in Example 74. [Table 14]

【化８６】 Embedded image

【表１４】 [Table 14]

【０１１０】実施例８０ 酢酸 [7-クロロ-3-{2-(2,6-ジメトキシアニリノ)-2-オ
キソエチル}-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-6-イ
ル]メチルの合成Example 80 [7-Chloro-3- {2- (2,6-dimethoxyanilino) -2-oxoethyl} -2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-6-yl] methyl acetate Synthesis

【化８７】 2-[6-(ブロモメチル)-7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-2
H-クロメン-3-イル]酢酸（0.13 g）のTHF（3 ml）溶液
にDMF（1滴）およびオキサリルクロリド（56 ml）を加
え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し
て得られた残渣をTHF（2 ml）に溶解し、2,6-ジメトキ
シアニリン（46 ml）およびトリエチルアミン（86 ml）
のTHF（2 ml）溶液に０℃にて滴下した。1時間攪拌した
のち反応液に水を加え生成物を酢酸エチルにて抽出し
た。抽出液を１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をDMF（2 ml）
に溶解し、無水酢酸ナトリウム（150 mg）を加えて60℃
にて３時間撹拌した。反応液に水を加え生成物を酢酸エ
チルにて抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒
を留去し、得られた残渣をTHFから再結晶にて精製して
表題化合物（61 mg、収率36％）を得た。 融点：229−231℃. NMR (CDCl₃) δ：1.99 (3H, s), 3.50 (2H, brs), 3.78
(6H, brs), 5.09 (2H,s), 6.55 (2H, d, J=8 Hz), 7.0
6 (1H, brs), 7.16 (1H, t, J=8 Hz), 7.25−7.60 (8H,
m). IR（KBr）：1737, 1732, 1477, 1260 cm^-1. 元素分析：C₂₈H₂₄NO₇Clとして 計算値（％）：C:64.43, H:4.63, N:2.68, 実測値（％）：C:64.45, H:4.95, N:2.64.Embedded image 2- [6- (bromomethyl) -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2
To a solution of [H-chromen-3-yl] acetic acid (0.13 g) in THF (3 ml) were added DMF (1 drop) and oxalyl chloride (56 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in THF (2 ml) and 2,6-dimethoxyaniline (46 ml) and triethylamine (86 ml)
Was added dropwise to a THF (2 ml) solution at 0 ° C. After stirring for 1 hour, water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was diluted with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium chloride solution,
After sequentially washing with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and drying over magnesium sulfate,
The solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is DMF (2 ml)
And then add anhydrous sodium acetate (150 mg) and add
For 3 hours. Water was added to the reaction solution, the product was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by recrystallization from THF to give the title compound (61 mg, yield 36%). Melting point: 229-231 ° C. NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.99 (3H, s), 3.50 (2H, brs), 3.78
(6H, brs), 5.09 (2H, s), 6.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.0
6 (1H, brs), 7.16 (1H, t, J = 8 Hz), 7.25−7.60 (8H,
m). IR (KBr): 1737, 1732, 1477, 1260 cm ^-1 . Elemental analysis: C ₂₈ H ₂₄ NO ₇ Cl Calculated value (%): C: 64.43, H: 4.63, N: 2.68, measured value (%): C: 64.45, H: 4.95, N: 2.64.

【０１１１】実施例８１ 酢酸 [7-クロロ-3-{2-(2,6-イソプロピルアニリノ)-2-
オキソエチル}-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-6-イ
ル]]メチルの合成Example 81 [7-Chloro-3- {2- (2,6-isopropylanilino) -2-acetic acid]
Synthesis of oxoethyl} -2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-6-yl]] methyl

【化８８】 実施例８０と同様にして表題化合物（収率27％）を得
た。 融点：290−292℃. NMR (CDCl₃) δ：1.15 (12H, d, J=7 Hz), 1.99 (3H,
s), 3.03 (2H, m), 3.53(2H, s), 5.10 (2H, s), 7.00
−7.60 (11H, m). IR（KBr）：1732, 1647, 1532, 1364 cm^-1. 元素分析：C₃₂H₃₂NO₅Clとして 計算値（％）：C:70.39, H:5.91, N:2.57, 実測値（％）：C:70.41, H:5.67, N:2.58.Embedded image The title compound (yield 27%) was obtained in the same manner as in Example 80. Melting point: 290-292 ° C. NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.15 (12H, d, J = 7 Hz), 1.99 (3H,
s), 3.03 (2H, m), 3.53 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.00
. -7.60 (11H, m) IR (KBr): 1732, 1647, 1532, 1364 cm -1 elemental analysis:. C ₃₂ H ₃₂ NO ₅ Calculated Cl (%): C: 70.39 , H: 5.91, N : 2.57, actual value (%): C: 70.41, H: 5.67, N: 2.58.

【０１１２】実施例８２ 酢酸 [7-クロロ-3-{2-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル
アニリノ)-2-オキソエチル}-2-オキソ-4-フェニル-2H-
クロメン-6-イル]メチルの合成Example 82 [7-Chloro-3- {2- (4-chloro-2-trifluoromethylanilino) -2-oxoethyl} -2-acetic-4-phenyl-2H-acetic acid
Synthesis of chromen-6-yl] methyl

【化８９】 2-[6-(ブロモメチル)-7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-2
H-クロメン-3-イル]酢酸（0.30 g）のTHF（6 ml）溶液
にDMF（1滴）およびオキサリルクロリド（130 ml）を加
え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮
して得られた残渣をTHF（3 ml）に溶解し、4-クロロ-2-
トリフルオロメチルアニリン（104 ml）および水素化ナ
トリウム（60％、油性）（121 mg）のTHF（2 ml）懸濁
液に０℃にて滴下した。1時間攪拌したのち反応液に水
を加え生成物を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を１規
定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣をDMF（3 ml）に溶解し、無水酢
酸ナトリウム（121 mg）を加えて60℃にて３時間撹拌し
た。反応液に水を加え生成物を酢酸エチルにて抽出し、
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1：2）にて精製し、さらに
酢酸エチルから再結晶にて精製して表題化合物（126 m
g、収率45％）を得た。 融点：186−187℃. NMR (CDCl₃) δ：1.99 (3H, s), 3.49 (2H, s), 5.10
(2H, s), 7.08 (1H, s),7.30−7.40 (2H, m), 7.45−7.
65 (6H, m), 8.08 (1H, d, J=9 Hz), 8.17 (1H,brs). IR（KBr）：1725, 1663, 1530, 1310 cm^-1. 元素分析：C₂₇H₁₈NO₅Cl₂F₃として 計算値（％）：C:57.46, H:3.21, N:2.48, 実測値（％）：C:57.20, H:3.25, N:2.25.Embedded image 2- [6- (bromomethyl) -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2
To a solution of [H-chromen-3-yl] acetic acid (0.30 g) in THF (6 ml) were added DMF (1 drop) and oxalyl chloride (130 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was dissolved in THF (3 ml), and 4-chloro-2-
A suspension of trifluoromethylaniline (104 ml) and sodium hydride (60%, oily) (121 mg) in THF (2 ml) was added dropwise at 0 ° C. After stirring for 1 hour, water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium chloride solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in DMF (3 ml), anhydrous sodium acetate (121 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate-hexane = 1: 2), and further recrystallized from ethyl acetate. And purified to give the title compound (126 m
g, yield 45%). Melting point: 186-187 ° C. NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.99 (3H, s), 3.49 (2H, s), 5.10
(2H, s), 7.08 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45-7.
65 (6H, m), 8.08 (1H, d, J = 9 Hz), 8.17 (1H, brs). IR (KBr): 1725, 1663, 1530, 1310 cm ^-1 . Elemental analysis: C ₂₇ H ₁₈ NO ₅ Cl ₂ F ₃ Calculated value (%): C: 57.46, H: 3.21, N: 2.48, Actual value (%): C: 57.20, H: 3.25, N: 2.25.

【０１１３】実施例８３〜８４ 実施例８２と同様にして〔表１５〕の化合物を得た。 〔表１５〕Examples 83 to 84 The compounds of Table 15 were obtained in the same manner as in Example 82. [Table 15]

【化９０】 Embedded image

【表１５】 [Table 15]

【０１１４】実施例８５ ２−[7-クロロ-6-{(ヒドロキシルメチル)-2-オキソ-4-
フェニル-2H-クロメン-3−イル)-N-(4-クロロ-2-トリフ
ルオロメチルフェニル)アセトアミドの合成Example 85 2- [7-Chloro-6-{(hydroxylmethyl) -2-oxo-4-
Synthesis of phenyl-2H-chromen-3-yl) -N- (4-chloro-2-trifluoromethylphenyl) acetamide

【化９１】 酢酸 [7-クロロ-3-{2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル
アニリノ)-2-オキソエチル}-2-オキソ-4-フェニル-2H-
クロメン-6-イル]メチルエステル（81 mg）をTHF（0.4
ml）およびメタノール（2 ml）の混合溶媒に溶解し、DB
U（0.11 ml）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応
液に酢酸エチル（30 ml）を加えて希釈したのち、１規
定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製し、さらに酢
酸エチルから再結晶にて精製して表題化合物（34 mg、
収率80％）を得た。 融点：241−243℃. NMR (CDCl₃) δ：1.85 (1H, t, J=6 Hz), 3.48 (2H,
s), 4.70 (2H, d, J=6 Hz), 7.21 (1H, s), 7.30−7.40
(2H, m), 7.45−7.65 (6H, m), 8.08 (1H, d, J=9Hz),
8.19 (1H, brs). IR（KBr）：1699, 1655, 1306, 1144 cm^-1. 元素分析：C₂₅H₁₆NO₄Cl₂F₃として 計算値（％）：C:57.49, H:3.09, N:2.68, 実測値（％）：C:57.52, H:3.09, N:2.57.Embedded image Acetic acid [7-chloro-3- {2- (2-chloro-4-trifluoromethylanilino) -2-oxoethyl} -2-oxo-4-phenyl-2H-
Chromen-6-yl] methyl ester (81 mg) in THF (0.4
dissolved in a mixed solvent of methanol (2 ml) and methanol (2 ml).
U (0.11 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate (30 ml) was added to the reaction mixture to dilute it, and the mixture was washed successively with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium chloride solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and then dried under reduced pressure. The solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate), and further purified by recrystallization from ethyl acetate to give the title compound (34 mg,
(80% yield). Melting point: 241-243 ° C. NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.85 (1H, t, J = 6 Hz), 3.48 (2H,
s), 4.70 (2H, d, J = 6 Hz), 7.21 (1H, s), 7.30−7.40
(2H, m), 7.45−7.65 (6H, m), 8.08 (1H, d, J = 9Hz),
8.19 (1H, brs). IR (KBr): 1699, 1655, 1306, 1144 cm ^-1 . Elemental analysis: Calculated as C ₂₅ H ₁₆ NO ₄ Cl ₂ F ₃ (%): C: 57.49, H: 3.09 , N: 2.68, actual value (%): C: 57.52, H: 3.09, N: 2.57.

【０１１５】実施例８６〜８７ 実施例８５と同様にして〔表１６〕の化合物を得た。 〔表１６〕Examples 86 to 87 The compounds of Table 16 were obtained in the same manner as in Example 85. [Table 16]

【化９２】 Embedded image

【表１６】 [Table 16]

【０１１６】実施例８８〜８９ 実施例１５と同様にして〔表１７〕の化合物を得た。 〔表１７〕Examples 88 to 89 The compounds of [Table 17] were obtained in the same manner as in Example 15. [Table 17]

【化９３】 Embedded image

【表１７】 [Table 17]

【０１１７】参考例２９〜３１ 参考例７と同様にして〔表１８〕の化合物を得た。 〔表１８〕Reference Examples 29 to 31 The compounds of Table 18 were obtained in the same manner as in Reference Example 7. [Table 18]

【化９４】 Embedded image

【表１８】 [Table 18]

【０１１８】参考例３２〜３４ 参考例２７と同様にして〔表１９〕の化合物を得た。 〔表１９〕Reference Examples 32 to 34 The compounds of [Table 19] were obtained in the same manner as in Reference Example 27. [Table 19]

【化９５】 Embedded image

【表１９】 [Table 19]

【０１１９】参考例３５〜３７ 参考例２８と同様にして〔表２０〕の化合物を得た。 〔表２０〕Reference Examples 35 to 37 The compounds of [Table 20] were obtained in the same manner as in Reference Example 28. [Table 20]

【化９６】 Embedded image

【表２０】 [Table 20]

【０１２０】実施例９０〜９５ 実施例１５と同様にして〔表２１〕の化合物を得た。 〔表２１〕Examples 90 to 95 The compounds of Table 21 were obtained in the same manner as in Example 15. [Table 21]

【化９７】 Embedded image

【表２１】 [Table 21]

【０１２１】実施例９６〜１０１ 実施例１５と同様にして〔表２２〕の化合物を得た。 〔表２２〕Examples 96 to 101 The compounds of Table 22 were obtained in the same manner as in Example 15. [Table 22]

【化９８】 Embedded image

【表２２】 [Table 22]

【０１２２】参考例３８ 3-(2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-インデノ[5,6-
b]フラン-2-カルボン酸の合成Reference Example 38 3- (2-Methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-indeno [5,6-
b] Synthesis of furan-2-carboxylic acid

【化９９】 (6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)(2-
メチルフェニル) メタノン（2.0 g）のDMF（50 ml）溶
液に、氷冷下、水素化ナトリウム（60％、油性）（400
mg）を加えた。同温で30分撹拌したのち、ブロモ酢酸エ
チル（1 ml）を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水洗後、硫酸マ
グネシウムにて乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得ら
れた残渣をトルエン（50 ml）に溶解し、DBU （2 ml）
を加えた。反応液を一夜加熱還流したのち水を加え、酢
酸エチルにて抽出した。抽出液を水洗後、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、展
開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1： 3）にて精製し
て、3-(2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-インデノ
[5,6-b]フラン-2-カルボン酸エチルの粗製品を得た。得
られたエステルの粗製品をTHF（50 ml）およびメタノー
ル（30 ml）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリ
ウム（30 ml）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液
を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加え、希塩酸に
て酸性にしたのち酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水
洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣を酢酸エチルより再結晶にて精製
して表題化合物を無色結晶（0.9 g、収率39％）として
得た。 融点：213−215℃. NMR (CDCl₃) δ：2.13 (2H, m), 2.17 (3H, m), 2.91
(2H, t, J = 8 Hz), 3.04(2H, t, J = 8 Hz), 7.11 (1
H, s), 7.26 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.45 (1H,s). IR（KBr）：3400−2400, 1720 cm^-1. 元素分析：C₁₉H₁₆O₃ として 計算値（％）：C: 78.06, H: 5.52, 実測値（％）：C: 77.82, H: 5.59.Embedded image (6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) (2-
Methylphenyl) methanone (2.0 g) in DMF (50 ml) was added under ice-cooling to sodium hydride (60%, oily) (400
mg) was added. After stirring at the same temperature for 30 minutes, ethyl bromoacetate (1 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in toluene (50 ml) and DBU (2 ml)
Was added. The reaction solution was heated under reflux overnight, added with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: ethyl acetate-hexane = 1: 3) to give 3- (2-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-indeno.
A crude product of ethyl [5,6-b] furan-2-carboxylate was obtained. The obtained crude ester was dissolved in a mixed solvent of THF (50 ml) and methanol (30 ml), 1N sodium hydroxide (30 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the obtained residue, the mixture was acidified with dilute hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by recrystallization from ethyl acetate to give the title compound as colorless crystals (0.9 g, yield 39%). Melting point: 213-215 ° C. NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.13 (2H, m), 2.17 (3H, m), 2.91
(2H, t, J = 8 Hz), 3.04 (2H, t, J = 8 Hz), 7.11 (1
H, s), 7.26 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.45 (1H, s). IR (KBr): 3400-2400, 1720 cm ^-1 . Elemental analysis: as C ₁₉ H ₁₆ O ₃ Calculated value (%): C: 78.06, H: 5.52, Actual value (%): C: 77.82, H: 5.59.

【０１２３】参考例３９〜５３ 参考例３８と同様にして〔表２３〕および〔表２４〕の
化合物を得た。 〔表２３〕Reference Examples 39 to 53 The compounds of [Table 23] and [Table 24] were obtained in the same manner as in Reference Example 38. [Table 23]

【化１００】 Embedded image

【表２３】 [Table 23]

【０１２４】〔表２４〕[Table 24]

【化１０１】 Embedded image

【表２４】 [Table 24]

【０１２５】実施例１０２ N-(2,6-ジメトキシフェニル)-N'-[3-(2-メチルフェニ
ル)-6,7-ジヒドロ-5H-インデノ[5,6-b]フラン-2-イル]
尿素Example 102 N- (2,6-dimethoxyphenyl) -N ′-[3- (2-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-indeno [5,6-b] furan-2- Il]
urea

【化１０２】 3-(2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-インデノ[5,6-
b]フラン-2-カルボン酸（3 g）、トリエチルアミン（2.
2 ml）、およびDPPA（2.9 ml）のベンゼン（200ml）溶
液を室温で１時間撹拌したのち、１時間加熱還流した。
室温まで冷却後、反応液に2、6-ジメトキシアニリン
（1.6 g）を加え１時間加熱還流した。反応液に水およ
びクロロホルムを加え、有機層を希塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧下で溶媒を溜去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ
ロホルム）にて精製し、さらにTHF-クロロホルムより再
結晶にて精製して表題化合物を無色結晶（2.4 g、53
％）として得た。 融点：270℃ (分解). NMR (CDCl₃) δ：2.11 (2H, m), 2.27 (3H, m), 2.90
(2H, t, J = 7 Hz), 2.99(2H, t, J = 7 Hz), 3.71 (6
H, s), 6.54 (1H, s), 6.56 (2H, d, J = 8 Hz),6.86
(1h, bs), 7.06 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 8 Hz), 7.
33 (5H, m). IR（KBr）：3241, 1659, 1557 cm^−１. 元素分析：C₂₇H₂₆N₂O₄ として 計算値（％）：C: 73.28, H: 5.92, N: 6.33, 実測値（％）：C: 73.15, H: 6.00, N: 6.29.Embedded image 3- (2-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-indeno [5,6-
b] furan-2-carboxylic acid (3 g), triethylamine (2.
2 ml) and a solution of DPPA (2.9 ml) in benzene (200 ml) were stirred at room temperature for 1 hour and then heated to reflux for 1 hour.
After cooling to room temperature, 2,6-dimethoxyaniline (1.6 g) was added to the reaction solution, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. Water and chloroform were added to the reaction solution, and the organic layer was sequentially washed with dilute hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform), and further purified by recrystallization from THF-chloroform to give the title compound as colorless crystals (2.4 g, 53
%). Melting point: 270 ° C (decomposition). NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.11 (2H, m), 2.27 (3H, m), 2.90
(2H, t, J = 7 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7 Hz), 3.71 (6
H, s), 6.54 (1H, s), 6.56 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86
(1h, bs), 7.06 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 8 Hz), 7.
33 (5H, m). IR (KBr): 3241, 1659, 1557 cm ^-1 . Elemental analysis: Calculated as C ₂₇ H ₂₆ N ₂ O ₄ (%): C: 73.28, H: 5.92, N: 6.33 , Found (%): C: 73.15, H: 6.00, N: 6.29.

【０１２６】実施例１０２〜１３３ 実施例１０１と同様にして〔表２５〕および〔表２６〕
の化合物を得た。 〔表２５〕Examples 102 to 133 [Table 25] and [Table 26] in the same manner as in Example 101.
Was obtained. [Table 25]

【化１０３】 Embedded image

【表２５】 [Table 25]

【０１２７】〔表２６〕[Table 26]

【化１０４】 Embedded image

【表２６】 [Table 26]

【０１２８】参考例５４〜６３ 参考例１３と同様にして〔表２７〕の化合物を得た。 〔表２７〕Reference Examples 54 to 63 The compounds of Table 27 were obtained in the same manner as in Reference Example 13. [Table 27]

【化１０５】 Embedded image

【表２７】 [Table 27]

【０１２９】参考例６４〜６５ 参考例２７と同様にして〔表２８〕の化合物を得た。 〔表２８〕Reference Examples 64 to 65 The compounds of [Table 28] were obtained in the same manner as in Reference Example 27. [Table 28]

【化１０６】 Embedded image

【表２８】 [Table 28]

【０１３０】参考例６６〜６７ 参考例２８と同様にして〔表２９〕の化合物を得た。 〔表２９〕Reference Examples 66 to 67 The compounds of Table 29 were obtained in the same manner as in Reference Example 28. [Table 29]

【化１０７】 Embedded image

【表２９】 [Table 29]

【０１３１】実施例１３４〜１５３ 実施例１と同様にして〔表３０〕の化合物を得た。 〔表３０〕Examples 134 to 153 The compounds of Table 30 were obtained in the same manner as in Example 1. [Table 30]

【化１０８】 Embedded image

【表３０】 [Table 30]

【０１３２】実施例１５４〜１７９ 実施例１５と同様にして〔表３１〕の化合物を得た。 〔表３１〕Examples 154 to 179 The compounds of Table 31 were obtained in the same manner as in Example 15. [Table 31]

【化１０９】 Embedded image

【表３１】 [Table 31]

【０１３３】実施例１８０〜２０２ 実施例７４と同様にして〔表３２〕および〔表３３〕の
化合物を得た。 〔表３２〕〜〔表３３〕Examples 180 to 202 The compounds of [Table 32] and [Table 33] were obtained in the same manner as in Example 74. [Table 32] to [Table 33]

【化１１０】 Embedded image

【表３２】 [Table 32]

【表３３】 [Table 33]

【０１３４】実施例２０３ 2-[7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-[(ピリジン-2-イ
ルチオ)メチル]-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-
(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドの合成Example 203 2- [7-Chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(pyridin-2-ylthio) methyl] -2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro- 2-
Synthesis of (trifluoromethyl) phenyl] acetamide

【化１１１】 2-[6-(ブロモメチル)-7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-2
H-クロメン-3-イル]酢酸（0.21 g）のTHF（5 ml）溶液
にDMF（1滴）およびオギザリルクロリド（86 ml）を加
え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮
して得られた残渣をTHF（3 ml）に溶解し、2-クロロ-4-
トリフルオロメチルアニリン（72 ml）および水素化ナ
トリウム（60％、油性）（23 mg）のTHF（2 ml）懸濁液
に0 ℃にて滴下した。室温で１２時間攪拌したのち反応
液に水を加え生成物を酢酸エチルにて抽出した。抽出液
を１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣をTHF（10 ml）に溶解し、
2-メルカプトピリジン(0.088 g)とDBU(0.118 ml)を加
え、室温で24時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄したのち硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残
渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶し
て表題化合物を無色結晶（205 mg, 65%）として得た。
融点：213−215 ℃。Embedded image 2- [6- (bromomethyl) -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2
To a solution of [H-chromen-3-yl] acetic acid (0.21 g) in THF (5 ml) were added DMF (1 drop) and oxalyl chloride (86 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in THF (3 ml), and 2-chloro-4-
To a suspension of trifluoromethylaniline (72 ml) and sodium hydride (60%, oily) (23 mg) in THF (2 ml) was added dropwise at 0 ° C. After stirring at room temperature for 12 hours, water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium chloride solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (10 ml),
2-Mercaptopyridine (0.088 g) and DBU (0.118 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound as colorless crystals (205 mg, 65%).
Melting point: 213-215 ° C.

【０１３５】実施例２０４ 2-[7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-[(ピリジン-2-イ
ルチオ)メチル]-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2
-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドの合成Example 204 2- [7-Chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(pyridin-2-ylthio) methyl] -2H-chromen-3-yl] -N- [4-fluoro- Two
Synthesis of [-(trifluoromethyl) phenyl] acetamide

【化１１２】 実施例２０３と同様にして表題化合物（収率：71％）を
得た。融点：195−196℃ (AcOEt-IPE)。Embedded image The title compound (yield: 71%) was obtained in the same manner as in Example 203. Melting point: 195-196 ° C (AcOEt-IPE).

【０１３６】実施例２０５ 2-[6-[[アセチル(メチル)アミノ]メチル]-7-クロロ-2-
オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-
2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドの合成Example 205 2- [6-[[acetyl (methyl) amino] methyl] -7-chloro-2-
Oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-
Synthesis of 2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide

【化１１３】 2-[6-[(メチルアミノ)メチル]-7-クロロ-2-オキソ-4-フ
ェニル-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフル
オロメチル)フェニル]アセトアミド（実施例１８０）
(0.20 g)のTHF溶液(5 ml)にトリエチルアミン(0.11 ml)
と塩化アセチル(0.033 ml)を加え、３時間攪拌した。反
応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄したのち硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー(担体：シリカゲル、展開溶媒：酢酸エ
チル−ヘキサン＝１：４)で精製し、さらに酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物を
無色結晶(105 mg, 48%)として得た。融点：199−201
℃。Embedded image 2- [6-[(methylamino) methyl] -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] Acetamide (Example 180)
(0.20 g) in THF solution (5 ml) in triethylamine (0.11 ml)
And acetyl chloride (0.033 ml) were added, and the mixture was stirred for 3 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (carrier: silicagel, developing solvent: ethyl acetate-hexane = 1: 4), and further recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound as colorless crystals (105 mg, 48 mg). %). Melting point: 199-201
° C.

【０１３７】実施例２０６ 2-[6-[[ベンゾイル(メチル)アミノ]メチル]-7-クロロ-2
-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ
-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドの合成Example 206 2- [6-[[Benzoyl (methyl) amino] methyl] -7-chloro-2
-Oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro
Synthesis of -2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide

【化１１４】 実施例２０５と同様にして表題化合物（収率：66％）を
得た。融点：215−216℃ (AcOEt-Hexane)。Embedded image The title compound (yield: 66%) was obtained in the same manner as in Example 205. Melting point: 215-216 ° C (AcOEt-Hexane).

【０１３８】実施例２０７ 2-[7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-(ピペラジン-1-イ
ル)メチル-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリ
フルオロメチル)フェニル]アセトアミドの合成Example 207 2- [7-Chloro-2-oxo-4-phenyl-6- (piperazin-1-yl) methyl-2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- Synthesis of (trifluoromethyl) phenyl] acetamide

【化１１５】 2-[6-(ブロモメチル)-7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-2
H-クロメン-3-イル]酢酸（0.28 g）のTHF（7 ml）溶液
にDMF（1滴）およびオギザリルクロリド（120 ml）を加
え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮
して得られた残渣をTHF（5 ml）に溶解し、2-クロロ-4-
トリフルオロメチルアニリン（101 ml）および水素化ナ
トリウム（60％、油性）（32 mg）のTHF（3 ml）懸濁液
に0 ℃にて滴下した。室温で１２時間攪拌したのち反応
液に水を加え、生成物を酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣をTHF（10 ml）に溶解
し、tert-ブチル 1-ピペリジンカルボキシレート (0.19
1 g)とトリエチルアミン(0.14 ml)を加え、5時間加熱還
流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸（10 ml）に溶解し
濃塩酸（10 ml）を加えた後、30分間加熱還流した。反
応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
後、抽出液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物を
無色結晶(122 mg, 30%)として得た。融点：237−242
℃。Embedded image 2- [6- (bromomethyl) -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2
To a solution of [H-chromen-3-yl] acetic acid (0.28 g) in THF (7 ml) were added DMF (1 drop) and oxalyl chloride (120 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in THF (5 ml), and 2-chloro-4-
A suspension of trifluoromethylaniline (101 ml) and sodium hydride (60%, oily) (32 mg) in THF (3 ml) was added dropwise at 0 ° C. After stirring at room temperature for 12 hours, water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium chloride solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (10 ml), and tert-butyl 1-piperidinecarboxylate (0.19
1 g) and triethylamine (0.14 ml) were added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in acetic acid (10 ml), concentrated hydrochloric acid (10 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound as colorless crystals (122 mg, 30%). Melting point: 237-242
° C.

【０１３９】実施例２０８ 2-(7-クロロ-6-ヒドロキシ-2-オキソ-4-フェニル-2H-ク
ロメン-3-イル)-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)
フェニル]アセトアミドの合成Example 208 2- (7-Chloro-6-hydroxy-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl) -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl)
Synthesis of [phenyl] acetamide

【化１１６】 2-(7-クロロ-6-メトキシ-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロ
メン-3-イル)-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フ
ェニル]アセトアミド（実施例１７８）(3.20 g)の塩化
メチレン溶液(10 ml)に1M三臭化ホウ素／塩化メチレン
溶液(31.6 ml, 31.6 mmol)を加え室温で3日間攪拌し
た。反応液を氷水に注ぎ濃塩酸を加えた。沈殿物を濾取
し、イソプロパノールとエーテルで順次洗浄して表題化
合物を無色結晶(2.05 g, 64%)として得た。一部をTHF−
イソプロピルエーテルから再結晶して融点を測定した。
融点：246−247 ℃。Embedded image 2- (7-Chloro-6-methoxy-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl) -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide (Example 178) To a methylene chloride solution (10 ml) of (3.20 g) was added a 1 M boron tribromide / methylene chloride solution (31.6 ml, 31.6 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was poured into ice water and concentrated hydrochloric acid was added. The precipitate was collected by filtration and washed sequentially with isopropanol and ether to give the title compound as colorless crystals (2.05 g, 64%). Partly THF-
After recrystallization from isopropyl ether, the melting point was measured.
Melting point: 246-247 ° C.

【０１４０】実施例２０９ 2-(7-クロロ-6-ヒドロキシ-2-オキソ-4-フェニル-2H-ク
ロメン-3-イル)-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アセトアミドの合成Example 209 2- (7-Chloro-6-hydroxy-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl) -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] Synthesis of acetamide

【化１１７】 実施例２０８と同様にして表題化合物（収率：58％）を
得た。融点：240−243℃ (AcOEt-Hexane)。Embedded image The title compound (yield: 58%) was obtained in the same manner as in Example 208. Melting point: 240-243 ° C (AcOEt-Hexane).

【０１４１】実施例２１０ 2-(7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-(2-プロポキシエ
トキシ)-2H-クロメン-3-イル)-N-[4-クロロ-2-(トリフ
ルオロメチル)フェニル]アセトアミドの合成Example 210 2- (7-Chloro-2-oxo-4-phenyl-6- (2-propoxyethoxy) -2H-chromen-3-yl) -N- [4-chloro-2- (tri Synthesis of [fluoromethyl) phenyl] acetamide

【化１１８】 2-(7-クロロ-6-ヒドロキシ-2-オキソ-4-フェニル-2H-ク
ロメン-3-イル)-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)
フェニル]アセトアミド（実施例２０８）(0.30g)のDMF
溶液(5 ml)に2-クロロエチルエチルエーテル(0.31 m
l)、炭酸カリウム(0.23 g)、よう化ナトリウム(0.15 g)
を加え120℃で30分間攪拌した。反応液に水を加えて酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄したの
ち硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られ
た残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結
晶して表題化合物を無色結晶(151 mg, 43%)として得
た。融点：170−171 ℃。Embedded image 2- (7-chloro-6-hydroxy-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl) -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl)
Phenyl] acetamide (Example 208) (0.30 g) in DMF
To the solution (5 ml) was added 2-chloroethyl ethyl ether (0.31 m
l), potassium carbonate (0.23 g), sodium iodide (0.15 g)
Was added and stirred at 120 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound as colorless crystals (151 mg, 43%). Melting point: 170-171 ° C.

【０１４２】実施例２１１〜２１３ 実施例２１０と同様にして〔表３４〕の化合物を得た。 〔表３４〕Examples 211 to 213 The compounds of Table 34 were obtained in the same manner as in Example 210. [Table 34]

【化１１９】 Embedded image

【表３４】 [Table 34]

【０１４３】実施例２１４ N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(8
-ヒドロキシ-2-オキソ-4-フェニル-2,6,7,8-テトラヒド
ロシクロペンタ[g]クロメン-3-イル)アセトアミドの合
成Example 214 N- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -2- (8
Of 3-Hydroxy-2-oxo-4-phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) acetamide

【化１２０】 氷冷下、NaBH₄（30 mg）のDME（2 ml）縣濁液に2-(2,8-
ジオキソ-4-フェニル-2,6,7,8-テトラヒドロシクロペン
タ[g]クロメン-3-イル)-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオ
ロメチル)フェニル]-アセトアミド（実施例８８）（170
mg）を加え、さらにメタノール（1 ml）を加えて室温
で10分間撹拌した。反応液を希塩酸に注ぎ込み、酢酸エ
チルにて抽出した。抽出液を水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を無色結晶（11
0 mg、収率 65%）として得た。一部を酢酸エチルから再
結晶して融点を測定した。融点：217−218 ℃ 。Embedded image Under ice-cooling, 2- (2,8-) was added to a suspension of NaBH ₄ (30 mg) in DME (2 ml).
Dioxo-4-phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -acetamide (Example 88) (170
mg), methanol (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction solution was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound as colorless crystals (11
0 mg, yield 65%). A part was recrystallized from ethyl acetate and the melting point was measured. Melting point: 217-218 ° C.

【０１４４】実施例２１５ N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[8
-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,6,7,8-
テトラヒドロシクロペンタ[g]クロメン-3-イル]アセト
アミドの合成Example 215 N- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -2- [8
-Hydroxy-4- (3-methylphenyl) -2-oxo-2,6,7,8-
Synthesis of tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl] acetamide

【化１２１】 実施例２１４と同様にして表題化合物（収率：82％）を
得た。融点：225−227℃ (AcOEt)。Embedded image The title compound (yield: 82%) was obtained in the same manner as in Example 214. Melting point: 225-227 ° C (AcOEt).

【０１４５】実施例２１６ N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(4
-フェニル-2-オキソ-2,6-ジヒドロシクロペンタ[g]クロ
メン-3-イル)アセトアミドの合成Example 216 N- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -2- (4
Of 2-Phenyl-2-oxo-2,6-dihydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) acetamide

【化１２２】 N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(8
-ヒドロキシ-2-オキソ-4-フェニル-2,6,7,8-テトラヒド
ロシクロペンタ[g]クロメン-3-イル)アセトアミド（実
施例２１４）（250 mg）のトルエン（50 ml）溶液にp-T
sOH・１水和物（300 mg）を加え30分間加熱還流した。
反応液を濃縮したのち、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル= 3：1）にて生成して表題化合物を無色結晶（200 m
g、収率74%）として得た。一部をTHFから再結晶して融
点を測定した。融点：217−218 ℃。Embedded image N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -2- (8
P-Hydroxy-2-oxo-4-phenyl-2,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromen-3-yl) acetamide (Example 214) (250 mg) in toluene (50 ml)
sOH monohydrate (300 mg) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes.
After the reaction mixture was concentrated, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound as colorless crystals (200 m
g, yield 74%). A part was recrystallized from THF and the melting point was measured. Melting point: 217-218 ° C.

【０１４６】実施例２１７ N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[4
-(3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,6-ジヒドロシクロペ
ンタ[g]クロメン-3-イル]アセトアミドの合成Example 217 N- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -2- [4
Of 3- (3-methylphenyl) -2-oxo-2,6-dihydrocyclopenta [g] chromen-3-yl] acetamide

【化１２３】 実施例２１６と同様にして表題化合物（収率：55％）を
得た。融点：196−197℃ (AcOEt-Hexane)。Embedded image The title compound (yield: 55%) was obtained in the same manner as in Example 216. Melting point: 196-197 ° C (AcOEt-Hexane).

【０１４７】実施例２１８ (2E)-3-[3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フ
ェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-7-メチル-2-オキソ-4
-フェニル-2H-クロメン-6-イル]プロペン酸メチルの合
成Example 218 (2E) -3- [3- [2-[[4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -7-methyl-2-oxo-4
Synthesis of Methyl [phenyl-2H-chromen-6-yl] propenoate

【化１２４】 アルゴン雰囲気下2-(6-ブロモ-7-メチル-2-オキソ-4-フ
ェニル-2H-クロメン-3-イル)-N-[4-フルオロ-2-(トリフ
ルオロメチル)フェニル]アセトアミド（実施例１７７）
（500 mg）のDMF（5 mL）溶液にアクリル酸メチル（0.1
4 mL）、Et₃N（0.21 mL）、Pd(OAc)₂（5 mg）、トリフ
ェニルフォスフィン（10 mg）を加えて120℃で10時間加
熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し
た。抽出液を希塩酸、NaHCO₃水溶液、水で順次洗浄した
のち、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表
題化合物を無色結晶（360 mg、収率 72%）として得た。
一部を酢酸エチルから再結晶して融点を測定した。融
点：233−236 ℃。Embedded image Under an argon atmosphere, 2- (6-bromo-7-methyl-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl) -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide (implemented Example 177)
(500 mg) in DMF (5 mL) was added to methyl acrylate (0.1
_{4 mL), Et 3 N (} 0.21 mL), Pd (OAc) 2 (5 mg), and 10 hours stirring under heating at added 120 ° C. triphenylphosphine (10 mg). Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with dilute hydrochloric acid, an aqueous NaHCO ₃ solution and water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound as colorless crystals (360 mg, yield 72%).
A part was recrystallized from ethyl acetate and the melting point was measured. Melting point: 233-236 ° C.

【０１４８】参考例６８ 2-(6,7-ジメチル-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-
イル)酢酸エチルの合成Reference Example 68 2- (6,7-dimethyl-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-
Synthesis of ethyl) ethyl acetate

【化１２５】 参考例２１と同様にして表題化合物（収率：75％）を得
た。融点：127−128℃ (AcOEt-Hexane)。Embedded image The title compound (yield: 75%) was obtained in the same manner as in Reference Example 21. Melting point: 127-128 ° C (AcOEt-Hexane).

【０１４９】参考例６９ 2-[6,7-ビス(アセトキシメチル)-2-オキソ-4-フェニル-
2H-クロメン-3-イル]酢酸エチルの合成Reference Example 69 2- [6,7-bis (acetoxymethyl) -2-oxo-4-phenyl-
Synthesis of ethyl [2H-chromen-3-yl] acetate

【化１２６】 2-(6,7-ジメチル-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-
イル)酢酸エチル（0.50 g）の酢酸エチル（20 ml）溶液
にN-ブロモコハク酸イミド（0.66 g）および2,2'-アゾ
イソブチロニトリル（24.4 mg）を加え、１時間加熱還
流した。反応液を冷却後、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
た。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣をDMF（10 ml）に溶解し、無水酢酸
ナトリウム（488 mg）を加えて60 ℃にて５時間撹拌し
た。反応液に水を加え生成物を酢酸エチルにて抽出し、
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、さらにエー
テル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合
物（281 mg、収率42%）を得た。融点：95−96 ℃。Embedded image 2- (6,7-dimethyl-2-oxo-4-phenyl-2H-chromene-3-
Il) To a solution of ethyl acetate (0.50 g) in ethyl acetate (20 ml) was added N-bromosuccinimide (0.66 g) and 2,2'-azoisobutyronitrile (24.4 mg), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, the reaction solution was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in DMF (10 ml), anhydrous sodium acetate (488 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate-hexane), and further recrystallized from ether-diisopropyl ether to give the title compound (281 mg, yield 42%). Melting point: 95-96 ° C.

【０１５０】参考例７０ 2-[6,7-ビス(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-4-フェニル-
2H-クロメン-3-イル]酢酸エチルの合成Reference Example 70 2- [6,7-bis (hydroxymethyl) -2-oxo-4-phenyl-
Synthesis of ethyl [2H-chromen-3-yl] acetate

【化１２７】 2-[6,7-ビス(アセトキシメチル)-2-オキソ-4-フェニル-
2H-クロメン-3-イル]酢酸エチル（240 mg）のエタノー
ル（4 ml）溶液にDBU（0.4 ml）を加え、室温にて３０
分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（30 ml）を加えて
希釈したのち、１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をエーテル
から再結晶して表題化合物（167 mg、収率86%）を得
た。融点：130−131 ℃。Embedded image 2- [6,7-bis (acetoxymethyl) -2-oxo-4-phenyl-
2H-Chromen-3-yl] ethyl acetate (240 mg) in ethanol (4 ml) was added with DBU (0.4 ml), and the solution was added at room temperature for 30 minutes.
Stirred for minutes. Ethyl acetate (30 ml) was added to the reaction mixture to dilute it, and the mixture was washed successively with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium chloride solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and then dried under reduced pressure. The solvent was distilled off. The obtained residue was recrystallized from ether to give the title compound (167 mg, yield 86%). Melting point: 130-131 ° C.

【０１５１】参考例７１ 2-(2,8-ジオキソ-4-フェニル-6,8-ジヒドロ-2H-フロ[3,
4-g]クロメン-3-イル)酢酸エチルの合成Reference Example 71 2- (2,8-dioxo-4-phenyl-6,8-dihydro-2H-furo [3,
Synthesis of 4-g] chromen-3-yl) ethyl acetate

【化１２８】 2-[6,7-ビス(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-4-フェニル-
2H-クロメン-3-イル]酢酸エチル（150 mg）のジクロロ
メタン（3 ml）溶液に二酸化マンガン（1.5 g）を加
え、室温にて一夜攪拌した。触媒を濾去したのち、濾液
を減圧下で濃縮し、得られた残渣をTHFから再結晶して
表題化合物（98 mg、収率66%）を得た。融点：222−223
℃。Embedded image 2- [6,7-bis (hydroxymethyl) -2-oxo-4-phenyl-
Manganese dioxide (1.5 g) was added to a solution of ethyl [2H-chromen-3-yl] acetate (150 mg) in dichloromethane (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from THF to obtain the title compound (98 mg, yield 66%). Melting point: 222-223
° C.

【０１５２】参考例７２ 2-(2,8-ジオキソ-4-フェニル-6,8-ジヒドロ-2H-フロ[3,
4-g]クロメン-3-イル)酢酸の合成Reference Example 72 2- (2,8-dioxo-4-phenyl-6,8-dihydro-2H-furo [3,
Synthesis of 4-g] chromen-3-yl) acetic acid

【化１２９】 2-(2,8-ジオキソ-4-フェニル-6,8-ジヒドロ-2H-フロ[3,
4-g]クロメン-3-イル)酢酸エチル（58 mg）を酢酸（2 m
l）および濃塩酸（1 ml）に溶解し、30分間加熱還流し
た。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をTHF（10
ml）および酢酸エチル（50 ml）の混合溶媒に溶解した
のち、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
た。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、残渣をTHF−イソプロピルエーテルから再結晶して
表題化合物（72 mg、収率92%）を得た。融点：226−227
℃。Embedded image 2- (2,8-dioxo-4-phenyl-6,8-dihydro-2H-furo [3,
4-g] chromen-3-yl) ethyl acetate (58 mg) in acetic acid (2 m
l) and concentrated hydrochloric acid (1 ml) and heated under reflux for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was washed with THF (10
ml) and ethyl acetate (50 ml), and then washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from THF-isopropyl ether to give the title compound (72 mg, yield 92%). Melting point: 226-227
° C.

【０１５３】実施例２１９ 2-[7-クロロ-6-(シアノメチル)-2-オキソ-4-フェニル-2
H-クロメン-3-イル]-N-(4-クロロ-2-トリフルオロメチ
ルフェニル)アセトアミドの合成Example 219 2- [7-Chloro-6- (cyanomethyl) -2-oxo-4-phenyl-2
Synthesis of [H-chromen-3-yl] -N- (4-chloro-2-trifluoromethylphenyl) acetamide

【化１３０】 2-[6-(ブロモメチル)-7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-2
H-クロメン-3-イル]酢酸（1.6 g）のTHF（40 ml）溶液
にDMF（5滴）およびオギザリルクロリド（0.7 ml）を加
え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮
して得られた残渣をTHF（20 ml）に溶解し、2-クロロ-4
-トリフルオロメチルアニリン（0.55 ml）および水素化
ナトリウム（60％、油性）（176 mg）のTHF（20 ml）懸
濁液に0℃にて滴下した。室温で１２時間攪拌したのち
反応液に水を加え生成物を酢酸エチルにて抽出した。抽
出液を１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶
液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下
で溶媒を留去した。得られた2-[6-(ブロモメチル)-7-ク
ロロ-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イル]-N-(4-
クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミドの
粗結晶をDMF（6 ml）に溶解し、青酸ナトリウム（0.13
g）を加えて３時間撹拌した。反応液に水を加え、生じ
た沈殿を濾取し、水、メタノール、エーテルで順次洗浄
した。得られた沈殿をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：クロロホルム−酢酸エチル−ヘキサン
＝5：1：4）にて精製し、さらにTHF−ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶して表題化合物（480 mg、収率55%）
を得た。融点：247−248 ℃。Embedded image 2- [6- (bromomethyl) -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2
To a solution of [H-chromen-3-yl] acetic acid (1.6 g) in THF (40 ml) were added DMF (5 drops) and oxalyl chloride (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in THF (20 ml), and 2-chloro-4
-To a suspension of trifluoromethylaniline (0.55 ml) and sodium hydride (60%, oily) (176 mg) in THF (20 ml) was added dropwise at 0 ° C. After stirring at room temperature for 12 hours, water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium chloride solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained 2- [6- (bromomethyl) -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- (4-
The crude crystals of chloro-2-trifluoromethylphenyl) acetamide were dissolved in DMF (6 ml), and sodium cyanate (0.13
g) was added and stirred for 3 hours. Water was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was collected by filtration and washed sequentially with water, methanol and ether. The obtained precipitate was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform-ethyl acetate-hexane = 5: 1: 4), and further recrystallized from THF-diisopropyl ether to give the title compound (480 mg, yield 55). %)
I got Melting point: 247-248 ° C.

【０１５４】実施例２２０ 2-[6-(アミノエチル)-7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-2
H-クロメン-3-イル]-N-(4-クロロ-2-トリフルオロメチ
ルフェニル)アセトアミドの合成Example 220 2- [6- (aminoethyl) -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2
Synthesis of [H-chromen-3-yl] -N- (4-chloro-2-trifluoromethylphenyl) acetamide

【化１３１】 2-[7-クロロ-6-(シアノメチル)-2-オキソ-4-フェニル-2
H-クロメン-3-イル]-N-(4-クロロ-2-トリフルオロメチ
ルフェニル)アセトアミド（100 mg）のTHF（5 ml）溶液
にラネ−コバルト（100 mg）を加え、水素雰囲気下（4.
5 気圧）室温にて７時間攪拌した。触媒を濾去したのち
濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル再結
晶して表題化合物（27 mg、収率27%）を得た。融点：16
5−167℃。Embedded image 2- [7-chloro-6- (cyanomethyl) -2-oxo-4-phenyl-2
To a solution of [H-chromen-3-yl] -N- (4-chloro-2-trifluoromethylphenyl) acetamide (100 mg) in THF (5 ml) was added raney-cobalt (100 mg), and then under a hydrogen atmosphere ( Four.
The mixture was stirred at room temperature (5 atm) for 7 hours. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (27 mg, yield 27%). Melting point: 16
5-167 ° C.

【０１５５】実施例２２１ 2-(2,8-ジオキソ-4-フェニル-6,8-ジヒドロ-2H-フロ[3,
4-g]クロメン-3-イル)-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロ
メチル)フェニル]アセトアミドの合成Example 221 2- (2,8-Dioxo-4-phenyl-6,8-dihydro-2H-furo [3,
Synthesis of 4-g] chromen-3-yl) -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide

【化１３２】 実施例１５と同様にして表題化合物（収率：71％）を得
た。融点：253−254℃ (AcOEt-IPE)。Embedded image The title compound (yield: 71%) was obtained in the same manner as in Example 15. Melting point: 253-254 ° C (AcOEt-IPE).

【０１５６】実施例２２２ 2-[7-クロロ-6-[(1-オキシド-4-フェニル-1-ピペラジニ
ル)メチル]-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イル]
-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセト
アミドの合成Example 222 2- [7-Chloro-6-[(1-oxide-4-phenyl-1-piperazinyl) methyl] -2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl]
Of -N- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide

【化１３３】 2-[7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-[(4-フェニル-1-
ピペラジニル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロ
ロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(1.0
g)のクロロホルム溶液(5 ml)にmCPBA(0.41 g)を加え、
室温で30分間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−メタ
ノール−アンモニア水＝85：15：1）に付して精製し、
さらに酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶
して表題化合物（218 mg、収率21%）を得た。融点：157
−159 ℃。Embedded image 2- [7-chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenyl-1-
Piperazinyl) methyl] -2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide (1.0
g) in chloroform solution (5 ml) was added mCPBA (0.41 g),
Stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was directly purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate-methanol-aqueous ammonia = 85: 15: 1).
Recrystallization from ethyl acetate-diisopropyl ether gave the title compound (218 mg, yield 21%). Melting point: 157
-159 ° C.

【０１５７】実施例２２３ 2-[7-クロロ-6-[(4-オキシド-4-フェニル-1-ピペラジニ
ル)メチル]-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イル]
-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセト
アミドの合成Example 223 2- [7-Chloro-6-[(4-oxide-4-phenyl-1-piperazinyl) methyl] -2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl]
Of -N- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide

【化１３４】 2-[7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-[(4-フェニル-1-
ピペラジニル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロ
ロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(1.0
g)のクロロホルム溶液(5 ml)にmCPBA(0.41 g)を加え、
室温で30分間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−メタ
ノール−アンモニア水＝85：15：1）に付し、2-[7-クロ
ロ-6-[(1-オキシド-4-フェニル-1-ピペラジニル)メチ
ル]-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-
クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
（実施例２２２）を分取したあとの微量成分をさらにHP
LC(CHIRALCEL OD、ヘキサン−エタノール＝8：2)で精製
して表題化合物（71 mg、収率7%）を得た。融点：183−
184 ℃。Embedded image 2- [7-chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenyl-1-
Piperazinyl) methyl] -2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide (1.0
g) in chloroform solution (5 ml) was added mCPBA (0.41 g),
Stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was directly subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate-methanol-aqueous ammonia = 85: 15: 1) to give 2- [7-chloro-6-[(1-oxide-4-phenyl-1). -Piperazinyl) methyl] -2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- [4-
After fractionation of chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide (Example 222), the trace components were further added to HP.
Purification by LC (CHIRALCEL OD, hexane-ethanol = 8: 2) gave the title compound (71 mg, yield 7%). Melting point: 183-
184 ° C.

【０１５８】実施例２２４ 2-[7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-[(4-フェニル-1-
ピペラジニル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロ
ロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド 塩
酸塩の合成Example 224 2- [7-Chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenyl-1-
Synthesis of piperazinyl) methyl] -2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide hydrochloride

【化１３５】 2-[6-(ブロモメチル)-7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-2
H-クロメン-3-イル]酢酸（0.41 g）のTHF（10 ml）溶液
にDMF（1滴）およびオギザリルクロリド（0.2ml）を加
え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮
して得られた残渣をTHF（5 ml）に溶解し、2-クロロ-4-
トリフルオロメチルアニリン（0.14 ml）および水素化
ナトリウム（60％、油性）（44 mg）のTHF（5 ml）懸濁
液に０℃にて滴下した。室温で１２時間攪拌したのち反
応液に水を加え生成物を酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で
溶媒を留去した。得られた2-[6-(ブロモメチル)-7-クロ
ロ-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イル]-N-(4-ク
ロロ-2-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミドの粗
結晶のDMF(10 ml)溶液に1-フェニルピペラジン(0.166
g)と炭酸カリウム(0.285 g)を加え、80℃で30分間攪拌
した。冷却後、反応液を酢酸エチル(5 ml)で希釈し、水
(120 ml)に注ぎ込んだ。生じた沈殿物を濾取し、水(20
ml)、エタノール(10 ml)で順次洗浄した。濾取した結晶
をTHF(6 ml)に溶解したのち、濃塩酸(0.26 ml)を加え、
20分間攪拌した。沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し
て表題化合物（491 mg、収率70%）を得た。融点：238−
239 ℃。Embedded image 2- [6- (bromomethyl) -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2
To a solution of [H-chromen-3-yl] acetic acid (0.41 g) in THF (10 ml) were added DMF (1 drop) and oxalyl chloride (0.2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in THF (5 ml), and 2-chloro-4-
A suspension of trifluoromethylaniline (0.14 ml) and sodium hydride (60%, oily) (44 mg) in THF (5 ml) was added dropwise at 0 ° C. After stirring at room temperature for 12 hours, water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium chloride solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Crude of the obtained 2- [6- (bromomethyl) -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- (4-chloro-2-trifluoromethylphenyl) acetamide To a solution of the crystals in DMF (10 ml) was added 1-phenylpiperazine (0.166
g) and potassium carbonate (0.285 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 30 minutes. After cooling, the reaction was diluted with ethyl acetate (5 ml) and
(120 ml). The resulting precipitate was collected by filtration and washed with water (20
ml) and ethanol (10 ml). The crystals collected by filtration were dissolved in THF (6 ml), and concentrated hydrochloric acid (0.26 ml) was added.
Stirred for 20 minutes. The precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound (491 mg, yield 70%). Melting point: 238-
239 ° C.

【０１５９】実施例２２５ 2-[7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-[(4-フェニル-1-
ピペラジニル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロ
ロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド メ
タンスルホン酸塩の合成Example 225 2- [7-Chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenyl-1-
Synthesis of piperazinyl) methyl] -2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide methanesulfonate

【化１３６】 実施例２２４と同様にして表題化合物（収率：67％）を
得た。融点：198−204℃ (THF-EtOH)。Embedded image The title compound (yield: 67%) was obtained in the same manner as in Example 224. Melting point: 198-204 ° C (THF-EtOH).

【０１６０】実施例２２６ 2-[7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-[(4-フェニル-1-
ピペラジニル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロ
ロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドの合
成（実施例７５の化合物の別途合成法）Example 226 2- [7-Chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenyl-1-
Synthesis of piperazinyl) methyl] -2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide (separate synthesis of compound of Example 75)

【化１３７】 2-[6-(ブロモメチル)-7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-2
H-クロメン-3-イル]酢酸（0.41 g）のTHF（10 ml）溶液
にDMF（1滴）およびオギザリルクロリド（0.2ml）を加
え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮
して得られた残渣をTHF（5 ml）に溶解し、2-クロロ-4-
トリフルオロメチルアニリン（0.14 ml）および水素化
ナトリウム（60％、油性）（44 mg）のTHF（5 ml）懸濁
液に０℃にて滴下した。室温で１２時間攪拌したのち反
応液に水を加え生成物を酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で
溶媒を留去した。得られた2-[6-(ブロモメチル)-7-クロ
ロ-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イル]-N-(4-ク
ロロ-2-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミドの粗
結晶のDMF(10 ml)溶液に1-フェニルピペラジン(0.166
g)と炭酸カリウム(0.285 g)を加え、80℃で30分間攪拌
した。冷却後、反応液を酢酸エチル(5 ml)で希釈し、水
(120 ml)に注ぎ込んだ。生じた沈殿物を濾取し、水(20
ml)、エタノール(10 ml)で順次洗浄した。濾取した結晶
をTHF(6 ml)に溶解したのち、濃塩酸(0.26 ml)を加え、
20分間攪拌した。沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し
た。濾取した沈殿のエタノール(10 ml)懸濁液に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液(30 ml)を加え、20分間攪拌し
た。沈殿物を濾取し、水(20 ml)、エタノール(10 ml)で
順次洗浄した。濾取した結晶をTHF(20 ml)に溶解させた
のち、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下濃縮し
た。得られた残渣をTHF-エタノールから再結晶して表題
化合物を無色結晶(0.431 g、収率63%)として得た。融
点：201−203 ℃。Embedded image 2- [6- (bromomethyl) -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2
To a solution of [H-chromen-3-yl] acetic acid (0.41 g) in THF (10 ml) were added DMF (1 drop) and oxalyl chloride (0.2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in THF (5 ml), and 2-chloro-4-
A suspension of trifluoromethylaniline (0.14 ml) and sodium hydride (60%, oily) (44 mg) in THF (5 ml) was added dropwise at 0 ° C. After stirring at room temperature for 12 hours, water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium chloride solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Crude of the obtained 2- [6- (bromomethyl) -7-chloro-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- (4-chloro-2-trifluoromethylphenyl) acetamide To a solution of the crystals in DMF (10 ml) was added 1-phenylpiperazine (0.166
g) and potassium carbonate (0.285 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 30 minutes. After cooling, the reaction was diluted with ethyl acetate (5 ml) and
(120 ml). The resulting precipitate was collected by filtration and washed with water (20
ml) and ethanol (10 ml). The crystals collected by filtration were dissolved in THF (6 ml), and concentrated hydrochloric acid (0.26 ml) was added.
Stirred for 20 minutes. The precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) was added to a suspension of the collected precipitate in ethanol (10 ml), followed by stirring for 20 minutes. The precipitate was collected by filtration and washed sequentially with water (20 ml) and ethanol (10 ml). The crystals collected by filtration were dissolved in THF (20 ml), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from THF-ethanol to give the title compound as colorless crystals (0.431 g, yield 63%). Melting point: 201-203 ° C.

【０１６１】参考例７３ [7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-[(4-フェニルピペラ
ジン-1-イル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]酢酸エチル
・塩酸塩の合成Reference Example 73 Synthesis of ethyl [7-chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] -2H-chromen-3-yl] acetate hydrochloride

【化１３８】 窒素気流下に（7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-4-フェニ
ル-2H-クロメン-3-イル）酢酸エチル（100 g）、N-ブロ
モコハク酸イミド（59.9 g）、2,2'-アゾビス-2,4-ジメ
チルバレロニトリル（3.48 g）をAcO^tBu （700 ml）に
懸濁し、80℃で2時間攪拌した。反応液を冷却し、25℃
以下でトリエチルアミン（34.03 g）を10分で滴下し、
引き続き内温40℃以下でフェニルピペラジン（45.47
g）を15分かけて滴下した。滴下終了後室温で2時間攪拌
した。反応液にエタノール（500 ml）を15分かけて滴下
し、さらに水（200 ml）を15分かけて滴下した。滴下終
了後室温で30分、さらに氷冷下で1時間攪拌した。生じ
た結晶をろ過し、50％エタノールで洗浄して[7-クロロ-
2-オキソ-4-フェニル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イ
ル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]酢酸エチルの粗結晶
（100 g：収率69%）を得た。こうして得られた粗結晶
（70 g）をエタノール（280 ml,）およびAcO^tBu（280m
l）の混合溶液に懸濁し、40℃で濃塩酸（12.2 ml）を加
えた。40℃で30分攪拌後、室温まで冷却しさらに氷冷
し、１時間攪拌した。生じた結晶をろ過し、50％エタノ
ールで洗浄して表題化合物（72 g：回収率96%）を白色
結晶として得た。 NMR (CDCl₃) δ：1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 3.20-3.50
(4H, m), 3.41 (2H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 3.70-3.9
0 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 4.20-4.35 (2H,
m), 6.95-7.10 (3H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.52 (1
H,s), 7.50-7.65(3H,m), 7.80-7.90 (1H, brs).Embedded image Under a nitrogen stream, ethyl (7-chloro-6-methyl-2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl) acetate (100 g), N-bromosuccinimide (59.9 g), 2,2 ′ -Azobis-2,4-dimethylvaleronitrile (3.48 g) was suspended in AcO ^t Bu (700 ml) and stirred at 80 ° C for 2 hours. Cool the reaction to 25 ° C
In the following, triethylamine (34.03 g) was added dropwise in 10 minutes,
Continue to use phenylpiperazine (45.47
g) was added dropwise over 15 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ethanol (500 ml) was added dropwise to the reaction solution over 15 minutes, and water (200 ml) was further added dropwise over 15 minutes. After the completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and further under ice cooling for 1 hour. The resulting crystals are filtered, washed with 50% ethanol and [7-chloro-
Crude crystals of ethyl 2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] -2H-chromen-3-yl] acetate (100 g, yield 69%) were obtained. The crude crystals (70 g) thus obtained were mixed with ethanol (280 ml) and AcO ^t Bu (280 m).
The mixture was suspended in the mixed solution of l), and concentrated hydrochloric acid (12.2 ml) was added at 40 ° C. After stirring at 40 ° C. for 30 minutes, the mixture was cooled to room temperature, further cooled with ice, and stirred for 1 hour. The resulting crystals were filtered and washed with 50% ethanol to give the title compound (72 g, recovery 96%) as white crystals. NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 3.20-3.50
(4H, m), 3.41 (2H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 3.70-3.9
0 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 4.20-4.35 (2H,
m), 6.95-7.10 (3H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.52 (1
H, s), 7.50-7.65 (3H, m), 7.80-7.90 (1H, brs).

【０１６２】参考例７４ [7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-[(4-フェニルピペラ
ジン-1-イル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]酢酸の合成Reference Example 74 Synthesis of [7-chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] -2H-chromen-3-yl] acetic acid

【化１３９】 [7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-[(4-フェニルピペラ
ジン-1-イル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]酢酸エチル
・塩酸塩（40 g）をエタノール（120 ml）に懸濁し、2N
水酸化ナトリウム水溶液（144.5 ml）を加えた。70℃
で1時間攪拌して得られた黄色澄明液を、エタノール（4
0 ml）および6N塩酸（49.4 ml）の混合溶液中に45分か
けて滴下した。40℃で反応液を8% 炭酸水素ナトリウム
でpH 5.5〜6.0に調整した。pHが安定した後内温35〜40
℃で15分攪拌し、室温まで冷却し室温で30分攪拌した。
生じた結晶をろ過し、30％エタノールで洗浄して、表題
化合物（34 g：収率96%）を白色結晶として得た。 NMR (CDCl₃) δ：2.45-2.70 (2H,m), 2.90-3.25 (3H,
m), 3.39 (2H, s), 3.40-3.85 (4H, m), 4.20-4.40 (2
H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.10-7.70 (10H,m).Embedded image Ethyl [7-chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] -2H-chromen-3-yl] acetate hydrochloride (40 g) was added to ethanol (120 g). 2N)
An aqueous sodium hydroxide solution (144.5 ml) was added. 70 ℃
And stirred for 1 hour at room temperature.
0 ml) and 6N hydrochloric acid (49.4 ml) were added dropwise over 45 minutes. At 40 ° C., the reaction solution was adjusted to pH 5.5 to 6.0 with 8% sodium hydrogen carbonate. After the pH is stabilized, the internal temperature is 35-40
Stirred at room temperature for 15 minutes, cooled to room temperature, and stirred at room temperature for 30 minutes.
The resulting crystals were filtered and washed with 30% ethanol to give the title compound (34 g, yield 96%) as white crystals. NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.45-2.70 (2H, m), 2.90-3.25 (3H,
m), 3.39 (2H, s), 3.40-3.85 (4H, m), 4.20-4.40 (2
H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.10-7.70 (10H, m).

【０１６３】参考例７５ [6-(ブロモメチル)-7-クロロ-4-(3-クロロフェニル)-2-
オキソ-2H-クロメン-3-イル]酢酸の合成Reference Example 75 [6- (Bromomethyl) -7-chloro-4- (3-chlorophenyl) -2-
Synthesis of oxo-2H-chromen-3-yl] acetic acid

【化１４０】 参考例２４と同様にして表題化合物を得た。 NMR (CDCl₃) δ：3.36 (1H, d, J = 17 Hz), 3.47 (1H,
d, J = 17 Hz), 4.60(2H, s), 7.07 (1H, s), 7.18 (1
H, m), 7.28 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.55 (2H, m).Embedded image The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 24. NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.36 (1H, d, J = 17 Hz), 3.47 (1H,
d, J = 17 Hz), 4.60 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.18 (1
H, m), 7.28 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.55 (2H, m).

【０１６４】実施例２２７ 2-[7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-[(4-フェニル-1-
ピペラジニル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロ
ロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドの合
成（実施例７５の化合物の別途合成法）Example 227 2- [7-chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenyl-1-
Synthesis of piperazinyl) methyl] -2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide (separate synthesis of compound of Example 75)

【化１４１】 [7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-[(4-フェニルピペラ
ジン-1-イル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]酢酸（500
g）をTHF（5 L）およびDMF（5 ml）の混合溶液に懸濁
し、氷冷下5℃以下に冷却した。チオニルクロリド（150
ml）を同温で滴下した。滴下終了後室温に戻し、25〜3
0℃で5時間攪拌した。反応液にトルエン（2 L）を加
え、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（5 L）に懸濁
し、4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン（250
g）を加え、80℃で5時間還流した。反応液を40℃まで冷
却しアセトン（5 L）、水（2.5 L）を加えた。25%アン
モニア水でpH=7.6に調整し、15〜20℃で30分間攪拌し
た。晶出した結晶を遠心分離器で分離し、アセトンおよ
び水で洗浄して、表題化合物（487g：収率71%）を得
た。融点：201−203 ℃。Embedded image [7-Chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] -2H-chromen-3-yl] acetic acid (500
g) was suspended in a mixed solution of THF (5 L) and DMF (5 ml), and cooled to 5 ° C. or lower under ice-cooling. Thionyl chloride (150
ml) was added dropwise at the same temperature. After dropping, return to room temperature, 25 ~ 3
Stirred at 0 ° C. for 5 hours. Toluene (2 L) was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in THF (5 L), and 4-chloro-2- (trifluoromethyl) aniline (250
g) was added and refluxed at 80 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to 40 ° C., and acetone (5 L) and water (2.5 L) were added. The pH was adjusted to 7.6 with 25% aqueous ammonia, and the mixture was stirred at 15 to 20 ° C for 30 minutes. The precipitated crystals were separated by a centrifuge and washed with acetone and water to give the title compound (487 g, yield 71%). Melting point: 201-203 ° C.

【０１６５】実施例２２８〜２４８ 実施例７４と同様にして表〔３５〕の化合物を得た。 表〔３５〕Examples 228 to 248 In the same manner as in Example 74, the compounds shown in Table [35] were obtained. Table [35]

【化１４２】 Embedded image

【表３５】 [Table 35]

【０１６６】実施例２４９〜２６８ 実施例７４と同様にして表〔３６〕の化合物を得た。 表〔３６〕Examples 249 to 268 In the same manner as in Example 74, the compounds shown in Table [36] were obtained. Table [36]

【化１４３】 Embedded image

【表３６】 [Table 36]

【０１６７】実施例２６９〜２７１ 実施例７４と同様にして表〔３７〕の化合物を得た。 表〔３７〕Examples 269 to 271 The compounds of Table [37] were obtained in the same manner as in Example 74. Table [37]

【化１４４】 Embedded image

【表３７】 [Table 37]

【０１６８】実施例２７２〜２７３ 実施例７４と同様にして表〔３８〕の化合物を得た。 表〔３８〕Examples 272 to 273 The compounds of Table [38] were obtained in the same manner as in Example 74. Table [38]

【化１４５】 Embedded image

【表３８】 [Table 38]

【０１６９】実施例２７４〜２７６ 実施例７４と同様にして表〔３９〕の化合物を得た。 表〔３９〕Examples 274 to 276 The compounds of Table [39] were obtained in the same manner as in Example 74. Table [39]

【化１４６】 Embedded image

【表３９】 [Table 39]

【０１７０】実施例２７７〜２８３ 実施例２０３と同様にして表〔４０〕の化合物を得た。 表〔４０〕Examples 277 to 283 The compounds of Table [40] were obtained in the same manner as in Example 203. Table [40]

【化１４７】 Embedded image

【表４０】 [Table 40]

【０１７１】参考例７６〜８７ 参考例１３と同様にして表〔４１〕の化合物を得た。 表〔４１〕Reference Examples 76 to 87 The compounds of Table [41] were obtained in the same manner as in Reference Example 13. Table [41]

【化１４８】 Embedded image

【表４１】 [Table 41]

【０１７２】実施例２８４〜３０７ 実施例１５と同様にして表〔４４〕の化合物を得た。 表〔４４〕Examples 284 to 307 The compounds of Table [44] were obtained in the same manner as in Example 15. Table [44]

【化１４９】 Embedded image

【表４２】 [Table 42]

【０１７３】実施例３０８ (2E)-3-[3-[7-クロロ-3-(2-[[4-クロロ-2-(トリフルオ
ロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-6-メチル
-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン
酸メチルの合成Example 308 (2E) -3- [3- [7-Chloro-3- (2-[[4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl) -6- Methyl
Synthesis of Methyl 2-oxo-2H-chromen-4-yl] phenyl] -2-propenoate

【化１５０】 2-[4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-6-メチル-2-オキソ
-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメ
チル)フェニル]アセトアミド（500 mg）のDMF（5 mｌ）
溶液にアルゴン雰囲気下、アクリル酸メチル（0.14 m
ｌ）、トリエチルアミン（0.21 mｌ）、Pd(OAc)₂（5 m
g）、トリフェニルホスフィン（10 mg）を加え、120℃
で3時間加熱した。反応終了後水を加え、酢酸エチルに
て抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾
燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）
にて精製し、さらにTHF−酢酸エチルから再結晶して、
表題化合物を無色結晶（333 mg、収率 67%）として得
た。融点：202−204℃。Embedded image 2- [4- (3-bromophenyl) -7-chloro-6-methyl-2-oxo
-2H-Chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide (500 mg) in DMF (5 ml)
Methyl acrylate (0.14 m
l), triethylamine (0.21 ml), Pd (OAc) ₂ (5 m
g) and triphenylphosphine (10 mg)
For 3 hours. After completion of the reaction, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue is subjected to silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate = 2: 1).
And further recrystallized from THF-ethyl acetate.
The title compound was obtained as colorless crystals (333 mg, yield 67%). Melting point: 202-204 ° C.

【０１７４】実施例３０９ (2E)-3-[3-[7-クロロ-3-(2-[[4-クロロ-2-(トリフルオ
ロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-6-メチル
-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン
酸の合成Example 309 (2E) -3- [3- [7-Chloro-3- (2-[[4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl) -6- Methyl
Synthesis of 2-oxo-2H-chromen-4-yl] phenyl] -2-propenoic acid

【化１５１】 (2E)-3-[3-[7-クロロ-3-(2-[[4-クロロ-2-(トリフルオ
ロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-6-メチル
-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン
酸エチル（200 mg）のエタノール（5 ml）およびTHF（2
ml）の混合溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3 m
l）を加え、室温で４時間攪拌した。１Ｎ塩酸（10 ml）
を加えた後酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水洗し、
硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗結
晶をTHF−酢酸エチルから再結晶して表題化合物を無色
結晶（137 mg、収率 70%）として得た。融点：191−194
℃。Embedded image (2E) -3- [3- [7-chloro-3- (2-[[4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl) -6-methyl
2-Ethyl-2-oxo-2H-chromen-4-yl] phenyl] -2-propenoate (200 mg) in ethanol (5 ml) and THF (2
1N sodium hydroxide aqueous solution (3 m
l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. 1N hydrochloric acid (10 ml)
Was added thereto, followed by extraction with ethyl acetate. Wash the extract with water,
After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated. The obtained crude crystals were recrystallized from THF-ethyl acetate to give the title compound as colorless crystals (137 mg, yield 70%). Melting point: 191-194
° C.

【０１７５】実施例３１０ 2-[4-(3-アミノフェニル)-7-クロロ-6-メチル-2-オキソ
-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメ
チル)フェニル]アセトアミドの合成Example 310 2- [4- (3-aminophenyl) -7-chloro-6-methyl-2-oxo
Of -2H-Chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide

【化１５２】 2-[7-クロロ-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ
-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメ
チル)フェニル]アセトアミド（300 mg）のエタノール
（2 ml）およびTHF（5 ml）の混合溶液にラネーニッケ
ル（50 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌し
た。触媒を濾去した後、反応液を濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサ
ン−酢酸エチル＝２：１）にて精製し、さらにTHF−酢
酸エチルから再結晶して、表題化合物を無色結晶（166
mg、収率 59%）として得た。融点：206−207℃。Embedded image 2- [7-chloro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -2-oxo
Raney nickel (50 ml) was added to a mixed solution of -2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide (300 mg) in ethanol (2 ml) and THF (5 ml). mg), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the reaction solution was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate = 2: 1), and further recrystallized from THF-ethyl acetate to give the title compound as colorless crystals (166).
mg, yield 59%). Melting point: 206-207 ° C.

【０１７６】実施例３１１〜３１６ 実施例１と同様にして表〔４３〕の化合物を得た。 表〔４３〕Examples 311 to 316 In the same manner as in Example 1, the compounds shown in Table [43] were obtained. Table [43]

【化１５３】 Embedded image

【表４３】 [Table 43]

【０１７７】参考例８８〜９３ 参考例１３と同様にして表〔４４〕の化合物を得た。 表〔４４〕Reference Examples 88 to 93 The compounds of Table [44] were obtained in the same manner as in Reference Example 13. Table [44]

【化１５４】 Embedded image

【表４４】 [Table 44]

【０１７８】実施例３１７〜３２８ 実施例１５と同様にして表〔４５〕の化合物を得た。 表〔４５〕Examples 317 to 328 In the same manner as in Example 15, the compounds shown in Table [45] were obtained. Table [45]

【化１５５】 Embedded image

【表４５】 [Table 45]

【０１７９】参考例９４ (4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)(ピリジン-
3-イル)メタノンReference Example 94 (4-Chloro-2-hydroxy-5-methylphenyl) (pyridine-
3-yl) methanone

【化１５６】 3-ピリジンカルボアルデヒド（2.2 g）のTHF溶液（50 m
l）に、1-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシ-5-メチルベンゼ
ン（5.0 g）、マグネシウム（0.8 g）より調整したGrig
nard試薬のTHF溶液（50 ml）を0℃で滴下し、1時間攪拌
した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢
酸エチルにて抽出した。抽出液を水洗後、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣は精
製することなく次の工程に用い、トルエン（150 ml）、
二酸化マンガン（15 g）を加えてDeen-Starkを用いて脱
水しながら1時間還留加熱した。反応終了後、反応液を
セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得
られた残渣に塩化メチレン（50 ml）、1N BBr₃/塩化メ
チレン（60 ml）溶液を加えて室温で１晩攪拌した。反
応終了後、水を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し
た後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水洗後、硫酸
マグネシウムにて乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒：酢酸エチル）にて
精製して表題化合物を油状物（2.4g）とし得た。 NMR (CDCl₃) δ：2.28 (3H, s), 7.14 (1H, s), 7.37
(1H, s), 7.50 (1H, dd,J = 8 Hz, 4 Hz), 8.00 (1H,
m), 8.84 (1H, dd, J=4Hz, 2H), 8.90 (1H, d, J=2Hz),
11.75 (1H,s)。Embedded image 3-pyridinecarbaldehyde (2.2 g) in THF (50 m
l) Grig prepared from 1-bromo-4-chloro-2-methoxy-5-methylbenzene (5.0 g) and magnesium (0.8 g)
A nard reagent in THF (50 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was used for the next step without purification, and toluene (150 ml),
Manganese dioxide (15 g) was added, and the mixture was heated for distillation for 1 hour while dehydrating using Deen-Stark. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered using celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Methylene chloride (50 ml) and a 1N BBr ₃ / methylene chloride (60 ml) solution were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, water was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was neutralized by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by a silica gel column (developing solvent: ethyl acetate) to give the title compound as an oil (2.4 g). NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.28 (3H, s), 7.14 (1H, s), 7.37
(1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 8.00 (1H,
m), 8.84 (1H, dd, J = 4Hz, 2H), 8.90 (1H, d, J = 2Hz),
11.75 (1H, s).

【０１８０】参考例９５ (7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-4-ピリジン-3-イル-2H-
クロメン-3-イル)酢酸・塩酸塩の合成Reference Example 95 (7-chloro-6-methyl-2-oxo-4-pyridin-3-yl-2H-
Synthesis of (chromen-3-yl) acetic acid ・ hydrochloride

【化１５７】 参考例１３と同様にして表題化合物（収率：６７％）を
得た。融点：279−281℃（メタノール）。Embedded image The title compound (yield: 67%) was obtained in the same manner as in Reference Example 13. Melting point: 279-281 ° C (methanol).

【０１８１】参考例９６ [4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-[(4-フェニルピペラジン-1-
イル) メチル] フェニル]( ピリジン-3-イル) メタノン
の合成Reference Example 96 [4-Chloro-2-hydroxy-5-[(4-phenylpiperazine-1-
Synthesis of yl) methyl] phenyl] (pyridin-3-yl) methanone

【化１５８】 参考例９３と同様にして表題化合物（収率：６３％）を
得た。 NMR (CDCl₃) δ：2.65 (4H, t, J = 5 Hz), 3.14 (4H,
t, J = 5 Hz ), 3.59 (2H, s), 6.80-9.00 (12H, m)。Embedded image The title compound (yield: 63%) was obtained in the same manner as in Reference Example 93. NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.65 (4H, t, J = 5 Hz), 3.14 (4H,
t, J = 5 Hz), 3.59 (2H, s), 6.80-9.00 (12H, m).

【０１８２】参考例９７ [7-クロロ-2-オキソ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イ
ル)メチル]-4-ピリジン-3-イル-2H-クロメン-3-イル]酢
酸エチルの合成Reference Example 97 Ethyl [7-chloro-2-oxo-6-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] -4-pyridin-3-yl-2H-chromen-3-yl] ethyl acetate Synthesis

【化１５９】 参考例２１と同様にして表題化合物（収率：２２％）を
得た。融点：153−157℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテル）。Embedded image The title compound (yield: 22%) was obtained in the same manner as in Reference Example 21. Melting point: 153-157 ° C (ethyl acetate-isopropyl ether).

【０１８３】参考例９８ [7-クロロ-6-メチル-2-オキソ]-4-ピリジン-3-イル-2H-
クロメン-3-イル]酢酸エチルの合成（参考例２１の化合
物の別途合成法）Reference Example 98 [7-Chloro-6-methyl-2-oxo] -4-pyridin-3-yl-2H-
Synthesis of chromen-3-yl] ethyl acetate (separate synthesis method of compound of Reference Example 21)

【化１６０】 (4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)(フェニル)
メタノン（130 g）をアセトニトリル（325 ml）に懸濁
し、室温でDBU（217 g）を加えた。約40℃に加熱し、反
応温度を40〜45℃に保ちながらエチルコハク酸クロリド
（147 g）のアセトニトリル（234 ml）溶液を滴下し
た。滴下終了後、40〜45℃で30分攪拌した。水を加え、
40℃で30分攪拌し、室温まで冷却しさらに氷冷下内温0
〜5℃で1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、冷CH₃C
N−H₂O=3:2 で洗浄して表題化合物を微茶白色結晶（140
g：収率74％）として得た。 NMR (CDCl₃) δ：1.23 (3H, t, J=7 Hz), 2.28 (2H,
s), 3.36 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=7 Hz), 6.84 (1H,
s), 7.20-7.35 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.45-7.60(3H,
m)。Embedded image (4-chloro-2-hydroxy-5-methylphenyl) (phenyl)
Methanone (130 g) was suspended in acetonitrile (325 ml), and DBU (217 g) was added at room temperature. The mixture was heated to about 40 ° C., and a solution of ethyl succinic chloride (147 g) in acetonitrile (234 ml) was added dropwise while maintaining the reaction temperature at 40 to 45 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 40 to 45 ° C for 30 minutes. Add water,
Stir at 40 ° C for 30 minutes, cool to room temperature, and cool to 0% under ice-cooling.
Stirred at 55 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals are filtered and cold CH ₃ C
_{N-H 2 O = 3:} 2 was washed with give the title compound fine brownish white crystals (140
g: 74%). NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 2.28 (2H,
s), 3.36 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 7 Hz), 6.84 (1H,
s), 7.20-7.35 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.45-7.60 (3H,
m).

【０１８４】実施例３２９〜３３０ 実施例１５と同様にして表〔４６〕の化合物を得た。 表〔４６〕Examples 329 to 330 The compounds of Table [46] were obtained in the same manner as in Example 15. Table [46]

【化１６１】 Embedded image

【表４６】 [Table 46]

【０１８５】実施例３３１ 2-[7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-[(4-フェニル-1-
ピペラジニル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]-N-(4-ヒド
ロキシ-2,3,5-トリメチルフェニル)アセトアミドの合成Example 331 2- [7-Chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenyl-1-
Synthesis of piperazinyl) methyl] -2H-chromen-3-yl] -N- (4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl) acetamide

【化１６２】 2-[7-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-6-[(4-フェニル-1-
ピペラジニル)メチル]-2H-クロメン-3-イル]-N-(4-ヒド
ロキシ-2,3,5-トリメチルフェニル)酢酸（200 mg）のDM
F（2 mｌ）溶液に、4-アミノ-2,3,6-トリメチルフェノ
ール（68 mg）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド（118 mg）、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール（83 mg）を加え、室温で一夜攪拌した。反
応液に水を加え生じた沈殿を濾取した。得られた粗結晶
をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン
−酢酸エチル＝１：１）にて精製し、さらに酢酸エチル
から再結晶して、表題化合物を無色結晶（84 mg、収率
33%）として得た。融点：193℃(decomp.)。Embedded image 2- [7-chloro-2-oxo-4-phenyl-6-[(4-phenyl-1-
Piperazinyl) methyl] -2H-chromen-3-yl] -N- (4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl) acetic acid (200 mg) DM
In an F (2 ml) solution, 4-amino-2,3,6-trimethylphenol (68 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (118 mg), 1-hydroxybenzotriazole ( 83 mg) and stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was collected by filtration. The obtained crude crystals were purified by silica gel chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate = 1: 1), and further recrystallized from ethyl acetate to give the title compound as colorless crystals (84 mg, yield).
33%). Melting point: 193 ° C (decomp.).

【０１８６】実施例３３２〜３３３ 実施例３３１と同様にして表〔４７〕の化合物を得た。 表〔４７〕Examples 332 to 333 In the same manner as in Example 331, the compounds shown in Table [47] were obtained. Table [47]

【化１６３】 Embedded image

【表４７】 [Table 47]

【０１８７】実施例３３４ 2-[7-クロロ-2-オキソ-6-[(4-フェニル-1-ピペラジニ
ル)メチル]-4-(3-ピリジニル)-2H-クロメン-3-イル]-N-
[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトア
ミドの合成Example 334 2- [7-Chloro-2-oxo-6-[(4-phenyl-1-piperazinyl) methyl] -4- (3-pyridinyl) -2H-chromen-3-yl] -N -
Synthesis of [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide

【化１６４】 7-クロロ-2-オキソ-6-[(4-フェニル-1-ピペラジニル)メ
チル]-4-(3-ピリジニル)-2H-クロメン-3-イル]酢酸エチ
ル(500 mg, 0.97 mmol)のエタノール(10 ml)懸濁液に、
２規定水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml)を加え、70℃で
１時間加熱攪拌した。放冷後、１規定塩酸(3 ml)を加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性に調整した。
溶媒を減圧下留去し、残渣をトルエンと共沸し水分を除
去した。得られた黄色粉末(350 mg)にTHF(5 ml), DMF(1
drop), 塩化チオニル(0.22 ml)を加え、室温で２時間
攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にTHF(15 ml), ２
−アミノ−５−クロロベンゾトリフルオリド(0.38 ml,
2.1 mmol)を加えて、80℃で15時間攪拌した。放冷後塩
化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製し、さらに酢
酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して表題化
合物を無色結晶（102 mg、収率 21%）として得た。融
点：214−216 ℃。Embedded image Ethyl 7-chloro-2-oxo-6-[(4-phenyl-1-piperazinyl) methyl] -4- (3-pyridinyl) -2H-chromen-3-yl] ethyl acetate (500 mg, 0.97 mmol) (10 ml) suspension,
A 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml) was added, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 1 hour. After cooling, 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and the mixture was adjusted to neutral with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was azeotroped with toluene to remove water. To the obtained yellow powder (350 mg) was added THF (5 ml) and DMF (1
drop) and thionyl chloride (0.22 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and THF (15 ml), 2
-Amino-5-chlorobenzotrifluoride (0.38 ml,
2.1 mmol) and stirred at 80 ° C. for 15 hours. After cooling, an aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solvent:
The residue was purified by hexane-ethyl acetate = 1: 1) and further recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to give the title compound as colorless crystals (102 mg, yield 21%). Melting point: 214-216 ° C.

【０１８８】実施例３３５ 2-[7-クロロ-2-オキソ-6-[(4-フェニル-1-ピペラジニ
ル)メチル]-4-(3-ピリジニル)-2H-クロメン-3-イル]-N-
[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセト
アミドの合成Example 335 2- [7-Chloro-2-oxo-6-[(4-phenyl-1-piperazinyl) methyl] -4- (3-pyridinyl) -2H-chromen-3-yl] -N -
Synthesis of [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide

【化１６５】 実施例３３４と同様にして表題化合物（収率 21%）を得
た。融点：202−205℃（酢酸エチル−イソプロピルエー
テル）。Embedded image The title compound (yield 21%) was obtained in the same manner as in Example 334. Melting point: 202-205 ° C (ethyl acetate-isopropyl ether).

【０１８９】実施例３３６から３３７ 実施例３０８と同様にして表〔４８〕の化合物を得た。 表〔４８〕Examples 336 to 337 The compounds of Table [48] were obtained in the same manner as in Example 308. Table [48]

【化１６６】 Embedded image

【表４８】 [Table 48]

【０１９０】実施例３３８ 3-[3-[7-クロロ-3-(2-[[4-クロロ-2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-6-メチル-2-オ
キソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロピオン酸エ
チルの合成Example 338 3- [3- [7-Chloro-3- (2-[[4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl) -6-methyl-2- Synthesis of ethyl oxo-2H-chromen-4-yl] phenyl] -2-propionate

【化１６７】 (2E)-3-[3-[7-クロロ-3-(2-[[4-クロロ-2-(トリフルオ
ロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-6-メチル
-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン
酸エチル（138 mg）のエタノール（5 ml）、THF（2 m
l）の混合溶液にラネーニッケル（約100 mg）を加え、
水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。セライトを用い
て触媒を除去した後、濾液を濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−
酢酸エチル＝２：１）にて精製し、酢酸エチルから再結
晶して表題化合物を無色結晶（131 mg、収率 95%）とし
て得た。融点：116℃ (decomp.)。Embedded image (2E) -3- [3- [7-chloro-3- (2-[[4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl) -6-methyl
2-Ethyl-2-oxo-2H-chromen-4-yl] phenyl] -2-propenoate (138 mg) in ethanol (5 ml), THF (2 m
l) Raney nickel (about 100 mg) was added to the mixed solution of l)
The mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst using Celite, the filtrate was concentrated. The obtained residue is subjected to silica gel chromatography (developing solvent: hexane-
The residue was purified with ethyl acetate = 2: 1) and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound as colorless crystals (131 mg, yield 95%). Melting point: 116 ° C (decomp.).

【０１９１】実施例３３９から３４０ 実施例３０９と同様にして表〔４９〕の化合物を得た。 表〔４９〕Examples 339 to 340 The compounds of Table [49] were obtained in the same manner as in Example 309. Table [49]

【化１６８】 Embedded image

【表４９】 [Table 49]

【０１９２】以下で述べる製剤例および実験例におい
て、化合物Ａ，ＢおよびＣはそれぞれ次の化合物を意味
する。 化合物Ａ：２−〔６−クロロ−２−オキソ−４−（２−
メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル〕−Ｎ−
（２,６−ジメトキシフェニル）アセトアミド。 化合物Ｂ：Ｎ−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｎ'−
〔３−(２−メチルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ
−インデノ[5,6-b]フラン−２−イル]尿素。 化合物Ｃ：Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル
フェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニル−２,６,
７,８−テトラヒドロシクロペンタ[ｇ]クロメン−３−
イル）アセトアミド。In the preparation examples and experimental examples described below, compounds A, B and C mean the following compounds, respectively. Compound A: 2- [6-chloro-2-oxo-4- (2-
Methylphenyl) -2H-chromen-3-yl] -N-
(2,6-dimethoxyphenyl) acetamide. Compound B: N- (2,6-dimethoxyphenyl) -N′-
[3- (2-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H
-Indeno [5,6-b] furan-2-yl] urea. Compound C: N- (4-chloro-2-trifluoromethylphenyl) -2- (2-oxo-4-phenyl-2,6,
7,8-tetrahydrocyclopenta [g] chromene-3-
Il) acetamide.

【０１９３】製剤例 本発明でいう化合物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、
〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕および〔ＶＩ〕またはそれらの塩を有
効成分として含有するリピド・リッチ・プラーク退縮剤
は、たとえば、次の様な処方によって製造することがで
きる。 １．カプセル剤 （１）化合物Ａ １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）化合物Ａ １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。Formulation Examples Compounds [I], [II], [III] and
The lipid-rich plaque regression agent containing [IV], [V] and [VI] or a salt thereof as an active ingredient can be produced, for example, by the following formulation. 1. Capsule (1) Compound A 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Microcrystalline cellulose 70 mg (4) Magnesium stearate 10 mg 1 capsule 180 mg (1), (2) and 1/2 of (3) and (4) After mixing, granulate. The remaining (4) is added to this, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule. 2. Tablet (1) Compound A 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Corn starch 150 mg (4) Microcrystalline cellulose 30 mg (5) Magnesium stearate 5 mg One tablet 230 mg (1) (2), (3), (4) -2 / 3 and 1 of (5)
And then granulating. The remaining (4) and (5)
Is added to the granules and pressed into tablets.

【０１９４】 ３．注射剤 （１）化合物Ａ １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。 ４．カプセル剤 （１）化合物Ｂ １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。[0194] 3. Injection (1) Compound A 10 mg (2) Inosit 100 mg (3) Benzyl alcohol 20 mg 1 ampule 130 mg (1), (2), and (3) are dissolved in distilled water for injection so that the total amount becomes 2 ml, and the solution is added to an ampoule. Encapsulate. All steps are performed under aseptic conditions. 4. Capsule (1) Compound B 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Microcrystalline cellulose 70 mg (4) Magnesium stearate 10 mg 1 capsule 180 mg (1), (2) and 1/2 of (3) and (4) After mixing, granulate. The remaining (4) is added to this, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule.

【０１９５】 ５．錠剤 （１）化合物Ｂ １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 ６．注射剤 （１）化合物Ｂ １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。[0195] 5. Tablets (1) Compound B 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Corn starch 150 mg (4) Microcrystalline cellulose 30 mg (5) Magnesium stearate 5 mg One tablet 230 mg (1) (2), (3), (4) -2 / 3 and 1 of (5)
And then granulating. The remaining (4) and (5)
Is added to the granules and pressed into tablets. 6. Injection (1) Compound B 10 mg (2) Inosit 100 mg (3) Benzyl alcohol 20 mg 1 ampule 130 mg (1), (2), and (3) are dissolved in distilled water for injection so that the total amount is 2 ml, and the solution is added to an ampoule. Encapsulate. All steps are performed under aseptic conditions.

【０１９６】 ７．カプセル剤 （１）化合物Ｃ １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ８．錠剤 （１）化合物Ｃ １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。[0196] 7. Capsules (1) Compound C 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Microcrystalline cellulose 70 mg (4) Magnesium stearate 10 mg 1 capsule 180 mg (1), (2) and 1/2 of (3) and (4) After mixing, granulate. The remaining (4) is added to this, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule. 8. Tablets (1) Compound C 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Corn starch 150 mg (4) Microcrystalline cellulose 30 mg (5) Magnesium stearate 5 mg One tablet 230 mg (1) (2), (3), (4) -2 / 3 and 1 of (5)
And then granulating. The remaining (4) and (5)
Is added to the granules and pressed into tablets.

【０１９７】 ９．注射剤 （１）化合物Ｃ １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。 １０．カプセル剤 （１）化合物Ｃ １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。[0197] 9. Injection (1) Compound C 10 mg (2) Inosit 100 mg (3) Benzyl alcohol 20 mg 1 ampule 130 mg (1), (2), and (3) are dissolved in distilled water for injection so that the total amount is 2 ml, and the solution is added to an ampoule. Encapsulate. All steps are performed under aseptic conditions. 10. Capsules (1) Compound C 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Microcrystalline cellulose 70 mg (4) Magnesium stearate 10 mg 1 capsule 180 mg (1), (2) and 1/2 of (3) and (4) After mixing, granulate. The remaining (4) is added to this, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule.

【０１９８】 １１．錠剤 （１）化合物Ｃ １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 １２．カプセル剤 （１）化合物Ｃ １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。[0198] 11. Tablets (1) Compound C 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Corn starch 150 mg (4) Microcrystalline cellulose 30 mg (5) Magnesium stearate 5 mg One tablet 230 mg (1) (2), (3), (4) -2 / 3 and 1 of (5)
And then granulating. The remaining (4) and (5)
Is added to the granules and pressed into tablets. 12. Capsules (1) Compound C 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Microcrystalline cellulose 70 mg (4) Magnesium stearate 10 mg 1 capsule 180 mg (1), (2) and 1/2 of (3) and (4) After mixing, granulate. The remaining (4) is added to this, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule.

【０１９９】 １３．錠剤 （１）化合物Ｂ １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 １４．カプセル剤 （１）化合物Ｂ １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 １５．錠剤 （１）化合物Ａ １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。[0199] 13. Tablets (1) Compound B 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Corn starch 150 mg (4) Microcrystalline cellulose 30 mg (5) Magnesium stearate 5 mg One tablet 230 mg (1) (2), (3), (4) -2 / 3 and 1 of (5)
And then granulating. The remaining (4) and (5)
Is added to the granules and pressed into tablets. 14． Capsule (1) Compound B 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Microcrystalline cellulose 70 mg (4) Magnesium stearate 10 mg 1 capsule 180 mg (1), (2) and 1/2 of (3) and (4) After mixing, granulate. The remaining (4) is added to this, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule. 15. Tablet (1) Compound A 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Corn starch 150 mg (4) Microcrystalline cellulose 30 mg (5) Magnesium stearate 5 mg One tablet 230 mg (1) (2), (3), (4) -2 / 3 and 1 of (5)
And then granulating. The remaining (4) and (5)
Is added to the granules and pressed into tablets.

【０２００】１６．錠剤 下記の組成に従い、化合物Ｃ１７５ｇ、Ｄ−マンニトー
ル１７５ｇ、コーンスターチ１１８.６５ｇおよびクロ
スカルメロースナトリウム１０５ｇからなる混合物を、
バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−１０型、パ
ウレックス社製）で充分混合後、ヒドロキシプロピルセ
ルロース１９.２５ｇを溶解した水溶液で練合する（練
合条件：４００rpm，１０分間）。白色の練合物を流動
乾燥機（ＦＤ−３Ｓ，パウレックス社製）を用い送風温
度６０℃で３０分間乾燥後、パワーミル（Ｐ−３型，昭
和化学機械工作所製）を用い１.５mmφパンチングスク
リーンで篩過して顆粒とする。この顆粒５２５.１４
ｇ、クロスカルメロースナトリウム３１ｇおよびステア
リン酸マグネシウム１.８６ｇを加え、混合機（ＴＭ−
１５型，昭和化学機械工作所製）で５分間混合し打錠用
顆粒とする。この顆粒を錠剤機（Correct １９Ｋ，菊水
製作所製）で８.０mmφの隅角平面杵を用いて１８０m
g、圧力０.７ton／cm２ で打錠し、錠剤２,３５０錠を
得る。 化合物Ｃ ５０mg Ｄ−マンニトール ５０mg コーンスターチ ３３.９mg クロスカルメロースナトリウム ４０mg ヒドロキシプロピルセルロース ５.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.６mg 計 １８０.０mg （１錠当り）16. Tablets According to the composition below, a mixture consisting of 175 g of compound C, 175 g of D-mannitol, 118.65 g of corn starch and 105 g of croscarmellose sodium,
After sufficiently mixing with a vertical granulator (Model FM-VG-10, manufactured by Pourex Corporation), the mixture is kneaded with an aqueous solution in which 19.25 g of hydroxypropyl cellulose is dissolved (kneading conditions: 400 rpm, 10 minutes). The white kneaded material was dried at a blowing temperature of 60 ° C. for 30 minutes using a fluidized drier (FD-3S, manufactured by Pourex), and then 1.5 mmφ using a power mill (P-3, manufactured by Showa Chemical Machine Co., Ltd.). Granulate by sieving with a punching screen. This granule 525.14
g, 31 g of croscarmellose sodium and 1.86 g of magnesium stearate were added, and a mixer (TM-
15 minutes, manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) for 5 minutes to give granules for tableting. The granules are 180 m in a tableting machine (Correct 19K, manufactured by Kikusui Seisakusho) using a flat punch with an angle of 8.0 mmφ.
g, tableting at a pressure of 0.7 ton / cm2 to obtain 2,350 tablets. Compound C 50 mg D-mannitol 50 mg corn starch 33.9 mg croscarmellose sodium 40 mg hydroxypropylcellulose 5.5 mg magnesium stearate 0.6 mg Total 180.0 mg (per tablet)

【０２０１】 １７．固体分散物Ａ 実施例７５の化合物 ０．４ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スフタレ−ト １．４ｇ 乳糖 ０．２ｇ 合計 ２．０ｇ 実施例７５の化合物（0.4g）を塩化メチレン（24mL）お
よびエタノール（16mL）に溶解し、これにヒドロキシプ
ロピルメチルセルロ−スフタレ−ト（HP-50、信越化学
工業社製、1.4g）を加えて溶解した。この溶液に乳糖
（0.2g）を加えて均一に懸濁し、次いでスプレードライ
ヤ（ヤマト科学社製）を用いて有機溶媒を溜去した。生
成物を真空乾燥機で減圧下に14時間乾燥して、実施例７
５の化合物の固体分散物（1.4g）を得た。[0201] 17. Solid Dispersion A Compound of Example 75 0.4 g Hydroxypropylmethylcellulose-phthalate 1.4 g Lactose 0.2 g Total 2.0 g The compound of Example 75 (0.4 g) was treated with methylene chloride (24 mL) and ethanol (16 mL). ), And added with hydroxypropylmethylcellulose-phthalate (HP-50, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 1.4 g) and dissolved. Lactose (0.2 g) was added to the solution to uniformly suspend it, and then the organic solvent was distilled off using a spray dryer (manufactured by Yamato Kagaku). The product was dried in a vacuum drier under reduced pressure for 14 hours.
A solid dispersion (1.4 g) of compound 5 was obtained.

【０２０２】 １８．固体分散物Ｂ 実施例７５の化合物 ０．６ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スフタレ−ト １．２ｇ 乳糖 ０．２ｇ 合計 ２．０ｇ 実施例７５の化合物（0.6g）を塩化メチレン（24mL）お
よびエタノール（16mL）に溶解し、これにヒドロキシプ
ロピルメチルセルロ−スフタレ−ト（HP-50、信越化学
工業社製、1.2g）を加えて溶解した。この溶液に乳糖
（0.2g）を加えて均一に懸濁し、次いでスプレードライ
ヤ（ヤマト科学社製）を用いて有機溶媒を溜去した。生
成物を真空乾燥機で減圧下に14時間乾燥して、実施例７
５の化合物の固体分散物（1.4g）を得た。18. [0202] Solid Dispersion B Compound of Example 75 0.6 g Hydroxypropylmethylcellulose-phthalate 1.2 g Lactose 0.2 g Total 2.0 g The compound of Example 75 (0.6 g) was treated with methylene chloride (24 mL) and ethanol (16 mL). ), And added with hydroxypropyl methylcellulose-phthalate (HP-50, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 1.2 g). Lactose (0.2 g) was added to the solution to uniformly suspend it, and then the organic solvent was distilled off using a spray dryer (manufactured by Yamato Kagaku). The product was dried in a vacuum drier under reduced pressure for 14 hours.
A solid dispersion (1.4 g) of compound 5 was obtained.

【０２０３】 １９．錠剤 （１）固体分散体Ａ ５０ｍｇ （２）ラクトース ３４ｍｇ （３）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ （４）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ （６）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ 計 １２０ｍｇ 常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により
打錠し、錠剤を得た。また、固体分散体Ａに代えて、固
体分散体Ｂを用いて、錠剤を得た。19. Tablet (1) 50 mg of solid dispersion A (2) 34 mg of lactose (3) 10.6 mg of corn starch (4) 5 mg of corn starch (paste-like) 5 mg (5) Magnesium stearate 0.4 mg (6) 20 mg of carboxymethyl cellulose calcium Total 120 mg According to a conventional method, the above (1) to (6) were mixed and tableted with a tableting machine to obtain tablets. Further, a tablet was obtained using solid dispersion B instead of solid dispersion A.

【０２０４】試験例 本発明でいう化合物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、
〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕および〔ＶＩ〕またはそれら塩の有す
るリピド・リッチ・プラーク退縮活性について、試験例
を挙げて説明する。 試験例１ 〔方法〕ヒトの動脈硬化病変に近い血管病変を示すアポ
・リポ蛋白Ｅを欠失している５週齢の雄性マウス（以
下、雄性apoEマウス）を、ＣＥ−２飼料（通常食、日本
クレア社製）に１．２５％のコレステロールを加えた動
脈硬化食で８週間飼育した。ついで、９週目から１２週
目までは、通常食であるＣＥ−２粉末のみ（対照群、固
体数：８）、ＣＥ−２粉末に化合物Ａを加えた餌をそれ
ぞれ自由摂食（固体数：８）させた。実験開始後、１２
週目に断首屠殺し、大動脈弓部からフェモラル（femora
l）分岐部分までを採取し、血管軸方向に切り開き、オ
イル・レッド０（oil red 0、シグマ・アルドリッチ
・ジャパン製）で染色した後、写真撮影はメディカルニ
ッコール(ニコン製)にて接写し、写真をスキャナ (GT-6
000, エプソン製)で取り込んだ後、画像をphotoshop
（アドビ製）にて処理した。すなわち、血管の画像をト
リミングした後、赤色を抽出し、二階調に変更した。二
階調化した画像をNIH image (National Institute of H
ealth製) にて、ピクセル数をカウントし、血管内壁全
体面積に対する病変面積の割合（％）を算出した。 〔結果〕９週目以降、通常食のみを与えた群では、病変
（プラーク）面積がその血管内壁面積に対し、３１％で
あった。これに対し、化合物Ａを通常食に混餌で２７mg
/kg/日投与するとその血管病変面積が１５％へと著名に
低下し、有意（P＜0.01, student's test）のプラーク
退縮作用が認められた。Test Examples Compounds [I], [II], [III] and
The lipid-rich plaque regression activity of [IV], [V] and [VI] or a salt thereof will be described with reference to test examples. Test Example 1 [Method] A 5-week-old male mouse (hereinafter referred to as male apoE mouse) deficient in apo-lipoprotein E showing a vascular lesion similar to a human atherosclerotic lesion was subjected to CE-2 diet (normal diet). (CLEA, Japan) supplemented with 1.25% cholesterol on an arteriosclerotic diet for 8 weeks. Next, from the 9th to the 12th week, only the normal diet of CE-2 powder alone (control group, the number of solids: 8) and the diet in which the compound A was added to the CE-2 powder were freely fed (solids count). : 8). After the start of the experiment, 12
Decapitated and sacrificed weekly, femoral (femora) from aortic arch
l) The part up to the bifurcation is collected, cut open in the direction of the blood vessel axis, stained with oil red 0 (Sigma Aldrich Japan), and photographed with a medical Nikkor (Nikon). Scan photo (GT-6
000, made by Epson)
(Manufactured by Adobe). That is, after trimming the blood vessel image, red was extracted and changed to two gradations. NIH image (National Institute of H
ealth), the number of pixels was counted, and the ratio (%) of the lesion area to the entire area of the inner wall of the blood vessel was calculated. [Results] After the ninth week, in the group receiving only the normal diet, the lesion (plaque) area was 31% of the blood vessel inner wall area. On the other hand, compound A was mixed with a normal diet at 27 mg.
When administered at a dose of / kg / day, the area of the vascular lesion was significantly reduced to 15%, and a significant (P <0.01, student's test) plaque regression was observed.

【０２０５】試験例２ 〔方法〕ヒトの動脈硬化病変に近い血管病変を示すアポ
・リポ蛋白Ｅを欠失している６週齢の雄性マウス（以
下、雄性apoE KOマウス）を、ＣＥ−２飼料（通常食、
日本クレア社製）に１．２５％のコレステロールを加え
た動脈硬化食で８週間飼育した。ついで、９週目から１
２週目までは、通常食であるＣＥ−２粉末のみで飼育
し、化合物Ｂ（０．５％メチルセルロース懸濁液：３０
mg/kg/日の用量）を強制経口投与した。尚、ＣＥ−２飼
料のみで飼育した群を対照群とした。実験開始後、１２
週目に断首屠殺し、大動脈弓部からフェモラル（femora
l）分岐部分までを採取し、血管軸方向に切り開き、オ
イル・レッド０（oil red 0、シグマ・アルドリッチ
・ジャパン製）で染色した後、上記試験例１と同様にし
て画像解析で血管内壁全体面積に対する病変面積の割合
（％）を算出した。また画像解析後の血管標本を生理食
塩水でホモジネートした後、大動脈含有コレステリルエ
ステル量を Hara and Radin（Lipid Extract of tissue
s with a low-Toxicity solvent. Anal .Biochem, 90:
420-426 ,1978）の方法に準じて測定した。すなわち、o
il red Oで染色した大動脈をガラスホモジナイザ−にて
ヘキサン：イソプロピルアルコ−ル（３：２）で脂質を
抽出・遠心分離後、その上清を回収・乾固し、テシッ
ト：ジオキサン（１：１）で溶解した。この溶液中の総
コレステロ−ル（コレステロ−ルCテストワコ−、和光
純薬製）および遊離コレステロ−ル（遊離コレステロ−
ルCテストワコ−、和光純薬製）を各々測定した。 得ら
れた値を大動脈の湿重量で補正した。 総コレステロ−
ル含量より遊離コレステロ−ル含量を差し引いてコレス
テリルエステル含量（CE）とした。ヘキサン：イソプロ
ピルアルコ−ルで抽出、乾固したサンプルはoil red O
を含んでおり、このoil red Oはコレステロール測定の
際の吸光度波長を干渉するため、サンプル毎に試料盲検
（サンプル中oil red Oの吸光度）を差し引いてコレス
テロ−ル値を計算した。 〔結果〕結果を〔表５０〕に示す。Test Example 2 [Method] A 6-week-old male mouse (hereinafter referred to as male apoE KO mouse) deficient in apo-lipoprotein E showing a vascular lesion similar to a human atherosclerotic lesion was isolated from CE-2. Feed (normal diet,
(Clea Japan, Inc.) and supplemented with an atherogenic diet containing 1.25% cholesterol for 8 weeks. Then, from the 9th week, 1
Until the second week, the animals were bred only with CE-2 powder, which is a normal diet, and compound B (0.5% methylcellulose suspension: 30%).
mg / kg / day) by gavage. In addition, the group bred only with the CE-2 feed was used as a control group. After the start of the experiment, 12
Decapitated and sacrificed weekly, femoral (femora) from aortic arch
l) The portion up to the bifurcation is collected, cut open in the direction of the blood vessel axis, stained with oil red 0 (oil red 0, manufactured by Sigma-Aldrich Japan), and image-analyzed in the same manner as in Test Example 1 above by image analysis. The ratio (%) of the lesion area to the area was calculated. After homogenizing the blood vessel specimen after image analysis with physiological saline, the amount of cholesteryl ester contained in the aorta was measured using Hara and Radin (Lipid Extract of tissue
s with a low-Toxicity solvent.Ana.Biochem, 90:
420-426, 1978). That is, o
The aorta stained with il red O was extracted and centrifuged with hexane: isopropyl alcohol (3: 2) using a glass homogenizer, and the supernatant was collected and dried to dryness. Tesit: dioxane (1: 1) ). Total cholesterol (Cholesterol C Test Wako, manufactured by Wako Pure Chemical Industries) and free cholesterol (free cholesterol)
C test wako, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The values obtained were corrected for the wet weight of the aorta. Total cholesterol-
The cholesteryl ester content (CE) was obtained by subtracting the free cholesterol content from the cholesterol content. Hexane: Extracted with isopropyl alcohol, dried sample is oil red O
Since this oil red O interferes with the absorbance wavelength at the time of cholesterol measurement, the cholesterol value was calculated by subtracting the sample blindness (absorbance of oil red O in the sample) for each sample. [Results] The results are shown in [Table 50].

【表５０】 ｎ:用いた実験動物の固体数 ＊＊：P＜0.05％ (Dunnett's test) apoE KO マウスを動脈硬化食で８週間飼育した後、通
常食へ切り替えて更に４週齢間飼育した後の病変面積は
２２．６％で、大動脈コレステリルエステル量は９．４
２μg/mgであった(対照群)。これに対し、動脈硬化食で
８週間飼育した後、通常食へ切り替えるとともに化合物
Ｂを３０mg/kg/日を４週間にわたり強制経口投与して飼
育した群の血管病変面積は１６．９％、大動脈コレステ
リルエステル量は４．７６μg/mgへと著名に低下し、プ
ラーク退縮作用が認められた。[Table 50] n: Number of experimental animals used **: P <0.05% (Dunnett's test) Lesion area after rearing apoE KO mice on an atherosclerotic diet for 8 weeks, switching to a normal diet, and rearing for another 4 weeks. Is 22.6% and the aortic cholesteryl ester content is 9.4.
It was 2 μg / mg (control group). On the other hand, after breeding on an arteriosclerotic diet for 8 weeks, the group bred by switching to a normal diet and gavaging compound B at 30 mg / kg / day for 4 weeks by oral administration had an area of vascular lesion of 16.9%, The amount of cholesteryl ester was remarkably reduced to 4.76 μg / mg, and plaque regression was observed.

【０２０６】試験例３ 〔方法〕ヒトの動脈硬化病変に近い血管病変を示すアポ
・リポ蛋白Ｅを欠失している６週齢の雄性マウス（以
下、雄性apoE KOマウス）を、ＣＥ−２飼料（通常食、
日本クレア社製）に１．２５％のコレステロールを加え
た動脈硬化食で８週間飼育した。ついで、９週目から１
２週目までは、通常食であるＣＥ−２粉末のみで飼育
し、化合物Ｃ（０．５％メチルセルロース懸濁液：１０
mg/kg/日の用量）を強制経口投与した。尚、ＣＥ−２飼
料のみで飼育した群を対照群とした。実験開始後、１２
週目に断首屠殺し、大動脈弓部からフェモラル（femora
l）分岐部分までを採取し、血管軸方向に切り開き、オ
イル・レッド０（oil red 0、シグマ・アルドリッチ
・ジャパン製）で染色した後、上記試験例１と同様にし
て画像解析で血管内壁全体面積に対する病変面積の割合
（％）を算出した。また画像解析後の血管標本を生理食
塩水でホモジネートした後、大動脈含有コレステリルエ
ステル量を上記試験例２と同様にして酵素法にて測定し
た。 〔結果〕結果を〔表５１〕に示す。Test Example 3 [Method] A 6-week-old male mouse (hereinafter referred to as male apoE KO mouse) deficient in apo-lipoprotein E showing a vascular lesion close to a human atherosclerotic lesion was isolated from CE-2. Feed (normal diet,
(Clea Japan, Inc.) and supplemented with an atherogenic diet containing 1.25% cholesterol for 8 weeks. Then, from the 9th week, 1
Until the second week, the animals were bred only with CE-2 powder, which is a normal diet, and compound C (0.5% methylcellulose suspension: 10%).
mg / kg / day) by gavage. In addition, the group bred only with the CE-2 feed was used as a control group. After the start of the experiment, 12
Decapitated and sacrificed weekly, femoral (femora) from aortic arch
l) The portion up to the bifurcation is collected, cut open in the direction of the blood vessel axis, stained with oil red 0 (oil red 0, manufactured by Sigma-Aldrich Japan), and image-analyzed in the same manner as in Test Example 1 above by image analysis. The ratio (%) of the lesion area to the area was calculated. Further, the blood vessel specimen after the image analysis was homogenized with physiological saline, and then the amount of aorta-containing cholesteryl ester was measured by the enzymatic method in the same manner as in Test Example 2 above. [Results] The results are shown in [Table 51].

【表５１】 エステル量(μg/mg) ｎ:用いた実験動物の固体数 ＊：P＜0.05％ (Dunnett's test) apoE KO マウスを動脈硬化食で８週間飼育した後、通
常食へ切り替えて更に４週齢間飼育した後の病変面積は
３１．２％で、大動脈コレステリルエステル量は６．８
３μg/mgであった(対照群)。これに対し、動脈硬化食で
８週間飼育した後、通常食へ切り替えるとともに化合物
Ｂを３０mg/kg/日を４週間にわたり強制経口投与して飼
育した群の血管病変面積は２３．３％、大動脈コレステ
リルエステル量は５．３０μg/mgへと著名に低下し、プ
ラーク退縮作用が認められた。[Table 51] Ester amount (μg / mg) n: Number of experimental animals used *: P <0.05% (Dunnett's test) After apoE KO mice were bred for 8 weeks on an atherosclerotic diet, they were switched to a normal diet for another 4 weeks. The lesion area after breeding was 31.2%, and the amount of aortic cholesteryl ester was 6.8.
It was 3 μg / mg (control group). In contrast, after breeding on an atherosclerotic diet for 8 weeks, switching to a normal diet and gavage of compound B at 30 mg / kg / day for 4 weeks by gavage resulted in a vascular lesion area of 23.3%, The amount of cholesteryl ester was remarkably reduced to 5.30 μg / mg, and plaque regression was observed.

【０２０７】[0207]

【発明の効果】本発明における化合物〔Ｉ〕、〔Ｉ
Ｉ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕、〔ＶＩ〕ならび
にそれらの塩、およびそれらのプロドラッグを含有する
リピド・リッチ・プラーク退縮剤は、優れたリピド・リ
ッチ・プラーク退縮作用を有するので、哺乳動物（例、
マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、サル、ヒ
ト等）の急性心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症
候群、もしくは末梢動脈閉塞症などの予防又は治療に有
用である。According to the present invention, the compounds [I] and [I
Lipid-rich plaque regression agents containing I], [III], [IV], [V], [VI] and salts thereof, and their prodrugs have excellent lipid-rich plaque regression. Mammals (eg,
It is useful for the prevention or treatment of acute myocardial infarction, acute coronary syndrome such as unstable angina or peripheral artery occlusion in mice, rats, rabbits, dogs, cats, cats, pigs, pigs, monkeys, humans, etc.).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/453 Ａ６１Ｋ 31/453 ４Ｃ０７２ 31/496 31/496 ４Ｃ０８６ 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 Ｃ０７Ｄ 263/58 Ｃ０７Ｄ 263/58 307/82 307/82 307/93 307/93 311/18 311/18 311/94 １０１ 311/94 １０１ 405/04 405/04 405/06 405/06 405/12 405/12 493/04 １０６ 493/04 １０６Ｄ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ Ｆターム(参考） 4C037 QA07 UA03 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03 CA21 CC01 CD01 4C062 EE22 EE28 HH69 4C063 BB01 BB03 BB07 BB08 BB09 CC10 CC79 DD12 DD29 EE01 4C071 AA01 BB01 BB05 CC12 EE05 FF17 GG01 GG06 HH09 JJ01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF07 GG07 HH02 HH05 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA05 BA06 BA08 BC16 BC17 BC21 BC42 BC50 BC73 CA01 CB22 CB27 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA40 ZA54 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/453 A61K 31/453 4C072 31/496 31/496 4C086 31/506 31/506 31/5377 31 / 5377 A61P 9/10 A61P 9/10 C07D 263/58 C07D 263/58 307/82 307/82 307/93 307/93 311/18 311/18 311/94 101 311/94 101 405/04 405/04 405 / 06 405/06 405/12 405/12 493/04 106 493/04 106D 513/04 343 513/04 343 F term (reference) 4C037 QA07 UA03 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03 CA21 CC01 CD01 4C062 EE22 EE28 HH69 4C063BB BB03 BB07 BB08 BB09 CC10 CC79 DD12 DD29 EE01 4C071 AA01 BB01 BB05 CC12 EE05 FF17 GG01 GG06 HH09 JJ01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF07 GG07 HH02 HH05 UU01 4C0BA03 BC02 BC06 AA01 BC 8 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA40 ZA54

Claims (44)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよい環式炭化水素
または置換基を有していてもよい複素環を；Ｂ環は５員
または６員の同素または複素環を；ＸおよびＹは、それ
ぞれ−ＮＲ^１−（Ｒ^１は水素原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキ
シル基または置換基を有していてもよいアミノ基を示
す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｒ
^２）Ｒ^２ａ−（Ｒ^２およびＲ^２ａはそれぞれ水素原子、
置換基を有していてもよいヒドロキシル基または置換基
を有していてもよい炭化水素基を示す）、−Ｎ＝または
＝ＣＲ ^３−（Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、置換基を
有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ
いヒドロキシル基または置換基を有していてもよい炭化
水素基で置換されていてもよいメルカプト基を示す）
を；Ｄはオキソ基またはチオキソ基で置換されていても
よいＣ_１−３アルキレン基、−ＮＨ−または−ＣＨ _２Ｎ
Ｈ−を；Ｅは−ＮＲ^４−（Ｒ^４は水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基を示す、）、−Ｏ−、−
Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１または２を示す）または−Ｃ
ＯＮＲ^５−（Ｒ^５は水素原子または置換基を有していて
もよい炭化水素基を示す）を；Ｇは結合手またはＣ
_１−３アルキレン基を；Ａｒは置換基を有していてもよ
いアリール基または置換基を有していてもよい複素環基
を示し、ＤはＢ環の構成原子と一緒になってオキソ基ま
たはチオキソ基で置換されていてもよい５員ないし７員
環を形成してもよく、Ｒ^４はＢ環の構成原子と一緒にな
ってオキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい
５員ないし７員環を形成してもよく、Ｂ環は−Ｄ−Ｅ−
Ｇ−Ａｒ以外にさらに置換基を有していてもよい。〕で
表わされる化合物またはその塩を含有してなるリピド・
リッチ・プラーク退縮剤。1. A compound of the formula [I][In the formula, the ring A is a cyclic hydrocarbon which may have a substituent.
Or a heterocyclic ring which may have a substituent; Ring B is a 5-membered
Or a 6-membered homo- or heterocyclic ring; X and Y are
Each -NR¹− (R¹Has a hydrogen atom and a substituent
Hydrocarbon group, hydroxy which may have a substituent
Represents a sil group or an amino group which may have a substituent.
), -O-, -S-, -CO-, -CS-, -C (R
²) R^2a− (R²And R^2aIs a hydrogen atom,
A hydroxyl group or a substituent which may have a substituent
Represents a hydrocarbon group which may have a), -N = or
= CR ³− (R³Represents a hydrogen atom, a halogen atom,
May have a hydrocarbon group, may have a substituent
Hydroxyl group or carbon optionally substituted
Represents a mercapto group which may be substituted with a hydrogen group)
D may be substituted with an oxo group or a thioxo group
Good C_1-3Alkylene group, -NH- or -CH ₂N
H-; E is -NR⁴− (R⁴Is a hydrogen atom or a substituent
Represents a hydrocarbon group optionally having), -O-,-
S (O) n- (n represents 0, 1 or 2) or -C
ONR⁵− (R⁵Has a hydrogen atom or a substituent
G represents a bond or C
_1-3An alkylene group; Ar may have a substituent
Aryl group or heterocyclic group optionally having substituent (s)
And D represents an oxo group together with the constituent atoms of the B ring.
Or 7 to 7 members optionally substituted with a thioxo group
May form a ring;⁴Together with the constituent atoms of the B ring
May be substituted with an oxo group or a thioxo group
A 5- to 7-membered ring may be formed, and the ring B is -DE-
It may have a substituent other than G-Ar. 〕so
A lipid comprising a compound represented by the formula or a salt thereof:
Rich plaque regression agent. 【請求項２】 式〔ＩＩ〕 【化２】 〔式中、Ａ’環は置換基を有していてもよい６員環式炭
化水素を；Ｃ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を；Ｘ’およびＺはいずれか一方が−ＮＲ^１’−（Ｒ
^１’は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよいアミノ基を示す）、−
Ｏ−または−Ｓ−を、他方が−ＣＯ−、−ＣＳ−または
−Ｃ（Ｒ^２’）Ｒ^２ａ’−（Ｒ^２’およびＲ^２ａ’はそ
れぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す）を、あるいはいずれか一方が−Ｎ＝を、他
方は＝ＣＲ^３’−（Ｒ^３’は水素原子、ハロゲン原子、
置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有して
いてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロ
キシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基で
置換されていてもよいメルカプト基を示す）を；‐‐‐
は一重結合または二重結合を；Ｙ’は、Ｙ’に隣接する
‐‐‐が一重結合の場合は−ＣＲ^６−（Ｒ^６は水｜素原
子、ヒドロキシル基または置換基を有していてもよい炭
化水素基を示す）または窒素原子、Ｙ’に隣接する‐‐
‐が二重結合の場合は炭素原子を；Ｄ’はオキソ基また
はチオキソ基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキレ
ン基を；Ｅ’は−ＮＲ^７−（Ｒ^７は水素原子または置換
基を有していてもよい炭化水素基を示す）、−Ｏ−また
は−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１または２を示す）を；
Ｇ’は結合手またはＣ_１−３アルキレン基を；Ａｒ’は
置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有
していてもよい複素環基を示し、Ｄ’はＺと一緒になっ
てオキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい５
員ないし７員環を形成していてもよく、Ｒ^７はＺと一緒
になってオキソ基またはチオキソ基で置換されていても
よい５員ないし７員環を形成していてもよい。〕で表さ
れる化合物またはその塩を含有している請求項１記載の
リピド・リッチ・プラーク退縮剤。2. A compound of the formula [II] [In the formula, the ring A ′ is a 6-membered cyclic hydrocarbon which may have a substituent; the ring C is a benzene ring which may have a substituent; -NR ^{1 '} -(R
^{1 ′} represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an amino group which may have a substituent),-
O- or -S-, and the other is -CO-, -CS- or -C (R2 ^' ) ^R2a' -(R2 ^' and ^R2a' each may have a hydrogen atom or a substituent. A good hydrocarbon group), or one of them is -N =, and the other is = CR ^{3 '} -(R ^3' is a hydrogen atom, a halogen atom,
A hydrocarbon group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a substituent or a hydrocarbon group which may have a substituent the shown) optionally substituted mercapto group; ---
Is a single or double bond; Y 'is adjacent to Y'
When ---- is a single bond, -CR ^6- (R ⁶ represents a hydrogen | hydrogen atom, a hydroxyl group or a hydrocarbon group which may have a substituent) or a nitrogen atom, adjacent to Y'- -
- double the bonded carbon atoms in the case of; D 'a good C _1-3 alkylene group which may be substituted with an oxo group or thioxo group; E' is -NR 7 - ^{(R 7} is a hydrogen atom or a substituent A hydrocarbon group which may have a group), -O- or -S (O) n- (n represents 0, 1 or 2);
G ′ represents a bond or a C _1-3 alkylene group; Ar ′ represents an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent; 5 which may be substituted with an oxo group or a thioxo group
R ⁷ may be combined with Z to form a 5- to 7-membered ring which may be substituted with an oxo group or a thioxo group. The lipid-rich plaque regression agent according to claim 1, comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof. 【請求項３】 式〔ＩＩＩ〕 【化３】 〔式中、Ａ’’環、Ｃ’環およびＤ環はそれぞれ置換基
を有していてもよいベンゼン環を、Ｘ’’は−ＮＲ^８−
（Ｒ^８は水素原子または置換基を有していてもよい炭化
水素基を示す）、−Ｏ−または−Ｓ−を、Ｕは−（ＣＨ
_２）ｍ−（ｍは１または２を示す）または−ＮＨ−を、
Ｒ^ａは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有し
ている請求項１記載のリピド・リッチ・プラーク退縮
剤。3. A compound of the formula [III] [Wherein, A ″ ring, C ′ ring and D ring each represent a benzene ring which may have a substituent, and X ″ represents —NR ⁸ −
(R ⁸ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), -O- or -S-, and U is-(CH
₂ ) m- (m represents 1 or 2) or -NH-
Ra represents ^a hydrogen atom or ^a hydrocarbon group which may have a substituent. The lipid-rich plaque regression agent according to claim 1, comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof. 【請求項４】 式〔ＩＶ〕 【化４】 〔式中、Ａ’’’環は置換基を有していてもよいベンゼ
ン環を、Ｑ環は置換基を有していてもよい芳香環を、Ｗ
は−ＣＨ_２−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を、Ｖは−ＣＨ
−または−Ｎ−を、またはＷとＶが一緒になって｜
｜ 【化５】 を、Ｙ’’は−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、
−ＣＳ−または−ＮＲ^９−（Ｒ^９は水素原子または炭化
水素基を示す）を、Ｕ’は−ＮＨ−、−ＣＨ_２−または
−ＣＨ_２ＮＨ−を、Ｒ^ｂは水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を、‐‐‐は一重結合または二
重結合を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有
している請求項１記載のリピド・リッチ・プラーク退縮
剤。4. Formula [IV] [Wherein, the A ′ ″ ring represents a benzene ring which may have a substituent, the Q ring represents an aromatic ring which may have a substituent,
Is _-CH 2 -, - the CO- or -CS-, V is -CH
-Or -N-, or W and V together |
| And Y ″ is —CH ₂ —, —O—, —S—, —CO—,
-CS- or ^-NR 9 - and ^{(R 9} represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group), U 'is -NH -, - CH ₂ - or _-CH 2 NH-, ^{R b} is a hydrogen atom or a substituent a hydrocarbon group which may have a, --- is a single bond or a double bond. The lipid-rich plaque regression agent according to claim 1, comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof. 【請求項５】 式〔Ｖ〕 【化６】 〔式中、Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基ま
たは置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基で置換さ
れていてもよいヒドロキシル基を、または一緒になって
隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環
状炭化水素またはオキソ化されていてもよいジヒドロフ
ラン環を形成していてもよく、Ｉ環は置換基を有してい
てもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいピ
リジン環を、Ｊ環は置換基を有していてもよいベンゼン
環または置換基を有していてもよいピリジン環を示
す。〕で表される化合物またはその塩を含有している請
求項１記載のリピド・リッチ・プラーク退縮剤。5. A compound of the formula [V] [Wherein, R ¹⁰ and R ¹¹ are each substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a linear hydrocarbon group which may have a substituent or a linear hydrocarbon group which may have a substituent. An optionally substituted hydroxyl group, or together with an adjacent carbon atom, a cyclic hydrocarbon which may have a substituent or a dihydrofuran ring which may be oxoated; Is a benzene ring which may have a substituent or a pyridine ring which may have a substituent, and the J ring may have a benzene ring or a substituent which may have a substituent. Shows a pyridine ring. The lipid-rich plaque regression agent according to claim 1, comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof. 【請求項６】 Ｒ^１０およびＲ^１１がそれぞれ水素原
子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい鎖状
炭化水素基を、または一緒になって隣接する炭素原子と
ともに置換基を有していてもよい環状炭化水素を形成し
ていてもよい請求項５記載のリピド・リッチ・プラーク
退縮剤。6. R ¹⁰ and R ¹¹ each have a hydrogen atom, a halogen atom or a linear hydrocarbon group which may have a substituent, or have a substituent together with an adjacent carbon atom. 6. The lipid-rich plaque regression agent according to claim 5, which may form a cyclic hydrocarbon. 【請求項７】 式〔ＶＩ〕 【化７】 〔式中、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素
基を、または一緒になって隣接する炭素原子とともに置
換基を有していてもよい環状炭化水素を形成していても
よく、 【化８】 は置換基を有していてもよいフェニル基を、Ｌ環は置換
基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有して
いてもよいピリジン環を示す。〕で表される化合物また
はその塩を含有している請求項１記載のリピド・リッチ
・プラーク退縮剤。7. A compound of the formula [VI] [Wherein, R ¹² and R ¹³ each have a hydrogen atom, a halogen atom, or a chain hydrocarbon group which may have a substituent, or have a substituent together with an adjacent carbon atom. May form a good cyclic hydrocarbon, Represents a phenyl group which may have a substituent, and L ring represents a benzene ring which may have a substituent or a pyridine ring which may have a substituent. The lipid-rich plaque regression agent according to claim 1, comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof. 【請求項８】 急性冠動脈症候群の予防治療剤である請
求項１記載のリピド・リッチ・プラーク退縮剤。8. The lipid-rich plaque regression agent according to claim 1, which is an agent for preventing or treating acute coronary syndrome. 【請求項９】 急性心筋梗塞の予防治療剤である請求項
１記載のリピド・リッチ・プラーク退縮剤。9. The lipid-rich plaque regression agent according to claim 1, which is an agent for preventing or treating acute myocardial infarction. 【請求項１０】 不安定狭心症の予防治療剤である請求
項１記載のリピド・リッチ・プラーク退縮剤。10. The lipid-rich plaque regression agent according to claim 1, which is an agent for preventing or treating unstable angina. 【請求項１１】 末梢動脈閉塞症の予防治療剤である請
求項１記載のリピド・リッチ・プラーク退縮剤。11. The lipid-rich plaque regression agent according to claim 1, which is an agent for preventing or treating peripheral arterial occlusion. 【請求項１２】 式〔Ｖ〕 【化９】 〔式中、Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基ま
たは置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基で置換さ
れていてもよいヒドロキシル基を、または一緒になって
隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環
状炭化水素またはオキソ化されていてもよいジヒドロフ
ラン環を形成していてもよく、Ｉ環は置換基を有してい
てもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいピ
リジン環を、Ｊ環は置換基を有していてもよいベンゼン
環または置換基を有していてもよいピリジン環を示す。
但し、Ｒ^１０が水素原子である場合、Ｒ^１１は置換され
た鎖状炭化水素基を示す〕で表される化合物またはその
塩。12. The formula [V] [Wherein, R ¹⁰ and R ¹¹ are each substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a linear hydrocarbon group which may have a substituent or a linear hydrocarbon group which may have a substituent. An optionally substituted hydroxyl group, or together with an adjacent carbon atom, a cyclic hydrocarbon which may have a substituent or a dihydrofuran ring which may be oxoated; Is a benzene ring which may have a substituent or a pyridine ring which may have a substituent, and the J ring may have a benzene ring or a substituent which may have a substituent. Shows a pyridine ring.
Provided that when R ¹⁰ is a hydrogen atom, R ¹¹ represents a substituted chain hydrocarbon group] or a salt thereof. 【請求項１３】 Ｒ^１０およびＲ^１１がそれぞれ水素原
子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい鎖状
炭化水素基を、または一緒になって隣接する炭素原子と
ともに置換基を有していてもよい環状炭化水素を形成し
ていてもよい請求項１２記載の化合物。13. R ¹⁰ and R ¹¹ each have a hydrogen atom, a halogen atom or a linear hydrocarbon group which may have a substituent, or have a substituent together with an adjacent carbon atom. 13. The compound according to claim 12, which may form a cyclic hydrocarbon. 【請求項１４】 Ｒ^１０およびＲ^１１がそれぞれハロゲ
ン原子または置換基を有していてもよいＣ_１−７アルキ
ル基である請求項１２記載の化合物。14. The compound according to claim 12, wherein R ¹⁰ and R ¹¹ are each a halogen atom or a C _1-7 alkyl group which may have a substituent. 【請求項１５】 環状炭化水素がＣ_５−７環状炭化水素
である請求項１２記載の化合物。15. The compound according to claim 12, wherein the cyclic hydrocarbon is a C _5-7 cyclic hydrocarbon. 【請求項１６】 Ｊ環がハロゲン化アルキル基および／
またはハロゲン原子で置換されたベンゼン環である請求
項１２記載の化合物。16. The ring J is a halogenated alkyl group and / or
13. The compound according to claim 12, which is a benzene ring substituted with a halogen atom. 【請求項１７】 Ｉ環がアルキル基、ハロゲン化アルキ
ル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼ
ン環である請求項１２記載の化合物。17. The compound according to claim 12, wherein Ring I is a benzene ring optionally substituted with an alkyl group, a halogenated alkyl group or a halogen atom. 【請求項１８】 式〔ＶＩ〕 【化１０】 〔式中、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素
基を、または一緒になって隣接する炭素原子とともに置
換基を有していてもよい環状炭化水素を形成していても
よく、 【化１１】 は置換基を有していてもよいフェニル基（但し、２−ク
ロロフェニル基および２−フルオロフェニル基を除く）
を、Ｌ環は置換基を有していてもよいベンゼン環または
置換基を有していてもよいピリジン環を示す。但し、 【化１２】 がフェニル基の場合、Ｒ^１３はメチル基でなく、 【化１３】 が２−メチルフェニル基の場合、Ｒ^１３は塩素原子でな
い。〕で表される化合物またはその塩。18. A compound of the formula [VI] [Wherein, R ¹² and R ¹³ each have a hydrogen atom, a halogen atom, or a chain hydrocarbon group which may have a substituent, or have a substituent together with an adjacent carbon atom. May form a cyclic hydrocarbon, Represents a phenyl group which may have a substituent (however, excluding a 2-chlorophenyl group and a 2-fluorophenyl group)
L represents a benzene ring which may have a substituent or a pyridine ring which may have a substituent. However, When is a phenyl group, R ¹³ is not a methyl group; Is a 2-methylphenyl group, R ¹³ is not a chlorine atom. Or a salt thereof. 【請求項１９】 Ｒ^１２およびＲ^１３がそれぞれハロゲ
ン原子またはＣ_{１− ３}アルキル基である請求項１８記載
の化合物。19. The method of claim 18 A compound according R ¹² and ^{R 13} are each halogen atom or _{C 13} alkyl group. 【請求項２０】 環状炭化水素がＣ_５−７環状炭化水素
である請求項１８記載の化合物。20. The compound according to claim 18, wherein the cyclic hydrocarbon is a C _5-7 cyclic hydrocarbon. 【請求項２１】 【化１４】 がＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよいフェニル
基である請求項１８記載の化合物。21. embedded image Is a phenyl group which may be substituted with a C _1-3 alkyl group. 【請求項２２】 Ｌ環が置換されたベンゼン環である請
求項１８記載の化合物。22. The compound according to claim 18, wherein the L ring is a substituted benzene ring. 【請求項２３】 2-[7-クロロ-4-(3-クロロフェニル)-6
-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2
-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；2-[7-
クロロ-4-(3-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2H-
クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アセトアミド；2-[7-クロロ-4-(3-クロロ-
4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-
3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル) フェニ
ル] アセトアミド；2-[7-クロロ-4-(3-クロロ-4-フルオ
ロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル]-
N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル] ア
セトアミド；2-[7-クロロ-6-メチル-4-(3-メチルフェニ
ル)- 2-オキソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-
(トリフルオロメチル) フェニル] アセトアミド；2-[7-
クロロ-6-メチル-4-(3-メチルフェニル)- 2-オキソ-2H-
クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル) フェニル] アセトアミド；2-[7-クロロ-2-オキソ-4
-フェニル- 6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]
-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメ
チル) フェニル] アセトアミド；2-[7-クロロ-2-オキソ
-4-フェニル- 6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチ
ル]-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフル
オロメチル) フェニル] アセトアミド；2-[7-クロロ-6-
[[4-(4-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-
イル] メチル]-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イ
ル]-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル]
アセトアミド；2-[7-クロロ-6-[[4-(4-クロロフェニル)
-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル] メチル]-2-オキソ
-4-フェニル-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-
(トリフルオロメチル) フェニル] アセトアミド；2 [7-
クロロ-6-[[4-(3-メチルフェニル) ピペリジン-1-イル]
メチル]-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロメン-3-イル]-N
-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル] アセト
アミド；2 [7-クロロ-6-[[4-(3-メチルフェニル) ピペ
リジン-1-イル] メチル]-2-オキソ-4-フェニル-2H-クロ
メン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)
フェニル] アセトアミド；またはその塩。23. 2- [7-chloro-4- (3-chlorophenyl) -6
-Methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2
-(Trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-
Chloro-4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-2H-
Chromen-3-yl] -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-4- (3-chloro-
4-fluorophenyl) -6-methyl-2-oxo-2H-chromene-
3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6-methyl-2-oxo -2H-Chromen-3-yl]-
N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-6-methyl-4- (3-methylphenyl) -2-oxo-2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2-
(Trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-
Chloro-6-methyl-4- (3-methylphenyl) -2-oxo-2H-
Chromen-3-yl] -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-2-oxo-4
-Phenyl-6-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl]
-2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-chloro-2-oxo
-4-phenyl-6-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] -2H-chromen-3-yl] -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2- [7-Chloro-6-
[[4- (4-chlorophenyl) -3,6-dihydropyridine-1 (2H)-
Yl] methyl] -2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl]
Acetamide; 2- [7-chloro-6-[[4- (4-chlorophenyl)
-3,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl] methyl] -2-oxo
-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- [4-fluoro-2-
(Trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2 [7-
Chloro-6-[[4- (3-methylphenyl) piperidin-1-yl]
Methyl] -2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-3-yl] -N
-[4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide; 2 [7-chloro-6-[[4- (3-methylphenyl) piperidin-1-yl] methyl] -2-oxo-4- Phenyl-2H-chromen-3-yl] -N- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl)
Phenyl] acetamide; or a salt thereof. 【請求項２４】 請求項１２、１８または２３記載の化
合物のプロドラッグ。24. A prodrug of the compound according to claim 12, 18 or 23. 【請求項２５】 請求項１２、１８または２３記載の化
合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。25. A medicament comprising the compound according to claim 12, 18 or 23 or a prodrug thereof. 【請求項２６】 リピド・リッチ・プラーク退縮作用を
有する化合物またはその塩を含有してなる動脈硬化巣の
進展抑制剤。26. An agent for inhibiting the progression of atherosclerotic lesions, comprising a compound having a lipid-rich plaque regression action or a salt thereof. 【請求項２７】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み
合わせてなる請求項２６記載の剤。27. The agent according to claim 26, which is combined with an HMG-CoA reductase inhibitor. 【請求項２８】 式〔ＶＩＩ〕 【化１５】 〔式中の記号は請求項１２記載と同意義〕で表される化
合物またはその塩あるいはその反応性誘導体と式〔ＶＩ
ＩＩ〕 【化１６】 〔式中の記号は請求項１２記載と同意義〕で表される化
合物またはその塩とを反応させることを特徴とする請求
項１２記載の化合物またはその塩の製造法。28. A compound of the formula [VII] [The symbols in the formula are as defined in claim 12.] or a salt thereof or a reactive derivative thereof and a compound of the formula [VI
II] 13. The process for producing a compound or a salt thereof according to claim 12, wherein the compound or a salt thereof is reacted with the compound represented by the formula [symbols are as defined in claim 12]. 【請求項２９】式〔ＩＸ〕 【化１７】 〔式中の記号は請求項１８記載と同意義〕で表される化
合物またはその塩あるいはその反応性誘導体と式〔Ｘ〕 【化１８】 〔式中の記号は請求項１８記載と同意義〕で表される化
合物またはその塩とを反応させることを特徴とする請求
項１８記載の化合物またはその塩の製造法。29. A compound of the formula [IX] [The symbols in the formula are the same as defined in claim 18.] or a salt thereof or a reactive derivative thereof, and a compound of the formula [X]: 19. The method for producing a compound or a salt thereof according to claim 18, wherein the compound or a salt thereof is reacted with the compound represented by the formula: 【請求項３０】式〔ＸＩ〕 【化１９】 〔式中の記号は請求項１８記載と同意義〕で表される化
合物またはその塩と式〔ＸＩＩ〕 【化２０】 〔式中の記号は請求項１８記載と同意義〕で表される化
合物またはその塩とを反応させることを特徴とする請求
項１８記載の化合物またはその塩の製造法。30. A compound of the formula [XI] Wherein the symbols in the formula are as defined in claim 18, or a salt thereof and a compound of the formula [XII] 19. The method for producing a compound or a salt thereof according to claim 18, wherein the compound or a salt thereof is reacted with the compound represented by the formula: 【請求項３１】 請求項１記載の化合物またはその塩の
有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物
におけるリピド・リッチ・プラーク退縮方法。31. A method for regressing lipid-rich plaque in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal. 【請求項３２】 請求項１記載の化合物またはその塩の
有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物
における急性冠動脈症候群の予防治療方法。32. A method for preventing and treating acute coronary syndrome in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal. 【請求項３３】 請求項１記載の化合物またはその塩の
有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物
における急性心筋梗塞の予防治療方法。33. A method for preventing or treating acute myocardial infarction in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal. 【請求項３４】 請求項１記載の化合物またはその塩の
有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物
における不安定狭心症の予防治療方法。34. A method for preventing or treating unstable angina in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal. 【請求項３５】 請求項１記載の化合物またはその塩の
有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物
における末梢動脈閉塞症の予防治療方法。35. A method for preventing and treating peripheral arterial occlusion in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal. 【請求項３６】 請求項１２記載の化合物、その塩また
はそのプロドラックの有効量を哺乳動物に投与すること
を特徴とする哺乳動物におけるリピド・リッチ・プラー
ク退縮方法。36. A method for regressing lipid-rich plaque in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound according to claim 12, a salt thereof, or a prodrug thereof to the mammal. 【請求項３７】 請求項１８記載の化合物、その塩また
はそのプロドラックの有効量を哺乳動物に投与すること
を特徴とする哺乳動物におけるリピド・リッチ・プラー
ク退縮方法。37. A method for retracting lipid-rich plaque in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound, a salt thereof or a prodrug thereof according to claim 18 to the mammal. 【請求項３８】 リピド・リッチ・プラーク退縮剤の製
造のための請求項１記載の化合物またはその塩の使用。38. Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for producing a lipid-rich plaque regression agent. 【請求項３９】 急性冠動脈症候群の予防治療剤の製造
のための請求項１記載の化合物またはその塩の使用。39. Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for acute coronary syndrome. 【請求項４０】 急性心筋梗塞の予防治療剤の製造のた
めの請求項１記載の化合物またはその塩の使用。40. Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for acute myocardial infarction. 【請求項４１】 不安定狭心症の予防治療剤の製造のた
めの請求項１記載の化合物またはその塩の使用。41. Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for unstable angina pectoris. 【請求項４２】 末梢動脈閉塞症の予防治療剤の製造の
ための請求項１記載の化合物またはその塩の使用。42. Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for peripheral arterial occlusion. 【請求項４３】 リピド・リッチ・プラーク退縮剤の製
造のための請求項１２記載の化合物、その塩またはその
プロドラックの使用。43. Use of a compound according to claim 12, a salt thereof or a prodrug thereof for the manufacture of a lipid-rich plaque regression agent. 【請求項４４】 リピド・リッチ・プラーク退縮剤の製
造のための請求項１８記載の化合物、その塩またはその
プロドラックの使用。44. Use of a compound according to claim 18, a salt thereof or a prodrug thereof for the manufacture of a lipid-rich plaque regression agent.