JP2002248119A - 人工椎体 - Google Patents
人工椎体Info
- Publication number
- JP2002248119A JP2002248119A JP2001049493A JP2001049493A JP2002248119A JP 2002248119 A JP2002248119 A JP 2002248119A JP 2001049493 A JP2001049493 A JP 2001049493A JP 2001049493 A JP2001049493 A JP 2001049493A JP 2002248119 A JP2002248119 A JP 2002248119A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bone
- vertebral body
- hap
- artificial vertebral
- col
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/56—Surgical instruments or methods for treatment of bones or joints; Devices specially adapted therefor
- A61B17/58—Surgical instruments or methods for treatment of bones or joints; Devices specially adapted therefor for osteosynthesis, e.g. bone plates, screws, setting implements or the like
- A61B17/68—Internal fixation devices, including fasteners and spinal fixators, even if a part thereof projects from the skin
- A61B17/80—Cortical plates, i.e. bone plates; Instruments for holding or positioning cortical plates, or for compressing bones attached to cortical plates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/30—Joints
- A61F2/44—Joints for the spine, e.g. vertebrae, spinal discs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/38—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of the spine, vertebrae or intervertebral discs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
も、骨髄形成能、自己組織化(骨組織再建)能のある生
体吸収材料ではない。そこで、本発明は、自家骨と同等
の微細構造(ナノコンポジット構造)と組成および立体
構造を持ち、新生血管、骨原性細胞の侵入等の優れた特
性をもつ人工椎体の開発を目的とする。 【構成】 ヒドロキシアパタイト(HAp)とコラーゲ
ン(Col)共沈物を加圧脱水して成形したものからな
り、HAp粒子がCol線維の廻りに複合化されてCo
l線維方向にHAp粒子のc軸が配向したナノコンポジ
ットのHAp/Col複合体に血管と骨原性細胞が侵入
する穿孔された孔を形成した骨髄再生機能を有すること
を特徴とする人工椎体。また、溶融したポリ乳酸を射出
成型後に押し出し成型することにより一軸方向に延伸配
向させたポリ乳酸プレートからなり、プレートを椎骨に
固定するためのスクリュー孔がプレートの四隅にあけら
れていることを特徴とする人工椎体固定用の生体内分解
吸収性支持体。
Description
脊椎前方固定術に必要とされ、椎体の骨欠損部に充填さ
れた後に自己組織化するヒドロキシアパタイトとコラー
ゲン(HAp/Col)複合体からなる材料を用いた骨
髄再生機能を有する人工椎体およびそれを椎体に固定す
るために好適なポリ乳酸プレートからなる支持体に関す
る。
ると、材料は繊維性の膜で取り込まれ、周囲の組織から
隔離される。これは、異物から自己を守る生体防御反応
の結果である。しかし、ある種の材料は繊維性の皮膜を
作ることなしに周囲の骨と直接結合することができる。
その典型的な材料として、水酸化アパタイトCa10(P
O4 )6 (OH)2 やリン酸三カルシウムCa3 (PO
4 )2 が知られている。
基本とする有機・無機複合体からなる人工骨材が開発さ
れつつある。例えば、特開平7−101708号公報に
は、結晶粒径が0.5μm以下のアパタイト粉体とコラ
ーゲンなどの生体高分子有機物とを含有する組成物粉体
に5〜40重量%の水分を含有させ、200℃以下0℃
以上の温度に保って50MPa以上の圧力を加えて成型
体としたヤング率を2GPa〜110MPaの範囲で調
整できる人工骨、人工歯根などのインプラント材が記載
されている。
酸水溶液とカルシウム塩を含有する水溶液とを反応容器
に同時に滴下してリン酸カルシウムとコラーゲンの共沈
を行った後、得られた沈殿物を加圧成形するする方法に
よって、骨誘導および骨伝導能を有する生体骨置換型骨
再建材などとして好適な曲げ強度、ヤング率、圧縮強度
の優れたアパタイトとコラーゲンからなる配向性複合材
料を開発した(特開平11−199209号公報、J BI
OMEDICALS RESEARCH,54:445-453, Published online,4
December 2000)。
は、粒径2nm〜0.2μmのアパタイト結晶粒を30
重量%以上とコラーゲンなどの有機物を含み、径10μ
m〜2mmの貫通孔が存在している人工骨髄用アパタイ
ト多孔体が記載されている。また、特開平7−8817
4号公報には、バイオセラミックス材料支持体にrhB
PMと担体からなる圧縮成形骨形成移植体を形成したも
のが開示されている。
するのに一般的に使用されている金属製の骨接合プレー
トやビスなどに代えてロッド状、プレート状、スクリュ
ー状、ピン状などの生体内分解吸収性のポリ乳酸からな
る溶融成形物や押し出し成型物が開発されている(特開
平3−29663号公報、特開平5−168647号公
報)。
これまで、主に自家骨採取が行われてきたが、金属製ま
たはセラミック製の人工移植体も種々開発されている。
人工移植体を用いる場合は、垂直荷重を受けるため、曲
げ強さ、曲げ弾性、圧縮強度などの要件を十分に満たす
とともに自家骨に代わる特性を備えていなければならな
い。
4号公報(文献1)には、金属製またはセラミック製の
多孔体の間にポリビニールアルコールハイドロゲルから
なるブロック体を合体してなる種々のブロック形状の人
工椎間板が開示されている。米国特許5702449号
明細書・図面(文献2)には、側壁に多数の孔を有する
円筒状金属スリーブからなる荷重支持部材を用いて、そ
の内部にヒドロキシアパタイト/三リン酸カルシウムな
どのバイオセラミックを備えた人工椎体が開示されてい
る。
には、骨伝導能を有する生体吸収性材料であるβ−リン
酸三カルシウム(TCP)から多孔体と機械的強度を有
する緻密体とを形成し、両者を複合させ、緻密体で初期
強度を維持させ、多孔体で自家骨置換を進行させる種々
のブロック形状の椎体固定部材が開示されている。
4)には、不溶性のバイオポリマー繊維(原繊維コラー
ゲン)、バインダーおよび固定化リン酸カルシウム無機
質(ヒドロキシアパタイト)の結合されたネットワーク
を含む骨置換のための多孔性で生体内分解性の脊椎固
定、骨欠損の補填、骨折修復、歯周欠損移植用マトリッ
クスが開示されており、コラーゲンのリン酸カルシウム
無機質に対する重量比を8:2から1:1とするとよい
こと、マトリックスをグルタールアルデヒドなどで架橋
するとよいこと、さらに骨髄細胞、自家性骨、骨成長因
子を含むとよいことなどが記載されている。
5)には、荷重支持部材がバイオセラミックスマトリッ
クスに骨成長成分を含浸させた骨移植片を含む脊柱スペ
ーサが開示されている。
6)には、細孔を有し、2〜40容量%のヒドロキシア
パタイト(HAp)および98〜60容量%のリン酸三
カルシウム(TCp)を有する二相リン酸カルシウムセ
ラミックを含有するマトリックス本体とその内部に捕捉
された骨成長誘導因子(TGF−β,BMP,プロスタ
グランディン他)を含んでなる円柱体状インプラントが
開示されており、このセラミックは約200〜600μ
mの大きさの細孔を有し、多孔度が約60〜80%であ
ることなどが記載されている。
7)には、最高30容積%の気孔率を有し、その気孔が
空気で充填されている孔径100μm未満の慣用のセラ
ミック材料からなる角柱又は円筒形の椎間移植体が開示
され、その圧縮強さが400〜600MPaであるこ
と、セラミックス材料がレントゲン線に対して透明であ
ることなどが記載されている。
は、ブロックが皮質骨の中に埋め込まれるだけで、骨髄
構造体を作らない。文献2のものでは、金属が残存し、
本来の骨になり得ない、繰り返すストレスで骨−インプ
ラント界面で破断を来す、TCPがすぐ吸収されてしま
うため、中心部に残ったHAだけでは骨伝導性が弱く、
インプラント自体が自己崩壊を生じる可能性がある、な
どの問題がある。
(TCP)はほとんど強度がないためにこれに緻密体を
複合化して強度を補うものにすぎない。文献4のもの
は、単なるコラーゲンとアパタイトの混合物であり、骨
のナノコンポジット構造は持たず、自己組織化も起こら
ない。さらに、強度が不十分で、骨生成能も乏しい。
を形成する能力がない。また、自家骨や金属を用いては
採骨部の合併症、金属疲労などの従前からの問題点が解
決されていない。また、同種骨移植は、エイズ、肝炎感
染の危険が伴う。文献6のものは、TCP−HApの複
合からなる多孔体であるが、自己組織化は起こさない。
また、インプラント自体が直接BMPを吸着する担体で
はない。文献7のものは、気孔率の大きな多孔体である
が、自家骨への置換は不十分で繰り返すストレスにより
破断する恐れがあり、また、骨髄移植片を用いずに、椎
体構造を生体に作らせることはできない。
椎体は、いずれも、骨髄形成能、自己組織化(骨組織再
建)能のある生体吸収材料ではない。そこで、本発明
は、自家骨と同等の微細構造(ナノコンポジット構造)
と組成および立体構造を持ち、新生血管、骨原性細胞の
侵入等の優れた特性をもつ人工椎体の開発を目的とす
る。
平11−199209号公報、J BIOMEDICALS RESEARC
H,54:445-453,Published online, 4 December 2000に開
示しているように、骨伝導能に優れたHAp/Col複
合体を先に開発し、この複合体について人工椎体への適
用について鋭意研究開発を続け、HAp/Col複合体
からなり、骨髄再生能を有する人工椎体の立体構造を見
いだすとともに、この人工椎体と組み合わせて使用する
のに好適な人工椎体固定用の生体内分解吸収性支持体を
開発した。
な強度を有し、かつ骨伝導能に優れ、細胞分化や増殖能
が高く、骨髄形成能、自己組織化(組織再建)能のある
生体吸収材料であり、自家骨と同等の優れた特性を発揮
するものである。
ト(HAp)とコラーゲン(Col)共沈物を加圧脱水
して成形したものからなり、HAp粒子がCol線維の
廻りに複合化されてCol線維方向にHAp粒子のc軸
が配向したナノコンポジットのHAp/Col複合体に
血管と骨原性細胞が侵入する穿孔された孔を形成した骨
髄再生機能を有することを特徴とする人工椎体である。
HAp対Colの重量比が骨と同等の70:30から8
0:20であることを特徴とする上記の人工椎体であ
る。この範囲を外れてHApが多いとヤング率が大きく
なり脆くなる。また、Colが多いと強度が低下する。
また、本発明は、共沈物が表面架橋されていることを特
徴とする上記の人工椎体である。
と直交方向断面が馬蹄形のブロックで、錐骨形状類似の
彎曲面を人体の正面から見て前方側に有し、錐体内に挿
入される部分は骨との接触面積を増加させるために角柱
状の平面であることを特徴とする上記の人工椎体であ
る。
長軸方向に穿孔されたハバース管類似の孔であり、該孔
は等間隔に複数個配列されていることを特徴とする上記
の人工椎体である。また、本発明は、穿孔された孔の形
態は、人体の正面から見て前後方向および左右方向に穿
孔されたフォルクマン管類似の孔であり、該孔は等間隔
に複数個配列されていることを特徴とする上記の人工椎
体である。
/Col複合体で受けさせ、かつHAp/Col複合体
は穿孔された孔に形成される新生骨(骨髄)から周辺に
向かって自家骨へと置換される機能を有することを特徴
とする上記の人工椎体である。また、本発明は、骨形成
因子を含浸させたことを特徴とする上記の人工椎体であ
る。
出成型後に押し出し成型することにより一軸方向に延伸
配向させたポリ乳酸プレートからなり、プレートを椎骨
に固定するためのスクリュー孔がプレートの四隅にあけ
られていることを特徴とする人工椎体固定用の生体内分
解吸収性支持体である。また、本発明は、スクリュー孔
は斜め方向にあけられていることを特徴とする上記の人
工椎体固定用の生体内分解吸収性支持体である。さら
に、本発明は、上記の人工椎体と上記の生体内分解吸収
性支持体との組み合わせである。
板構造からなる。血管、神経は同心円状の層板の中心
(ハバース管Haversian canal)や、層板を貫く貫通管
(フォルクマン管Volkman's canal)のように皮質骨内に
分布している。
体からなるブロックにこのようなハバース管およびフォ
ルクマン管類似の穿孔を設けた構造を特徴として、HA
p/Col複合体の特性とこのような構造によって、移
植後に血管と骨原性細胞が人工椎体内部に侵入しやすく
し、中心部に海綿骨(骨髄)、側方周囲を皮質骨(HA
p/Col)が囲む本来の骨と同等の構造物が作られ
る。
よび左右方向に穿孔された複数のフォルクマン管類似の
孔は、骨膜から血管が侵入し、骨原性細胞がそれに伴わ
れて入ってくる機能をするものであり、直径は0.4〜
0.6mm程度とする。0.6mmより大きいと、クラ
ックが発生しやすくなる。また、0.4mmより小さい
と、新生骨の形成量が少なく、HAp/Col複合体の
自己骨への置換が遅れる。
管類似の孔は、海綿骨から血管が侵入し、骨原性細胞が
それに伴われて入ってくる機能をするものであり、直径
は0.4〜0.6mm程度とする。0.6mmより大き
いと、クラックが発生しやすくなる。また、0.4mm
より小さいと、新生骨の形成量が少なく、HAp/Co
l複合体の自己骨への置換が遅れる。
ol複合体はその内部にドリルなどで上記のような細い
穿孔を開けることが可能な特性を有しており、このよう
な孔を多数あけても人工椎体として必要な十分な曲げ応
力、圧縮応力、ヤング率を維持できる。
るように切削した椎骨間にブロックの上下面が椎骨に挟
まれるように椎骨を上下に引っ張った状態で挿入する。
これにより、上下方向の初期荷重を皮質骨の代わりにH
Ap/Col複合体だけで受けることができるだけでな
く、穿孔された孔に血管、さらに骨原性細胞の侵入を誘
導することができる。HAp/Col複合体にrhBM
Pを含浸させると、早期に化骨が形成され、術後の初期
強度がさらに向上する。数年経つと、HAp/Col複
合体は穿孔された孔に形成される新生骨(骨髄)から周
辺に向かって自家骨へと置換される。
孔されたハバース管およびフォルクマン管類似の孔にで
きた新生骨)と皮質骨(HAp/Col複合体とこれに
含浸させたBMPにより形成された骨)という実際の骨
(椎体)と同じ構造をもたらすこと、皮質骨部分のH
Ap/Col複合体は、骨形態調整系(bone re
modeling unit)を形成し、自家骨に置換
されること、すなわち自己組織化すること、他の担体
を必要とせず、直接HAp/Col複合体にBMPを吸
着させることができること、を特徴とする。
modeling unit)が観察された人工素材は
なく、本発明の人工椎体は、同種骨と同等の骨伝導能を
持つ初めての生体材料である。さらに、本発明の人工椎
体の固定に用いる本発明のポリ乳酸(PLLA)プレー
トは、頚椎前方固定に適した力学特性と形態を持つこ
とを特徴とする。
パク質」と「水酸化アパタイトに類似した無機結晶」か
らできている。その重量比はおよそ3対7である。2つ
の材料がナノ領域から整列しているのが特徴である。ま
た、大きさは、コラーゲンが300nm、アパタイト結
晶が50nmであるため、骨は典型的な有機/無機ナノ
コンポジットといえる。
によって吸収される。『細胞と局所空間』骨形成には、
広く生体内のカルシウムとリンの代謝が関係している。
しかし、局所的にみると骨芽細胞は、まずコラーゲンを
合成しそれを細胞外に放出して有機物のスケルトンを作
る。ついで、アパタイトの小さい結晶が形成され骨が作
られていく。このように、骨は細胞外マトリックスであ
り、骨芽細胞の周りの局所空間でアパタイトとコラーゲ
ンは自発的に複合化されていく。したがって、骨芽細胞
の周囲の局所空間に似た化学環境を再現すれば、アパタ
イトとコラーゲンは自己組織化的に複合化すると予想さ
れる。
ol複合体は、水酸化カルシウムの懸濁液とコラーゲン
を含んだリン酸水溶液を蒸留水に同時滴下し共沈させ、
共沈物を加圧脱水して成形することにより合成されるも
のである。さらに、共沈と同時または共沈物を成形後に
グルタールアルデヒド(GA)などを用いる化学架橋、
その他の熱架橋、紫外線架橋などにより表面架橋するこ
とによって初期強度を向上させることができる。
は、HAp結晶がCol線維の廻りに複合化しコラーゲ
ン線維のc軸方向に配向したナノコンポジットであり、
骨類似の構造を持っている。このため、このHAp/C
ol複合体を生体内に移植した場合、自然界の骨と同じ
ような経過をたどって自家骨に置換される。図4は、H
Ap/Col複合体のTEM像および電子線回折像であ
る。コラーゲン線維に沿って配列したHAp結晶が見ら
れる。矢印は電子線回折でHAp結晶のc軸配向を示し
ている。
ol複合材は、術後の早期加重可能な圧縮強度を有し、
バルク材であっても生体内で荷重下で表面から分解・吸
収され、これを処理するためにマクロフアージが動員さ
れる。骨内ではマクロフアージが破骨細胞へ分化すると
ともに、この分解産物が破骨細胞を誘引するとともに破
骨細胞が骨芽細胞を誘導し新生骨を形成する骨伝導能に
優れている。このように、本発明の人工椎体の材料であ
るHAp/Col複合体は、ハイドロキシアパタイト、
AWガラス、乳酸系高分子(PLLA)などとは異な
り、生体内で骨そのものに変化する。
が破骨細胞様の多核巨細胞に吸収され、ハウシップ吸収
窩(Howship’s lacunae)に類似した
構造を呈する。その周囲では骨芽細胞が積極的に骨を形
成している様子が観察される。このことから、本発明の
人工椎体の材料であるHAp/Col複合体は、骨再生
吸収の代謝(リモデリング サイクル)に組み込まれる
ことにより新生骨を形成すると推察される。
親和性に負の影響を及ぼさない。架橋処理によりHAp
/Col複合体の生体吸収時間が延長する。また、架橋
の程度が増大することにより細胞活性の減少が認められ
る。穿孔した孔への組織の侵入に関して、架橋処理は影
響することなく良好な骨伝導性を示す。細胞活性の減少
は、架橋によりコラゲナーゼ(コラーゲン分解酵素)に
よる分解が進展せず、その結果、細胞による吸収が遅延
するためであると考えられる。
トは、ともにタンパクとの親和性が高く、かつ、HAp
/Col複合体のハイドロキシアパタイトが微結晶であ
るため、タンパク吸着に有効な面積が、これまでのハイ
ドロキシアパタイトを使用した材料と比較にならないほ
ど大きく、本発明の人工椎体に用いるHAp/Col複
合体は、rhBPM等骨形成因子の担体としても優れて
いる。rhBMP等骨形成因子の含浸によって人工椎体
全周で骨が形成されることにより術後一層の早期荷重が
可能であり、生体と早期に一体化するため、本発明の人
工椎体を用いれば、治療期間を短縮できる。
らなる人工椎体固定用支持体は、ポリ乳酸を溶融し、射
出成型により平板を作製し、さらに、この平板を押し出
し容器にセットし、容器を加熱し、圧力を掛けることで
ダイスから押し出すことにより製造することができる。
発明のPLLAプレートは、生体内に埋め込み後少なく
とも24週までそのままの形で残存する。PLLAプレ
ートが生体内で分解、吸収されるときに周囲のpHが酸
性に傾いて細胞を傷害することを避けるには、プレート
が徐々に分解される必要があるが、本発明のPLLAプ
レートはこの観点からも好ましい材料である。
に生じ得る人工椎体の脱転を予防するために十分な強度
を持ち、人工椎体を移植床の骨へ強固に接合する。特
に、ヒトのように垂直加重を受ける頚椎の前方固定で
は、頚椎へ移植された人工椎体を支持するために使用す
るプレートは高強度を要求されるが、本発明のPLLA
プレートはそれに十分耐え得るものであり、同時に吸収
期間を製造条件によってコントロールできる点で金属プ
レートよりも優れている。
Ap/Col複合体の表面は貪食細胞の浸潤により分節
化し、これは、移植後24週を経過しても続いている。
このような貪食細胞の浸潤はコラーゲンスポンジやコラ
ーゲン膜(collagensponge,membr
ane)移植後に生じる反応と同じものと考えられる。
この反応は、顆粒球が動員されず、リンパ球も出現しな
い点で拒絶反応とは異なっている。
g)を挿入した実験によれば、骨孔に移植したHAp/
Col複合体のHE標本は、HAp/Col複合体が骨
と直接結合し得ることを示唆している。また、ビラヌー
バ(Villanueva)染色標本でHAp/Col
複合体と新生骨の境界部に観察された移行帯は、HAp
/Col複合体の表面にHApが沈着した部位と考えら
れる。
成されたハウシップ吸収窩(Howship’s la
cunae)様構造内に破骨細胞が出現し、また、新生
骨との境界領域に骨芽細胞が配列することを酵素組織化
学で示すことができたことから、HAp/Col複合体
は骨原性細胞を誘導し、骨形態調整系(bone re
modeling unit)を形成する、優れた生体
材料であることが示唆される。
Ap/Col複合体は、水酸化カルシウムの懸濁液とコ
ラーゲンを含んだリン酸水溶液を用意し、この二つの溶
液を、蒸留水の入った反応容器中にチューブポンプで同
時に滴下し共沈させることにより合成する。次に、共沈
物をフィルターで濾過・洗浄する。この段階で、含水率
は5%〜50%程度であり、これを冷間静水圧成形(C
IP)法により好ましくはpH8,温度40℃の温度範
囲で200MPaにて加圧脱水する。これによりサブミ
クロンのオーダーの気孔径を有し、含水率に応じて気孔
率10%〜68%程度のHAp/Col複合体が得られ
る。
一次粒子径(結晶子サイズに略等しい)は約50nmで
あり、また、二次次粒子径(複合体になった状態で、繊
維状になったもの)の平均サイズは最大20μm程度の
長さと0.5〜1μm程度の幅を持っている。複合体の
三点曲げ強度は38〜45MPa程度、ヤング率は2〜
3GPa程度とすることができる。生体骨のヤング率は
部位によって異なり4〜30GPaの範囲で分布してい
る。ヤング率は理想的には骨に近似すべきである。他の
セラミックスはヤング率が非常に大きいため脆くて破断
をきたすが、HAp/Col複合体は軟らかい生体骨か
ら硬い生体骨と同程度のヤング率のものまで容易に製作
することができる。ヤング率が大きいと脆く、小さいと
軟らかくなる
同時にコラーゲンに架橋を導入する方法として化学架橋
を行う場合は、次の方法が好ましい。なお、架橋方法
は、化学架橋に限らず、熱架橋、紫外線架橋などでもよ
い。グルタールアルデヒド(GA)による架橋の場合
は、まず、予め、Ca(OH)2 懸濁液側にGAを添加
する(コラーゲンに対して1wt%濃度)。GAを加え
ることにより試料は黄色化する。同時滴下法において
は、コラーゲンとアパタイトとの自己組織化の安定構造
が成立する以前に、コラーゲンに対してGAによる架橋
反応が生じる。
ジン残基とGAとの反応が優先されることにより、自己
組織化構造の形成が阻害されると推察される。GAを添
加しない場合は、脱灰処理したコラーゲンがリン酸水溶
液中で分散する現象が認められる。GAを添加した場合
は、脱灰後のコラーゲンはリン酸および塩酸水溶液中で
も分散せず凝集状態を呈する。このことから、GAの添
加により複合体中のコラーゲンに架橋が導入され、これ
が試料の着色を惹起する要因であると推察される。
合体のナノ構造の透過型電子顕微鏡像によると、巨視的
には繊維状構造が確認されるが、微視的にはアパタイト
とコラーゲンの複合化した短繊維がランダムに繋がり膜
状構造を形成している。このことから、HAp/Col
複合体の自己組織化が生じ易い条件においても、架橋処
理はコラーゲン線維上へのアパタイト結晶の自己組織化
構造の形成を抑制することが明らかである。
の量は熱分析により求める。架橋処理したHAp/Co
l複合体の曲げ強度は最大60MPaであり、架橋処理
によって曲げ強度が向上する。GAによる架橋処理によ
り、HAp/Col複合体の完全乾燥による強度劣化、
および水中におけるHAp/Col複合体表面の短時間
での膨潤といった材料としての欠点が改善されることか
ら、材料の安定性が高まり、手術時の人工椎体の操作性
が向上する。
め、早期の骨形成が要求される場合は、rhBPM−2
を含浸する方法が有効であり、その場合は、400μg
/ml以上の濃度が好ましい。
正面から見て長軸と直交方向断面が馬蹄形で、前方が彎
曲したブロックの形態とする。錐体内に挿入される部分
は骨との接触面積を増加させるために角柱状の平面とす
る事が望ましい。そのためには、HAp/Col複合体
をコンピュータ制御ボール盤を用いて図1に示すよう
に、成型加工すればよい。幅W1は15mm程度、奥行
きDは10mm程度とし、長さL1は10〜40mmの
範囲で5mmおきのものを製作する。
ーバス管類似の穿孔された孔をドリルなどで開ける。断
面で等間隔の孔を図1に示すように複数配列する。ま
た、ブロックの前後方向および左右方向にも直径0.5
mm程度のフォルクマン管類似の穿孔された孔をドリル
などで開ける。複合体の強度に応じて孔の個数は多いほ
ど望ましい。
の平板の機械的特性は、通常、曲げ強度77MPa、曲
げ弾性率3.3Gpa、引張強度67MPa程度であ
る。公表されている皮質骨の曲げ強度は100〜200
MPaであり、生体内での加水分解による強度低下を考
えると射出成型したPLLAプレートは人工椎体固定用
の支持体としての機械的強度は十分でない。
することにより強度改善が見られるが、延伸倍率を上げ
ることで成型品の径が細くなり、最終製品の加工が困難
となる。射出成型した平板を、さらに押し出し成型し分
子を一軸方向に配向結晶化させることにより、曲げ強度
180MPa、曲げ弾性率6Gpa程度となり、約2倍
に向上させることができる。なお、曲げ強度の試験はJ
ISK−71717による。PLLAプレートには、椎
体にねじ込むスクリューが緩んで抜けてこないように、
4隅に穿孔するスクリュー挿入穴の方向を斜め向きに開
けることが好ましい。
留水に加えて攪拌し、均一な懸濁液を維持した。また、
豚皮膚由来のアテロコラーゲン5gを含んだ59.7m
Mのリン酸水溶液を作製した。この二つの溶液を、蒸留
水1dm3 の入った反応容器中にチューブポンプで同時
に滴下した。この時、反応容器内をpHコントローラー
でpH8に制御した。また、反応容器をウオーターバス
中に入れ温度を40℃に制御した。沈澱物をガラスフィ
ルターで濾過・洗浄後、CIP法により200MPaで
15時間加圧脱水することによりHAp/Col複合体
ブロックを作製した。
10%、気孔率約20%で、HApとコラーゲンの重量
比は、80/20(wt%)であった。これを蒸留水に
拡散後、コロジオン膜を張ったマイクログリッド上にす
くいとり、透過型電顕(TEM)標本を作製した。電顕
観察後、電子線回折を行った。合成時のpHと温度を制
御することで、HApがコラーゲン線維の廻りに、数μ
mから10μmの長さまでコラーゲン線維方向にc軸が
配向した、骨とよく似たナノコンポジットとなってい
た。
3のブロック に切り出し、クロスヘッドスピード0.5
mm/min、スパン15mmで三点曲げ試験を行っ
た。この結果、三点曲げ強度:39.5±0.88MP
a、ヤング率:2.5±0.38GPaであった。
合性試験) 上記の製造例によって作製したHAp/Col複合体を
4×4×1mm3 のブロックに採型し、15匹のウイス
ターラット背部に移植した。移植後2,4,8,12,
24週でブロックを採取した。各試料は中央で半割し、
一方をトルイジンブルー光顕標本とTEM標本に、他方
を走査型電顕(SEM)標本にした。移植後2〜4週の
HAp/Col複合体ブロック周囲には、多数の丸い核
を持った細胞が浸潤していた。
面は分節化し、生じたクラックには線維組織が侵入して
いた。TEM観察により、これらの細胞はHAp/Co
l複合体ブロックのdebrisを貪食している貪食細
胞であることが確認された。HAp/Col複合体ブロ
ック周囲の線維芽細胞は少数であった。12週後にはH
Ap/Col複合体ブロック周囲に多数の新生血管が形
成されていた。HAp/Col複合体ブロックは24週
後もブロックとして残存し、貪食細胞数は移植後早期に
比して減少したものの、依然として観察された。
評価) HAp/Col複合体からなるペグ(peg)と呼ばれ
る弾丸状ブロック(5×5×10mm3 )の各面にφ
0.5mmのドリル孔を4個ずつ穿ち、0μg/ml,
200μg/ml,400μg/mlの−2溶液に浸漬
し、15分間、陰圧ポンプで脱気して、溶液を完全に含
浸させた。これらrhBMPの含浸量の異なる3種類の
ブロックを、5頭のビーグル犬を用いて両側の橈骨、あ
るいは尺骨に移植した。橈骨、尺骨にはφ6mmの骨孔
を3個等間隔でドリルで穿った。もう1頭の橈骨、尺骨
には3個のドリル孔のみを穿ち比較例とした。
毎にレントゲン撮影を行い、ブロックが骨と癒合するの
に要する期間を比較した。また、移植後8週で2頭か
ら、12週で比較例を含む4頭からブロックを採取し、
1)脱灰HE標本、2)ALP,TRAP酵素組織化
学、3)非脱灰ビラヌーバ(Villanueva)標
本を作製した。さらに、12週で作製したHE標本の光
顕写真を撮影し、マッキントッシュ用コンピュータソフ
ト(NIH image)によりドリル孔内に形成され
た新生骨の占有率(%bone area)を計測し
た。また、複合体表面に形成された新生骨の厚さを3点
で計測し、平均値を求めた。
までに全例で仮骨が形成された。rhBMPを用いない
群では仮骨形成に乏しかったが、移植後4週には全ての
群で仮骨形成が観察された。ペグ−骨境界部の透亮像が
消失し、陰影が均質化した時点でX−P上骨癒合が得ら
れたと判定した。400μg/ml群が0μg/ml群
より有意に早く骨癒合が得られた。移植後8週で複合体
は第2次骨単位(Haversian system)
を持つ新生骨と直接結合しており、未石灰化領域が散在
していた。
e)様の構造が形成され、複合体上に多核巨細胞が観察
された。複合体−骨境界部には紡錘形の細胞が配列して
いた。ビラヌーバ染色により、新生骨−複合体間に移行
帯の存在が示された。この移行帯の新生骨側に細胞が多
数存在した。
これらの細胞は骨芽細胞であることが示唆された。ま
た、TRAP染色で第2次骨単位(Haversian
system)に存在する吸収窩(lacunae)
中の巨細胞だけでなく、移行帯に形成された吸収窩(l
acunae)様構造中の巨細胞も陽性に染まり、これ
らの細胞は破骨細胞であることが示唆された。%骨占有
率(bone area)は有意差がなかった。しか
し、複合体表面には、BMP:400μg/ml群がB
MP:0μg/ml群よりも有意に厚く新生骨が形成さ
れていた。
ラーゲン線維のc軸方向に配向し、骨類似の構造を持っ
ていた。皮下に移植されたHAp/Col複合体は、分
節化し、これを貪食するためマクロファージが浸潤し
た。一方、骨孔に移植したHAp/Col複合体のHE
標本は、HAp/Col複合体が骨と直接結合し得るこ
とを示唆している。HAp/Col複合体の表面に形成
されたハウシップ吸収窩(Howship’s lac
unae)様構造内に破骨細胞が出現し、また、新生骨
との境界領域に骨芽細胞が配列することを酵素組織化学
で示すことができた。
験では、400μg/ml群が0μg/ml群に比べて
骨癒合に要する期間は有意に短く、また、HAp/Co
l複合体表面に新生骨が有意に厚く形成されていた。%
骨占有率(bone area)も400μg/ml群
が他群より大きい傾向を示している。しかし、0μg/
ml群と200μg/ml群の間にはこれらいずれにお
いても有意差はなかった。
の影響の評価) HAp/Col複合体から採型した長管状骨の骨欠損部
充填用インプラントを荷重部位に移植する場合、BMP
含浸の有無が骨界面の結合、骨伝導・誘導に及ぼす影響
を比較検討した。製造例1で製作したHAp/Col複
合体にグルタールアルデヒドによる表面架橋処理を行
い、脛骨用インプラントを作製した。架橋数を増やし、
コラーゲンの配向性を改善して三点曲げ強度を60MP
aに向上させたHAp/Col複合体でインプラントを
作製した。
奥行きD=10mm、長さL1=20mmの円柱状イン
プラントIの長軸方向中央に直径d1=3mmのドリル
孔H1を1個、周囲に放射状配列する直径d2=1mm
のドリル孔H2を8個穿った。インプラントIの側方に
も直径d3=1mmのドリル孔を12個穿った。これを
ビーグル犬3頭の右脛骨に移植した。また、BMP:4
00μg/mlを陰圧下に含浸させたインプラントをビ
ーグル犬2項の右脛骨に移植した。インプラント周囲の
骨膜は完全に切除してイリザロフ式創外固定器を用いて
固定した。
ずつより試料を採取した。BMP(+)群の2頭は12
週で創外固定器を除去後に全加重させて24週で試料を
採取した。BMP(−)群は創外固定下に加重させ、術
後18、24週で試料を採取した。術後X−Pを撮影
し、骨形成・癒合状態を判定した。また、移植前と採取
時にDEXA法で骨密度を計測して、インプラント周囲
の骨形成量を比較した。採取した試料より脱灰HE標本
と、ビラヌーバ染色標本を作製し、インプラント−骨境
界部における骨との結合状態を観察するとともにインプ
ラント内部のドリル孔内に形成された骨量を測定した。
0.099g/cm2 、BMP(−)群の12週が2.
551g/cm2 、BMP(+)群の12週が2.56
6g/cm2 、BMP(−)群の24週が2.335g
/cm2 、BMP(+)群の24週が2.186g/c
m2 だった。
ト周囲の仮骨形成に乏しかったが、12週までにはイン
プラント−骨境界部で骨癒合が得られた。割断標本でも
12週でインプラント−骨境界部は完全に癒合してい
た。しかし、インプラント中央部ではHAp/Col複
合体が分節化して骨形成が認められるものと、移植時の
形状がほとんどそのまま残存しているものがあった。H
E、ビラヌーバ染色標本でHAp/Col複合体は新生
骨と直接結合していた。インプラント内部まで吸収窩
(lacunae)様構造が形成されていた。
窩(lacunae)では多核巨細胞が複合体表面に観
察され、また、紡錘型の細胞が骨表面に配列していた。
これは、複合体を破骨細胞が吸収し骨芽細胞が新生骨を
付加する、骨形態調整系(bone remodell
ing unit)類似の骨接合形式をHAp/Col
複合体がとることを示している。部位によつては軟骨細
胞柱が形成され、内軟骨性骨化と考えられる骨形成様式
も観察された。
ト全周を包みこむように仮骨が形成された。12週後、
HAp/Col複合体は完全に骨癒合し、骨髄腔も形成
された。HAp/Col複合体は皮質骨の外側に島状に
残存した。24週経過すると外化骨はむしろ減少し、皮
質骨部分の硬化像が増強して、新生骨の成熟化が観察さ
れた。
複合体が皮質骨内で島状に残存し、24週後にはインプ
ラント全周だけでなく、内部にまで成熟骨が形成され
た。その中心部には骨髄腔様構造が観察された。組織標
本で、HAp/Col複合体は骨と直接結合することが
確認された。軟骨細胞柱の形成は一部に認められるにす
ぎなかった。
0mm3のブロックに採型した。未架橋の人工椎体に0
μg/ml,400μg/ml(以下、順に0μg/m
l群、400μg/ml群という)のBMPを陰圧下に
含浸させた。人工椎体の脱転予防に用いるPLLAプレ
ートはチタン製スクリューで固定した。プレートの遠位
と近位に1個ずつドリル孔を穿ち、スクリューを斜め方
向に挿入した。0μg/ml群8頭、400μg/ml
群3頭のビーグル犬に人工椎体を移植した。
/4あるいはC4/5間にドリルで人工椎体よりやや大
きめの骨溝を掘り、1椎間2椎体固定を行った。椎体前
方の骨膜は完全に剥離した。移植後に実験1と同様にX
−P写真と組織所見により術後成績を評価した。移植後
12,16,24週で0μg/ml群は4,2,2頭か
ら、また、400μg/ml群は1頭ずつから試料を採
取した。術後、1ケ月毎にX−P撮影を行ない、人工椎
体周囲の骨形成・癒合状態を評価した。採取した試料
は、組織学的評価を行った。
骨形成に乏しかったが、12週までには人工椎体−骨境
界部の骨癒合が得られた。Bmp:400μg/ml群
では仮骨形成が顕著で術後2週より人工椎体前方に仮骨
が出現し、移植後12週以降では人工椎体前方に厚い新
生骨が形成されていた。
人工椎体−骨境界部は軟部組織の介在無く、複合体と新
生骨が直接結合していた。PLLAプレートは吸収され
ずに、そのままの形で残存した。人工椎体は12週で吸
収が進み、周囲の骨と判別困難だった。BMP:400
μg/ml群は人工椎体前方に厚い皮質骨が形成されて
いた。
椎体は新生骨と直接結合しており、基本的には脛骨への
移植時に観察された所見と同様であった。人工椎体−骨
境界部に形成された吸収窩(lacunae)では多核
巨細胞が複合体表面に、また紡錘型の細胞が骨表面に配
列し、骨形態調整系(bone remodeling
unit)を形成していた。
人工椎体を作製し、これにrhBMP−2(0mg/m
l,1mg/ml)を脱泡吸引させ、ニホンザル8頭の
頚椎C4/5に移植して実験例4と同様のPLLAプレ
ートで固定した。術後X−P、CT撮影を行い、3ヶ月
で試料を採取して、実験例4と同様に組織学的評価を行
った。その結果、画像所見、組織像など全てが犬頚椎の
BMP:0μg/ml群、400μg/ml群で得られ
た所見と同じだった。
ト用人工椎体を作製した。図1は、その形態を示す平面
図(a)、側面図(b)である。図2は、図1に示す人
工椎体を支持プレートで頚椎に固定した状態のヒト用人
工椎体のモデルの正面像を示す平面図である。図3は、
図1に示す人工椎体を支持プレートで頚椎に固定した状
態のヒト用人工椎体のモデルの側面像を示す部分断面図
である。
W1=15mm、長さL1=20mmの断面が馬蹄形を
したブロックからなる頚椎用人工椎体Iを作製した。人
工椎体Iには、長軸方向に直径d1=0.5mmのドリ
ル孔H1を6個、図1のように等間隔で穿った。ブロッ
クの側方にも直径d2=0.5mm、直径d3=0.5
mmのドリル孔H2とH3を図1のように前後方向に9
個、左右方向に6個穿った。
射出成型後押し出し成型し、配向結晶化させた長さL2
=25mm、幅W2=10mm、厚さT=2mmのポリ
乳酸(PLLA)プレートPを用いた。PLLAプレー
トPには、図2、図3に示すように、プレートPの4隅
にスクリューSの挿入用の直径4mmの孔H4を、スク
リューSが緩み(loosening)を起こしにくい
ように斜め方向にあけて、この孔H4にチタン合金で作
製したスクリューSを通して、図3に示すように、椎骨
C3とC4にねじ込んで固定した。
製したHAp/Col複合材からなり自己組織化する機
能を持つ構造の人工椎体は、骨形態調整系(bone
remodeling unit)が観察され、同種骨
と同等の骨伝導能を持つ生体材料である。また、BMP
等骨形成因子の追加により、術後より一層の早期荷重に
より人工椎体全周で骨が形成され、新生骨の骨改変速度
が加速される。
る頚椎へ人工椎体を移植して骨癒合が得られたとの報告
はなく、本発明の人工椎体は自家骨に置換し得る生体吸
収材料を用いてヒト頚椎固定を行うことができるもので
あり、椎体の骨欠損の修復手術に多大な貢献をもたらす
ものである。
の形態を示す平面図(a)、正面図(b)、側面図
(c)である。
ヒト頚椎に固定した状態の正面図である。
ヒト頚椎に固定した状態の側面図である。
ケールバー:1μm)および電子線回折像を示す図面代
用写真である。
図(a)、側面図(b)である。
Claims (11)
- 【請求項1】 ヒドロキシアパタイト(HAp)とコラ
ーゲン(Col)共沈物を加圧脱水して成形したものか
らなり、HAp粒子がCol線維の廻りに複合化されて
Col線維方向にHAp粒子のc軸が配向したナノコン
ポジットのHAp/Col複合体に血管と骨原性細胞が
侵入する穿孔された孔を形成した骨髄再生機能を有する
ことを特徴とする人工椎体。 - 【請求項2】 HAp/Col複合体のHAp対Col
の重量比が骨と同等の70:30から80:20である
ことを特徴とする請求項1記載の人工椎体。 - 【請求項3】 共沈物が表面架橋されていることを特徴
とする請求項1または2記載の人工椎体。 - 【請求項4】 人工椎体の形態は、長軸と直交方向断面
が馬蹄形のブロックで、錐骨形状類似の彎曲面を人体の
正面から見て前方側に有し、錐体内に挿入される部分は
骨との接触面積を増加させるために角柱状の平面である
ことを特徴とする請求項1乃至3のいずれかに記載の人
工椎体。 - 【請求項5】 穿孔された孔の形態は、長軸方向に穿孔
されたハバース管類似の孔であり、該孔は等間隔に複数
個配列されていることを特徴とする請求項1乃至4のい
ずれかに記載の人工椎体。 - 【請求項6】 穿孔された孔の形態は、人体の正面から
見て前後方向および左右方向に穿孔されたフォルクマン
管類似の孔であり、該孔は等間隔に複数個配列されてい
ることを特徴とする請求項1乃至5の何れかに記載の人
工椎体。 - 【請求項7】 術後の初期荷重をHAp/Col複合体
で受けさせ、かつHAp/Col複合体は穿孔された孔
に形成される新生骨(骨髄)から周辺に向かって自家骨
へと置換される機能を有することを特徴とする請求項1
乃至6のいずれかに記載の人工椎体。 - 【請求項8】 骨形成因子を含浸させたことを特徴とす
る請求項1乃至7のいずれかに記載の人工椎体。 - 【請求項9】 溶融したポリ乳酸を射出成型後に押し出
し成型することにより一軸方向に延伸配向させたポリ乳
酸プレートからなり、プレートを椎骨に固定するための
スクリュー孔がプレートの四隅にあけられていることを
特徴とする人工椎体固定用の生体内分解吸収性支持体。 - 【請求項10】 スクリュー孔は斜め方向にあけられて
いることを特徴とする請求項9記載の人工椎体固定用の
生体内分解吸収性支持体。 - 【請求項11】 請求項1乃至8のいずれかに記載の人
工椎体と請求項9または10記載の生体内分解吸収性支
持体との組み合わせ。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001049493A JP4790917B2 (ja) | 2001-02-23 | 2001-02-23 | 人工椎体 |
DE60239918T DE60239918D1 (de) | 2001-02-23 | 2002-02-20 | Künstlicher Wirbel |
US10/468,010 US6887272B2 (en) | 2001-02-23 | 2002-02-20 | Artificial pyramid |
PCT/JP2002/001508 WO2002065955A1 (fr) | 2001-02-23 | 2002-02-20 | Pyramide artificielle |
EP02700646A EP1362565B1 (en) | 2001-02-23 | 2002-02-20 | Artificial vertebra |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001049493A JP4790917B2 (ja) | 2001-02-23 | 2001-02-23 | 人工椎体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008198735A Division JP2009095650A (ja) | 2008-07-31 | 2008-07-31 | 人工椎体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002248119A true JP2002248119A (ja) | 2002-09-03 |
JP4790917B2 JP4790917B2 (ja) | 2011-10-12 |
Family
ID=18910589
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001049493A Expired - Lifetime JP4790917B2 (ja) | 2001-02-23 | 2001-02-23 | 人工椎体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6887272B2 (ja) |
EP (1) | EP1362565B1 (ja) |
JP (1) | JP4790917B2 (ja) |
DE (1) | DE60239918D1 (ja) |
WO (1) | WO2002065955A1 (ja) |
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001231797A (ja) * | 2000-02-23 | 2001-08-28 | National Institute For Materials Science | モジュール化人工骨 |
WO2003075971A1 (fr) * | 2002-03-11 | 2003-09-18 | Japan Science And Technology Agency | Controle de la biodegradabilite d'un biomateriau composite |
JP2004180835A (ja) * | 2002-12-02 | 2004-07-02 | Toshiba Ceramics Co Ltd | 生体用部材 |
JP2005046530A (ja) * | 2003-07-31 | 2005-02-24 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 多孔質リン酸カルシウム硬化体、その製造方法及びそれを用いた人工骨及び薬剤徐放体 |
JP2005119302A (ja) * | 2003-10-14 | 2005-05-12 | Hewlett-Packard Development Co Lp | 立体造形のための混成有機−無機組成物 |
JP2005278723A (ja) * | 2004-03-26 | 2005-10-13 | Central Medical Kk | 脊椎手術用スペーサ及びその使用方法 |
JP2007050084A (ja) * | 2005-08-17 | 2007-03-01 | National Institute For Materials Science | 骨再建材の製造方法および骨再建材ならびに骨組織誘導方法 |
JP2007098117A (ja) * | 2005-09-09 | 2007-04-19 | National Institute For Materials Science | 一方向性多孔質複合体の製造方法および一方向性多孔質複合体 |
US7229971B2 (en) | 2002-03-11 | 2007-06-12 | Japan Science And Technology Agency | Regulation of biodegradability of composite biomaterials |
JP2009073799A (ja) * | 2007-09-19 | 2009-04-09 | Ishihara Chem Co Ltd | ナノコンポジット |
WO2010001601A1 (ja) | 2008-07-02 | 2010-01-07 | 株式会社ネクスト21 | カルシウムイオン溶出を制御した人工骨材料 |
US8518123B2 (en) | 2005-09-09 | 2013-08-27 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | System and method for tissue generation and bone regeneration |
US8936805B2 (en) | 2005-09-09 | 2015-01-20 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Bone regeneration using biodegradable polymeric nanocomposite materials and applications of the same |
US9763788B2 (en) | 2005-09-09 | 2017-09-19 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Bone regeneration using biodegradable polymeric nanocomposite materials and applications of the same |
JP2018537193A (ja) * | 2015-12-04 | 2018-12-20 | ガイストリッヒ ファーマ アーゲー | 再吸収可能な架橋された形状安定膜 |
KR20190103861A (ko) * | 2018-02-28 | 2019-09-05 | 고등기술연구원연구조합 | 골 재건을 위한 골 지지체, 이의 제조 방법 및 시스템 |
JP2022537695A (ja) * | 2019-06-14 | 2022-08-29 | ガイストリッヒ ファーマ アーゲー | アスコルビン酸を含有する注入可能な水性インプラント製剤 |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY133943A (en) | 2000-08-22 | 2007-11-30 | Synthes Gmbh | Bone replacement material |
AU2002328762B2 (en) * | 2001-10-11 | 2007-08-23 | Straumann Holding Ag | Osteophilic implants |
US20060142765A9 (en) * | 2001-10-15 | 2006-06-29 | Dixon Robert A | Vertebral implant for bone fixation or interbody use |
US7713272B2 (en) | 2001-12-20 | 2010-05-11 | Ethicon, Inc. | Bioabsorbable coatings of surgical devices |
US7771478B2 (en) * | 2003-04-04 | 2010-08-10 | Theken Spine, Llc | Artificial disc prosthesis |
US8039090B2 (en) * | 2003-05-26 | 2011-10-18 | Hoya Corporation | Porous composite containing calcium phosphate and process for producing the same |
CA2535188C (en) * | 2003-08-08 | 2011-11-01 | Synthes Gmbh | Method to impregnate a porous bone replacement material |
ES2393980T3 (es) * | 2003-09-30 | 2013-01-03 | Adc Advanced Dental Care Gmbh & Co Kg | Método para producir un material de sustitución ósea |
EP1750781B1 (de) * | 2004-06-03 | 2010-12-29 | Synthes GmbH | Vorrichtung zum imprägnieren eines porösen knochenersatzmaterials |
EP1626067A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-02-15 | Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO | Biodegradable ceramic-polymer composite |
JP4873555B2 (ja) * | 2004-10-28 | 2012-02-08 | 独立行政法人物質・材料研究機構 | アパタイト/コラーゲン複合体繊維を含む多孔体の製造方法 |
US20090311221A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-12-17 | St. Marianna University, School Of Medicine | Biomaterials for regenerative medicine |
ITMI20051966A1 (it) * | 2005-10-18 | 2007-04-19 | C N R Consiglio Naz Delle Ri C | Una idrossiapatite plurisostituita ed il relativo composito con un polimero naturale e-o sintetico loro preparazione e usi |
WO2007048016A2 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Synthes (U.S.A.) | Perfusion device and method |
US8491924B2 (en) * | 2006-04-13 | 2013-07-23 | Case Western Reserve University | Biomaterial implants |
JP5538881B2 (ja) | 2006-04-25 | 2014-07-02 | テレフレックス・メディカル・インコーポレイテッド | リン酸カルシウムポリマー複合材料および方法 |
EP2129517A4 (en) * | 2007-03-26 | 2012-11-21 | Univ Connecticut | CHARCOAL NANOCOMPOSITES OF ELECTRO-WIRED APATITE POLYMERS |
US8758439B2 (en) | 2007-11-19 | 2014-06-24 | Linares Medical Devices, Llc | Spine support implant including inter vertebral insertable fluid ballastable insert and inter-vertebral web retaining harnesses |
US8888850B2 (en) * | 2007-11-19 | 2014-11-18 | Linares Medical Devices, Llc | Combination spacer insert and support for providing inter-cervical vertebral support |
US8470040B2 (en) * | 2008-04-02 | 2013-06-25 | Pioneer Surgical Technology, Inc. | Intervertebral implant devices for supporting vertebrae and devices and methods for insertion thereof |
US8709083B2 (en) | 2009-06-04 | 2014-04-29 | William E. Duffield | Intervertebral fusion implant |
US8328872B2 (en) * | 2008-09-02 | 2012-12-11 | Globus Medical, Inc. | Intervertebral fusion implant |
WO2010048281A1 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Emory University | Composite biomimetic materials |
JP5945380B2 (ja) * | 2008-12-09 | 2016-07-05 | Hoya株式会社 | 吸収置換型人工骨及びその製造方法 |
KR100986094B1 (ko) * | 2008-12-18 | 2010-10-07 | 한국과학기술원 | 듀얼 기울기 신호 발생 장치 및 방법 |
FR2940620B1 (fr) | 2008-12-26 | 2012-03-30 | Hoya Corp | Os artificiel pouvant etre resorbe et remplace par un os autogene, et procede pour sa production |
US9439685B2 (en) | 2009-05-12 | 2016-09-13 | Bullard Spine, Llc | Multi-layer osteoinductive, osteogenic, and osteoconductive carrier |
US8657859B2 (en) | 2009-12-16 | 2014-02-25 | Advanced Veterinary Solutions | Implant for promoting stability of the canine stifle joint |
US9155631B2 (en) | 2010-04-08 | 2015-10-13 | Globus Medical Inc. | Intervertbral implant |
EP3733099B1 (en) * | 2011-02-28 | 2022-08-31 | DePuy Synthes Products, Inc. | Modular tissue scaffolds |
US9089438B2 (en) | 2011-06-28 | 2015-07-28 | Spinal Elements, Inc. | Apparatus for promoting movement of nutrients to intervertebral space and method of use |
US10881526B2 (en) | 2011-09-16 | 2021-01-05 | Globus Medical, Inc. | Low profile plate |
US9149365B2 (en) | 2013-03-05 | 2015-10-06 | Globus Medical, Inc. | Low profile plate |
US9681959B2 (en) | 2011-09-16 | 2017-06-20 | Globus Medical, Inc. | Low profile plate |
US9539109B2 (en) | 2011-09-16 | 2017-01-10 | Globus Medical, Inc. | Low profile plate |
US10245155B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-04-02 | Globus Medical, Inc. | Low profile plate |
US9237957B2 (en) | 2011-09-16 | 2016-01-19 | Globus Medical, Inc. | Low profile plate |
US9848994B2 (en) | 2011-09-16 | 2017-12-26 | Globus Medical, Inc. | Low profile plate |
US9326861B2 (en) | 2012-08-03 | 2016-05-03 | Globus Medical, Inc. | Stabilizing joints |
WO2015057604A1 (en) * | 2012-10-19 | 2015-04-23 | Tyber Medical Llc | Wedge osteotomy device and method of use |
US9968460B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-05-15 | Medsmart Innovation Inc. | Dynamic spinal segment replacement |
US11160666B2 (en) | 2014-05-15 | 2021-11-02 | Globus Medical, Inc. | Laterally insertable intervertebral spinal implant |
US9968461B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-05-15 | Globus Medical, Inc. | Standalone interbody implants |
US9486327B2 (en) | 2014-05-15 | 2016-11-08 | Globus Medical, Inc. | Standalone interbody implants |
US9545320B2 (en) | 2014-05-15 | 2017-01-17 | Globus Medical, Inc. | Standalone interbody implants |
US9839524B2 (en) * | 2015-06-22 | 2017-12-12 | Theodore Malinin | Modified, pliable, and compressible cortical bone for spinal fusions and other skeletal transplants |
US10549011B2 (en) | 2015-10-26 | 2020-02-04 | Osteolife Biomedical, Llc | Bone putty and gel systems and methods |
US20170128633A1 (en) | 2015-11-10 | 2017-05-11 | Theodore Malinin | Bioactive Implants and Methods of Making and Using |
US11452608B2 (en) | 2017-04-05 | 2022-09-27 | Globus Medical, Inc. | Decoupled spacer and plate and method of installing the same |
US10376385B2 (en) | 2017-04-05 | 2019-08-13 | Globus Medical, Inc. | Decoupled spacer and plate and method of installing the same |
JP7521152B2 (ja) | 2017-09-08 | 2024-07-24 | エクスタント メディカル ホールディングス,インコーポレイテッド. | 椎間インプラント、器具、及び方法 |
USD907771S1 (en) | 2017-10-09 | 2021-01-12 | Pioneer Surgical Technology, Inc. | Intervertebral implant |
CN109730811B (zh) * | 2018-12-17 | 2021-07-13 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | 仿骨哈弗斯***生物活性支架及其制备方法和应用 |
DE102021128698B4 (de) | 2021-07-30 | 2023-03-09 | Acandis Gmbh | Implantat, insbesondere Stent, und Herstellungsverfahren |
WO2023006537A1 (de) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Acandis Gmbh | Implantat, insbesondere stent, und herstellungsverfahren |
PL442978A1 (pl) * | 2022-11-29 | 2024-06-03 | Politechnika Krakowska im. Tadeusza Kościuszki | Sposób otrzymywania kompozytu o osnowie polimerowej zawierającej hydroksyapatyt i kompozyt o osnowie polimerowej zawierającej hydroksyapatyt |
PL442980A1 (pl) * | 2022-11-29 | 2024-06-03 | Politechnika Krakowska im. Tadeusza Kościuszki | Sposób otrzymywania bioaktywnego kompozytu i bioaktywny kompozyt |
PL442979A1 (pl) * | 2022-11-29 | 2024-06-03 | Politechnika Krakowska im. Tadeusza Kościuszki | Sposób otrzymywania dwuwarstwowej bioaktywnej powłoki kompozytowej i dwuwarstwowa bioaktywna powłoka kompozytowa |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03505416A (ja) * | 1988-06-28 | 1991-11-28 | マイケルスン、ガーリー、カーリン | 人工脊椎融合挿入材 |
US5320844A (en) * | 1992-03-12 | 1994-06-14 | Liu Sung Tsuen | Composite materials for hard tissue replacement |
US5492697A (en) * | 1990-03-05 | 1996-02-20 | Board Of Regents, Univ. Of Texas System | Biodegradable implant for fracture nonunions |
JPH11506658A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-06-15 | カーリーン マイケルソン,ゲアリー | 前湾椎体間脊柱融合インプラント |
WO1999044529A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Bionx Implants Oy | Bioabsorbable, deformable fixation plate |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3929971A (en) * | 1973-03-30 | 1975-12-30 | Research Corp | Porous biomaterials and method of making same |
GB8718627D0 (en) * | 1987-08-06 | 1987-09-09 | Showell A W Sugicraft Ltd | Spinal implants |
DE3741493A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Roland Man Druckmasch | Stuetzelement zum halten zweier benachbarter wirbel |
JP2860663B2 (ja) * | 1989-06-28 | 1999-02-24 | タキロン株式会社 | 生体内分解吸収性外科用成形物 |
JP3007903B2 (ja) * | 1991-03-29 | 2000-02-14 | 京セラ株式会社 | 人工椎間板 |
JP2619760B2 (ja) * | 1991-12-25 | 1997-06-11 | グンゼ株式会社 | 骨治療用具及びその製造法 |
JPH0788174A (ja) * | 1993-09-28 | 1995-04-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 骨形成用移植体 |
JP2775386B2 (ja) * | 1993-10-04 | 1998-07-16 | 科学技術庁無機材質研究所長 | アパタイト・有機物複合体とその製造法 |
US5702449A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-30 | Danek Medical, Inc. | Reinforced porous spinal implants |
JPH08336584A (ja) * | 1995-06-12 | 1996-12-24 | Natl Inst For Res In Inorg Mater | 人工骨髄用アパタイト多孔体 |
US5776193A (en) * | 1995-10-16 | 1998-07-07 | Orquest, Inc. | Bone grafting matrix |
JP3597313B2 (ja) * | 1996-07-23 | 2004-12-08 | オリンパス株式会社 | 椎体固定部材 |
ATE231370T1 (de) * | 1996-09-04 | 2003-02-15 | Synthes Ag | Zwischenwirbel-implantat |
EP1438935A3 (en) * | 1996-10-23 | 2005-03-02 | SDGI Holdings, Inc. | Spinal spacer |
DE69737504T2 (de) * | 1996-10-24 | 2007-11-29 | SDGI Holdings, Inc., Wilmington | Keramische implantate und zusammensetzungen mit osteoinduktiven wirkstoffen |
JP3592920B2 (ja) | 1998-01-19 | 2004-11-24 | 独立行政法人物質・材料研究機構 | 有機無機配向性複合材料の製造方法 |
-
2001
- 2001-02-23 JP JP2001049493A patent/JP4790917B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-20 DE DE60239918T patent/DE60239918D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-20 EP EP02700646A patent/EP1362565B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-20 WO PCT/JP2002/001508 patent/WO2002065955A1/ja active Application Filing
- 2002-02-20 US US10/468,010 patent/US6887272B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03505416A (ja) * | 1988-06-28 | 1991-11-28 | マイケルスン、ガーリー、カーリン | 人工脊椎融合挿入材 |
US5492697A (en) * | 1990-03-05 | 1996-02-20 | Board Of Regents, Univ. Of Texas System | Biodegradable implant for fracture nonunions |
US5320844A (en) * | 1992-03-12 | 1994-06-14 | Liu Sung Tsuen | Composite materials for hard tissue replacement |
JPH11506658A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-06-15 | カーリーン マイケルソン,ゲアリー | 前湾椎体間脊柱融合インプラント |
WO1999044529A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Bionx Implants Oy | Bioabsorbable, deformable fixation plate |
Cited By (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001231797A (ja) * | 2000-02-23 | 2001-08-28 | National Institute For Materials Science | モジュール化人工骨 |
US7229971B2 (en) | 2002-03-11 | 2007-06-12 | Japan Science And Technology Agency | Regulation of biodegradability of composite biomaterials |
WO2003075971A1 (fr) * | 2002-03-11 | 2003-09-18 | Japan Science And Technology Agency | Controle de la biodegradabilite d'un biomateriau composite |
JP2004180835A (ja) * | 2002-12-02 | 2004-07-02 | Toshiba Ceramics Co Ltd | 生体用部材 |
JP2005046530A (ja) * | 2003-07-31 | 2005-02-24 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 多孔質リン酸カルシウム硬化体、その製造方法及びそれを用いた人工骨及び薬剤徐放体 |
JP2005119302A (ja) * | 2003-10-14 | 2005-05-12 | Hewlett-Packard Development Co Lp | 立体造形のための混成有機−無機組成物 |
JP2005278723A (ja) * | 2004-03-26 | 2005-10-13 | Central Medical Kk | 脊椎手術用スペーサ及びその使用方法 |
JP2007050084A (ja) * | 2005-08-17 | 2007-03-01 | National Institute For Materials Science | 骨再建材の製造方法および骨再建材ならびに骨組織誘導方法 |
JP2007098117A (ja) * | 2005-09-09 | 2007-04-19 | National Institute For Materials Science | 一方向性多孔質複合体の製造方法および一方向性多孔質複合体 |
US9763788B2 (en) | 2005-09-09 | 2017-09-19 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Bone regeneration using biodegradable polymeric nanocomposite materials and applications of the same |
US8518123B2 (en) | 2005-09-09 | 2013-08-27 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | System and method for tissue generation and bone regeneration |
US9427497B2 (en) | 2005-09-09 | 2016-08-30 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Bone regeneration using biodegradable polymeric nanocomposite materials and applications of the same |
US8936805B2 (en) | 2005-09-09 | 2015-01-20 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Bone regeneration using biodegradable polymeric nanocomposite materials and applications of the same |
US9364587B2 (en) | 2005-09-09 | 2016-06-14 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Bone regeneration using biodegradable polymeric nanocomposite materials and applications of the same |
JP2009073799A (ja) * | 2007-09-19 | 2009-04-09 | Ishihara Chem Co Ltd | ナノコンポジット |
US8906111B2 (en) | 2008-07-02 | 2014-12-09 | The University Of Tokyo | Artificial bone material having controlled calcium ion elution |
WO2010001601A1 (ja) | 2008-07-02 | 2010-01-07 | 株式会社ネクスト21 | カルシウムイオン溶出を制御した人工骨材料 |
JP2018537193A (ja) * | 2015-12-04 | 2018-12-20 | ガイストリッヒ ファーマ アーゲー | 再吸収可能な架橋された形状安定膜 |
US10300171B2 (en) | 2015-12-04 | 2019-05-28 | Geistlich Pharma Ag | Resorbable crosslinked form stable membrane |
KR20190103861A (ko) * | 2018-02-28 | 2019-09-05 | 고등기술연구원연구조합 | 골 재건을 위한 골 지지체, 이의 제조 방법 및 시스템 |
WO2019168254A1 (ko) * | 2018-02-28 | 2019-09-06 | 고등기술연구원연구조합 | 골 재건을 위한 골 지지체, 이의 제조 방법 및 시스템 |
KR102055795B1 (ko) | 2018-02-28 | 2019-12-13 | 고등기술연구원연구조합 | 골 재건을 위한 골 지지체, 이의 제조 방법 및 시스템 |
JP2022537695A (ja) * | 2019-06-14 | 2022-08-29 | ガイストリッヒ ファーマ アーゲー | アスコルビン酸を含有する注入可能な水性インプラント製剤 |
JP7467509B2 (ja) | 2019-06-14 | 2024-04-15 | ガイストリッヒ ファーマ アーゲー | アスコルビン酸を含有する注入可能な水性インプラント製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1362565A1 (en) | 2003-11-19 |
DE60239918D1 (de) | 2011-06-16 |
WO2002065955A1 (fr) | 2002-08-29 |
EP1362565A4 (en) | 2009-08-19 |
US6887272B2 (en) | 2005-05-03 |
US20040082998A1 (en) | 2004-04-29 |
JP4790917B2 (ja) | 2011-10-12 |
EP1362565B1 (en) | 2011-05-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4790917B2 (ja) | 人工椎体 | |
Rh. Owen et al. | Hydoxyapatite/beta‐tricalcium phosphate biphasic ceramics as regenerative material for the repair of complex bone defects | |
US10751185B2 (en) | Treatment of skeletal voids with implantable substrate hydrated with bone marrow concentrate | |
US5766618A (en) | Polymeric-hydroxyapatite bone composite | |
US7968026B1 (en) | Three-dimensional bioresorbable scaffolds for tissue engineering applications | |
Müller‐Mai et al. | Nanoapatite and organoapatite implants in bone: histology and ultrastructure of the interface | |
Al Ruhaimi | Bone graft substitutes: a comparative qualitative histologic review of current osteoconductive grafting materials. | |
Brandt et al. | Nanocrystalline hydroxyapatite for bone repair: an animal study | |
US8178013B2 (en) | PLGA/hydroxyapatite composite biomaterial by gas bubble formation | |
JP3916516B2 (ja) | 硬組織−軟組織界面再生用足場材料 | |
Kweon et al. | Development of nano-hydroxyapatite graft with silk fibroin scaffold as a new bone substitute | |
Yao et al. | Calvarial bone response to a tricalcium phosphate-genipin crosslinked gelatin composite | |
JP5406915B2 (ja) | 生体適合性インプラント | |
CN1280508A (zh) | 骨代用品 | |
EP2714112A2 (de) | Biologisch degradierbares kompositmaterial | |
Bozo et al. | 3D printed gene-activated octacalcium phosphate implants for large bone defects engineering | |
Bakar et al. | Cockle shell-based biocomposite scaffold for bone tissue engineering | |
Zhu et al. | Experimental study on the conduction function of nano-hydroxyapatite artificial bone | |
CN1460526A (zh) | 含有羟基磷灰石成分的多孔型骨修复体及其制备方法 | |
Feroz et al. | Biomimetic bone grafts and substitutes: A review of recent advancements and applications | |
Tibeică et al. | Bone regeneration influence in the success of periimplant surgery | |
Wang et al. | A novel hydroxyapatite fiber material for the regeneration of critical-sized rabbit calvaria defects | |
Van Haastert et al. | Osteoinduction within PEO/PBT copolymer implants in cranial defects using demineralized bone matrix | |
JP2009095650A (ja) | 人工椎体 | |
JP2023512533A (ja) | 骨成長及び組織結合のさらなる向上を目的とする、内外吸収性を備えた生体吸収性インプラント並びにその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20040129 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080325 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080516 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080701 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080731 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080814 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20080916 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20081219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110610 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110721 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140729 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4790917 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |