JP2002234874A - 5-phenylbenzylamine derivative, method for producing the same and intermediate for synthesizing the same - Google Patents

5-phenylbenzylamine derivative, method for producing the same and intermediate for synthesizing the same

Info

Publication number
JP2002234874A
JP2002234874A JP2001292954A JP2001292954A JP2002234874A JP 2002234874 A JP2002234874 A JP 2002234874A JP 2001292954 A JP2001292954 A JP 2001292954A JP 2001292954 A JP2001292954 A JP 2001292954A JP 2002234874 A JP2002234874 A JP 2002234874A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
lower alkyl
group
hydrogen atom
alkyl group
halogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001292954A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Masami Takahashi
政巳 高橋
Tsutomu Miyake
努 三宅
Hiroichi Yamakita
博一 山北
Akiyoshi Saito
亜紀良 斉藤
Hidetoshi Asai
秀敏 浅井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority to JP2001292954A priority Critical patent/JP2002234874A/en
Publication of JP2002234874A publication Critical patent/JP2002234874A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new benzylamine derivative having high tachykinin receptor antagonistic activity. SOLUTION: This new compound is a 5-phenylbenzylamine derivative of formula [1] [wherein, ring A is a (substituted) phenyl; Ra, Rb1 and Rb2 are each H, a halogen atom, lower alkyl, halogeno-lower alkyl or lower alkoxy; Rc1 is H, a (heterocyclic group-substituted) lower alkyl or acyl; Rc2 and Re are each H or a lower alkyl; Rd is H, a lower alkyl or acyl; and Rf is a lower alkyl or cyclic lower alkyl] or a pharmacologically acceptable salt thereof. A method for producing the above new compound or salt thereof and an intermediate therefor are also provided respectively.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたタキキニン
受容体拮抗作用を有する新規な５−フェニルベンジルア
ミン誘導体、その製法及びその合成中間体に関する。The present invention relates to a novel 5-phenylbenzylamine derivative having excellent tachykinin receptor antagonistic activity, a process for producing the same, and a synthetic intermediate thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】タキキニンとは一群の神経ペプチドの総
称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニュー
ロキニン−Ａ、ニューロキニン−Ｂが知られており、こ
れらのペプチドは、生体内に存在するそれぞれの受容体
（ニューロキニン−１、ニューロキニン−２、ニューロ
キニン−３）に結合することによって、様々な生物活性
を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経
ペプチドの中でも最も歴史が長く、詳細に研究されてい
るものの１つであり、1931年にウマ腸管抽出物中に存在
が確認され、1971年に構造決定されたアミノ酸11個から
なるペプチドである。2. Description of the Related Art Tachykinin is a general term for a group of neuropeptides. In mammals, substance P (SP), neurokinin-A, and neurokinin-B are known, and these peptides are present in vivo. It is known that various biological activities are exerted by binding to the respective receptors (neurokinin-1, neurokinin-2, neurokinin-3). Among them, SP is one of the longest-established and well-studied neuropeptides. Its presence was confirmed in horse intestinal extracts in 1931, and the structure of amino acid 11 was determined in 1971. This is a peptide consisting of

【０００３】ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布
しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能
の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮
作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作
用、免疫作用等の生理活性を有する。特に、痛みインパ
ルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニ
ューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離さ
れたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知ら
れている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例
えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾
患、精神病、うつ病、不安、嘔吐等）に関与していると
考えられており、また、ＳＰはアルツハイマー型痴呆に
も関与していると考えられている〔総説：フィジオロジ
カル レヴューズ(Physiological Reviews)、73巻、229
−308頁（1993年発行）、ジャーナル オブ オートノミ
ック ファーマコロジー（Journal of Autonomic Pharma
cology)、13巻、23−93頁（1993年発行）〕。[0003] SP is widely distributed in the central and peripheral nervous systems. In addition to its function as a transmitter of primary sensory neurons, vasodilatory action, vascular hyperpermeability, smooth muscle contraction, nerve cell excitability, It has a physiological activity such as a salivary secretion action, a diuretic enhancement action, and an immune action. In particular, it is known that SP released from the terminal of the dorsal horn of the spinal cord by pain impulses transmits pain information to secondary neurons, and that SP released from peripheral terminals causes an inflammatory response to its receptor. From these, SP is considered to be involved in various disease states (for example, pain, inflammation, allergy, pollakiuria, urinary incontinence, airway disease, mental illness, depression, anxiety, vomiting, etc.) SP is also thought to be involved in Alzheimer-type dementia [Review: Physiological Reviews, 73, 229]
−308 p. 1993 (published in 1993), Journal of Autonomic Pharmacology
13), pp. 23-93 (issued in 1993).

【０００４】ＳＰ受容体拮抗作用を有する化合物とし
て、特開平6-107563号公報には、アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン-3-アミン誘導体等が、特開平6-172178号公
報には、モルホリン誘導体、チオモルホリン誘導体等
が、特表平6-506473号公報には、フルオロアルコキシベ
ンジルアミン誘導体等が、特開平11-43489号公報には、
スピロ［ベンゾ(c)チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン］-
2-オキシド誘導体が開示されている。As a compound having an SP receptor antagonistic action, JP-A-6-107563 discloses azabicyclo [2.2.
1] Heptane-3-amine derivatives and the like, JP-A-6-172178 discloses morpholine derivatives and thiomorpholine derivatives, and JP-A-6-506473 discloses fluoroalkoxybenzylamine derivatives and the like. In Kaihei 11-43489,
Spiro [benzo (c) thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-
2-oxide derivatives are disclosed.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】現在、前記種々病態
（特に嘔吐等）の治療薬として、優れたタキキニン受容
体拮抗作用（特にＳＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安
全性、持続性（代謝、体内動態）、吸収性等の点から十
分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこ
で、既知のタキキニン受容体拮抗化合物とは化学構造が
異なり、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該治
療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物の開
発が望まれている。At present, it has excellent tachykinin receptor antagonism (particularly SP receptor antagonism) as a therapeutic agent for the above-mentioned various disease states (especially vomiting, etc.) and is safe and durable ( Metabolism, pharmacokinetics), absorptivity and the like have not yet been found. Thus, there is a demand for the development of a compound that has a different chemical structure from known tachykinin receptor antagonistic compounds, has excellent tachykinin receptor antagonistic activity, and can sufficiently satisfy clinical effects as the therapeutic agent.

【０００６】従って、本発明の目的は、優れたタキキニ
ン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、持続性（代謝、
体内動態）、吸収性等の点から臨床上十分に満足できる
新規化合物を提供するものである。Accordingly, an object of the present invention is to provide an excellent tachykinin receptor antagonism, and to provide safety and long-lasting (metabolism,
The present invention provides a novel compound which is sufficiently clinically satisfactory in terms of pharmacokinetics, absorption and the like.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔１〕According to the present invention, there is provided a compound represented by the general formula [1]:

【０００８】[0008]

【化７】 Embedded image

【０００９】（式中、環Ａは、置換基を有するフェニル
基、Ｒaは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ
基、Ｒb1は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ
基、Ｒb2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ
基、Ｒc1は、水素原子、複素環式基で置換されていても
よい低級アルキル基、またはアシル基、Ｒc2は、水素原
子、または低級アルキル基、Ｒdは、水素原子、低級ア
ルキル基、またはアシル基、Ｒeは、水素原子、または
低級アルキル基、Ｒfは、低級アルキル基または環状低
級アルキル基を表わす。）で示される５−フェニルベン
ジルアミン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩及び
その製法に関する。(Wherein ring A is a substituted phenyl group, Ra is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a lower alkoxy group, R b1 is a hydrogen atom, a halogen atom An atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a lower alkoxy group, R b2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a lower alkoxy group, R c1 is a hydrogen atom, a heterocyclic group A lower alkyl group or an acyl group which may be substituted with a group, R c2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R d is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an acyl group, R e is a hydrogen atom, or lower alkyl, R f represents a lower alkyl group or a cyclic lower alkyl group.) 5-phenyl benzylamine derivative or a pharmacologically represented by It relates to a salt and its preparation acceptable for.

【００１０】更に詳しくは、一般式〔１-a〕More specifically, the general formula [1-a]

【００１１】[0011]

【化８】 Embedded image

【００１２】（式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキ
ル基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ
基、フェニル基、ナフチル基、ニトロ基、シアノ基、−
ＣＯ−ＮＨ−低級アルキル、−ＣＯ−Ｎ(低級アルキル)
2、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アル
キル、または置換されていてもよい複素環式基、Ｒ
2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ
ゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはシアノ
基、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、また
はシアノ基を表わし、Ｒa、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、
Ｒd、Ｒe、Ｒfは、前記と同一意味を有する。）で示さ
れる５−フェニルベンジルアミン誘導体またはその薬理
的に許容し得る塩に関する。(Wherein R 1 is a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group,
Hydroxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, amino group optionally substituted by lower alkyl group, phenyl group, naphthyl group, nitro group, cyano group,-
CO-NH-lower alkyl, -CO-N (lower alkyl)
2 , -NH-CO-lower alkyl, -COO-lower alkyl, or an optionally substituted heterocyclic group, R
2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a cyano group, R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, or Represents a cyano group, R a , R b1 , R b2 , R c1 , R c2 ,
R d , R e , and R f have the same meaning as described above. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１３】[0013]

【本発明の実施の形態】本発明において、化合物〔１〕
における環Ａとしては、置換基を有するフェニル基を表
わす。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, compound [1]
Represents a phenyl group having a substituent.

【００１４】Ｒaとしては、例えば、水素原子；フッ素
原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等の低級ア
ルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アル
キル基；またはメトキシ基等の低級アルコキシ基があげ
られる。R a is, for example, a hydrogen atom; a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom; a lower alkyl group such as a methyl group; a halogeno lower alkyl group such as a trifluoromethyl group; or a lower alkoxy group such as a methoxy group. Is raised.

【００１５】Ｒb1としては、例えば、水素原子；フッ素
原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等の低級ア
ルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アル
キル基；またはメトキシ基等の低級アルコキシ基があげ
られる。R b1 is, for example, a hydrogen atom; a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom; a lower alkyl group such as a methyl group; a halogeno lower alkyl group such as a trifluoromethyl group; or a lower alkoxy group such as a methoxy group. Is raised.

【００１６】Ｒb2としては、例えば、水素原子；フッ素
原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等の低級ア
ルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アル
キル基；またはメトキシ基等の低級アルコキシ基があげ
られる。R b2 is, for example, a hydrogen atom; a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom; a lower alkyl group such as a methyl group; a halogeno lower alkyl group such as a trifluoromethyl group; or a lower alkoxy group such as a methoxy group. Is raised.

【００１７】Ｒc1としては、例えば、水素原子；トリア
ゾリルメチル基等の複素環式基で置換されていてもよい
低級アルキル基；またはホルミル基、アセチル基等の低
級アルカノイル基に代表されるアシル基があげられる。R c1 is represented, for example, by a hydrogen atom; a lower alkyl group optionally substituted by a heterocyclic group such as a triazolylmethyl group; or a lower alkanoyl group such as a formyl group and an acetyl group. An acyl group is exemplified.

【００１８】Ｒc2としては、例えば、水素原子；メチル
基等の低級アルキル基があげられる。Examples of R c2 include a hydrogen atom and a lower alkyl group such as a methyl group.

【００１９】Ｒdとしては、例えば、水素原子；メチル
基等の低級アルキル基；またはホルミル基、アセチル基
等の低級アルカノイル基に代表されるアシル基があげら
れる。Examples of R d include a hydrogen atom; a lower alkyl group such as a methyl group; and an acyl group represented by a lower alkanoyl group such as a formyl group and an acetyl group.

【００２０】Ｒeとしては、例えば、水素原子；または
メチル基等の低級アルキル基があげられる。Examples of R e include a hydrogen atom; and a lower alkyl group such as a methyl group.

【００２１】Ｒfとしては、例えば、メチル基、エチル
基、プロピル基等の低級アルキル基；またはシクロプロ
ピル基等の環状低級アルキル基があげられる。Examples of R f include a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group and a propyl group; and a cyclic lower alkyl group such as a cyclopropyl group.

【００２２】本発明の化合物〔１〕のうち、好ましい化
合物としては、化合物〔１-a〕があげられる。Among the compounds [1] of the present invention, a preferable compound is the compound [1-a].

【００２３】化合物〔１-a〕におけるＲ1としては、例
えば、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル
基等の低級アルキル基；トリフルオロメチル基等のハロ
ゲノ低級アルキル基；メトキシ基等の低級アルコキシ
基；ヒドロキシメチル基等のヒドロキシ低級アルキル
基；メトキシメチル基等の低級アルコキシ低級アルキル
基；ジメチルアミノ基等の低級アルキル基で置換されて
いてもよいアミノ基、；フェニル基；ナフチル基；ニト
ロ基；シアノ基；メチルカルバモイル基等の−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−低級アルキル；ジメチルカルバモイル基等の−ＣＯ
−Ｎ(低級アルキル) 2；メチルカルボニルアミノ基等の
−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル；メトキシカルボニル基等
の−ＣＯＯ−低級アルキル；またはトリフルオロメチル
テトラゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、チア
ジアゾリル基等の置換されていてもよい複素環式基があ
げられる。R in compound [1-a]1As an example
For example, a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom; methyl
A lower alkyl group such as a group; a halo such as a trifluoromethyl group
Genomic lower alkyl; lower alkoxy such as methoxy group
Group; hydroxy lower alkyl such as hydroxymethyl group
Group; lower alkoxy lower alkyl such as methoxymethyl group
Group; substituted with a lower alkyl group such as a dimethylamino group
An amino group which may be present; a phenyl group; a naphthyl group;
B group; cyano group; -CO-N such as methylcarbamoyl group
H-lower alkyl; -CO such as dimethylcarbamoyl group
-N (lower alkyl) TwoA methylcarbonylamino group or the like;
-NH-CO-lower alkyl; methoxycarbonyl group, etc.
-COO-lower alkyl; or trifluoromethyl
Tetrazolyl group, triazolyl group, thiazolyl group, thia
An optionally substituted heterocyclic group such as a diazolyl group
I can do it.

【００２４】Ｒ2としては、例えば、水素原子；フッ素
原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等の低級ア
ルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アル
キル基；メトキシ基等の低級アルコキシ基；またはシア
ノ基があげられる。R 2 is, for example, a hydrogen atom; a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom; a lower alkyl group such as a methyl group; a halogeno lower alkyl group such as a trifluoromethyl group; a lower alkoxy group such as a methoxy group; Or a cyano group.

【００２５】Ｒ3としては、例えば、水素原子；フッ素
原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等の低級ア
ルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アル
キル基；メトキシ基等の低級アルコキシ基；またはシア
ノ基があげられる。Examples of R 3 include a hydrogen atom; a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom; a lower alkyl group such as a methyl group; a halogeno lower alkyl group such as a trifluoromethyl group; a lower alkoxy group such as a methoxy group; Or a cyano group.

【００２６】化合物〔１-a〕におけるＲa、Ｒb1、
Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒd、Ｒe、Ｒfとしては、前記と同
様のものがあげられる。In the compound [1-a], R a , R b1 ,
R b2 , R c1 , R c2 , R d , R e , and R f are the same as those described above.

【００２７】本発明の目的化合物〔１-a〕のうち、好ま
しい化合物としては、Ｒaが、水素原子、または低級ア
ルコキシ基であり、Ｒb1が、水素原子、またはハロゲン
原子であり、Ｒb2が、水素原子であり、Ｒc1が、水素原
子であり、Ｒc2が水素原子またはメチル基であり、Ｒd
が、水素原子であり、Ｒeが、水素原子であり、Ｒfが、
メチル基である化合物があげられる。Among the desired compounds [1-a] of the present invention, preferred compounds are those in which Ra is a hydrogen atom or a lower alkoxy group, R b1 is a hydrogen atom or a halogen atom, and R b2 is Is a hydrogen atom, R c1 is a hydrogen atom, R c2 is a hydrogen atom or a methyl group, and R d
Is a hydrogen atom, R e is a hydrogen atom, and R f is
A compound which is a methyl group is exemplified.

【００２８】本発明の目的化合物〔１-a〕のうち、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の好ましい組合せとしては、Ｒ1が、
ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ま
たはシアノ基であり、Ｒ2が、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、またはシアノ基であり、Ｒ3が、
水素原子、またはハロゲン原子である化合物があげられ
る。Among the target compounds [1-a] of the present invention,
As a preferred combination of R 1 , R 2 and R 3 , R 1 is
A halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkyl group, or a cyano group, R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, or a cyano group, and R 3 is ,
Compounds that are a hydrogen atom or a halogen atom are mentioned.

【００２９】より好ましい化合物としては、Ｒ1が、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、またはシアノ基であり、Ｒ2が、水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、またはシアノ基であり、Ｒ3
が、水素原子、またはハロゲン原子である化合物があげ
られる。More preferably, R 1 is a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a cyano group, and R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, or a cyano group. , R 3
Is a hydrogen atom or a halogen atom.

【００３０】さらに、とりわけ好ましい化合物として
は、Ｒ1が、ハロゲン原子またはシアノ基であり、Ｒ
2が、水素原子、ハロゲン原子、またはシアノ基であ
り、Ｒ3が、水素原子、またはハロゲン原子である化合
物があげられる。Further, particularly preferred compounds are those wherein R 1 is a halogen atom or a cyano group;
Compounds in which 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a cyano group, and R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom.

【００３１】また、本発明の目的化合物〔１-a〕のう
ち、Ｒ1が４位の置換基である化合物が好ましい。Further, among the target compound [1-a] of the present invention, a compound in which R 1 is a substituent at the 4-position is preferable.

【００３２】本発明の目的化合物〔１-a〕のうち、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒd、
Ｒe及びＲfの好ましい組合せとしては、Ｒ1がハロゲン
原子またはシアノ基、Ｒ2が水素原子、ハロゲン原子ま
たはシアノ基、Ｒ3、Ｒa、Ｒb1、Ｒb 2、Ｒc1、Ｒd、お
よびＲeが水素原子、Ｒc2が水素原子またはメチル基、
Ｒfがメチル基であり、Ｒ1が４位の置換基である化合物
があげられる。Among the target compounds [1-a] of the present invention,
R 1 , R 2 , R 3 , R a , R b1 , R b2 , R c1 , R c2 , R d ,
Preferred combinations of R e and R f, R 1 is a halogen atom or a cyano group, R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group, R 3, R a, R b1, R b 2, R c1, R d R e is a hydrogen atom, R c2 is a hydrogen atom or a methyl group,
Compounds wherein R f is a methyl group and R 1 is a substituent at the 4-position.

【００３３】更に本発明の目的化合物〔１-a〕のうち、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒd、
Ｒe及びＲfの好ましい組合せを、以下に示す。 (ａ)Ｒ1がハロゲン原子、Ｒ2が水素原子、Ｒ3が水素原
子、Ｒaが水素原子、Ｒb1が水素原子、Ｒb2が水素原
子、Ｒc1が水素原子、Ｒc2が水素原子、Ｒdが水素原
子、Ｒeが水素原子、Ｒfがメチル基である化合物。 (ｂ)Ｒ1がハロゲン原子、Ｒ2がハロゲン原子、Ｒ3が水
素原子、Ｒaが水素原子、Ｒb1が水素原子、Ｒb2が水素
原子、Ｒc1が水素原子、Ｒc2が水素原子、Ｒdが水素原
子、Ｒeが水素原子、Ｒfがメチル基である化合物。 (ｃ)Ｒ1がハロゲン原子、Ｒ2がハロゲン原子、Ｒ3がハ
ロゲン原子、Ｒaが水素原子、Ｒb1が水素原子、Ｒb2が
水素原子、Ｒc1が水素原子、Ｒc2が水素原子、Ｒdが水
素原子、Ｒeが水素原子、Ｒfがメチル基である化合物。 (ｄ)Ｒ1がハロゲン原子、Ｒ2が低級アルキル基、Ｒ3が
水素原子、Ｒaが水素原子、Ｒb1が水素原子、Ｒb2が水
素原子、Ｒc1が水素原子、Ｒc2が水素原子、Ｒdが水素
原子、Ｒeが水素原子、Ｒfがメチル基である化合物。 (ｅ)Ｒ1がハロゲン原子、Ｒ2がシアノ基、Ｒ3が水素原
子、Ｒaが水素原子、Ｒb1が水素原子、Ｒb2が水素原
子、Ｒc1が水素原子、Ｒc2が水素原子、Ｒdが水素原
子、Ｒeが水素原子、Ｒfがメチル基である化合物。 (ｆ)Ｒ1がシアノ基、Ｒ2がハロゲン原子、Ｒ3が水素原
子、Ｒaが水素原子、Ｒb1が水素原子、Ｒb2が水素原
子、Ｒc1が水素原子、Ｒc2が水素原子、Ｒdが水素原
子、Ｒeが水素原子、Ｒfがメチル基である化合物。 (ｇ)Ｒ1がシアノ基、Ｒ2が水素原子、Ｒ3が水素原子、
Ｒaが水素原子、Ｒb1が水素原子、Ｒb2が水素原子、Ｒ
c1が水素原子、Ｒc2が水素原子、Ｒdが水素原子、Ｒeが
水素原子、Ｒfがメチル基である化合物。 (ｈ)Ｒ1がハロゲン原子、Ｒ2が水素原子、Ｒ3が水素原
子、Ｒaが水素原子、Ｒb1が水素原子、Ｒb2が水素原
子、Ｒc1が水素原子、Ｒc2がメチル基、Ｒdが水素原
子、Ｒeが水素原子、Ｒfがメチル基である化合物。 (ｉ)Ｒ1がハロゲン原子、Ｒ2がハロゲン原子、Ｒ3が水
素原子、Ｒaが水素原子、Ｒb1が水素原子、Ｒb2が水素
原子、Ｒc1が水素原子、Ｒc2がメチル基、Ｒdが水素原
子、Ｒeが水素原子、Ｒfがメチル基である化合物。 (ｊ)Ｒ1がハロゲン原子、Ｒ2がハロゲン原子、Ｒ3がハ
ロゲン原子、Ｒaが水素原子、Ｒb1が水素原子、Ｒb2が
水素原子、Ｒc1が水素原子、Ｒc2がメチル基、Ｒdが水
素原子、Ｒeが水素原子、Ｒfがメチル基である化合物。 (ｋ)Ｒ1がハロゲン原子、Ｒ2が低級アルキル基、Ｒ3が
水素原子、Ｒaが水素原子、Ｒb1が水素原子、Ｒb2が水
素原子、Ｒc1が水素原子、Ｒc2がメチル基、Ｒdが水素
原子、Ｒeが水素原子、Ｒfがメチル基である化合物。 (ｌ)Ｒ1がハロゲン原子、Ｒ2がシアノ基、Ｒ3が水素原
子、Ｒaが水素原子、Ｒb1が水素原子、Ｒb2が水素原
子、Ｒc1が水素原子、Ｒc2がメチル基、Ｒdが水素原
子、Ｒeが水素原子、Ｒfがメチル基である化合物。 (ｍ)Ｒ1がシアノ基、Ｒ2がハロゲン原子、Ｒ3が水素原
子、Ｒaが水素原子、Ｒb1が水素原子、Ｒb2が水素原
子、Ｒc1が水素原子、Ｒc2がメチル基、Ｒdが水素原
子、Ｒeが水素原子、Ｒfがメチル基である化合物。 (ｎ)Ｒ1がシアノ基、Ｒ2が水素原子、Ｒ3が水素原子、
Ｒaが水素原子、Ｒb1が水素原子、Ｒb2が水素原子、Ｒ
c1が水素原子、Ｒc2がメチル基、Ｒdが水素原子、Ｒeが
水素原子、Ｒfがメチル基である化合物。Further, among the desired compounds [1-a] of the present invention,
R 1 , R 2 , R 3 , R a , R b1 , R b2 , R c1 , R c2 , R d ,
Preferred combinations of Re and Rf are shown below. (a) R 1 is a halogen atom, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom, Ra is a hydrogen atom, R b1 is a hydrogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R c1 is a hydrogen atom, and R c2 is a hydrogen atom , R d is a hydrogen atom, R e is a hydrogen atom, and R f is a methyl group. (b) R 1 is a halogen atom, R 2 is a halogen atom, R 3 is a hydrogen atom, Ra is a hydrogen atom, R b1 is a hydrogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R c1 is a hydrogen atom, and R c2 is a hydrogen atom , R d is a hydrogen atom, R e is a hydrogen atom, and R f is a methyl group. (c) R 1 is a halogen atom, R 2 is a halogen atom, R 3 is a halogen atom, Ra is a hydrogen atom, R b1 is a hydrogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R c1 is a hydrogen atom, R c2 is a hydrogen atom , R d is a hydrogen atom, R e is a hydrogen atom, and R f is a methyl group. (d) R 1 is a halogen atom, R 2 is a lower alkyl group, R 3 is a hydrogen atom, R a is a hydrogen atom, R b1 is a hydrogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R c1 is a hydrogen atom, R c2 is hydrogen A compound in which an atom, R d is a hydrogen atom, Re is a hydrogen atom, and R f is a methyl group. (e) R 1 is a halogen atom, R 2 is a cyano group, R 3 is a hydrogen atom, Ra is a hydrogen atom, R b1 is a hydrogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R c1 is a hydrogen atom, R c2 is a hydrogen atom , R d is a hydrogen atom, R e is a hydrogen atom, and R f is a methyl group. (f) R 1 is a cyano group, R 2 is a halogen atom, R 3 is a hydrogen atom, R a is a hydrogen atom, R b1 is a hydrogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R c1 is a hydrogen atom, R c2 is a hydrogen atom , R d is a hydrogen atom, R e is a hydrogen atom, and R f is a methyl group. (g) R 1 is a cyano group, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom,
R a is a hydrogen atom, R b1 is a hydrogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R
c1 is a hydrogen atom, R c2 is a hydrogen atom, R d is a hydrogen atom, R e is a hydrogen atom, the compound R f is a methyl group. (h) R 1 is a halogen atom, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom, Ra is a hydrogen atom, R b1 is a hydrogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R c1 is a hydrogen atom, and R c2 is a methyl group , R d is a hydrogen atom, R e is a hydrogen atom, and R f is a methyl group. (i) R 1 is a halogen atom, R 2 is a halogen atom, R 3 is a hydrogen atom, Ra is a hydrogen atom, R b1 is a hydrogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R c1 is a hydrogen atom, and R c2 is a methyl group , R d is a hydrogen atom, R e is a hydrogen atom, and R f is a methyl group. (j) R 1 is a halogen atom, R 2 is a halogen atom, R 3 is a halogen atom, Ra is a hydrogen atom, R b1 is a hydrogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R c1 is a hydrogen atom, and R c2 is a methyl group , R d is a hydrogen atom, R e is a hydrogen atom, and R f is a methyl group. (k) R 1 is a halogen atom, R 2 is a lower alkyl group, R 3 is a hydrogen atom, Ra is a hydrogen atom, R b1 is a hydrogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R c1 is a hydrogen atom, R c2 is methyl A compound wherein R d is a hydrogen atom, R e is a hydrogen atom, and R f is a methyl group. (l) R 1 is a halogen atom, R 2 is a cyano group, R 3 is a hydrogen atom, R a is a hydrogen atom, R b1 is a hydrogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R c1 is a hydrogen atom, and R c2 is a methyl group , R d is a hydrogen atom, R e is a hydrogen atom, and R f is a methyl group. (m) R 1 is a cyano group, R 2 is a halogen atom, R 3 is a hydrogen atom, Ra is a hydrogen atom, R b1 is a hydrogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R c1 is a hydrogen atom, and R c2 is a methyl group , R d is a hydrogen atom, R e is a hydrogen atom, and R f is a methyl group. (n) R 1 is a cyano group, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom,
R a is a hydrogen atom, R b1 is a hydrogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R
Compounds in which c1 is a hydrogen atom, R c2 is a methyl group, R d is a hydrogen atom, Re is a hydrogen atom, and R f is a methyl group.

【００３４】更に本発明の化合物〔１-a〕のうち好まし
い化合物は、一般式〔１-b〕Further, among the compounds [1-a] of the present invention, preferred compounds are those represented by the general formula [1-b]

【００３５】[0035]

【化９】 Embedded image

【００３６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb1、
Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒd、Ｒe、Ｒfは、前記と同一意味
を有する。）で示される。(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R a , R b1 ,
R b2, R c1, R c2 , R d, R e, R f is the same as defined above. ).

【００３７】本発明において、低級アルキル基は、メチ
ル基である化合物が好ましく、ハロゲン原子は、フッ素
原子または塩素原子である化合物が好ましい。In the present invention, the compound in which the lower alkyl group is a methyl group is preferable, and the compound in which the halogen atom is a fluorine atom or a chlorine atom is preferable.

【００３８】本発明において、特に好ましい化合物を表
１に記載する。In the present invention, particularly preferred compounds are shown in Table 1.

【００３９】[0039]

【表１】 [Table 1]

【００４０】本発明において、とりわけ好ましい化合物
は、以下の（Ａ）〜（Ｆ）中から選ばれる化合物または
その薬理的に許容し得る塩である。 （Ａ）［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）
ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン
−３−イル］アミン （Ｂ）［２−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）ベ
ンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−
３−イル］アミン （Ｃ）［２−メトキシ−５−（４−シアノフェニル）ベ
ンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−
３−イル］アミン （Ｄ）［２−メトキシ−５−（２−フルオロ−４−シア
ノフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニ
ルピペリジン−３−イル］アミン （Ｅ）［２−メトキシ−５−（４−シアノフェニル）ベ
ンジル］［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−フ
ェニルピペリジン−３−イル］アミン （Ｆ）［２−メトキシ−５−（２−フルオロ−４−シア
ノフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−６−
メチル−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミンIn the present invention, a particularly preferred compound is a compound selected from the following (A) to (F) or a pharmacologically acceptable salt thereof. (A) [2-methoxy-5- (4-fluorophenyl)
Benzyl] [(2S, 3S) -2-phenylpiperidin-3-yl] amine (B) [2-methoxy-5- (4-chlorophenyl) benzyl] [(2S, 3S) -2-phenylpiperidine-
3-yl] amine (C) [2-methoxy-5- (4-cyanophenyl) benzyl] [(2S, 3S) -2-phenylpiperidine-
3-yl] amine (D) [2-methoxy-5- (2-fluoro-4-cyanophenyl) benzyl] [(2S, 3S) -2-phenylpiperidin-3-yl] amine (E) [2- Methoxy-5- (4-cyanophenyl) benzyl] [(2S, 3S, 6R) -6-methyl-2-phenylpiperidin-3-yl] amine (F) [2-methoxy-5- (2-fluoro- 4-cyanophenyl) benzyl] [(2S, 3S, 6R) -6
Methyl-2-phenylpiperidin-3-yl] amine

【００４１】本発明の目的化合物〔１〕は、遊離の形で
も、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用
することができる。化合物〔１〕の薬理的に許容し得る
塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化
水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ
酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩の如き有機酸塩等があげられる。The target compound [1] of the present invention can be used in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for pharmaceutical use. Pharmaceutically acceptable salts of compound [1] include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate and the like. And organic acid salts such as methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate, maleate, succinate and tartrate.

【００４２】本発明の目的化合物〔１〕またはその塩
は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水
和物等をいずれも含むものである。The target compound [1] of the present invention or a salt thereof includes any of inner salts and adducts thereof, solvates and hydrates thereof.

【００４３】本発明の目的化合物〔１〕は、不斉原子に
基づく光学異性体として存在し得るが、本発明はこれら
の光学異性体及びその混合物のいずれも含むものであ
る。本発明においては、これらの光学異性体の中でも、
特に（S,S）体が好ましい。The target compound [1] of the present invention can exist as an optical isomer based on an asymmetric atom, and the present invention includes both these optical isomers and a mixture thereof. In the present invention, among these optical isomers,
Particularly, the (S, S) form is preferable.

【００４４】さらに、本発明に含まれる化合物を、表２
に記載する。Further, the compounds included in the present invention are shown in Table 2
It describes in.

【００４５】[0045]

【表２】 [Table 2]

【００４６】本発明の化合物〔１〕またはその薬理的に
許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特
にＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、モル
モット、スナネズミ、フェレット、マウス、ラット、ハ
ムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、
ヒト等）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例
えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管
支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、
骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎等）、
疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の
疾患〔例えば、精神***症、パーキンソン病、うつ病、
不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツ
ハイマー病等）等〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾
患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセ
ン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリ
等）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍等）等］、
悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁等）、循
環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、不整脈、
血栓症等）および免疫異常等の安全な予防、治療薬とし
て有用である。The compound [1] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent tachykinin receptor antagonism, particularly SP receptor antagonism, and is useful in mammals (eg, guinea pigs, gerbils, ferrets, etc.). Mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey,
Inflammatory or allergic diseases (eg, atopy, dermatitis, herpes, psoriasis, asthma, bronchitis, sputum, rhinitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc.)
Osteoporosis, multiple sclerosis, conjunctivitis, ophthalmitis, cystitis, etc.),
Pain, migraine, neuralgia, pruritus, cough, and diseases of the central nervous system (eg, schizophrenia, Parkinson's disease, depression,
Anxiety, psychosomatic disorders, morphine dependence, dementia (eg, Alzheimer's disease, etc.), digestive disorders [eg, irritable bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, urease-positive spiral gram-negative bacteria (eg, Abnormalities (eg, gastritis, gastric ulcer, etc.) caused by Helicobacter pylori, etc.),
Nausea, vomiting, urination abnormalities (eg, pollakiuria, urinary incontinence, etc.), cardiovascular diseases (eg, angina, hypertension, heart failure, arrhythmia,
It is useful as a safe preventive and therapeutic agent for thrombosis and immune abnormalities.

【００４７】とりわけ、本発明の化合物〔１〕またはそ
の薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、脳内で
の作用時間が長いという特徴を有し、且つ低毒性で、副
作用を殆ど示さないため安全で、薬効が強く、嘔吐やう
つ病等の中枢神経系の疾患、頻尿等の排尿異常の予防、
治療薬として有用である。In particular, the compound [1] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is characterized in that it is highly translocated to the brain, has a long action time in the brain, has low toxicity, and has side effects. It is safe because it shows almost no effect, strong medicinal effect, central nervous system diseases such as vomiting and depression, prevention of urination abnormalities such as pollakiuria,
Useful as a therapeutic.

【００４８】本発明の目的化合物〔１〕またはその薬理
的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与する
ことができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる
医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。か
かる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリ
ビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンス
ターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、
潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデン
プン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム
等）等をあげることができる。The objective compound [1] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, using a pharmaceutical carrier usually used for oral or parenteral administration. Thus, a suitable formulation can be obtained. Such pharmaceutical carriers include, for example, binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbite, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, etc.), excipients (lactose, sugar, corn starch, potassium phosphate, sorbit, glycine, etc.),
Lubricants (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc.), disintegrants (potato starch, etc.), wetting agents (lauryl anhydrous sodium sulfate, etc.) and the like can be mentioned.

【００４９】また、これら医薬製剤は、経口投与する場
合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製
剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤
であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて注射剤や点滴剤として、あるいは吸入剤や坐剤等
として投与することができる。In the case of oral administration, these pharmaceutical preparations may be solid preparations such as tablets, granules, capsules and powders, or liquid preparations such as solutions, suspensions and emulsions. Is also good. On the other hand, in the case of parenteral administration, for example, it can be administered as an injection or infusion, or as an inhalant or suppository using distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution or the like.

【００５０】本発明の５−フェニルベンジルアミン誘導
体〔１〕またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、
患者の症状、投与ルート、患者の年齢、体重等によって
も異なるが、例えば、嘔吐、うつ病、或いは排尿異常の
成人患者に投与する場合、注射剤とすれば、通常、一日
当り約0.01〜10mg/kg、とりわけ約0.01〜1mg/kg、経口
剤とすれば、通常、一日当り約0.01〜20mg/kg、とりわ
け約0.1〜10mg/kg程度を１〜３回に分割投与するのが好
ましい。The dose of the 5-phenylbenzylamine derivative [1] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is as follows:
Depending on the patient's symptoms, administration route, patient's age, weight, etc., for example, when administered to an adult patient with vomiting, depression, or dysuria, usually about 0.01 to 10 mg per day as an injection / kg, especially about 0.01 to 1 mg / kg, in the case of an oral preparation, it is usually preferable to administer about 0.01 to 20 mg / kg, especially about 0.1 to 10 mg / kg per day, in 1 to 3 divided doses.

【００５１】本発明によれば、目的化合物〔１〕は、例
えば、一般式〔２〕According to the present invention, the target compound [1] is, for example, a compound represented by the general formula [2]:

【００５２】[0052]

【化１０】 Embedded image

【００５３】（式中、環Ａ、Ｒa、Ｒe、Ｒfは、前記と
同一意味を有する。）で示される化合物と、一般式
〔３〕(Wherein rings A, R a , R e and R f have the same meanings as described above) and a compound of the general formula [3]

【００５４】[0054]

【化１１】 Embedded image

【００５５】（式中、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒ
dは、前記と同一意味を有する。）で示される化合物ま
たはその塩を、還元的縮合反応に付すことにより製造す
ることができる。(Where R b1 , R b2 , R c1 , R c2 , R
d has the same meaning as described above. ) Or a salt thereof, by subjecting the compound to a reductive condensation reaction.

【００５６】還元的縮合反応は、例えば、(a)テトラヘ
ドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、31巻、559
5頁、1990年、(b)ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Journal of Organic Chemistry）、28巻、
3259頁、1963年等に記載の方法に従い、還元剤の存在
下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。The reductive condensation reaction is carried out, for example, by (a) Tetrahedron Letters, vol. 31, 559
5 pages, 1990, (b) Journal of Organic Chemistry, volume 28,
It can be suitably carried out in a suitable solvent in the presence of a reducing agent according to the method described on page 3259, 1963 and the like.

【００５７】還元剤としては、還元的アミノ化に好適に
使用することができるものであればいずれも使用するこ
とができる。そのような還元剤としては、金属還元剤、
例えば、金属水素化物〔ボラン水素化物（ジボラン
等）、アラン水素化物〕、金属水素化物錯体〔水素化リ
チウムアルミニウム、ナトリウムボロヒドリド等〕、有
機金属錯体〔ボラン−メチルサルファイド、9-ボラビシ
クロノナン(9-BBN)、トリエチルシラン、ナトリウムト
リアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒド
リド等〕等を使用することができる。さらに必要によ
り、ルイス酸（チタンテトラクロライド等）を添加剤と
して使用することができる。Any reducing agent can be used as long as it can be suitably used for reductive amination. Such reducing agents include metal reducing agents,
For example, metal hydrides (borane hydride (such as diborane), alan hydride), metal hydride complexes (such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride), and organic metal complexes (such as borane-methyl sulfide and 9-borabicyclononane ( 9-BBN), triethylsilane, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.]. If necessary, a Lewis acid (such as titanium tetrachloride) can be used as an additive.

【００５８】また、還元的縮合反応において、還元剤を
存在させるかわりに、接触水素化条件下で実施すること
もできる。例えば、白金触媒、パラジウム−炭素等の適
当な触媒を用いて、適当な溶媒中、水素気流下に実施す
ることもできる。In the reductive condensation reaction, the reaction can be carried out under catalytic hydrogenation conditions instead of the presence of a reducing agent. For example, the reaction can be carried out using a suitable catalyst such as a platinum catalyst or palladium-carbon in a suitable solvent under a hydrogen stream.

【００５９】溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
ものであればいずれも用いることができ、そのようなも
のとしては、例えば、ジメチルホルムアミド、ベンゼ
ン、塩素化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン
等）、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等）、アルコー
ル（メタノール、エタノール等）、有機酸類（酢酸、プ
ロピオン酸等）、或いはこれらの混合溶媒等があげられ
る。As the solvent, any solvent can be used as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of such solvents include dimethylformamide, benzene, chlorinated hydrocarbons (such as dichloromethane and dichloroethane), and ethers. (Diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), alcohols (methanol, ethanol, etc.), organic acids (acetic acid, propionic acid, etc.), and mixed solvents thereof.

【００６０】また、還元的縮合反応には、酸類を触媒量
添加することが好ましく、そのような酸としては、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、塩酸、硝酸、硫酸
等の無機酸があげられる。It is preferable to add a catalytic amount of an acid to the reductive condensation reaction. Examples of such an acid include organic acids such as formic acid, acetic acid and propionic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid and sulfuric acid. can give.

【００６１】本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは
0℃〜100℃、より好ましくは10℃〜50℃の範囲で好適に
実施することができる。The reaction is carried out under cooling to under heating, preferably
It can be suitably carried out in the range of 0 ° C to 100 ° C, more preferably 10 ° C to 50 ° C.

【００６２】かくして得られる化合物〔１〕は、所望に
より、常法によりその薬理的に許容しうる塩とすること
ができる。The compound [1] thus obtained can be converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof by a conventional method, if desired.

【００６３】原料化合物〔２〕は、例えば、以下に記載
のＡ法またはＢ法で製造することができる。The starting compound [2] can be produced, for example, by the following Method A or Method B.

【００６４】[0064]

【化１２】 Embedded image

【００６５】（式中、環Ａ、Ｒa、Ｒe、Ｒfは、前記と
同一意味を有する。） Ａ法およびＢ法は、例えば(a)シンセティック・コミュ
ニケーションズ（Synthetic Communications）、11巻、
513頁、1981年、(b)ピュア・アンド・アプライド・ケミ
ストリー（Pure and Applied Chemistry）、57巻、1749
頁、1985年、(c)ケミカル・レビューズ（Chemical Revi
ews）、95巻、2457頁、1995年、(d)ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Che
mistry）、57巻、379頁、1992年、(e)アクタ・ケミカ・
スカンジナビカ（Acta Chemica Scandinavica）、47
巻、221頁、1993年等に記載の鈴木カップリング反応等
の常法に従って、適当な溶媒中、塩基および触媒の存在
下に実施することができる。(Wherein, rings A, R a , R e , and R f have the same meanings as described above.) Methods A and B are described in, for example, (a) Synthetic Communications, vol. 11,
513, 1981, (b) Pure and Applied Chemistry, 57, 1749
Page, 1985, (c) Chemical Reviews
ews), 95, 2457, 1995, (d) Journal of
Organic Chemistry (Journal of Organic Che
mistry), 57, 379, 1992, (e) Acta Chemika
Scandinavica (Acta Chemica Scandinavica), 47
Vol., P.221, 1993, etc., can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base and a catalyst according to a conventional method such as the Suzuki coupling reaction.

【００６６】触媒としては、パラジウム触媒（酢酸パラ
ジウム、塩化パラジウム、塩化ビストリフェニルホスフ
ィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム等）等を好適に用いることができる。また、酢
酸パラジウム、塩化パラジウム等の配位子のない２価の
パラジウム触媒を使用するときは、トリフェニルホスフ
ィン、トリトリルホスフィン等のリン化合物を添加する
ことが好ましい。As the catalyst, a palladium catalyst (palladium acetate, palladium chloride, bistriphenylphosphine palladium chloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, etc.) and the like can be suitably used. When a divalent palladium catalyst having no ligand such as palladium acetate or palladium chloride is used, it is preferable to add a phosphorus compound such as triphenylphosphine or tolylphosphine.

【００６７】塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属塩類、リン酸ナトリウム、リ
ン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属塩類またはトリエ
チルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機塩基等を好
適に用いることができる。As the base, alkali metal salts such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal salts such as sodium phosphate and potassium phosphate, and organic bases such as triethylamine and diisopropylamine can be preferably used. .

【００６８】溶媒としては、反応に影響を与えないもの
であればいずれのものでも良く、ジメチルホルムアミ
ド、トルエン、エタノール、塩化メチレン、水、または
それらの混合物を好適に使用することができる。As the solvent, any solvent may be used as long as it does not affect the reaction, and dimethylformamide, toluene, ethanol, methylene chloride, water, or a mixture thereof can be suitably used.

【００６９】本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは
−20℃〜180℃、より好ましくは40℃〜120℃の範囲で好
適に実施することができる。This reaction can be suitably carried out under cooling to heating, preferably in the range of -20 ° C to 180 ° C, more preferably in the range of 40 ° C to 120 ° C.

【００７０】原料化合物〔３〕のうち、Ｒc2が水素原子
の化合物は、例えば、以下に記載の方法で製造すること
ができる。Among the starting compounds [3], the compounds in which R c2 is a hydrogen atom can be produced, for example, by the following method.

【００７１】[0071]

【化１３】 Embedded image

【００７２】すなわち、２−フェニル−３−アミノピリ
ジン誘導体を還元し、２−フェニル−３−アミノピペリ
ジン誘導体を製造したのち、所望によりアシル化または
アルキル化することにより製造することができる。That is, the compound can be produced by reducing a 2-phenyl-3-aminopyridine derivative to produce a 2-phenyl-3-aminopiperidine derivative, and then acylating or alkylating it as desired.

【００７３】還元反応は、特表平９−５０５２７５号公
報に記載の方法に従い、実施することができる。The reduction reaction can be carried out according to the method described in JP-A-9-505275.

【００７４】アルキル化やアシル化は、常法に従い、例
えば、適当な溶媒中（テトラヒドロフラン、ジクロロメ
タン等）、塩基の存在下（トリエチルアミン、ピリジ
ン、炭酸カリウム等）に、アルキル化剤（低級アルキル
ハライド等）またはアシル化剤（低級アルカノイルハラ
イド等）を冷却下〜加熱下（好ましくは０℃〜室温）で
反応させることにより実施することができる。The alkylation or acylation is carried out according to a conventional method, for example, in an appropriate solvent (tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.) in the presence of a base (triethylamine, pyridine, potassium carbonate, etc.) in an alkylating agent (lower alkyl halide, etc.). ) Or an acylating agent (lower alkanoyl halide or the like) under cooling to heating (preferably 0 ° C. to room temperature).

【００７５】また、原料化合物〔３〕のうちRc2が水素
原子の化合物は、以下に記載の方法で製造することもで
きる。The compound of the starting compound [3] wherein R c2 is a hydrogen atom can also be produced by the method described below.

【００７６】[0076]

【化１４】 Embedded image

【００７７】まず、メチル４−ニトロブチレートとベン
ズアルデヒド誘導体を反応させ、５−ニトロ−６−フェ
ニル−２−ピペリジノン誘導体を製造する。次いで得ら
れた化合物からピペリジンジオンオキシム誘導体を製造
する。さらにピペリジンジオンオキシム誘導体のオキシ
ムとカルボニル基を還元して、２−フェニル−３−アミ
ノピペリジン誘導体を製し、さらに所望によりアシル化
またはアルキル化することにより原料化合物〔３〕を製
造することができる。First, methyl 4-nitrobutyrate is reacted with a benzaldehyde derivative to produce a 5-nitro-6-phenyl-2-piperidinone derivative. Next, a piperidinedione oxime derivative is produced from the obtained compound. Further, the oxime and carbonyl group of the piperidinedione oxime derivative are reduced to produce a 2-phenyl-3-aminopiperidine derivative, which is further acylated or alkylated as desired, whereby the starting compound [3] can be produced. .

【００７８】メチル４−ニトロブチレートから２−フェ
ニル−３−アミノピペリジン誘導体を製造する各工程
は、特開平4-103570号公報または特表平6-508828号公報
を参照することにより適宜実施することができる。さら
にアシル化とアルキル化は上記の方法により実施するこ
とができる。Each step of producing a 2-phenyl-3-aminopiperidine derivative from methyl 4-nitrobutyrate is appropriately carried out with reference to JP-A-4-103570 or JP-A-6-508828. be able to. Further, acylation and alkylation can be carried out by the above-mentioned methods.

【００７９】また、原料化合物〔３〕のうち、Ｒc2が低
級アルキル基の化合物は、例えば、以下に記載の方法で
製造することができる。Further, among the starting compounds [3], the compounds wherein R c2 is a lower alkyl group can be produced, for example, by the following method.

【００８０】[0080]

【化１５】 Embedded image

【００８１】まず、２−フェニルニコチン酸誘導体のカ
ルボキシル基をアミド化し、ホフマン反応に付す。つい
で得られた２−フェニル−３−アミノピリジン誘導体を
還元して、２−フェニル−３−アミノピペリジン誘導体
を製し、さらに所望によりアシル化またはアルキル化す
ることにより製造することができる。First, the carboxyl group of the 2-phenylnicotinic acid derivative is amidated and subjected to the Hoffman reaction. Then, the obtained 2-phenyl-3-aminopyridine derivative is reduced to produce a 2-phenyl-3-aminopiperidine derivative, which may be further acylated or alkylated if desired.

【００８２】２−フェニルニコチン酸誘導体のカルボキ
シル基のアミド化とホフマン反応は、常法により実施す
ることができる。例えば、特開平4-103570号公報または
特表平6-508828号公報記載の方法で実施できるほか、ｔ
−ブタノール中、ジフェニルホスホリルアジドを反応さ
せた後、加熱還流し、さらに酸で処理することにより実
施することもできる。The amidation of the carboxyl group of the 2-phenylnicotinic acid derivative and the Hoffman reaction can be carried out by a conventional method. For example, it can be carried out by the method described in JP-A-4-103570 or JP-A-6-508828,
The reaction can also be carried out by reacting diphenylphosphoryl azide in butanol, heating to reflux and further treating with acid.

【００８３】還元は、特表平9-505275号公報に記載の方
法に従って実施することができる。アルキル化およびア
シル化は、上記と同様にして実施することができる。The reduction can be carried out according to the method described in JP-A-9-505275. Alkylation and acylation can be performed in the same manner as described above.

【００８４】本明細書において、低級アルキル基とは、
例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意
味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。低級
アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖また
は分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１
〜４のものを意味する。低級アルカノイル基とは、例え
ば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等、炭素
数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基を意味
し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。環状低
級アルキル基とは、例えば、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等、炭
素数３〜６のシクロアルキル基を意味し、好ましくは炭
素数３のものを意味する。In the present specification, a lower alkyl group is
For example, it means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group, and preferably has 1 to 4 carbon atoms. The lower alkoxy group includes, for example, a methoxy group, an ethoxy group,
It means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a propoxy group and a butoxy group, preferably having 1 carbon atom.
~ 4. The lower alkanoyl group means, for example, a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a formyl group, an acetyl group, and a propionyl group, and preferably has 1 to 4 carbon atoms. The cyclic lower alkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group, and preferably a cycloalkyl group having 3 carbon atoms.

【００８５】[0085]

【実施例】以下に、実施例および参考例に基づいて本発
明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定
されるものではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples and reference examples, but the present invention is not limited to the examples.

【００８６】実施例１ (2S,3S)-2-フェニルピペリジン-3-イルアミン・(2R,3R)
-ビス(4-メチルベンゾイルオキシ)コハク酸塩281mg、2-
メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ベンズアルデヒド115
mg、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド212mg
を塩化メチレン25mlに懸濁させた。この反応混合物を、
室温で、窒素雰囲気下において16時間攪拌した後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝10／
1）で精製すると無色油状物が得られた。これを酢酸エ
チルに溶解し、４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液で処理した。
沈殿した白色結晶をろ過し、さらにエーテルで洗浄した
後、減圧下乾燥させて［2-メトキシ-5-(4-フルオロフェ
ニル)ベンジル］［(2S,3S)-2-フェニルピペリジン-3-イ
ル］アミン・２塩酸塩116mgを得た。m.p.＝277-279℃
（dec.）Example 1 (2S, 3S) -2-phenylpiperidin-3-ylamine. (2R, 3R)
-Bis (4-methylbenzoyloxy) succinate 281 mg, 2-
Methoxy-5- (4-fluorophenyl) benzaldehyde 115
mg, and sodium triacetoxyborohydride 212 mg
Was suspended in 25 ml of methylene chloride. This reaction mixture is
After stirring at room temperature under a nitrogen atmosphere for 16 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The concentrated residue is subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10 /
Purification in 1) gave a colorless oil. This was dissolved in ethyl acetate and treated with 4N hydrochloric acid in ethyl acetate.
The precipitated white crystals were filtered, washed with ether, and dried under reduced pressure to give [2-methoxy-5- (4-fluorophenyl) benzyl] [(2S, 3S) -2-phenylpiperidin-3-yl 116 mg of amine dihydrochloride were obtained. mp = 277-279 ℃
(Dec.)

【００８７】実施例２〜１００ 実施例１と同様にして、以下の表３〜７の化合物を得
た。Examples 2 to 100 In the same manner as in Example 1, the following compounds in Tables 3 to 7 were obtained.

【００８８】[0088]

【表３】 [Table 3]

【００８９】[0089]

【表４】 [Table 4]

【００９０】[0090]

【表５】 [Table 5]

【００９１】[0091]

【表６】 [Table 6]

【００９２】[0092]

【表７】 [Table 7]

【００９３】実施例１０１〜１０２ (2S,3S)-2-フェニルピペリジン-3-イルアミン504mg、2-
メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)アセトフェノン698m
g、及びトリエチルアミン1.2mlを塩化メチレン25mlに溶
解させた。この反応混合物を０℃で、窒素雰囲気下にお
いてチタンテトラクロライドの塩化メチレン溶液（1.0
モル）1.43mlを滴下した。室温で1時間攪拌した後、０
℃でナトリウムシアノボロヒドリド539mgのメタノール8
ml溶液を滴下した。室温で、30分攪拌した後、２Ｎ塩酸
水溶液25mlを添加した。水層を炭酸カリウム水溶液でア
ルカリ性にした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム／メタノール＝30／1）で精製すると
無色油状物［2-メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)-(R)-
a-メチルベンジル］［(2S,3S)-2-フェニルピペリジン-3
-イル］アミン及び［2-メトキシ-5-(4-フルオロフェニ
ル)-(S)-a-メチルベンジル］［(2S,3S)-2-フェニルピペ
リジン-3-イル］アミンがそれぞれ得られた。これら
を、それぞれ酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸の酢酸エチ
ル溶液で処理した。沈殿した白色結晶をろ過し、さらに
エーテルで洗浄した後、減圧下乾燥させて［2-メトキシ
-5-(4-フルオロフェニル)-(R)-a-メチルベンジル］［(2
S,3S)-2-フェニルピペリジン-3-イル］アミン・2塩酸塩
76mg及び［2-メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)-(S)-a-
メチルベンジル］［(2S,3S)-2-フェニルピペリジン-3-
イル］アミン・2塩酸塩21mgを得た。Examples 101 to 102 (2S, 3S) -2-phenylpiperidin-3-ylamine 504 mg, 2-
Methoxy-5- (4-fluorophenyl) acetophenone 698m
g and 1.2 ml of triethylamine were dissolved in 25 ml of methylene chloride. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere in a methylene chloride solution of titanium tetrachloride (1.0 mL).
Mol) of 1.43 ml. After stirring at room temperature for 1 hour,
Sodium cyanoborohydride 539 mg methanol 8
ml solution was added dropwise. After stirring at room temperature for 30 minutes, 25 ml of a 2N hydrochloric acid aqueous solution was added. The aqueous layer was made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution and then extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 30/1) to give a colorless oil [2-methoxy-5- (4-fluorophenyl)-(R)-].
a-methylbenzyl] [(2S, 3S) -2-phenylpiperidine-3
-Yl] amine and [2-methoxy-5- (4-fluorophenyl)-(S) -a-methylbenzyl] [(2S, 3S) -2-phenylpiperidin-3-yl] amine were obtained, respectively. . These were each dissolved in ethyl acetate and treated with a 4N hydrochloric acid solution in ethyl acetate. The precipitated white crystals were filtered, washed with ether, and dried under reduced pressure to give [2-methoxy
-5- (4-fluorophenyl)-(R) -a-methylbenzyl] [(2
S, 3S) -2-Phenylpiperidin-3-yl] amine dihydrochloride
76 mg and [2-methoxy-5- (4-fluorophenyl)-(S) -a-
Methylbenzyl] [(2S, 3S) -2-phenylpiperidine-3-
Il] amine dihydrochloride 21 mg was obtained.

【００９４】[0094]

【表８】 [Table 8]

【００９５】実施例１０３ （１）(2S,3S)-2-フェニル-3-アミノピペリジンの(-)-
ジ-p-トルオイル-L-酒石酸塩（4.0）をクロロホルム80m
lに懸濁し、飽和重曹水40mlを加えて攪拌、溶解した。
クロロホルム層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥した。溶
媒を留去し、残渣にクロロホルム20mlを加えて氷冷下攪
拌し、ここにジ−ｔ−ブチルジカーボネート1.5gを加
え、室温下、終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロ
ロホルム／アセトン＝10／1）で精製することにより(2
S,3S)-2-フェニル-3-t-ブチルオキシカルボニルアミノ
ピペリジン1.40gを得た。Example 103 (1) (-)-of (2S, 3S) -2-phenyl-3-aminopiperidine
Di-p-toluoyl-L-tartrate (4.0) in chloroform 80m
The resulting suspension was dissolved in 40 l of saturated aqueous sodium bicarbonate, and the mixture was stirred and dissolved.
The chloroform layer was washed with saturated saline and dried. The solvent was distilled off, 20 ml of chloroform was added to the residue, and the mixture was stirred under ice cooling. 1.5 g of di-tert-butyl dicarbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform → chloroform / acetone = 10/1) to give (2
1.40 g of (S, 3S) -2-phenyl-3-t-butyloxycarbonylaminopiperidine were obtained.

【００９６】（２）（１）で得られた化合物300mg、炭
酸カリウム300mg、N-ホルミル-2-クロロアセタミドヒド
ラゾン222mgおよびジメチルホルムアミド3mlの混合物を
60℃にて3時間、120℃にて12時間攪拌した。反応液を水
にあけ、酢酸エチルにて抽出し、分液後、有機層を水及
び飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥し、溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／アセトン＝5／1）で精製することにより(2S,
3S)-1-(1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル)-2-フェニル
-3-t-ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン161mgを
得た。(2) A mixture of 300 mg of the compound obtained in (1), 300 mg of potassium carbonate, 222 mg of N-formyl-2-chloroacetamidohydrazone and 3 ml of dimethylformamide was added.
The mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours and at 120 ° C for 12 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. After liquid separation, the organic layer was washed successively with water and saturated saline. After drying and distilling off the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / acetone = 5/1) to give (2S,
3S) -1- (1,2,4-triazol-3-ylmethyl) -2-phenyl
161 mg of -3-t-butyloxycarbonylaminopiperidine were obtained.

【００９７】（３）（２）で得られた化合物161mgを、
クロロホルム5mlに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル1mlを
加えて終夜攪拌した。反応液を濃縮後、飽和重曹水とク
ロロホルムを加えて攪拌し、分液後、有機層を水及び飽
和食塩水で順次洗浄した。乾燥後、溶媒を留去した。残
渣および2-メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ベンズア
ルデヒド124mg、酢酸（数滴）の塩化メチレン溶液5mlに
氷冷下、トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム476mg
を加え、室温下終夜反応した。反応液を飽和重曹水にあ
け、分液し、水層を塩化メチレンにて抽出した。全有機
層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した後、溶媒
を留去し、ＮＨシリカゲルプレート（クロロホルム／酢
酸エチル＝2／1）で精製することにより目的物のフリー
体61.5mgを得た。本品をクロロホルム4mlに溶解し、４
Ｎ塩酸−酢酸エチル1mlを加えて10分間攪拌した後、濃
縮し、ジエチルエーテルを加え固化、濾取することによ
り(2S,3S)-1-(1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル)-2-フ
ェニル-3-［［2-メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ベン
ジル］アミノ］ピペリジン・３塩酸塩51.2mgを得た。 m.p.＝208-210℃（dec.）(3) 161 mg of the compound obtained in (2) was
The residue was dissolved in chloroform (5 ml), 4N hydrochloric acid-ethyl acetate (1 ml) was added, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, saturated aqueous sodium bicarbonate and chloroform were added thereto, followed by stirring. After liquid separation, the organic layer was washed successively with water and saturated saline. After drying, the solvent was distilled off. The residue and 2-methoxy-5- (4-fluorophenyl) benzaldehyde (124 mg) and acetic acid (several drops) in methylene chloride (5 ml) were cooled on ice with sodium triacetoxyborohydride (476 mg).
Was added, and reacted at room temperature overnight. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, separated, and the aqueous layer was extracted with methylene chloride. The whole organic layer was washed successively with water and a saturated saline solution, dried, and then the solvent was distilled off. The residue was purified on an NH silica gel plate (chloroform / ethyl acetate = 2/1) to give 61.5 mg of the desired free compound. Obtained. Dissolve this product in 4 ml of chloroform and add
After adding 1 ml of N hydrochloric acid-ethyl acetate and stirring for 10 minutes, the mixture was concentrated, solidified by adding diethyl ether, and collected by filtration to obtain (2S, 3S) -1- (1,2,4-triazol-3-ylmethyl). 51.2 mg of 2-phenyl-3-[[2-methoxy-5- (4-fluorophenyl) benzyl] amino] piperidine trihydrochloride was obtained. mp = 208-210 ℃ (dec.)

【００９８】[0098]

【化１６】 Embedded image

【００９９】実施例１０４ 実施例１０３（１）で得られた(2S,3S)-2-フェニル-3-t
-ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン220mg、炭酸
カリウム220mg、N-カルボメトキシ-2-クロロアセタミド
ヒドラゾン188.2mgおよびジメチルホルムアミド2.1mlの
混合物を70℃にて12時間、140℃にて2時間攪拌した。反
応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、分液後、有機
層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をクロロホルム4mlに溶解し、４Ｎ塩酸−
酢酸エチル1mlを加えて終夜攪拌した後、濃縮した。残
渣に飽和重曹水とクロロホルムを加えて攪拌し、分液
後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し
た。溶媒を留去することにより油状残渣を得た。本品お
よび2-メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ベンズアルデ
ヒド124mg、酢酸（数滴）の塩化メチレン溶液5mlに氷冷
下、トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム476mgを加
え、室温下終夜反応した。反応液を飽和重曹水にあけ分
液した後、水層を塩化メチレンにて抽出した。全有機層
を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去
した。次いで、シリカゲルプレート（クロロホルム／ア
セトン＝5／1）で精製することにより目的物のフリー体
を得た。本品をクロロホルム4mlに溶解し、４Ｎ塩酸−
酢酸エチル1mlを加えて10分間攪拌した後、濃縮し、ジ
エチルエーテルを加え固化、濾取することにより(2S,3
S)-1-［5(4H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-3-イル］メ
チル-2-フェニル-3-［［2-メトキシ-5-(4-フルオロフェ
ニル)ベンジル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩10mgを
得た。 m.p.＝198-200℃（dec.）Example 104 (2S, 3S) -2-phenyl-3-t obtained in Example 103 (1)
A mixture of -butyloxycarbonylaminopiperidine 220 mg, potassium carbonate 220 mg, N-carbomethoxy-2-chloroacetamidohydrazone 188.2 mg and dimethylformamide 2.1 ml was stirred at 70 ° C for 12 hours and at 140 ° C for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. After liquid separation, the organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 4 ml of chloroform, and 4N hydrochloric acid-
After adding 1 ml of ethyl acetate and stirring overnight, the mixture was concentrated. Saturated aqueous sodium bicarbonate and chloroform were added to the residue, and the mixture was stirred. After liquid separation, the organic layer was washed successively with water and saturated saline and dried. The solvent was distilled off to obtain an oily residue. 476 mg of sodium triacetoxyborohydride was added to this product, 124 mg of 2-methoxy-5- (4-fluorophenyl) benzaldehyde and 5 ml of acetic acid (several drops) in methylene chloride under ice-cooling, and the mixture was reacted at room temperature overnight. After the reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and separated, the aqueous layer was extracted with methylene chloride. All the organic layers were sequentially washed with water and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off. Then, purification was performed on a silica gel plate (chloroform / acetone = 5/1) to obtain a free form of the desired product. Dissolve the product in 4 ml of chloroform and add 4N hydrochloric acid
After adding 1 ml of ethyl acetate and stirring for 10 minutes, the mixture was concentrated, solidified by adding diethyl ether, and collected by filtration (2S, 3
S) -1- [5 (4H) -oxo-1,2,4-triazol-3-yl] methyl-2-phenyl-3-[[2-methoxy-5- (4-fluorophenyl) benzyl] amino 10 mg of piperidine dihydrochloride was obtained. mp = 198-200 ℃ (dec.)

【０１００】[0100]

【化１７】 Embedded image

【０１０１】実施例１０５ （１）実施例１０３（１）で得られた(2S,3S)-2-フェニ
ル-3-t-ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン850mg
を、ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、氷冷下炭酸カ
リウム850mgおよびブロモ酢酸メチル0.29mlを加え、60
℃にて終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルに
て抽出した後、分液した。有機層を水及び飽和食塩水で
順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝
4／1）で精製することにより(2S,3S)-1-メトキシカルボ
ニルメチル-2-フェニル-3-t-ブチルオキシカルボニルア
ミノピペリジン1.02gを得た。Example 105 (1) 850 mg of (2S, 3S) -2-phenyl-3-t-butyloxycarbonylaminopiperidine obtained in Example 103 (1)
Was dissolved in 10 ml of dimethylformamide, and 850 mg of potassium carbonate and 0.29 ml of methyl bromoacetate were added under ice-cooling.
Stirred at 0 ° C. overnight. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and then separated. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate =
Purification by (4/1) yielded 1.02 g of (2S, 3S) -1-methoxycarbonylmethyl-2-phenyl-3-t-butyloxycarbonylaminopiperidine.

【０１０２】（２）（１）で得られた化合物1.02gを、
クロロホルム30mlに溶解し、氷冷下、４Ｎ塩酸−酢酸エ
チル10mlを滴下した。室温下、30分間攪拌した後、溶媒
を留去し、飽和重曹水とクロロホルムを加えて攪拌し
た。分液後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、
乾燥した。溶媒を留去することにより(2S,3S)-1-メトキ
シカルボニルメチル-2-フェニル-アミノピペリジンの粗
体を得、精製する事なく次工程に用いた。(2) 1.02 g of the compound obtained in (1) was
The residue was dissolved in 30 ml of chloroform, and 10 ml of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, the solvent was distilled off, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and chloroform were added, and the mixture was stirred. After liquid separation, the organic layer was sequentially washed with water and saturated saline,
Dried. The solvent was distilled off to obtain a crude product of (2S, 3S) -1-methoxycarbonylmethyl-2-phenyl-aminopiperidine, which was used in the next step without purification.

【０１０３】（３）（２）で得られた(2S,3S)-1-メトキ
シカルボニルメチル-2-フェニル-アミノピペリジン0.97
6mmol、2-メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ベンズアル
デヒド270mg、酢酸（数滴）の塩化メチレン溶液10ml
に、氷冷下、トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム1.
03gを加え、室温下、終夜反応した。反応液を飽和重曹
水にあけ分液した。水層を塩化メチレンにて抽出し、全
有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒
を留去することにより(2S,3S)-1-メトキシカルボニルメ
チル-2-フェニル-3-［［2-メトキシ-5-(4-フルオロフェ
ニル)ベンジル］アミノ］ピペリジン390mgを得た。(3) (2S, 3S) -1-methoxycarbonylmethyl-2-phenyl-aminopiperidine obtained in (2) 0.97
6 mmol, 270 mg of 2-methoxy-5- (4-fluorophenyl) benzaldehyde, 10 ml of acetic acid (several drops) in methylene chloride
Then, under ice cooling, sodium triacetoxyborohydride 1.
03 g was added, and the mixture was reacted overnight at room temperature. The reaction solution was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and separated. The aqueous layer was extracted with methylene chloride, and the whole organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried, and then the solvent was distilled off to remove (2S, 3S) -1-methoxycarbonylmethyl-2-phenyl-. 390 mg of 3-[[2-methoxy-5- (4-fluorophenyl) benzyl] amino] piperidine were obtained.

【０１０４】（４）（３）で得られた化合物390mgとヒ
ドラジン一水和物3mlをエタノール10ml中、還流した
後、エタノールを留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝4／
1）で精製することにより(2S,3S)-1-ヒドラジドカルボ
ニルメチル-2-フェニル-3-［［2-メトキシ-5-(4-フルオ
ロフェニル)ベンジル］アミノ］ピペリジン330mgを得
た。(4) After refluxing 390 mg of the compound obtained in (3) and 3 ml of hydrazine monohydrate in 10 ml of ethanol, the ethanol was distilled off, and the residue was subjected to NH silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate = Four/
Purification in 1) gave 330 mg of (2S, 3S) -1-hydrazidecarbonylmethyl-2-phenyl-3-[[2-methoxy-5- (4-fluorophenyl) benzyl] amino] piperidine.

【０１０５】（５）（４）で得られた化合物150mgの濃
塩酸2mlおよび水9mlの混合溶液に、カリウムチオシアネ
ート315mgを加え、3時間還流した。冷却後、水酸化ナト
リウムをpH＝8〜9になるまで加え、酢酸エチルにて抽出
した。分液後、全有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣に２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え12時間還流後、反応液を水にあけ酢酸
エチルにて抽出した。分液後、有機層を水及び飽和食塩
水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸
エチル＝4／1）で精製することにより油状残渣を得た。
この油状残渣をクロロホルム4mlに溶解し、４Ｎ塩酸−
酢酸エチル1mlを加えて30分間攪拌した。反応液を濃縮
後、ジエチルエーテルを加え固化、濾取することにより
(2S,3S)-1-［5(4H)-チオキソ-1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル］メチル-2-フェニル-3-［［2-メトキシ-5-(4-フルオ
ロフェニル)ベンジル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩
9.0mgを得た。 m.p.＝180-182℃（dec.）(5) To a mixed solution of 150 mg of the compound obtained in (4) in 2 ml of concentrated hydrochloric acid and 9 ml of water was added 315 mg of potassium thiocyanate, and the mixture was refluxed for 3 hours. After cooling, sodium hydroxide was added until pH = 8-9, and extracted with ethyl acetate. After liquid separation, the whole organic layer was sequentially washed with water and saturated saline, dried, and then the solvent was distilled off. A 2N aqueous solution of sodium hydroxide was added to the residue, and the mixture was refluxed for 12 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. After liquid separation, the organic layer was sequentially washed with water and saturated saline, dried, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate = 4/1) to give an oily residue.
This oily residue was dissolved in 4 ml of chloroform, and 4N hydrochloric acid-
1 ml of ethyl acetate was added and stirred for 30 minutes. After concentrating the reaction mixture, diethyl ether was added, and the mixture was solidified and collected by filtration.
(2S, 3S) -1- [5 (4H) -thioxo-1,2,4-triazol-3-yl] methyl-2-phenyl-3-[[2-methoxy-5- (4-fluorophenyl) Benzyl] amino] piperidine dihydrochloride
9.0 mg was obtained. mp = 180-182 ℃ (dec.)

【０１０６】[0106]

【化１８】 Embedded image

【０１０７】実施例１０６ 実施例１０５（４）で得られた(2S,3S)-1-ヒドラジドカ
ルボニルメチル-2-フェニル-3-［［2-メトキシ-5-(4-フ
ルオロフェニル)ベンジル］アミノ］ピペリジン100mgの
テトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、トリフォスゲン64
mgを加え、室温下、終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水
にあけ酢酸エチルにて抽出した。分液後、有機層を水及
び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール＝4／1）で精製することにより油
状残渣を得た。この油状残渣をクロロホルム4mlに溶解
し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル1mlを加えて30分間攪拌後、
濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化、濾取す
ることにより(2S,3S)-1-［5(4H)-オキソ-1,3,4-オキサ
ジアゾール-2-イル］メチル-2-フェニル-3-［［2-メト
キシ-5-(4-フルオロフェニル)ベンジル］アミノ］ピペ
リジン・２塩酸塩26.8mgを得た。 m.p.＝212-216℃（dec.）Example 106 (2S, 3S) -1-hydrazidecarbonylmethyl-2-phenyl-3-[[2-methoxy-5- (4-fluorophenyl) benzyl] obtained in Example 105 (4) [Amino] piperidine in 100 mg of tetrahydrofuran under ice-cooling.
mg was added and stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. After liquid separation, the organic layer was sequentially washed with water and saturated saline, dried, and then the solvent was distilled off.
The residue was purified by NH silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 4/1) to give an oily residue. This oily residue was dissolved in chloroform (4 ml), 4N hydrochloric acid-ethyl acetate (1 ml) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes.
Concentrated. Diethyl ether was added to the residue, and the mixture was solidified and collected by filtration to give (2S, 3S) -1- [5 (4H) -oxo-1,3,4-oxadiazol-2-yl] methyl-2-phenyl-3. 26.8 mg of-[[2-methoxy-5- (4-fluorophenyl) benzyl] amino] piperidine dihydrochloride was obtained. mp = 212-216 ℃ (dec.)

【０１０８】[0108]

【化１９】 Embedded image

【０１０９】実施例１０７ (±)-シス-2-フェニルピペリジン-3-イルアミン176mg、
2-メトキシ-5-(2-トリフルオロメチルフェニル)ベンズ
アルデヒド280mg、及びナトリウムトリアセトキシボロ
ヒドリド424mg、酢酸0.2mlを塩化メチレン10mlに懸濁さ
せた。この反応混合物を、室温で、16時間攪拌した後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルム
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝
10／1）で精製すると無色油状物が得られた。これを酢
酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液で処理し
た。沈殿した白色結晶をろ過し、さらにエタノールで洗
浄した後、減圧下乾燥させて［(±)-シス-2-フェニルピ
ペリジン-3-イル］［2-メトキシ-5-(2-トリフルオロメ
チルフェニル)ベンジル］アミン・２塩酸塩243mgを得
た。 m.p.＝260-262℃Example 107 (±) -cis-2-phenylpiperidin-3-ylamine 176 mg,
280 mg of 2-methoxy-5- (2-trifluoromethylphenyl) benzaldehyde, 424 mg of sodium triacetoxyborohydride and 0.2 ml of acetic acid were suspended in 10 ml of methylene chloride. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours,
A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The concentrated residue is subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol =
Purification by 10/1) gave a colorless oil. This was dissolved in ethyl acetate and treated with 4N hydrochloric acid in ethyl acetate. The precipitated white crystals were filtered, washed with ethanol, and dried under reduced pressure to obtain [(±) -cis-2-phenylpiperidin-3-yl] [2-methoxy-5- (2-trifluoromethylphenyl). ) Benzyl] amine dihydrochloride (243 mg) was obtained. mp = 260-262 ℃

【０１１０】実施例１０８〜１１０ 実施例１０７と同様にして、以下の表９の化合物を得
た。Examples 108 to 110 In the same manner as in Example 107, the following compounds in Table 9 were obtained.

【０１１１】[0111]

【表９】 [Table 9]

【０１１２】実施例１１１〜１１３ （１）2-クロロ-6-メチルニコチン酸15g、炭酸カリウム
24.2g及びヨウ化メチル25.3gを、N,N-ジメチルホルムア
ミド105mlに溶解し、16時間室温で攪拌した。その後、
水と酢酸エチルを加え分液した。水層を再度酢酸エチル
で抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で順次洗浄
後、乾燥、濃縮し、褐色の油状物16.1gを得た。Examples 111 to 113 (1) 15 g of 2-chloro-6-methylnicotinic acid, potassium carbonate
24.2 g and 25.3 g of methyl iodide were dissolved in 105 ml of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature for 16 hours. afterwards,
Water and ethyl acetate were added to carry out liquid separation. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, and the combined organic layers were sequentially washed with water and brine, dried and concentrated to give a brown oil (16.1 g).

【０１１３】（２）（１）で得られた油状物と、フェニ
ルボロン酸10.6g、テトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム5.0gをジオキサン260mlと２N炭酸ナトリウム
水溶液150mlの混合溶媒に加え、窒素気流下還流し、16
時間攪拌した。その後、減圧下でジオキサンを留去し、
水と酢酸エチルを加えて抽出し、分液した。水層を再度
酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で
順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。濃縮残渣にメタノール
400mlと２N水酸化ナトリウム水溶液200mlを加え1時間還
流した。反応液を濃縮し、水及び塩化メチレンを加え、
黒色不溶物をろ去した後、分液した。水層に食塩を加え
クロロホルムで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濃縮し、2-フェニル-6-メチ
ルニコチン酸19.5gを得た。 m.p.＝210-212℃。(2) The oil obtained in (1), 10.6 g of phenylboronic acid and 5.0 g of tetrakistriphenylphosphine palladium were added to a mixed solvent of 260 ml of dioxane and 150 ml of a 2N aqueous sodium carbonate solution, and the mixture was refluxed under a nitrogen stream. , 16
Stirred for hours. Thereafter, dioxane was distilled off under reduced pressure,
Water and ethyl acetate were added for extraction, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed successively with water and brine, dried and concentrated. Methanol in concentrated residue
400 ml and 2N aqueous sodium hydroxide solution (200 ml) were added, and the mixture was refluxed for 1 hour. Concentrate the reaction solution, add water and methylene chloride,
After the black insolubles were removed by filtration, the layers were separated. Salt was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted again with chloroform. The combined organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain 19.5 g of 2-phenyl-6-methylnicotinic acid. mp = 210-212 ° C.

【０１１４】（３）（２）で得られた化合物18.0gとト
リエチルアミン9．4gをt-ブタノール840mlに溶解した。
この溶液にジフェニルホスホリルアジド25.6gを滴下
し、室温で1時間攪拌した。その後、還流しながら16時
間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下t-ブタノールを留
去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。得られた化合物にエタノール500mlと濃
塩酸50mlを加えた。さらに酸化白金3.0gを加え、1気圧
の水素雰囲気下で4時間攪拌した。攪拌終了後、水250ml
を加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮残渣に
水酸化ナトリウム水溶液と食塩水を加え、クロロホルム
で5回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、(2SR,3SR,6SR)-2-フェニル-6-メ
チルピペリジン-3-イル-アミン2.0gを得た。 油状物(3) 18.0 g of the compound obtained in (2) and 9.4 g of triethylamine were dissolved in 840 ml of t-butanol.
To this solution, 25.6 g of diphenylphosphoryl azide was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, the mixture was stirred for 16 hours while refluxing. After cooling the reaction solution, t-butanol was distilled off under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography. To the obtained compound, 500 ml of ethanol and 50 ml of concentrated hydrochloric acid were added. Further, 3.0 g of platinum oxide was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at 1 atm for 4 hours. After stirring, 250 ml of water
Was added and filtered through Celite. The filtrate was concentrated, an aqueous sodium hydroxide solution and brine were added to the concentrated residue, and the mixture was extracted five times with chloroform. The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.0 g of (2SR, 3SR, 6SR) -2-phenyl-6-methylpiperidin-3-yl-amine. Oil

【０１１５】（４）（３）で得られたラセミ体2.0gと、
(2R,3R)-ビス(4-メチルベンゾイルオキシ)コハク酸塩4.
06gを、エタノール158mlと水5mlの混合溶媒に加え、加
熱攪拌した。反応液を放冷しながら攪拌し結晶を析出さ
せた。結晶をろ取し、再度エタノール90mlと水3.5mlを
加え、加熱攪拌し、完全に溶解させた後、放冷しながら
結晶を析出させた。この結晶をろ取し、少量のエタノー
ルで洗浄後、真空乾燥させて(2S,3S,6R)-2-フェニル-6-
メチルピペリジン-3-イル-アミン・(2R,3R)-ビス(4-メ
チルベンゾイルオキシ)コハク酸塩1.54gを得た。 m.p.＝180-182℃。(4) 2.0 g of the racemate obtained in (3),
(2R, 3R) -bis (4-methylbenzoyloxy) succinate 4.
06 g was added to a mixed solvent of 158 ml of ethanol and 5 ml of water, followed by heating and stirring. The reaction solution was stirred while being left to cool to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration, added again with 90 ml of ethanol and 3.5 ml of water, heated and stirred to completely dissolve, and then allowed to cool to precipitate crystals. The crystals are collected by filtration, washed with a small amount of ethanol, and dried in vacuo to give (2S, 3S, 6R) -2-phenyl-6-
1.54 g of methylpiperidin-3-yl-amine. (2R, 3R) -bis (4-methylbenzoyloxy) succinate was obtained. mp = 180-182 ° C.

【０１１６】（５）（４）で得られた化合物を、実施例
１と同様にして、以下の表１０の化合物を得た。(5) The compounds obtained in (4) were treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 10 below.

【０１１７】[0117]

【表１０】 [Table 10]

【０１１８】実施例１１４ （１）4-ブロモサリチルアルデヒド10gをジメチルホル
ムアミド100mlに溶解した後、氷浴で冷却し、水素化ナ
トリウム（60% in oil）2.0gをゆっくり加え、1時間攪
拌した。その後、ヨウ化エチル10mlを加え、室温で5時
間攪拌した。反応液に水、食塩水、酢酸エチルを加え、
抽出後、分液した。有機層を乾燥した後、濃縮し、濃縮
残渣をヘキサンと酢酸エチルで再結晶し、2-エトキシ-5
-ブロモベンズアルデヒド7.8gを得た。 m.p.＝70-71℃。Example 114 (1) 10 g of 4-bromosalicylaldehyde was dissolved in 100 ml of dimethylformamide, cooled in an ice bath, 2.0 g of sodium hydride (60% in oil) was slowly added, and the mixture was stirred for 1 hour. Thereafter, 10 ml of ethyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water, saline and ethyl acetate were added to the reaction solution,
After extraction, liquid separation was performed. The organic layer was dried and concentrated, and the concentrated residue was recrystallized from hexane and ethyl acetate to give 2-ethoxy-5.
-7.8 g of bromobenzaldehyde were obtained. mp = 70-71 ° C.

【０１１９】（２）（１）で得られた化合物1.2gと、4-
クロロフェニルボロン酸1.2gを、参考例１と同様にし
て、2-エトキシ-5-(4-クロロフェニル)ベンズアルデヒ
ド1.16gを得た。 m.p.＝88-90℃。(2) 1.2 g of the compound obtained in (1) and 4-
1.2 g of chlorophenylboronic acid was used in the same manner as in Reference Example 1 to obtain 1.16 g of 2-ethoxy-5- (4-chlorophenyl) benzaldehyde. mp = 88-90 ° C.

【０１２０】（３）（２）で得られた化合物と、(2S,3
S)-2-フェニルピペリジン-3-イルアミン・(2R,3R)-ビス
(4-メチルベンゾイルオキシ)コハク酸塩を、実施例１と
同様にして、以下の化合物を得た。 m.p.＝270-271℃（dec.）(3) The compound obtained in (2) and (2S, 3
(S) -2-phenylpiperidin-3-ylamine ・ (2R, 3R) -bis
The following compound was obtained in the same manner as in Example 1 except for using (4-methylbenzoyloxy) succinate. mp = 270-271 ℃ (dec.)

【０１２１】[0121]

【化２０】 Embedded image

【０１２２】実施例１１５ （１）実施例１１４（１）で得られた化合物1.2gと、4-
シアノフェニルボロン酸1.1gを、実施例１１４（２）と
同様に処理して、2-エトキシ-5-(4-シアノフェニル)ベ
ンズアルデヒド0.73gを得た。 m.p.＝110-121℃。Example 115 (1) 1.2 g of the compound obtained in Example 114 (1)
1.1 g of cyanophenylboronic acid was treated in the same manner as in Example 114 (2) to obtain 0.73 g of 2-ethoxy-5- (4-cyanophenyl) benzaldehyde. mp = 110-121 ° C.

【０１２３】（２）実施例１１４（３）と同様にして、
以下の化合物を得た。 m.p.＝265-267℃（dec.）(2) In the same manner as in Example 114 (3),
The following compound was obtained. mp = 265-267 ℃ (dec.)

【０１２４】[0124]

【化２１】 Embedded image

【０１２５】実施例１１６ （１）4-ブロモサリチルアルデヒド10gと、2-ヨウ化プ
ロピル10mlを、実施例１１４（１）と同様にして、2-(2
-プロポキシ)-5-ブロモベンズアルデヒド6.5gを得た。 油状物Example 116 (1) 10 g of 4-bromosalicylaldehyde and 10 ml of propyl iodide were treated in the same manner as in Example 114 (1) to give 2- (2
6.5 g of -propoxy) -5-bromobenzaldehyde were obtained. Oil

【０１２６】（２）（１）で得られた化合物1.2gと、4-
クロロフェニルボロン酸1.2gを、実施例１１４（２）と
同様に処理して、2-(2-プロポキシ)-5-(4-クロロフェニ
ル)ベンズアルデヒド0.36gを得た。 油状物(2) 1.2 g of the compound obtained in (1) and 4-
1.2 g of chlorophenylboronic acid was treated in the same manner as in Example 114 (2) to obtain 0.36 g of 2- (2-propoxy) -5- (4-chlorophenyl) benzaldehyde. Oil

【０１２７】（３）実施例１１４（３）と同様にして、
以下の化合物を得た。 m.p.＝274-276℃（dec.）(3) Embodiment 114 In the same manner as in (3),
The following compound was obtained. mp = 274-276 ℃ (dec.)

【０１２８】[0128]

【化２２】 Embedded image

【０１２９】実施例１１７ （１）実施例１１６（１）で得られた化合物1.2gと、4-
シアノボロン酸1.1gを、実施例１１４（２）と同様に処
理して、2-(2-プロポキシ)-5-(4-シアノフェニル)ベン
ズアルデヒド0.42gを得た。 m.p.＝94-96℃Example 117 (1) 1.2 g of the compound obtained in Example 116 (1)
1.1 g of cyanoboronic acid was treated in the same manner as in Example 114 (2) to obtain 0.42 g of 2- (2-propoxy) -5- (4-cyanophenyl) benzaldehyde. mp = 94-96 ℃

【０１３０】（２）実施例１１４（３）と同様にして、
以下の化合物を得た。 m.p.＝270-272℃（dec.）(2) In the same manner as in Example 114 (3),
The following compound was obtained. mp = 270-272 ℃ (dec.)

【０１３１】[0131]

【化２３】 Embedded image

【０１３２】参考例１ （１）2-メトキシ-5-ブロモベンズアルデヒド21.5g、ト
リメチルオルトホルメート15.0mlをメタノール200mlに
溶かした溶液に、強酸性イオン交換樹脂3gを加えて室温
で攪拌した。1時間後、この樹脂をろ去し、ろ液を少量
のナトリウムメトキシドで塩基性にした後、濃縮した。
濃縮残渣を300mlのテトラヒドロフランに溶解し、-78℃
に冷却後、1.6M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液69ml
を滴下した。約30分攪拌した後、-78℃でトリメトキシ
ボラン56mlを加え、0℃に昇温後、1時間攪拌した。さら
に室温で2時間攪拌した後、２N塩酸水溶液100mlを加え
て30分攪拌した。この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液で再度塩基性にした後、エーテルで洗浄した。この
水層を６Ｎ塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
し、ヘキサンでトリチュレートすることにより3-ホルミ
ル-4-メトキシフェニルボロン酸13.8gを得た。Reference Example 1 (1) To a solution of 21.5 g of 2-methoxy-5-bromobenzaldehyde and 15.0 ml of trimethyl orthoformate in 200 ml of methanol was added 3 g of a strongly acidic ion exchange resin, followed by stirring at room temperature. After 1 hour, the resin was removed by filtration, the filtrate was made basic with a small amount of sodium methoxide, and then concentrated.
Dissolve the concentrated residue in 300 ml of tetrahydrofuran,
After cooling to 1.6 ml of a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane
Was added dropwise. After stirring for about 30 minutes, 56 ml of trimethoxyborane was added at -78 ° C, and the mixture was heated to 0 ° C and stirred for 1 hour. After further stirring at room temperature for 2 hours, 100 ml of a 2N hydrochloric acid aqueous solution was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The mixture was made basic again with a 2N aqueous sodium hydroxide solution and then washed with ether. The aqueous layer was made acidic with a 6N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and triturated with hexane to obtain 13.8 g of 3-formyl-4-methoxyphenylboronic acid.

【０１３３】（２）（１）で得られた化合物1.9gに、2-
ブロモベンゾニトリル1.82g、パラジウムアセテート0.1
1g、及びトリ-o-トリルフォスフィン0.37gを加え、窒素
雰囲気下、トルエン200mlに懸濁させ、得られた混合物
に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液11mlを加え、さらに少量の
エタノールを加えた。得られた溶液を70℃まで加温し、
16時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、生成し
た黒色沈殿をろ去した。ろ液を重曹水および飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃
縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（n-ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル＝5/5/1）で
精製した後、ジイソプロピルエーテルとｎ-ヘキサンで
結晶化させて2-メトキシ-5-(2-シアノフェニル)ベンズ
アルデヒド1.13gを得た。 m.p.＝145-146℃(2) To 1.9 g of the compound obtained in (1) was added 2-
Bromobenzonitrile 1.82 g, palladium acetate 0.1
1 g and tri-o-tolyl phosphine 0.37 g were added, suspended in 200 ml of toluene under a nitrogen atmosphere, 11 ml of a 2M aqueous sodium carbonate solution was added to the obtained mixture, and a small amount of ethanol was further added. Warm the resulting solution to 70 ° C,
Stirred for 16 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, the formed black precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / chloroform / ethyl acetate = 5/5/1) and crystallized from diisopropyl ether and n-hexane to give 2-methoxy-5- (2-cyanophenyl 1.) 1.13 g of benzaldehyde were obtained. mp = 145-146 ℃

【０１３４】参考例２〜６６ 参考例１と同様にして、以下の表１１〜１３の化合物を
得た。Reference Examples 2 to 66 In the same manner as in Reference Example 1, the following compounds in Tables 11 to 13 were obtained.

【０１３５】[0135]

【表１１】 [Table 11]

【０１３６】[0136]

【表１２】 [Table 12]

【０１３７】[0137]

【表１３】 [Table 13]

【０１３８】参考例６７ （１）無水トリフルオロ酢酸42.0gを、4-ブロモアニリ
ン34.4gとトリエチルアミン30mlを、600mlの塩化メチレ
ンに溶かした溶液中に、氷冷下ゆっくり滴下した。氷冷
下1時間攪拌後、室温に昇温し、さらに1時間攪拌した。
本反応液を濃縮後、イソプロピルエーテルと酢酸エチル
により結晶化させて4-ブロモ-トリフルオロアセトアニ
リド40.0gを得た。 m.p.＝142−143℃Reference Example 67 (1) 42.0 g of trifluoroacetic anhydride was slowly added dropwise to a solution of 34.4 g of 4-bromoaniline and 30 ml of triethylamine in 600 ml of methylene chloride under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice-cooling, the temperature was raised to room temperature, and further stirred for 1 hour.
After the reaction solution was concentrated, it was crystallized from isopropyl ether and ethyl acetate to obtain 40.0 g of 4-bromo-trifluoroacetanilide. mp = 142-143 ℃

【０１３９】（２）（１）で得られた化合物13.4gとト
リフェニルホスフィン26.2gを四塩化炭素200mlに溶かし
た溶液を16時間加熱還流した。室温まで冷却後、不溶物
をろ去し、溶媒を留去した。濃縮残渣を酢酸100mlに溶
解し、アジ化ナトリウム13gを加えて70℃で3時間攪拌し
た。反応終了後、水を加えた後、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）
で精製した後、1-ブロモ-4-(5-トリフルオロメチルテト
ラゾール-1-イル)ベンゼン7.23gを得た。 油状物(2) A solution of 13.4 g of the compound obtained in (1) and 26.2 g of triphenylphosphine in 200 ml of carbon tetrachloride was heated under reflux for 16 hours. After cooling to room temperature, insolubles were removed by filtration and the solvent was distilled off. The concentrated residue was dissolved in acetic acid (100 ml), sodium azide (13 g) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 3 hours. After completion of the reaction, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. Wash the organic layer with saturated aqueous sodium bicarbonate,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated. Silica gel column chromatography (chloroform) of the concentrated residue
After purification, 7.23 g of 1-bromo-4- (5-trifluoromethyltetrazol-1-yl) benzene was obtained. Oil

【０１４０】（３）（２）で得られた化合物2.0gを用
い、参考例１（２）と同様にして、2-メトキシ-5-［4-
(5-トリフルオロメチルテトラゾール-1-イル)フェニ
ル］ベンズアルデヒド0.96gを得た。 m.p.＝186−187℃(3) In the same manner as in Reference Example 1 (2), using 2.0 g of the compound obtained in (2), 2-methoxy-5- [4-
(5-trifluoromethyltetrazol-1-yl) phenyl] benzaldehyde (0.96 g) was obtained. mp = 186-187 ° C

【０１４１】参考例６８ （１）2-ブロモ-4-クロロフェノール6.2g、シアノ化亜
鉛7.2g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
3.5gを、N,N-ジメチルホルムアミド60mlに溶解し、120
℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、生成
した黒色沈殿物をろ去した。ろ液を濃縮後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
で濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム／酢酸エチル＝10／1）で精製し
た後、ｎ-ヘキサンで結晶化させて2-シアノ-4-クロロフ
ェノール2.7gを得た。 m.p.＝166−168℃Reference Example 68 (1) 6.2 g of 2-bromo-4-chlorophenol, 7.2 g of zinc cyanide, tetrakistriphenylphosphine palladium
3.5 g, dissolved in N, N-dimethylformamide 60 ml, 120
Stirred at C for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and the formed black precipitate was removed by filtration. After the filtrate was concentrated, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate = 10/1), and crystallized from n-hexane to obtain 2.7 g of 2-cyano-4-chlorophenol. mp = 166-168 ° C

【０１４２】（２）（１）で得た化合物460mgとトリエ
チルアミン0.7mlを溶かした5mlの塩化メチレン溶液に、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物0.84mlを、−10℃
でゆっくり滴下した。この溶液を−10℃で30分攪拌後、
水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。濃縮残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢
酸エチル＝10／１）で精製した後、得られた油状物0.55
gと、3-ホルミル-4-メトキシフェニルボロン酸0.40gを
用い、参考例１（２）と同様にして、2-メトキシ-5-(2-
シアノ-4-クロロフェニル)ベンズアルデヒド0.20gを得
た。 m.p.＝187-189℃(2) In a solution of 460 mg of the compound obtained in (1) and 0.7 ml of triethylamine in 5 ml of methylene chloride,
0.84 ml of trifluoromethanesulfonic anhydride at -10 ° C
And slowly dripped. After stirring this solution at −10 ° C. for 30 minutes,
Water was added and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. After the concentration residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 10/1), the obtained oily substance 0.55
g, and 0.40 g of 3-formyl-4-methoxyphenylboronic acid, in the same manner as in Reference Example 1 (2), to give 2-methoxy-5- (2-
0.20 g of (cyano-4-chlorophenyl) benzaldehyde was obtained. mp = 187-189 ℃

【０１４３】参考例６９〜７０ 参考例６８と同様にして、表１４の化合物を得た。Reference Examples 69 to 70 In the same manner as in Reference Example 68, the compounds shown in Table 14 were obtained.

【０１４４】[0144]

【表１４】 [Table 14]

【０１４５】参考例７１ （１）２Ｎ炭酸ナトリウム溶液1660ml、エタノール900m
l、及びジエトキシエタン1650mlの混合液中に、2-クロ
ロ-3-ニトロピリジン150g、フェニルボロン酸138g及び
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)5
4.7gを加え、これを攪拌した混合物を窒素雰囲気下に20
時間加熱攪拌した。次いで、この混合物を冷却し、次い
でセライトを通してろ過した。濾液を濃縮し、濃縮残渣
を、酢酸エチルと飽和食塩水中に加え抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝5／1）で精製することにより、3-ニトロ-2-フ
ェニルピリジン179gを得た。 油状物Reference Example 71 (1) 1660 ml of 2N sodium carbonate solution, 900 m of ethanol
l and diethoxyethane (1650 ml) in a mixture of 150 g of 2-chloro-3-nitropyridine, 138 g of phenylboronic acid and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 5
4.7 g was added, and the mixture was stirred under nitrogen atmosphere for 20 minutes.
The mixture was heated and stirred for hours. The mixture was then cooled and then filtered through celite. The filtrate was concentrated, and the concentrated residue was extracted with ethyl acetate and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to obtain 179 g of 3-nitro-2-phenylpyridine. Oil

【０１４６】（２）エタノール1500ml及び濃塩酸96mlの
混合液に、（１）で得られた3-ニトロ-2-フェニルピリ
ジン30gを溶解し、その中に酸化白金9.6gを加え、1気圧
で水素の吸収が完結するまで（約3時間）水素化した。
この混合物をセライトを通してろ過し、次いで濾液を濃
縮した。濃縮残渣を、塩化メチレンと飽和アンモニア水
に加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／エタノール／アンモニア水＝
200／７／1）で精製することにより、シス-2-フェニル-
ピペリジン-3-イルアミン8.9gを得た。 油状物(2) 30 g of 3-nitro-2-phenylpyridine obtained in (1) was dissolved in a mixed solution of 1500 ml of ethanol and 96 ml of concentrated hydrochloric acid, and 9.6 g of platinum oxide was added thereto. Hydrogenation was complete until hydrogen absorption was complete (about 3 hours).
The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The concentrated residue was extracted with methylene chloride and saturated aqueous ammonia. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The concentrated residue is subjected to silica gel column chromatography (methylene chloride / ethanol / aqueous ammonia =
200/7/1) to give cis-2-phenyl-
8.9 g of piperidin-3-ylamine were obtained. Oil

【０１４７】（３）60℃のエタノール4200ml及び水634m
lの混合液に、ラセミ体2-フェニル-ピペリジン-3-イル
アミン53.3gを加えて攪拌した。この溶液に、(2R,3R)-
ビス(4-メチルベンゾイルオキシ)コハク酸塩117gを10分
かけて少しずつ添加した。次いでこの溶液を60〜70℃の
間の温度において0.5時間攪拌した。この溶液を室温に
おいて一夜放冷した。この固体状物質を集め、そして70
℃において真空乾燥した(65.8g)。試料65.0gをエタノー
ル3340mlおよび水590mlから再結晶化することにより(2
S,3S)-2-フェニルピペリジン-3-イルアミン・(2R,3R)-
ビス(4-メチルベンゾイルオキシ)コハク酸塩55.7gが得
られた。 m.p.＝186−188℃（dec.）(3) 4200 ml of ethanol at 60 ° C. and 634 m of water
53.3 g of racemic 2-phenyl-piperidin-3-ylamine was added to the mixture of 1 and stirred. Add (2R, 3R)-
117 g of bis (4-methylbenzoyloxy) succinate was added in portions over 10 minutes. The solution was then stirred at a temperature between 60-70 ° C for 0.5 hours. The solution was allowed to cool at room temperature overnight. Collect this solid material and
Vacuum dried at 6O 0 C (65.8 g). By recrystallizing 65.0 g of sample from 3340 ml of ethanol and 590 ml of water (2
(S, 3S) -2-Phenylpiperidin-3-ylamine ・ (2R, 3R)-
55.7 g of bis (4-methylbenzoyloxy) succinate were obtained. mp = 186-188 ° C (dec.)

【０１４８】参考例７２〜８０ （１）参考例７１（１）と同様にして、以下の表１５の
化合物を得た。Reference Examples 72 to 80 (1) In the same manner as in Reference Example 71 (1), compounds shown in the following Table 15 were obtained.

【０１４９】[0149]

【表１５】 [Table 15]

【０１５０】（２）参考例７１（２）と同様にして、以
下の表１６の化合物を得た。(2) Reference Example 71 The following compounds in Table 16 were obtained in the same manner as in (2).

【０１５１】[0151]

【表１６】 [Table 16]

【０１５２】（３）参考例７１（３）と同様にして、以
下の表１７の化合物を得た。(3) Reference Example 71 The following compounds in Table 17 were obtained in the same manner as in (3).

【０１５３】[0153]

【表１７】 [Table 17]

【０１５４】参考例８１ （１）酢酸45ml中の4-クロロベンズアルデヒド25.15g、
メチル4-ニトロブチレート26.32gおよび酢酸アンモニウ
ム13.79gの混合物を4時間加熱還流した。0℃に冷却後、
析出晶をろ取した。得られた結晶に、ジクロロメタンと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶解した。この
溶液を分液し、有機溶媒を減圧留去した。残査を酢酸エ
チル100mlとヘキサン200mlより再結晶することにより、
トランス-6-（4-クロロフェニル）-5-ニトロピペリジン
-2-オン24.65gを得た。 m.p.＝148-150℃Reference Example 81 (1) 25.15 g of 4-chlorobenzaldehyde in 45 ml of acetic acid,
A mixture of 26.32 g of methyl 4-nitrobutyrate and 13.79 g of ammonium acetate was heated at reflux for 4 hours. After cooling to 0 ° C,
The precipitated crystals were collected by filtration. Dichloromethane and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the obtained crystals to dissolve them. This solution was separated, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure. By recrystallizing the residue from ethyl acetate 100 ml and hexane 200 ml,
Trans-6- (4-chlorophenyl) -5-nitropiperidine
24.65 g of 2-one was obtained. mp = 148-150 ℃

【０１５５】（２）ジクロロメタン400mlおよびメタノ
ール400ml中に、（１）で得られた化合物24.50gを溶解
し、カリウムｔ-ブトキシド11.87gを添加した。この混
合物を-70℃に冷却し、オゾンを3時間通入した。この混
合物を窒素でパージし、ジメチルスルフィドを添加し
た。次いで溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロ
メタンで抽出した。一緒にした全有機抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去することにより、6-(4-クロロフェニル)-ピペリ
ジン-2,5-ジオン9.70gを得た。 MS(M+1) 220(2) 24.50 g of the compound obtained in (1) was dissolved in 400 ml of dichloromethane and 400 ml of methanol, and 11.87 g of potassium t-butoxide was added. The mixture was cooled to -70 ° C and ozone was passed in for 3 hours. The mixture was purged with nitrogen and dimethyl sulfide was added. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with dichloromethane. The combined organic extracts were washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6.70 g of 6- (4-chlorophenyl) -piperidine-2,5-dione. Was. MS (M + 1) 220

【０１５６】（３）ピリジン114mlに（２）で得られた
化合物19.01g及びヒドロキシルアミン塩酸塩14.77gの混
合物を加え、窒素雰囲気下、室温において15時間攪拌し
た。次いで、溶媒を減圧留去し、粗混合物をクロロホル
ムと２Ｎ塩酸水との間に分配し、水層をさらにクロロホ
ルムで抽出した。一緒にした全有機抽出液に、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を添加し、塩基性とした。分液
後、有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去
した。残査をエーテルで粉砕することにより、6-(4-ク
ロロフェニル)-ピペリジン-2,5-ジオン-5-オキシム19.0
2gを得た。 m.p.＝177-180℃（dec.）(3) A mixture of 19.01 g of the compound obtained in (2) and 14.77 g of hydroxylamine hydrochloride was added to 114 ml of pyridine, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 15 hours. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, the crude mixture was partitioned between chloroform and 2N aqueous hydrochloric acid, and the aqueous layer was further extracted with chloroform. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the combined organic extracts to make them basic. After liquid separation, the organic extract was washed with saturated saline and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was triturated with ether to give 6- (4-chlorophenyl) -piperidine-2,5-dione-5-oxime 19.0
2 g were obtained. mp = 177-180 ℃ (dec.)

【０１５７】（４）窒素雰囲気下、0℃に冷却した塩化
ジルコニウム（IV）14.56gに、テトラヒドロフラン240m
lを添加した。この混合液に、ホウ水素化ナトリウム9.4
6gを添加し、得られた混合物を攪拌しながら、15分かけ
て室温まで加温した。（３）で得られた化合物11.90gの
テトラヒドロフラン120ml懸濁液を、上記混合物に滴下
し、得られた混合液を室温において21時間攪拌した。(4) In a nitrogen atmosphere, tetrahydrofuran (240 m) was added to 14.56 g of zirconium (IV) chloride cooled to 0 ° C.
l was added. Add sodium borohydride 9.4 to this mixture.
6 g was added and the resulting mixture was allowed to warm to room temperature over 15 minutes while stirring. A suspension of 11.90 g of the compound obtained in (3) in 120 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to the above mixture, and the obtained mixture was stirred at room temperature for 21 hours.

【０１５８】上記混合液に、メタノール130ml−濃塩酸2
4ml混合液を添加し、得られた混合物を、３時間加熱還
流した。この混合物中の溶媒を留去した。残渣に、28%
アンモニア水100mlとクロロホルム200mlとを加え懸濁
し、不溶物をろ去後、ろ液をクロロホルムで抽出した。
抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
ることにより、油状物を得た。To the above mixture, 130 ml of methanol-concentrated hydrochloric acid 2
4 ml of the mixture was added and the resulting mixture was heated at reflux for 3 hours. The solvent in this mixture was distilled off. 28% in the residue
Aqueous ammonia (100 ml) and chloroform (200 ml) were added and suspended. Insolubles were removed by filtration, and the filtrate was extracted with chloroform.
The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off to obtain an oil.

【０１５９】この油状物に亜鉛末130gを加え、２Ｎ塩
酸:水:酢酸＝1:1:1の溶液400ml中で3日間攪拌した。亜
鉛末をろ去後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え塩基性とした。ジクロロメタンを加え
不溶物をろ去した。ろ液を分液し、さらに水層をジクロ
ロメタンで抽出した。一緒にした全有機抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、2-
（4-クロロフェニル）-ピペリジン-3-イルアミン3.87g
を油状物として得た（シス、トランス混合物）。To the oil was added zinc powder (130 g), and the mixture was stirred in 400 ml of a 2N hydrochloric acid: water: acetic acid = 1: 1: 1 solution for 3 days. After the zinc dust was removed by filtration, the solvent was distilled off, and the residue was made basic by adding a 2N aqueous sodium hydroxide solution. Dichloromethane was added and insolubles were removed by filtration. The filtrate was separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off to give 2-
3.87 g of (4-chlorophenyl) -piperidin-3-ylamine
Was obtained as an oil (cis, trans mixture).

【０１６０】（５）ジクロロメタン120mlに、（４）で
得られた化合物3.87g、ジ-t-ブチルジカルボナート16.4
g及びトリエチルアミン10.1gの混合物を加え、窒素雰囲
気下に室温において14時間攪拌した。この反応液に水を
加え分液後、有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル＝4／1）で精製し
て、シス体とトランス体とに分離した。得られたシス体
に、４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え、1時間室温で攪拌し
た後、溶媒を減圧留去した。残渣に４Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え塩基性とし、クロロホルムで抽出した。
一緒にした全有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去することにより、シス-2-(4-クロロフェ
ニル)-ピペリジン-3-イルアミン690mgを油状物として得
た。(5) 3.87 g of the compound obtained in (4), 16.4 g of di-t-butyl dicarbonate in 120 ml of dichloromethane.
g and a mixture of 10.1 g of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 14 hours. Water was added to the reaction solution, and after liquid separation, the organic extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4/1) to separate into a cis form and a trans form. To the obtained cis form, 4N hydrochloric acid / dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was made basic by adding a 4N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform.
The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give 690 mg of cis-2- (4-chlorophenyl) -piperidin-3-ylamine as an oil.

【０１６１】（６）60℃に加温したエタノール56mlおよ
び水9ml中にラセミ体2-(4-クロロフェニル)-ピペリジン
-3-イルアミン690mgを溶解し、(2R,3R)-ビス(4-メチル
ベンゾイルオキシ)コハク酸塩1.30gを添加した。この溶
液を60-70℃の間の温度において0.5時間攪拌した後、一
夜放冷した。析出晶をろ取後、エタノールで洗浄し、70
℃で減圧乾燥した。続いて、これをエタノール56mlおよ
び水10mlから再結晶することにより、(2S,3S)-2-(4-ク
ロロフェニル)ピペリジン-3-イルアミン・(2R,3R)-ビス
(4-メチルベンゾイルオキシ)コハク酸塩677mgを得た。 m.p.＝201-203℃。(6) Racemic 2- (4-chlorophenyl) -piperidine in 56 ml of ethanol and 9 ml of water heated to 60 ° C.
690 mg of -3-ylamine was dissolved, and 1.30 g of (2R, 3R) -bis (4-methylbenzoyloxy) succinate was added. The solution was stirred at a temperature between 60-70 ° C. for 0.5 hours and then allowed to cool overnight. After the precipitated crystals are collected by filtration, washed with ethanol, 70
It dried under reduced pressure at ° C. Subsequently, this was recrystallized from 56 ml of ethanol and 10 ml of water to give (2S, 3S) -2- (4-chlorophenyl) piperidin-3-ylamine. (2R, 3R) -bis
677 mg of (4-methylbenzoyloxy) succinate were obtained. mp = 201-203 ° C.

【０１６２】参考例８２〜８５ 参考例８１と同様にして、以下表１８の化合物を得た。Reference Examples 82 to 85 In the same manner as in Reference Example 81, the compounds shown in Table 18 were obtained.

【０１６３】[0163]

【表１８】 [Table 18]

【０１６４】参考例８６ 2-メトキシ-5-ブロモベンズアルデヒド320mg、2-トリフ
ルオロメチルフェニルボロン酸570mg、パラジウムアセ
テート45mg、及びトリ-o-トリルフォスフィン136mgを窒
素雰囲気下、トルエン70mlに懸濁させ、２Ｍ炭酸ナトリ
ウム水溶液3.3mlを加え、さらに少量のエタノールを加
えた。得られた溶液を70℃まで加温し、16時間攪拌し
た。反応溶液を室温まで冷却し、生成した黒色沈殿をろ
去した。ろ液を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。濃縮残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン
／酢酸エチル＝10／1）で精製した後、ジイソプロピル
エーテルとｎ-ヘキサンで結晶化させて2-メトキシ-5-(2
-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアルデヒド298mg
を得た。 油状物Reference Example 86 320 mg of 2-methoxy-5-bromobenzaldehyde, 570 mg of 2-trifluoromethylphenylboronic acid, 45 mg of palladium acetate and 136 mg of tri-o-tolylphosphine were suspended in 70 ml of toluene under a nitrogen atmosphere. 3.3 mL of a 2M aqueous sodium carbonate solution was added, and a small amount of ethanol was further added. The resulting solution was warmed to 70 ° C. and stirred for 16 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and the formed black precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 10/1), and crystallized from diisopropyl ether and n-hexane to give 2-methoxy-5- (2
-Trifluoromethylphenyl) benzaldehyde 298mg
I got Oil

【０１６５】[0165]

【発明の効果】 本発明の化合物またはその塩は、優れ
たタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の
化合物は、吸収性、脳内移行性、持続性、代謝安定性等
の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。Effects of the Invention The compound of the present invention or a salt thereof has excellent tachykinin receptor antagonistic activity. In addition, the compounds of the present invention are excellent in terms of absorbability, penetration into the brain, persistence, metabolic stability, and the like, and thus exhibit excellent drug efficacy.

フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/06 9/06 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/02 13/02 13/10 13/10 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/16 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 27/02 27/02 29/00 29/00 31/04 31/04 37/08 37/08 43/00 43/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 413/06 413/06 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 斉藤 亜紀良 東京都品川区上大崎２−９−32 (72)発明者 浅井 秀敏 茨城県猿島郡総和町小堤1474−２ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC01 DD04 DD05 DD08 DD11 DD12 EE30 FF01 4C063 AA01 BB03 CC41 CC58 DD10 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 BC60 BC71 GA07 GA09 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA21 ZA33 ZA34 ZA36 ZA42 ZA54 ZA59 ZA68 ZA71 ZA81 ZA89 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC42 4H006 AA02 AC81 Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat II (reference) A61P 9/04 A61P 9/04 9/06 9/06 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11 / 00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/02 13/02 13/10 13/10 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/16 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 27 / 02 27/02 29/00 29/00 31/04 31/04 37/08 37/08 43/00 43/00 C07B 53/00 C07B 53/00 G C07D 401/06 C07D 401/06 413/06 413 / 06 // C07M 7:00 C07M 7:00 (72) Inventor Akiyoshi Saito 2-9-32, Kamiosaki, Shinagawa-ku, Tokyo (72) Inventor Hidetoshi Asai 1474-2 Kotsutsumi, Sowa-cho, Sarushima-gun, Ibaraki F-term ( Reference) 4C054 AA02 CC01 DD04 DD05 DD08 DD11 DD12 EE30 FF01 4C063 AA01 BB03 CC41 CC58 DD10 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 BC60 BC71 GA07 GA09 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA21 ZA33 ZAB ZAB ZAB ZAB ZAB ZAB ZAB 4H006 AA02 AC81

Claims (11)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 （式中、環Ａは、置換基を有するフェニル基、Ｒaは、
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低
級アルキル基、または低級アルコキシ基、Ｒb1は、水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級ア
ルキル基、または低級アルコキシ基、Ｒb2は、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アル
キル基、または低級アルコキシ基、Ｒc1は、水素原子、
複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基、ま
たはアシル基、Ｒc2は、水素原子、または低級アルキル
基、Ｒdは、水素原子、低級アルキル基、またはアシル
基、Ｒeは、水素原子、または低級アルキル基、Ｒfは、
低級アルキル基または環状低級アルキル基を表わす。）
で示される５−フェニルベンジルアミン誘導体またはそ
の薬理的に許容し得る塩。1. A compound of the general formula [1] (Wherein ring A is a phenyl group having a substituent, Ra is
A hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a lower alkoxy group, R b1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a lower alkoxy group, and R b2 is a hydrogen atom A halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a lower alkoxy group, R c1 is a hydrogen atom,
A lower alkyl group or an acyl group which may be substituted with a heterocyclic group, R c2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R d is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an acyl group, R e is A hydrogen atom or a lower alkyl group, R f is
Represents a lower alkyl group or a cyclic lower alkyl group. )
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項２】 一般式〔１-a〕 【化２】 （式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ
ゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低
級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級ア
ルキル基で置換されていてもよいアミノ基、フェニル
基、ナフチル基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯ−ＮＨ−
低級アルキル、−ＣＯ−Ｎ(低級アルキル)2、−ＮＨ−
ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、または
置換されていてもよい複素環式基、Ｒ2は、水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、低級アルコキシ基、またはシアノ基、Ｒ3は、水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、またはシアノ基、Ｒ
aは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ
ゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基、Ｒ
b1は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ
ゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基、Ｒ
b2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ
ゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基、Ｒ
c1は、水素原子、複素環式基で置換されていてもよい低
級アルキル基、またはアシル基、Ｒc2は、水素原子、ま
たは低級アルキル基、Ｒdは、水素原子、低級アルキル
基、またはアシル基、Ｒeは、水素原子、または低級ア
ルキル基、Ｒfは、低級アルキル基または環状低級アル
キル基を表わす。）で示される５−フェニルベンジルア
ミン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩。2. A compound of the general formula [1-a] (Wherein, R 1 is a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, an amino group optionally substituted with a lower alkyl group, a phenyl group , Naphthyl group, nitro group, cyano group, -CO-NH-
Lower alkyl, -CO-N (lower alkyl) 2 , -NH-
CO-lower alkyl, -COO-lower alkyl, or an optionally substituted heterocyclic group, R 2 represents a hydrogen atom,
A halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a cyano group; R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a cyano group;
a represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a lower alkoxy group, R
b1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a lower alkoxy group, R
b2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a lower alkoxy group;
c1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with a heterocyclic group, or an acyl group, R c2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R d is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or an acyl group The group, Re, represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Rf represents a lower alkyl group or a cyclic lower alkyl group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項３】 Ｒaが、水素原子または低級アルコキシ
基であり、Ｒb1が、水素原子またはハロゲン原子であ
り、Ｒb2が、水素原子であり、Ｒc1が、水素原子であ
り、Ｒc2が、水素原子またはメチル基であり、Ｒdが、
水素原子であり、Ｒeが、水素原子であり、Ｒfが、メチ
ル基である請求項２記載の化合物。3. R a is a hydrogen atom or a lower alkoxy group, R b1 is a hydrogen atom or a halogen atom, R b2 is a hydrogen atom, R c1 is a hydrogen atom, R c2 Is a hydrogen atom or a methyl group, and R d is
The compound according to claim 2, wherein the compound is a hydrogen atom, Re is a hydrogen atom, and Rf is a methyl group. 【請求項４】 Ｒ1が、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒド
ロキシ低級アルキル基またはシアノ基であり、Ｒ 2が、
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基またはシアノ
基であり、Ｒ3が、水素原子またはハロゲン原子である
請求項３記載の化合物。4. R1Is a halogen atom, lower alkyl
Group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group, hydr
Roxy lower alkyl group or cyano group, TwoBut,
Hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group or cyano
And R isThreeIs a hydrogen atom or a halogen atom
A compound according to claim 3. 【請求項５】 Ｒ1が、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロゲノ低級アルキル基またはシアノ基であり、Ｒ
2が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
シアノ基であり、Ｒ3が、水素原子またはハロゲン原子
である請求項３記載の化合物。5. R 1 is a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or a cyano group;
2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a cyano group, R 3 is A compound of claim 3, wherein a hydrogen atom or a halogen atom. 【請求項６】 Ｒ1が、ハロゲン原子またはシアノ基で
あり、Ｒ2が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基
であり、Ｒ3が、水素原子またはハロゲン原子である請
求項３記載の化合物。6. The compound according to claim 3, wherein R 1 is a halogen atom or a cyano group, R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group, and R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom. 【請求項７】 Ｒ1が、４位の置換基である請求項４、
５または６記載の化合物。7. The method according to claim 4, wherein R 1 is a substituent at the 4-position.
7. The compound according to 5 or 6. 【請求項８】 Ｒ1が、ハロゲン原子またはシアノ基で
あり、Ｒ2が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基
であり、Ｒ3、Ｒa、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、ＲdおよびＲ
eが、水素原子であり、Ｒc2が、水素原子またはメチル
基であり、Ｒfが、メチル基であり、Ｒ1が、４位の置換
基である請求項２記載の化合物。8. R 1 is a halogen atom or a cyano group, R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group, R 3 , R a , R b1 , R b2 , R c1 , R d and R
3. The compound according to claim 2, wherein e is a hydrogen atom, R c2 is a hydrogen atom or a methyl group, R f is a methyl group, and R 1 is a 4-position substituent. 【請求項９】 以下の（Ａ）〜（Ｆ）中から選ばれる化
合物またはその薬理的に許容し得る塩。 （Ａ）［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）
ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン
−３−イル］アミン （Ｂ）［２−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）ベ
ンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−
３−イル］アミン （Ｃ）［２−メトキシ−５−（４−シアノフェニル）ベ
ンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−
３−イル］アミン （Ｄ）［２−メトキシ−５−（２−フルオロ−４−シア
ノフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニ
ルピペリジン−３−イル］アミン （Ｅ）［２−メトキシ−５−（４−シアノフェニル）ベ
ンジル］［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−フ
ェニルピペリジン−３−イル］アミン （Ｆ）［２−メトキシ−５−（２−フルオロ−４−シア
ノフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−６−
メチル−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン9. A compound selected from the following (A) to (F) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (A) [2-methoxy-5- (4-fluorophenyl)
Benzyl] [(2S, 3S) -2-phenylpiperidin-3-yl] amine (B) [2-methoxy-5- (4-chlorophenyl) benzyl] [(2S, 3S) -2-phenylpiperidine-
3-yl] amine (C) [2-methoxy-5- (4-cyanophenyl) benzyl] [(2S, 3S) -2-phenylpiperidine-
3-yl] amine (D) [2-methoxy-5- (2-fluoro-4-cyanophenyl) benzyl] [(2S, 3S) -2-phenylpiperidin-3-yl] amine (E) [2- Methoxy-5- (4-cyanophenyl) benzyl] [(2S, 3S, 6R) -6-methyl-2-phenylpiperidin-3-yl] amine (F) [2-methoxy-5- (2-fluoro- 4-cyanophenyl) benzyl] [(2S, 3S, 6R) -6
Methyl-2-phenylpiperidin-3-yl] amine 【請求項１０】 一般式〔２〕 【化３】 （式中、環Ａは、置換基を有するフェニル基、Ｒaは、
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低
級アルキル基、または低級アルコキシ基、Ｒeは、水素
原子または低級アルキル基、Ｒfは、低級アルキル基ま
たは環状低級アルキル基を表わす。）で示される化合物
と、一般式〔３〕 【化４】 （式中、Ｒb1は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ
基、Ｒb2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ
基、Ｒc1は、水素原子、複素環式基で置換されていても
よい低級アルキル基、またはアシル基、Ｒc2は、水素原
子、または低級アルキル基、Ｒdは、水素原子、低級ア
ルキル基、またはアシル基を表わす。）で示される化合
物またはその塩を還元的縮合反応に付し、所望により生
成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、
一般式〔１〕 【化５】 （式中、環Ａ、Ｒa、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒd、Ｒ
e、Ｒfは、前記と同一意味を有する。）で示される５−
フェニルベンジルアミン誘導体またはその薬理的に許容
し得る塩の製法。10. A compound of the general formula [2] (Wherein ring A is a phenyl group having a substituent, Ra is
A hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a lower alkoxy group, Re represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Rf represents a lower alkyl group or a cyclic lower alkyl group. ) And a compound represented by the general formula [3]: (Wherein, R b1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a lower alkoxy group, and R b2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a lower alkoxy group. A group, R c1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with a heterocyclic group, or an acyl group; R c2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R d is a hydrogen atom, a lower alkyl group; , Or an acyl group.) Or a salt thereof is subjected to a reductive condensation reaction, and if desired, the product is converted into a pharmaceutically acceptable salt.
General formula [1] (Wherein, ring A, R a , R b1 , R b2 , R c1 , R c2 , R d , R
e and Rf have the same meaning as described above. 5-)
A method for producing a phenylbenzylamine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１１】 一般式〔２〕 【化６】 （式中、環Ａは、置換基を有するフェニル基、Ｒaは、
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低
級アルキル基、または低級アルコキシ基、Ｒeは、水素
原子または低級アルキル基、Ｒfは、低級アルキル基ま
たは環状低級アルキル基を表わす。）で示される化合物
またはその塩。11. A compound of the general formula [2] (Wherein ring A is a phenyl group having a substituent, Ra is
A hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a lower alkoxy group, Re represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Rf represents a lower alkyl group or a cyclic lower alkyl group. Or a salt thereof.
JP2001292954A 2000-09-26 2001-09-26 5-phenylbenzylamine derivative, method for producing the same and intermediate for synthesizing the same Withdrawn JP2002234874A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001292954A JP2002234874A (en) 2000-09-26 2001-09-26 5-phenylbenzylamine derivative, method for producing the same and intermediate for synthesizing the same

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000292264 2000-09-26
JP2000-292264 2000-09-26
JP2001292954A JP2002234874A (en) 2000-09-26 2001-09-26 5-phenylbenzylamine derivative, method for producing the same and intermediate for synthesizing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002234874A true JP2002234874A (en) 2002-08-23

Family

ID=26600738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001292954A Withdrawn JP2002234874A (en) 2000-09-26 2001-09-26 5-phenylbenzylamine derivative, method for producing the same and intermediate for synthesizing the same

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP2002234874A (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006502219A (en) * 2002-10-11 2006-01-19 サイトキネティクス・インコーポレーテッド Compounds, compositions and methods
JP2010241764A (en) * 2009-04-09 2010-10-28 Unimatec Co Ltd Method for producing fluorine-containing boronate ester compound

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006502219A (en) * 2002-10-11 2006-01-19 サイトキネティクス・インコーポレーテッド Compounds, compositions and methods
JP2010241764A (en) * 2009-04-09 2010-10-28 Unimatec Co Ltd Method for producing fluorine-containing boronate ester compound

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
US5459151A (en) N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
US7790753B2 (en) Derivatives of N-[phenyl(alkylpiperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
EP0632809B1 (en) Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
US7335670B2 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
EP0613458B1 (en) Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
EP0699199B1 (en) Heteroatom substituted alkyl benzylaminoquinuclidines as substance p antagonists
US5795894A (en) Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
TW200540169A (en) Mtp inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles
US4521428A (en) Anorexigenic trifluoromethylphenyltetrahydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
JPH0631222B2 (en) Glutarimide anxiolytic and antihypertensive agent
US20050222204A1 (en) Opioid receptor antagonists
KR20120099139A (en) alpha 4 beta 2 NEURONAL NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR LIGANDS
CA2087538A1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use
JPH11504921A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US8207347B2 (en) Pyridone derivatives as NK3 antagonists
EP0508988B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US20090258899A1 (en) Derivatives of pyrrolizine, indolizine and quinolizine, preparation thereof and therapeutic use thereof
EP0342635A1 (en) Azacyclic carboxylic acid derivatives, their preparation and use
JP2002234874A (en) 5-phenylbenzylamine derivative, method for producing the same and intermediate for synthesizing the same
US7067535B2 (en) 5-Phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis
EP1140830B1 (en) Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridine amide derivatives having 5ht1a receptor activity
JP2004002334A (en) Pharmaceutical composition
CZ300765B6 (en) (1-Phenacyl-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which the derivatives are comprised
TW539669B (en) New compounds derived from ureidopiperidine, selective antagonists of human NK3 receptors, process for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080922

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20100928