JP2002201193A - 三環性化合物、その製造法および剤 - Google Patents
三環性化合物、その製造法および剤Info
- Publication number
- JP2002201193A JP2002201193A JP2001327822A JP2001327822A JP2002201193A JP 2002201193 A JP2002201193 A JP 2002201193A JP 2001327822 A JP2001327822 A JP 2001327822A JP 2001327822 A JP2001327822 A JP 2001327822A JP 2002201193 A JP2002201193 A JP 2002201193A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- thia
- mmol
- diazaacenaphthylene
- piperidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】低密度リポタンパク（ＬＤＬ）受容体増加作用
を有し、血中脂質低下剤等として有用な医薬を提供す
る。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよい５〜６員の含窒素
複素環を示し、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化
水素基またはアシル基を示し、Ｙは結合手または−ＣＯ
−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭
化水素基またはアシル基を示す）を示し、Ｘ１は結合手
または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、
Ｘ２は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−（Ｒ４
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）を示し、Ｘ３は−ＣＯ−、−ＣＯＯ−ま
たは−ＳＯ２−を示し、Ｘ４は結合手または置換されて
いてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されて
いてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す（但し、Ｙが−ＣＯ−ＮＲ２−かつＸ１
が結合手のとき、Ｘ２は結合手を示す）。〕で表される
化合物またはその塩。
を有し、血中脂質低下剤等として有用な医薬を提供す
る。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよい５〜６員の含窒素
複素環を示し、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化
水素基またはアシル基を示し、Ｙは結合手または−ＣＯ
−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭
化水素基またはアシル基を示す）を示し、Ｘ１は結合手
または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、
Ｘ２は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−（Ｒ４
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）を示し、Ｘ３は−ＣＯ−、−ＣＯＯ−ま
たは−ＳＯ２−を示し、Ｘ４は結合手または置換されて
いてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されて
いてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す（但し、Ｙが−ＣＯ−ＮＲ２−かつＸ１
が結合手のとき、Ｘ２は結合手を示す）。〕で表される
化合物またはその塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として優れた
性質を有する新規な縮合型イミダゾピリジン誘導体、そ
の製造法、及びこれを含有する剤に関する。
性質を有する新規な縮合型イミダゾピリジン誘導体、そ
の製造法、及びこれを含有する剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】高コレステロール血症が、高血圧、喫煙
とともに心筋梗塞、狭心症、脳梗塞等の動脈硬化性疾患
の三大危険因子であることは、数多くの疫学調査によっ
て明らかにされている。従って、血中コレステロール値
の適切なコントロールは、虚血性心疾患をはじめとする
動脈硬化性疾患の予防又は治療に極めて重要である。血
中コレステロール値を低下させる薬剤としては、コレス
チラミン（Cholestyramine）、コレスチポール（Colest
ipol）等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害するもの
（例えば米国特許第４０２７００９号に開示）、メリナ
ミド（Melinamide）（フランス特許第１４７６５６９号
に開示）等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシ
ル転移酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレステロールの腸
管吸収を抑制するもの、さらに最近では３―ヒドロキシ
−３―メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ―Ｃo
Ａ）還元酵素を阻害するロバスタチン（Lovastatin）
（米国特許第４２３１９３８号に開示）、シンバスタチ
ン（Simvastatin）（米国特許第４２３１９３８号に開
示）、（米国特許第４４４４７８４号に開示）、プラバ
スタチン（Pravastatin）（米国特許第４３４６２２７
号に開示）等のコレステロールの生合成を抑制する薬剤
が注目されている。しかし、ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素を
阻害するとコレステロールの生合成以外に、ユビキノ
ン、ドリコールやヘムＡのような、その他の生体に必要
な成分の生合成も阻害されるため、それらに起因する副
作用が懸念される等十分に満足できる薬剤ではない。
とともに心筋梗塞、狭心症、脳梗塞等の動脈硬化性疾患
の三大危険因子であることは、数多くの疫学調査によっ
て明らかにされている。従って、血中コレステロール値
の適切なコントロールは、虚血性心疾患をはじめとする
動脈硬化性疾患の予防又は治療に極めて重要である。血
中コレステロール値を低下させる薬剤としては、コレス
チラミン（Cholestyramine）、コレスチポール（Colest
ipol）等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害するもの
（例えば米国特許第４０２７００９号に開示）、メリナ
ミド（Melinamide）（フランス特許第１４７６５６９号
に開示）等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシ
ル転移酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレステロールの腸
管吸収を抑制するもの、さらに最近では３―ヒドロキシ
−３―メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ―Ｃo
Ａ）還元酵素を阻害するロバスタチン（Lovastatin）
（米国特許第４２３１９３８号に開示）、シンバスタチ
ン（Simvastatin）（米国特許第４２３１９３８号に開
示）、（米国特許第４４４４７８４号に開示）、プラバ
スタチン（Pravastatin）（米国特許第４３４６２２７
号に開示）等のコレステロールの生合成を抑制する薬剤
が注目されている。しかし、ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素を
阻害するとコレステロールの生合成以外に、ユビキノ
ン、ドリコールやヘムＡのような、その他の生体に必要
な成分の生合成も阻害されるため、それらに起因する副
作用が懸念される等十分に満足できる薬剤ではない。
【０００３】一方、肝低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）
受容体は、コレステロール恒常性に主要な役割を果たし
ている。ＬＤＬの形態で循環しているコレステロール
は、非常に特異的なＬＤＬ受容体により血漿から除去さ
れ、受容体仲介細胞内取込みにより細胞内に取込まれ
る。細胞内に取込まれると、ＬＤＬ粒子はリソソームで
分解され、それによりコレステロールが遊離され、遊離
コレステロールの細胞内濃度を高める。増加した遊離コ
レステロール濃度は肝細胞に信号を送ってコレステロー
ル生合成経路中のキー酵素の遺伝子の転写速度を低下さ
せ、新規コレステロール合成の低下を生ずる。また、Ｌ
ＤＬ受容体 mＲＮＡ及びタンパク質は細胞内に増加した
コレステロールによリダウンレギュレートされ、増加し
たＬＤＬコレステロールを血漿から除去する肝臓の能力
が低下する。従って、ＬＤＬ受容体を独立にアップレギ
ュレートする機構は血漿コレステロール濃度を―層大き
く低下させると予想され、ＬＤＬ受容体をアップレギュ
レートするような薬剤は、新たな血中脂質低下剤となり
得る可能性がある。
受容体は、コレステロール恒常性に主要な役割を果たし
ている。ＬＤＬの形態で循環しているコレステロール
は、非常に特異的なＬＤＬ受容体により血漿から除去さ
れ、受容体仲介細胞内取込みにより細胞内に取込まれ
る。細胞内に取込まれると、ＬＤＬ粒子はリソソームで
分解され、それによりコレステロールが遊離され、遊離
コレステロールの細胞内濃度を高める。増加した遊離コ
レステロール濃度は肝細胞に信号を送ってコレステロー
ル生合成経路中のキー酵素の遺伝子の転写速度を低下さ
せ、新規コレステロール合成の低下を生ずる。また、Ｌ
ＤＬ受容体 mＲＮＡ及びタンパク質は細胞内に増加した
コレステロールによリダウンレギュレートされ、増加し
たＬＤＬコレステロールを血漿から除去する肝臓の能力
が低下する。従って、ＬＤＬ受容体を独立にアップレギ
ュレートする機構は血漿コレステロール濃度を―層大き
く低下させると予想され、ＬＤＬ受容体をアップレギュ
レートするような薬剤は、新たな血中脂質低下剤となり
得る可能性がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】低密度リポタンパク
（ＬＤＬ）受容体増加作用等に基づく新しいタイプの血
中脂質低下剤等の医薬の開発が望まれている。
（ＬＤＬ）受容体増加作用等に基づく新しいタイプの血
中脂質低下剤等の医薬の開発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、下記の特
異な置換基を有する新規縮合型イミダゾピリジン誘導体
を初めて合成し、それが優れたＬＤＬ受容体増加作用、
血中脂質低下作用を有し、さらに血糖低下作用及び糖尿
病合併症改善作用等を有し医薬品として有用であること
を見いだして、本研究を完成するに至った。
異な置換基を有する新規縮合型イミダゾピリジン誘導体
を初めて合成し、それが優れたＬＤＬ受容体増加作用、
血中脂質低下作用を有し、さらに血糖低下作用及び糖尿
病合併症改善作用等を有し医薬品として有用であること
を見いだして、本研究を完成するに至った。
【０００６】すなわち本発明は （１）式
【化９】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよい５〜６員の含窒素
複素環を示し、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化
水素基またはアシル基を示し、Ｙは結合手または−ＣＯ
−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭
化水素基またはアシル基を示す）を示し、Ｘ１は結合手
または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、
Ｘ２は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−（Ｒ４
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）を示し、Ｘ３は−ＣＯ−、−ＣＯＯ−ま
たは−ＳＯ２−を示し、Ｘ４は結合手または置換されて
いてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されて
いてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す（但し、Ｙが−ＣＯ−ＮＲ２−かつＸ１
が結合手のとき、Ｘ２は結合手を示す）。〕で表される
化合物またはその塩； （２）Ｒ２が水素原子である前記（１）記載の化合物； （３）Ｘ１が結合手またはＣ１−４アルキレン基である
前記（１）記載の化合物； （４）Ｘ２が結合手である前記（１）記載の化合物； （５）Ｘ３が−ＣＯ−である前記（１）記載の化合物； （６）Ｘ４がＣ１−４アルキレン基である前記（１）記
載の化合物； （７）Ｒ３が置換されていてもよいフェニル基または置
換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基であ
る前記（１）記載の化合物； （８）Ｑ環が(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ１−４アルキル
基、(iii)Ｃ１−４アルコキシ基、(iv)Ｃ１−４アルキ
ルチオ基、(v)ヒドロキシル基、(vi)カルボキシル基、
(vii)シアノ基、(viii)ニトロ基、(ix)アミノ基、(x)モ
ノ−またはジ−Ｃ１ −４アルキルアミノ基、(xi)ホルミ
ル基、(xii)メルカプト基、(xiii)Ｃ１−４アルキル−
カルボニル基、(xiv)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル
基、(xv)スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、(xvi)Ｃ１−４アル
キルスルホニル基、(xvii)カルバモイル基および(xvii
i)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基
から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい
前記（１）記載の化合物； （９）Ｑ環が無置換である前記（１）記載の化合物； （１０）Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されて
いてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリー
ル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルバモイル
基またはアルカノイル基である前記（１）記載の化合
物； （１１）Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはフ
ェニル基である前記（１）記載の化合物； （１２）Ａ環がそれぞれ置換されていてもよい、式
複素環を示し、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化
水素基またはアシル基を示し、Ｙは結合手または−ＣＯ
−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭
化水素基またはアシル基を示す）を示し、Ｘ１は結合手
または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、
Ｘ２は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−（Ｒ４
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）を示し、Ｘ３は−ＣＯ−、−ＣＯＯ−ま
たは−ＳＯ２−を示し、Ｘ４は結合手または置換されて
いてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されて
いてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す（但し、Ｙが−ＣＯ−ＮＲ２−かつＸ１
が結合手のとき、Ｘ２は結合手を示す）。〕で表される
化合物またはその塩； （２）Ｒ２が水素原子である前記（１）記載の化合物； （３）Ｘ１が結合手またはＣ１−４アルキレン基である
前記（１）記載の化合物； （４）Ｘ２が結合手である前記（１）記載の化合物； （５）Ｘ３が−ＣＯ−である前記（１）記載の化合物； （６）Ｘ４がＣ１−４アルキレン基である前記（１）記
載の化合物； （７）Ｒ３が置換されていてもよいフェニル基または置
換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基であ
る前記（１）記載の化合物； （８）Ｑ環が(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ１−４アルキル
基、(iii)Ｃ１−４アルコキシ基、(iv)Ｃ１−４アルキ
ルチオ基、(v)ヒドロキシル基、(vi)カルボキシル基、
(vii)シアノ基、(viii)ニトロ基、(ix)アミノ基、(x)モ
ノ−またはジ−Ｃ１ −４アルキルアミノ基、(xi)ホルミ
ル基、(xii)メルカプト基、(xiii)Ｃ１−４アルキル−
カルボニル基、(xiv)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル
基、(xv)スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、(xvi)Ｃ１−４アル
キルスルホニル基、(xvii)カルバモイル基および(xvii
i)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基
から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい
前記（１）記載の化合物； （９）Ｑ環が無置換である前記（１）記載の化合物； （１０）Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されて
いてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリー
ル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルバモイル
基またはアルカノイル基である前記（１）記載の化合
物； （１１）Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはフ
ェニル基である前記（１）記載の化合物； （１２）Ａ環がそれぞれ置換されていてもよい、式
【化１０】 で表される含窒素複素環である前記（１）記載の化合
物； （１３）Ａ環が式
物； （１３）Ａ環が式
【化１１】 で表される含窒素複素環である前記（１）記載の化合
物； （１４）Ｙが−ＣＯ−ＮＲ２−である前記（１）記載の
化合物； （１５）N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジ
アザアセナフチレン-4-カルボキサミド、N-[2-[1-[4-
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]
エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド、N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド、N-[4-
[[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4
-イル]オキシ]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド、N-[4-[[1-[4-(トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]チア]プ
ロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド、N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フ
ェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド、8-ブロモ-N-[2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]ピペリジン-4-イル]エタン-1-イル]-5-チア-1,8
b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド、2,8-ジメ
チル-N-[2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピ
ペリジン-4-イル]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザ
アセナフチレン-4-カルボキサミド、4-[3-[1-[4-(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパ
ン-1-イル]-3H-1,4,8b-トリアザアセナフチレン-3,5(4
H)-ジオン、またはその塩である前記（１）記載の化合
物； （１６）式
物； （１４）Ｙが−ＣＯ−ＮＲ２−である前記（１）記載の
化合物； （１５）N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジ
アザアセナフチレン-4-カルボキサミド、N-[2-[1-[4-
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]
エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド、N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド、N-[4-
[[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4
-イル]オキシ]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド、N-[4-[[1-[4-(トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]チア]プ
ロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド、N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フ
ェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド、8-ブロモ-N-[2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]ピペリジン-4-イル]エタン-1-イル]-5-チア-1,8
b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド、2,8-ジメ
チル-N-[2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピ
ペリジン-4-イル]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザ
アセナフチレン-4-カルボキサミド、4-[3-[1-[4-(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパ
ン-1-イル]-3H-1,4,8b-トリアザアセナフチレン-3,5(4
H)-ジオン、またはその塩である前記（１）記載の化合
物； （１６）式
【化１２】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよい５〜６員の含窒素
複素環を示し、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化
水素基またはアシル基を示し、Ｙは結合手または−ＣＯ
−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭
化水素基またはアシル基を示す）を示し、Ｘ１は結合手
または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、
Ｘ２は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−（Ｒ４
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）を示し、Ｘ３は−ＣＯ−、−ＣＯＯ−ま
たは−ＳＯ２−を示し、Ｘ４は結合手または置換されて
いてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されて
いてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す（但し、Ｙが−ＣＯ−ＮＲ２−かつＸ１
が結合手のとき、Ｘ２は結合手を示す）。〕で表される
化合物またはその塩のプロドラッグ； （１７）式
複素環を示し、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化
水素基またはアシル基を示し、Ｙは結合手または−ＣＯ
−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭
化水素基またはアシル基を示す）を示し、Ｘ１は結合手
または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、
Ｘ２は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−（Ｒ４
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）を示し、Ｘ３は−ＣＯ−、−ＣＯＯ−ま
たは−ＳＯ２−を示し、Ｘ４は結合手または置換されて
いてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されて
いてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す（但し、Ｙが−ＣＯ−ＮＲ２−かつＸ１
が結合手のとき、Ｘ２は結合手を示す）。〕で表される
化合物またはその塩のプロドラッグ； （１７）式
【化１３】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよい５〜６員の含窒素
複素環を示し、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化
水素基またはアシル基を示し、Ｙは結合手または−ＣＯ
−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭
化水素基またはアシル基を示す）を示し、Ｘ１は結合手
または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、
Ｘ２は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−（Ｒ４
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）を示し、Ｘ３は−ＣＯ−、−ＣＯＯ−ま
たは−ＳＯ２−を示し、Ｘ４は結合手または置換されて
いてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されて
いてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す（但し、Ｙが−ＣＯ−ＮＲ２−かつＸ１
が結合手のとき、Ｘ２は結合手を示す）。〕で表される
化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有し
てなる医薬組成物； （１８）低密度リポタンパク質受容体増加剤である前記
（１７）記載の組成物； （１９）脂質低下剤である前記（１７）記載の組成物； （２０）動脈硬化予防・治療剤である前記（１７）記載
の組成物； （２１）血糖低下剤である前記（１７）記載の組成物； （２２）糖尿病合併症予防・治療剤である前記（１７）
記載の組成物； （２３）式
複素環を示し、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化
水素基またはアシル基を示し、Ｙは結合手または−ＣＯ
−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭
化水素基またはアシル基を示す）を示し、Ｘ１は結合手
または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、
Ｘ２は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−（Ｒ４
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）を示し、Ｘ３は−ＣＯ−、−ＣＯＯ−ま
たは−ＳＯ２−を示し、Ｘ４は結合手または置換されて
いてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されて
いてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す（但し、Ｙが−ＣＯ−ＮＲ２−かつＸ１
が結合手のとき、Ｘ２は結合手を示す）。〕で表される
化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有し
てなる医薬組成物； （１８）低密度リポタンパク質受容体増加剤である前記
（１７）記載の組成物； （１９）脂質低下剤である前記（１７）記載の組成物； （２０）動脈硬化予防・治療剤である前記（１７）記載
の組成物； （２１）血糖低下剤である前記（１７）記載の組成物； （２２）糖尿病合併症予防・治療剤である前記（１７）
記載の組成物； （２３）式
【化１４】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよい５〜６員の含窒素
複素環を示し、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化
水素基またはアシル基を示す。〕で表される化合物また
はその塩と式
複素環を示し、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化
水素基またはアシル基を示す。〕で表される化合物また
はその塩と式
【化１５】 〔式中、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水
素基またはアシル基を示し、Ｘ１は結合手または置換さ
れていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｘ２は結合
手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−（Ｒ４は水素原
子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を
示す）を示し、Ｘ３は−ＣＯ−、−ＣＯＯ−または−Ｓ
Ｏ２−を示し、Ｘ４は結合手または置換されていてもよ
い二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されていてもよ
い環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基
を示す（但し、Ｘ１が結合手のとき、Ｘ２は結合手を示
す）。〕で表される化合物またはその塩とを反応させる
ことを特徴とする、式
素基またはアシル基を示し、Ｘ１は結合手または置換さ
れていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｘ２は結合
手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−（Ｒ４は水素原
子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を
示す）を示し、Ｘ３は−ＣＯ−、−ＣＯＯ−または−Ｓ
Ｏ２−を示し、Ｘ４は結合手または置換されていてもよ
い二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されていてもよ
い環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基
を示す（但し、Ｘ１が結合手のとき、Ｘ２は結合手を示
す）。〕で表される化合物またはその塩とを反応させる
ことを特徴とする、式
【化１６】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩の製造法；などに関する。
物またはその塩の製造法；などに関する。
【０００７】本明細書中で用いられる用語「５〜６員の
含窒素複素環」とは、ヘテロ原子として窒素原子１個を
含み、さらにヘテロ原子（例えば硫黄原子、酸素原子、
窒素原子等）を１ないし２個含んでいてもよい５〜６員
の含窒素複素環である。これらの環は飽和または不飽和
の環であってもよい。Ａ環で示される「置換されていて
もよい５〜６員の含窒素複素環」としては、例えば、そ
れぞれ置換されていてもよい、式
含窒素複素環」とは、ヘテロ原子として窒素原子１個を
含み、さらにヘテロ原子（例えば硫黄原子、酸素原子、
窒素原子等）を１ないし２個含んでいてもよい５〜６員
の含窒素複素環である。これらの環は飽和または不飽和
の環であってもよい。Ａ環で示される「置換されていて
もよい５〜６員の含窒素複素環」としては、例えば、そ
れぞれ置換されていてもよい、式
【化１７】 で表される含窒素複素環などが用いられる。これらの
「含窒素複素環」は、後述の「置換されていてもよい複
素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換
基と同様なものを有していてもよいが、該「含窒素複素
環」が有していてもよい置換基としては、オキソ、チオ
キソ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル
（例、トリフルオロメチルなど）などが好ましく、Ａ環
で示される「置換されていてもよい５〜６員の含窒素複
素環」としては、式
「含窒素複素環」は、後述の「置換されていてもよい複
素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換
基と同様なものを有していてもよいが、該「含窒素複素
環」が有していてもよい置換基としては、オキソ、チオ
キソ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル
（例、トリフルオロメチルなど）などが好ましく、Ａ環
で示される「置換されていてもよい５〜６員の含窒素複
素環」としては、式
【化１８】 で表される含窒素複素環などが好ましい。本明細書中で
用いられる用語「２価の炭化水素基」とは、例えば炭素
数が１ないし１５のアルキレン基（例えば、メチレン、
エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンな
ど）、２ないし１６のアルケニレン基（例えば、ビニレ
ン、プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、
１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレ
ンなど）、２ないし１６のアルキニレン基（例えば、エ
チニレン、プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニ
レン、１−ペンチニレン、２−ペンチニレン、３−ペン
チニレンなど）などの２価の鎖状炭化水素基、フェニレ
ン基あるいはそれらの組み合わせたものなどである。該
「２価の炭化水素基」が有していてもよい置換基として
は、例えば置換されていてもよいアルキル基、置換され
ていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよい水酸基（例、置換されて
いてもよい炭化水素基で置換されていてもよい水酸基な
ど；好ましくは、置換されていてもよいアルキル基で置
換されていてもよい水酸基、水酸基など）などが挙げら
れ、置換されていてもよいアルキル基が好ましい。該
「フェニレン基」は置換基を有していてもよい。該「フ
ェニレン基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−
４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルなど）、Ｃ１−４アルコキシ基（例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シなど）、Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオな
ど）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニト
ロ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルア
ミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノなど）、ホルミル基、メルカ
プト基、Ｃ１−４アルキル−カルボニル基（例えば、ア
セチル、プロピオニル、ブチリルなど）、Ｃ１−４アル
コキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、ス
ルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ
ピルスルホニルなど）、カルバモイル基およびモノ−ま
たはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイルなど）などから選ばれる１ないし４個が用いら
れる。
用いられる用語「２価の炭化水素基」とは、例えば炭素
数が１ないし１５のアルキレン基（例えば、メチレン、
エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンな
ど）、２ないし１６のアルケニレン基（例えば、ビニレ
ン、プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、
１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレ
ンなど）、２ないし１６のアルキニレン基（例えば、エ
チニレン、プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニ
レン、１−ペンチニレン、２−ペンチニレン、３−ペン
チニレンなど）などの２価の鎖状炭化水素基、フェニレ
ン基あるいはそれらの組み合わせたものなどである。該
「２価の炭化水素基」が有していてもよい置換基として
は、例えば置換されていてもよいアルキル基、置換され
ていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよい水酸基（例、置換されて
いてもよい炭化水素基で置換されていてもよい水酸基な
ど；好ましくは、置換されていてもよいアルキル基で置
換されていてもよい水酸基、水酸基など）などが挙げら
れ、置換されていてもよいアルキル基が好ましい。該
「フェニレン基」は置換基を有していてもよい。該「フ
ェニレン基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−
４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルなど）、Ｃ１−４アルコキシ基（例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シなど）、Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオな
ど）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニト
ロ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルア
ミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノなど）、ホルミル基、メルカ
プト基、Ｃ１−４アルキル−カルボニル基（例えば、ア
セチル、プロピオニル、ブチリルなど）、Ｃ１−４アル
コキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、ス
ルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ
ピルスルホニルなど）、カルバモイル基およびモノ−ま
たはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイルなど）などから選ばれる１ないし４個が用いら
れる。
【０００８】本明細書中で用いられる用語「ハロゲン原
子」とは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを示
す。本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよ
い炭化水素基」の「炭化水素基」とは、例えばアルキル
基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニ
ル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基などを
示し、本明細書中で用いられる用語「置換されていても
よい環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」とは、例え
ばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基
などを示す。該「炭化水素基」が有していてもよい置換
基としては、後述する該「アルキル基」、「シクロアル
キル基」、「アルケニル基」、「シクロアルケニル
基」、「アルキニル基」、「アラルキル基」および「ア
リール基」が有していてもよい置換基と同様のものなど
が用いられる。該「アルキル基」としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ルなどの「直鎖状または分枝状のＣ１−１５アルキル
基」などが用いられる。該「シクロアルキル基」として
は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ルなどの「Ｃ３−８シクロアルキル基」などが用いられ
る。
子」とは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを示
す。本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよ
い炭化水素基」の「炭化水素基」とは、例えばアルキル
基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニ
ル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基などを
示し、本明細書中で用いられる用語「置換されていても
よい環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」とは、例え
ばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基
などを示す。該「炭化水素基」が有していてもよい置換
基としては、後述する該「アルキル基」、「シクロアル
キル基」、「アルケニル基」、「シクロアルケニル
基」、「アルキニル基」、「アラルキル基」および「ア
リール基」が有していてもよい置換基と同様のものなど
が用いられる。該「アルキル基」としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ルなどの「直鎖状または分枝状のＣ１−１５アルキル
基」などが用いられる。該「シクロアルキル基」として
は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ルなどの「Ｃ３−８シクロアルキル基」などが用いられ
る。
【０００９】該「アルキル基」及び「シクロアルキル
基」が有していてもよい置換基としては、例えば(i)ニ
トロ基、(ii)ヒドロキシル基、オキソ基、(iii)シアノ
基、(iv)カルバモイル基、(v)モノ−またはジ−Ｃ
１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチル
カルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルな
ど）、(vi)カルボキシル基、(vii)Ｃ１−４アルコキシ
−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニルなど）、(viii)スルホ基、(ix)ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(x)ハ
ロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
など）、(xi)フェノキシ基、(xii)ハロゲン化されてい
てもよいフェノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ−またはｐ−
クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノ
キシなど）、(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ
１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチル
チオなど）、(xiv)メルカプト基、チオキソ基、(xv)ハ
ロゲン化されていてもよいベンジルオキシ基、ハロゲン
化されていてもよいベンジルチオ基、(xvi)ハロゲン化
されていてもよいフェニルチオ基、ピリジルチオ基、(x
vii)Ｃ１−４アルキルスルフィニル基（例えば、メチル
スルフィニル、エチルスルフィニルなど）、(xviii)Ｃ
１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニルなど）、(xix)アミノ基、アミノ
スルホニル基、(xx)Ｃ１−３アシルアミノ基（例えば、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノなど）、(xxi)モ
ノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノなど）、(xxii)４ないし６員環状アミノ基（例え
ば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、１−ピペラジニルなど）、(xxiii)Ｃ
１−３アシル基（例えば、ホルミル、アセチルなど）、
(xxiv)ベンゾイル基および(xxv)５ないし１０員複素環
基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−
フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−
または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチア
ゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，
３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２
Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２
−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダ
ジニル、キノリル、イソキノリルインドリルなど）など
が用いられる。該「アルキル基」は、置換可能な位置
に、これらの置換基を１ないし５個有していてもよい。
基」が有していてもよい置換基としては、例えば(i)ニ
トロ基、(ii)ヒドロキシル基、オキソ基、(iii)シアノ
基、(iv)カルバモイル基、(v)モノ−またはジ−Ｃ
１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチル
カルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルな
ど）、(vi)カルボキシル基、(vii)Ｃ１−４アルコキシ
−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニルなど）、(viii)スルホ基、(ix)ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(x)ハ
ロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
など）、(xi)フェノキシ基、(xii)ハロゲン化されてい
てもよいフェノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ−またはｐ−
クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノ
キシなど）、(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ
１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチル
チオなど）、(xiv)メルカプト基、チオキソ基、(xv)ハ
ロゲン化されていてもよいベンジルオキシ基、ハロゲン
化されていてもよいベンジルチオ基、(xvi)ハロゲン化
されていてもよいフェニルチオ基、ピリジルチオ基、(x
vii)Ｃ１−４アルキルスルフィニル基（例えば、メチル
スルフィニル、エチルスルフィニルなど）、(xviii)Ｃ
１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニルなど）、(xix)アミノ基、アミノ
スルホニル基、(xx)Ｃ１−３アシルアミノ基（例えば、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノなど）、(xxi)モ
ノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノなど）、(xxii)４ないし６員環状アミノ基（例え
ば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、１−ピペラジニルなど）、(xxiii)Ｃ
１−３アシル基（例えば、ホルミル、アセチルなど）、
(xxiv)ベンゾイル基および(xxv)５ないし１０員複素環
基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−
フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−
または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチア
ゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，
３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２
Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２
−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダ
ジニル、キノリル、イソキノリルインドリルなど）など
が用いられる。該「アルキル基」は、置換可能な位置
に、これらの置換基を１ないし５個有していてもよい。
【００１０】該「アルキル基」の好ましいものとして
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝状のＣ１−６
アルキル基が挙げられ、該「Ｃ １−６アルキル基」が有
していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子、
Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アル
コキシ−カルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル
基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル
基、ピリジルチオ基などの１ないし３個が用いられる。
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、
イソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニル、９−
オクタデセニルなどの「Ｃ２−１８アルケニル基」など
が用いられる。該「シクロアルケニル基」としては、例
えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオ
クテニルなどの「Ｃ３−８シクロアルケニル基」などが
用いられる。該「アルケニル基」及び「シクロアルケニ
ル基」が有していてもよい置換基としては、前記「アル
キル基」が有していてもよい置換基と同様のものが用い
られる。該「アルケニル基」の好ましいものとしては、
例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルな
どのＣ２−６アルケニル基などが挙げられる。該「Ｃ２
−６アルケニル基」が有していていてもよい置換基とし
ては、例えば前記「Ｃ１ −６アルキル基」が有していて
もよい置換基と同様のものが用いられる。該「アルキニ
ル基」としては、例えば、エチニル、プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチ
ニル、３−ペンチニルなどの「Ｃ ２−１８アルキニル
基」などが用いられる。該「アルキニル基」が有してい
てもよい置換基としては、前記「アルキル基」が有して
いてもよい置換基と同様のものが用いられる。該「アル
キニル基」の好ましいものとしては、例えばエチニル、
プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどのＣ
２−６アルキニル基などが挙げられる。該「Ｃ２−６ア
ルキニル基」が有していていてもよい置換基としては、
例えば前記「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい
置換基と同様のものが用いられる。
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝状のＣ１−６
アルキル基が挙げられ、該「Ｃ １−６アルキル基」が有
していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子、
Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アル
コキシ−カルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル
基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル
基、ピリジルチオ基などの１ないし３個が用いられる。
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、
イソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニル、９−
オクタデセニルなどの「Ｃ２−１８アルケニル基」など
が用いられる。該「シクロアルケニル基」としては、例
えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオ
クテニルなどの「Ｃ３−８シクロアルケニル基」などが
用いられる。該「アルケニル基」及び「シクロアルケニ
ル基」が有していてもよい置換基としては、前記「アル
キル基」が有していてもよい置換基と同様のものが用い
られる。該「アルケニル基」の好ましいものとしては、
例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルな
どのＣ２−６アルケニル基などが挙げられる。該「Ｃ２
−６アルケニル基」が有していていてもよい置換基とし
ては、例えば前記「Ｃ１ −６アルキル基」が有していて
もよい置換基と同様のものが用いられる。該「アルキニ
ル基」としては、例えば、エチニル、プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチ
ニル、３−ペンチニルなどの「Ｃ ２−１８アルキニル
基」などが用いられる。該「アルキニル基」が有してい
てもよい置換基としては、前記「アルキル基」が有して
いてもよい置換基と同様のものが用いられる。該「アル
キニル基」の好ましいものとしては、例えばエチニル、
プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどのＣ
２−６アルキニル基などが挙げられる。該「Ｃ２−６ア
ルキニル基」が有していていてもよい置換基としては、
例えば前記「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい
置換基と同様のものが用いられる。
【００１１】該「アラルキル基」としては、Ｃ７−１６
アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えばベン
ジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチルなどのフェニル−Ｃ１−６アルキル基および、
例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）
エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−
Ｃ１−６アルキル基などが挙げられる。該「アラルキル
基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルなど）、Ｃ２−６アルケニル
基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテ
ニルなど）、Ｃ１−３アシル基（例えば、ホルミル、ア
セチルなど）、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ニ
トロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキ
シ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニルなど）、カルバモイル基、モノ−またはジ
−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メ
チルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル
など）、モノ−またはジ−Ｃ １−４アルケニル−カルバ
モイル基（例えば、Ｎ−ビニルカルバモイルなど）など
が挙げられ、該「アラルキル基」は置換可能な位置にこ
れらの置換基を１ないし４個有していてもよい。該「ア
リール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル、フェナントリル、アントリル(anthryl)
などの芳香族単環式、２環式または３環式のＣ６−１４
アリール基などが用いられる。該「アリール基」が有し
ていてもよい置換基としては、前記「アラルキル基」が
有していてもよい置換基の他、オキソ基なども用いら
れ、該「アリール基」は置換可能な位置にこれらの置換
基を１ないし４個、好ましくは１または２個有していて
もよい。オキソ基を有するアリール基としては、例えば
ベンゾキノニル、ナフトキノリル、アントラキノニルな
どが挙げられる。
アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えばベン
ジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチルなどのフェニル−Ｃ１−６アルキル基および、
例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）
エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−
Ｃ１−６アルキル基などが挙げられる。該「アラルキル
基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルなど）、Ｃ２−６アルケニル
基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテ
ニルなど）、Ｃ１−３アシル基（例えば、ホルミル、ア
セチルなど）、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ニ
トロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキ
シ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニルなど）、カルバモイル基、モノ−またはジ
−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メ
チルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル
など）、モノ−またはジ−Ｃ １−４アルケニル−カルバ
モイル基（例えば、Ｎ−ビニルカルバモイルなど）など
が挙げられ、該「アラルキル基」は置換可能な位置にこ
れらの置換基を１ないし４個有していてもよい。該「ア
リール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル、フェナントリル、アントリル(anthryl)
などの芳香族単環式、２環式または３環式のＣ６−１４
アリール基などが用いられる。該「アリール基」が有し
ていてもよい置換基としては、前記「アラルキル基」が
有していてもよい置換基の他、オキソ基なども用いら
れ、該「アリール基」は置換可能な位置にこれらの置換
基を１ないし４個、好ましくは１または２個有していて
もよい。オキソ基を有するアリール基としては、例えば
ベンゾキノニル、ナフトキノリル、アントラキノニルな
どが挙げられる。
【００１２】本明細書中で用いられる用語「アシル基」
としては、例えばカルボン酸から導かれるアシル基など
が用いられ、例えばアルコキシカルボニル基、アルキル
カルバモイル基、アルカノイル基などが用いられる。該
「アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、te
rt-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカ
ルボニル、tert-ペンチルオキシカルボニルなどのＣ
１−６アルコキシカルボニル基が用いられる。該「アル
キルカルバモイル基」としては、例えばＮ−メチルカル
バモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカル
バモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ
１−６−Ｎ−アルキルカルバモイル基および、例えば
Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブ
チルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイ
ルなどのジ−Ｃ１−６−Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイ
ル基およびジアルキル部が一緒になって４ないし６員環
状カルバモイル基(例えば、１−アゼチジニルカルボニ
ル、モルホリノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニ
ル、１−ピペリジノカルボニル、１−ピペラジニルカル
ボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど)が用いられ
る。該「アルカノイル基」としては、例えばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、ピバロイルなどのＣ２−６ア
ルカノイル基が用いられる。
としては、例えばカルボン酸から導かれるアシル基など
が用いられ、例えばアルコキシカルボニル基、アルキル
カルバモイル基、アルカノイル基などが用いられる。該
「アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、te
rt-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカ
ルボニル、tert-ペンチルオキシカルボニルなどのＣ
１−６アルコキシカルボニル基が用いられる。該「アル
キルカルバモイル基」としては、例えばＮ−メチルカル
バモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカル
バモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ
１−６−Ｎ−アルキルカルバモイル基および、例えば
Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブ
チルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイ
ルなどのジ−Ｃ１−６−Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイ
ル基およびジアルキル部が一緒になって４ないし６員環
状カルバモイル基(例えば、１−アゼチジニルカルボニ
ル、モルホリノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニ
ル、１−ピペリジノカルボニル、１−ピペラジニルカル
ボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど)が用いられ
る。該「アルカノイル基」としては、例えばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、ピバロイルなどのＣ２−６ア
ルカノイル基が用いられる。
【００１３】本明細書中で用いられる用語「置換されて
いてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例え
ば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、
硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１な
いし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個
（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし
２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳
香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。「芳
香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピ
ロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,
２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリ
ル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,
３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,
３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,
２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等
の５ないし６員の芳香族単環式複素環基、および例えば
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チ
エニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾ
リル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,
２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリ
ニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、
ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリ
ル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボ
リニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチア
ジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアント
レニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インド
リジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾ
ロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリ
ジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,
２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミ
ジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジ
ル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル
等の８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前
記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン
環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香
族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮
合した複素環、より好ましくは前記した５ないし６員の
芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）
等が挙げられる。「非芳香族複素環基」としては、例え
ばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタ
ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好
ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは
飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等、ある
いは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香
族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全
部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられ
る。該「置換されていてもよい複素環基」における「複
素環基」としては、５ないし６員の芳香族単環式複素環
基などが好ましく、該「置換されていてもよい複素環
基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と
しては、「置換されていてもよい炭化水素基」における
「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様なもの
などが挙げられる。
いてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例え
ば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、
硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１な
いし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個
（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし
２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳
香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。「芳
香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピ
ロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,
２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリ
ル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,
３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,
３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,
２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等
の５ないし６員の芳香族単環式複素環基、および例えば
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チ
エニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾ
リル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,
２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリ
ニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、
ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリ
ル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボ
リニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチア
ジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアント
レニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インド
リジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾ
ロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリ
ジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,
２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミ
ジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジ
ル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル
等の８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前
記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン
環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香
族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮
合した複素環、より好ましくは前記した５ないし６員の
芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）
等が挙げられる。「非芳香族複素環基」としては、例え
ばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタ
ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好
ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは
飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等、ある
いは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香
族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全
部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられ
る。該「置換されていてもよい複素環基」における「複
素環基」としては、５ないし６員の芳香族単環式複素環
基などが好ましく、該「置換されていてもよい複素環
基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と
しては、「置換されていてもよい炭化水素基」における
「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様なもの
などが挙げられる。
【００１４】前記式中、Ｑ環は置換基を有していてもよ
い。Ｑ環が有していてもよい置換基としては、例えばハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、Ｃ１−４アル
コキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシなど）、Ｃ１−４アルキルチオ基（例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオなど）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シア
ノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、ホルミル
基、メルカプト基、Ｃ１−４アルキル−カルボニル基
（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、
Ｃ１ −４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ルなど）、スルホ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルプロピ
ルスルホニルなど）、カルバモイル基およびモノ−また
はジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ
−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモ
イルなど）などが挙げられる。これらの置換基はＱ環上
の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよ
い。Ｑ環としては、(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ１−４ア
ルキル基、(iii)Ｃ１−４アルコキシ基、(iv)Ｃ１−４
アルキルチオ基、(v)ヒドロキシル基、(vi)カルボキシ
ル基、(vii)シアノ基、(viii)ニトロ基、(ix)アミノ
基、(x)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、
(xi)ホルミル基、(xii)メルカプト基、(xiii)Ｃ１ −４
アルキル−カルボニル基、(xiv)Ｃ１−４アルコキシ−
カルボニル基、(xv)スルホ基、(xvi)Ｃ１−４アルキル
スルホニル基、(xvii)カルバモイル基および(xviii)モ
ノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基から
選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい環が
好ましく、なかでも、Ｑ環は無置換であるときが好まし
い。
い。Ｑ環が有していてもよい置換基としては、例えばハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、Ｃ１−４アル
コキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシなど）、Ｃ１−４アルキルチオ基（例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオなど）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シア
ノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、ホルミル
基、メルカプト基、Ｃ１−４アルキル−カルボニル基
（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、
Ｃ１ −４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ルなど）、スルホ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルプロピ
ルスルホニルなど）、カルバモイル基およびモノ−また
はジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ
−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモ
イルなど）などが挙げられる。これらの置換基はＱ環上
の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよ
い。Ｑ環としては、(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ１−４ア
ルキル基、(iii)Ｃ１−４アルコキシ基、(iv)Ｃ１−４
アルキルチオ基、(v)ヒドロキシル基、(vi)カルボキシ
ル基、(vii)シアノ基、(viii)ニトロ基、(ix)アミノ
基、(x)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、
(xi)ホルミル基、(xii)メルカプト基、(xiii)Ｃ１ −４
アルキル−カルボニル基、(xiv)Ｃ１−４アルコキシ−
カルボニル基、(xv)スルホ基、(xvi)Ｃ１−４アルキル
スルホニル基、(xvii)カルバモイル基および(xviii)モ
ノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基から
選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい環が
好ましく、なかでも、Ｑ環は無置換であるときが好まし
い。
【００１５】前記式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原
子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を
示す。Ｒ１で示されるハロゲン原子、置換されていても
よい炭化水素基およびアシル基としては、前記した「ハ
ロゲン原子」、「置換されていてもよい炭化水素基」お
よび「アシル基」と同様のものが用いられる。Ｒ１とし
ては、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置
換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよ
いアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、ア
ルコキシカルボニル基、アルキルカルバモイル基または
アルカノイル基が好ましく、なかでも、水素原子、Ｃ
１−６アルキル基またはフェニル基が好ましい。前記式
中、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基
またはアシル基を示す。Ｒ２で示される置換されていて
もよい炭化水素基およびアシル基としては、前記した
「置換されていてもよい炭化水素基」および「アシル
基」と同様のものが用いられる。Ｒ２としては、水素原
子が好ましい。
子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を
示す。Ｒ１で示されるハロゲン原子、置換されていても
よい炭化水素基およびアシル基としては、前記した「ハ
ロゲン原子」、「置換されていてもよい炭化水素基」お
よび「アシル基」と同様のものが用いられる。Ｒ１とし
ては、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置
換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよ
いアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、ア
ルコキシカルボニル基、アルキルカルバモイル基または
アルカノイル基が好ましく、なかでも、水素原子、Ｃ
１−６アルキル基またはフェニル基が好ましい。前記式
中、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基
またはアシル基を示す。Ｒ２で示される置換されていて
もよい炭化水素基およびアシル基としては、前記した
「置換されていてもよい炭化水素基」および「アシル
基」と同様のものが用いられる。Ｒ２としては、水素原
子が好ましい。
【００１６】前記式中、Ｘ１は結合手または置換されて
いてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｘ２は結合手、−
Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−を示す。但し、Ｘ１が結
合手のとき、Ｘ２は結合手を示す。Ｘ１で示される置換
されていてもよい二価の炭化水素基としては、前記した
「置換されていてもよい二価の炭化水素基」と同様のも
のが用いられる。Ｘ１としては、結合手またはＣ１−４
アルキレン基が好ましく、Ｘ２としては、結合手が好ま
しい。前記式中、Ｒ４は水素原子、置換基されていても
よい炭化水素基またはアシル基を示す。Ｒ４で示される
置換されていてもよい炭化水素基およびアシル基として
は、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」およ
び「アシル基」と同様のものが用いられる。Ｒ４として
は、水素原子が好ましい。前記式中、Ｘ３は−ＣＯ−、
−ＣＯＯ−または−ＳＯ２−を示し、Ｘ４は結合手また
は置換されていてもよい二価の炭化水素基を示す。Ｘ４
で示される置換されていてもよい二価の炭化水素基とし
ては、前記した「置換されていてもよい二価の炭化水素
基」と同様のものが用いられる。Ｘ３としては、−ＣＯ
−が好ましく、Ｘ４としては、Ｃ１−４アルキレン基が
好ましい。Ｒ３で示される置換されていてもよい環状炭
化水素基および置換されていてもよい複素環基として
は、前記した「置換されていてもよい環状炭化水素基」
および「置換されていてもよい複素環基」と同様のもの
が用いられる。Ｒ３としては、置換されていてもよいフ
ェニル基または置換されていてもよい５〜６員の芳香族
複素環基が好ましい。
いてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｘ２は結合手、−
Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−を示す。但し、Ｘ１が結
合手のとき、Ｘ２は結合手を示す。Ｘ１で示される置換
されていてもよい二価の炭化水素基としては、前記した
「置換されていてもよい二価の炭化水素基」と同様のも
のが用いられる。Ｘ１としては、結合手またはＣ１−４
アルキレン基が好ましく、Ｘ２としては、結合手が好ま
しい。前記式中、Ｒ４は水素原子、置換基されていても
よい炭化水素基またはアシル基を示す。Ｒ４で示される
置換されていてもよい炭化水素基およびアシル基として
は、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」およ
び「アシル基」と同様のものが用いられる。Ｒ４として
は、水素原子が好ましい。前記式中、Ｘ３は−ＣＯ−、
−ＣＯＯ−または−ＳＯ２−を示し、Ｘ４は結合手また
は置換されていてもよい二価の炭化水素基を示す。Ｘ４
で示される置換されていてもよい二価の炭化水素基とし
ては、前記した「置換されていてもよい二価の炭化水素
基」と同様のものが用いられる。Ｘ３としては、−ＣＯ
−が好ましく、Ｘ４としては、Ｃ１−４アルキレン基が
好ましい。Ｒ３で示される置換されていてもよい環状炭
化水素基および置換されていてもよい複素環基として
は、前記した「置換されていてもよい環状炭化水素基」
および「置換されていてもよい複素環基」と同様のもの
が用いられる。Ｒ３としては、置換されていてもよいフ
ェニル基または置換されていてもよい５〜６員の芳香族
複素環基が好ましい。
【００１７】本発明の式（Ｉ）で表される化合物の塩と
しては、医薬品として許容される塩ないし生理学的に許
容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、
例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫
酸など）あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピ
オン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ク
エン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸など）などが用いられる。さら
に本発明の化合物（I'）がカルボン酸などの酸性基を有
している場合、化合物（I'）は、例えば無機塩基（例え
ば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、またはア
ンモニアなど）あるいは有機塩基（例えば、トリエチル
アミンなどのトリ−Ｃ１−３アルキルアミンなど）と塩
を形成していてもよい。本発明の式（Ｉ）で表される化
合物の原料化合物も、上記と同様の塩が用いられるが、
反応に支障のない限り特に限定されない。本発明の式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物
（Ｉ）と称することがある〕のプロドラッグは、生体内
における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化
合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、
還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化
合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物
（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロド
ラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、
アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物
（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペ
ンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニ
ル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、
ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された
化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アル
キル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化
合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プ
ロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル
化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化さ
れた化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキ
シル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フ
ェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメ
チルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチル
エステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル
化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル
化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル
化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられ
る。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物
（Ｉ）から製造することができる。また化合物（Ｉ）の
プロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開
発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されて
いるような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するもの
であってもよい。
しては、医薬品として許容される塩ないし生理学的に許
容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、
例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫
酸など）あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピ
オン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ク
エン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸など）などが用いられる。さら
に本発明の化合物（I'）がカルボン酸などの酸性基を有
している場合、化合物（I'）は、例えば無機塩基（例え
ば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、またはア
ンモニアなど）あるいは有機塩基（例えば、トリエチル
アミンなどのトリ−Ｃ１−３アルキルアミンなど）と塩
を形成していてもよい。本発明の式（Ｉ）で表される化
合物の原料化合物も、上記と同様の塩が用いられるが、
反応に支障のない限り特に限定されない。本発明の式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物
（Ｉ）と称することがある〕のプロドラッグは、生体内
における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化
合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、
還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化
合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物
（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロド
ラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、
アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物
（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペ
ンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニ
ル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、
ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された
化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アル
キル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化
合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プ
ロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル
化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化さ
れた化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキ
シル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フ
ェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメ
チルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチル
エステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル
化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル
化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル
化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられ
る。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物
（Ｉ）から製造することができる。また化合物（Ｉ）の
プロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開
発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されて
いるような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するもの
であってもよい。
【００１８】また、化合物（Ｉ）は水和物であってもよ
い。化合物（Ｉ）の光学的に活性な形態が必要とされる
場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あ
るいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分
割によって得ることができる。また、化合物（Ｉ）は分
子内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ配位またはＳ
配位の２種類の立体異性体が存在する場合、それら各々
またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
い。化合物（Ｉ）の光学的に活性な形態が必要とされる
場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あ
るいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分
割によって得ることができる。また、化合物（Ｉ）は分
子内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ配位またはＳ
配位の２種類の立体異性体が存在する場合、それら各々
またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
【００１９】本発明の化合物（Ｉ）の好ましい具体例を
以下に示す。N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8
b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド、N-[2-[1-
[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イ
ル]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン
-4-カルボキサミド、N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア
-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド、N-[4-
[[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4
-イル]オキシ]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド、N-[4-[[1-[4-(トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]チア]プ
ロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド、N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フ
ェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド、8-ブロモ-N-[2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]ピペリジン-4-イル]エタン-1-イル]-5-チア-1,8
b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド、2,8-ジメ
チル-N-[2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピ
ペリジン-4-イル]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザ
アセナフチレン-4-カルボキサミド、4-[3-[1-[4-(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパ
ン-1-イル]-3H-1,4,8b-トリアザアセナフチレン-3,5(4
H)-ジオンおよびこれらの塩。また、塩としては、酸付
加塩が好ましく、なかでも塩酸塩などが好ましく用いら
れる。
以下に示す。N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8
b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド、N-[2-[1-
[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イ
ル]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン
-4-カルボキサミド、N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア
-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド、N-[4-
[[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4
-イル]オキシ]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド、N-[4-[[1-[4-(トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]チア]プ
ロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド、N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フ
ェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド、8-ブロモ-N-[2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]ピペリジン-4-イル]エタン-1-イル]-5-チア-1,8
b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド、2,8-ジメ
チル-N-[2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピ
ペリジン-4-イル]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザ
アセナフチレン-4-カルボキサミド、4-[3-[1-[4-(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパ
ン-1-イル]-3H-1,4,8b-トリアザアセナフチレン-3,5(4
H)-ジオンおよびこれらの塩。また、塩としては、酸付
加塩が好ましく、なかでも塩酸塩などが好ましく用いら
れる。
【００２０】本発明の化合物（Ｉ）は、自体公知の反応
に従って、例えば、次の反応式で表される方法などによ
って合成することができる。 （Ａ）法：（Ｙ＝ＣＯＮＲ２）
に従って、例えば、次の反応式で表される方法などによ
って合成することができる。 （Ａ）法：（Ｙ＝ＣＯＮＲ２）
【化１９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
【００２１】（Ｂ）法：（Ｙ＝ＣＯＮＲ２）
【化２０】 〔式中、Ｐはアミノ基の保護基を表し、その他の記号は
前記と同意義を示す。]
前記と同意義を示す。]
【００２２】（Ｃ）法：（Ｙ＝結合手）
【化２１】 〔式中、Ｅはハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素等）、
メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シなどのような脱離基を示し、その他の記号は前記と同
意義を示す。〕
メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シなどのような脱離基を示し、その他の記号は前記と同
意義を示す。〕
【００２３】（Ｄ）法：（Ｙ＝結合手）
【化２２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
【００２４】（Ｅ）法：（Ｙ＝結合手）
【化２３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
【００２５】（Ｆ）法：（Ｙ＝結合手）
【化２４】 〔式中、Ｒ５は低級アルキル基を示し、その他記号は前
記と同意義を示す。〕
記と同意義を示す。〕
【００２６】式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合
物は、具体的には例えば以下に示す方法によって、化合
物（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）として合成
することができる。式（Ｖ）で表される化合物は、例え
ばＷＯ９７／４００５１、ＷＯ９９／２０６３２等の公
報に開示の方法またはそれに準ずる方法に従って製造す
ることもできるが、例えば次の方法によって製造するこ
とができる。
物は、具体的には例えば以下に示す方法によって、化合
物（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）として合成
することができる。式（Ｖ）で表される化合物は、例え
ばＷＯ９７／４００５１、ＷＯ９９／２０６３２等の公
報に開示の方法またはそれに準ずる方法に従って製造す
ることもできるが、例えば次の方法によって製造するこ
とができる。
【化２５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物（ＩＶ）のホルミル化反応では、化合物（ＩＶ）
１当量に対してホルミル化剤を１ないし５０当量、好ま
しくは１ないし１０当量使用する。かかるホルミル化剤
としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−オキシ塩化
リン（Ｖｉｌｓｍｅｙｅｒ試薬）などが挙げられる。こ
の場合閉環反応は、ホルミル化の条件下進行させること
ができる。この際用いる溶媒としては、例えばエーテル
類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化
メチレン、クロロホルムなど）、炭化水素類（例えば、
ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエンなど）、非プ
ロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等）が挙げられる。反応時
間は、０．５ないし、４８時間、好ましくは１ないし２
４時間である。反応は、−２０から＋１５０℃、好まし
くは＋８０から１２０℃でおこなうことができる。ま
た、化合物（ＩＶ）のホルミル化反応は、例えば化合物
（ＩＶ）１当量に対して水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を１な
いし３当量反応させた後、ホルムアミド類（例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−メチルホルム
アニリドなど）あるいはギ酸エステル類（例えば、ギ酸
メチル、ギ酸エチルなど）を１ないし１０当量、好まし
くは２ないし５当量を反応させて行うこともできる。該
ホルミル化の溶媒としては、例えばエーテル類（例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルな
ど）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ペンタン、ベン
ゼン、トルエンなど）、非プロトン性極性溶媒（例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等）が挙げられる。反応時間は、０．５ないし４８
時間、好ましくは１ないし２４時間である。反応は、−
１００から＋５０℃、好ましくは−８０から＋３０℃で
おこなうことができる。この場合、得られるホルミル体
をさらに１ないし大過剰、好ましくは１ないし５０当量
の酢酸などの酸で、０ないし＋１５０℃、好ましくは＋
８０ないし１３０℃で、１ないし２４時間、好ましくは
１０ないし２０時間処理することによって閉環反応を進
行させることができる。この際、用いる溶媒としては、
例えばカルボン酸類（例えば、酢酸、ギ酸など）、エー
テル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテルなど）、炭化水素類（例えば、ヘキサ
ン、ペンタン、ベンゼン、トルエンなど）、非プロトン
性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等）が挙げられる。また、化合物
（ＩＶ）のホルミル化反応は、ヘキサメチレンテトラミ
ンを１ないし大過剰、好ましくは１ないし１０当量反応
させて行うこともできる。この場合閉環反応は、ホルミ
ル化の条件下進行させることができる。このとき使用す
る酸としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、硫酸、ほ
う酸など）、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢
酸、ぎ酸、メタンスルホン酸）であり、好ましくは酢
酸、ほう酸などを使用する。該酸の使用量は例えば１な
いし大過剰、好ましくは１ないし５０当量である。この
ときの反応温度は、０ないし２００℃で、好ましくは５
０ないし１５０℃である。このとき使用される溶媒とし
ては、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンなど）、エーテル類
（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテルなど）、エステル類（例えば酢酸エチル、酢酸
メチルなど）、プロトン性極性溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（例え
ば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等）が挙げられる。この際、水が
含まれていても良い。好ましくは、酸と溶媒を兼ねた酢
酸を使用する。反応時間は、通常１０分ないし２４時
間、好ましくは１ないし１５時間である。得られたエス
テル体の加水分解は、酸または塩基で処理することによ
り行うことができる。すなわち、エステル体を酸（例え
ば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ素酸など）、
または塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなど）の水または
低級アルコール（例えば、メチノール、エタノール、プ
ロパノールなど）溶液中、０ないし＋１００℃、好まし
くは＋１０ないし５０℃で、０．５ないし５０時間、好
ましくは１ないし５時間反応させることによって行うこ
とができる。酸または塩基の強さとしては、１ないし１
０規定がよく、好ましくは２ないし５である。
１当量に対してホルミル化剤を１ないし５０当量、好ま
しくは１ないし１０当量使用する。かかるホルミル化剤
としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−オキシ塩化
リン（Ｖｉｌｓｍｅｙｅｒ試薬）などが挙げられる。こ
の場合閉環反応は、ホルミル化の条件下進行させること
ができる。この際用いる溶媒としては、例えばエーテル
類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化
メチレン、クロロホルムなど）、炭化水素類（例えば、
ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエンなど）、非プ
ロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等）が挙げられる。反応時
間は、０．５ないし、４８時間、好ましくは１ないし２
４時間である。反応は、−２０から＋１５０℃、好まし
くは＋８０から１２０℃でおこなうことができる。ま
た、化合物（ＩＶ）のホルミル化反応は、例えば化合物
（ＩＶ）１当量に対して水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を１な
いし３当量反応させた後、ホルムアミド類（例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−メチルホルム
アニリドなど）あるいはギ酸エステル類（例えば、ギ酸
メチル、ギ酸エチルなど）を１ないし１０当量、好まし
くは２ないし５当量を反応させて行うこともできる。該
ホルミル化の溶媒としては、例えばエーテル類（例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルな
ど）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ペンタン、ベン
ゼン、トルエンなど）、非プロトン性極性溶媒（例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等）が挙げられる。反応時間は、０．５ないし４８
時間、好ましくは１ないし２４時間である。反応は、−
１００から＋５０℃、好ましくは−８０から＋３０℃で
おこなうことができる。この場合、得られるホルミル体
をさらに１ないし大過剰、好ましくは１ないし５０当量
の酢酸などの酸で、０ないし＋１５０℃、好ましくは＋
８０ないし１３０℃で、１ないし２４時間、好ましくは
１０ないし２０時間処理することによって閉環反応を進
行させることができる。この際、用いる溶媒としては、
例えばカルボン酸類（例えば、酢酸、ギ酸など）、エー
テル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテルなど）、炭化水素類（例えば、ヘキサ
ン、ペンタン、ベンゼン、トルエンなど）、非プロトン
性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等）が挙げられる。また、化合物
（ＩＶ）のホルミル化反応は、ヘキサメチレンテトラミ
ンを１ないし大過剰、好ましくは１ないし１０当量反応
させて行うこともできる。この場合閉環反応は、ホルミ
ル化の条件下進行させることができる。このとき使用す
る酸としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、硫酸、ほ
う酸など）、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢
酸、ぎ酸、メタンスルホン酸）であり、好ましくは酢
酸、ほう酸などを使用する。該酸の使用量は例えば１な
いし大過剰、好ましくは１ないし５０当量である。この
ときの反応温度は、０ないし２００℃で、好ましくは５
０ないし１５０℃である。このとき使用される溶媒とし
ては、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンなど）、エーテル類
（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテルなど）、エステル類（例えば酢酸エチル、酢酸
メチルなど）、プロトン性極性溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（例え
ば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等）が挙げられる。この際、水が
含まれていても良い。好ましくは、酸と溶媒を兼ねた酢
酸を使用する。反応時間は、通常１０分ないし２４時
間、好ましくは１ないし１５時間である。得られたエス
テル体の加水分解は、酸または塩基で処理することによ
り行うことができる。すなわち、エステル体を酸（例え
ば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ素酸など）、
または塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなど）の水または
低級アルコール（例えば、メチノール、エタノール、プ
ロパノールなど）溶液中、０ないし＋１００℃、好まし
くは＋１０ないし５０℃で、０．５ないし５０時間、好
ましくは１ないし５時間反応させることによって行うこ
とができる。酸または塩基の強さとしては、１ないし１
０規定がよく、好ましくは２ないし５である。
【００２７】化合物（ＶＩＩ）で表される化合物は、例
えばＷＯ９７／４００５１、ＷＯ９９／２０６３２等の
公報に開示の方法またはそれに準ずる方法に従って製造
することもできるが、例えば次の方法によって製造する
ことができる。
えばＷＯ９７／４００５１、ＷＯ９９／２０６３２等の
公報に開示の方法またはそれに準ずる方法に従って製造
することもできるが、例えば次の方法によって製造する
ことができる。
【化２６】 〔式中、Ｒ６は置換されていてもよい炭化水素基を示
し、Ｅ１はハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素等）を示
し、その記号は前記と同意義を示す。〕 化合物（ＶＩ）とチオグリコール酸エステルとの反応
は、チオグリコール酸エステルを１ないし大過剰、好ま
しくは１ないし１０当量使用する。このとき使用する塩
基としては、例えば無機塩基（例えば、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなど）、有機塩基（例えば、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアミン、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなど）、ア
ルコラート類（例えば、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなど）、
有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウムなど）、水
酸化ナトリウム、ナトリウムアミドなどが挙げられる。
該使用量は１ないし大過剰、好ましくは１ないし５当量
使用する。反応温度は、０ないし２００℃、好ましくは
２０ないし１００℃である。使用する溶媒としては、ハ
ロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタンなど）、エーテル類（例えば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルな
ど）、エステル類（例えば酢酸エチル、酢酸メチルな
ど）、プロトン性極性溶媒（例えば、メタノール、エタ
ノールなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等）が挙げられる。反応時間は、通常１０分
ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間である。
閉環反応は、チオグリコール酸エステルとの反応条件下
進行させることができる。反応温度は、通常＋１００な
いし２５０℃に加熱することにより、進行する。反応時
間は通常１ないし７２時間、好ましくは６時間ないし２
４時間である。得られたエステル体の加水分解は、前記
化合物（Ｖ）の製造法などと同様にして行うことができ
る。
し、Ｅ１はハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素等）を示
し、その記号は前記と同意義を示す。〕 化合物（ＶＩ）とチオグリコール酸エステルとの反応
は、チオグリコール酸エステルを１ないし大過剰、好ま
しくは１ないし１０当量使用する。このとき使用する塩
基としては、例えば無機塩基（例えば、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなど）、有機塩基（例えば、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアミン、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなど）、ア
ルコラート類（例えば、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなど）、
有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウムなど）、水
酸化ナトリウム、ナトリウムアミドなどが挙げられる。
該使用量は１ないし大過剰、好ましくは１ないし５当量
使用する。反応温度は、０ないし２００℃、好ましくは
２０ないし１００℃である。使用する溶媒としては、ハ
ロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタンなど）、エーテル類（例えば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルな
ど）、エステル類（例えば酢酸エチル、酢酸メチルな
ど）、プロトン性極性溶媒（例えば、メタノール、エタ
ノールなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等）が挙げられる。反応時間は、通常１０分
ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間である。
閉環反応は、チオグリコール酸エステルとの反応条件下
進行させることができる。反応温度は、通常＋１００な
いし２５０℃に加熱することにより、進行する。反応時
間は通常１ないし７２時間、好ましくは６時間ないし２
４時間である。得られたエステル体の加水分解は、前記
化合物（Ｖ）の製造法などと同様にして行うことができ
る。
【００２８】化合物（ＩＸ）は、例えば化合物（ＶＩＩ
Ｉ）をトリフルオロアセチル化、閉環反応、加水分解す
ることによって製造することができる。
Ｉ）をトリフルオロアセチル化、閉環反応、加水分解す
ることによって製造することができる。
【化２７】 〔[式中の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物（ＶＩＩＩ）のトリフルオロアセチル化反応は、
化合物（ＶＩＩＩ）に対して、塩化トリフルオロアセチ
ルまたは無水トリフルオロ酢酸を１ないし大過剰、好ま
しくは１ないし３当量を使用する。この場合閉環反応
は、トリフルオロアセチル化の条件下進行させることが
できる。この際、塩基として、無機塩（例えば、炭酸カ
リウム、炭酸水素カリウムなど）あるいは有機塩基（例
えば、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなど）など
を１ないし１０当量使用しても良い。反応温度は−５０
ないし１００℃で行うことができる。この際使用する溶
媒としては、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンなど）、エーテル類
（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテルなど）、エステル類（例えば酢酸エチル、酢酸
メチルなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等）が挙げられる。反応時間は、通常１０分
ないし２４時間、好ましくは０．５ないし４時間であ
る。得られたエステル体の加水分解は、前記化合物
（Ｖ）の製造法などと同様にして行うことができる。
化合物（ＶＩＩＩ）に対して、塩化トリフルオロアセチ
ルまたは無水トリフルオロ酢酸を１ないし大過剰、好ま
しくは１ないし３当量を使用する。この場合閉環反応
は、トリフルオロアセチル化の条件下進行させることが
できる。この際、塩基として、無機塩（例えば、炭酸カ
リウム、炭酸水素カリウムなど）あるいは有機塩基（例
えば、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなど）など
を１ないし１０当量使用しても良い。反応温度は−５０
ないし１００℃で行うことができる。この際使用する溶
媒としては、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンなど）、エーテル類
（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテルなど）、エステル類（例えば酢酸エチル、酢酸
メチルなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等）が挙げられる。反応時間は、通常１０分
ないし２４時間、好ましくは０．５ないし４時間であ
る。得られたエステル体の加水分解は、前記化合物
（Ｖ）の製造法などと同様にして行うことができる。
【００２９】化合物（ＸＩ）で表される化合物は、例え
ば、ＷＯ９６／０２５４３、特開平８−８１４６７等の
公報の開示の方法またはそれに準ずる方法に従って製造
することができる。
ば、ＷＯ９６／０２５４３、特開平８−８１４６７等の
公報の開示の方法またはそれに準ずる方法に従って製造
することができる。
【化２８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
【００３０】化合物（ＶＩ）は、例えば化合物（ＸＩ
Ｉ）をホルミル化、グリニャー反応、酸化反応を経て合
成することができる。
Ｉ）をホルミル化、グリニャー反応、酸化反応を経て合
成することができる。
【化２９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物（ＸＩＩ）のホルミル化反応は前記の化合物（Ｉ
Ｖ）から化合物（Ｖ）への変換におけるホルミル化と同
様にして行うことができる。化合物（ＸＩＩＩ）のグリ
ニヤー反応は、化合物（ＸＩＩＩ）に対してグリニヤー
試薬を１ないし大過剰（１ないし１０当量）使用する。
反応温度は０ないし１００℃で行うことができる。この
際使用される溶媒としては、例えば、エーテル類（例え
ば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ルなど）が挙げられる。反応時間は通常５分間ないし２
４時間、好ましくは１０分間ないし１時間である。得ら
れたアルコール体の酸化反応は、例えばアルコール体に
対して二酸化マンガンなどの金属酸化物を１ないし大過
剰（１ないし５０当量）使用する。この際使用される溶
媒としては、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ペンタ
ン、ベンゼン、トルエンなど）ハロゲン化炭化水素（例
えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、エーテル類
（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテルなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等）が挙げられる。反応時間は、通常１０
分間ないし７２時間、好ましくは６ないし２４時間であ
る。
Ｖ）から化合物（Ｖ）への変換におけるホルミル化と同
様にして行うことができる。化合物（ＸＩＩＩ）のグリ
ニヤー反応は、化合物（ＸＩＩＩ）に対してグリニヤー
試薬を１ないし大過剰（１ないし１０当量）使用する。
反応温度は０ないし１００℃で行うことができる。この
際使用される溶媒としては、例えば、エーテル類（例え
ば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ルなど）が挙げられる。反応時間は通常５分間ないし２
４時間、好ましくは１０分間ないし１時間である。得ら
れたアルコール体の酸化反応は、例えばアルコール体に
対して二酸化マンガンなどの金属酸化物を１ないし大過
剰（１ないし５０当量）使用する。この際使用される溶
媒としては、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ペンタ
ン、ベンゼン、トルエンなど）ハロゲン化炭化水素（例
えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、エーテル類
（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテルなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等）が挙げられる。反応時間は、通常１０
分間ないし７２時間、好ましくは６ないし２４時間であ
る。
【００３１】化合物（ＶＩＩＩ）は、例えば化合物（Ｘ
ＩＶ）をリチオ化、二酸化炭素との反応、エステル化を
経て合成することができる。
ＩＶ）をリチオ化、二酸化炭素との反応、エステル化を
経て合成することができる。
【化３０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物（ＸＩＶ）のメチル基へのカルボキシル基の導入
は、例えばリチオ化後、二酸化炭素と反応させることに
より合成することができる。化合物（ＸＩＶ）のリチオ
化は例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチ
ルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチ
ウムなどのリチウム塩を化合物（ＸＩＶ）に対して通常
１ないし５当量使用する。反応温度は−１００ないし５
０℃で行うことができる。この際使用される溶媒は、エ
ーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジエチルエーテルなど）、炭化水素類（例えば、ヘキサ
ン、ペンタン、ベンゼン、トルエンなど）などが挙げら
れる。反応時間は通常１０分間ないし６時間、好ましく
は１０分間ないし２時間である。得られたリチオ体と二
酸化炭素との反応は、通常−１００ないし０℃で、炭酸
ガスを吹き込むか、あるいはドライアイスを加えること
により行うことができる。反応時間は１０分間ないし６
時間、好ましくは１０分間ないし１時間である。得られ
たカルボン酸体のエステル化反応は、それ自体公知の方
法により、例えば、カルボン酸体と低級アルコール（メ
タノール、エタノール、プロパノールなど）を酸の存在
下で処理するか、あるいはカルボン酸体を低級アルキル
ハライド（よう化メチル、よう化エチル、塩化プロピル
など）を塩基存在下で処理することにより合成すること
ができる。
は、例えばリチオ化後、二酸化炭素と反応させることに
より合成することができる。化合物（ＸＩＶ）のリチオ
化は例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチ
ルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチ
ウムなどのリチウム塩を化合物（ＸＩＶ）に対して通常
１ないし５当量使用する。反応温度は−１００ないし５
０℃で行うことができる。この際使用される溶媒は、エ
ーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジエチルエーテルなど）、炭化水素類（例えば、ヘキサ
ン、ペンタン、ベンゼン、トルエンなど）などが挙げら
れる。反応時間は通常１０分間ないし６時間、好ましく
は１０分間ないし２時間である。得られたリチオ体と二
酸化炭素との反応は、通常−１００ないし０℃で、炭酸
ガスを吹き込むか、あるいはドライアイスを加えること
により行うことができる。反応時間は１０分間ないし６
時間、好ましくは１０分間ないし１時間である。得られ
たカルボン酸体のエステル化反応は、それ自体公知の方
法により、例えば、カルボン酸体と低級アルコール（メ
タノール、エタノール、プロパノールなど）を酸の存在
下で処理するか、あるいはカルボン酸体を低級アルキル
ハライド（よう化メチル、よう化エチル、塩化プロピル
など）を塩基存在下で処理することにより合成すること
ができる。
【００３２】以上の方法によって得られる化合物（Ｉ）
は、たとえば再結晶、蒸留，クロマトグラフィーなどの
通常の分離手段により単離、精製することができる。か
くして得られる化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合に
は、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例え
ば、中和など）によって塩に変換することができ、逆に
塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準
じる方法により、遊離体または他の塩に変換することが
できる。さらに、化合物（Ｉ）が光学活性体である場合
は、通常の光学分割手段により、ｄ体、ｌ体に分離する
ことができる。
は、たとえば再結晶、蒸留，クロマトグラフィーなどの
通常の分離手段により単離、精製することができる。か
くして得られる化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合に
は、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例え
ば、中和など）によって塩に変換することができ、逆に
塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準
じる方法により、遊離体または他の塩に変換することが
できる。さらに、化合物（Ｉ）が光学活性体である場合
は、通常の光学分割手段により、ｄ体、ｌ体に分離する
ことができる。
【００３３】本発明の化合物（Ｉ）は、優れたＬＤＬ受
容体増加作用、脂質低下作用及び血糖低下作用を有し、
かつ低毒性である。よって、これらの化合物及びその塩
は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、
ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒト
等）において、例えば動脈硬化性疾患予防治療薬、高脂
血症予防治療薬、糖尿病予防治療薬、糖尿病性合併症予
防治療薬等として安全に用いることができる。化合物
（Ｉ）は、原末のままでもよいが、通常製剤用担体、例
えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸
水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タル
ク、グラニュー糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、
デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、プルラン等）、崩壊剤（例えば、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロー
スナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等）、滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着
色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸
化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤（例えば、甘味
類、香料等）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム等）
及び保存剤（例えば、パラベン類、ソルビン酸等）等の
中から適宜、適量用いて、常法に従って調製された形で
投与される。前記製剤を含む本発明の予防治療剤は、化
合物（Ｉ）を疾病を治療及び予防するのに有効な量を適
宜含有する。化合物（Ｉ）の本発明製剤中の含有量は、
通常製剤全体の０.１ないし１００重量％である。また
本発明で用いられる製剤は、活性成分として化合物
（Ｉ）以外の他の医薬成分を含有していてもよく、これ
らの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定され
ず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具
体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティ
ング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟
膏剤等が用いられる。これらの製剤は常法（例えば日本
薬局方記載の方法等）に従って調製される。
容体増加作用、脂質低下作用及び血糖低下作用を有し、
かつ低毒性である。よって、これらの化合物及びその塩
は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、
ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒト
等）において、例えば動脈硬化性疾患予防治療薬、高脂
血症予防治療薬、糖尿病予防治療薬、糖尿病性合併症予
防治療薬等として安全に用いることができる。化合物
（Ｉ）は、原末のままでもよいが、通常製剤用担体、例
えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸
水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タル
ク、グラニュー糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、
デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、プルラン等）、崩壊剤（例えば、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロー
スナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等）、滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着
色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸
化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤（例えば、甘味
類、香料等）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム等）
及び保存剤（例えば、パラベン類、ソルビン酸等）等の
中から適宜、適量用いて、常法に従って調製された形で
投与される。前記製剤を含む本発明の予防治療剤は、化
合物（Ｉ）を疾病を治療及び予防するのに有効な量を適
宜含有する。化合物（Ｉ）の本発明製剤中の含有量は、
通常製剤全体の０.１ないし１００重量％である。また
本発明で用いられる製剤は、活性成分として化合物
（Ｉ）以外の他の医薬成分を含有していてもよく、これ
らの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定され
ず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具
体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティ
ング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟
膏剤等が用いられる。これらの製剤は常法（例えば日本
薬局方記載の方法等）に従って調製される。
【００３４】具体的には、錠剤の製造法は、化合物
（Ｉ）をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそ
のほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、
適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮成型
するか又は、化合物（Ｉ）をそのまま、又は賦形剤、結
合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて
均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、又
はあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添
加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型しても製造す
ることもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、
矯味剤等を加えることができる。さらに、本剤は、適当
なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤の
製造法は、化合物（Ｉ）の一定量を、水性溶剤の場合は
注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非水性溶剤の場
合は通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定量
とするか、又は化合物（Ｉ）の一定量をとり注射用の容
器に密封して製することができる。経口用製剤担体とし
ては、例えばデンプン、マンニトール、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分
野において常用されている物質が用いられる。注射用担
体としては、例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース溶
液、輸液剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いら
れる添加剤を適宜添加剤することもできる。また、本発
明の製剤は、徐放性製剤として用いることもできる。本
発明の徐放性製剤は、例えば水中乾燥法（ｏ／ｗ法、ｗ
／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれら
に準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル（例
えばマイクロスフェア・マイクロカプセル、マイクロパ
ーティクル等）をそのまま、あるいはこのマイクロカプ
セル又は球状、針状、ペレット状、フィルム状、クリー
ム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化
し、投与することができる。該剤型としては、例えば非
経口剤（例えば、筋肉内、皮下、臓器等への注射又は埋
め込み剤；鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜剤等）、経口
剤（例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散
剤、懸濁剤等）等が挙げられる。本発明の徐放性製剤が
注射剤である場合は、マイクロカプセルを分散剤（例え
ば、Ｔｗｅｅｎ ８０，ＨＣＯ−６０等の界面活性剤；
カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロタミン、
ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、メチル
パラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例えば、
塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ
糖等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸キシロカイン、クロ
ロブタノール等）等とともに水性懸濁剤とするか、植物
油（例えば、ゴマ油、コーン油等）あるいはこれにリン
脂質（例えば、レシチン等）を混合したもの、又は中鎖
脂肪酸トリグリセリド（例えば、ミグリオール８１２
等）とともに分散して油性懸濁剤として徐放性注射剤と
する。本発明の徐放性製剤がマイクロカプセルである場
合、その平均粒子径は、約０.１ないし約３００μｍで
あり、好ましくは、約１ないし約１５０μｍ、さらに好
ましくは約２ないし約１００μｍである。マイクロカプ
セルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方
法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等
が挙げられるが、特に限定されない。
（Ｉ）をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそ
のほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、
適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮成型
するか又は、化合物（Ｉ）をそのまま、又は賦形剤、結
合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて
均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、又
はあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添
加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型しても製造す
ることもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、
矯味剤等を加えることができる。さらに、本剤は、適当
なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤の
製造法は、化合物（Ｉ）の一定量を、水性溶剤の場合は
注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非水性溶剤の場
合は通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定量
とするか、又は化合物（Ｉ）の一定量をとり注射用の容
器に密封して製することができる。経口用製剤担体とし
ては、例えばデンプン、マンニトール、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分
野において常用されている物質が用いられる。注射用担
体としては、例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース溶
液、輸液剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いら
れる添加剤を適宜添加剤することもできる。また、本発
明の製剤は、徐放性製剤として用いることもできる。本
発明の徐放性製剤は、例えば水中乾燥法（ｏ／ｗ法、ｗ
／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれら
に準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル（例
えばマイクロスフェア・マイクロカプセル、マイクロパ
ーティクル等）をそのまま、あるいはこのマイクロカプ
セル又は球状、針状、ペレット状、フィルム状、クリー
ム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化
し、投与することができる。該剤型としては、例えば非
経口剤（例えば、筋肉内、皮下、臓器等への注射又は埋
め込み剤；鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜剤等）、経口
剤（例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散
剤、懸濁剤等）等が挙げられる。本発明の徐放性製剤が
注射剤である場合は、マイクロカプセルを分散剤（例え
ば、Ｔｗｅｅｎ ８０，ＨＣＯ−６０等の界面活性剤；
カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロタミン、
ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、メチル
パラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例えば、
塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ
糖等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸キシロカイン、クロ
ロブタノール等）等とともに水性懸濁剤とするか、植物
油（例えば、ゴマ油、コーン油等）あるいはこれにリン
脂質（例えば、レシチン等）を混合したもの、又は中鎖
脂肪酸トリグリセリド（例えば、ミグリオール８１２
等）とともに分散して油性懸濁剤として徐放性注射剤と
する。本発明の徐放性製剤がマイクロカプセルである場
合、その平均粒子径は、約０.１ないし約３００μｍで
あり、好ましくは、約１ないし約１５０μｍ、さらに好
ましくは約２ないし約１００μｍである。マイクロカプ
セルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方
法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等
が挙げられるが、特に限定されない。
【００３５】本発明の製剤は、低毒性で、医薬品として
有用であり、優れたＬＤＬ受容体増加作用、脂質低下作
用及び血糖低下作用を有する。それゆえ、本発明の製剤
は、これらの薬理作用に基づく疾患の予防治療薬として
有用である。すなわち、動脈硬化、高脂血症、糖尿病、
糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖
尿病性網膜症、不整脈、末梢血管疾患、血栓症、膵障
害、心筋梗塞後遺症、心弁膜症等の治療又は予防に用い
ることができる。化合物（I）及びその塩はコレステロ
ール及びトリグリセリド低下作用を有している。それら
の生物学的性質を考えると、高脂血症、特に高トリグリ
セリド血症、高リポタンパク血症及び高コレステロール
血症並びにそれから生じるアテロ−ム性動脈硬化血管病
変及びそれらの続発症、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、
動脈瘤、脳動脈硬化、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、壊
疽等の治療及び予防に特に適している。
有用であり、優れたＬＤＬ受容体増加作用、脂質低下作
用及び血糖低下作用を有する。それゆえ、本発明の製剤
は、これらの薬理作用に基づく疾患の予防治療薬として
有用である。すなわち、動脈硬化、高脂血症、糖尿病、
糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖
尿病性網膜症、不整脈、末梢血管疾患、血栓症、膵障
害、心筋梗塞後遺症、心弁膜症等の治療又は予防に用い
ることができる。化合物（I）及びその塩はコレステロ
ール及びトリグリセリド低下作用を有している。それら
の生物学的性質を考えると、高脂血症、特に高トリグリ
セリド血症、高リポタンパク血症及び高コレステロール
血症並びにそれから生じるアテロ−ム性動脈硬化血管病
変及びそれらの続発症、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、
動脈瘤、脳動脈硬化、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、壊
疽等の治療及び予防に特に適している。
【００３６】これらの疾患の治療において、化合物
（Ｉ）は単独で予防及び／又は治療のために使用されて
もよく、またその他の脂質低下薬又はコレステロール低
下薬と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合
物は経口製剤として投与されることが好ましく、また必
要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよ
い。この場合組み合わせが可能な成分としては、例え
ば、（１）フィブラート類（例えば、クロフィブラー
ト、ベザフィブラート、ジェムフィブロジル、フェノフ
ィブラート等）、ニコチン酸、その誘導体及び類縁体
（例えば、アシピモックス、プロブコール等）、（２）
胆汁酸結合樹脂（例えば、コレスチラミン、コレスチポ
ール等）、コレステロール吸収を抑制する化合物（例え
ば、シトステロール、ネオマイシン等）、（３）コレス
テロール生合成を阻害する化合物（例えば、ロバスタチ
ン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバチタチ
ン、アトロバチタチン、フルバチタチン等のＨＭＧ−Ｃ
oＡ還元酵素阻害薬）、スクアレンエポキシダーゼ阻害
薬（例えば、ＮＢ−５９８及びその類縁化合物等）等が
挙げられる。更に別の可能な組み合わせ成分は、オキシ
ドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ（例えば、
デカリン誘導体、アザデカリン誘導体、インダン誘導体
等）等である。
（Ｉ）は単独で予防及び／又は治療のために使用されて
もよく、またその他の脂質低下薬又はコレステロール低
下薬と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合
物は経口製剤として投与されることが好ましく、また必
要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよ
い。この場合組み合わせが可能な成分としては、例え
ば、（１）フィブラート類（例えば、クロフィブラー
ト、ベザフィブラート、ジェムフィブロジル、フェノフ
ィブラート等）、ニコチン酸、その誘導体及び類縁体
（例えば、アシピモックス、プロブコール等）、（２）
胆汁酸結合樹脂（例えば、コレスチラミン、コレスチポ
ール等）、コレステロール吸収を抑制する化合物（例え
ば、シトステロール、ネオマイシン等）、（３）コレス
テロール生合成を阻害する化合物（例えば、ロバスタチ
ン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバチタチ
ン、アトロバチタチン、フルバチタチン等のＨＭＧ−Ｃ
oＡ還元酵素阻害薬）、スクアレンエポキシダーゼ阻害
薬（例えば、ＮＢ−５９８及びその類縁化合物等）等が
挙げられる。更に別の可能な組み合わせ成分は、オキシ
ドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ（例えば、
デカリン誘導体、アザデカリン誘導体、インダン誘導体
等）等である。
【００３７】また、化合物（Ｉ）は血糖低下作用を示
し、肥満型糖尿病ラットにおいて血糖低下作用を示すこ
とから、インスリン抵抗性を改善する。それらの生物学
的性質を考えると、高血糖症及びそれから生じる続発
症、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病
性網膜症、糖尿病性血管障害並びにインスリン抵抗性及
びそれから生じる、例えば高血圧症や耐糖能異常、さら
にその続発症、例えば、心臓病、脳虚血、間欠性跛行、
壊疽等の治療及び予防に特に適している。これらの疾患
の治療において、化合物（Ｉ）は単独で予防治療のため
に使用されてもよく、またその他の血糖低下薬又は降圧
薬と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合物
は経口製剤として投与されることが好ましく、また必要
により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。
この場合組み合わせが可能な成分としては、例えば、
（１）インスリン製剤（例えば、ヒトインスリン等）、
（２）スルホニルウレア剤（例えば、グリベンクラミ
ド、グリクラジド等）、（３）α−グルコシダーゼ阻害
剤（例えば、ボグリボース、アカルボース等）、（４）
インスリン感受性増強剤（例えば、ピオグリタゾン、ト
ログリタゾン等）、（５）アルドース還元酵素阻害剤
（例えば、エパルレスタット、トルレスタット等）、グ
リケーション阻害剤（例えば、アミノグアニジン等）等
が挙げられる。
し、肥満型糖尿病ラットにおいて血糖低下作用を示すこ
とから、インスリン抵抗性を改善する。それらの生物学
的性質を考えると、高血糖症及びそれから生じる続発
症、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病
性網膜症、糖尿病性血管障害並びにインスリン抵抗性及
びそれから生じる、例えば高血圧症や耐糖能異常、さら
にその続発症、例えば、心臓病、脳虚血、間欠性跛行、
壊疽等の治療及び予防に特に適している。これらの疾患
の治療において、化合物（Ｉ）は単独で予防治療のため
に使用されてもよく、またその他の血糖低下薬又は降圧
薬と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合物
は経口製剤として投与されることが好ましく、また必要
により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。
この場合組み合わせが可能な成分としては、例えば、
（１）インスリン製剤（例えば、ヒトインスリン等）、
（２）スルホニルウレア剤（例えば、グリベンクラミ
ド、グリクラジド等）、（３）α−グルコシダーゼ阻害
剤（例えば、ボグリボース、アカルボース等）、（４）
インスリン感受性増強剤（例えば、ピオグリタゾン、ト
ログリタゾン等）、（５）アルドース還元酵素阻害剤
（例えば、エパルレスタット、トルレスタット等）、グ
リケーション阻害剤（例えば、アミノグアニジン等）等
が挙げられる。
【００３８】更に降圧剤との組み合わせが可能であり、
例えば、（１）利尿薬（例えば、フロセミド、スピロノ
ラクトン等）、（２）交感神経抑制薬（例えば、アテノ
ロール等）、（３）アンジオテンシンII拮抗薬（例え
ば、ロサルタン、カンデサルタン等）、（４）アンジオ
テンシンＩ変換酵素阻害薬（例えば、マレイン酸エナラ
プリル、塩酸デラプリル等）、（５）カルシウム拮抗薬
（例えば、ニフェジピン、塩酸マニジピン等）等が挙げ
られる。加えて、化合物（Ｉ）は、高カイロミクロン血
症と関連する疾患、例えば、急性膵炎の予防治療に適し
ている。膵炎発症の機序については、カイロミクロンに
よって膵毛細血管に微小塞栓がおこる、あるいは高カイ
ロミクロン血症のため膵リパーゼによってトリグリセリ
ドが分解されて生成する遊離脂肪酸が増加し局所を強く
刺激するためにおこるともいわれている。したがって、
本発明の化合物（Ｉ）はトリグリセリド低下作用を有す
るので、単独で、又は既知の治療法と組み合わせて膵炎
の予防治療に使用し得る。本疾患の予防治療のために、
化合物（Ｉ）は経口投与又は局所投与でき、またそれら
は単独であるいは既知の活性化合物、例えば、アプロチ
ニン、メタンスルホン酸ガベキサート、メタンスルホン
酸ナファモスタート、シチコリンやウリナスタチン等と
組み合わせて使用し得る。
例えば、（１）利尿薬（例えば、フロセミド、スピロノ
ラクトン等）、（２）交感神経抑制薬（例えば、アテノ
ロール等）、（３）アンジオテンシンII拮抗薬（例え
ば、ロサルタン、カンデサルタン等）、（４）アンジオ
テンシンＩ変換酵素阻害薬（例えば、マレイン酸エナラ
プリル、塩酸デラプリル等）、（５）カルシウム拮抗薬
（例えば、ニフェジピン、塩酸マニジピン等）等が挙げ
られる。加えて、化合物（Ｉ）は、高カイロミクロン血
症と関連する疾患、例えば、急性膵炎の予防治療に適し
ている。膵炎発症の機序については、カイロミクロンに
よって膵毛細血管に微小塞栓がおこる、あるいは高カイ
ロミクロン血症のため膵リパーゼによってトリグリセリ
ドが分解されて生成する遊離脂肪酸が増加し局所を強く
刺激するためにおこるともいわれている。したがって、
本発明の化合物（Ｉ）はトリグリセリド低下作用を有す
るので、単独で、又は既知の治療法と組み合わせて膵炎
の予防治療に使用し得る。本疾患の予防治療のために、
化合物（Ｉ）は経口投与又は局所投与でき、またそれら
は単独であるいは既知の活性化合物、例えば、アプロチ
ニン、メタンスルホン酸ガベキサート、メタンスルホン
酸ナファモスタート、シチコリンやウリナスタチン等と
組み合わせて使用し得る。
【００３９】化合物（Ｉ）の更に注目に値する適用例と
して、続発性高脂血症が挙げられる。これには、糖尿
病、インスリン抵抗性（シンドロームＸ）、甲状腺機能
低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全等が含ま
れ、これらの疾患によって高脂血症が発症するが多くの
場合、高脂血症がこれらの疾患を増悪させ、いわゆる悪
循環を形成しているといわれている。脂質低下作用から
考えて、化合物（Ｉ）はこれらの疾患の治療及び進展予
防にも適しており、その際化合物（Ｉ）は単独で、又は
既知の活性化合物、つまり甲状腺機能低下症の治療薬と
の併用では、乾燥サイロイド、レボチロキシンナトリウ
ム、リオチロニンナトリウム等と、また腎疾患治療薬と
の併用では、プレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニ
ゾロンナトリウムフロセミド、ブメタニド、アゾセミド
等と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。
して、続発性高脂血症が挙げられる。これには、糖尿
病、インスリン抵抗性（シンドロームＸ）、甲状腺機能
低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全等が含ま
れ、これらの疾患によって高脂血症が発症するが多くの
場合、高脂血症がこれらの疾患を増悪させ、いわゆる悪
循環を形成しているといわれている。脂質低下作用から
考えて、化合物（Ｉ）はこれらの疾患の治療及び進展予
防にも適しており、その際化合物（Ｉ）は単独で、又は
既知の活性化合物、つまり甲状腺機能低下症の治療薬と
の併用では、乾燥サイロイド、レボチロキシンナトリウ
ム、リオチロニンナトリウム等と、また腎疾患治療薬と
の併用では、プレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニ
ゾロンナトリウムフロセミド、ブメタニド、アゾセミド
等と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。
【００４０】本発明の化合物（Ｉ）の更に可能な用途と
しては、血栓形成の抑制が挙げられる。血中トリグリセ
リド値と血液凝固に関与する第 VII 因子とは正相関
し、ω−３系脂肪酸の摂取によりトリグリセリドが低下
すると共に、凝固は抑制されることから、高トリグリセ
リド血症が血栓形成を促進するとも考えられている。ま
た、正脂血症者よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが血管内
皮細胞からのプラスミノーゲンアクチベータインヒビタ
ー分泌を強く増加させたことから、トリグリセリドが線
溶能を低下させるとも考えられる。それゆえ、トリグリ
セリド低下作用から考えて、化合物（Ｉ）は血栓形成の
予防及び治療に適している。その際それらは単独で、又
は既知の治療薬、例えばジピリダモール、塩酸ジラゼ
プ、血栓溶解剤（例えば、ヘパリンナトリウム、ウロキ
ナーゼ等）、抗血小板薬（例えば、アスピリン、スルフ
ィンピラゾン、塩酸チクロピジン、シロスタゾール等）
と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。本
発明の製剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あ
るいは体重等によっても異なるが、例えば、動脈硬化治
療剤、血糖低下剤あるいは糖尿病合併症治療剤として、
成人患者に経口的に投与する場合、化合物（Ｉ）として
１日当たり０.２〜５０ｍｇ／ｄａｙ、好ましくは１．
５〜３０ｍｇ／ｄａｙを１〜数回に分けて投与するのが
望ましい。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。
また、本発明の徐放性製剤の投与量は、投与経路、症
状、患者の年令あるいは体重等の他に、放出の持続時間
等によっても種々異なるが、活性成分である化合物
（Ｉ）の有効濃度が体内で保持される量であれば特に制
限されず、その投与回数は、１日ないし３日あるいは１
週間ないし３カ月に１回等状況によって適宜選ぶことが
できる。
しては、血栓形成の抑制が挙げられる。血中トリグリセ
リド値と血液凝固に関与する第 VII 因子とは正相関
し、ω−３系脂肪酸の摂取によりトリグリセリドが低下
すると共に、凝固は抑制されることから、高トリグリセ
リド血症が血栓形成を促進するとも考えられている。ま
た、正脂血症者よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが血管内
皮細胞からのプラスミノーゲンアクチベータインヒビタ
ー分泌を強く増加させたことから、トリグリセリドが線
溶能を低下させるとも考えられる。それゆえ、トリグリ
セリド低下作用から考えて、化合物（Ｉ）は血栓形成の
予防及び治療に適している。その際それらは単独で、又
は既知の治療薬、例えばジピリダモール、塩酸ジラゼ
プ、血栓溶解剤（例えば、ヘパリンナトリウム、ウロキ
ナーゼ等）、抗血小板薬（例えば、アスピリン、スルフ
ィンピラゾン、塩酸チクロピジン、シロスタゾール等）
と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。本
発明の製剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あ
るいは体重等によっても異なるが、例えば、動脈硬化治
療剤、血糖低下剤あるいは糖尿病合併症治療剤として、
成人患者に経口的に投与する場合、化合物（Ｉ）として
１日当たり０.２〜５０ｍｇ／ｄａｙ、好ましくは１．
５〜３０ｍｇ／ｄａｙを１〜数回に分けて投与するのが
望ましい。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。
また、本発明の徐放性製剤の投与量は、投与経路、症
状、患者の年令あるいは体重等の他に、放出の持続時間
等によっても種々異なるが、活性成分である化合物
（Ｉ）の有効濃度が体内で保持される量であれば特に制
限されず、その投与回数は、１日ないし３日あるいは１
週間ないし３カ月に１回等状況によって適宜選ぶことが
できる。
【００４１】
【発明の実施の形態】以下に、本発明の化合物（Ｉ）の
薬理効果を示す実験結果について記載する。 試験例１: HepG2細胞におけるLDL受容体遺伝子の転写促
進作用（レポーターアッセイ） [試験方法]ATCC(アメリカン タイプ カルチャーコレク
ション)から購入したHepG2細胞をRPMI1640 medium(10%
FCS含有、フェノールレッド不含)中で1.6×104cells/we
ll(80μl/well)の濃度に希釈した後、96穴ルミネッセン
スプレート(Corning Costar)に播種した。24時間培養
後、pGL3 basic/LDLRP 0.3μg/well、脂質(Superfecttr
ansfection reagent(QIAGEN)) 1μl/well、RPMI1640 me
dium(FCS、フェノールレッド、抗生物質不含) 20μl/we
llの混合液を添加し、37℃炭酸ガスインキュベーター内
で反応させ、レポーター遺伝子を一過性に導入した。２
時間後培養上清を除去し、10%FCSを含むRPMI1640 mediu
m(フェノールレッド不含) 100ml/wellに交換し、同時に
被検化合物を添加した。更に22時間培養後、PicaGene L
T7.5(東洋インキ) 100μl/wellを添加し、ルシフェラー
ゼ活性を測定した。非特異的な転写促進物質を除くため
に、pGL3 basic/LDLRPの代わりに、SV40 promoter制御
下に、ルシフェラーゼ遺伝子発現するレポーター(pGL3-
control (Promega))を用い、同様にレポーターアッセイ
を行った。結果を〔表１〕、〔表２〕および〔表３〕に
示す。
薬理効果を示す実験結果について記載する。 試験例１: HepG2細胞におけるLDL受容体遺伝子の転写促
進作用（レポーターアッセイ） [試験方法]ATCC(アメリカン タイプ カルチャーコレク
ション)から購入したHepG2細胞をRPMI1640 medium(10%
FCS含有、フェノールレッド不含)中で1.6×104cells/we
ll(80μl/well)の濃度に希釈した後、96穴ルミネッセン
スプレート(Corning Costar)に播種した。24時間培養
後、pGL3 basic/LDLRP 0.3μg/well、脂質(Superfecttr
ansfection reagent(QIAGEN)) 1μl/well、RPMI1640 me
dium(FCS、フェノールレッド、抗生物質不含) 20μl/we
llの混合液を添加し、37℃炭酸ガスインキュベーター内
で反応させ、レポーター遺伝子を一過性に導入した。２
時間後培養上清を除去し、10%FCSを含むRPMI1640 mediu
m(フェノールレッド不含) 100ml/wellに交換し、同時に
被検化合物を添加した。更に22時間培養後、PicaGene L
T7.5(東洋インキ) 100μl/wellを添加し、ルシフェラー
ゼ活性を測定した。非特異的な転写促進物質を除くため
に、pGL3 basic/LDLRPの代わりに、SV40 promoter制御
下に、ルシフェラーゼ遺伝子発現するレポーター(pGL3-
control (Promega))を用い、同様にレポーターアッセイ
を行った。結果を〔表１〕、〔表２〕および〔表３〕に
示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】試験例2: HepG2細胞におけるLDL結合増加
作用 [試験方法]J.L.Goldsteinらの方法により、ATCC(アメリ
カン タイプ カルチャーコレクション)から購入したHep
G2細胞をEagle's minimum essential Medium [MEM](10%
FBS)に分散後、コラーゲンコートした６穴のプレート
(住友ベークライト)に播種し、4日間37℃で培養した。
細胞を洗浄後、MEM(10% FBS)下で標準化合物として、25
-ヒドロキシコレテロール(2.3μM)を使用し、被検化合
物を各々5μM添加した、20時間炭酸ガスインキュベータ
ー内でインキュベーションした。PBSで洗浄後、125I-ヒ
トLDL(4μg/ml)を含むMEM(25mM HEPBS, 1%BSA-FAF)を添
加した。さらに非特異的結合能(NSB)には、LDL300μg/m
lを添加し、２時間６℃で結合させた。デキストラン硫
酸で解離させて125Iを測定し、総結合能とした。蛋白量
は0.5%NaOHで細胞を溶解させて、Lowry法に従い測定し
た。特異的結合能(LDL-Binding値)は、総結合能から非
特異的結合能を引き、蛋白量で補正した値を対照群に対
する%で表示した。結果を〔表４〕に示す。
作用 [試験方法]J.L.Goldsteinらの方法により、ATCC(アメリ
カン タイプ カルチャーコレクション)から購入したHep
G2細胞をEagle's minimum essential Medium [MEM](10%
FBS)に分散後、コラーゲンコートした６穴のプレート
(住友ベークライト)に播種し、4日間37℃で培養した。
細胞を洗浄後、MEM(10% FBS)下で標準化合物として、25
-ヒドロキシコレテロール(2.3μM)を使用し、被検化合
物を各々5μM添加した、20時間炭酸ガスインキュベータ
ー内でインキュベーションした。PBSで洗浄後、125I-ヒ
トLDL(4μg/ml)を含むMEM(25mM HEPBS, 1%BSA-FAF)を添
加した。さらに非特異的結合能(NSB)には、LDL300μg/m
lを添加し、２時間６℃で結合させた。デキストラン硫
酸で解離させて125Iを測定し、総結合能とした。蛋白量
は0.5%NaOHで細胞を溶解させて、Lowry法に従い測定し
た。特異的結合能(LDL-Binding値)は、総結合能から非
特異的結合能を引き、蛋白量で補正した値を対照群に対
する%で表示した。結果を〔表４〕に示す。
【表４】 〔表１〕〜〔表４〕の結果より、本発明の化合物（Ｉ）
は、優れたLDL受容体増加作用を有することがわかる。
したがって、本発明化合物（Ｉ）は血中のLDL,VLDLを減
少させることから、例えば動脈硬化、高脂血症などの循
環器疾患に対して有用である。
は、優れたLDL受容体増加作用を有することがわかる。
したがって、本発明化合物（Ｉ）は血中のLDL,VLDLを減
少させることから、例えば動脈硬化、高脂血症などの循
環器疾患に対して有用である。
【００４６】
【実施例】本発明は、さらに下記の実施例および参考例
で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であっ
て本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を
逸脱しない範囲で変化させてもよい。1H−NMRスペクト
ルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリ
アンジェミニ２００(200MHz)で測定し、全δ値をppmで
示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない
限り各溶媒の容積混合比である。%は特に断らない限り
重量%を意味する。また、シリカゲルクロマトグラフィ
−における溶出溶媒は、特に断らない限り容量比を示
す。本明細書中における室温(常温)とは、約２０℃から
約３０℃の温度を表す。なお、実施例、参考例中の各記
号は次の意味を表す。ｓ： シングレット、ｄ： ダブ
レット、ｔ： トリプレット、ｑ： クアルテット、b
r: 幅広い、J:カップリング定数、dd：ダブルダブレッ
ト、m：マルチプレット、Hz：ヘルツ、CDCl３：重クロ
ロホルム、％：重量％。
で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であっ
て本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を
逸脱しない範囲で変化させてもよい。1H−NMRスペクト
ルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリ
アンジェミニ２００(200MHz)で測定し、全δ値をppmで
示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない
限り各溶媒の容積混合比である。%は特に断らない限り
重量%を意味する。また、シリカゲルクロマトグラフィ
−における溶出溶媒は、特に断らない限り容量比を示
す。本明細書中における室温(常温)とは、約２０℃から
約３０℃の温度を表す。なお、実施例、参考例中の各記
号は次の意味を表す。ｓ： シングレット、ｄ： ダブ
レット、ｔ： トリプレット、ｑ： クアルテット、b
r: 幅広い、J:カップリング定数、dd：ダブルダブレッ
ト、m：マルチプレット、Hz：ヘルツ、CDCl３：重クロ
ロホルム、％：重量％。
【００４７】参考例1 3−(4−シアノフェニル)プロピオン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(80.0 ml, 160 mmol) を3
−(4−シアノフェニル)プロピオン酸エチル(15.8 g, 7
7.7 mmol)のエタノ−ル溶液(160 ml)に加え、室温で2時
間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して3−(4−シアノフェ
ニル)プロピオン酸(11.8 g, 87 %)を無色結晶として得
た。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz),
2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 H
z), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 12.21 (1H, s).
−(4−シアノフェニル)プロピオン酸エチル(15.8 g, 7
7.7 mmol)のエタノ−ル溶液(160 ml)に加え、室温で2時
間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して3−(4−シアノフェ
ニル)プロピオン酸(11.8 g, 87 %)を無色結晶として得
た。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz),
2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 H
z), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 12.21 (1H, s).
【００４８】参考例2 4−アミノ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)ピペ
リジン塩酸塩の合成 1)4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−(4−メトキ
シフェニルスルホニル)ピペリジンの合成 4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン ぎ酸塩
(2.00 g, 8.12 mmol)、4−メトキシフェニルスルホニル
クロリド(1.84 g, 8.90 mmol)、トリエチルアミン(904
mg, 8.93 mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウ
ンデセン(1.24g, 8.16 mmol)のアセトニトリル溶液(50
ml)を室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して4−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−1−(4−メトキシフェニル
スルホニル)ピペリジン(2.11 g, 70 %)を無色結晶とし
て得、濾過で集めヘキサンで洗浄した。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.60−1.80 (2H,
m), 1.90−2.10 (2H, m), 2.30−2.50 (2H, m), 3.50−
3.80 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.30−4.50 (2H,m), 7.0
0 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz). 2) 4−アミノ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)ピ
ペリジン塩酸塩の合成 濃塩酸(1.0 ml)を4−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)ピペリジン(1.0
0 g, 2.70 mmol)のエタノ−ル溶液(10 ml)に加え、1時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、4−アミノ−1−
(4−メトキシフェニルスルホニル)ピペリジン塩酸塩(80
0 mg, 97 %)を無色結晶として得、濾過で集めジエチル
エ−テルで洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.50−2.20 (4H, m), 2.20−
2.40 (2H, m), 2.80−3.10 (3H, m), 3.86 (3H, s), 7.
16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8Hz),
8.15−8.30 (2H, m).
リジン塩酸塩の合成 1)4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−(4−メトキ
シフェニルスルホニル)ピペリジンの合成 4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン ぎ酸塩
(2.00 g, 8.12 mmol)、4−メトキシフェニルスルホニル
クロリド(1.84 g, 8.90 mmol)、トリエチルアミン(904
mg, 8.93 mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウ
ンデセン(1.24g, 8.16 mmol)のアセトニトリル溶液(50
ml)を室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して4−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−1−(4−メトキシフェニル
スルホニル)ピペリジン(2.11 g, 70 %)を無色結晶とし
て得、濾過で集めヘキサンで洗浄した。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.60−1.80 (2H,
m), 1.90−2.10 (2H, m), 2.30−2.50 (2H, m), 3.50−
3.80 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.30−4.50 (2H,m), 7.0
0 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz). 2) 4−アミノ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)ピ
ペリジン塩酸塩の合成 濃塩酸(1.0 ml)を4−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)ピペリジン(1.0
0 g, 2.70 mmol)のエタノ−ル溶液(10 ml)に加え、1時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、4−アミノ−1−
(4−メトキシフェニルスルホニル)ピペリジン塩酸塩(80
0 mg, 97 %)を無色結晶として得、濾過で集めジエチル
エ−テルで洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.50−2.20 (4H, m), 2.20−
2.40 (2H, m), 2.80−3.10 (3H, m), 3.86 (3H, s), 7.
16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8Hz),
8.15−8.30 (2H, m).
【００４９】同様にして以下の化合物を合成した。 参考例3 4−アミノ−1−(4−フルオロフェニルスルホニル)ピペ
リジン塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.50−2.20 (4H, m), 2.30−
2.50 (2H, m), 2.80−3.20 (3H, m), 7.40−7.60 (2H,
m), 7.75−7.90 (2H, m), 8.20−8.40 (2H, m).
リジン塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.50−2.20 (4H, m), 2.30−
2.50 (2H, m), 2.80−3.20 (3H, m), 7.40−7.60 (2H,
m), 7.75−7.90 (2H, m), 8.20−8.40 (2H, m).
【００５０】参考例4 2−ベンジル−4−クロロ安息香酸の合成 1)4−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸エチルの合成 4−クロロサリチル酸(10.5 g, 60.8 mmol)、濃硫酸(2.0
ml)のエタノ−ル溶液(100 ml)を14時間加熱還流した。
反応液を減圧濃縮し、残渣を水に溶かし酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮して4−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸エチル
(7.63 g, 63 %)を無色油状物として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.41
(2H, q, J = 7.2 Hz),6.86 (1H, dd, J = 8.6 and 2.2
Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.78 (1H, d, J =
8.6 Hz), 10.95 (1H, s). 2) 2−ベンジル−4−クロロ安息香酸エチルの合成 4−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸エチル(3.00 g, 15.
0 mmol)、ベンジルブロミド(2.82 g, 16.5 mmol)、炭酸
カリウム(2.28 g, 16.5 mmol)のN,N−ジメチルホルムア
ミド懸濁液(20 ml)を80℃で2時間攪拌した。反応液を冷
却後、氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮して2−ベンジル−4−クロロ安息香酸エチル
(4.35 g,quant.)を無色油状物として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.35
(2H, q, J = 6.8 Hz),5.15 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J
= 8.4 and 1.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30
−7.55 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz). 3) 2−ベンジル−4−クロロ安息香酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(15.0 ml, 30.0 mmol) を
2−ベンジル−4−クロロ安息香酸エチル(4.35 g, 15.0
mmol)のエタノ−ル溶液(30 ml)に加え、室温で2時間攪
拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、2−ベンジル−4
−クロロ安息香酸(3.56 g, 91 %)を無色結晶として得、
濾過で集め水で洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 5.24 (2H, s), 7.07 (1H, dd,
J = 8.4 and 1.6 Hz),7.25−7.60 (6H, m), 7.69 (1H,
d, J = 8.4 Hz).
ml)のエタノ−ル溶液(100 ml)を14時間加熱還流した。
反応液を減圧濃縮し、残渣を水に溶かし酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮して4−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸エチル
(7.63 g, 63 %)を無色油状物として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.41
(2H, q, J = 7.2 Hz),6.86 (1H, dd, J = 8.6 and 2.2
Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.78 (1H, d, J =
8.6 Hz), 10.95 (1H, s). 2) 2−ベンジル−4−クロロ安息香酸エチルの合成 4−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸エチル(3.00 g, 15.
0 mmol)、ベンジルブロミド(2.82 g, 16.5 mmol)、炭酸
カリウム(2.28 g, 16.5 mmol)のN,N−ジメチルホルムア
ミド懸濁液(20 ml)を80℃で2時間攪拌した。反応液を冷
却後、氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮して2−ベンジル−4−クロロ安息香酸エチル
(4.35 g,quant.)を無色油状物として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.35
(2H, q, J = 6.8 Hz),5.15 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J
= 8.4 and 1.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30
−7.55 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz). 3) 2−ベンジル−4−クロロ安息香酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(15.0 ml, 30.0 mmol) を
2−ベンジル−4−クロロ安息香酸エチル(4.35 g, 15.0
mmol)のエタノ−ル溶液(30 ml)に加え、室温で2時間攪
拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、2−ベンジル−4
−クロロ安息香酸(3.56 g, 91 %)を無色結晶として得、
濾過で集め水で洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 5.24 (2H, s), 7.07 (1H, dd,
J = 8.4 and 1.6 Hz),7.25−7.60 (6H, m), 7.69 (1H,
d, J = 8.4 Hz).
【００５１】参考例5 2−(4−シアノベンジルチオ)安息香酸の合成 １）2−(4−シアノベンジルチオ)安息香酸エチルの合成 チオサリチル酸エチル(1.83 g, 10.9 mmol)、4−シアノ
ベンジルブロミド(2.35 g, 12.0 mmol)、炭酸カリウム
(1.66 g, 12.0 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド懸濁
液(20 ml)を室温で12時間攪拌した。反応液を水に注
ぎ、2−(4−シアノベンジルチオ)安息香酸エチル(3.08
g, quant.)を無色結晶として得、濾過で集め、水で洗浄
した。1 H−NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.
15−7.35 (2H, m), 7.35−7.50 (1H, m), 7.51 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97(1H, d
d, J = 7.6 and 1.4 Hz). ２）2−(4−シアノベンジルチオ)安息香酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(10.0 ml, 20.0 mmol) を
2−(4−シアノベンジルチオ)安息香酸エチル(3.08 g, 1
0.9 mmol)のエタノ−ル溶液(20 ml)に加え、室温で4時
間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、2−(4−シア
ノベンジルチオ)安息香酸(2.33 g, 80 %)を無色結晶と
して得、濾過で集め水で洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 4.32 (2H, s), 7.16−7.26 (1
H, m), 7.38−7.52 (3H,m), .60−7.68 (1H, m), 7.74
−7.83 (1H, m), 7.83−7.94 (1H, m), 8.02−8.09 (1
H, m).
ベンジルブロミド(2.35 g, 12.0 mmol)、炭酸カリウム
(1.66 g, 12.0 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド懸濁
液(20 ml)を室温で12時間攪拌した。反応液を水に注
ぎ、2−(4−シアノベンジルチオ)安息香酸エチル(3.08
g, quant.)を無色結晶として得、濾過で集め、水で洗浄
した。1 H−NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.
15−7.35 (2H, m), 7.35−7.50 (1H, m), 7.51 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97(1H, d
d, J = 7.6 and 1.4 Hz). ２）2−(4−シアノベンジルチオ)安息香酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(10.0 ml, 20.0 mmol) を
2−(4−シアノベンジルチオ)安息香酸エチル(3.08 g, 1
0.9 mmol)のエタノ−ル溶液(20 ml)に加え、室温で4時
間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、2−(4−シア
ノベンジルチオ)安息香酸(2.33 g, 80 %)を無色結晶と
して得、濾過で集め水で洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 4.32 (2H, s), 7.16−7.26 (1
H, m), 7.38−7.52 (3H,m), .60−7.68 (1H, m), 7.74
−7.83 (1H, m), 7.83−7.94 (1H, m), 8.02−8.09 (1
H, m).
【００５２】参考例6 2−メチルスルホニルニコチン酸の合成 １）2−メチルチオニコチン酸エチルの合成 2−メチルチオニコチン酸(10.0 g, 59.1 mmol)、濃硫酸
(2.0 ml)のエタノ−ル溶液(100 ml)を20時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣を水に溶かし、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後に酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（ヘキサン:酢酸エチル＝5:1）
で精製し、2−メチルチオニコチン酸エチル(4.42 g, 38
%)を無色結晶として得、濾過で集めヘキサンで洗浄し
た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.54
(3H, s), 4.40 (2H, q,J = 7.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J
= 8.0 and 4.8 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.0 and 1.8
Hz), 8.58 (1H, dd, J = 4.8 and 1.8 Hz). 2)2−メチルスルホニルニコチン酸エチルの合成 m−クロロ過安息香酸(2.35 g, 11.9 mmol)を2−メチル
チオニコチン酸エチル(2.35 g, 11.9 mmol)のテトラヒ
ドロフラン溶液(50 ml)に加え、室温で5時間攪拌した。
反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン:酢酸エチ
ル＝1:1）で精製し、2−メチルスルホニルニコチン酸エ
チル(2.71 g, 99 %)を無色油状物として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.34
(3H, s), 4.47 (2H, q,J = 7.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J
= 8.0 and 4.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.0 and 2.0
Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.8 and 2.0 Hz). 3) 2−メチルスルホニルニコチン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(12.0 ml, 24.0 mmol)を2
−メチルスルホニルニコチン酸エチル(2.62 g, 11.4 mm
ol)のエタノ−ル溶液(25 ml)に加え、室温で1時間攪拌
した。反応液を1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し2−メチルスルホニルニコチ
ン酸(1.40 g, 61 %)を無色結晶として得、濾過で集めヘ
キサンで洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 3.34 (3H, s), 7.82 (1H, dd,
J = 8.0 and 4.8 Hz),8.21 (1H, dd, J = 8.0 and 1.6
Hz), 8.82 (1H, dd, J = 4.8 and 1.6 Hz).
(2.0 ml)のエタノ−ル溶液(100 ml)を20時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣を水に溶かし、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後に酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（ヘキサン:酢酸エチル＝5:1）
で精製し、2−メチルチオニコチン酸エチル(4.42 g, 38
%)を無色結晶として得、濾過で集めヘキサンで洗浄し
た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.54
(3H, s), 4.40 (2H, q,J = 7.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J
= 8.0 and 4.8 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.0 and 1.8
Hz), 8.58 (1H, dd, J = 4.8 and 1.8 Hz). 2)2−メチルスルホニルニコチン酸エチルの合成 m−クロロ過安息香酸(2.35 g, 11.9 mmol)を2−メチル
チオニコチン酸エチル(2.35 g, 11.9 mmol)のテトラヒ
ドロフラン溶液(50 ml)に加え、室温で5時間攪拌した。
反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン:酢酸エチ
ル＝1:1）で精製し、2−メチルスルホニルニコチン酸エ
チル(2.71 g, 99 %)を無色油状物として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.34
(3H, s), 4.47 (2H, q,J = 7.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J
= 8.0 and 4.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.0 and 2.0
Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.8 and 2.0 Hz). 3) 2−メチルスルホニルニコチン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(12.0 ml, 24.0 mmol)を2
−メチルスルホニルニコチン酸エチル(2.62 g, 11.4 mm
ol)のエタノ−ル溶液(25 ml)に加え、室温で1時間攪拌
した。反応液を1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し2−メチルスルホニルニコチ
ン酸(1.40 g, 61 %)を無色結晶として得、濾過で集めヘ
キサンで洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 3.34 (3H, s), 7.82 (1H, dd,
J = 8.0 and 4.8 Hz),8.21 (1H, dd, J = 8.0 and 1.6
Hz), 8.82 (1H, dd, J = 4.8 and 1.6 Hz).
【００５３】参考例7 5−フェニルチオフラン−2−カルボン酸の合成 １）5−ニトロフラン−2−カルボン酸エチルの合成 5−ニトロフラン−2−カルボン酸(3.10 g, 19.7 mmo
l)、濃硫酸(0.60 ml)のエタノ−ル溶液(40 ml)を14時間
加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水に溶かし
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮して5−ニトロフラン−2−カルボン
酸エチル(3.18 g, 95 %)を無色結晶として得、濾過で集
めヘキサンで洗浄した。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.45
(2H, q, J = 7.0 Hz),7.26−7.32 (1H, m), 7.32−7.3
8 (1H, m). ２）5−フェニルチオフラン−2−カルボン酸エチルの合
成 5−ニトロフラン−2−カルボン酸エチル(3.18 g, 18.8
mmol)、チオフェノ−ル(1.89 g, 17.1 mmol)、炭酸カリ
ウム(2.60 g, 18.8 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド
懸濁液(30 ml)を室温で2時間攪拌した。反応液を水に注
ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサ
ン:酢酸エチル＝8:1）で精製し、5−フェニルチオフラ
ン−2−カルボン酸エチル(3.49 g, 82 %)を無色油状物
として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.36
(2H, q, J = 7.0 Hz),6.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.1
8 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.22−7.34 (5H, m). ３）5−フェニルチオフラン−2−カルボン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(6.00 ml, 12.0 mmol)を5
−フェニルチオフラン−2−カルボン酸エチル(1.47 g,
5.92 mmol)のエタノ−ル溶液(12 ml)に加え、室温で1時
間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、5−フェニル
チオフラン−2−カルボン酸(1.13 g, 87 %)を無色結晶
として得、濾過で集め水で洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 7.04 (1H, d, J = 3.6 Hz),
7.20−7.40 (6H, m).
l)、濃硫酸(0.60 ml)のエタノ−ル溶液(40 ml)を14時間
加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水に溶かし
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮して5−ニトロフラン−2−カルボン
酸エチル(3.18 g, 95 %)を無色結晶として得、濾過で集
めヘキサンで洗浄した。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.45
(2H, q, J = 7.0 Hz),7.26−7.32 (1H, m), 7.32−7.3
8 (1H, m). ２）5−フェニルチオフラン−2−カルボン酸エチルの合
成 5−ニトロフラン−2−カルボン酸エチル(3.18 g, 18.8
mmol)、チオフェノ−ル(1.89 g, 17.1 mmol)、炭酸カリ
ウム(2.60 g, 18.8 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド
懸濁液(30 ml)を室温で2時間攪拌した。反応液を水に注
ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサ
ン:酢酸エチル＝8:1）で精製し、5−フェニルチオフラ
ン−2−カルボン酸エチル(3.49 g, 82 %)を無色油状物
として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.36
(2H, q, J = 7.0 Hz),6.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.1
8 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.22−7.34 (5H, m). ３）5−フェニルチオフラン−2−カルボン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(6.00 ml, 12.0 mmol)を5
−フェニルチオフラン−2−カルボン酸エチル(1.47 g,
5.92 mmol)のエタノ−ル溶液(12 ml)に加え、室温で1時
間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、5−フェニル
チオフラン−2−カルボン酸(1.13 g, 87 %)を無色結晶
として得、濾過で集め水で洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 7.04 (1H, d, J = 3.6 Hz),
7.20−7.40 (6H, m).
【００５４】同様にして以下の化合物を合成した 参考例8 5−(2−クロロフェニルチオ)フラン−2−カルボン酸1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 6.84−6.90 (1H, m), 7.16−
7.22 (1H, m), 7.26−7.40 (3H, m), 7.50−7.58 (1H,
m). 参考例9 5−(3−クロロフェニルチオ)フラン−2−カルボン酸1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 7.12−7.22 (2H, m), 7.25−
7.46 (4H, m).
7.22 (1H, m), 7.26−7.40 (3H, m), 7.50−7.58 (1H,
m). 参考例9 5−(3−クロロフェニルチオ)フラン−2−カルボン酸1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 7.12−7.22 (2H, m), 7.25−
7.46 (4H, m).
【００５５】参考例10 5−(4−クロロフェニルチオ)フラン−2−カルボン酸1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 7.09 (1H, d, J = 3.4 Hz),
7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.4 H
z), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz).
7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.4 H
z), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【００５６】参考例11 6−クロロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸の合成 1)5−クロロ−2−ホルミルフェノキシ酢酸エチルの合成 4−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(4.85 g, 3
1.0 mmol)、ブロモ酢酸エチル(5.68 g, 34.0 mmol)、炭
酸カリウム(4.71 g, 34.1 mmol)のN,N−ジメチルホルム
アミド懸濁液(50 ml)を70℃で2時間攪拌した。反応液を
冷却後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、5−クロロ−2−ホルミルフェノキシ酢酸エ
チル(7.52 g, quant.)を黄色油状物として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.30
(2H, q, J = 7.0 Hz),4.75 (2H, s), 6.86 (1H, d, J
= 1.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.4 and 1.6 Hz), 7.82
(1H, d, J = 8.4 Hz), 10.48 (1H, s). ２）6−クロロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチ
ルの合成 5−クロロ−2−ホルミルフェノキシ酢酸エチル(7.52 g,
34.0 mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデ
セン(5.19 g, 34.1 mmol)のトルエン溶液(30 ml)を3時
間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（ヘキサン:酢酸エチル＝10:1）で精製し、6−クロロ
−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチル(2.57 g, 37
%)を無色結晶として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.45
(2H, q, J = 7.0 Hz),7.26−7.34 (1H, m), 7.49 (1H,
s), 7.56−7.64 (2H, m). ３）6−クロロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸の合
成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(12.0 ml, 24.0 mmol)を6
−クロロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチル(2.5
7 g, 11.4 mmol)のエタノ−ル溶液(25 ml)に加え、室温
で2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、6−ク
ロロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸(1.98 g, 88 %)
を無色結晶として得、濾過で集め水で洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 7.40 (1H, dd, J = 8.4 and
1.4 Hz), 7.69 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.81 (1H, d, J =
8.4 Hz), 7.92 (1H, s).
1.0 mmol)、ブロモ酢酸エチル(5.68 g, 34.0 mmol)、炭
酸カリウム(4.71 g, 34.1 mmol)のN,N−ジメチルホルム
アミド懸濁液(50 ml)を70℃で2時間攪拌した。反応液を
冷却後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、5−クロロ−2−ホルミルフェノキシ酢酸エ
チル(7.52 g, quant.)を黄色油状物として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.30
(2H, q, J = 7.0 Hz),4.75 (2H, s), 6.86 (1H, d, J
= 1.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.4 and 1.6 Hz), 7.82
(1H, d, J = 8.4 Hz), 10.48 (1H, s). ２）6−クロロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチ
ルの合成 5−クロロ−2−ホルミルフェノキシ酢酸エチル(7.52 g,
34.0 mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデ
セン(5.19 g, 34.1 mmol)のトルエン溶液(30 ml)を3時
間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（ヘキサン:酢酸エチル＝10:1）で精製し、6−クロロ
−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチル(2.57 g, 37
%)を無色結晶として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.45
(2H, q, J = 7.0 Hz),7.26−7.34 (1H, m), 7.49 (1H,
s), 7.56−7.64 (2H, m). ３）6−クロロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸の合
成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(12.0 ml, 24.0 mmol)を6
−クロロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチル(2.5
7 g, 11.4 mmol)のエタノ−ル溶液(25 ml)に加え、室温
で2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、6−ク
ロロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸(1.98 g, 88 %)
を無色結晶として得、濾過で集め水で洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 7.40 (1H, dd, J = 8.4 and
1.4 Hz), 7.69 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.81 (1H, d, J =
8.4 Hz), 7.92 (1H, s).
【００５７】同様にして以下の化合物を合成した。 参考例12 5,7−ジクロロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 7.48 (1H, s), 7.68 (1H, d,
J = 1.8 Hz), 7.82 (1H,d, J = 1.8 Hz).
J = 1.8 Hz), 7.82 (1H,d, J = 1.8 Hz).
【００５８】参考例13 (E)−3−(2−シアノフェニル)アクリル酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(35.0 ml, 70.0 mmol)を
(E)−3−(2−シアノフェニル)アクリル酸エチル(7.07
g, 35.1 mmol)のエタノ−ル溶液(70 ml)に加え、室温で
2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、(E)−3−
(2−シアノフェニル)アクリル酸(5.35 g, 88 %)を無色
結晶として得、濾過で集め水で洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 6.79 (1H, d, J = 15.8 Hz),
7.56−7.66 (1H, m), 7.70−7.82 (1H, m), 7.78 (1H,
d, J = 15.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.09 (1
H, d, J = 8.2 Hz).
(E)−3−(2−シアノフェニル)アクリル酸エチル(7.07
g, 35.1 mmol)のエタノ−ル溶液(70 ml)に加え、室温で
2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、(E)−3−
(2−シアノフェニル)アクリル酸(5.35 g, 88 %)を無色
結晶として得、濾過で集め水で洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 6.79 (1H, d, J = 15.8 Hz),
7.56−7.66 (1H, m), 7.70−7.82 (1H, m), 7.78 (1H,
d, J = 15.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.09 (1
H, d, J = 8.2 Hz).
【００５９】参考例14 4−(トリフルオロメチル)フェノキシ酢酸の合成 １）4−(トリフルオロメチル)フェノキシ酢酸エチルの
合成 4−(トリフルオロメチル)フェノ−ル(3.00 g, 18.5 mmo
l)、ブロモ酢酸エチル(3.39 g, 20.3 mmol)、炭酸カリ
ウム(2.81 g, 20.3 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド
懸濁液(30 ml)を室温で2時間攪拌した。反応液を冷却
後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ酢酸エチ
ル(4.59 g,quant.)を無色油状物として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.28
(2H, q, J = 7.0 Hz),4.67 (2H, s), 6.97 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz). ２）4−(トリフルオロメチル)フェノキシ酢酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(10.0 ml, 20.0 mmol)を4
−(トリフルオロメチル)フェノキシ酢酸エチル(4.59 g,
18.5 mmol)のエタノ−ル溶液(20 ml)に加え、室温で2
時間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、4−(トリ
フルオロメチル)フェノキシ酢酸(5.35 g, 88 %)を無色
結晶として得、濾過で集め水で洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 4.80 (2H, s), 7.10 (2H, d,
J = 9.2 Hz, 7.65 (2H,d, J = 9.2 Hz).
合成 4−(トリフルオロメチル)フェノ−ル(3.00 g, 18.5 mmo
l)、ブロモ酢酸エチル(3.39 g, 20.3 mmol)、炭酸カリ
ウム(2.81 g, 20.3 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド
懸濁液(30 ml)を室温で2時間攪拌した。反応液を冷却
後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ酢酸エチ
ル(4.59 g,quant.)を無色油状物として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.28
(2H, q, J = 7.0 Hz),4.67 (2H, s), 6.97 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz). ２）4−(トリフルオロメチル)フェノキシ酢酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(10.0 ml, 20.0 mmol)を4
−(トリフルオロメチル)フェノキシ酢酸エチル(4.59 g,
18.5 mmol)のエタノ−ル溶液(20 ml)に加え、室温で2
時間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、4−(トリ
フルオロメチル)フェノキシ酢酸(5.35 g, 88 %)を無色
結晶として得、濾過で集め水で洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 4.80 (2H, s), 7.10 (2H, d,
J = 9.2 Hz, 7.65 (2H,d, J = 9.2 Hz).
【００６０】同様にして以下の化合物を合成した。 参考例15 3−(トリフルオロメチル)フェノキシ酢酸1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 4.81 (2H, s), 7.00−7.20 (1
H, m), 7.20−7.45 (2H,m), 7.45−7.60 (1H, m).
H, m), 7.20−7.45 (2H,m), 7.45−7.60 (1H, m).
【００６１】参考例16 3−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4
−カルボン酸の合成 1)5−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボアル
デヒドの合成 5−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン(5.60 g, 29.6 mmo
l)、ヘキサメチレンテトラミン(8.31 g, 59.2 mmol),
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(4.51 g,
29.6 mmol)の酢酸溶液 (50 ml)を90℃で2.5時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、2規定水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（ヘキサン:酢酸エチル＝2:1）で
精製し、5−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カル
ボアルデヒド(0.84 g, 16 %)を結晶として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 7.21 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.43
(1H, dd, J = 8.8 and7.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.8
Hz), 10.75 (1H, s). 2) 5−クロロ−3−(1−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2
−a]ピリジンの合成 メチルマグネシウムクロリド(3.0 M テトラヒドロフラ
ン溶液、 1.20 ml, 3.60mmol)を5−クロロイミダゾ[1,2
−a]ピリジン−3−カルボアルデヒド(500 mg, 2.77 mmo
l)のテトラヒドロフラン溶液(15 ml)に加え、室温で15
分間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（クロロホルム:アセトン＝2:1）で精製
し、5−クロロ−3−(1−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,
2−a]ピリジン(500 mg, 92 %)を結晶として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.79 (3H, d, J = 6.6 Hz), 5.86
(1H, q, J = 6.6 Hz),6.88 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.1
3 (1H, dd, J = 9.0 and 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J =
9.0 Hz), 7.71 (1H, s). 3) 3−アセチル−5−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン
の合成 二酸化マンガン(4.42 g, 50.8 mmol)を5−クロロ−3−
(1−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(500
mg, 2.54 mmol)のジクロロメタン溶液(20 ml)に加え、
室温で22時間攪拌した。反応液を濾過し、ろ液を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロ
ロホルム:アセトン＝2:1）で精製して3−アセチル−5−
クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン(185 mg, 37 %)を結晶
として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 2.68 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J
= 7.4 and 1.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8 and 7.4 H
z), 7.72 (1H, dd, J = 8.8 and 1.0 Hz). 4) 3−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン
−4−カルボン酸エチルの合成 3−アセチル−5−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン(830
mg, 4.26 mmol)、チオグリコ−ル酸エチル(1.89 g, 1
7.1 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)を1
20℃で70時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）で精製して3−メチ
ル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボ
ン酸エチル(450 mg, 41 %)を赤紫色結晶として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.18
(3H, s), 4.22 (2H, q,J = 7.2 Hz), 5.70−5.85 (1H,
m), 6.55−6.75 (2H, m), 7.20 (1H, s). 5)3−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−
4−カルボン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(5.76 ml, 11.5 mmol)を3
−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−
カルボン酸エチル(1.00 g, 3.84 mmol)のテトラヒドロ
フラン−メタノ−ル(1:1)(30 ml)溶液に加え、室温で1
時間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、3−メチル
−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボン
酸(850 mg, 95 %)を結晶として得、濾過で集め水で洗浄
した。1 H−NMR (DMSO−d6−DCl) δ: 2.17 (3H, s), 6.75 (1
H, d, J = 6.8 Hz), 7.19(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43
(1H, dd, J = 8.4 and 7.4 Hz), 8.01 (1H, s).
−カルボン酸の合成 1)5−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボアル
デヒドの合成 5−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン(5.60 g, 29.6 mmo
l)、ヘキサメチレンテトラミン(8.31 g, 59.2 mmol),
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(4.51 g,
29.6 mmol)の酢酸溶液 (50 ml)を90℃で2.5時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、2規定水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（ヘキサン:酢酸エチル＝2:1）で
精製し、5−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カル
ボアルデヒド(0.84 g, 16 %)を結晶として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 7.21 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.43
(1H, dd, J = 8.8 and7.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.8
Hz), 10.75 (1H, s). 2) 5−クロロ−3−(1−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2
−a]ピリジンの合成 メチルマグネシウムクロリド(3.0 M テトラヒドロフラ
ン溶液、 1.20 ml, 3.60mmol)を5−クロロイミダゾ[1,2
−a]ピリジン−3−カルボアルデヒド(500 mg, 2.77 mmo
l)のテトラヒドロフラン溶液(15 ml)に加え、室温で15
分間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（クロロホルム:アセトン＝2:1）で精製
し、5−クロロ−3−(1−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,
2−a]ピリジン(500 mg, 92 %)を結晶として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.79 (3H, d, J = 6.6 Hz), 5.86
(1H, q, J = 6.6 Hz),6.88 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.1
3 (1H, dd, J = 9.0 and 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J =
9.0 Hz), 7.71 (1H, s). 3) 3−アセチル−5−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン
の合成 二酸化マンガン(4.42 g, 50.8 mmol)を5−クロロ−3−
(1−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(500
mg, 2.54 mmol)のジクロロメタン溶液(20 ml)に加え、
室温で22時間攪拌した。反応液を濾過し、ろ液を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロ
ロホルム:アセトン＝2:1）で精製して3−アセチル−5−
クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン(185 mg, 37 %)を結晶
として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 2.68 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J
= 7.4 and 1.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8 and 7.4 H
z), 7.72 (1H, dd, J = 8.8 and 1.0 Hz). 4) 3−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン
−4−カルボン酸エチルの合成 3−アセチル−5−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン(830
mg, 4.26 mmol)、チオグリコ−ル酸エチル(1.89 g, 1
7.1 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)を1
20℃で70時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）で精製して3−メチ
ル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボ
ン酸エチル(450 mg, 41 %)を赤紫色結晶として得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.18
(3H, s), 4.22 (2H, q,J = 7.2 Hz), 5.70−5.85 (1H,
m), 6.55−6.75 (2H, m), 7.20 (1H, s). 5)3−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−
4−カルボン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(5.76 ml, 11.5 mmol)を3
−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−
カルボン酸エチル(1.00 g, 3.84 mmol)のテトラヒドロ
フラン−メタノ−ル(1:1)(30 ml)溶液に加え、室温で1
時間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、3−メチル
−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボン
酸(850 mg, 95 %)を結晶として得、濾過で集め水で洗浄
した。1 H−NMR (DMSO−d6−DCl) δ: 2.17 (3H, s), 6.75 (1
H, d, J = 6.8 Hz), 7.19(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43
(1H, dd, J = 8.4 and 7.4 Hz), 8.01 (1H, s).
【００６２】同様にして以下の化合物を合成した。 参考例17 2,3−ジメチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン
−4−カルボン酸1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s),
5.92−6.02 (1H, m), 6.50−6.60 (1H, m), 6.65−6.8
0 (1H, m).
−4−カルボン酸1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s),
5.92−6.02 (1H, m), 6.50−6.60 (1H, m), 6.65−6.8
0 (1H, m).
【００６３】参考例１８ N-[2-(ピペリジン-4-イル)エタン-1-イル]-5-チア-1,8b
-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩の合
成 1) 2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)
エタノールの合成 ピペリジンエタノール(38.8 g, 300 mmol)のエタノール
溶液(500 ml)に二炭酸ジ-tert-ブチル(65.5 g, 300 mmo
l)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮して2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4
-イル)エタノール(67.4 g, 98 %)を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00-1.40 (4H, m), 1.45 (9H, s),
1.50-1.90 (4H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.70 (2H,
t, J = 6.4 Hz), 4.00-4.20 (2H, m). 2) N-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イ
ル)エチル]フタルイミドの合成 2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)エタ
ノール(67.4 g, 294 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5
00 ml)にトリエチルアミン(59.4 g, 587 mmol)、メタン
スルホニルクロリド(40.4 g, 352 mmol)を氷冷下で加
え、室温で30分攪拌した。不溶物を濾過で取り除き濾液
を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮してメタンスルホン酸2-(1-tert-ブ
トキシカルボニルピペリジン-4-イル)エチル(75.1 g, 8
3 %)を淡黄色結晶として得た。メタンスルホン酸2-(1-t
ert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)エチル(75.
1 g, 244 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(500 m
l)にフタルイミドカリウム(45.2 g, 244 mmol)を加え、
100℃で1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ得られた結
晶を濾過で集め水で洗い、N-[2-(1-tert-ブトキシカル
ボニルピペリジン-4-イル)エチル]フタルイミド(81.1
g, 93 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00-1.30 (3H, m), 1.45 (9H, s),
1.50-1.85 (4H, m), 2.55-2.80 (2H, m), 3.73 (2H,
t, J = 7.4 Hz), 3.95-4.20 (2H, m), 7.70-7.80(2H,
m), 7.80-7.90 (2H, m). 3) 2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)
エチルアミンの合成 N-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)
エチル]フタルイミド(81.1 g, 226 mmol)のエタノール
溶液(500 ml)にヒドラジン一水和物(34.0 g, 679mmol)
を加え、1時間加熱還流した。反応液に水を加えた後に
減圧濃縮した。残渣にクロロホルム、8規定水酸化ナト
リウム水溶液を加え、不溶物を濾過した。濾液を塩化ナ
トリウムで飽和させ、クロロホルムで抽出した。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して2-(1-t
ert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)エチルアミ
ン(48.7 g, 94 %)を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00-1.30 (3H, m), 1.30-1.50 (2
H, m), 1.46 (9H, s), 1.50-1.75 (2H, m), 2.60-2.85
(4H, m), 4.00-4.20 (2H, m). 4) N-[2-(ピペリジン-4-イル) エタン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩
の合成 N-ヒドロキシスクシンイミド(32.7 g, 284 mmol)を5-チ
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸(31.0 g,
142 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド(54.5 g, 284 mmol)のアセトニトリル懸濁
液(500 ml)に加え、室温で1時間攪拌した。反応液に2-
(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)エチル
アミン(48.7 g, 213 mmol)、トリエチルアミン(28.8 g,
284 mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製しN-
[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル) エ
タン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド(50.8 g, 83 %)を赤色非晶体として得た。
濃塩酸(97.4 ml)をN-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピ
ペリジン-4-イル) エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザ
アセナフチレン-4-カルボキサミド(50.8 g, 118 mmol)
のエタノール溶液(500 ml)に加え、室温で1時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、N-[2-(ピペリジン-4-イル)
エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド二塩酸塩(38.7g, 81 %)を橙色結晶とし
て得、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.20-1.70 (5H, m), 1.70-1.90
(2H, m), 2.70-2.90 (2H,m), 3.10-3.30 (4H, m), 6.59
(1H, d, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.
16 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 8.4 and 7.2 Hz), 7.6
4 (1H, s), 8.60-9.10 (2H, m).
-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩の合
成 1) 2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)
エタノールの合成 ピペリジンエタノール(38.8 g, 300 mmol)のエタノール
溶液(500 ml)に二炭酸ジ-tert-ブチル(65.5 g, 300 mmo
l)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮して2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4
-イル)エタノール(67.4 g, 98 %)を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00-1.40 (4H, m), 1.45 (9H, s),
1.50-1.90 (4H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.70 (2H,
t, J = 6.4 Hz), 4.00-4.20 (2H, m). 2) N-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イ
ル)エチル]フタルイミドの合成 2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)エタ
ノール(67.4 g, 294 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5
00 ml)にトリエチルアミン(59.4 g, 587 mmol)、メタン
スルホニルクロリド(40.4 g, 352 mmol)を氷冷下で加
え、室温で30分攪拌した。不溶物を濾過で取り除き濾液
を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮してメタンスルホン酸2-(1-tert-ブ
トキシカルボニルピペリジン-4-イル)エチル(75.1 g, 8
3 %)を淡黄色結晶として得た。メタンスルホン酸2-(1-t
ert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)エチル(75.
1 g, 244 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(500 m
l)にフタルイミドカリウム(45.2 g, 244 mmol)を加え、
100℃で1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ得られた結
晶を濾過で集め水で洗い、N-[2-(1-tert-ブトキシカル
ボニルピペリジン-4-イル)エチル]フタルイミド(81.1
g, 93 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00-1.30 (3H, m), 1.45 (9H, s),
1.50-1.85 (4H, m), 2.55-2.80 (2H, m), 3.73 (2H,
t, J = 7.4 Hz), 3.95-4.20 (2H, m), 7.70-7.80(2H,
m), 7.80-7.90 (2H, m). 3) 2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)
エチルアミンの合成 N-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)
エチル]フタルイミド(81.1 g, 226 mmol)のエタノール
溶液(500 ml)にヒドラジン一水和物(34.0 g, 679mmol)
を加え、1時間加熱還流した。反応液に水を加えた後に
減圧濃縮した。残渣にクロロホルム、8規定水酸化ナト
リウム水溶液を加え、不溶物を濾過した。濾液を塩化ナ
トリウムで飽和させ、クロロホルムで抽出した。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して2-(1-t
ert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)エチルアミ
ン(48.7 g, 94 %)を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00-1.30 (3H, m), 1.30-1.50 (2
H, m), 1.46 (9H, s), 1.50-1.75 (2H, m), 2.60-2.85
(4H, m), 4.00-4.20 (2H, m). 4) N-[2-(ピペリジン-4-イル) エタン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩
の合成 N-ヒドロキシスクシンイミド(32.7 g, 284 mmol)を5-チ
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸(31.0 g,
142 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド(54.5 g, 284 mmol)のアセトニトリル懸濁
液(500 ml)に加え、室温で1時間攪拌した。反応液に2-
(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)エチル
アミン(48.7 g, 213 mmol)、トリエチルアミン(28.8 g,
284 mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製しN-
[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル) エ
タン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド(50.8 g, 83 %)を赤色非晶体として得た。
濃塩酸(97.4 ml)をN-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピ
ペリジン-4-イル) エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザ
アセナフチレン-4-カルボキサミド(50.8 g, 118 mmol)
のエタノール溶液(500 ml)に加え、室温で1時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、N-[2-(ピペリジン-4-イル)
エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド二塩酸塩(38.7g, 81 %)を橙色結晶とし
て得、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.20-1.70 (5H, m), 1.70-1.90
(2H, m), 2.70-2.90 (2H,m), 3.10-3.30 (4H, m), 6.59
(1H, d, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.
16 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 8.4 and 7.2 Hz), 7.6
4 (1H, s), 8.60-9.10 (2H, m).
【００６４】同様にして以下の化合物を合成した。 参考例１９ N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ:1.10-1.65(7H,m), 1.65-1.85(2H,
m), 2.65-2.95(2H,m), 3.05-3.30(4H,m), 6.10(1H,dJ=
7.4Hz), 6.97(1H,d,J=9.2Hz), 7.16(1H,s), 7.20-7.35
(1H,m), 7.65(1H,s), 8.84(2H,br,NH2 +).
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ:1.10-1.65(7H,m), 1.65-1.85(2H,
m), 2.65-2.95(2H,m), 3.05-3.30(4H,m), 6.10(1H,dJ=
7.4Hz), 6.97(1H,d,J=9.2Hz), 7.16(1H,s), 7.20-7.35
(1H,m), 7.65(1H,s), 8.84(2H,br,NH2 +).
【００６５】参考例２０ N-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エタン-1-イル]-5-チ
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩
酸塩の合成 1) 4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエタン-1-イル
オキシ)ピリジンの合成 水素化ナトリウム(10.6 g, 440 mmol)を4-クロロピリジ
ン(30.0 g, 200 mmol)、2-アミノエタノール(12.2 g, 2
00 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(300ml)に氷
冷下で加え、反応液を窒素雰囲気下50℃で終夜攪拌し
た。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエタ
ノール(150 ml)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(48.0
g, 220 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル:エタノール＝10:1)で精製し4-
(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエタン-1-イルオキ
シ)ピリジン(18.6 g, 39 %)を淡黄色油状物として得
た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 3.56 (2H, dt, J =
5.2 and 5.2 Hz), 4.08(2H, t, J = 5.2 Hz), 4.90-5.1
5 (1H, m), 6.81 (2H, d, J = 6.4 Hz). 2) 4-(2-アミノエタン-1-イルオキシ)ピリジン二塩酸塩
の合成 濃塩酸(65.4 ml)を4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミ
ノエタン-1-イルオキシ)ピリジン(18.6 g, 79.5 mmol)
のエタノール溶液(200 ml)に加え、50℃で1時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し4-(2-アミノエタン-1-イルオキ
シ)ピリジン二塩酸塩(13.0 g, 77 %)を無色結晶として
得、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。1 H-NMR(D2O) δ: 3.57 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.62 (2
H, t, J = 5.0 Hz), 7.48(2H, d, J = 7.2 Hz), 8.61
(2H, d, J = 7.2 Hz). 3) 4-(2-アミノエタン-1-イルオキシ)ピペリジン二塩酸
塩の合成 4-(2-アミノエタン-1-イルオキシ)ピリジン二塩酸塩(1
3.0g,74.4mmol)のエタノール(50ml)溶液に10%Rh-C(1g)
を加えて、100℃、100気圧で水素添加反応を行った。反
応液を濾過して触媒を除去し、溶媒を減圧留去した。析
出した結晶を濾取して、4-(2-アミノエタン-1-イルオキ
シ)ピペリジン二塩酸塩(13.3g,99%)を得た。 4) 4-(2-アミノエタン-1-イルオキシ)-1-tert-ブトキシ
カルボニルピペリジンの合成 ベンズアルデヒド(6.52 g, 61.4 mmol)を4-(2-アミノエ
タン-1-イルオキシ)ピペリジン二塩酸塩(13.3 g, 61.4
mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(18.7
g, 123 mmol)のトルエン溶液(150 ml)に加え、Dean-St
arkを用いて3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却
後、二炭酸ジ-tert-ブチル(13.4 g, 61.4 mmol)を加
え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
に1規定硫酸水素カリウム水溶液(67.6 ml, 67.6 mmol)
を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に8規定水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、塩化ナトリウムを飽和するまで
加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮して4-(2-アミノエタン-1-
イルオキシ)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(1
4.7 g, 98 %)を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR( CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.50-1.90 (2H,
m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 5.4 Hz),
3.00-3.20 (2H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.49 (2H,t,
J = 5.4 Hz), 3.70-3.85 (1H, m). 5) N-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イ
ルオキシ)エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミドの合成 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(11.9 g, 75.
0 mmol)を5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸(10.9 g, 50.0 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド(14.4 g, 75.0 mmol)のア
セトニトリル懸濁液(200 ml)に加え、室温で1時間攪拌
した。反応液に4-(2-アミノエタン-1-イルオキシ)-1-te
rt-ブトキシカルボニルピペリジン(18.3 g, 75.0 mmo
l)、トリエチルアミン(10.1 g, 100 mmol)を加え、室温
で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加
え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム:メタノール＝10:1)で精製しN-[2-(1-tert-ブトキシ
カルボニルピペリジン-4-イルオキシ)エタン-1-イル]-5
-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド(1
5.0 g, 68 %)を赤色非晶体として得た。 6) N-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エタン-1-イル]-5-
チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二
塩酸塩の合成 濃塩酸(27.8 ml)をN-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピ
ペリジン-4-イルオキシ)エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド(15.0g, 33.8
mmol)のエタノール溶液(100 ml)に加え、50℃で1時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、N-[2-(ピペリジン-4-イ
ルオキシ)エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミド二塩酸塩(12.0 g, 85 %)を橙
色結晶として得、ジエチルエーテルで洗浄した。
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩
酸塩の合成 1) 4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエタン-1-イル
オキシ)ピリジンの合成 水素化ナトリウム(10.6 g, 440 mmol)を4-クロロピリジ
ン(30.0 g, 200 mmol)、2-アミノエタノール(12.2 g, 2
00 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(300ml)に氷
冷下で加え、反応液を窒素雰囲気下50℃で終夜攪拌し
た。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエタ
ノール(150 ml)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(48.0
g, 220 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル:エタノール＝10:1)で精製し4-
(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエタン-1-イルオキ
シ)ピリジン(18.6 g, 39 %)を淡黄色油状物として得
た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 3.56 (2H, dt, J =
5.2 and 5.2 Hz), 4.08(2H, t, J = 5.2 Hz), 4.90-5.1
5 (1H, m), 6.81 (2H, d, J = 6.4 Hz). 2) 4-(2-アミノエタン-1-イルオキシ)ピリジン二塩酸塩
の合成 濃塩酸(65.4 ml)を4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミ
ノエタン-1-イルオキシ)ピリジン(18.6 g, 79.5 mmol)
のエタノール溶液(200 ml)に加え、50℃で1時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し4-(2-アミノエタン-1-イルオキ
シ)ピリジン二塩酸塩(13.0 g, 77 %)を無色結晶として
得、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。1 H-NMR(D2O) δ: 3.57 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.62 (2
H, t, J = 5.0 Hz), 7.48(2H, d, J = 7.2 Hz), 8.61
(2H, d, J = 7.2 Hz). 3) 4-(2-アミノエタン-1-イルオキシ)ピペリジン二塩酸
塩の合成 4-(2-アミノエタン-1-イルオキシ)ピリジン二塩酸塩(1
3.0g,74.4mmol)のエタノール(50ml)溶液に10%Rh-C(1g)
を加えて、100℃、100気圧で水素添加反応を行った。反
応液を濾過して触媒を除去し、溶媒を減圧留去した。析
出した結晶を濾取して、4-(2-アミノエタン-1-イルオキ
シ)ピペリジン二塩酸塩(13.3g,99%)を得た。 4) 4-(2-アミノエタン-1-イルオキシ)-1-tert-ブトキシ
カルボニルピペリジンの合成 ベンズアルデヒド(6.52 g, 61.4 mmol)を4-(2-アミノエ
タン-1-イルオキシ)ピペリジン二塩酸塩(13.3 g, 61.4
mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(18.7
g, 123 mmol)のトルエン溶液(150 ml)に加え、Dean-St
arkを用いて3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却
後、二炭酸ジ-tert-ブチル(13.4 g, 61.4 mmol)を加
え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
に1規定硫酸水素カリウム水溶液(67.6 ml, 67.6 mmol)
を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に8規定水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、塩化ナトリウムを飽和するまで
加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮して4-(2-アミノエタン-1-
イルオキシ)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(1
4.7 g, 98 %)を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR( CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.50-1.90 (2H,
m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 5.4 Hz),
3.00-3.20 (2H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.49 (2H,t,
J = 5.4 Hz), 3.70-3.85 (1H, m). 5) N-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イ
ルオキシ)エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミドの合成 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(11.9 g, 75.
0 mmol)を5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸(10.9 g, 50.0 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド(14.4 g, 75.0 mmol)のア
セトニトリル懸濁液(200 ml)に加え、室温で1時間攪拌
した。反応液に4-(2-アミノエタン-1-イルオキシ)-1-te
rt-ブトキシカルボニルピペリジン(18.3 g, 75.0 mmo
l)、トリエチルアミン(10.1 g, 100 mmol)を加え、室温
で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加
え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム:メタノール＝10:1)で精製しN-[2-(1-tert-ブトキシ
カルボニルピペリジン-4-イルオキシ)エタン-1-イル]-5
-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド(1
5.0 g, 68 %)を赤色非晶体として得た。 6) N-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エタン-1-イル]-5-
チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二
塩酸塩の合成 濃塩酸(27.8 ml)をN-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピ
ペリジン-4-イルオキシ)エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド(15.0g, 33.8
mmol)のエタノール溶液(100 ml)に加え、50℃で1時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、N-[2-(ピペリジン-4-イ
ルオキシ)エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミド二塩酸塩(12.0 g, 85 %)を橙
色結晶として得、ジエチルエーテルで洗浄した。
【００６６】同様にして以下の化合物を合成した。 参考例２１ N-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)プロパン-1-イル]-5-
チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二
塩酸塩1 H-NMR(D2O) δ: 1.60-1.90 (4H, m), 2.00-2.25 (2H,
m), 3.00-3.20 (2H, m),3.20-3.50 (4H, m), 3.50-3.65
(2H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 5.99 (1H, d, J= 7.4 H
z), 6.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.63 (1H, s), 6.78
(1H, dd, J = 8.2 and 7.4 Hz), 6.98 (1H, s).
チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二
塩酸塩1 H-NMR(D2O) δ: 1.60-1.90 (4H, m), 2.00-2.25 (2H,
m), 3.00-3.20 (2H, m),3.20-3.50 (4H, m), 3.50-3.65
(2H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 5.99 (1H, d, J= 7.4 H
z), 6.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.63 (1H, s), 6.78
(1H, dd, J = 8.2 and 7.4 Hz), 6.98 (1H, s).
【００６７】参考例２２ N-[2-(ピペリジン-4-イルチオ)エタン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩
の合成 1) 1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジ
ンの合成 二炭酸ジ-tert-ブチル(41.5 g, 190 mmol)を4-ヒドロキ
シピペリジン(19.2 g,190 mmol)のエタノール溶液(200
ml)に加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジ
ン(31.2 g, 82%)を結晶として得、濾過で集めヘキサン
で洗浄した。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.70-1.95 (4H, m),
2.95-3.15 (2H, m), 3.75-3.95 (3H, m). 2) 2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルチ
オ)エタノールの合成 メタンスルホニルクロリド(21.3 g, 186 mmol)を1-tert
-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン(31.2 g,
155 mmol)、トリエチルアミン(31.4 g, 310 mmol)のテ
トラヒドロフラン溶液(300 ml)に加え、室温で1時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
てメタンスルホン酸 1-tert-ブトキシカルボニルピペリ
ジン-4-イル(43.3 g, quant.)を油状物として得た。メ
タンスルホン酸 1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン
-4-イル(27.9 g, 100 mmol)を2-メルカプトエタノール
(15.7 g, 200 mmol)、フッ化セシウム(30.4 g, 200 mmo
l)のアセトニトリル溶液(300 ml)に加え、70℃で8時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
＝1:1)で精製し2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジ
ン-4-イルチオ)エタノール(19.8 g, 76 %)を油状物とし
て得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.80-2.00 (2H, m),
2.25-2.40 (1H, m), 2.65-3.00 (6H, m), 3.65-3.80
(2H, m), 3.85-4.05 (2H, m). 3) メタンスルホン酸 2-(1-tert-ブトキシカルボニルピ
ペリジン-4-イルチオ)エチルの合成 メタンスルホニルクロリド(10.4 g, 91.1 mmol)を2-(1-
tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルチオ)エタ
ノール(19.8 g, 75.9 mmol)、トリエチルアミン(15.4
g, 152 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(200 ml)に加
え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮してメタンスルホン酸 2-(1-tert-ブ
トキシカルボニルピペリジン-4-イルチオ)エチル(25.7
g, quant.)を油状物として得た。1 H-NMR(DCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.40-1.60 (2H, m),
1.80-2.00 (2H, m), 2.75-3.00 (5H, m), 3.04 (3H,
s), 3.90-4.05 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 7.2 Hz). 4) N-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イ
ルチオ)エタン]フタルイミドの合成 メタンスルホン酸 2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペ
リジン-4-イルチオ)エチル(26.5 g, 78.2 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド溶液(300 ml)にフタルイミドカリ
ウム(14.5 g, 78.2 mmol)を加え、100℃で1時間攪拌し
た。反応液を氷水に注ぎ得られた結晶を濾過で集め水で
洗い、N-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-
イルチオ)エタン]フタルイミド(23.6 g, 80 %)を油状物
として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.80-2.10 (3H, m),
2.75-3.00 (6H, m), 3.80-4.20 (4H, m), 7.60-7.80
(2H, m), 7.80-8.00 (2H, m). 5) 2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルチ
オ)エチルアミンの合成 N-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルチ
オ)エタン]フタルイミド(23.6 g, 60.4 mmol)のエタノ
ール溶液(250 ml)にヒドラジン一水和物(9.07 g, 181 m
mol) を加え、1時間加熱還流した。反応液に水を加えた
後に減圧濃縮した。残渣にクロロホルム、8規定水酸化
ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾過した。濾液を塩
化ナトリウムで飽和させ、クロロホルムで抽出した。抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して2-
(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルチオ)エ
チルアミン(13.2 g, 84 %)を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.40-1.80 (5H, m),
1.80-2.00 (2H, m), 2.60-3.00 (6H, m), 3.70-4.10
(2H, m). 6) N-[2-(ピペリジン-4-イルチオ)エタン-1-イル]-5-チ
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩
酸塩の合成 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(10.7 g, 46.
5 mmol)を5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸一水和物(10.9 g, 46.5 mmol)、1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド(13.4 g, 69.8 m
mol)のアセトニトリル懸濁液(150 ml)に加え、室温で1
時間攪拌した。反応液に2-(1-tert-ブトキシカルボニル
ピペリジン-4-イルチオ)エチルアミン(13.2 g, 50.6 mm
ol)、トリエチルアミン(9.41 g, 93.0 mmol)を加え、室
温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を
加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム:メタノール＝10:1)で精製しN-[2-(1-tert-ブトキ
シカルボニルピペリジン-4-イルチオ)エタン-1-イル]-5
-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミドを
油状物として得た。濃塩酸(27.8 ml)をN-[2-(1-tert-ブ
トキシカルボニルピペリジン-4-イルチオ)エタン-1-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミドのエタノール溶液(100 ml)に加え、50℃で1時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、N-[2-(ピペリジン-4-イ
ルチオ)エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチ
レン-4-カルボキサミド二塩酸塩(10.2 g, 51 %)を橙色
結晶として得、ジエチルエーテルで洗浄した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ:1.55-1.80(2H,m), 1.95-2.20(2H,
m), 2.60-2.80(2H,m), 2.80-3.15(3H,m), 3.15-3.40(4
H,m), 6.64(1H,d,J=7.6Hz), 6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.21
(1H,s), 7.30(1H,t,J=7.6Hz), 7.70(1H,s), 9.05-9.20
(1H,m), 9.22(2H,br,NH2 +).
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩
の合成 1) 1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジ
ンの合成 二炭酸ジ-tert-ブチル(41.5 g, 190 mmol)を4-ヒドロキ
シピペリジン(19.2 g,190 mmol)のエタノール溶液(200
ml)に加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジ
ン(31.2 g, 82%)を結晶として得、濾過で集めヘキサン
で洗浄した。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.70-1.95 (4H, m),
2.95-3.15 (2H, m), 3.75-3.95 (3H, m). 2) 2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルチ
オ)エタノールの合成 メタンスルホニルクロリド(21.3 g, 186 mmol)を1-tert
-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン(31.2 g,
155 mmol)、トリエチルアミン(31.4 g, 310 mmol)のテ
トラヒドロフラン溶液(300 ml)に加え、室温で1時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
てメタンスルホン酸 1-tert-ブトキシカルボニルピペリ
ジン-4-イル(43.3 g, quant.)を油状物として得た。メ
タンスルホン酸 1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン
-4-イル(27.9 g, 100 mmol)を2-メルカプトエタノール
(15.7 g, 200 mmol)、フッ化セシウム(30.4 g, 200 mmo
l)のアセトニトリル溶液(300 ml)に加え、70℃で8時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
＝1:1)で精製し2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジ
ン-4-イルチオ)エタノール(19.8 g, 76 %)を油状物とし
て得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.80-2.00 (2H, m),
2.25-2.40 (1H, m), 2.65-3.00 (6H, m), 3.65-3.80
(2H, m), 3.85-4.05 (2H, m). 3) メタンスルホン酸 2-(1-tert-ブトキシカルボニルピ
ペリジン-4-イルチオ)エチルの合成 メタンスルホニルクロリド(10.4 g, 91.1 mmol)を2-(1-
tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルチオ)エタ
ノール(19.8 g, 75.9 mmol)、トリエチルアミン(15.4
g, 152 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(200 ml)に加
え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮してメタンスルホン酸 2-(1-tert-ブ
トキシカルボニルピペリジン-4-イルチオ)エチル(25.7
g, quant.)を油状物として得た。1 H-NMR(DCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.40-1.60 (2H, m),
1.80-2.00 (2H, m), 2.75-3.00 (5H, m), 3.04 (3H,
s), 3.90-4.05 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 7.2 Hz). 4) N-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イ
ルチオ)エタン]フタルイミドの合成 メタンスルホン酸 2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペ
リジン-4-イルチオ)エチル(26.5 g, 78.2 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド溶液(300 ml)にフタルイミドカリ
ウム(14.5 g, 78.2 mmol)を加え、100℃で1時間攪拌し
た。反応液を氷水に注ぎ得られた結晶を濾過で集め水で
洗い、N-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-
イルチオ)エタン]フタルイミド(23.6 g, 80 %)を油状物
として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.80-2.10 (3H, m),
2.75-3.00 (6H, m), 3.80-4.20 (4H, m), 7.60-7.80
(2H, m), 7.80-8.00 (2H, m). 5) 2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルチ
オ)エチルアミンの合成 N-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルチ
オ)エタン]フタルイミド(23.6 g, 60.4 mmol)のエタノ
ール溶液(250 ml)にヒドラジン一水和物(9.07 g, 181 m
mol) を加え、1時間加熱還流した。反応液に水を加えた
後に減圧濃縮した。残渣にクロロホルム、8規定水酸化
ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾過した。濾液を塩
化ナトリウムで飽和させ、クロロホルムで抽出した。抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して2-
(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルチオ)エ
チルアミン(13.2 g, 84 %)を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.40-1.80 (5H, m),
1.80-2.00 (2H, m), 2.60-3.00 (6H, m), 3.70-4.10
(2H, m). 6) N-[2-(ピペリジン-4-イルチオ)エタン-1-イル]-5-チ
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩
酸塩の合成 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(10.7 g, 46.
5 mmol)を5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸一水和物(10.9 g, 46.5 mmol)、1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド(13.4 g, 69.8 m
mol)のアセトニトリル懸濁液(150 ml)に加え、室温で1
時間攪拌した。反応液に2-(1-tert-ブトキシカルボニル
ピペリジン-4-イルチオ)エチルアミン(13.2 g, 50.6 mm
ol)、トリエチルアミン(9.41 g, 93.0 mmol)を加え、室
温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を
加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム:メタノール＝10:1)で精製しN-[2-(1-tert-ブトキ
シカルボニルピペリジン-4-イルチオ)エタン-1-イル]-5
-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミドを
油状物として得た。濃塩酸(27.8 ml)をN-[2-(1-tert-ブ
トキシカルボニルピペリジン-4-イルチオ)エタン-1-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミドのエタノール溶液(100 ml)に加え、50℃で1時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、N-[2-(ピペリジン-4-イ
ルチオ)エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチ
レン-4-カルボキサミド二塩酸塩(10.2 g, 51 %)を橙色
結晶として得、ジエチルエーテルで洗浄した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ:1.55-1.80(2H,m), 1.95-2.20(2H,
m), 2.60-2.80(2H,m), 2.80-3.15(3H,m), 3.15-3.40(4
H,m), 6.64(1H,d,J=7.6Hz), 6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.21
(1H,s), 7.30(1H,t,J=7.6Hz), 7.70(1H,s), 9.05-9.20
(1H,m), 9.22(2H,br,NH2 +).
【００６８】同様にして以下の化合物を合成した。 参考例２３ N-[3-(ピペリジン-4-イルチオ)プロパン-1-イル]-5-チ
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩
酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ:1.55-1.80(4H,m), 1.95-2.20(2H,
m), 2.45-2.65(2H,m), 2.80-3.10(3H,m), 3.10-3.35(4
H,m), 6.63(1H,d,J=7.2Hz), 6.98(1H,d,J=9.0Hz),7.21
(1H,s), 7.20-7.40(1H,m), 7.68(1H,s), 8.85-9.00(1H,
m), 9.17(2H,br,NH2 +).
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩
酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ:1.55-1.80(4H,m), 1.95-2.20(2H,
m), 2.45-2.65(2H,m), 2.80-3.10(3H,m), 3.10-3.35(4
H,m), 6.63(1H,d,J=7.2Hz), 6.98(1H,d,J=9.0Hz),7.21
(1H,s), 7.20-7.40(1H,m), 7.68(1H,s), 8.85-9.00(1H,
m), 9.17(2H,br,NH2 +).
【００６９】参考例２４ tert-ブチル 2-アミノエチル[1-[4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメートの合成 1) 1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4-ピペリ
ジノンの合成 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(2.30 g, 15.
0 mmol)を4-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.90 g, 1
0.0 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド(2.88 g, 15.0 mmol)のアセトニトリル懸
濁液(30 ml)に加え、室温で1時間攪拌した。反応液に4-
ピペリドン塩酸塩一水和物(1.54 g, 10.0mmol)、1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1.52 g, 10.0 mmo
l)、トリエチルアミン(2.02 g, 20.0 mmol)を加え、室
温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル)で精製し1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4-
ピペリジノン(1.63 g, 60 %)を褐色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.40-2.70 (4H, m), 3.60-4.20 (4
H, m), 7.59 (2H, d, J =8.2 Hz), 7.73 (2H, d, J =
8.2 Hz). 2) [4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン-1-イ
ル][4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノンの合成 トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(2.55 g, 12.0
mmol)を、1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4-ピ
ペリジノン(1.63 g, 6.01 mmol)、エタノールアミン(73
4 mg, 12.0 mmol)のメタノール溶液(20 ml)に加え、室
温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に8規定
水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化ナトリウムで飽和
させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮して[4-[(2-ヒドロキシエ
チル)アミノ]ピペリジン-1-イル][4-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]メタノン(1.91 g, quant.)を油状物として
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.60 (3H, m), 1.70-2.20 (4
H, m), 2.70-2.90 (3H, m), 2.90-3.20 (2H, m), 3.67
(2H, t, J = 5.2 Hz), 4.50-4.70 (1H, m), 7.51(2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz). 3) tert-ブチル 2-ヒドロキシエチル[1-[4-(トリフルオ
ロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメート
の合成 二炭酸ジ-tert-ブチル(5.06 g, 23.2 mmol)を[4-[(2-ヒ
ドロキシエチル)アミノ]ピペリジン-1-イル][4-(トリフ
ルオロメチル)フェニル]メタノン(7.34 g, 23.2 mmol)
のエタノール溶液(40 ml)に加え、室温で1時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:エタノール＝10:
1)で精製しtert-ブチル 2-ヒドロキシエチル[1-[4-(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カル
バメート(6.29 g, 65 %)を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 1.50-1.90 (5H, m),
2.60-3.20 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.60-3.80
(3H, m), 3.90-4.20 (1H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 7.5
2 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.0 Hz). 4) tert-ブチル 2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イ
ソインドール-2-イル)エチル[1-[4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメートの合成 アゾジカルボン酸ジエチル(5.26 g, 30.2 mmol)をtert-
ブチル 2-ヒドロキシエチル[1-[4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメート(6.29
g, 15.1 mmol)、トリフェニルホスフィン(7.92 g, 30.2
mmol)、フタルイミド(4.44 g, 30.2 mmol)のテトラヒ
ドロフラン溶液(60 ml)に加え、室温で終夜攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、
生じた沈殿物を濾過で取り除き、濾液を減圧濃縮した。
残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル＝1:1)で精製しtert-ブチル 2-
(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イ
ル)エチル[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン-4-イル]カルバメート(8.24 g, quant.)を無色非
晶体として得た。 5) tert-ブチル 2-アミノエチル[1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメートの合
成ｔｅｒｔ−ブチル 2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H
-イソインドール-2-イル)エチル[1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメート(11.
3 g, 20.6 mmol)のエタノール溶液(500 ml)にヒドラジ
ン一水和物(3.10 g, 61.9 mmol) を加え、1時間加熱還
流した。反応液に水を加えた後に減圧濃縮した。残渣に
クロロホルム、8規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、
不溶物を濾過した。濾液を塩化ナトリウムで飽和させ、
クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮してtert-ブチル 2-アミノエチル
[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-
イル]カルバメート(5.03 g, 59 %)を橙色油状物として
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.20-1.35 (2H, m), 1.47 (9H, s),
1.50-1.90 (4H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.15
(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.60-3.80 (2H, m), 4.00-4.30
(2H, m), 4.70-4.95 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.0
Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz).
ル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメートの合成 1) 1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4-ピペリ
ジノンの合成 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(2.30 g, 15.
0 mmol)を4-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.90 g, 1
0.0 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド(2.88 g, 15.0 mmol)のアセトニトリル懸
濁液(30 ml)に加え、室温で1時間攪拌した。反応液に4-
ピペリドン塩酸塩一水和物(1.54 g, 10.0mmol)、1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1.52 g, 10.0 mmo
l)、トリエチルアミン(2.02 g, 20.0 mmol)を加え、室
温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル)で精製し1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4-
ピペリジノン(1.63 g, 60 %)を褐色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.40-2.70 (4H, m), 3.60-4.20 (4
H, m), 7.59 (2H, d, J =8.2 Hz), 7.73 (2H, d, J =
8.2 Hz). 2) [4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン-1-イ
ル][4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノンの合成 トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(2.55 g, 12.0
mmol)を、1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4-ピ
ペリジノン(1.63 g, 6.01 mmol)、エタノールアミン(73
4 mg, 12.0 mmol)のメタノール溶液(20 ml)に加え、室
温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に8規定
水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化ナトリウムで飽和
させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮して[4-[(2-ヒドロキシエ
チル)アミノ]ピペリジン-1-イル][4-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]メタノン(1.91 g, quant.)を油状物として
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.60 (3H, m), 1.70-2.20 (4
H, m), 2.70-2.90 (3H, m), 2.90-3.20 (2H, m), 3.67
(2H, t, J = 5.2 Hz), 4.50-4.70 (1H, m), 7.51(2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz). 3) tert-ブチル 2-ヒドロキシエチル[1-[4-(トリフルオ
ロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメート
の合成 二炭酸ジ-tert-ブチル(5.06 g, 23.2 mmol)を[4-[(2-ヒ
ドロキシエチル)アミノ]ピペリジン-1-イル][4-(トリフ
ルオロメチル)フェニル]メタノン(7.34 g, 23.2 mmol)
のエタノール溶液(40 ml)に加え、室温で1時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:エタノール＝10:
1)で精製しtert-ブチル 2-ヒドロキシエチル[1-[4-(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カル
バメート(6.29 g, 65 %)を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 1.50-1.90 (5H, m),
2.60-3.20 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.60-3.80
(3H, m), 3.90-4.20 (1H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 7.5
2 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.0 Hz). 4) tert-ブチル 2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イ
ソインドール-2-イル)エチル[1-[4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメートの合成 アゾジカルボン酸ジエチル(5.26 g, 30.2 mmol)をtert-
ブチル 2-ヒドロキシエチル[1-[4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメート(6.29
g, 15.1 mmol)、トリフェニルホスフィン(7.92 g, 30.2
mmol)、フタルイミド(4.44 g, 30.2 mmol)のテトラヒ
ドロフラン溶液(60 ml)に加え、室温で終夜攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、
生じた沈殿物を濾過で取り除き、濾液を減圧濃縮した。
残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル＝1:1)で精製しtert-ブチル 2-
(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イ
ル)エチル[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン-4-イル]カルバメート(8.24 g, quant.)を無色非
晶体として得た。 5) tert-ブチル 2-アミノエチル[1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメートの合
成ｔｅｒｔ−ブチル 2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H
-イソインドール-2-イル)エチル[1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメート(11.
3 g, 20.6 mmol)のエタノール溶液(500 ml)にヒドラジ
ン一水和物(3.10 g, 61.9 mmol) を加え、1時間加熱還
流した。反応液に水を加えた後に減圧濃縮した。残渣に
クロロホルム、8規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、
不溶物を濾過した。濾液を塩化ナトリウムで飽和させ、
クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮してtert-ブチル 2-アミノエチル
[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-
イル]カルバメート(5.03 g, 59 %)を橙色油状物として
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.20-1.35 (2H, m), 1.47 (9H, s),
1.50-1.90 (4H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.15
(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.60-3.80 (2H, m), 4.00-4.30
(2H, m), 4.70-4.95 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.0
Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz).
【００７０】同様にして以下の化合物を合成した。 参考例２５ tert-ブチル 3-アミノプロピル[1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメート1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.20-1.35 (2H, m), 1.46 (9H, s),
1.50-1.90 (6H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.00
-3.25 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.10-4.25(2H,
m), 4.70-4.90 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz),
7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz).
チル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメート1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.20-1.35 (2H, m), 1.46 (9H, s),
1.50-1.90 (6H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.00
-3.25 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.10-4.25(2H,
m), 4.70-4.90 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz),
7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz).
【００７１】参考例２６ 2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-
4-イル]エチルアミン塩酸塩の合成 1) 4-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩の合成 チオニルクロリド(26.2 g, 220 mmol)をピペリジンエタ
ノール(25.8 g, 200 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2
50 ml)に加え、3時間加熱還流した。反応液を冷却し、
精製した沈殿物を濾過で集め、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテルで洗浄し、4-(2-クロロエチル)ピペリジ
ン塩酸塩(30.9 g, 84 %)を灰色結晶として得た。 2) 4-(2-クロロエチル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペリジンの合成 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1.52 g, 10.
0 mmol)、トリエチルアミン(2.02 g, 20.0 mmol)を、4-
(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(1.84 g,10.0 mmo
l)、4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(2.29
g, 11.0 mmol)のジクロロメタン懸濁液(20 ml)に加え、
室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル)で精製し4-(2-クロロエチル)-1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペリジン(2.73 g, 86 %)を褐色油状
物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00-1.40 (2H, m), 1.65-2.00 (4
H, m), 1.78 (2H, t, J =6.4 Hz), 2.65-2.90 (1H, m),
2.90-3.15 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.60
-4.85 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (2H,
d, J = 8.0 Hz). 3) N-[2-[1-[4- (トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピ
ペリジン-4-イル]エタン-1-イル]フタルイミドの合成 フタルイミドカリウム(1.58 g, 8.55 mmol)を4-(2-クロ
ロエチル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン(2.73 g, 8.55 mmol)、よう化ナトリウム(2.56
g, 17.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(30 ml)
に加え、100℃で2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、
得られた沈殿物を濾過で集め、酢酸エチルに溶解した。
酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮してN-[2-[1-[4- (トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]エタン-1
-イル]フタルイミド(3.42 g, 93 %)を淡黄色結晶として
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.45 (2H, m), 1.50-2.05 (7
H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.74
(2H, t, J = 7.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.6
8 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.70-7.76 (2H, m), 7.83-7.8
8 (2H, m). 4) 2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリ
ジン-4-イル]エチルアミン塩酸塩の合成 ヒドラジン一水和物(1.19 g, 23.9 mmol)をN-[2-[1-[4-
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]
エタン-1-イル]フタルイミド(3.42 g, 7.95 mmol)のエ
タノール溶液(40 ml)に加え、1時間加熱還流した。反応
液に水を加えた後に減圧濃縮した。残渣にクロロホル
ム、8規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾
過した。濾液を塩化ナトリウムで飽和させ、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(40 ml)に溶解
し、濃塩酸(1.28 ml)を加え、減圧濃縮し2-[1-[4-(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]エチル
アミン塩酸塩(2.18 g, 81 %)を無色結晶として得、濾過
で集め、ジエチルエーテルで洗浄した。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00-1.50 (7H, m), 1.50-1.95 (3
H, m), 2.75 (2H, t, J =7.4 Hz), 2.85-3.15 (1H, m),
3.40-3.75 (1H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 7.50(2H, d,
J = 8.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.2 Hz).
4-イル]エチルアミン塩酸塩の合成 1) 4-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩の合成 チオニルクロリド(26.2 g, 220 mmol)をピペリジンエタ
ノール(25.8 g, 200 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2
50 ml)に加え、3時間加熱還流した。反応液を冷却し、
精製した沈殿物を濾過で集め、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテルで洗浄し、4-(2-クロロエチル)ピペリジ
ン塩酸塩(30.9 g, 84 %)を灰色結晶として得た。 2) 4-(2-クロロエチル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペリジンの合成 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1.52 g, 10.
0 mmol)、トリエチルアミン(2.02 g, 20.0 mmol)を、4-
(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(1.84 g,10.0 mmo
l)、4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(2.29
g, 11.0 mmol)のジクロロメタン懸濁液(20 ml)に加え、
室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル)で精製し4-(2-クロロエチル)-1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペリジン(2.73 g, 86 %)を褐色油状
物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00-1.40 (2H, m), 1.65-2.00 (4
H, m), 1.78 (2H, t, J =6.4 Hz), 2.65-2.90 (1H, m),
2.90-3.15 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.60
-4.85 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (2H,
d, J = 8.0 Hz). 3) N-[2-[1-[4- (トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピ
ペリジン-4-イル]エタン-1-イル]フタルイミドの合成 フタルイミドカリウム(1.58 g, 8.55 mmol)を4-(2-クロ
ロエチル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン(2.73 g, 8.55 mmol)、よう化ナトリウム(2.56
g, 17.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(30 ml)
に加え、100℃で2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、
得られた沈殿物を濾過で集め、酢酸エチルに溶解した。
酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮してN-[2-[1-[4- (トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]エタン-1
-イル]フタルイミド(3.42 g, 93 %)を淡黄色結晶として
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.45 (2H, m), 1.50-2.05 (7
H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.74
(2H, t, J = 7.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.6
8 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.70-7.76 (2H, m), 7.83-7.8
8 (2H, m). 4) 2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリ
ジン-4-イル]エチルアミン塩酸塩の合成 ヒドラジン一水和物(1.19 g, 23.9 mmol)をN-[2-[1-[4-
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]
エタン-1-イル]フタルイミド(3.42 g, 7.95 mmol)のエ
タノール溶液(40 ml)に加え、1時間加熱還流した。反応
液に水を加えた後に減圧濃縮した。残渣にクロロホル
ム、8規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾
過した。濾液を塩化ナトリウムで飽和させ、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(40 ml)に溶解
し、濃塩酸(1.28 ml)を加え、減圧濃縮し2-[1-[4-(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]エチル
アミン塩酸塩(2.18 g, 81 %)を無色結晶として得、濾過
で集め、ジエチルエーテルで洗浄した。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00-1.50 (7H, m), 1.50-1.95 (3
H, m), 2.75 (2H, t, J =7.4 Hz), 2.85-3.15 (1H, m),
3.40-3.75 (1H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 7.50(2H, d,
J = 8.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.2 Hz).
【００７２】参考例２７ 3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-
4-イル]プロピルアミン塩酸塩 1) 4-(3-クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩の合成 チオニルクロリド(26.3ml, 360mmol)を０℃でピペリジ
ン−４−プロパノール(43.0 g, 300 mmol)のテトラヒド
ロフラン溶液(450 ml)に加え、3時間加熱還流した。反
応液を冷却し、ジエチルエーテル(200ml)を加えて生成
した沈殿物を濾過で集め、ジエチルエーテルで洗浄し
て、4-(3-クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩(54.4 g, 9
2%)を結晶として得た。 2) 4-(2-クロロエチル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペリジンの合成 4-(3-クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩(54.4g, 273 mm
ol) のテトラヒドロフラン懸濁液(500ml)に０℃で1,8-
ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(40.8 g,273mmol)
とトリエチルアミン(57ml, 410mmol)を加えた。次いで4
-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(44.5ml, 30
0 mmol)を滴下し、室温で30分間攪拌した。不溶物を濾
過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣に水(300ml)
を加え、酢酸エチル(500ml)で抽出した。抽出液を水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=5:1−1:1)で精製し4-(3-クロロプロピル)-1
-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン(84.3
g, 92 %)を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00-1.95 (9H, m), 2..65-3.15(2
H, m), 3.54 (2H, t, J =6.6 Hz), 3.50-3.75 (1H, m),
4.60-4.80 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.4Hz),7.68
(2H, d, J = 8.4 Hz). 3) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン-4-イル]エタン-1-イル]フタルイミドの合成 フタルイミドカリウム(38.5 g, 208mmol)を4-(3-クロロ
プロピル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン(208 mmol)、よう化ナトリウム(31.1 g,208 mmo
l)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(400ml)に加え、100
℃で2時間攪拌した。反応液を水(500ml)に注ぎ、酢酸エ
チル(500ml×２)で抽出した。抽出液を１規定塩酸と飽
和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去した。析出した結晶を濾取して、N-[3-[３-[4-
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]フタルイミド(84.2g, 91%)を淡黄色結
晶として得た。 融点１１３−１１４℃ 元素分析値: C24H23F3N2O3として、 計算値: C, 64.86; H, 5.22; N, 6.30 実測値: C, 64.80; H, 5.10; N, 6.37.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.95 (9H, m), 2.65-3.10 (2
H, m), 3.69(1H,t,J=7.1Hz), 3.55-3.70(1H,m), 4.60-
4.80(1H,m), 7.49(2H,d,J=8.0Hz), 7.67(2H,d,J=8.0H
z), 7.70-7.80(2H,m), 7.80-7.90(2H,m). 4) 3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジ
ン-4-イル]プロピルアミン塩酸塩の合成 ヒドラジン一水和物(14.6ml, 300mmol)をN-[3-[1-[4-
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]フタルイミド(44.5g, 100mmol)のエタ
ノール溶液(500 ml)に加え、2時間加熱還流した。反応
液に水(100ml)を加えた後に、減圧濃縮した。残渣に8規
定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)を加え、クロロホル
ム(300ml×３)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(200m
l)に溶解し、濃塩酸(33ml)を加え、減圧濃縮し3-[1-[4-
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]
プロピルアミン塩酸塩(67.3g, 96%)を無色結晶として得
た。 融点１７３−１７４℃. 元素分析値: C16H21F3N2O・HClとして、 計算値: C, 54.78; H, 6.32; N, 7.99 実測値: C, 54.72; H, 6.08; N, 8.08.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90-1.90(9H,m), 2.60-2.90(3H,
m), 2.90-3.15(1H,m), 3.40-3.60 (1H, m), 4.40-4.60
(1H, m), 7.58(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (2H,d, J =
8.0Hz), 8.01(3H,br,NH3 +).
4-イル]プロピルアミン塩酸塩 1) 4-(3-クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩の合成 チオニルクロリド(26.3ml, 360mmol)を０℃でピペリジ
ン−４−プロパノール(43.0 g, 300 mmol)のテトラヒド
ロフラン溶液(450 ml)に加え、3時間加熱還流した。反
応液を冷却し、ジエチルエーテル(200ml)を加えて生成
した沈殿物を濾過で集め、ジエチルエーテルで洗浄し
て、4-(3-クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩(54.4 g, 9
2%)を結晶として得た。 2) 4-(2-クロロエチル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペリジンの合成 4-(3-クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩(54.4g, 273 mm
ol) のテトラヒドロフラン懸濁液(500ml)に０℃で1,8-
ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(40.8 g,273mmol)
とトリエチルアミン(57ml, 410mmol)を加えた。次いで4
-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(44.5ml, 30
0 mmol)を滴下し、室温で30分間攪拌した。不溶物を濾
過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣に水(300ml)
を加え、酢酸エチル(500ml)で抽出した。抽出液を水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=5:1−1:1)で精製し4-(3-クロロプロピル)-1
-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン(84.3
g, 92 %)を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00-1.95 (9H, m), 2..65-3.15(2
H, m), 3.54 (2H, t, J =6.6 Hz), 3.50-3.75 (1H, m),
4.60-4.80 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.4Hz),7.68
(2H, d, J = 8.4 Hz). 3) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン-4-イル]エタン-1-イル]フタルイミドの合成 フタルイミドカリウム(38.5 g, 208mmol)を4-(3-クロロ
プロピル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン(208 mmol)、よう化ナトリウム(31.1 g,208 mmo
l)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(400ml)に加え、100
℃で2時間攪拌した。反応液を水(500ml)に注ぎ、酢酸エ
チル(500ml×２)で抽出した。抽出液を１規定塩酸と飽
和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去した。析出した結晶を濾取して、N-[3-[３-[4-
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]フタルイミド(84.2g, 91%)を淡黄色結
晶として得た。 融点１１３−１１４℃ 元素分析値: C24H23F3N2O3として、 計算値: C, 64.86; H, 5.22; N, 6.30 実測値: C, 64.80; H, 5.10; N, 6.37.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.95 (9H, m), 2.65-3.10 (2
H, m), 3.69(1H,t,J=7.1Hz), 3.55-3.70(1H,m), 4.60-
4.80(1H,m), 7.49(2H,d,J=8.0Hz), 7.67(2H,d,J=8.0H
z), 7.70-7.80(2H,m), 7.80-7.90(2H,m). 4) 3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジ
ン-4-イル]プロピルアミン塩酸塩の合成 ヒドラジン一水和物(14.6ml, 300mmol)をN-[3-[1-[4-
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]フタルイミド(44.5g, 100mmol)のエタ
ノール溶液(500 ml)に加え、2時間加熱還流した。反応
液に水(100ml)を加えた後に、減圧濃縮した。残渣に8規
定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)を加え、クロロホル
ム(300ml×３)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(200m
l)に溶解し、濃塩酸(33ml)を加え、減圧濃縮し3-[1-[4-
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]
プロピルアミン塩酸塩(67.3g, 96%)を無色結晶として得
た。 融点１７３−１７４℃. 元素分析値: C16H21F3N2O・HClとして、 計算値: C, 54.78; H, 6.32; N, 7.99 実測値: C, 54.72; H, 6.08; N, 8.08.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90-1.90(9H,m), 2.60-2.90(3H,
m), 2.90-3.15(1H,m), 3.40-3.60 (1H, m), 4.40-4.60
(1H, m), 7.58(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (2H,d, J =
8.0Hz), 8.01(3H,br,NH3 +).
【００７３】同様にして以下の化合物を合成した。 参考例２８ 3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル]ピ
ペリジン-4-イル]プロピルアミン1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.90 (9H, m), 2.20-2.40 (2
H, m), 3.49 (2H, t, J =6.6 Hz), 3.75-3.90 (2H, m),
7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J =8.4 H
z).
ペリジン-4-イル]プロピルアミン1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.90 (9H, m), 2.20-2.40 (2
H, m), 3.49 (2H, t, J =6.6 Hz), 3.75-3.90 (2H, m),
7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J =8.4 H
z).
【００７４】参考例２９ 7-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸の合成 1) 2,6-ジクロロピリジン-4-メタノールの合成 2,6-ジクロロピリジン-4-カルボン酸(9.60 g, 50.0 mmo
l)を、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1.0 M テトラヒ
ドロフラン溶液、100 ml, 100 mmol)に氷冷下で加え、
室温で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、2,6-ジクロロピリジ
ン-4-メタノール(7.04 g, 79 %)を褐色結晶として得
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.6
7 (1H, t, J = 5.4 Hz),7.46 (2H, s). 2) 4-クロロメチル-2,6-ジクロロピリジンの合成 2,6-ジクロロピリジン-4-メタノール(1.78 g, 10.0 mm
ol)を、チオニルクロリド(3.65 ml, 50.0 mmol)に室温
で加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残
渣を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液を1規定
水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、4-クロロメチ
ル-2,6-ジクロロピリジン(1.78 g, 91 %)を褐色結晶と
して得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 4.51 (2H, s), 7.32 (2H, s). 3) 2,6-ジクロロ-4-メチルピリジンの合成 水素化ほう素ナトリウム(685 mg, 18.1 mmol)を4-クロ
ロメチル-2,6-ジクロロピリジン(1.78 g, 9.06 mmol)の
ジメチルスルホキシド溶液(10 ml)に氷冷下で加え、室
温で3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ2,6-ジクロロ-
4-メチルピリジン(1.00 g, 68 %)を茶色結晶として得、
濾過で集め水で洗浄した。1 H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 7.10 (2
H, s). 4) 2-アミノ-6-クロロ-4-メチルピリジンの合成 2,6-ジクロロ-4-メチルピリジン(50.0 g, 0.309 mmol)
と28 %アンモニア水(50ml)を12.1 kgcm-2下、160℃で12
時間攪拌し、2-アミノ-6-クロロ-4-メチルピリジン(43.
6 g, 99 %)を緑色結晶として得、濾過で集め、水で洗浄
した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 4.48 (2H, brs),
6.20 (1H, s), 7.52 (1H,s). 5) 5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 40 %クロロアセトアルデヒド水溶液(100 ml, 600 mmol)
を2-アミノ-6-クロロ-4-メチルピリジン(28.5 g, 200 m
mol)のエタノール溶液(200 ml)に加え、3時間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、8規定水
酸化ナトリウム水溶液でpH8-9にし、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製
し、5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(26.6
g, 80 %)を褐色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 6.76 (1H, d, J =
1.4 Hz), 7.36(1H, s),7.63 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.6
9 (1H, s). 6) (7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢
酸エチルの合成 チオグリコール酸エチル(18.0 g, 150 mmol)を5-クロロ
-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(16.6 g, 100 mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(100 ml)に加え、50℃
で3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して(7-メチルイミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢酸エチル(25.0 g, 99
%)を茶褐色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40
(3H, s), 3.67 (2H, s),4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.
92 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.40 (1H, s), 7.64(1H, d,
J = 1.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 0.8 Hz). 7) 7-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸エチルの合成 ヘキサメチレンテトラミン(28.0 g, 199 mmol) を(7-メ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢酸エチル
(25.0 g, 100 mmol)の酢酸溶液(200 ml)に加え、90℃で
18時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を8規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して7-メ
チル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸
エチル(16.2 g, 62 %)を赤色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.01
(3H, s), 4.22 (2H, q,J = 7.0 Hz), 5.58 (1H, d, J =
1.2 Hz), 6.36 (1H, t, J = 0.2 Hz), 6.83 (1H, s),
6.98 (1H, s). 8) 7-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(50.0 ml, 100 mmolを、7
-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸エチル(13.0 g, 50.0 mmol)のエタノール溶液(50 m
l)に加え、室温で30分間攪拌した。反応液に濃塩酸を加
えpHを3-4にし、析出した結晶を濾過で集め、水で洗う
ことにより7-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボン酸(7.49 g, 65 %)を橙色結晶として得
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.96 (3H, s), 5.89 (1H, s),
6.42 (1H, s), 6.89 (1H,s), 7.08 (1H, s).
ン酸の合成 1) 2,6-ジクロロピリジン-4-メタノールの合成 2,6-ジクロロピリジン-4-カルボン酸(9.60 g, 50.0 mmo
l)を、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1.0 M テトラヒ
ドロフラン溶液、100 ml, 100 mmol)に氷冷下で加え、
室温で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、2,6-ジクロロピリジ
ン-4-メタノール(7.04 g, 79 %)を褐色結晶として得
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.6
7 (1H, t, J = 5.4 Hz),7.46 (2H, s). 2) 4-クロロメチル-2,6-ジクロロピリジンの合成 2,6-ジクロロピリジン-4-メタノール(1.78 g, 10.0 mm
ol)を、チオニルクロリド(3.65 ml, 50.0 mmol)に室温
で加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残
渣を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液を1規定
水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、4-クロロメチ
ル-2,6-ジクロロピリジン(1.78 g, 91 %)を褐色結晶と
して得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 4.51 (2H, s), 7.32 (2H, s). 3) 2,6-ジクロロ-4-メチルピリジンの合成 水素化ほう素ナトリウム(685 mg, 18.1 mmol)を4-クロ
ロメチル-2,6-ジクロロピリジン(1.78 g, 9.06 mmol)の
ジメチルスルホキシド溶液(10 ml)に氷冷下で加え、室
温で3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ2,6-ジクロロ-
4-メチルピリジン(1.00 g, 68 %)を茶色結晶として得、
濾過で集め水で洗浄した。1 H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 7.10 (2
H, s). 4) 2-アミノ-6-クロロ-4-メチルピリジンの合成 2,6-ジクロロ-4-メチルピリジン(50.0 g, 0.309 mmol)
と28 %アンモニア水(50ml)を12.1 kgcm-2下、160℃で12
時間攪拌し、2-アミノ-6-クロロ-4-メチルピリジン(43.
6 g, 99 %)を緑色結晶として得、濾過で集め、水で洗浄
した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 4.48 (2H, brs),
6.20 (1H, s), 7.52 (1H,s). 5) 5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 40 %クロロアセトアルデヒド水溶液(100 ml, 600 mmol)
を2-アミノ-6-クロロ-4-メチルピリジン(28.5 g, 200 m
mol)のエタノール溶液(200 ml)に加え、3時間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、8規定水
酸化ナトリウム水溶液でpH8-9にし、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製
し、5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(26.6
g, 80 %)を褐色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 6.76 (1H, d, J =
1.4 Hz), 7.36(1H, s),7.63 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.6
9 (1H, s). 6) (7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢
酸エチルの合成 チオグリコール酸エチル(18.0 g, 150 mmol)を5-クロロ
-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(16.6 g, 100 mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(100 ml)に加え、50℃
で3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して(7-メチルイミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢酸エチル(25.0 g, 99
%)を茶褐色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40
(3H, s), 3.67 (2H, s),4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.
92 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.40 (1H, s), 7.64(1H, d,
J = 1.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 0.8 Hz). 7) 7-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸エチルの合成 ヘキサメチレンテトラミン(28.0 g, 199 mmol) を(7-メ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢酸エチル
(25.0 g, 100 mmol)の酢酸溶液(200 ml)に加え、90℃で
18時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を8規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して7-メ
チル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸
エチル(16.2 g, 62 %)を赤色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.01
(3H, s), 4.22 (2H, q,J = 7.0 Hz), 5.58 (1H, d, J =
1.2 Hz), 6.36 (1H, t, J = 0.2 Hz), 6.83 (1H, s),
6.98 (1H, s). 8) 7-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(50.0 ml, 100 mmolを、7
-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸エチル(13.0 g, 50.0 mmol)のエタノール溶液(50 m
l)に加え、室温で30分間攪拌した。反応液に濃塩酸を加
えpHを3-4にし、析出した結晶を濾過で集め、水で洗う
ことにより7-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボン酸(7.49 g, 65 %)を橙色結晶として得
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.96 (3H, s), 5.89 (1H, s),
6.42 (1H, s), 6.89 (1H,s), 7.08 (1H, s).
【００７５】参考例３０ 8-ブロモ-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸の合成 1) 6-クロロ-2-ピバロイルアミノ-3-トリメチルシリル
ピリジンの合成 n-ブチルリチウム(1.6 mol ヘキサン溶液、197 ml, 315
mmol)を6-クロロ-2-ピバロイルアミノピリジン(19.1
g, 90.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50 ml) に-78
℃で加え、-78℃で30分間、0℃で45分間攪拌した。反応
液を-78℃に冷却し、クロロトリメチルシラン(286 ml,
225 mmol)を加え、-78℃で1時間、0℃で2時間攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル＝10:1−5:1)で精製し6-クロロ-2
-ピバロイルアミノ-3-トリメチルシリルピリジン(22.1
g, 86 %)を淡黄色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.30 (9H, s), 1.33 (9H, s), 7.1
6 (1H, d, J = 7.8 Hz),7.70 (1H, s), 7.80 (1H, d, J
= 7.6 Hz). 2) 3-ブロモ-6-クロロ-2-ピバロイルアミノピリジンの
合成 臭素(4.00 ml, 77.6 mmol)を6-クロロ-2-ピバロイルア
ミノ-3-トリメチルシリルピリジン(22.1 g, 77.5 mmol)
の四塩化炭素溶液(150 ml)に室温で加え、10時間攪拌し
た。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩
化メチレンで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル＝2:1−1:2)で精製し3-ブロモ-6-
クロロ-2-ピバロイルアミノピリジン(16.0 g, 71 %)を
淡橙色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (9H, s), 7.04 (1H, d, J =
8.4 Hz), 7.82 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, s). 3) 2-アミノ-3-ブロモ-6-クロロピリジンの合成 3-ブロモ-6-クロロ-2-ピバロイルアミノピリジン(16.0
g, 54.9 mmol)の6規定塩酸懸濁液(250 ml)を100℃で6時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に2規定水酸化
ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽
出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮して2-アミノ-3-ブロモ-6-クロロピリジン(11.1
g, 97 %)を淡茶色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 5.22 (2H, s), 6.55 (1H, d, J =
7.8 Hz), 7.56 (1H, d,J = 8.0 Hz). 4) 8-ブロモ-5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 40%クロロアセトアルデヒド水溶液(10.6 ml, 65.0 mmo
l)を2-アミノ-3-ブロモ-6-クロロピリジン(10.4 g, 50.
0 mmol)のエタノール溶液(150 ml)に加え、20時間加熱
還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル＝5:1−1:2)で精製し8-ブロモ-5-ク
ロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(9.63 g, 83 %)を淡茶色
結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44
(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, s), 7.86 (1H, s). 5) (8-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イルチオ)酢
酸エチルの合成 チオグリコール酸エチル(541 mg, 4.50 mmol)を8-ブロ
モ-5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(694 mg, 3.00 mm
ol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2.0 ml)に室温で
加え、80℃で8時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル＝2:1−1:1)で精製し(8-ブロモイ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イルチオ)酢酸エチル(410 m
g, 44 %)を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.67
(2H, s), 4.13 (2H, q,J = 7.2 HZ), 6.96 (1H, d, J =
7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, d, J
= 1.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.4 Hz). 6) 8-ブロモ-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸エチルの合成 オキシ塩化リン(2.80 ml, 30.0 mmol)をN,N-ジメチルホ
ルムアミド(20 ml)に0℃で加え、30分間攪拌した。(8-
ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イルチオ)酢酸エチ
ル(1.69 g, 5.36 mmol)を室温で反応液に加え、80℃で2
0時間攪拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル＝2:1−1:2)で精製し8-ブロモ-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸エチル(1.17
g, 67 %)を茶紫色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.23
(2H, q, J = 7.0 Hz), 5.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.8
2-6.85 (2H, m), 7.08 (1H, s). 7) 8-ブロモ-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(2.20 ml, 4.40 mmol)を8
-ブロモ-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸エチル(690 mg, 2.12 mmol)のエタノール懸濁液(20
ml)に加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1規定塩酸
(4.40 ml, 4.40mmol)を加え、2時間攪拌した。析出した
沈殿物を濾過で集め、水、ジエチルエーテルで洗浄する
ことで8-ブロモ-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボン酸(540 mg, 86 %)を赤紫色結晶として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.9
6 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.21 (1H, s).
ン酸の合成 1) 6-クロロ-2-ピバロイルアミノ-3-トリメチルシリル
ピリジンの合成 n-ブチルリチウム(1.6 mol ヘキサン溶液、197 ml, 315
mmol)を6-クロロ-2-ピバロイルアミノピリジン(19.1
g, 90.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50 ml) に-78
℃で加え、-78℃で30分間、0℃で45分間攪拌した。反応
液を-78℃に冷却し、クロロトリメチルシラン(286 ml,
225 mmol)を加え、-78℃で1時間、0℃で2時間攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル＝10:1−5:1)で精製し6-クロロ-2
-ピバロイルアミノ-3-トリメチルシリルピリジン(22.1
g, 86 %)を淡黄色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.30 (9H, s), 1.33 (9H, s), 7.1
6 (1H, d, J = 7.8 Hz),7.70 (1H, s), 7.80 (1H, d, J
= 7.6 Hz). 2) 3-ブロモ-6-クロロ-2-ピバロイルアミノピリジンの
合成 臭素(4.00 ml, 77.6 mmol)を6-クロロ-2-ピバロイルア
ミノ-3-トリメチルシリルピリジン(22.1 g, 77.5 mmol)
の四塩化炭素溶液(150 ml)に室温で加え、10時間攪拌し
た。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩
化メチレンで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル＝2:1−1:2)で精製し3-ブロモ-6-
クロロ-2-ピバロイルアミノピリジン(16.0 g, 71 %)を
淡橙色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (9H, s), 7.04 (1H, d, J =
8.4 Hz), 7.82 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, s). 3) 2-アミノ-3-ブロモ-6-クロロピリジンの合成 3-ブロモ-6-クロロ-2-ピバロイルアミノピリジン(16.0
g, 54.9 mmol)の6規定塩酸懸濁液(250 ml)を100℃で6時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に2規定水酸化
ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽
出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮して2-アミノ-3-ブロモ-6-クロロピリジン(11.1
g, 97 %)を淡茶色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 5.22 (2H, s), 6.55 (1H, d, J =
7.8 Hz), 7.56 (1H, d,J = 8.0 Hz). 4) 8-ブロモ-5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 40%クロロアセトアルデヒド水溶液(10.6 ml, 65.0 mmo
l)を2-アミノ-3-ブロモ-6-クロロピリジン(10.4 g, 50.
0 mmol)のエタノール溶液(150 ml)に加え、20時間加熱
還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル＝5:1−1:2)で精製し8-ブロモ-5-ク
ロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(9.63 g, 83 %)を淡茶色
結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44
(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, s), 7.86 (1H, s). 5) (8-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イルチオ)酢
酸エチルの合成 チオグリコール酸エチル(541 mg, 4.50 mmol)を8-ブロ
モ-5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(694 mg, 3.00 mm
ol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2.0 ml)に室温で
加え、80℃で8時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル＝2:1−1:1)で精製し(8-ブロモイ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イルチオ)酢酸エチル(410 m
g, 44 %)を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.67
(2H, s), 4.13 (2H, q,J = 7.2 HZ), 6.96 (1H, d, J =
7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, d, J
= 1.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.4 Hz). 6) 8-ブロモ-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸エチルの合成 オキシ塩化リン(2.80 ml, 30.0 mmol)をN,N-ジメチルホ
ルムアミド(20 ml)に0℃で加え、30分間攪拌した。(8-
ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イルチオ)酢酸エチ
ル(1.69 g, 5.36 mmol)を室温で反応液に加え、80℃で2
0時間攪拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル＝2:1−1:2)で精製し8-ブロモ-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸エチル(1.17
g, 67 %)を茶紫色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.23
(2H, q, J = 7.0 Hz), 5.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.8
2-6.85 (2H, m), 7.08 (1H, s). 7) 8-ブロモ-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(2.20 ml, 4.40 mmol)を8
-ブロモ-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸エチル(690 mg, 2.12 mmol)のエタノール懸濁液(20
ml)に加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1規定塩酸
(4.40 ml, 4.40mmol)を加え、2時間攪拌した。析出した
沈殿物を濾過で集め、水、ジエチルエーテルで洗浄する
ことで8-ブロモ-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボン酸(540 mg, 86 %)を赤紫色結晶として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.9
6 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.21 (1H, s).
【００７６】参考例３１ 2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1,2-c
d]インドリジン-4-カルボン酸の合成 1) 5-メチル-2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジンの合
成 炭酸水素ナトリウム(24.0 g, 286 mmol)を、2-アミノ-6
-ピコリン(15.4 g, 143 mmol)、2-ブロモアセトフェノ
ン(28.4 g, 143 mmol)のエタノール溶液(150 ml)に加
え、室温で16時間攪拌し、2時間加熱還流した。反応液
を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
1:1)で精製し、5-メチル-2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピ
リジン(12.2 g, 41 %)を茶色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.62 (3H, s), 6.62 (1H, d, J =
7.0 Hz), 7.15 (1H, dd,J = 9.2 and 7.0 Hz), 7.33-7.
48 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75(1H, s),
7.98-8.03 (2H, m). 2) 2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-酢酸の合成 2.0 M リチウムジイソプロピルアミド テトラヒドロフ
ラン溶液(100 ml, 200mmol)を、5-メチル-2-フェニルイ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン(20.0 g, 96.0 mmol)のテトラヒ
ドロフラン溶液(200 ml)に-78℃で加え、-78℃で1時間
攪拌した。反応液が黄色に変色するまでドライアイスを
加えた。反応液を水(100 ml)に注ぎ、減圧濃縮した。残
渣をエタノール(100 ml)に溶解し、濃塩酸をpH4になる
まで加えた。析出した沈殿を濾過で集め、エタノール、
ジエチルエーテルで洗浄し、2-フェニルイミダゾ[1,2-
a]ピリジン-5-酢酸(15.0 g, 62 %)を無色結晶として得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 4.15 (2H, s), 6.88 (1H, d, J =
6.4 Hz), 7.22-7.37 (2H, m), 7.37-7.57 (3H, m), 8.0
0-8.30 (2H, m), 8.37 (1H, s). 3) 2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-酢酸メチル
の合成 濃硫酸(10 ml)を2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5
-酢酸(9.96 g, 39.5 mmol)のメタノール溶液(100 ml)に
加え、50℃で16時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、8
規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して2-
フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-酢酸メチル(9.04
g, 86 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 3.72 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.7
2 (1H, d, J = 7.0 Hz),7.17 (1H, dd, J = 9.2 and 7.
0 Hz), 7.32-7.48 (3H, m), 7.62 (1H, d, J =9.2 Hz),
7.79 (1H, s), 7.95-8.00 (2H, m). 4) 2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1,2
-cd]インドリジン-4-カルボン酸メチルの合成 トリフルオロ酢酸無水物(2.80 ml, 20.0 mmol)を、2-フ
ェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-酢酸メチル(2.66 g,
10.0 mmol)、ピリジン(1.60 ml, 20.0 mmol)、トリエ
チルアミン(7.00 ml, 50.0 mmol)のジクロロメタン溶液
(30 ml)に0℃で滴下し、反応液を室温で1時間攪拌し
た。反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:
1)で精製し、2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)イミ
ダゾ[5,1,2-cd]インドリジン-4-カルボン酸メチル(3.04
g, 88 %)を黄色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 4.09 (3H, s), 7.55-7.60 (3H,
m), 7.98-8.03 (2H, m), 8.15-8.18 (2H, m), 8.48-8.5
2 (1H, m). 5) 2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1,2
-cd]インドリジン-4-カルボン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(25.0 ml, 50.0 mmol)を2
-フェニル-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1,2-cd]
インドリジン-4-カルボン酸メチル(8.69 g, 25.2 mmol)
のエタノール-テトラヒドロフラン(1:1)(100 ml)溶液に
加え、室温で2時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えpH4
にし、析出した沈殿を濾過で集めエタノール、ジエチル
エーテルで洗浄し、2-フェニル-3-(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[5,1,2-cd]インドリジン-4-カルボン酸(7.3
4 g, 88 %)を黄色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.78 (3H, m), 7.80-8.09 (2
H, m), 8.34 (1H, t, J= 7.8 Hz), 8.45 (1H, d, J =
7.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.0 Hz).
d]インドリジン-4-カルボン酸の合成 1) 5-メチル-2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジンの合
成 炭酸水素ナトリウム(24.0 g, 286 mmol)を、2-アミノ-6
-ピコリン(15.4 g, 143 mmol)、2-ブロモアセトフェノ
ン(28.4 g, 143 mmol)のエタノール溶液(150 ml)に加
え、室温で16時間攪拌し、2時間加熱還流した。反応液
を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
1:1)で精製し、5-メチル-2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピ
リジン(12.2 g, 41 %)を茶色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.62 (3H, s), 6.62 (1H, d, J =
7.0 Hz), 7.15 (1H, dd,J = 9.2 and 7.0 Hz), 7.33-7.
48 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75(1H, s),
7.98-8.03 (2H, m). 2) 2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-酢酸の合成 2.0 M リチウムジイソプロピルアミド テトラヒドロフ
ラン溶液(100 ml, 200mmol)を、5-メチル-2-フェニルイ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン(20.0 g, 96.0 mmol)のテトラヒ
ドロフラン溶液(200 ml)に-78℃で加え、-78℃で1時間
攪拌した。反応液が黄色に変色するまでドライアイスを
加えた。反応液を水(100 ml)に注ぎ、減圧濃縮した。残
渣をエタノール(100 ml)に溶解し、濃塩酸をpH4になる
まで加えた。析出した沈殿を濾過で集め、エタノール、
ジエチルエーテルで洗浄し、2-フェニルイミダゾ[1,2-
a]ピリジン-5-酢酸(15.0 g, 62 %)を無色結晶として得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 4.15 (2H, s), 6.88 (1H, d, J =
6.4 Hz), 7.22-7.37 (2H, m), 7.37-7.57 (3H, m), 8.0
0-8.30 (2H, m), 8.37 (1H, s). 3) 2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-酢酸メチル
の合成 濃硫酸(10 ml)を2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5
-酢酸(9.96 g, 39.5 mmol)のメタノール溶液(100 ml)に
加え、50℃で16時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、8
規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して2-
フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-酢酸メチル(9.04
g, 86 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 3.72 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.7
2 (1H, d, J = 7.0 Hz),7.17 (1H, dd, J = 9.2 and 7.
0 Hz), 7.32-7.48 (3H, m), 7.62 (1H, d, J =9.2 Hz),
7.79 (1H, s), 7.95-8.00 (2H, m). 4) 2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1,2
-cd]インドリジン-4-カルボン酸メチルの合成 トリフルオロ酢酸無水物(2.80 ml, 20.0 mmol)を、2-フ
ェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-酢酸メチル(2.66 g,
10.0 mmol)、ピリジン(1.60 ml, 20.0 mmol)、トリエ
チルアミン(7.00 ml, 50.0 mmol)のジクロロメタン溶液
(30 ml)に0℃で滴下し、反応液を室温で1時間攪拌し
た。反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:
1)で精製し、2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)イミ
ダゾ[5,1,2-cd]インドリジン-4-カルボン酸メチル(3.04
g, 88 %)を黄色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 4.09 (3H, s), 7.55-7.60 (3H,
m), 7.98-8.03 (2H, m), 8.15-8.18 (2H, m), 8.48-8.5
2 (1H, m). 5) 2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1,2
-cd]インドリジン-4-カルボン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(25.0 ml, 50.0 mmol)を2
-フェニル-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1,2-cd]
インドリジン-4-カルボン酸メチル(8.69 g, 25.2 mmol)
のエタノール-テトラヒドロフラン(1:1)(100 ml)溶液に
加え、室温で2時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えpH4
にし、析出した沈殿を濾過で集めエタノール、ジエチル
エーテルで洗浄し、2-フェニル-3-(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[5,1,2-cd]インドリジン-4-カルボン酸(7.3
4 g, 88 %)を黄色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.78 (3H, m), 7.80-8.09 (2
H, m), 8.34 (1H, t, J= 7.8 Hz), 8.45 (1H, d, J =
7.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【００７７】同様にして以下の化合物を合成した。 参考例３２ 3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1,2-cd]インドリジ
ン-4-カルボン酸1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.37(1H,t,J=8.0Hz), 8.54(1H,
d,J=8.0Hz), 8.64(1H,d,J=8.0Hz), 9.15(1H,s). 元素分析値 C11H5F3N2O2として、 計算値: C, 51.98; H, 1.98; N, 11.02 実測値: C, 51.70; H, 2.18; N, 11.07.
ン-4-カルボン酸1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.37(1H,t,J=8.0Hz), 8.54(1H,
d,J=8.0Hz), 8.64(1H,d,J=8.0Hz), 9.15(1H,s). 元素分析値 C11H5F3N2O2として、 計算値: C, 51.98; H, 1.98; N, 11.02 実測値: C, 51.70; H, 2.18; N, 11.07.
【００７８】参考例３３ 4-アミノ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン・塩酸塩 1) 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-[4-(トリフ
ルオロメチル)]ベンゾイル]ピペリジン 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピペリジン・ ぎ酸
塩(2.0g, 8.12mmol)と酢酸エチル(50ml)、飽和重曹水(5
0ml)の混合液にp-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロ
リド (1.45ml, 9.74mmol)を加えて2時間撹拌した。酢酸
エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、4-(tert-ブ
トキシカルボニルアミノ)-1-[4-(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]ピペリジン (1.85g,61%)を結晶として得
た。 融点160-161℃.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(9H,s,But), 1.15-1.80(2H,m),
1.90-2.20(2H,m), 2.90-3.25(2H, m), 3.50-3.85(2H,
m), 4.40-4.80(2H,m), 7.50(2H,d,J=8.0Hz), 7.68(2H,
d,J=8.0Hz). 2) 4-アミノ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
ピペリジン・塩酸塩 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-[4-(トリフルオ
ロメチル)ベンゾイル]ピペリジン (1.65g, 4.43mmol)の
エタノール(20ml)溶液に濃塩酸(20ml)を加えて2時間撹
拌した。反応液を減圧留去し、析出した結晶を濾取し
て、4-アミノ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)
ピペリジン 塩酸塩 (1.33g, 97%)を得た。 融点344-347℃(分解). 元素分析値 C13H15F3N2O・HClとして、 計算値: C, 50.58; H, 5.22; N, 9.07 実測値: C, 50.19; H, 5.06; N, 9.33.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.40-1.70(2H,m), 1.80-2.20(2H,
m), 2.80-3.70(4H,m), 4.40-4.60(1H,m), 7.59(2H,d,J=
8.2Hz), 7.84(2H,d,J=8.2Hz).
リジン・塩酸塩 1) 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-[4-(トリフ
ルオロメチル)]ベンゾイル]ピペリジン 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピペリジン・ ぎ酸
塩(2.0g, 8.12mmol)と酢酸エチル(50ml)、飽和重曹水(5
0ml)の混合液にp-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロ
リド (1.45ml, 9.74mmol)を加えて2時間撹拌した。酢酸
エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、4-(tert-ブ
トキシカルボニルアミノ)-1-[4-(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]ピペリジン (1.85g,61%)を結晶として得
た。 融点160-161℃.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(9H,s,But), 1.15-1.80(2H,m),
1.90-2.20(2H,m), 2.90-3.25(2H, m), 3.50-3.85(2H,
m), 4.40-4.80(2H,m), 7.50(2H,d,J=8.0Hz), 7.68(2H,
d,J=8.0Hz). 2) 4-アミノ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
ピペリジン・塩酸塩 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-[4-(トリフルオ
ロメチル)ベンゾイル]ピペリジン (1.65g, 4.43mmol)の
エタノール(20ml)溶液に濃塩酸(20ml)を加えて2時間撹
拌した。反応液を減圧留去し、析出した結晶を濾取し
て、4-アミノ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)
ピペリジン 塩酸塩 (1.33g, 97%)を得た。 融点344-347℃(分解). 元素分析値 C13H15F3N2O・HClとして、 計算値: C, 50.58; H, 5.22; N, 9.07 実測値: C, 50.19; H, 5.06; N, 9.33.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.40-1.70(2H,m), 1.80-2.20(2H,
m), 2.80-3.70(4H,m), 4.40-4.60(1H,m), 7.59(2H,d,J=
8.2Hz), 7.84(2H,d,J=8.2Hz).
【００７９】参考例３４ 4-アミノ-1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩 1) 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(4-クロロ
ベンゾイル)ピペリジン 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン・ぎ酸塩
(3.0g, 12.2mmol)と酢酸エチル(50ml)、飽和重曹水(50
ml)の混合液にp-クロロベンゾイルクロリド(1.86ml, 1
4.6mmol)を加えて3時間撹拌した。酢酸エチル層を分離
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=3:1-2:1)で精製して、4-(tert-ブトキシカル
ボニルアミノ)-1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン (2.
45g, 59%)を結晶として得た。 融点146-147℃.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(9H,m,But), 1.20-1.80(2H,m),
1.90-2.15(2H,m), 2.85-3.25 (2H,m), 3.60-3.90(2H,
m), 4.40-4.70(2H,m), 7.33(2H,d,J=8.4Hz), 7.39(8.4H
z). 2) 4-アミノ-1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン・塩酸
塩 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(4-クロロベン
ゾイル)ピペリジン 10(2.3g, 6.79mmol)のエタノール(2
0ml)溶液に濃塩酸(15ml)を加えて1時間撹拌した。反応
液を減圧留去し、析出した結晶を濾取して、4-アミノ-1
-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩(1.65g, 88%)
を得た。 融点275-277℃. 元素分析値 C12H15ClN2O・HClとして、 計算値: C, 52.38; H, 5.86; N, 10.18 実測値: C, 52.55; H, 5.87; N, 10.29.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.35-1.65(2H,m), 1.80-2.10(2H,
m), 2.80-3.20(2H,m), 3.20-3.40 (1H,m), 3.40-3.80
(1H,m), 4.20-4.60(1H,m), 7.40(2H,d,J=8.6Hz), 7.53
(2H,d,J=8.6Hz), 8.27(3H,br,NH3 +).
ベンゾイル)ピペリジン 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン・ぎ酸塩
(3.0g, 12.2mmol)と酢酸エチル(50ml)、飽和重曹水(50
ml)の混合液にp-クロロベンゾイルクロリド(1.86ml, 1
4.6mmol)を加えて3時間撹拌した。酢酸エチル層を分離
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=3:1-2:1)で精製して、4-(tert-ブトキシカル
ボニルアミノ)-1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン (2.
45g, 59%)を結晶として得た。 融点146-147℃.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(9H,m,But), 1.20-1.80(2H,m),
1.90-2.15(2H,m), 2.85-3.25 (2H,m), 3.60-3.90(2H,
m), 4.40-4.70(2H,m), 7.33(2H,d,J=8.4Hz), 7.39(8.4H
z). 2) 4-アミノ-1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン・塩酸
塩 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(4-クロロベン
ゾイル)ピペリジン 10(2.3g, 6.79mmol)のエタノール(2
0ml)溶液に濃塩酸(15ml)を加えて1時間撹拌した。反応
液を減圧留去し、析出した結晶を濾取して、4-アミノ-1
-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩(1.65g, 88%)
を得た。 融点275-277℃. 元素分析値 C12H15ClN2O・HClとして、 計算値: C, 52.38; H, 5.86; N, 10.18 実測値: C, 52.55; H, 5.87; N, 10.29.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.35-1.65(2H,m), 1.80-2.10(2H,
m), 2.80-3.20(2H,m), 3.20-3.40 (1H,m), 3.40-3.80
(1H,m), 4.20-4.60(1H,m), 7.40(2H,d,J=8.6Hz), 7.53
(2H,d,J=8.6Hz), 8.27(3H,br,NH3 +).
【００８０】参考例３５ 3,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸 1) 3-アセチル-5-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリ
ジン 5-クロロ-3-(1-ヒドロキシエチル)-8-メチルイミダゾ
[1,2-a]ピリジン (7.5g,35.7mmol)の塩化メチレン(300m
l)溶液に活性二酸化マンガン(61.9g, 0.71mol)を加えて
室温で22時間撹拌した。反応液をセライトに通して不溶
物を濾去し、アセトンで洗浄し生成物を完全に流出させ
た。濾液を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1- ヘキサン:
アセトン=1:3)で精製して、3-アセチル-5-クロロ-8-メ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(3.10g, 42%)を結晶とし
て得た。また、第二流出分として出発原料5-クロロ-3-
(1-ヒドロキシエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン (3.9g,52%)を回収した。 融点75-76℃ 元素分析値 C10H11ClN2Oとして、 計算値: C, 57.01; H, 5.26; N, 13.30 実測値: C, 57.10; H, 5.27; N, 13.13.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.66(3H,s), 2.68(3H,s), 7.03(1H,
d,J=7.6Hz), 7.26(1H,d,J=7.6Hz), 8.28(1H,s). 2) 3,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4
-カルボン酸エチル エステル 3-アセチル-5-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン(3.0g, 14.4mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)
溶液にチオグリコール酸エチル (4.71ml, 43.1mmol)を
加えて120℃で48時間加熱撹拌した。反応液を飽和重曹
水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。
抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム:酢酸エチル=5:1)で精製して、3,8-ジ
メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン
酸エチル エステル(1.61g, 41%)を赤紫色の結晶として
得た。 融点110-111℃. 元素分析C14H14N2O2S・0.2H2Oとして、 計算値: C, 60.50; H, 5.22; N, 10.08 実測値: C, 60.45; H, 5.15; N, 10.08.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.32(3H,t,J=7.2Hz), 2.16(3H,s),
2.20(3H,s), 4.22(2H,q,J=7.2Hz), 5.75(1H,d,J=7.2H
z), 6.48(1H,d,J=7.2Hz), 7.23(1H,s). 3) 3,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボン酸 3,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸エチル エステル(1.45g,5.29mmol)のエタノー
ル-テトラヒドロフラン(10m-10ml)溶液に2規定水酸化ナ
トリウム水溶液(7.93ml, 15.9mmol)を加えて室温で1時
間撹拌した。反応液に2規定 塩酸(7.93ml)を加えて中和
し、結晶を濾取、水洗、乾燥して、3,8-ジメチル-5-チ
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸 (1.22g,
94%)を得た。 融点>300℃(分解). 元素分析値 C12H10N2O2Sとして、 計算値: C, 58.52; H, 4.09; N, 11.37 実測値: C, 58.11; H, 4.26; N, 11.00.1 H-NMR(DMSO-d6-DCl)δ: 2.19(3H,s), 2.23(3H,s), 6.7
3(1H,d,J=7.6Hz), 7.30(1H, d,J=7.6Hz), 8.14(1H,s).
ルボン酸 1) 3-アセチル-5-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリ
ジン 5-クロロ-3-(1-ヒドロキシエチル)-8-メチルイミダゾ
[1,2-a]ピリジン (7.5g,35.7mmol)の塩化メチレン(300m
l)溶液に活性二酸化マンガン(61.9g, 0.71mol)を加えて
室温で22時間撹拌した。反応液をセライトに通して不溶
物を濾去し、アセトンで洗浄し生成物を完全に流出させ
た。濾液を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1- ヘキサン:
アセトン=1:3)で精製して、3-アセチル-5-クロロ-8-メ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(3.10g, 42%)を結晶とし
て得た。また、第二流出分として出発原料5-クロロ-3-
(1-ヒドロキシエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン (3.9g,52%)を回収した。 融点75-76℃ 元素分析値 C10H11ClN2Oとして、 計算値: C, 57.01; H, 5.26; N, 13.30 実測値: C, 57.10; H, 5.27; N, 13.13.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.66(3H,s), 2.68(3H,s), 7.03(1H,
d,J=7.6Hz), 7.26(1H,d,J=7.6Hz), 8.28(1H,s). 2) 3,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4
-カルボン酸エチル エステル 3-アセチル-5-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン(3.0g, 14.4mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)
溶液にチオグリコール酸エチル (4.71ml, 43.1mmol)を
加えて120℃で48時間加熱撹拌した。反応液を飽和重曹
水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。
抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム:酢酸エチル=5:1)で精製して、3,8-ジ
メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン
酸エチル エステル(1.61g, 41%)を赤紫色の結晶として
得た。 融点110-111℃. 元素分析C14H14N2O2S・0.2H2Oとして、 計算値: C, 60.50; H, 5.22; N, 10.08 実測値: C, 60.45; H, 5.15; N, 10.08.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.32(3H,t,J=7.2Hz), 2.16(3H,s),
2.20(3H,s), 4.22(2H,q,J=7.2Hz), 5.75(1H,d,J=7.2H
z), 6.48(1H,d,J=7.2Hz), 7.23(1H,s). 3) 3,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボン酸 3,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸エチル エステル(1.45g,5.29mmol)のエタノー
ル-テトラヒドロフラン(10m-10ml)溶液に2規定水酸化ナ
トリウム水溶液(7.93ml, 15.9mmol)を加えて室温で1時
間撹拌した。反応液に2規定 塩酸(7.93ml)を加えて中和
し、結晶を濾取、水洗、乾燥して、3,8-ジメチル-5-チ
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸 (1.22g,
94%)を得た。 融点>300℃(分解). 元素分析値 C12H10N2O2Sとして、 計算値: C, 58.52; H, 4.09; N, 11.37 実測値: C, 58.11; H, 4.26; N, 11.00.1 H-NMR(DMSO-d6-DCl)δ: 2.19(3H,s), 2.23(3H,s), 6.7
3(1H,d,J=7.6Hz), 7.30(1H, d,J=7.6Hz), 8.14(1H,s).
【００８１】参考例３６ N-[4-(ピペリジン-4-イル)ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b
-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩 1) 4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]ブタン酸 4-(ピペリジン-4-イル)ブタン酸・塩酸塩 (10.4g, 50mmo
l)のtert-ブタノール(50ml)溶液に2規定 水酸化ナトリ
ウム水溶液(50.3ml, 0.105mol)を加えた。次いで二炭酸
ジ-tert-ブチル(10.9g, 50mmol)を加えて室温で16時間
撹拌した。反応液に1規定 硫酸水素カリウムを加えて酸
性とした後、酢酸エチル(500ml)で抽出した。抽出液を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去し
た、4-[1-(N- tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]ブタン酸 (12.8g, 94%)を無色結晶として得た。 融点73-74℃.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(9H,s,But), 0.80-1.80(9H,m),
2.35(2H,t,J=7.4Hz), 2.58-2.77(2H,m), 4.00-4.18(2H,
m). 2) 4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]ブタノール 4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]
ブタン酸 (8.14g, 30mmol)のテトラヒドロフラン (50m
l)溶液に氷冷下、1M ボラン・テトラヒドロフラン(45ml,
45mmol)を10分間で滴下し、室温で1時間撹拌した。再
び氷冷して酢酸-水 (1:1, 15ml)を滴下し、5分間撹拌し
た後、飽和重曹水(500ml)を加えて、酢酸エチル(300,10
0ml)抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し
て、4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]ブタノール (7.66g,99%)を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.95-1.20(2H,m), 1.45(9H,s,But),
1.20-1.73(9H,m), 2.66(2H,td,J=12.9,2.4Hz), 3.64(2
H,t,J=6.4Hz), 4.00-4.18(2H,m). 3) 1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-メタンスル
ホニルオキシブタン-1-イル)ピペリジン 4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]
ブタノール (30.0g, 0.117mmol)の酢酸エチル(400ml)溶
液に、メタンスルホニルクロリド(10.8ml, 0.14mmol)と
トリエチルアミン(19.5ml, 0.14mol)を加えて室温で2時
間撹拌した。不溶物を濾去した後、水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1)で精製して、1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-
メタンスルホニルオキシブタン-1-イル]ピペリジン (3
8.4g, 98%)を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.95-1.20(2H,m), 1.45(9H,s,But),
1.20-1.85(9H,m), 2.66(2H,td,J=12.6,2.2Hz), 3.01(3
H,s), 4.00-4.18(2H,m), 4.23(2H,t,J=6.4Hz). 4) 1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-フタルイミ
ドブタン-1-イル)ピペリジン 1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-メタンスルホニ
ルオキシブタン-1-イル)ピペリジン (38.g,0.113mol)の
N,N-ジメチルホルムアミド(400ml)溶液にフタルイミド
カリウム (23.1g, 0.125mol)を加えて100℃で2度間撹拌
した。反応液を減圧下半量に濃縮し、水(500ml)で希釈
し、酢酸エチル (500ml×2)で抽出した。抽出液を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=5:1)で精製し、ヘキサンから結晶化させ
て、1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-フタルイミ
ドブタン-1-イル)-ピペリジン (37.1g, 85%)を得た。 融点94-95℃ 元素分析値 C22H30N2O4として、 計算値: C, 68.37; H, 7.82; N, 7.25 実測値: C, 68.54; H, 7.67; N, 7.42.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(9H,s,But), 0.65-1.80(11H,m),
2.65(2H,td,J=12.7,2.4Hz), 3.69 (2H,d,J=7.2Hz), 4.
00-4.15(2H,m), 6.60-6.80(1H,m,NH), 7.68-7.80(2H,
m), 7.80-7.90 (2H,m). 5) 4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]ブチルアミン 1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-フタルイミドブ
タン-1-イル)ピペリジン (9.66g,25mmol)のエタノール
(400ml)溶液にヒドラジン一水和物(4.85ml, 0.1mol)を
加えて3時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、残留
物に4規定 水酸化ナトリウム水溶液(200ml)を加え、酢
酸エチル(150ml×3)で抽出した。抽出液を8規定水酸化
ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧留去して、4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)
ピペリジン-4-イル]ブチルアミン(6.3g, 98%)を油状物
として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.46(9H,s,But), 0.95-1.58(9H,m),
1.58-1.75(2H,m), 2.69(2H,t,J=6.6Hz), 2.58-2.75(2H,
m), 4.00-4.20(2H,m). 6) N-[4-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド 5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸(4.47
g, 20.5mmol)と4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペ
リジン-4-イル]ブチルアミン (6.3g, 24.6mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド(100ml)溶液にトリエチルアミン
(4.29ml, 30.8mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.28g,30.8mmol)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール一水和物(4.72g, 30.8mmo
l)を加えて室温で一夜撹拌した。反応液に飽和重曹水(5
00ml)を加え、酢酸エチル(200ml×3)で抽出した。抽出
液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム:アセトン=1:1)で精製して、N-[4-(N-ter
t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)ブタン-1-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド (9.0g, 96%)を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3): 0.94-1.72(8H,m), 1.85-2.10(1H,m),
2.66(2H,t,J=8.2Hz), 3.29(2H, q,J=6.6Hz), 3.98-4.20
(2H,m), 5.78(1H,dd,J=6.0,2.0Hz), 5.90-6.05(1H,m,N
H), 6.57- 6.75(4H,m), 7.02(1H,s). 7) N-[4-(ピペリジン-4-イル)ブタン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸
塩 エタノール(100ml)と濃塩酸(70ml)の混合液に、N-[4-(N
-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]ブタン-
1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
キサミド (9.0g,19.7mmol)のエタノール(50ml)溶液を滴
下し、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残留
物をエタノール-ジエチルエーテルから結晶化させて、N
-[4-(ピペリジン-4-イル)ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩(8.0
g, 93%)を黄色結晶として得た。 融点184-188℃. 元素分析値 C19H24N4OS・HCl・1/2H2Oとして、 計算値: C, 52.05; H, 6.21; N, 12.78 実測値: C, 52.02; H, 6.34; N, 12.65.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.00-1.60(7H,m), 1.68-1.87(2H,
m), 2.70-2.95(2H,m), 3.00-3.30(4H,m), 6.60(1H,d,J=
7.4Hz), 6.98(1H,d,J=9.0Hz), 7.12(1H,s), 7.32(1H,d
d,J=9.0,7.4Hz), 7.65(1H,s), 8.60-9.10(3H,m,NH,N
H2 +).
-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩 1) 4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]ブタン酸 4-(ピペリジン-4-イル)ブタン酸・塩酸塩 (10.4g, 50mmo
l)のtert-ブタノール(50ml)溶液に2規定 水酸化ナトリ
ウム水溶液(50.3ml, 0.105mol)を加えた。次いで二炭酸
ジ-tert-ブチル(10.9g, 50mmol)を加えて室温で16時間
撹拌した。反応液に1規定 硫酸水素カリウムを加えて酸
性とした後、酢酸エチル(500ml)で抽出した。抽出液を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去し
た、4-[1-(N- tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]ブタン酸 (12.8g, 94%)を無色結晶として得た。 融点73-74℃.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(9H,s,But), 0.80-1.80(9H,m),
2.35(2H,t,J=7.4Hz), 2.58-2.77(2H,m), 4.00-4.18(2H,
m). 2) 4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]ブタノール 4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]
ブタン酸 (8.14g, 30mmol)のテトラヒドロフラン (50m
l)溶液に氷冷下、1M ボラン・テトラヒドロフラン(45ml,
45mmol)を10分間で滴下し、室温で1時間撹拌した。再
び氷冷して酢酸-水 (1:1, 15ml)を滴下し、5分間撹拌し
た後、飽和重曹水(500ml)を加えて、酢酸エチル(300,10
0ml)抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し
て、4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]ブタノール (7.66g,99%)を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.95-1.20(2H,m), 1.45(9H,s,But),
1.20-1.73(9H,m), 2.66(2H,td,J=12.9,2.4Hz), 3.64(2
H,t,J=6.4Hz), 4.00-4.18(2H,m). 3) 1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-メタンスル
ホニルオキシブタン-1-イル)ピペリジン 4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]
ブタノール (30.0g, 0.117mmol)の酢酸エチル(400ml)溶
液に、メタンスルホニルクロリド(10.8ml, 0.14mmol)と
トリエチルアミン(19.5ml, 0.14mol)を加えて室温で2時
間撹拌した。不溶物を濾去した後、水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1)で精製して、1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-
メタンスルホニルオキシブタン-1-イル]ピペリジン (3
8.4g, 98%)を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.95-1.20(2H,m), 1.45(9H,s,But),
1.20-1.85(9H,m), 2.66(2H,td,J=12.6,2.2Hz), 3.01(3
H,s), 4.00-4.18(2H,m), 4.23(2H,t,J=6.4Hz). 4) 1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-フタルイミ
ドブタン-1-イル)ピペリジン 1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-メタンスルホニ
ルオキシブタン-1-イル)ピペリジン (38.g,0.113mol)の
N,N-ジメチルホルムアミド(400ml)溶液にフタルイミド
カリウム (23.1g, 0.125mol)を加えて100℃で2度間撹拌
した。反応液を減圧下半量に濃縮し、水(500ml)で希釈
し、酢酸エチル (500ml×2)で抽出した。抽出液を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=5:1)で精製し、ヘキサンから結晶化させ
て、1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-フタルイミ
ドブタン-1-イル)-ピペリジン (37.1g, 85%)を得た。 融点94-95℃ 元素分析値 C22H30N2O4として、 計算値: C, 68.37; H, 7.82; N, 7.25 実測値: C, 68.54; H, 7.67; N, 7.42.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(9H,s,But), 0.65-1.80(11H,m),
2.65(2H,td,J=12.7,2.4Hz), 3.69 (2H,d,J=7.2Hz), 4.
00-4.15(2H,m), 6.60-6.80(1H,m,NH), 7.68-7.80(2H,
m), 7.80-7.90 (2H,m). 5) 4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]ブチルアミン 1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-フタルイミドブ
タン-1-イル)ピペリジン (9.66g,25mmol)のエタノール
(400ml)溶液にヒドラジン一水和物(4.85ml, 0.1mol)を
加えて3時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、残留
物に4規定 水酸化ナトリウム水溶液(200ml)を加え、酢
酸エチル(150ml×3)で抽出した。抽出液を8規定水酸化
ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧留去して、4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)
ピペリジン-4-イル]ブチルアミン(6.3g, 98%)を油状物
として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.46(9H,s,But), 0.95-1.58(9H,m),
1.58-1.75(2H,m), 2.69(2H,t,J=6.6Hz), 2.58-2.75(2H,
m), 4.00-4.20(2H,m). 6) N-[4-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド 5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸(4.47
g, 20.5mmol)と4-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)ピペ
リジン-4-イル]ブチルアミン (6.3g, 24.6mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド(100ml)溶液にトリエチルアミン
(4.29ml, 30.8mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.28g,30.8mmol)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール一水和物(4.72g, 30.8mmo
l)を加えて室温で一夜撹拌した。反応液に飽和重曹水(5
00ml)を加え、酢酸エチル(200ml×3)で抽出した。抽出
液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム:アセトン=1:1)で精製して、N-[4-(N-ter
t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)ブタン-1-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド (9.0g, 96%)を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3): 0.94-1.72(8H,m), 1.85-2.10(1H,m),
2.66(2H,t,J=8.2Hz), 3.29(2H, q,J=6.6Hz), 3.98-4.20
(2H,m), 5.78(1H,dd,J=6.0,2.0Hz), 5.90-6.05(1H,m,N
H), 6.57- 6.75(4H,m), 7.02(1H,s). 7) N-[4-(ピペリジン-4-イル)ブタン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸
塩 エタノール(100ml)と濃塩酸(70ml)の混合液に、N-[4-(N
-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]ブタン-
1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
キサミド (9.0g,19.7mmol)のエタノール(50ml)溶液を滴
下し、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残留
物をエタノール-ジエチルエーテルから結晶化させて、N
-[4-(ピペリジン-4-イル)ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩(8.0
g, 93%)を黄色結晶として得た。 融点184-188℃. 元素分析値 C19H24N4OS・HCl・1/2H2Oとして、 計算値: C, 52.05; H, 6.21; N, 12.78 実測値: C, 52.02; H, 6.34; N, 12.65.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.00-1.60(7H,m), 1.68-1.87(2H,
m), 2.70-2.95(2H,m), 3.00-3.30(4H,m), 6.60(1H,d,J=
7.4Hz), 6.98(1H,d,J=9.0Hz), 7.12(1H,s), 7.32(1H,d
d,J=9.0,7.4Hz), 7.65(1H,s), 8.60-9.10(3H,m,NH,N
H2 +).
【００８２】参考例３７ 2,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸 1) 2-ピバロイルアミノ-6-クロロ-3-メチルピリジン 2-アミノ-6-クロロピリジン(38.6g, 0.3mol)とトリエチ
ルアミン(42.4ml, 0.345mol)の酢酸エチル(400ml)溶液
にピバロイルクロリド (48.1ml, 0.345mol)を15分間で
滴下した。4時間撹拌した後、水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で
精製して、2-ピバロイルアミノ-6-クロロピリジン(56.1
g, 88%)を結晶として得た。2-ピバロイルアミノ-6-クロ
ロピリジン(5.0g, 23.5mmol)のテトラヒドロフラン(50m
l)溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウムのヘキサン
溶液(1.6mol/l, 36.7ml, 58.8mmol)を10分間で滴下し
た。45分間0℃で撹拌した後、再び-78℃に冷却し、よう
化メチル(2.20ml, 35.3mmol)を滴下した。反応液を0℃
で30分間撹拌した後、水(150ml)を加えて酢酸エチル(15
0ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精
製して、 2-ピバロイルアミノ-6-クロロ-3-メチルピリ
ジン(3.10g, 58%)を針状晶として得た。 融点132-135℃ 元素分析値 C11H15ClN2Oとして、 計算値: C, 58.28; H, 6.67; N, 12.36実測値: C, 58.1
9; H, 6.40; N, 12.26.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(9H,s,But), 2.19(3H,s), 77.14
(1H,d,J=8.0Hz), 7.53(1H,d,J=8.0Hz), 7.70(1H,br,N
H). 2) 2-アミノ-6-クロロ-3-メチルピリジン 2-ピバロイルアミノ-6-クロロ-3-メチルピリジン(1.0g,
4.41mmol)と6規定 塩酸 (20ml)の混合液を100℃で13時
間撹拌した。反応液を8規定水酸化ナトリウム水溶液(30
ml)でアルカリ性にし、酢酸エチル (100ml)で抽出し
た。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧留去した。析出した結晶を濾取(ヘキサン)して、2-
アミノ-6-クロロ-3-メチルピリジン(0.56g, 88%)を結晶
として得た。 元素分析値 C6H7ClN2として、 計算値: C, 50.54; H, 4.95; N, 19.65 実測値: C, 50.80; H, 4.80; N, 19.41.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.10(3H,s), 4.52(2H,br,NH2), 6.62
(1H,d,J=7.6Hz), 7.22(1H,d,J=7.6Hz). ３）5-クロロ-2,8-ジメチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン 2-アミノ-6-クロロ-3-メチルピリジン(1.0g, 7.01mmo
l)、クロロアセトン(0.73ml,9.12mmol)とエタノール(15
ml)の混合液を18時間加熱還流した。反応液を飽和重曹水
(100ml)で希釈し、酢酸エチル (100ml)で抽出した。抽
出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=10:1-3:1)で精製して、5-クロロ
-2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジ(0.57g, 45%)を結
晶として得た。 融点38-40℃ 元素分析値 C9H9ClN2として、 計算値: C, 59.84; H, 5.02; N, 15.51 実測値: C, 59.04; H, 5.01; N, 15.50.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.51(3H,s), 2.59(3H,s), 6.74(1H,
d,J=7.4Hz), 6.92(1H,d,J=7.4Hz), 7.52(1H,s). 4) (2,8-ジメチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン-5-イル)チ
オグリコール酸エチルエステル 5-クロロ-2,8-ジメチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン (10
g, 55.4mmol)とチオグリコール酸エチル(7.9ml, 72.0mm
ol)とN,N-ジメチルホルムアミド(100ml)の混合物を80℃
で24時間撹拌した。反応液を飽和重曹水 (200ml)で希釈
し、酢酸エチル(200ml×2)で抽出した。抽出液を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=2:1-1:1)で精製して、 (2,8-ジメチルイミ
ダゾ [1,2-a]ピリジン-5-イル)チオグリコール酸エチル
エステル (12.6g, 87%)を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.17(3H,t,J=7.2Hz), 2.51(3H,s),
2.61(3H,s), 3.59(2H,s),4.11(2H,q,J=7.2Hz), 6.91(1
H,dd,J=7.2,1.0Hz), 6.98(1H,d,J=7.2Hz), 7.68(1H,s). 5) 2,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4
-カルボン酸エチルエステル (方法A)(2,8-ジメチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン-5-イ
ル)チオグリコール酸エチルエステル(0.5g,1.91mmol)、
ヘキサメチレンテトラミン (0.54g, 3.83mmol)と酢酸
(5ml)の混合物を80℃で7時間撹拌した。反応液を飽和重
曹水で中和し、酢酸エチル (100ml×2)で抽出した。抽
出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=3:2-1:1)で精製して、2,8-ジメ
チル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸
エチルエステル(15mg, 3%)を得た。 (方法B)N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に氷冷下、オ
キシ塩化りん (1.78ml, 19.1mmol)を滴下し、30分間撹
拌した。(2,8-ジメチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン-5-イ
ル)チオグリコール酸エチルエステル(1.0g, 3.83mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を滴下し、80℃
で15時間撹拌した。反応液を氷水(150ml)に注ぎ、飽和
重曹水で中和した後、酢酸エチル (100ml×2)で抽出し
た。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1-ヘキサン酢酸エチル:
アセトン=2:1)で精製して、2,8-ジメチル-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸エチルエステル(0.
44g,42%)を赤紫色の結晶として得た。 融点140-142℃. 元素分析値 C14H14N2O5Sとして、 計算値: C, 61.29; H, 5.14; N, 10.21 実測値: C, 61.36; H, 5.07; N, 10.05.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(3H,t,J=7.1Hz), 2.09(3H,s),
2.17(3H,s), 4.23(2H,q,J=7.1Hz), 5.62(1H,d,J=7.2H
z), 6.98(1H,dd,J=7.2,1.2Hz), 6.82(1H,s). 6) 2,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4
-カルボン酸 2,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸エチルエステル(0.5g,1.82mmol)のエタノール-
テトラヒドロフラン(15ml-15ml)溶液に1規定 水酸化ナ
トリウム水溶液 (5.47ml, 5.47mmol)を加えて1時間撹拌
した。1規定塩酸(5.47ml, 5.47mmol)を加え中和し、30
分間撹拌した。エタノールとテトラヒドロフランを減圧
留去し、結晶を濾取し、水洗後乾燥して、2,8-ジメチル-
5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸(0.42
g, 92%)をオレンジ色の結晶として得た。 元素分析値 C12H10N2O2Sとして、 計算値: C, 58.52; H, 4.09; N, 11.37 実測値: C, 58.48; H, 4.13; N, 11.41.1 H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.97(3H,s), 2.07(3H,s), 5.87(1
H,d,J=9.2Hz), 6.52(1H,dd,J=7.4,1.2Hz), 6.87(1H,s).
ルボン酸 1) 2-ピバロイルアミノ-6-クロロ-3-メチルピリジン 2-アミノ-6-クロロピリジン(38.6g, 0.3mol)とトリエチ
ルアミン(42.4ml, 0.345mol)の酢酸エチル(400ml)溶液
にピバロイルクロリド (48.1ml, 0.345mol)を15分間で
滴下した。4時間撹拌した後、水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で
精製して、2-ピバロイルアミノ-6-クロロピリジン(56.1
g, 88%)を結晶として得た。2-ピバロイルアミノ-6-クロ
ロピリジン(5.0g, 23.5mmol)のテトラヒドロフラン(50m
l)溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウムのヘキサン
溶液(1.6mol/l, 36.7ml, 58.8mmol)を10分間で滴下し
た。45分間0℃で撹拌した後、再び-78℃に冷却し、よう
化メチル(2.20ml, 35.3mmol)を滴下した。反応液を0℃
で30分間撹拌した後、水(150ml)を加えて酢酸エチル(15
0ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精
製して、 2-ピバロイルアミノ-6-クロロ-3-メチルピリ
ジン(3.10g, 58%)を針状晶として得た。 融点132-135℃ 元素分析値 C11H15ClN2Oとして、 計算値: C, 58.28; H, 6.67; N, 12.36実測値: C, 58.1
9; H, 6.40; N, 12.26.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(9H,s,But), 2.19(3H,s), 77.14
(1H,d,J=8.0Hz), 7.53(1H,d,J=8.0Hz), 7.70(1H,br,N
H). 2) 2-アミノ-6-クロロ-3-メチルピリジン 2-ピバロイルアミノ-6-クロロ-3-メチルピリジン(1.0g,
4.41mmol)と6規定 塩酸 (20ml)の混合液を100℃で13時
間撹拌した。反応液を8規定水酸化ナトリウム水溶液(30
ml)でアルカリ性にし、酢酸エチル (100ml)で抽出し
た。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧留去した。析出した結晶を濾取(ヘキサン)して、2-
アミノ-6-クロロ-3-メチルピリジン(0.56g, 88%)を結晶
として得た。 元素分析値 C6H7ClN2として、 計算値: C, 50.54; H, 4.95; N, 19.65 実測値: C, 50.80; H, 4.80; N, 19.41.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.10(3H,s), 4.52(2H,br,NH2), 6.62
(1H,d,J=7.6Hz), 7.22(1H,d,J=7.6Hz). ３）5-クロロ-2,8-ジメチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン 2-アミノ-6-クロロ-3-メチルピリジン(1.0g, 7.01mmo
l)、クロロアセトン(0.73ml,9.12mmol)とエタノール(15
ml)の混合液を18時間加熱還流した。反応液を飽和重曹水
(100ml)で希釈し、酢酸エチル (100ml)で抽出した。抽
出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=10:1-3:1)で精製して、5-クロロ
-2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジ(0.57g, 45%)を結
晶として得た。 融点38-40℃ 元素分析値 C9H9ClN2として、 計算値: C, 59.84; H, 5.02; N, 15.51 実測値: C, 59.04; H, 5.01; N, 15.50.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.51(3H,s), 2.59(3H,s), 6.74(1H,
d,J=7.4Hz), 6.92(1H,d,J=7.4Hz), 7.52(1H,s). 4) (2,8-ジメチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン-5-イル)チ
オグリコール酸エチルエステル 5-クロロ-2,8-ジメチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン (10
g, 55.4mmol)とチオグリコール酸エチル(7.9ml, 72.0mm
ol)とN,N-ジメチルホルムアミド(100ml)の混合物を80℃
で24時間撹拌した。反応液を飽和重曹水 (200ml)で希釈
し、酢酸エチル(200ml×2)で抽出した。抽出液を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=2:1-1:1)で精製して、 (2,8-ジメチルイミ
ダゾ [1,2-a]ピリジン-5-イル)チオグリコール酸エチル
エステル (12.6g, 87%)を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.17(3H,t,J=7.2Hz), 2.51(3H,s),
2.61(3H,s), 3.59(2H,s),4.11(2H,q,J=7.2Hz), 6.91(1
H,dd,J=7.2,1.0Hz), 6.98(1H,d,J=7.2Hz), 7.68(1H,s). 5) 2,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4
-カルボン酸エチルエステル (方法A)(2,8-ジメチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン-5-イ
ル)チオグリコール酸エチルエステル(0.5g,1.91mmol)、
ヘキサメチレンテトラミン (0.54g, 3.83mmol)と酢酸
(5ml)の混合物を80℃で7時間撹拌した。反応液を飽和重
曹水で中和し、酢酸エチル (100ml×2)で抽出した。抽
出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=3:2-1:1)で精製して、2,8-ジメ
チル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸
エチルエステル(15mg, 3%)を得た。 (方法B)N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に氷冷下、オ
キシ塩化りん (1.78ml, 19.1mmol)を滴下し、30分間撹
拌した。(2,8-ジメチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン-5-イ
ル)チオグリコール酸エチルエステル(1.0g, 3.83mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を滴下し、80℃
で15時間撹拌した。反応液を氷水(150ml)に注ぎ、飽和
重曹水で中和した後、酢酸エチル (100ml×2)で抽出し
た。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1-ヘキサン酢酸エチル:
アセトン=2:1)で精製して、2,8-ジメチル-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸エチルエステル(0.
44g,42%)を赤紫色の結晶として得た。 融点140-142℃. 元素分析値 C14H14N2O5Sとして、 計算値: C, 61.29; H, 5.14; N, 10.21 実測値: C, 61.36; H, 5.07; N, 10.05.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(3H,t,J=7.1Hz), 2.09(3H,s),
2.17(3H,s), 4.23(2H,q,J=7.1Hz), 5.62(1H,d,J=7.2H
z), 6.98(1H,dd,J=7.2,1.2Hz), 6.82(1H,s). 6) 2,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4
-カルボン酸 2,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸エチルエステル(0.5g,1.82mmol)のエタノール-
テトラヒドロフラン(15ml-15ml)溶液に1規定 水酸化ナ
トリウム水溶液 (5.47ml, 5.47mmol)を加えて1時間撹拌
した。1規定塩酸(5.47ml, 5.47mmol)を加え中和し、30
分間撹拌した。エタノールとテトラヒドロフランを減圧
留去し、結晶を濾取し、水洗後乾燥して、2,8-ジメチル-
5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸(0.42
g, 92%)をオレンジ色の結晶として得た。 元素分析値 C12H10N2O2Sとして、 計算値: C, 58.52; H, 4.09; N, 11.37 実測値: C, 58.48; H, 4.13; N, 11.41.1 H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.97(3H,s), 2.07(3H,s), 5.87(1
H,d,J=9.2Hz), 6.52(1H,dd,J=7.4,1.2Hz), 6.87(1H,s).
【００８３】参考例３８ 8-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸 1) 5-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン 2-アミノ-6-クロロ-3-メチルピリジン(10g, 70.1mmo
l)、40%クロロアセトアルデヒド水溶液(14.9ml, 91.2mm
ol)のエタノール (200ml)溶液を24時間加熱還流させ
た。反応液を飽和重曹水 (150ml)で中和し、酢酸エチル
(150ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1-
1:1)で精製し、冷ヘキサンから結晶化させて、5-クロロ
-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(6.59g, 56%)を結晶
として得た。 融点68-69℃. 元素分析値 C8H7ClN2として、 計算値: C, 57.67; H, 4.23; N, 16.81 実測値: C, 57.73; H, 4.05; N, 16.91.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.62(3H,s), 6.81(1H,d,J=7.2Hz),
6.98(1H,dd,J=7.2,1.2Hz), 7.73(1H,d,J=14.4Hz), 7.74
(1H,d,J=14.4Hz). 2) (8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢
酸エチルエステル 5-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(9.2g, 55.
2mmol)とチオグリコール酸エチル(7.84ml, 71.8mmol)と
N,N-ジメチルホルムアミド(50ml)の混合液を80℃で48時
間加熱撹拌した。反応液を飽和重曹水(300ml)で希釈
し、酢酸エチル(200ml×2)で抽出した。抽出液を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=1:1-1:2)で精製して、(8-メチルイミダゾ
[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢酸エチルエステル(10.8
g, 76%)を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(3H,t,J=7.1Hz), 2.63(3H,s),
3.61(2H,s), 4.10(2H,q,J=7.1Hz), 6.96(1H,d,J=7.0H
z), 7.05(1H,d,J=7.0Hz), 7.70(1H,s), 7.94(1H,s). 3) 8-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸エチルエステル (8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢酸エ
チルエステル(1.0g,3.87mmol)、ヘキサメチレンテトラ
ミン(1.09g, 7.74mmol)と酢酸(10ml)の混合物を80℃で1
6時間撹拌した。反応液を飽和重曹水(100ml)で中和し、
酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=1:1-ヘキサン:アセトン=3:1)で精製して、8-メチ
ル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸エ
チルエステル(0.32g, 32%)を得た。 融点117-118℃. 元素分析値 C13H12N2O2Sとして、 計算値: C, 59.98; H, 4.65; N, 10.76 実測値: C, 60.03; H, 4.61; N, 10.64.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(3H,t,J=7.1Hz), 1.60(3H,s),
4.23(2H,q,J=7.1Hz), 5.67(1H,d,J=7.2Hz), 6.42(1H,d
d,J=7.0,1.2Hz), 6.86(1H,s), 7.05(1H,s). 4) 8-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸 8-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸エチルエステル(0.5g, 1.92mmol)のエタノール(10m
l)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.76ml, 5.76mm
ol)を加えて1時間撹拌した。1規定塩酸(5.76ml, 5.76mm
ol)を加え中和し、30分間撹拌した。エタノールを減圧
留去し、結晶を濾取し、水洗後乾燥して、8-メチル-5-チ
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸(0.31g, 6
8%)をオレンジ色の結晶として得た。 融点>300℃. 元素分析値 C11H8N2O2S・1/4H2Oとして、 計算値: C, 55.80; H, 3.62; N, 11.83 実測値: C, 55.85; H, 3.63; N, 11.87.1 H-NMR(d6-DMSO)δ: 2.01(3H,s), 5.92(1H,d,J=7.4Hz),
6.54(1H,d,J=7.4Hz), 6.92(1H,s), 7.14(1H,s).
ン酸 1) 5-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン 2-アミノ-6-クロロ-3-メチルピリジン(10g, 70.1mmo
l)、40%クロロアセトアルデヒド水溶液(14.9ml, 91.2mm
ol)のエタノール (200ml)溶液を24時間加熱還流させ
た。反応液を飽和重曹水 (150ml)で中和し、酢酸エチル
(150ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1-
1:1)で精製し、冷ヘキサンから結晶化させて、5-クロロ
-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(6.59g, 56%)を結晶
として得た。 融点68-69℃. 元素分析値 C8H7ClN2として、 計算値: C, 57.67; H, 4.23; N, 16.81 実測値: C, 57.73; H, 4.05; N, 16.91.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.62(3H,s), 6.81(1H,d,J=7.2Hz),
6.98(1H,dd,J=7.2,1.2Hz), 7.73(1H,d,J=14.4Hz), 7.74
(1H,d,J=14.4Hz). 2) (8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢
酸エチルエステル 5-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(9.2g, 55.
2mmol)とチオグリコール酸エチル(7.84ml, 71.8mmol)と
N,N-ジメチルホルムアミド(50ml)の混合液を80℃で48時
間加熱撹拌した。反応液を飽和重曹水(300ml)で希釈
し、酢酸エチル(200ml×2)で抽出した。抽出液を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=1:1-1:2)で精製して、(8-メチルイミダゾ
[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢酸エチルエステル(10.8
g, 76%)を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(3H,t,J=7.1Hz), 2.63(3H,s),
3.61(2H,s), 4.10(2H,q,J=7.1Hz), 6.96(1H,d,J=7.0H
z), 7.05(1H,d,J=7.0Hz), 7.70(1H,s), 7.94(1H,s). 3) 8-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸エチルエステル (8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢酸エ
チルエステル(1.0g,3.87mmol)、ヘキサメチレンテトラ
ミン(1.09g, 7.74mmol)と酢酸(10ml)の混合物を80℃で1
6時間撹拌した。反応液を飽和重曹水(100ml)で中和し、
酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=1:1-ヘキサン:アセトン=3:1)で精製して、8-メチ
ル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸エ
チルエステル(0.32g, 32%)を得た。 融点117-118℃. 元素分析値 C13H12N2O2Sとして、 計算値: C, 59.98; H, 4.65; N, 10.76 実測値: C, 60.03; H, 4.61; N, 10.64.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(3H,t,J=7.1Hz), 1.60(3H,s),
4.23(2H,q,J=7.1Hz), 5.67(1H,d,J=7.2Hz), 6.42(1H,d
d,J=7.0,1.2Hz), 6.86(1H,s), 7.05(1H,s). 4) 8-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸 8-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸エチルエステル(0.5g, 1.92mmol)のエタノール(10m
l)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.76ml, 5.76mm
ol)を加えて1時間撹拌した。1規定塩酸(5.76ml, 5.76mm
ol)を加え中和し、30分間撹拌した。エタノールを減圧
留去し、結晶を濾取し、水洗後乾燥して、8-メチル-5-チ
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸(0.31g, 6
8%)をオレンジ色の結晶として得た。 融点>300℃. 元素分析値 C11H8N2O2S・1/4H2Oとして、 計算値: C, 55.80; H, 3.62; N, 11.83 実測値: C, 55.85; H, 3.63; N, 11.87.1 H-NMR(d6-DMSO)δ: 2.01(3H,s), 5.92(1H,d,J=7.4Hz),
6.54(1H,d,J=7.4Hz), 6.92(1H,s), 7.14(1H,s).
【００８４】参考例３９ 6-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸 1) 2,6-ジクロロピリジン-3-メタノールの合成 2,6-ジクロロニコチン酸(9.84 g, 51.3mmol)を、ボラン
-テトラヒドロフラン錯体(0.5M テトラヒドロフラン溶
液、200 ml, 100 mmol)に0℃で加え、室温で14時間攪拌
した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、2,6-ジクロロピリジン-3-メタノール
(8.65 g, 95 %)を褐色結晶として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.53 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.64
(1H, t, J = 5.6Hz), 7.50-7.65 (1H, m), 7.95-8.05
(1H,m). 2) 3-クロロメチル-2,6-ジクロロピリジンの合成 2,6-ジクロロピリジン-3-メタノール(8.65g, 48.6 mmo
l)を、チオニルクロリド(28.9g, 243 mmol)に室温で加
え、2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液を2規定水酸
化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、3-クロロメチル-
2,6-ジクロロピリジン(8.14g, 85%)を淡黄色結晶として
得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 4.66 (2H, s), 7.32 (1H, d,J=8.6H
z), 7.82(1H,d,J=7.6Hz). 3) 2,6-ジクロロ-3-メチルピリジンの合成 水素化ほう素ナトリウム(3.13g, 82.7 mmol)を3-クロロ
メチル-2,6-ジクロロピリジン(8.14 g, 41.4mmol)のジ
メチルスルホキシド溶液(80 ml)に氷冷下で加え、室温
で3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、2,6-ジクロロ-3-
メチルピリジン(6.59g, 98%)を結晶として得、濾過で集
めヘキサンで洗浄した。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.36 (3H,s), 7.18(1H,d,J=8.0Hz),
7.51(1H,d,J=8.0Hz). 4) 5-クロロ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 2,6-ジクロロ-3-メチルピリジン(40.0 g, 0.247 mmol)
と28 %アンモニア水(50ml)を12.1 kgcm-2下、130℃で5
時間攪拌した。反応液を放冷し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水と飽和食塩水で乾燥し、減圧留去した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=20:1−5:1)で精製して、2-アミノ-6-クロロ-5-
メチルピリジンと2-アミノ-6-クロロ-3-メチルピリジン
の混合物(12.2 g, 35%)を結晶として得た。本混合物(1
2.2g,85.6mmol)のエタノール(40ml) 溶液に40%クロロア
セトアルデヒド水溶液(21.6g,257mmol)を加えて、4時間
加熱環流した。反応液を減圧濃縮した後、飽和重曹水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=4:1−酢酸エチル)で精製分離して、5-クロ
ロ-６-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(3.54g,25%)を結
晶として得た。また、5-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-
a]ピリジン(9.61g,67%)を結晶として得た。 5-クロロ-６-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン: 1H-NMR
(CDCl3)δ:2.41(3H,s),7.10(1H,d,J=9.2Hz), 7.52(1H,
d,J=9.2Hz), 7.66(1H,d,J=1.0Hz), 7.75(1H,d,J=1.0H
z). 5) (6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢
酸エチルエステル チオグリコール酸エチル(2.81 g, 23.3mmol)を5-クロロ
-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(3.54 g, 21.2mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10ml)に加え、80℃で
24時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して(6-メチルイミダゾ
[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢酸エチル(5.32 g, quan
t.)を茶褐色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.10(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3
H, s), 3.51(2H, s), 4.03 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.11
(1H, d, J = 9.2Hz), 7.60(1H, s), 7.67(1H, d,J = 1.
0Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.0Hz). 7) 6-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸エチルの合成 ヘキサメチレンテトラミン(5.97g, 42.6mmol) を(6-メ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢酸エチル
(5.97g, 21.3mmol)の酢酸溶液(70ml)に加え、90℃で2時
間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を8規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して6-メチル
-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸エチ
ル(3.90g,71%)を赤色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.31(3H, t, J = 7.2Hz), 2.08(3H,
s), 4.24(2H, q, J = 7.2Hz), 6.48(1H, d, J = 9.4H
z), 6.59(1H, t, J = 9.4 Hz), 6.80(1H, s), 6.98(1H,
s). 8) 6-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(15.0 ml, 30.0mmolを、6
-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸エチル(3.90 g, 15.0 mmol)のエタノール溶液(30m
l)に加え、室温で2時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加
えpHを3-4にし、析出した結晶を濾過で集め、水で洗浄
して、6-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボン酸(2.59 g, 74%)を橙色結晶として得た。1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.67(3H, s), 6.50-6.70(2H,m),
6.89(1H,s), 7.09(1H,s).
ン酸 1) 2,6-ジクロロピリジン-3-メタノールの合成 2,6-ジクロロニコチン酸(9.84 g, 51.3mmol)を、ボラン
-テトラヒドロフラン錯体(0.5M テトラヒドロフラン溶
液、200 ml, 100 mmol)に0℃で加え、室温で14時間攪拌
した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、2,6-ジクロロピリジン-3-メタノール
(8.65 g, 95 %)を褐色結晶として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.53 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.64
(1H, t, J = 5.6Hz), 7.50-7.65 (1H, m), 7.95-8.05
(1H,m). 2) 3-クロロメチル-2,6-ジクロロピリジンの合成 2,6-ジクロロピリジン-3-メタノール(8.65g, 48.6 mmo
l)を、チオニルクロリド(28.9g, 243 mmol)に室温で加
え、2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液を2規定水酸
化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、3-クロロメチル-
2,6-ジクロロピリジン(8.14g, 85%)を淡黄色結晶として
得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 4.66 (2H, s), 7.32 (1H, d,J=8.6H
z), 7.82(1H,d,J=7.6Hz). 3) 2,6-ジクロロ-3-メチルピリジンの合成 水素化ほう素ナトリウム(3.13g, 82.7 mmol)を3-クロロ
メチル-2,6-ジクロロピリジン(8.14 g, 41.4mmol)のジ
メチルスルホキシド溶液(80 ml)に氷冷下で加え、室温
で3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、2,6-ジクロロ-3-
メチルピリジン(6.59g, 98%)を結晶として得、濾過で集
めヘキサンで洗浄した。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.36 (3H,s), 7.18(1H,d,J=8.0Hz),
7.51(1H,d,J=8.0Hz). 4) 5-クロロ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 2,6-ジクロロ-3-メチルピリジン(40.0 g, 0.247 mmol)
と28 %アンモニア水(50ml)を12.1 kgcm-2下、130℃で5
時間攪拌した。反応液を放冷し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水と飽和食塩水で乾燥し、減圧留去した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=20:1−5:1)で精製して、2-アミノ-6-クロロ-5-
メチルピリジンと2-アミノ-6-クロロ-3-メチルピリジン
の混合物(12.2 g, 35%)を結晶として得た。本混合物(1
2.2g,85.6mmol)のエタノール(40ml) 溶液に40%クロロア
セトアルデヒド水溶液(21.6g,257mmol)を加えて、4時間
加熱環流した。反応液を減圧濃縮した後、飽和重曹水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=4:1−酢酸エチル)で精製分離して、5-クロ
ロ-６-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(3.54g,25%)を結
晶として得た。また、5-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-
a]ピリジン(9.61g,67%)を結晶として得た。 5-クロロ-６-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン: 1H-NMR
(CDCl3)δ:2.41(3H,s),7.10(1H,d,J=9.2Hz), 7.52(1H,
d,J=9.2Hz), 7.66(1H,d,J=1.0Hz), 7.75(1H,d,J=1.0H
z). 5) (6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢
酸エチルエステル チオグリコール酸エチル(2.81 g, 23.3mmol)を5-クロロ
-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(3.54 g, 21.2mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10ml)に加え、80℃で
24時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して(6-メチルイミダゾ
[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢酸エチル(5.32 g, quan
t.)を茶褐色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.10(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3
H, s), 3.51(2H, s), 4.03 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.11
(1H, d, J = 9.2Hz), 7.60(1H, s), 7.67(1H, d,J = 1.
0Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.0Hz). 7) 6-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸エチルの合成 ヘキサメチレンテトラミン(5.97g, 42.6mmol) を(6-メ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)チオ酢酸エチル
(5.97g, 21.3mmol)の酢酸溶液(70ml)に加え、90℃で2時
間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を8規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して6-メチル
-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸エチ
ル(3.90g,71%)を赤色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.31(3H, t, J = 7.2Hz), 2.08(3H,
s), 4.24(2H, q, J = 7.2Hz), 6.48(1H, d, J = 9.4H
z), 6.59(1H, t, J = 9.4 Hz), 6.80(1H, s), 6.98(1H,
s). 8) 6-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸の合成 2規定水酸化ナトリウム水溶液(15.0 ml, 30.0mmolを、6
-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸エチル(3.90 g, 15.0 mmol)のエタノール溶液(30m
l)に加え、室温で2時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加
えpHを3-4にし、析出した結晶を濾過で集め、水で洗浄
して、6-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボン酸(2.59 g, 74%)を橙色結晶として得た。1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.67(3H, s), 6.50-6.70(2H,m),
6.89(1H,s), 7.09(1H,s).
【００８５】実施例１ N−[1−[3−(4−シアノフェニル)プロピオニル]ピペリ
ジン−4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 1) N−[1−[3−(4−シアノフェニル)プロピオニル]ピペ
リジン−4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザ
アセナフチレン−4−カルボキサミドの合成 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド 塩酸塩(567 mg,2.96 mmol)を3−(4−シアノフェ
ニル)プロピオン酸(259 mg, 1.49 mmol)、1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾ−ル一水和物(453 mg, 2.94 mmol)の
アセトニトリル懸濁液(10 ml)に加え、室温で1時間攪拌
した。N−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパン−1−イ
ル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレ
ン−4−カルボキサミド 二塩酸塩(500 mg, 1.34 mmo
l)、トリエチルアミン(350 mg, 3.46mmol)、1,8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(407 mg, 2.67 mmo
l)のアセトニトリル溶液(5.0 ml)を反応液に加え、室温
で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水に溶かし
クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル:メ
タノ−ル＝10:1）で精製し、N−[1−[3−(4−シアノフ
ェニル)プロピオニル]ピペリジン−4−イル]−2−メチ
ル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボ
キサミド(561 mg, 89 %)を紫色結晶として得た。 元素分析値：C26H25N5O2S・0.6H2Oとして 計算値：C, 64.73; H, 5.47; N, 14.52. 実測値：C, 64.66; H, 5.54; N, 14.77. 2) N−[1−[3−(4−シアノフェニル)プロピオニル]ピペ
リジン−4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザ
アセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 濃塩酸(0.90 ml)をN−[1−[3−(4−シアノフェニル)プ
ロピオニル]ピペリジン−4−イル]−2−メチル−5−チ
ア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド
(522 mg, 1.11 mmol)のエタノ−ル溶液(10 ml)に加え、
室温で30分間攪拌した。反応液を濃縮し、N−[1−[3−
(4−シアノフェニル)プロピオニル]ピペリジン−4−イ
ル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレ
ン−4−カルボキサミド塩酸塩(464 mg, 83 %)を橙色結
晶として得、濾過で集めジエチルエ−テルで洗浄した。 元素分析値：C26H26ClN5O2S・2.5H2Oとして 計算値：C, 56.46; H, 5.65; N, 12.66. 実測値：C, 56.75; H, 5.57; N, 12.89.
ジン−4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 1) N−[1−[3−(4−シアノフェニル)プロピオニル]ピペ
リジン−4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザ
アセナフチレン−4−カルボキサミドの合成 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド 塩酸塩(567 mg,2.96 mmol)を3−(4−シアノフェ
ニル)プロピオン酸(259 mg, 1.49 mmol)、1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾ−ル一水和物(453 mg, 2.94 mmol)の
アセトニトリル懸濁液(10 ml)に加え、室温で1時間攪拌
した。N−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパン−1−イ
ル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレ
ン−4−カルボキサミド 二塩酸塩(500 mg, 1.34 mmo
l)、トリエチルアミン(350 mg, 3.46mmol)、1,8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(407 mg, 2.67 mmo
l)のアセトニトリル溶液(5.0 ml)を反応液に加え、室温
で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水に溶かし
クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル:メ
タノ−ル＝10:1）で精製し、N−[1−[3−(4−シアノフ
ェニル)プロピオニル]ピペリジン−4−イル]−2−メチ
ル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボ
キサミド(561 mg, 89 %)を紫色結晶として得た。 元素分析値：C26H25N5O2S・0.6H2Oとして 計算値：C, 64.73; H, 5.47; N, 14.52. 実測値：C, 64.66; H, 5.54; N, 14.77. 2) N−[1−[3−(4−シアノフェニル)プロピオニル]ピペ
リジン−4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザ
アセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 濃塩酸(0.90 ml)をN−[1−[3−(4−シアノフェニル)プ
ロピオニル]ピペリジン−4−イル]−2−メチル−5−チ
ア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド
(522 mg, 1.11 mmol)のエタノ−ル溶液(10 ml)に加え、
室温で30分間攪拌した。反応液を濃縮し、N−[1−[3−
(4−シアノフェニル)プロピオニル]ピペリジン−4−イ
ル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレ
ン−4−カルボキサミド塩酸塩(464 mg, 83 %)を橙色結
晶として得、濾過で集めジエチルエ−テルで洗浄した。 元素分析値：C26H26ClN5O2S・2.5H2Oとして 計算値：C, 56.46; H, 5.65; N, 12.66. 実測値：C, 56.75; H, 5.57; N, 12.89.
【００８６】実施例２ N−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イ
ル)−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレ
ン−4−カルボキサミドの合成 クロロぎ酸ベンジル(167 mg, 0.981 mmol)をN−(ピペリ
ジン−4−イル)−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド二塩酸塩(300 mg, 0.
775 mmol)、トリエチルアミン(392 mg, 3.87 mmol)、1,
8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(234 mg, 1.
54 mmol)のアセトニトリル溶液(20 ml)に加え、室温で
1.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水に溶かし
クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル:メ
タノ−ル＝20:1）で精製し、N−(1−ベンジルオキシカ
ルボニルピペリジン−4−イル)−2−メチル−5−チア−
1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド(192m
g, 55 %)を紫色結晶として得た。 元素分析値：C24H24N4O3S・0.5H2Oとして 計算値：C, 63.00; H, 5.51; N, 12.24. 実測値：C, 63.30; H, 5.58; N, 11.98.
ル)−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレ
ン−4−カルボキサミドの合成 クロロぎ酸ベンジル(167 mg, 0.981 mmol)をN−(ピペリ
ジン−4−イル)−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド二塩酸塩(300 mg, 0.
775 mmol)、トリエチルアミン(392 mg, 3.87 mmol)、1,
8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(234 mg, 1.
54 mmol)のアセトニトリル溶液(20 ml)に加え、室温で
1.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水に溶かし
クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル:メ
タノ−ル＝20:1）で精製し、N−(1−ベンジルオキシカ
ルボニルピペリジン−4−イル)−2−メチル−5−チア−
1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド(192m
g, 55 %)を紫色結晶として得た。 元素分析値：C24H24N4O3S・0.5H2Oとして 計算値：C, 63.00; H, 5.51; N, 12.24. 実測値：C, 63.30; H, 5.58; N, 11.98.
【００８７】実施例３ N−[1−(4−メトキシフェニルスルホニル)ピペリジン−
4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフ
チレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 1) N−[1−(4−メトキシフェニルスルホニル)ピペリジ
ン−4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセ
ナフチレン−4−カルボキサミドの合成 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド 塩酸塩(824 mg,4.30 mmol)をN−(ピペリジン−4
−イル)−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフ
チレン−4−カルボン酸(500 mg, 2.15 mmol)、1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾ−ル一水和物(659 mg, 4.30 mmo
l)のアセトニトリル懸濁液(15 ml)に加え、室温で1時間
攪拌した。4−アミノ−1−(4−メトキシフェニルスルホ
ニル)ピペリジン塩酸塩(791 mg, 2.58 mmol)、トリエチ
ルアミン(569 mg, 5.62 mmol)、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]−7−ウンデセン(397 mg, 2.61 mmol)のアセト
ニトリル溶液(5.0 ml)を反応液に加え、室温で1時間攪
拌した。反応液を濃縮し、残渣を水に溶かしクロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル:メタノ−ル＝20:
1）で精製し、N−[1−(4−メトキシフェニルスルホニ
ル)ピペリジン−4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b
−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド(240 mg,
23 %)を紫色結晶として得た。 元素分析値：C23H24N5O4S２・0.4H2Oとして 計算値：C, 56.17; H, 5.08; N, 11.39. 実測値：C, 56.34; H, 5.05; N, 11.40. 2) N−[1−(4−メトキシフェニルスルホニル)ピペリジ
ン−4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセ
ナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 濃塩酸(0.50 ml)をN−[1−(4−メトキシフェニルスルホ
ニル)ピペリジン−4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8
b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド(240 mg,
0.495 mmol)のエタノ−ル溶液(5.0 ml)に加え、室温で
30分間攪拌した。反応液を濃縮し、N−[1−(4−メトキ
シフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−2−メチ
ル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボ
キサミド塩酸塩(464 mg, 83 %)を橙色結晶として得、濾
過で集めジエチルエ−テルで洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.40−1.60 (2H, m), 1.70−
1.90 (2H, m), 2.17 (3H,s), 2.20−2.40 (2H, m), 3.4
0−3.80 (3H, m), 3.86 (3H, s), 6.40−6.50 (2H, m),
6.80−6.90 (1H, m), 7.10−7.30 (1H, m), 7.16 (2H,
d, J = 8.8 Hz),7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.30−8.
40 (1H, m).
4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフ
チレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 1) N−[1−(4−メトキシフェニルスルホニル)ピペリジ
ン−4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセ
ナフチレン−4−カルボキサミドの合成 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド 塩酸塩(824 mg,4.30 mmol)をN−(ピペリジン−4
−イル)−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフ
チレン−4−カルボン酸(500 mg, 2.15 mmol)、1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾ−ル一水和物(659 mg, 4.30 mmo
l)のアセトニトリル懸濁液(15 ml)に加え、室温で1時間
攪拌した。4−アミノ−1−(4−メトキシフェニルスルホ
ニル)ピペリジン塩酸塩(791 mg, 2.58 mmol)、トリエチ
ルアミン(569 mg, 5.62 mmol)、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]−7−ウンデセン(397 mg, 2.61 mmol)のアセト
ニトリル溶液(5.0 ml)を反応液に加え、室温で1時間攪
拌した。反応液を濃縮し、残渣を水に溶かしクロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル:メタノ−ル＝20:
1）で精製し、N−[1−(4−メトキシフェニルスルホニ
ル)ピペリジン−4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b
−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド(240 mg,
23 %)を紫色結晶として得た。 元素分析値：C23H24N5O4S２・0.4H2Oとして 計算値：C, 56.17; H, 5.08; N, 11.39. 実測値：C, 56.34; H, 5.05; N, 11.40. 2) N−[1−(4−メトキシフェニルスルホニル)ピペリジ
ン−4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセ
ナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 濃塩酸(0.50 ml)をN−[1−(4−メトキシフェニルスルホ
ニル)ピペリジン−4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8
b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド(240 mg,
0.495 mmol)のエタノ−ル溶液(5.0 ml)に加え、室温で
30分間攪拌した。反応液を濃縮し、N−[1−(4−メトキ
シフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−2−メチ
ル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボ
キサミド塩酸塩(464 mg, 83 %)を橙色結晶として得、濾
過で集めジエチルエ−テルで洗浄した。1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.40−1.60 (2H, m), 1.70−
1.90 (2H, m), 2.17 (3H,s), 2.20−2.40 (2H, m), 3.4
0−3.80 (3H, m), 3.86 (3H, s), 6.40−6.50 (2H, m),
6.80−6.90 (1H, m), 7.10−7.30 (1H, m), 7.16 (2H,
d, J = 8.8 Hz),7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.30−8.
40 (1H, m).
【００８８】実施例３と同様にして実施例４および５の
化合物を合成した。 実施例４ N−[1−(4−フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン−
4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフ
チレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C22H22ClFN4O3S2・H2Oとして 計算値：C, 50.14; H, 4.59; N, 10.63. 実測値：C, 50.15; H, 4.43; N, 10.70.
化合物を合成した。 実施例４ N−[1−(4−フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン−
4−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフ
チレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C22H22ClFN4O3S2・H2Oとして 計算値：C, 50.14; H, 4.59; N, 10.63. 実測値：C, 50.15; H, 4.43; N, 10.70.
【００８９】実施例５ N−[1−(4−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4
−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフ
チレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C22H22Cl２N4O3S2・H2Oとして 計算値：C, 48.62; H, 4.45; N, 10.31. 実測値：C, 48.41; H, 4.31; N, 10.31.
−イル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフ
チレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C22H22Cl２N4O3S2・H2Oとして 計算値：C, 48.62; H, 4.45; N, 10.31. 実測値：C, 48.41; H, 4.31; N, 10.31.
【００９０】実施例６ N−[1−(3−フェニルプロピオニル)ピペリジン−4−イ
ル)メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4
−カルボキサミド二塩酸塩 N−(ピペリジン−4−イル)メチル−5−チア−1,8b−ジ
アザアセナフチレン−4−カルボキサミド二塩酸塩(0.97
g,2.5mmol)、3−フェニルプロピオン酸(0.45g,3.0mmol)
とシアノりん酸ジエチル(0.46ml,3.0mmol)のジクロロメ
タン(50ml)溶液に、トリエチルアミン(1.12ml,8.0mmol)
を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、飽和重曹水
を加えて、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィ−(クロロホルム:メタノ−ル=10:1)で精製して、N−
[1−(3−フェニルプロピオニル)ピペリジン−4−イル)
メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カ
ルボキサミド(1.09g,98%)を油状物として得た。本油状
物をエタノ−ル溶液(１０ ml)に溶解し、濃塩酸(1.0 m
l)を加えて室温で30分間攪拌した。反応液を濃縮し、残
留物をエタノ−ル−アセトン−ジエチルエ−テルから再
結晶にて精製して、N−[1−(3−フェニルプロピオニル)
ピペリジン−4−イル)メチル−5−チア−1,8b−ジアザ
アセナフチレン−4−カルボキサミド二塩酸塩 (0.99g,
84%)を橙色結晶として得た。 元素分析値：C25H27ClN4O2S・0.5H2Oとして 計算値：C, 61.03; H, 5.74; N, 11.39. 実測値：C, 60.79; H, 5.88; N, 11.28.
ル)メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4
−カルボキサミド二塩酸塩 N−(ピペリジン−4−イル)メチル−5−チア−1,8b−ジ
アザアセナフチレン−4−カルボキサミド二塩酸塩(0.97
g,2.5mmol)、3−フェニルプロピオン酸(0.45g,3.0mmol)
とシアノりん酸ジエチル(0.46ml,3.0mmol)のジクロロメ
タン(50ml)溶液に、トリエチルアミン(1.12ml,8.0mmol)
を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、飽和重曹水
を加えて、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィ−(クロロホルム:メタノ−ル=10:1)で精製して、N−
[1−(3−フェニルプロピオニル)ピペリジン−4−イル)
メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カ
ルボキサミド(1.09g,98%)を油状物として得た。本油状
物をエタノ−ル溶液(１０ ml)に溶解し、濃塩酸(1.0 m
l)を加えて室温で30分間攪拌した。反応液を濃縮し、残
留物をエタノ−ル−アセトン−ジエチルエ−テルから再
結晶にて精製して、N−[1−(3−フェニルプロピオニル)
ピペリジン−4−イル)メチル−5−チア−1,8b−ジアザ
アセナフチレン−4−カルボキサミド二塩酸塩 (0.99g,
84%)を橙色結晶として得た。 元素分析値：C25H27ClN4O2S・0.5H2Oとして 計算値：C, 61.03; H, 5.74; N, 11.39. 実測値：C, 60.79; H, 5.88; N, 11.28.
【００９１】実施例７ N−[3−[1−(2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−
イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセ
ナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 1) N−[3−[1−(2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミドの合成 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド 塩酸塩(765 mg,3.99 mmol)を2−メトキシ安息香
酸(405 mg, 2.66 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
−ル一水和物(611 mg, 3.99 mmol)のアセトニトリル懸
濁液(30 ml)に加え、室温で1時間攪拌した。N−[3−(ピ
ペリジン−4−イル)プロパン−1−イル]−5−チア−1,8
b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 二塩酸
塩(1.00g,2.41 mmol)、トリエチルアミン(365 mg, 3.60
mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン
(736 mg, 4.83 mmol)のアセトニトリル溶液(10 ml)を反
応液に加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、
残渣を水に溶かしクロロホルムで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（酢酸エチル:メタノ−ル＝10:1）で精製し、N−[3−[1
−(2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]プロ
パン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレ
ン−4−カルボキサミド(772 mg, 67 %)を紫色結晶とし
て得た。 元素分析値：C26H28N4O3S・0.5H2Oとして 計算値：C, 64.31; H, 6.02; N, 11.54. 実測値：C, 64.25; H, 6.10; N, 11.77. 2) N−[3−[1−(2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 濃塩酸(1.5 ml)をN−[3−[1−(2−メトキシベンゾイル)
ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−
1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド(750
mg, 1.57 mmol)のエタノ−ル溶液(15 ml)に加え、室温
で30分間攪拌した。反応液を濃縮し、N−[3−[1−(2−
メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1
−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−
カルボキサミド 塩酸塩(807 mg, quant.)を橙色非晶体
として得た。 元素分析値：C26H29ClN4O3S・3.5H2Oとして 計算値：C, 54.21; H, 6.30; N, 9.73. 実測値：C, 54.29; H, 6.10; N, 9.78.
イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセ
ナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 1) N−[3−[1−(2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミドの合成 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド 塩酸塩(765 mg,3.99 mmol)を2−メトキシ安息香
酸(405 mg, 2.66 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
−ル一水和物(611 mg, 3.99 mmol)のアセトニトリル懸
濁液(30 ml)に加え、室温で1時間攪拌した。N−[3−(ピ
ペリジン−4−イル)プロパン−1−イル]−5−チア−1,8
b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 二塩酸
塩(1.00g,2.41 mmol)、トリエチルアミン(365 mg, 3.60
mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン
(736 mg, 4.83 mmol)のアセトニトリル溶液(10 ml)を反
応液に加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、
残渣を水に溶かしクロロホルムで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（酢酸エチル:メタノ−ル＝10:1）で精製し、N−[3−[1
−(2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]プロ
パン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレ
ン−4−カルボキサミド(772 mg, 67 %)を紫色結晶とし
て得た。 元素分析値：C26H28N4O3S・0.5H2Oとして 計算値：C, 64.31; H, 6.02; N, 11.54. 実測値：C, 64.25; H, 6.10; N, 11.77. 2) N−[3−[1−(2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 濃塩酸(1.5 ml)をN−[3−[1−(2−メトキシベンゾイル)
ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−
1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド(750
mg, 1.57 mmol)のエタノ−ル溶液(15 ml)に加え、室温
で30分間攪拌した。反応液を濃縮し、N−[3−[1−(2−
メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1
−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−
カルボキサミド 塩酸塩(807 mg, quant.)を橙色非晶体
として得た。 元素分析値：C26H29ClN4O3S・3.5H2Oとして 計算値：C, 54.21; H, 6.30; N, 9.73. 実測値：C, 54.29; H, 6.10; N, 9.78.
【００９２】実施例７と同様にして実施例８〜６４の化
合物を合成した。 実施例８ N−[3−[1−(4−クロロ−2−メトキシベンゾイル)ピペ
リジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b
−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H28Cl2N4O3S・2H2Oとして 計算値：C, 53.52; H, 5.53; N, 9.60. 実測値：C, 53.47; H, 5.66; N, 9.74.
合物を合成した。 実施例８ N−[3−[1−(4−クロロ−2−メトキシベンゾイル)ピペ
リジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b
−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H28Cl2N4O3S・2H2Oとして 計算値：C, 53.52; H, 5.53; N, 9.60. 実測値：C, 53.47; H, 5.66; N, 9.74.
【００９３】実施例９ N−[3−[1−(2−ベンジルオキシ−4−クロロベンゾイ
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア
−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩
酸塩 元素分析値：C32H32Cl2N4O3S・2H2Oとして 計算値：C, 58.27; H, 5.50; N, 8.49. 実測値：C, 58.45; H, 5.58; N, 8.33.
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア
−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩
酸塩 元素分析値：C32H32Cl2N4O3S・2H2Oとして 計算値：C, 58.27; H, 5.50; N, 8.49. 実測値：C, 58.45; H, 5.58; N, 8.33.
【００９４】実施例１０ N−[3−[1−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)ピペ
リジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b
−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C25H25Cl2FN4O2S・H2Oとして 計算値：C, 54.25; H, 4.92; N, 10.12. 実測値：C, 54.34; H, 5.11; N, 10.45.
リジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b
−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C25H25Cl2FN4O2S・H2Oとして 計算値：C, 54.25; H, 4.92; N, 10.12. 実測値：C, 54.34; H, 5.11; N, 10.45.
【００９５】実施例１１ N−[3−[1−(2−シアノベンゾイル)ピペリジン−4−イ
ル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナ
フチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H26ClN5O2S・H2Oとして 計算値：C, 59.36; H, 5.36; N, 13.31. 実測値：C, 59.09; H, 5.33; N, 13.19.
ル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナ
フチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H26ClN5O2S・H2Oとして 計算値：C, 59.36; H, 5.36; N, 13.31. 実測値：C, 59.09; H, 5.33; N, 13.19.
【００９６】実施例１２ N−[3−[1−(3−シアノベンゾイル)ピペリジン−4−イ
ル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナ
フチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H26ClN5O2S・0.3H2Oとして 計算値：C, 60.82; H, 5.22; N, 13.64. 実測値：C, 60.78; H, 5.13; N, 13.56.
ル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナ
フチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H26ClN5O2S・0.3H2Oとして 計算値：C, 60.82; H, 5.22; N, 13.64. 実測値：C, 60.78; H, 5.13; N, 13.56.
【００９７】実施例１３ N−[3−[1−(4−シアノベンゾイル)ピペリジン−4−イ
ル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナ
フチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.00−1.85 (9H, m), 2.60−
2.90 (2H, m), 2.90−3.20 (1H, m), 3.30−3.50 (2H,
m), 4.40−4.60 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 7.4Hz),
6.90−7.05 (2H, m), 7.20−7.30 (1H, m), 7.55 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.55−7.65 (1H, m), 7.91 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 8.60−8.70 (1H, m).
ル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナ
フチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.00−1.85 (9H, m), 2.60−
2.90 (2H, m), 2.90−3.20 (1H, m), 3.30−3.50 (2H,
m), 4.40−4.60 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 7.4Hz),
6.90−7.05 (2H, m), 7.20−7.30 (1H, m), 7.55 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.55−7.65 (1H, m), 7.91 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 8.60−8.70 (1H, m).
【００９８】実施例１４ N−[3−[1−(4−スルファモイルベンゾイル)ピペリジン
−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジア
ザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C25H28ClN5O4S2・H2Oとして 計算値：C, 51.76; H, 5.21; N, 12.07. 実測値：C, 51.76; H, 5.04; N, 11.94.
−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジア
ザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C25H28ClN5O4S2・H2Oとして 計算値：C, 51.76; H, 5.21; N, 12.07. 実測値：C, 51.76; H, 5.04; N, 11.94.
【００９９】実施例１５ N−[3−[1−(4−ジメチルアミノベンゾイル)ピペリジン
−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジア
ザアセナフチレン−4−カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値：C27H33Cl2N5O2S・2H2Oとして 計算値：C, 54.18; H, 6.23; N, 11.70. 実測値：C, 53.97; H, 6.31; N, 11.63.
−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジア
ザアセナフチレン−4−カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値：C27H33Cl2N5O2S・2H2Oとして 計算値：C, 54.18; H, 6.23; N, 11.70. 実測値：C, 53.97; H, 6.31; N, 11.63.
【０１００】実施例１６ N−[3−[1−(4−メチルチオベンゾイル)ピペリジン−4
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H29ClN4O2S2・1.5H2Oとして 計算値：C, 56.15; H, 5.80; N, 10.07. 実測値：C, 55.88; H, 5.79; N, 9.89.
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H29ClN4O2S2・1.5H2Oとして 計算値：C, 56.15; H, 5.80; N, 10.07. 実測値：C, 55.88; H, 5.79; N, 9.89.
【０１０１】実施例１７ N−[3−[1−(2−メチルチオベンゾイル)ピペリジン−4
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H29ClN4O2S2・1.5H2Oとして 計算値：C, 56.38; H, 5.86; N, 10.45. 実測値：C, 56.15; H, 5.80; N, 10.07.
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H29ClN4O2S2・1.5H2Oとして 計算値：C, 56.38; H, 5.86; N, 10.45. 実測値：C, 56.15; H, 5.80; N, 10.07.
【０１０２】実施例１８ N−[3−[1−(2−メチルスルホニルベンゾイル)ピペリジ
ン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジ
アザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H29ClN4O4S2・H2Oとして 計算値：C, 53.92; H, 5.40; N, 9.67. 実測値：C, 53.82; H, 5.72; N, 9.67.
ン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジ
アザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H29ClN4O4S2・H2Oとして 計算値：C, 53.92; H, 5.40; N, 9.67. 実測値：C, 53.82; H, 5.72; N, 9.67.
【０１０３】実施例１９ N−[3−[1−(2−ベンジルチオベンゾイル)ピペリジン−
4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザ
アセナフチレン−4−カルボキサミド塩酸塩 元素分析値：C32H33ClN4O2S2・H2Oとして 計算値：C, 61.67; H, 5.66; N, 8.99. 実測値：C, 61.58; H, 5.79; N, 9.19.
4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザ
アセナフチレン−4−カルボキサミド塩酸塩 元素分析値：C32H33ClN4O2S2・H2Oとして 計算値：C, 61.67; H, 5.66; N, 8.99. 実測値：C, 61.58; H, 5.79; N, 9.19.
【０１０４】実施例２０ N−[3−[1−[2−(4−クロロフェニルメチルチオ)ベンゾ
イル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チ
ア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド
塩酸塩 元素分析値：C32H32Cl2N4O2S2・2H2Oとして 計算値：C, 56.88; H, 5.37; N, 8.29. 実測値：C, 57.15; H, 5.29; N, 8.56.
イル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チ
ア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド
塩酸塩 元素分析値：C32H32Cl2N4O2S2・2H2Oとして 計算値：C, 56.88; H, 5.37; N, 8.29. 実測値：C, 57.15; H, 5.29; N, 8.56.
【０１０５】実施例２１ N−[3−[1−[2−(4−シアノフェニルメチルチオ)ベンゾ
イル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チ
ア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド
塩酸塩 元素分析値：C33H32ClN5O2S2・3.5H2Oとして 計算値：C, 57.17; H, 5.67; N, 10.10. 実測値：C, 57.22; H, 5.61; N, 10.23.
イル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チ
ア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド
塩酸塩 元素分析値：C33H32ClN5O2S2・3.5H2Oとして 計算値：C, 57.17; H, 5.67; N, 10.10. 実測値：C, 57.22; H, 5.61; N, 10.23.
【０１０６】実施例２２ N−[3−[1−(2−クロロピリジン−3−イルカルボニル)
ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−
1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド塩酸
塩 元素分析値：C24H25Cl2N5O2S・0.7H2Oとして 計算値：C, 54.28; H, 5.01; N, 13.19. 実測値：C, 54.25; H, 5.35; N, 13.14.
ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−
1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド塩酸
塩 元素分析値：C24H25Cl2N5O2S・0.7H2Oとして 計算値：C, 54.28; H, 5.01; N, 13.19. 実測値：C, 54.25; H, 5.35; N, 13.14.
【０１０７】実施例２３ N−[3−[1−(2−クロロピリジン−5−イルカルボニル)
ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−
1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド塩酸
塩 元素分析値：C24H25Cl2N5O2Sとして 計算値：C, 55.60; H, 4.86; N, 13.51. 実測値：C, 55.39; H, 5.15; N, 13.92.
ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−
1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド塩酸
塩 元素分析値：C24H25Cl2N5O2Sとして 計算値：C, 55.60; H, 4.86; N, 13.51. 実測値：C, 55.39; H, 5.15; N, 13.92.
【０１０８】実施例２４ N−[3−[1−(2−クロロピリジン−4−イルカルボニル)
ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−
1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド塩酸
塩 元素分析値：C24H25Cl2N5O2S・1.5H2Oとして 計算値：C, 52.84; H, 5.17; N, 12.84. 実測値：C, 53.11; H, 5.33; N, 13.08.
ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−
1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド塩酸
塩 元素分析値：C24H25Cl2N5O2S・1.5H2Oとして 計算値：C, 52.84; H, 5.17; N, 12.84. 実測値：C, 53.11; H, 5.33; N, 13.08.
【０１０９】実施例２５ N−[3−[1−(2−メチルチオピリジン−3−イルカルボニ
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア
−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 二
塩酸塩 元素分析値：C25H29Cl2N5O2S2・1.5H2Oとして 計算値：C, 50.58; H, 5.43; N, 11.80. 実測値：C, 50.85; H, 5.27; N, 11.81.
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア
−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 二
塩酸塩 元素分析値：C25H29Cl2N5O2S2・1.5H2Oとして 計算値：C, 50.58; H, 5.43; N, 11.80. 実測値：C, 50.85; H, 5.27; N, 11.81.
【０１１０】実施例２６ N−[3−[1−(2−メチルスルホニルピリジン−3−イルカ
ルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5
−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサ
ミド 塩酸塩 元素分析値：C25H28ClN5O4S2・1.5H2Oとして 計算値：C, 50.97; H, 5.30; N, 11.89. 実測値：C, 51.33; H, 5.56; N, 12.00.
ルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5
−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサ
ミド 塩酸塩 元素分析値：C25H28ClN5O4S2・1.5H2Oとして 計算値：C, 50.97; H, 5.30; N, 11.89. 実測値：C, 51.33; H, 5.56; N, 12.00.
【０１１１】実施例２７ N−[3−[1−(ピラジン−2−イルカルボニル)ピペリジン
−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジア
ザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C23H25ClN6O2S・0.5H2Oとして 計算値：C, 55.92; H, 5.30; N, 17.01. 実測値：C, 55.70; H, 5.27; N, 17.10.
−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジア
ザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C23H25ClN6O2S・0.5H2Oとして 計算値：C, 55.92; H, 5.30; N, 17.01. 実測値：C, 55.70; H, 5.27; N, 17.10.
【０１１２】実施例２８ N−[3−[1−(5−メチルピラジン−2−イルカルボニル)
ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−
1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド二塩
酸塩 元素分析値：C24H28Cl2N6O2S・H2Oとして 計算値：C, 52.08; H, 5.46; N, 15.18. 実測値：C, 52.26; H, 5.65; N, 15.26.
ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−
1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド二塩
酸塩 元素分析値：C24H28Cl2N6O2S・H2Oとして 計算値：C, 52.08; H, 5.46; N, 15.18. 実測値：C, 52.26; H, 5.65; N, 15.26.
【０１１３】実施例２９ N−[3−[1−(ピラゾ−ル−4−イルカルボニル)ピペリジ
ン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジ
アザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C22H25ClN6O2S・0.7H2Oとして 計算値：C, 54.41; H, 5.48; N, 17.31. 実測値：C, 54.12; H, 5.60; N, 17.03.
ン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジ
アザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C22H25ClN6O2S・0.7H2Oとして 計算値：C, 54.41; H, 5.48; N, 17.31. 実測値：C, 54.12; H, 5.60; N, 17.03.
【０１１４】実施例３０ N−[3−[1−(フラン−2−イルカルボニル)ピペリジン−
4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザ
アセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C23H25ClN4O3S・1.3H2Oとして 計算値：C, 55.65; H, 5.60; N, 11.29. 実測値：C, 55.71; H, 5.59; N, 11.20.
4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザ
アセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C23H25ClN4O3S・1.3H2Oとして 計算値：C, 55.65; H, 5.60; N, 11.29. 実測値：C, 55.71; H, 5.59; N, 11.20.
【０１１５】実施例３１ N−[3−[1−(フラン−3−イルカルボニル)ピペリジン−
4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザ
アセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C23H25ClN4O3S・H2Oとして 計算値：C, 56.26; H, 5.54; N, 11.41. 実測値：C, 56.03; H, 5.43; N, 11.69.
4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザ
アセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C23H25ClN4O3S・H2Oとして 計算値：C, 56.26; H, 5.54; N, 11.41. 実測値：C, 56.03; H, 5.43; N, 11.69.
【０１１６】実施例３２ N−[3−[1−(2−ニトロフラン−5−イルカルボニル)ピ
ペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8
b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド塩酸塩 元素分析値：C23H24ClN5O5S・0.7H2Oとして 計算値：C, 52.06; H, 4.83; N, 13.20. 実測値：C, 52.00; H, 4.82; N, 13.29.
ペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8
b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド塩酸塩 元素分析値：C23H24ClN5O5S・0.7H2Oとして 計算値：C, 52.06; H, 4.83; N, 13.20. 実測値：C, 52.00; H, 4.82; N, 13.29.
【０１１７】実施例３３ N−[3−[1−(2−ブロモフラン−5−イルカルボニル)ピ
ペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8
b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド塩酸塩 元素分析値：C23H24BrClN4O3S・H2Oとして 計算値：C, 48.47; H, 4.60; N, 9.83. 実測値：C, 48.65; H, 4.60; N, 9.87.
ペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8
b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド塩酸塩 元素分析値：C23H24BrClN4O3S・H2Oとして 計算値：C, 48.47; H, 4.60; N, 9.83. 実測値：C, 48.65; H, 4.60; N, 9.87.
【０１１８】実施例３４ N−[3−[1−(2−フェニルチオフラン−5−イルカルボニ
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア
−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩
酸塩 元素分析値：C29H29ClN4O3S2・0.5H2Oとして 計算値：C, 59.02; H, 5.12; N, 9.49. 実測値：C, 58.86; H, 5.40; N, 9.43.
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア
−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩
酸塩 元素分析値：C29H29ClN4O3S2・0.5H2Oとして 計算値：C, 59.02; H, 5.12; N, 9.49. 実測値：C, 58.86; H, 5.40; N, 9.43.
【０１１９】実施例３５ N−[3−[1−[2−(2−クロロフェニルチオ)フラン−5−
イルカルボニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イ
ル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C29H28Cl2N4O3S2・2.5H2Oとして 計算値：C, 52.72; H, 5.03; N, 8.48. 実測値：C, 52.53; H, 4.95; N, 8.78.
イルカルボニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イ
ル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C29H28Cl2N4O3S2・2.5H2Oとして 計算値：C, 52.72; H, 5.03; N, 8.48. 実測値：C, 52.53; H, 4.95; N, 8.78.
【０１２０】実施例３６ N−[3−[1−[2−(3−クロロフェニルチオ)フラン−5−
イルカルボニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イ
ル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C29H28Cl2N4O3S2・1.5H2Oとして 計算値：C, 54.20; H, 4.86; N, 8.72. 実測値：C, 54.25; H, 4.92; N, 9.02.
イルカルボニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イ
ル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C29H28Cl2N4O3S2・1.5H2Oとして 計算値：C, 54.20; H, 4.86; N, 8.72. 実測値：C, 54.25; H, 4.92; N, 9.02.
【０１２１】実施例３７ N−[3−[1−[2−(4−クロロフェニルチオ)フラン−5−
イルカルボニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イ
ル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C29H28Cl2N4O3S2・2H2Oとして 計算値：C, 53.45; H, 4.95; N, 8.60. 実測値：C, 53.63; H, 5.01; N, 8.59.
イルカルボニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イ
ル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C29H28Cl2N4O3S2・2H2Oとして 計算値：C, 53.45; H, 4.95; N, 8.60. 実測値：C, 53.63; H, 5.01; N, 8.59.
【０１２２】実施例３８ N−[3−[1−(4−オキソ−4H−ピラン−2−イルカルボニ
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア
−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩
酸塩 元素分析値：C24H25ClN4O4S・H2Oとして 計算値：C, 55.54; H, 5.24; N, 10.79. 実測値：C, 55.53; H, 5.09; N, 10.69.
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア
−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩
酸塩 元素分析値：C24H25ClN4O4S・H2Oとして 計算値：C, 55.54; H, 5.24; N, 10.79. 実測値：C, 55.53; H, 5.09; N, 10.69.
【０１２３】実施例３９ N−[3−[1−(チオフェン−2−イルカルボニル)ピペリジ
ン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジ
アザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C23H25ClN4O2S2・0.2H2Oとして 計算値：C, 56.07; H, 5.20; N, 11.46. 実測値：C, 56.09; H, 5.09; N, 11.46.
ン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジ
アザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C23H25ClN4O2S2・0.2H2Oとして 計算値：C, 56.07; H, 5.20; N, 11.46. 実測値：C, 56.09; H, 5.09; N, 11.46.
【０１２４】実施例４０ N−[3−[1−(2−クロロチオフェン−5−イルカルボニ
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア
−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩
酸塩 元素分析値：C23H24Cl2N4O2S2・H2Oとして 計算値：C, 51.01; H, 4.84; N, 10.35. 実測値：C, 51.19; H, 4.86; N, 10.37.
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア
−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩
酸塩 元素分析値：C23H24Cl2N4O2S2・H2Oとして 計算値：C, 51.01; H, 4.84; N, 10.35. 実測値：C, 51.19; H, 4.86; N, 10.37.
【０１２５】実施例４１ N−[3−[1−(2−フェニルチオチオフェン−5−イルカル
ボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−
チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミ
ド 塩酸塩 元素分析値：C29H29ClN4O2S3・0.5H2Oとして 計算値：C, 57.46; H, 4.99; N, 9.24. 実測値：C, 57.63; H, 5.08; N, 9.35.
ボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−
チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミ
ド 塩酸塩 元素分析値：C29H29ClN4O2S3・0.5H2Oとして 計算値：C, 57.46; H, 4.99; N, 9.24. 実測値：C, 57.63; H, 5.08; N, 9.35.
【０１２６】実施例４２ N−[3−[1−(2,3−ジブロモチオチオフェン−5−イルカ
ルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5
−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサ
ミド 塩酸塩 元素分析値：C23H23Br2ClN4O2S2として 計算値：C, 42.71; H, 3.58; N, 8.66. 実測値：C, 42.83; H, 3.57; N, 8.67.
ルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5
−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサ
ミド 塩酸塩 元素分析値：C23H23Br2ClN4O2S2として 計算値：C, 42.71; H, 3.58; N, 8.66. 実測値：C, 42.83; H, 3.57; N, 8.67.
【０１２７】実施例４３ N−[3−[1−(5−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−イルカ
ルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5
−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサ
ミド 塩酸塩 元素分析値：C27H26BrClN4O3S・H2Oとして 計算値：C, 52.31; H, 4.55; N, 9.04. 実測値：C, 52.60; H, 4.79; N, 9.23.
ルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5
−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサ
ミド 塩酸塩 元素分析値：C27H26BrClN4O3S・H2Oとして 計算値：C, 52.31; H, 4.55; N, 9.04. 実測値：C, 52.60; H, 4.79; N, 9.23.
【０１２８】実施例４４ N−[3−[1−(6−クロロ−1−ベンゾフラン−2−イルカ
ルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5
−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサ
ミド 塩酸塩 元素分析値：C27H26Cl2N4O3S・0.5H2Oとして 計算値：C, 57.24; H, 4.80; N, 9.89. 実測値：C, 57.15; H, 4.69; N, 9.85.
ルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5
−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサ
ミド 塩酸塩 元素分析値：C27H26Cl2N4O3S・0.5H2Oとして 計算値：C, 57.24; H, 4.80; N, 9.89. 実測値：C, 57.15; H, 4.69; N, 9.85.
【０１２９】実施例４５ N−[3−[1−(5,7−ジクロロ−1−ベンゾフラン−2−イ
ルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イ
ル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C27H25Cl3N4O3Sとして 計算値：C, 54.78; H, 4.26; N, 9.47. 実測値：C, 54.68; H, 4.28; N, 9.39.
ルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イ
ル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C27H25Cl3N4O3Sとして 計算値：C, 54.78; H, 4.26; N, 9.47. 実測値：C, 54.68; H, 4.28; N, 9.39.
【０１３０】実施例４６ N−[3−[1−(2−フェニルチアゾ−ル−4−イルカルボニ
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア
−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩
酸塩 元素分析値：C28H28ClN5O2S2・1.5H2Oとして 計算値：C, 56.70; H, 5.27; N, 11.81. 実測値：C, 56.62; H, 5.43; N, 11.83.
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア
−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩
酸塩 元素分析値：C28H28ClN5O2S2・1.5H2Oとして 計算値：C, 56.70; H, 5.27; N, 11.81. 実測値：C, 56.62; H, 5.43; N, 11.83.
【０１３１】実施例４７ N−[3−[1−[2−(ピリジン−3−イル)チアゾ−ル−4−
イルカルボニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イ
ル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 二塩酸塩 元素分析値：C27H28Cl2N6O2S2・0.5H2Oとして 計算値：C, 52.94; H, 4.77; N, 13.72. 実測値：C, 52.98; H, 4.86; N, 13.87.
イルカルボニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イ
ル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 二塩酸塩 元素分析値：C27H28Cl2N6O2S2・0.5H2Oとして 計算値：C, 52.94; H, 4.77; N, 13.72. 実測値：C, 52.98; H, 4.86; N, 13.87.
【０１３２】実施例４８ N−[3−[1−[2−(ピリジン−4−イル)チアゾ−ル−4−
イルカルボニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イ
ル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 二塩酸塩 元素分析値：C27H28Cl2N6O2S2・H2Oとして 計算値：C, 52.17; H, 4.86; N, 13.52. 実測値：C, 52.35; H, 4.62; N, 13.27.
イルカルボニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イ
ル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 二塩酸塩 元素分析値：C27H28Cl2N6O2S2・H2Oとして 計算値：C, 52.17; H, 4.86; N, 13.52. 実測値：C, 52.35; H, 4.62; N, 13.27.
【０１３３】実施例４９ N−[3−(1−シクロブチルカルボニルピペリジン−4−イ
ル)プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナ
フチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C23H29ClN4O2S・H2Oとして 計算値：C, 57.67; H, 6.52; N, 11.70. 実測値：C, 57.71; H, 6.45; N, 11.87.
ル)プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナ
フチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C23H29ClN4O2S・H2Oとして 計算値：C, 57.67; H, 6.52; N, 11.70. 実測値：C, 57.71; H, 6.45; N, 11.87.
【０１３４】実施例５０ N−[3−(1−シクロペンチルカルボニルピペリジン−4−
イル)プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセ
ナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C24H31ClN4O2S・H2Oとして 計算値：C, 58.46; H, 6.75; N, 11.36. 実測値：C, 58.38; H, 6.73; N, 11.46.
イル)プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセ
ナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C24H31ClN4O2S・H2Oとして 計算値：C, 58.46; H, 6.75; N, 11.36. 実測値：C, 58.38; H, 6.73; N, 11.46.
【０１３５】実施例５１ N−[3−(1−シクロヘキシルカルボニルピペリジン−4−
イル)プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセ
ナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C25H33ClN4O2S・H2Oとして 計算値：C, 59.21; H, 6.96; N, 11.05. 実測値：C, 59.01; H, 6.93; N, 10.97.
イル)プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセ
ナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C25H33ClN4O2S・H2Oとして 計算値：C, 59.21; H, 6.96; N, 11.05. 実測値：C, 59.01; H, 6.93; N, 10.97.
【０１３６】実施例５２ N−[3−[1−(3−シクロヘキセン−1−イルカルボニル)
ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−
1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド塩酸
塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 0.80−1.80 (11H, m), 1.85−
2.25 (3H, m), 2.65−2.85 (1H, m), 2.85−3.20 (3H,
m), 3.80−4.00 (2H, m), 4.35−4.45 (2H, m),5.66 (2
H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.85−7.10 (2H,
m), 7.15−7.30 (1H, m), 7.50−7.70 (1H, m), 8.55−
8.75 (1H, m).
ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−
1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド塩酸
塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 0.80−1.80 (11H, m), 1.85−
2.25 (3H, m), 2.65−2.85 (1H, m), 2.85−3.20 (3H,
m), 3.80−4.00 (2H, m), 4.35−4.45 (2H, m),5.66 (2
H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.85−7.10 (2H,
m), 7.15−7.30 (1H, m), 7.50−7.70 (1H, m), 8.55−
8.75 (1H, m).
【０１３７】実施例５３ N−[3−(1−シクロヘプチルカルボニルピペリジン−4−
イル)プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセ
ナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 0.80−1.80 (20H, m), 2.35−
2.55 (2H, m), 2.60−2.80 (1H, m), 2.80−3.20 (3H,
m), 3.80−4.00 (1H, m), 4.30−4.50 (1H, m),6.68 (1
H, d, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14
(1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 9.2 and 7.4 Hz), 7.71
(1H, s), 8.70−8.85 (1H, m).
イル)プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセ
ナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 0.80−1.80 (20H, m), 2.35−
2.55 (2H, m), 2.60−2.80 (1H, m), 2.80−3.20 (3H,
m), 3.80−4.00 (1H, m), 4.30−4.50 (1H, m),6.68 (1
H, d, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14
(1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 9.2 and 7.4 Hz), 7.71
(1H, s), 8.70−8.85 (1H, m).
【０１３８】実施例５４ N−[3−[1−[(E)−3−(2−シアノフェニル)−2−プロペ
ノイル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−
チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミ
ド 塩酸塩 元素分析値：C28H28ClN5O2S・H2Oとして 計算値：C, 60.91; H, 5.48; N, 12.69. 実測値：C, 60.87; H, 5.34; N, 12.61.
ノイル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−
チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミ
ド 塩酸塩 元素分析値：C28H28ClN5O2S・H2Oとして 計算値：C, 60.91; H, 5.48; N, 12.69. 実測値：C, 60.87; H, 5.34; N, 12.61.
【０１３９】実施例５５ N−[3−[1−[(E)−3−(3−シアノフェニル)−2−プロペ
ノイル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−
チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミ
ド 塩酸塩 元素分析値：C28H28ClN5O2S・H2Oとして 計算値：C, 60.91; H, 5.48; N, 12.69. 実測値：C, 60.68; H, 5.44; N, 12.60.
ノイル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−
チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミ
ド 塩酸塩 元素分析値：C28H28ClN5O2S・H2Oとして 計算値：C, 60.91; H, 5.48; N, 12.69. 実測値：C, 60.68; H, 5.44; N, 12.60.
【０１４０】実施例５６ N−[3−[1−[(E)−3−(4−シアノフェニル)−2−プロペ
ノイル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−
チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミ
ド 塩酸塩 元素分析値：C28H28ClN5O2S・0.5H2Oとして 計算値：C, 61.92; H, 5.38; N, 12.90. 実測値：C, 61.62; H, 5.39; N, 12.92.
ノイル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−
チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミ
ド 塩酸塩 元素分析値：C28H28ClN5O2S・0.5H2Oとして 計算値：C, 61.92; H, 5.38; N, 12.90. 実測値：C, 61.62; H, 5.39; N, 12.92.
【０１４１】実施例５７ N−[3−[1−[(E)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]−2−プロペノイル]ピペリジン−4−イル]プロパン
−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4
−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C28H28ClF3N4O2S・2.5H2Oとして 計算値：C, 54.06; H, 5.35; N, 9.01. 実測値：C, 54.04; H, 5.07; N, 9.31.
ル]−2−プロペノイル]ピペリジン−4−イル]プロパン
−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4
−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C28H28ClF3N4O2S・2.5H2Oとして 計算値：C, 54.06; H, 5.35; N, 9.01. 実測値：C, 54.04; H, 5.07; N, 9.31.
【０１４２】実施例５８ N−[3−[1−[(E)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]−2−プロペノイル]ピペリジン−4−イル]プロパン
−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4
−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C28H28ClF3N4O2S・1.5H2Oとして 計算値：C, 55.67; H, 5.17; N, 9.27. 実測値：C, 55.68; H, 5.02; N, 9.43.
ル]−2−プロペノイル]ピペリジン−4−イル]プロパン
−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4
−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C28H28ClF3N4O2S・1.5H2Oとして 計算値：C, 55.67; H, 5.17; N, 9.27. 実測値：C, 55.68; H, 5.02; N, 9.43.
【０１４３】実施例５９ N−[3−[1−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセ
チルピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チ
ア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド
塩酸塩 元素分析値：C27H28ClF3N4O3S・4.5H2Oとして 計算値：C, 48.98; H, 5.63; N, 8.46. 実測値：C, 48.70; H, 5.88; N, 8.74.
チルピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チ
ア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド
塩酸塩 元素分析値：C27H28ClF3N4O3S・4.5H2Oとして 計算値：C, 48.98; H, 5.63; N, 8.46. 実測値：C, 48.70; H, 5.88; N, 8.74.
【０１４４】実施例６０ N−[3−[1−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセ
チルピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チ
ア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド
塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 0.80−1.25 (4H, m), 1.40−
1.60 (3H, m), 1.60−1.80 (2H, m), 2.45−2.65 (2H,
m), 2.90−3.20 (2H, m), 3.70−3.90 (1H, m), 4.20−
4.40 (1H, m), 4.93 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 7.4 H
z), 6.99 (1H, d,J = 9.0 Hz), 7.05−7.60 (6H, m),
7.69 (1H, s), 8.70−8.85 (1H, m).
チルピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チ
ア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド
塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 0.80−1.25 (4H, m), 1.40−
1.60 (3H, m), 1.60−1.80 (2H, m), 2.45−2.65 (2H,
m), 2.90−3.20 (2H, m), 3.70−3.90 (1H, m), 4.20−
4.40 (1H, m), 4.93 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 7.4 H
z), 6.99 (1H, d,J = 9.0 Hz), 7.05−7.60 (6H, m),
7.69 (1H, s), 8.70−8.85 (1H, m).
【０１４５】実施例６１ N−[3−[1−[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プ
ロピオニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]
−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキ
サミド 塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 0.75−1.00 (2H, m), 1.05−
1.25 (2H, m), 1.30−1.55 (2H, m), 1.55−1.70 (2H,
m), 2.50−2.70 (2H, m), 2.80−3.00 (3H, m), 3.00−
3.20 (2H, m), 3.75−3.90 (2H, m), 4.30−4.45 (2H,
m), 6.55−6.65 (1H, m), 6.90−7.05 (2H, m), 7.20−
7.35 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.62 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.55−7.65 (1H, m), 8.55−8.70 (1
H, m).
ロピオニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]
−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキ
サミド 塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 0.75−1.00 (2H, m), 1.05−
1.25 (2H, m), 1.30−1.55 (2H, m), 1.55−1.70 (2H,
m), 2.50−2.70 (2H, m), 2.80−3.00 (3H, m), 3.00−
3.20 (2H, m), 3.75−3.90 (2H, m), 4.30−4.45 (2H,
m), 6.55−6.65 (1H, m), 6.90−7.05 (2H, m), 7.20−
7.35 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.62 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.55−7.65 (1H, m), 8.55−8.70 (1
H, m).
【０１４６】実施例６２ N−[3−[1−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プ
ロピオニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]
−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキ
サミド 塩酸塩 元素分析値：C28H30ClF3N4O2S・H2Oとして 計算値：C, 56.32; H, 5.40; N, 9.38. 実測値：C, 56.20; H, 5.57; N, 9.65.
ロピオニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]
−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキ
サミド 塩酸塩 元素分析値：C28H30ClF3N4O2S・H2Oとして 計算値：C, 56.32; H, 5.40; N, 9.38. 実測値：C, 56.20; H, 5.57; N, 9.65.
【０１４７】実施例６３ N−[3−[1−(2−クロロチオフェン−5−イルカルボニ
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−3−メチ
ル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボ
キサミド 塩酸塩 元素分析値：C24H26Cl2N4O2S2・1.5H2Oとして 計算値：C, 51.06; H, 5.18; N, 9.92. 実測値：C, 50.76; H, 5.17; N, 10.28.
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−3−メチ
ル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボ
キサミド 塩酸塩 元素分析値：C24H26Cl2N4O2S2・1.5H2Oとして 計算値：C, 51.06; H, 5.18; N, 9.92. 実測値：C, 50.76; H, 5.17; N, 10.28.
【０１４８】実施例６４ N−[3−[1−(4−シアノベンゾイル)ピペリジン−4−イ
ル]プロパン−1−イル]−3−メチル−5−チア−1,8b−
ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C2７H2８ClN５O2S2・H2Oとして 計算値：C, 58.11; H, 5.78; N, 12.55. 実測値：C, 57.92; H, 5.67; N, 12.66.
ル]プロパン−1−イル]−3−メチル−5−チア−1,8b−
ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C2７H2８ClN５O2S2・H2Oとして 計算値：C, 58.11; H, 5.78; N, 12.55. 実測値：C, 57.92; H, 5.67; N, 12.66.
【０１４９】実施例６５ N−[3−[1−(2,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 1) N−[3−[1−(2,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン
−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジア
ザアセナフチレン−4−カルボキサミドの合成 N−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパン−1−イル]−5
−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサ
ミド 二塩酸塩(800 mg, 1.93 mmol)、2,4−ジクロロベ
ンゾイルクロリド(450 mg, 2.15 mmol)、1,8−ジアザビ
シクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(595 mg, 3.91 mmol)、
トリエチルアミン(292 mg, 2.88 mmol)のアセトニトリ
ル溶液(40 ml)を室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮
し、残渣を水に溶かしクロロホルムで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（酢酸エチル:メタノ−ル＝15:1）で精製し、N−[3
−[1−(2,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イ
ル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナ
フチレン−4−カルボキサミド(684 mg, 69 %)を紫色結
晶として得た。 元素分析値：C25H24Cl2N4O2S・0.6H2Oとして 計算値：C, 57.05; H, 4.83; N, 10.64. 実測値：C, 56.90; H, 4.87; N, 10.42. 2) N−[3−[1−(2,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン
−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジア
ザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 濃塩酸(1.0 ml)をN−[3−[1−(2,4−ジクロロベンゾイ
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア
−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド(67
5 mg, 1.31 mmol)のエタノ−ル溶液(10 ml)に加え、室
温で30分間攪拌した。反応液を濃縮し、N−[3−[1−(2,
4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]プロパン
−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4
−カルボキサミド 塩酸塩(675 mg, 93 %)を橙色非晶体
として得た。 元素分析値：C25H25Cl3N4O2S・0.7H2Oとして 計算値：C, 53.19; H, 4.71; N, 9.92. 実測値：C, 53.42; H, 5.03; N, 9.94.
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 1) N−[3−[1−(2,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン
−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジア
ザアセナフチレン−4−カルボキサミドの合成 N−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパン−1−イル]−5
−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサ
ミド 二塩酸塩(800 mg, 1.93 mmol)、2,4−ジクロロベ
ンゾイルクロリド(450 mg, 2.15 mmol)、1,8−ジアザビ
シクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(595 mg, 3.91 mmol)、
トリエチルアミン(292 mg, 2.88 mmol)のアセトニトリ
ル溶液(40 ml)を室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮
し、残渣を水に溶かしクロロホルムで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（酢酸エチル:メタノ−ル＝15:1）で精製し、N−[3
−[1−(2,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イ
ル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナ
フチレン−4−カルボキサミド(684 mg, 69 %)を紫色結
晶として得た。 元素分析値：C25H24Cl2N4O2S・0.6H2Oとして 計算値：C, 57.05; H, 4.83; N, 10.64. 実測値：C, 56.90; H, 4.87; N, 10.42. 2) N−[3−[1−(2,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン
−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジア
ザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 濃塩酸(1.0 ml)をN−[3−[1−(2,4−ジクロロベンゾイ
ル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア
−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド(67
5 mg, 1.31 mmol)のエタノ−ル溶液(10 ml)に加え、室
温で30分間攪拌した。反応液を濃縮し、N−[3−[1−(2,
4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]プロパン
−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4
−カルボキサミド 塩酸塩(675 mg, 93 %)を橙色非晶体
として得た。 元素分析値：C25H25Cl3N4O2S・0.7H2Oとして 計算値：C, 53.19; H, 4.71; N, 9.92. 実測値：C, 53.42; H, 5.03; N, 9.94.
【０１５０】実施例６５と同様にして実施例６６〜７０
の化合物を合成した。 実施例６６ N−[3−[1−(2,6−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.00−2.00 (9H, m), 2.60−
2.90 (2H, m), 2.90−3.30 (2H, m), 4.40−4.60 (2H,
m), 6.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.85−7.05 (2H,m),
7.15−7.30 (1H, m), 7.40−7.60 (4H, m), 8.55−8.70
(1H, m).
の化合物を合成した。 実施例６６ N−[3−[1−(2,6−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.00−2.00 (9H, m), 2.60−
2.90 (2H, m), 2.90−3.30 (2H, m), 4.40−4.60 (2H,
m), 6.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.85−7.05 (2H,m),
7.15−7.30 (1H, m), 7.40−7.60 (4H, m), 8.55−8.70
(1H, m).
【０１５１】実施例６７ N−[3−[1−(3,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C25H25Cl3N4O2S・0.5H2Oとして 計算値：C, 53.53; H, 4.67; N, 9.99. 実測値：C, 53.63; H, 4.88; N, 9.67.
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C25H25Cl3N4O2S・0.5H2Oとして 計算値：C, 53.53; H, 4.67; N, 9.99. 実測値：C, 53.63; H, 4.88; N, 9.67.
【０１５２】実施例６８ N−[3−[1−(3,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C25H25Cl3N4O2S・0.5H2Oとして 計算値：C, 53.53; H, 4.67; N, 9.99. 実測値：C, 53.29; H, 4.86; N, 10.05.
−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザア
セナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C25H25Cl3N4O2S・0.5H2Oとして 計算値：C, 53.53; H, 4.67; N, 9.99. 実測値：C, 53.29; H, 4.86; N, 10.05.
【０１５３】実施例６９ N−[3−[1−(2,4,6−トリクロロベンゾイル)ピペリジン
−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジア
ザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C25H24Cl4N4O2S・0.9H2Oとして 計算値：C, 49.83; H, 4.32; N, 9.30. 実測値：C, 50.11; H, 4.59; N, 9.00.
−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジア
ザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C25H24Cl4N4O2S・0.9H2Oとして 計算値：C, 49.83; H, 4.32; N, 9.30. 実測値：C, 50.11; H, 4.59; N, 9.00.
【０１５４】実施例７０ N−[3−[1−[(E)−3−フェニル−2−プロペノイル]ピペ
リジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b
−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 0.90−1.35 (4H, m), 1.40−
1.60 (3H, m), 1.65−1.80 (2H, m), 3.00−3.20 (3H,
m), 4.20−4.60 (4H, m), 6.65 (1H, d, J = 6.6Hz),
6.95−7.10 (2H, m), 7.20−7.50 (6H, m), 7.65−7.80
(3H, m), 8.65−8.80 (1H, m).
リジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b
−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 0.90−1.35 (4H, m), 1.40−
1.60 (3H, m), 1.65−1.80 (2H, m), 3.00−3.20 (3H,
m), 4.20−4.60 (4H, m), 6.65 (1H, d, J = 6.6Hz),
6.95−7.10 (2H, m), 7.20−7.50 (6H, m), 7.65−7.80
(3H, m), 8.65−8.80 (1H, m).
【０１５５】実施例７１ N−[3−[1−(4−シアノフェニルスルホニル)ピペリジン
−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジア
ザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 1) N−[3−[1−(4−シアノフェニルスルホニル)ピペリ
ジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−
ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミドの合成 N−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパン−1−イル]−5
−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサ
ミド 二塩酸塩(1.00 g, 2.41 mmol)、4−シアノフェニ
ルスルホニルクロリド(535 mg, 2.65 mmol)、1,8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(736 mg, 4.83 mmo
l)、トリエチルアミン(365 mg, 3.60 mmol)のアセトニ
トリル溶液(30 ml)を室温で1時間攪拌した。反応液を濃
縮し、残渣を水に溶かしクロロホルムで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（酢酸エチル:メタノ−ル＝20:1）で精製し、N−[3
−[1−(4−シアノフェニルスルホニル)ピペリジン−4−
イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセ
ナフチレン−4−カルボキサミド(261 mg, 21 %)を紫色
結晶として得た。 元素分析値：C25H25N5O3S2として 計算値：C, 59.15; H, 4.96; N, 13.80. 実測値：C, 58.94; H, 5.01; N, 13.73. 2) N−[3−[1−(4−シアノフェニルスルホニル)ピペリ
ジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−
ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合
成 濃塩酸(0.5 ml)をN−[3−[1−(4−シアノフェニルスル
ホニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−
チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミ
ド(245 mg, 0.483 mmol)のエタノ−ル溶液(5.0 ml)に加
え、室温で30分間攪拌した。反応液を濃縮し、N−[3−
[1−(4−シアノフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イ
ル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナ
フチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩(247 mg, 94 %)を
橙色結晶として得、濾過で集めジイソプロピルエ−テル
で洗浄した。 元素分析値：C25H26ClN5O3S2・H2Oとして 計算値：C, 53.42; H, 5.02; N, 12.46. 実測値：C, 53.17; H, 5.07; N, 12.41.
−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジア
ザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合成 1) N−[3−[1−(4−シアノフェニルスルホニル)ピペリ
ジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−
ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミドの合成 N−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパン−1−イル]−5
−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサ
ミド 二塩酸塩(1.00 g, 2.41 mmol)、4−シアノフェニ
ルスルホニルクロリド(535 mg, 2.65 mmol)、1,8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(736 mg, 4.83 mmo
l)、トリエチルアミン(365 mg, 3.60 mmol)のアセトニ
トリル溶液(30 ml)を室温で1時間攪拌した。反応液を濃
縮し、残渣を水に溶かしクロロホルムで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（酢酸エチル:メタノ−ル＝20:1）で精製し、N−[3
−[1−(4−シアノフェニルスルホニル)ピペリジン−4−
イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセ
ナフチレン−4−カルボキサミド(261 mg, 21 %)を紫色
結晶として得た。 元素分析値：C25H25N5O3S2として 計算値：C, 59.15; H, 4.96; N, 13.80. 実測値：C, 58.94; H, 5.01; N, 13.73. 2) N−[3−[1−(4−シアノフェニルスルホニル)ピペリ
ジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−
ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩の合
成 濃塩酸(0.5 ml)をN−[3−[1−(4−シアノフェニルスル
ホニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−5−
チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミ
ド(245 mg, 0.483 mmol)のエタノ−ル溶液(5.0 ml)に加
え、室温で30分間攪拌した。反応液を濃縮し、N−[3−
[1−(4−シアノフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イ
ル]プロパン−1−イル]−5−チア−1,8b−ジアザアセナ
フチレン−4−カルボキサミド 塩酸塩(247 mg, 94 %)を
橙色結晶として得、濾過で集めジイソプロピルエ−テル
で洗浄した。 元素分析値：C25H26ClN5O3S2・H2Oとして 計算値：C, 53.42; H, 5.02; N, 12.46. 実測値：C, 53.17; H, 5.07; N, 12.41.
【０１５６】実施例７２ N−[3−[1−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2−メチル−5−
チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミ
ド 塩酸塩の合成 1) N−[3−[1−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2−メチル
−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキ
サミドの合成 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド 塩酸塩(824 mg,4.30 mmol)を2−メチル−5−チ
ア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボン酸 (500
mg, 2.15 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル一
水和物(659 mg,4.30 mmol)のアセトニトリル懸濁液(15
ml)に加え、室温で1時間攪拌した。4−(3−アミノプロ
パン−1−イル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]ピペリジン 塩酸塩(905 mg, 2.58 mmol)、トリエ
チルアミン(569 mg, 5.62 mmol)、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]−7−ウンデセン(397 mg, 2.61 mmol)のアセト
ニトリル溶液(5.0 ml)を反応液に加え、室温で2時間攪
拌した。反応液を濃縮し、残渣を水に溶かしクロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル:メタノ−ル＝20:
1）で精製し、N−[3−[1−[4−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2
−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−
カルボキサミド(867 mg, 76 %)を赤紫色結晶として得
た。 元素分析値：C27H27F3N4O2S・0.6H2Oとして 計算値：C, 60.12; H, 5.27; N, 10.39. 実測値：C, 59.97; H, 5.29; N, 10.55. 2) N−[3−[1−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)ピ
ペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2−メチル−5
−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサ
ミド 塩酸塩の合成 濃塩酸(1.6 ml)をN−[3−[1−[4−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イ
ル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレ
ン−4−カルボキサミド(854 mg, 1.62 mmol)のエタノ−
ル溶液(15 ml)に加え、室温で30分間攪拌した。反応液
を濃縮し、N−[3−[1−[4−(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2−
メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カ
ルボキサミド 塩酸塩(780 mg, 85 %)を橙色非晶体とし
て得た。 元素分析値：C27H28ClF3N4O2S・H2Oとして 計算値：C, 55.62; H, 5.19; N, 9.61. 実測値：C, 55.76; H, 5.26; N, 9.84.
リジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2−メチル−5−
チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミ
ド 塩酸塩の合成 1) N−[3−[1−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2−メチル
−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキ
サミドの合成 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド 塩酸塩(824 mg,4.30 mmol)を2−メチル−5−チ
ア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボン酸 (500
mg, 2.15 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル一
水和物(659 mg,4.30 mmol)のアセトニトリル懸濁液(15
ml)に加え、室温で1時間攪拌した。4−(3−アミノプロ
パン−1−イル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]ピペリジン 塩酸塩(905 mg, 2.58 mmol)、トリエ
チルアミン(569 mg, 5.62 mmol)、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]−7−ウンデセン(397 mg, 2.61 mmol)のアセト
ニトリル溶液(5.0 ml)を反応液に加え、室温で2時間攪
拌した。反応液を濃縮し、残渣を水に溶かしクロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル:メタノ−ル＝20:
1）で精製し、N−[3−[1−[4−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2
−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−
カルボキサミド(867 mg, 76 %)を赤紫色結晶として得
た。 元素分析値：C27H27F3N4O2S・0.6H2Oとして 計算値：C, 60.12; H, 5.27; N, 10.39. 実測値：C, 59.97; H, 5.29; N, 10.55. 2) N−[3−[1−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)ピ
ペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2−メチル−5
−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサ
ミド 塩酸塩の合成 濃塩酸(1.6 ml)をN−[3−[1−[4−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イ
ル]−2−メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレ
ン−4−カルボキサミド(854 mg, 1.62 mmol)のエタノ−
ル溶液(15 ml)に加え、室温で30分間攪拌した。反応液
を濃縮し、N−[3−[1−[4−(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2−
メチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カ
ルボキサミド 塩酸塩(780 mg, 85 %)を橙色非晶体とし
て得た。 元素分析値：C27H28ClF3N4O2S・H2Oとして 計算値：C, 55.62; H, 5.19; N, 9.61. 実測値：C, 55.76; H, 5.26; N, 9.84.
【０１５７】実施例７２同様にして実施例７３〜７７の
化合物を合成した。 実施例７３ N−[3−[1−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン−4−イル]プロパン−1−イル]−6−メチル−5−
チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミ
ド 塩酸塩 元素分析値：C27H28ClF3N4O2Sとして 計算値：C, 57.39; H, 4.99; N, 9.92. 実測値：C, 57.08; H, 4.96; N, 9.73.
化合物を合成した。 実施例７３ N−[3−[1−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン−4−イル]プロパン−1−イル]−6−メチル−5−
チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキサミ
ド 塩酸塩 元素分析値：C27H28ClF3N4O2Sとして 計算値：C, 57.39; H, 4.99; N, 9.92. 実測値：C, 57.08; H, 4.96; N, 9.73.
【０１５８】実施例７４ N−[3−[1−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2,3−ジメチル
−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキ
サミド 塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.20−1.80 (9H, m), 1.97 (3
H, s), 2.44 (3H, s), 2.65−2.90 (2H, m), 3.00−3.2
0 (2H, m), 4.20−4.60 (2H, m), 6.74 (1H, d,J = 7.4
Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J =
9.2 and 7.4 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (2
H, d, J = 8.0 Hz), 8.60−8.75 (1H, m).
リジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2,3−ジメチル
−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カルボキ
サミド 塩酸塩1 H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.20−1.80 (9H, m), 1.97 (3
H, s), 2.44 (3H, s), 2.65−2.90 (2H, m), 3.00−3.2
0 (2H, m), 4.20−4.60 (2H, m), 6.74 (1H, d,J = 7.4
Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J =
9.2 and 7.4 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (2
H, d, J = 8.0 Hz), 8.60−8.75 (1H, m).
【０１５９】実施例７５ N−[3−[1−[4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホ
ニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2−メ
チル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H28ClF3N4O3S2・H2Oとして 計算値：C, 50.44; H, 4.88; N, 9.05. 実測値：C, 50.72; H, 4.84; N, 9.06.
ニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2−メ
チル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H28ClF3N4O3S2・H2Oとして 計算値：C, 50.44; H, 4.88; N, 9.05. 実測値：C, 50.72; H, 4.84; N, 9.06.
【０１６０】実施例７６ N−[3−[1−[4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホ
ニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−6−メ
チル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H28ClF3N4O3S2・0.5H2Oとして 計算値：C, 51.18; H, 4.79; N, 9.18. 実測値：C, 51.42; H, 4.90; N, 8.98.
ニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−6−メ
チル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−カル
ボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C26H28ClF3N4O3S2・0.5H2Oとして 計算値：C, 51.18; H, 4.79; N, 9.18. 実測値：C, 51.42; H, 4.90; N, 8.98.
【０１６１】実施例７７ N−[3−[1−[4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホ
ニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2,3−
ジメチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−
カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C27H30ClF3N4O3S2・0.5H2Oとして 計算値：C, 51.96; H, 5.01; N, 8.98. 実測値：C, 51.94; H, 5.13; N, 9.07.
ニル]ピペリジン−4−イル]プロパン−1−イル]−2,3−
ジメチル−5−チア−1,8b−ジアザアセナフチレン−4−
カルボキサミド 塩酸塩 元素分析値：C27H30ClF3N4O3S2・0.5H2Oとして 計算値：C, 51.96; H, 5.01; N, 8.98. 実測値：C, 51.94; H, 5.13; N, 9.07.
【０１６２】実施例７８ N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジ
ン-4-イル]プロパン−１−イル]-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド塩酸塩 1) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザ
アセナフチレン-4-カルボキサミドの合成 （Ａ法）4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド
(1.00 g, 4.80 mmol)をN-[3-(ピペリジン-4-イル) プロ
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド二塩酸塩(1.66 g, 4.00 mmol)、1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1.22 g, 8.00 mmo
l)、トリエチルアミン(810 mg, 8.00 mmol)のジクロロ
メタン溶液(25 ml)に加え、室温で30分攪拌した。反応
液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製し、N-[3-[1-
[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イ
ル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド(1.74 g, 84.5%)を赤色非晶体とし
て得た。 (B法) 5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン
酸(15.3g,70mmol)のアセトニトリル(500ml)懸濁液に、1
-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩(20.1g,105mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール・一水和物(16.1g,105mmol)を加えて１時間撹拌し
た。反応液に3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]ピペリジン-4-イル]プロピルアミン塩酸塩(29.5g,84
mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン(12.5
ml,84mmol)のアセトニトリル(50ml)溶液を滴下した。次
いでトリエチルアミン(14.6ml,105mmol)滴下し、３時間
撹拌した。反応液にクロロホルム(700ml)を加えて、飽
和重曹水(200ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー(クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製し、N-
[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン
-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナ
フチレン-4-カルボキサミド(31.2g, 87%)を赤色非晶体
として得た。 2) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザ
アセナフチレン-4-カルボキサミド塩酸塩の合成 N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジ
ン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセ
ナフチレン-4-カルボキサミド (88.1 g, 171mmol)のエ
タノール溶液(700 ml)に濃塩酸(21.4ml)を加え、室温で
30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、析出し結晶をジエ
チルエーテルを加えて濾取して、N-[3-[1-[4-(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパン−
１−イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カル
ボキサミド塩酸塩(92g, 94 %)を橙色結晶として得た。 融点196-202℃ 元素分析値：C26H26ClF3N4O2S・H2Oとして 計算値：C, 54.88; H, 4.96; N, 9.85. 実測値：C, 54.99; H, 4.94; N, 9.96.
ン-4-イル]プロパン−１−イル]-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド塩酸塩 1) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザ
アセナフチレン-4-カルボキサミドの合成 （Ａ法）4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド
(1.00 g, 4.80 mmol)をN-[3-(ピペリジン-4-イル) プロ
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド二塩酸塩(1.66 g, 4.00 mmol)、1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1.22 g, 8.00 mmo
l)、トリエチルアミン(810 mg, 8.00 mmol)のジクロロ
メタン溶液(25 ml)に加え、室温で30分攪拌した。反応
液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製し、N-[3-[1-
[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イ
ル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド(1.74 g, 84.5%)を赤色非晶体とし
て得た。 (B法) 5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン
酸(15.3g,70mmol)のアセトニトリル(500ml)懸濁液に、1
-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩(20.1g,105mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール・一水和物(16.1g,105mmol)を加えて１時間撹拌し
た。反応液に3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]ピペリジン-4-イル]プロピルアミン塩酸塩(29.5g,84
mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン(12.5
ml,84mmol)のアセトニトリル(50ml)溶液を滴下した。次
いでトリエチルアミン(14.6ml,105mmol)滴下し、３時間
撹拌した。反応液にクロロホルム(700ml)を加えて、飽
和重曹水(200ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー(クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製し、N-
[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン
-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナ
フチレン-4-カルボキサミド(31.2g, 87%)を赤色非晶体
として得た。 2) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザ
アセナフチレン-4-カルボキサミド塩酸塩の合成 N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジ
ン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセ
ナフチレン-4-カルボキサミド (88.1 g, 171mmol)のエ
タノール溶液(700 ml)に濃塩酸(21.4ml)を加え、室温で
30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、析出し結晶をジエ
チルエーテルを加えて濾取して、N-[3-[1-[4-(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパン−
１−イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カル
ボキサミド塩酸塩(92g, 94 %)を橙色結晶として得た。 融点196-202℃ 元素分析値：C26H26ClF3N4O2S・H2Oとして 計算値：C, 54.88; H, 4.96; N, 9.85. 実測値：C, 54.99; H, 4.94; N, 9.96.
【０１６３】実施例79 N-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-
4-イルメチル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド塩酸塩の合成 4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(1.00 g,
4.80 mmol)をN-[(ピペリジン-4-イル) メチル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩
(1.55 g, 4.00 mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-
ウンデセン(1.22g, 8.00 mmol)、トリエチルアミン(810
mg, 8.00 mmol)のジクロロメタン溶液(25 ml)に加え、
室温で30分攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール＝
10:1)で精製しN-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]ピペリジン-4-イルメチル］-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド(2.09 g, quant.)を赤
色非晶体として得た。濃塩酸(0.71 ml)をN-[1-[4-(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]メチル
-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド
(2.09 g, 4.00 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に加え、
室温で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、N-[1-[4-
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イルメ
チル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキ
サミド塩酸塩(1.18 g, 51%)を橙色結晶として得、2-プ
ロパノールで洗浄した。 元素分析値：C24H22ClF3N4O2S・H2Oとして 計算値：C, 53.28; H, 4.47; N, 10.36. 実測値：C, 52.99; H, 4.46; N, 10.24.
4-イルメチル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド塩酸塩の合成 4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(1.00 g,
4.80 mmol)をN-[(ピペリジン-4-イル) メチル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩
(1.55 g, 4.00 mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-
ウンデセン(1.22g, 8.00 mmol)、トリエチルアミン(810
mg, 8.00 mmol)のジクロロメタン溶液(25 ml)に加え、
室温で30分攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール＝
10:1)で精製しN-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]ピペリジン-4-イルメチル］-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド(2.09 g, quant.)を赤
色非晶体として得た。濃塩酸(0.71 ml)をN-[1-[4-(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]メチル
-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド
(2.09 g, 4.00 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に加え、
室温で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、N-[1-[4-
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イルメ
チル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキ
サミド塩酸塩(1.18 g, 51%)を橙色結晶として得、2-プ
ロパノールで洗浄した。 元素分析値：C24H22ClF3N4O2S・H2Oとして 計算値：C, 53.28; H, 4.47; N, 10.36. 実測値：C, 52.99; H, 4.46; N, 10.24.
【０１６４】同様にして以下の化合物を合成した。
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【０１６５】実施例100 N-[2-[tert-ブトキシカルボニル-[1-[4-(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]]アミノ]エタン
-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
キサミド N-ヒドロキシスクシンイミド(1.39 g, 12.0 mmol)を5-
チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸(1.31
g, 6.00 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド(2.30 g, 12.0 mmol)のアセトニトリ
ル懸濁液(20 ml)に加え、室温で1時間攪拌した。反応液
にtert-ブチル 2-アミノエチル[1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメート(4.9
9 g, 12.0mmol)、トリエチルアミン(1.21 g, 12.0 mmo
l)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製しN-[2-[t
ert-ブトキシカルボニル-[1-[4-(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]]アミノ]エタン-1-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド(3.04 g, 82 %)を赤色非晶体として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 1.60-2.00 (4H,
m), 2.70-3.20 (2H, m),3.20-3.40 (4H, m), 3.60-4.00
(2H, m), 4.70-4.95 (1H, m), 5.74 (1H, d, J= 5.6 a
nd 1.6 Hz), 6.50-6.70 (3H, m), 6.97 (1H, s), 7.53
(2H, d, J = 8.2Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz)
メチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]]アミノ]エタン
-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
キサミド N-ヒドロキシスクシンイミド(1.39 g, 12.0 mmol)を5-
チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン酸(1.31
g, 6.00 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド(2.30 g, 12.0 mmol)のアセトニトリ
ル懸濁液(20 ml)に加え、室温で1時間攪拌した。反応液
にtert-ブチル 2-アミノエチル[1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]カルバメート(4.9
9 g, 12.0mmol)、トリエチルアミン(1.21 g, 12.0 mmo
l)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製しN-[2-[t
ert-ブトキシカルボニル-[1-[4-(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]]アミノ]エタン-1-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド(3.04 g, 82 %)を赤色非晶体として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 1.60-2.00 (4H,
m), 2.70-3.20 (2H, m),3.20-3.40 (4H, m), 3.60-4.00
(2H, m), 4.70-4.95 (1H, m), 5.74 (1H, d, J= 5.6 a
nd 1.6 Hz), 6.50-6.70 (3H, m), 6.97 (1H, s), 7.53
(2H, d, J = 8.2Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz)
【０１６６】同様にして以下の化合物を合成した。 実施例101 N-[3-[tert-ブトキシカルボニル-[1-[4-(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]]アミノ]プロパ
ン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カル
ボキサミド1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.60-2.00 (6H,
m), 2.70-3.20 (2H, m),3.20-3.40 (4H, m), 3.60-4.00
(2H, m), 4.70-5.00 (1H, m), 5.74 (1H, d, J= 5.6 a
nd 2.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.61 (1H,
s), 6.67 (1H, s),6.98 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.
2 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz)
メチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]]アミノ]プロパ
ン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カル
ボキサミド1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.60-2.00 (6H,
m), 2.70-3.20 (2H, m),3.20-3.40 (4H, m), 3.60-4.00
(2H, m), 4.70-5.00 (1H, m), 5.74 (1H, d, J= 5.6 a
nd 2.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.61 (1H,
s), 6.67 (1H, s),6.98 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.
2 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz)
【０１６７】実施例102 N-[2- [1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリ
ジン-4-イル]アミノ]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩 濃塩酸(0.67 ml)をN-[2-[tert-ブトキシカルボニル-[1-
[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イ
ル]]アミノ]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナ
フチレン-4-カルボキサミド(1.02 g, 1.62 mmol)のエタ
ノール溶液(20 ml)に加え、50℃で1時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、N-[2-[tert-ブトキシカルボニル-[1-
[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イ
ル]]アミノ]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナ
フチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩を橙色結晶として
得、エタノールで洗浄した。 元素分析値：C25H26Cl2F3N5O2S・0.2H2Oとして 計算値：C, 50.72; H, 4.49; N, 11.83. 実測値：C, 50.60; H, 4.26; N, 11.84.
ジン-4-イル]アミノ]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩 濃塩酸(0.67 ml)をN-[2-[tert-ブトキシカルボニル-[1-
[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イ
ル]]アミノ]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナ
フチレン-4-カルボキサミド(1.02 g, 1.62 mmol)のエタ
ノール溶液(20 ml)に加え、50℃で1時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、N-[2-[tert-ブトキシカルボニル-[1-
[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イ
ル]]アミノ]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナ
フチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩を橙色結晶として
得、エタノールで洗浄した。 元素分析値：C25H26Cl2F3N5O2S・0.2H2Oとして 計算値：C, 50.72; H, 4.49; N, 11.83. 実測値：C, 50.60; H, 4.26; N, 11.84.
【０１６８】同様にして以下の化合物を合成した。 実施例103 N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジ
ン-4-イル]アミノ]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩 元素分析値：C26H28Cl2F3N5O2S・1.1H2Oとして 計算値：C, 50.18; H, 4.89; N, 11.25. 実測値：C, 50.36; H, 5.00; N, 10.93.
ン-4-イル]アミノ]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩 元素分析値：C26H28Cl2F3N5O2S・1.1H2Oとして 計算値：C, 50.18; H, 4.89; N, 11.25. 実測値：C, 50.36; H, 5.00; N, 10.93.
【０１６９】実施例104 N-[2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシカル
ボニル] ピペリジン-4-イルオキシ]エタン-1-イル]-5-
チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド塩
酸塩 トリホスゲン(594 mg, 2.00 mmol)を、4-(トリフルオロ
メチル)ベンジルアルコール(1.06 g, 6.00 mmol)、ピリ
ジン(633 mg, 8.00 mmol)のアセトニトリル溶液(20 ml)
に加え、室温で3時間攪拌した。反応液にN-[2-(ピペリ
ジン-4-イルオキシ)エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩(1.67 g,
4.00 mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
(3.05 g, 20.0 mmol)、トリエチルアミン(4.05 g, 40.0
mmol)のアセトニトリル溶液(20ml)を加え、室温で3日
間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタ
ノール＝10:1)で精製しN-[2-[1-[4-(トリフルオロメチ
ル)ベンジルオキシカルボニル] ピペリジン-4-イルオキ
シ]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン
-4-カルボキサミド(720 mg, 34 %)を赤色非晶体として
得た。濃塩酸(0.22 ml)をN-[2-[1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンジルオキシカルボニル] ピペリジン-4-イルオ
キシ]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド(720 mg, 1.32 mmol)のエタノール
溶液(20 ml)に加え、室温で30分攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、N-[2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル
オキシカルボニル] ピペリジン-4-イルオキシ]エタン-1
-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキ
サミド塩酸塩(650 mg, 85 %)を橙色結晶として得、エタ
ノール、ジエチルエーテルで洗浄した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.90-2.00 (4H, m), 2.80-4.00
(9H, m), 4.40-4.50 (2H,m), 6.50 (1H, d, J = 8.4 H
z), 6.90 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.10-
7.25 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.80-8.00 (4H, m), 8.6
0-8.80 (1H, m).
ボニル] ピペリジン-4-イルオキシ]エタン-1-イル]-5-
チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド塩
酸塩 トリホスゲン(594 mg, 2.00 mmol)を、4-(トリフルオロ
メチル)ベンジルアルコール(1.06 g, 6.00 mmol)、ピリ
ジン(633 mg, 8.00 mmol)のアセトニトリル溶液(20 ml)
に加え、室温で3時間攪拌した。反応液にN-[2-(ピペリ
ジン-4-イルオキシ)エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド二塩酸塩(1.67 g,
4.00 mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
(3.05 g, 20.0 mmol)、トリエチルアミン(4.05 g, 40.0
mmol)のアセトニトリル溶液(20ml)を加え、室温で3日
間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタ
ノール＝10:1)で精製しN-[2-[1-[4-(トリフルオロメチ
ル)ベンジルオキシカルボニル] ピペリジン-4-イルオキ
シ]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン
-4-カルボキサミド(720 mg, 34 %)を赤色非晶体として
得た。濃塩酸(0.22 ml)をN-[2-[1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンジルオキシカルボニル] ピペリジン-4-イルオ
キシ]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド(720 mg, 1.32 mmol)のエタノール
溶液(20 ml)に加え、室温で30分攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、N-[2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル
オキシカルボニル] ピペリジン-4-イルオキシ]エタン-1
-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキ
サミド塩酸塩(650 mg, 85 %)を橙色結晶として得、エタ
ノール、ジエチルエーテルで洗浄した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.90-2.00 (4H, m), 2.80-4.00
(9H, m), 4.40-4.50 (2H,m), 6.50 (1H, d, J = 8.4 H
z), 6.90 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.10-
7.25 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.80-8.00 (4H, m), 8.6
0-8.80 (1H, m).
【０１７０】同様にして以下の化合物を合成した。
【表１０】
【表１１】
【０１７１】実施例110 N-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]ピ
ペリジン-4-イルメチル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミド塩酸塩 4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニルクロリド
(1.17 g, 4.80 mmol)をN-(ピペリジン-4-イルメチル)-5
-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二
塩酸塩(1.55 g, 4.00 mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.
0]-7-ウンデセン(1.22 g, 8.00 mmol)、トリエチルアミ
ン(810 mg, 8.00 mmol)のアセトニトリル溶液(25 ml)に
加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残
渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製しN-[1-[4-(ト
リフルオロメチル)フェニルスルホニル]ピペリジン-4-
イルメチル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド(1.94 g, 93 %)を赤色非晶体として得た。
濃塩酸(0.61 ml)をN-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニルスルホニル]ピペリジン-4-イルメチル]-5-チア-1,8
b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド(1.94 g, 3.
71 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に加え、室温で30分
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、N-[1-[4-(トリフルオ
ロメチル)フェニルスルホニル]ピペリジン-4-イルメチ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド塩酸塩(1.79 g, 86 %)を橙色結晶として得、エタノ
ール、ジエチルエーテルで洗浄した。 元素分析値：C23H22ClF3N4O3S2として 計算値：C, 49.42; H, 3.97; N, 10.02. 実測値：C, 49.51; H, 3.96; N, 10.12.
ペリジン-4-イルメチル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミド塩酸塩 4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニルクロリド
(1.17 g, 4.80 mmol)をN-(ピペリジン-4-イルメチル)-5
-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド二
塩酸塩(1.55 g, 4.00 mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.
0]-7-ウンデセン(1.22 g, 8.00 mmol)、トリエチルアミ
ン(810 mg, 8.00 mmol)のアセトニトリル溶液(25 ml)に
加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残
渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製しN-[1-[4-(ト
リフルオロメチル)フェニルスルホニル]ピペリジン-4-
イルメチル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド(1.94 g, 93 %)を赤色非晶体として得た。
濃塩酸(0.61 ml)をN-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニルスルホニル]ピペリジン-4-イルメチル]-5-チア-1,8
b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド(1.94 g, 3.
71 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に加え、室温で30分
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、N-[1-[4-(トリフルオ
ロメチル)フェニルスルホニル]ピペリジン-4-イルメチ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド塩酸塩(1.79 g, 86 %)を橙色結晶として得、エタノ
ール、ジエチルエーテルで洗浄した。 元素分析値：C23H22ClF3N4O3S2として 計算値：C, 49.42; H, 3.97; N, 10.02. 実測値：C, 49.51; H, 3.96; N, 10.12.
【０１７２】同様にして以下の化合物を合成した。
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【０１７３】実施例124 N-[2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジ
ン-4-イル]エタン-1-イル]-3-メチル-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド塩酸塩 N-ヒドロキシスクシンイミド(691 mg, 6.00 mmol)を3-
メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン
酸(697 mg, 3.00 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド(1.15 g, 6.00 mmol)のアセ
トニトリル (15 ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(20 m
l) 懸濁液に加え、室温で1時間攪拌した。反応液に2-[1
-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イ
ル]エチルアミン塩酸塩 (1.52 g, 4.50 mmol)、1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(685 mg, 4.50 mmo
l)、トリエチルアミン(607 mg, 6.00 mmol)を加え、室
温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を
加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム:メタノール＝10:1)で精製しN-[2-[1-[4-(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]エタン-1-
イル]-3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド(1.10 g, 72 %)を赤色非晶体として得
た。濃塩酸(0.35 ml)をN-[2-[1-[4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]エタン-1-イル]-3-
メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキ
サミド(1.10 g, 2.16 mmol)のエタノール溶液(15 ml)に
加え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、N-[2
-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4
-イル]エタン-1-イル]-3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド塩酸塩(880 mg, 72 %)
を橙色結晶として得、ジエチルエーテルで洗浄した。 元素分析値：C26H26ClF3N4O2S・H2Oとして 計算値：C, 54.88; H, 4.96; N, 9.85. 実測値：C, 54.77; H, 4.97; N, 9.86.
ン-4-イル]エタン-1-イル]-3-メチル-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド塩酸塩 N-ヒドロキシスクシンイミド(691 mg, 6.00 mmol)を3-
メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボン
酸(697 mg, 3.00 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド(1.15 g, 6.00 mmol)のアセ
トニトリル (15 ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(20 m
l) 懸濁液に加え、室温で1時間攪拌した。反応液に2-[1
-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イ
ル]エチルアミン塩酸塩 (1.52 g, 4.50 mmol)、1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(685 mg, 4.50 mmo
l)、トリエチルアミン(607 mg, 6.00 mmol)を加え、室
温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を
加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム:メタノール＝10:1)で精製しN-[2-[1-[4-(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]エタン-1-
イル]-3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド(1.10 g, 72 %)を赤色非晶体として得
た。濃塩酸(0.35 ml)をN-[2-[1-[4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]エタン-1-イル]-3-
メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキ
サミド(1.10 g, 2.16 mmol)のエタノール溶液(15 ml)に
加え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、N-[2
-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4
-イル]エタン-1-イル]-3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド塩酸塩(880 mg, 72 %)
を橙色結晶として得、ジエチルエーテルで洗浄した。 元素分析値：C26H26ClF3N4O2S・H2Oとして 計算値：C, 54.88; H, 4.96; N, 9.85. 実測値：C, 54.77; H, 4.97; N, 9.86.
【０１７４】同様にして以下の化合物を合成した。
【表１６】
【表１７】
【０１７５】実施例132 N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]
ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-3-メチル-5-チア
-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド塩酸塩 N-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.23 g, 8.0
0 mmol)を3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン
-4-カルボン酸(930 mg, 4.00 mmol)、1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.53 g, 8.00 m
mol)のN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液(20 ml)に加
え、室温で1時間攪拌した。反応液に3-[1-[4-(トリフル
オロメチル) フェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]
プロピルアミン塩酸塩 (1.86 g, 4.80 mmol)、1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(731mg, 4.80 mmol)、
トリエチルアミン(810 mg, 8.00 mmol)を加え、室温で1
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、
クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メ
タノール＝10:1)で精製しN-[3-[1-[4-(トリフルオロメ
チル) フェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパ
ン-1-イル]-3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド(2.01 g, 89 %)を赤色非晶体とし
て得た。濃塩酸(0.60 ml)をN-[3-[1-[4-(トリフルオロ
メチル)フェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパ
ン-1-イル]-3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド(2.01 g, 3.56 mmol)のエタノール
溶液(20 ml)に加え、室温で30分攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル) フェニル
スルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-3-メ
チル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド塩酸塩(1.69 g, 73 %)を橙色結晶として得、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。 元素分析値：C26H28ClF3N4O3S2・C2H5OHとして 計算値：C, 51.97; H, 5.30; N, 8.66. 実測値：C, 51.69; H, 5.49; N, 8.65.
ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-3-メチル-5-チア
-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド塩酸塩 N-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.23 g, 8.0
0 mmol)を3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン
-4-カルボン酸(930 mg, 4.00 mmol)、1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.53 g, 8.00 m
mol)のN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液(20 ml)に加
え、室温で1時間攪拌した。反応液に3-[1-[4-(トリフル
オロメチル) フェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]
プロピルアミン塩酸塩 (1.86 g, 4.80 mmol)、1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(731mg, 4.80 mmol)、
トリエチルアミン(810 mg, 8.00 mmol)を加え、室温で1
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、
クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メ
タノール＝10:1)で精製しN-[3-[1-[4-(トリフルオロメ
チル) フェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパ
ン-1-イル]-3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド(2.01 g, 89 %)を赤色非晶体とし
て得た。濃塩酸(0.60 ml)をN-[3-[1-[4-(トリフルオロ
メチル)フェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパ
ン-1-イル]-3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド(2.01 g, 3.56 mmol)のエタノール
溶液(20 ml)に加え、室温で30分攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル) フェニル
スルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-3-メ
チル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド塩酸塩(1.69 g, 73 %)を橙色結晶として得、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。 元素分析値：C26H28ClF3N4O3S2・C2H5OHとして 計算値：C, 51.97; H, 5.30; N, 8.66. 実測値：C, 51.69; H, 5.49; N, 8.65.
【０１７６】同様にして以下の化合物を合成した。
【表１８】
【表１９】
【０１７７】実施例137 3-メチル-1-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-1,4,7b-トリ
アザシクロペンタ[cd]インデン-2(1H)-オン塩酸塩 4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(918 mg,
4.40 mmol)を、3-メチル-1-[3-(ピペリジン-4-イル)プ
ロパン-1-イル]-1,4,7b-トリアザシクロペンタ[cd]イン
デン-2(1H)-オン二塩酸塩(1.49 g, 4.00 mmol)、1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1.22 g, 8.00 mmo
l)、トリエチルアミン(810 mg, 8.00 mmol)のアセトニ
トリル溶液(20 ml)に加え、室温で1時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル:エタノール＝10:1)で精
製し、3-メチル-1-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-1,4,7b-
トリアザシクロペンタ[cd]インデン-2(1H)-オン(1.40
g, 74 %)を非結晶固体として得た。濃塩酸(0.50 ml)を3
-メチル-1-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-1,4,7b-トリアザ
シクロペンタ[cd]インデン-2(1H)-オン(1.40 g, 2.98 m
mol)のエタノール溶液(20 ml)に加え、室温で30分攪拌
した。反応液を減圧濃縮し、3-メチル-1-[3-[1-[4-(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロ
パン-1-イル]-1,4,7b-トリアザシクロペンタ[cd]インデ
ン-2(1H)-オン塩酸塩(1.26 g, 87 %)を無色結晶として
得、ジエチルエーテルで洗浄した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.00-1.20 (2H, m), 1.20-1.40
(2H, m), 1.40-1.90 (6H,m), 2.77 (3H, s), 2.90-3.20
(1H, m), 3.30-3.60 (1H, m), 4.07 (2H, t, J= 6.8 H
z), 4.35-4.55 (1H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 7.65-7.8
5 (3H, m), 8.00-8.20 (1H, m).
ル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-1,4,7b-トリ
アザシクロペンタ[cd]インデン-2(1H)-オン塩酸塩 4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(918 mg,
4.40 mmol)を、3-メチル-1-[3-(ピペリジン-4-イル)プ
ロパン-1-イル]-1,4,7b-トリアザシクロペンタ[cd]イン
デン-2(1H)-オン二塩酸塩(1.49 g, 4.00 mmol)、1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1.22 g, 8.00 mmo
l)、トリエチルアミン(810 mg, 8.00 mmol)のアセトニ
トリル溶液(20 ml)に加え、室温で1時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル:エタノール＝10:1)で精
製し、3-メチル-1-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-1,4,7b-
トリアザシクロペンタ[cd]インデン-2(1H)-オン(1.40
g, 74 %)を非結晶固体として得た。濃塩酸(0.50 ml)を3
-メチル-1-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-1,4,7b-トリアザ
シクロペンタ[cd]インデン-2(1H)-オン(1.40 g, 2.98 m
mol)のエタノール溶液(20 ml)に加え、室温で30分攪拌
した。反応液を減圧濃縮し、3-メチル-1-[3-[1-[4-(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロ
パン-1-イル]-1,4,7b-トリアザシクロペンタ[cd]インデ
ン-2(1H)-オン塩酸塩(1.26 g, 87 %)を無色結晶として
得、ジエチルエーテルで洗浄した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.00-1.20 (2H, m), 1.20-1.40
(2H, m), 1.40-1.90 (6H,m), 2.77 (3H, s), 2.90-3.20
(1H, m), 3.30-3.60 (1H, m), 4.07 (2H, t, J= 6.8 H
z), 4.35-4.55 (1H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 7.65-7.8
5 (3H, m), 8.00-8.20 (1H, m).
【０１７８】同様にして以下の化合物を合成した。 実施例138 3-メチル-1-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルス
ルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-1,4,7b
-トリアザシクロペンタ[cd]インデン-2(1H)-オン塩酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.10-1.40 (5H, m), 1.60-1.80
(4H, m), 2.15-2.35 (2H,m), 2.77 (3H, s), 3.60-3.75
(2H, m), 4.02 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.49 (1H, d, J
= 8.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90-8.20 (5
H, m).
ルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-1,4,7b
-トリアザシクロペンタ[cd]インデン-2(1H)-オン塩酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.10-1.40 (5H, m), 1.60-1.80
(4H, m), 2.15-2.35 (2H,m), 2.77 (3H, s), 3.60-3.75
(2H, m), 4.02 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.49 (1H, d, J
= 8.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90-8.20 (5
H, m).
【０１７９】実施例139 4-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジ
ン-4-イル]プロパン-1-イル]-3H-1,4,8b-トリアザアセ
ナフチレン-3,5(4H)-ジオン塩酸塩 3-(2,2,2-トリクロロアセチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン-5-カルボン酸エチル(1.68 g, 5.00 mmol)を、3-[1-
[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イ
ル]プロピルアミン塩酸塩(2.11 g, 6.00 mmol)、1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(913 mg, 6.00 mmo
l)、トリエチルアミン(1.01 g, 10.0 mmol)のアセトニ
トリル溶液(20 ml)に加え、１時間加熱環流した。反応
液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製
し、4-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン-4-イル]プロパン-1-イル]-3H-1,4,8b-トリアザ
アセナフチレン-3,5(4H)-ジオン(1.98 g, 82 %)を結晶
として得た。濃塩酸(0.67 ml)を4-[3-[1-[4-(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1
-イル]-3H-1,4,8b-トリアザアセナフチレン-3,5(4H)-ジ
オン(1.98 g, 4.09 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に加
え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、4-[3-
[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-
イル]プロパン-1-イル]-3H-1,4,8b-トリアザアセナフチ
レン-3,5(4H)-ジオン塩酸塩(1.53 g,72 %)を無色結晶と
して得、2-プロパノールで洗浄した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.00-1.25 (2H, m), 1.25-1.45
(2H, m), 1.45-1.85 (5H,m), 2.65-3.15 (2H, m), 3.40
-3.60 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.40-4.60
(1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (2H, d, J
= 8.0 Hz), 7.92(1H, dd, J = 8.0 and 6.6 Hz), 8.14
(1H, d, J = 6.6 Hz), 8.30 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.6
8 (1H, s).
ン-4-イル]プロパン-1-イル]-3H-1,4,8b-トリアザアセ
ナフチレン-3,5(4H)-ジオン塩酸塩 3-(2,2,2-トリクロロアセチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン-5-カルボン酸エチル(1.68 g, 5.00 mmol)を、3-[1-
[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イ
ル]プロピルアミン塩酸塩(2.11 g, 6.00 mmol)、1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(913 mg, 6.00 mmo
l)、トリエチルアミン(1.01 g, 10.0 mmol)のアセトニ
トリル溶液(20 ml)に加え、１時間加熱環流した。反応
液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製
し、4-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン-4-イル]プロパン-1-イル]-3H-1,4,8b-トリアザ
アセナフチレン-3,5(4H)-ジオン(1.98 g, 82 %)を結晶
として得た。濃塩酸(0.67 ml)を4-[3-[1-[4-(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1
-イル]-3H-1,4,8b-トリアザアセナフチレン-3,5(4H)-ジ
オン(1.98 g, 4.09 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に加
え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、4-[3-
[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-
イル]プロパン-1-イル]-3H-1,4,8b-トリアザアセナフチ
レン-3,5(4H)-ジオン塩酸塩(1.53 g,72 %)を無色結晶と
して得、2-プロパノールで洗浄した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.00-1.25 (2H, m), 1.25-1.45
(2H, m), 1.45-1.85 (5H,m), 2.65-3.15 (2H, m), 3.40
-3.60 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.40-4.60
(1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (2H, d, J
= 8.0 Hz), 7.92(1H, dd, J = 8.0 and 6.6 Hz), 8.14
(1H, d, J = 6.6 Hz), 8.30 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.6
8 (1H, s).
【０１８０】同様にして以下の化合物を合成した。
【表２０】
【０１８１】実施例143 4-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジ
ン-4-イル]プロパン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-3H-1,4,8b-
トリアザアセナフチレン-3-オン塩酸塩 5-クロロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸
エチル硫酸塩(1.68 g,5.00 mmol)、よう化ナトリウム(7
49 mg, 5.00 mmol)、3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロピルアミン塩酸塩(1.
93 g, 5.50 mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウン
デセン(2.29 g, 15.0 mmol)、トリエチルアミン(1.01
g, 10.0 mmol)のアセトニトリル溶液(30 ml)を３時間加
熱環流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:エタノ
ール＝10:1)で精製し4-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-4,5-
ジヒドロ-3H-1,4,8b-トリアザアセナフチレン-3-オン
(1.73 g, 74 %)を結晶として得た。濃塩酸(0.60 ml)を4
-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジ
ン-4-イル]プロパン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-3H-1,4,8b-
トリアザアセナフチレン-3-オン(1.73 g, 3.68 mmol)の
エタノール溶液(20 ml)に加え、室温で30分攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、4-[3-[1-[4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-
4,5-ジヒドロ-3H-1,4,8b-トリアザアセナフチレン-3-オ
ン塩酸塩(1.39 g, 75 %)を淡黄色結晶として得、2-プロ
パノール、ジエチルエーテルで洗浄した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.00-1.85 (5H, m), 2.60-2.85
(2H, m), 2.85-3.15 (2H,m), 3.40-3.60 (2H, m), 4.01
(2H, t, J = 7.2 Hz), 4.40-4.60 (2H, m), 5.25 (2H,
s), 7.42 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.50-7.65 (2H, m),
7.75-8.40 (4H, m), 8.60-8.70 (1H, m).
ン-4-イル]プロパン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-3H-1,4,8b-
トリアザアセナフチレン-3-オン塩酸塩 5-クロロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸
エチル硫酸塩(1.68 g,5.00 mmol)、よう化ナトリウム(7
49 mg, 5.00 mmol)、3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロピルアミン塩酸塩(1.
93 g, 5.50 mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウン
デセン(2.29 g, 15.0 mmol)、トリエチルアミン(1.01
g, 10.0 mmol)のアセトニトリル溶液(30 ml)を３時間加
熱環流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:エタノ
ール＝10:1)で精製し4-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-4,5-
ジヒドロ-3H-1,4,8b-トリアザアセナフチレン-3-オン
(1.73 g, 74 %)を結晶として得た。濃塩酸(0.60 ml)を4
-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジ
ン-4-イル]プロパン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-3H-1,4,8b-
トリアザアセナフチレン-3-オン(1.73 g, 3.68 mmol)の
エタノール溶液(20 ml)に加え、室温で30分攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、4-[3-[1-[4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-
4,5-ジヒドロ-3H-1,4,8b-トリアザアセナフチレン-3-オ
ン塩酸塩(1.39 g, 75 %)を淡黄色結晶として得、2-プロ
パノール、ジエチルエーテルで洗浄した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.00-1.85 (5H, m), 2.60-2.85
(2H, m), 2.85-3.15 (2H,m), 3.40-3.60 (2H, m), 4.01
(2H, t, J = 7.2 Hz), 4.40-4.60 (2H, m), 5.25 (2H,
s), 7.42 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.50-7.65 (2H, m),
7.75-8.40 (4H, m), 8.60-8.70 (1H, m).
【０１８２】同様にして以下の化合物を合成した。
【表２１】
【０１８３】実施例147 2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-N-[3-[1-[4-(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]イミダ
ゾ[5,1,2-cd]インドリジン-4-カルボキサミド塩酸塩 N-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(919 mg, 6.0
0 mmol)を2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ
[5,1,2-cd]インドリジン-4-カルボン酸(1.32 g, 4.00 m
mol) 、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド塩酸塩(1.15 g, 6.00 mmol)のアセトニトリル
懸濁液(30 ml)に加え、室温で1時間攪拌した。反応液に
3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-
4-イル]プロピルアミン塩酸塩(1.54 g, 4.40 mmol)、1,
8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(670 mg, 4.40
mmol)、トリエチルアミン(810 mg, 8.00 mmol)を加え、
室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水
を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル:エタノール＝10:1)で精製し2-フェニル-3-(トリ
フルオロメチル)-N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペリジン-4-イル]イミダゾ[5,1,2-cd]イン
ドリジン-4-カルボキサミド(2.16 g, 86 %)を結晶とし
て得た。濃塩酸(0.57 ml)を2-フェニル-3-(トリフルオ
ロメチル)-N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]ピペリジン-4-イル]イミダゾ[5,1,2-cd]インドリジ
ン-4-カルボキサミド(2.16 g, 3.45 mmol)のエタノール
溶液(25 ml)に加え、室温で30分攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-N-[3-
[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-
イル]イミダゾ[5,1,2-cd]インドリジン-4-カルボキサミ
ド塩酸塩(1.30 g, 57 %)を淡黄色結晶として得、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。 元素分析値：C33H28ClF6N4O2として 計算値：C, 59.87; H, 4.26; N, 8.46. 実測値：C, 59.78; H, 4.37; N, 8.47.
フルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]イミダ
ゾ[5,1,2-cd]インドリジン-4-カルボキサミド塩酸塩 N-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(919 mg, 6.0
0 mmol)を2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ
[5,1,2-cd]インドリジン-4-カルボン酸(1.32 g, 4.00 m
mol) 、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド塩酸塩(1.15 g, 6.00 mmol)のアセトニトリル
懸濁液(30 ml)に加え、室温で1時間攪拌した。反応液に
3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-
4-イル]プロピルアミン塩酸塩(1.54 g, 4.40 mmol)、1,
8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(670 mg, 4.40
mmol)、トリエチルアミン(810 mg, 8.00 mmol)を加え、
室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水
を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル:エタノール＝10:1)で精製し2-フェニル-3-(トリ
フルオロメチル)-N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペリジン-4-イル]イミダゾ[5,1,2-cd]イン
ドリジン-4-カルボキサミド(2.16 g, 86 %)を結晶とし
て得た。濃塩酸(0.57 ml)を2-フェニル-3-(トリフルオ
ロメチル)-N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]ピペリジン-4-イル]イミダゾ[5,1,2-cd]インドリジ
ン-4-カルボキサミド(2.16 g, 3.45 mmol)のエタノール
溶液(25 ml)に加え、室温で30分攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-N-[3-
[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-
イル]イミダゾ[5,1,2-cd]インドリジン-4-カルボキサミ
ド塩酸塩(1.30 g, 57 %)を淡黄色結晶として得、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。 元素分析値：C33H28ClF6N4O2として 計算値：C, 59.87; H, 4.26; N, 8.46. 実測値：C, 59.78; H, 4.37; N, 8.47.
【０１８４】同様にして以下の化合物を合成した。
【表２２】
【０１８５】実施例151 N-[1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-イ
ル]-3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド 3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸 (0.3g,1.29mmol)、4-アミノ-1-(4-クロロフェニル
スルホニル) ピペリジン・塩酸塩 (0.52g,1.68mmol)、ト
リエチルアミン(0.23ml, 1.68mmol)、1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.44g,
2.58mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
(0.40g, 2.58mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)
の混合物を室温で5時間撹拌した。反応液を重曹水(100m
l)で希釈し、ジクロロメタン(50ml×2)で抽出した。抽
出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム:アセトン=1:1)で精製して、N-[1-(4-ク
ロロフェニルスルホニル) ピペリジン-4-イル]- 3-メチ
ル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミ
ド (0.59g, 93%)を結晶として得た。 融点261-262℃. 元素分析値 C22H21ClN4O3S2として、 計算値: C, 54.03; H, 4.33; N, 11.46 実測値: C, 53.88; H, 4.14; N, 11.42.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.45-1.70(2H,m), 2.01(3H,s), 1.95
-2.10(2H,m), 2.40-2.60(2H,m), 3.70-3.85(3H,m), 5.7
5-5.92(2H,m), 6.65-6.80(2H,m), 7.17(1H,s), 7.50-7.
60(2H,m), 7.65-7.78(2H,m).
ル]-3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド 3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸 (0.3g,1.29mmol)、4-アミノ-1-(4-クロロフェニル
スルホニル) ピペリジン・塩酸塩 (0.52g,1.68mmol)、ト
リエチルアミン(0.23ml, 1.68mmol)、1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.44g,
2.58mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
(0.40g, 2.58mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)
の混合物を室温で5時間撹拌した。反応液を重曹水(100m
l)で希釈し、ジクロロメタン(50ml×2)で抽出した。抽
出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム:アセトン=1:1)で精製して、N-[1-(4-ク
ロロフェニルスルホニル) ピペリジン-4-イル]- 3-メチ
ル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミ
ド (0.59g, 93%)を結晶として得た。 融点261-262℃. 元素分析値 C22H21ClN4O3S2として、 計算値: C, 54.03; H, 4.33; N, 11.46 実測値: C, 53.88; H, 4.14; N, 11.42.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.45-1.70(2H,m), 2.01(3H,s), 1.95
-2.10(2H,m), 2.40-2.60(2H,m), 3.70-3.85(3H,m), 5.7
5-5.92(2H,m), 6.65-6.80(2H,m), 7.17(1H,s), 7.50-7.
60(2H,m), 7.65-7.78(2H,m).
【０１８６】実施例152 3-メチル-N-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピ
ペリジン-4-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド 3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸(0.3g,1.29mmol)、4-アミノ-1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペリジン・塩酸塩 (0.52g,1.68mmo
l)、トリエチルアミン(0.23ml, 1.68mmol)、1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.
44g, 2.58mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一
水和物(0.40g, 2.58mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド
(10ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を飽和
重曹水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(100ml×2)で抽出
した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=1:1)で精製し
て、3-メチル-N-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]ピペリジン-4-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチ
レン-4-カルボキサミド (0.52g, 83%)を結晶として得
た。 融点192-194℃. 元素分析値 C24H21F3N4O3Sとして、 計算値: C, 59.25; H, 4.35; N, 11.52 実測値: C, 58.98; H, 4.31; N, 11.54.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.75(2H,m), 2.01(3H,s), 1.90
-2.20(2H,m), 2.90-3.30(2H,m), 3.55-3.85(1H,m), 3.9
8-4.20(1H,m), 4.50-4.80(1H,m), 5.85(1H,dd,J=6.4,1.
4Hz), 6.00-6.15(1H,m,NH), 6.63-6.82(2H,m), 7.18(1
H,s), 7.52(2H,d,J=8.0Hz), 7.69(2H, d,J=8.0Hz).
ペリジン-4-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド 3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸(0.3g,1.29mmol)、4-アミノ-1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペリジン・塩酸塩 (0.52g,1.68mmo
l)、トリエチルアミン(0.23ml, 1.68mmol)、1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.
44g, 2.58mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一
水和物(0.40g, 2.58mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド
(10ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を飽和
重曹水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(100ml×2)で抽出
した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=1:1)で精製し
て、3-メチル-N-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]ピペリジン-4-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチ
レン-4-カルボキサミド (0.52g, 83%)を結晶として得
た。 融点192-194℃. 元素分析値 C24H21F3N4O3Sとして、 計算値: C, 59.25; H, 4.35; N, 11.52 実測値: C, 58.98; H, 4.31; N, 11.54.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.75(2H,m), 2.01(3H,s), 1.90
-2.20(2H,m), 2.90-3.30(2H,m), 3.55-3.85(1H,m), 3.9
8-4.20(1H,m), 4.50-4.80(1H,m), 5.85(1H,dd,J=6.4,1.
4Hz), 6.00-6.15(1H,m,NH), 6.63-6.82(2H,m), 7.18(1
H,s), 7.52(2H,d,J=8.0Hz), 7.69(2H, d,J=8.0Hz).
【０１８７】実施例153 3-メチル-N-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド 3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸 (0.3g,1.29mmol)、4-アミノ-1-(4-クロロベンゾイ
ル)ピペリジン 塩酸塩 (0.46g,1.68mmol)、トリエチル
アミン (0.23ml, 1.68mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.44g, 2.58mmo
l)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.40g,
2.58mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物
を室温で3時間撹拌した。反応液を飽和重曹水(100ml)で
希釈し、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。抽出液を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロ
ホルム:アセトン=1:1)で精製して、3-メチル-N-[1-(4-
クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]-5-チア-1,8b-ジ
アザアセナフチレン-4-カルボキサミド (0.56g, 94%)を
結晶として得た。 融点135-138℃. 元素分析値 C23H21ClN4O2S・0.4H2Oとして、 計算値: C, 60.03; H, 4.77; N, 12.18 実測値: C, 59.95; H, 4.81; N, 12.23.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.30-1.75(2H,m), 2.04(3H,s), 1.95
-2.15(2H,m), 2.90-3.25(2H,m), 3.60-4.20(2H,m), 4.2
0-4.60(1H,m), 5.86(1H,dd,J=6.4,1.4Hz), 5.85-6.00(1
H,m,NH), 6.65-6.82(2H,m), 7.19(1H,s), 7.30-7.58(4
H,m).
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド 3-メチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボ
ン酸 (0.3g,1.29mmol)、4-アミノ-1-(4-クロロベンゾイ
ル)ピペリジン 塩酸塩 (0.46g,1.68mmol)、トリエチル
アミン (0.23ml, 1.68mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.44g, 2.58mmo
l)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.40g,
2.58mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物
を室温で3時間撹拌した。反応液を飽和重曹水(100ml)で
希釈し、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。抽出液を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロ
ホルム:アセトン=1:1)で精製して、3-メチル-N-[1-(4-
クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]-5-チア-1,8b-ジ
アザアセナフチレン-4-カルボキサミド (0.56g, 94%)を
結晶として得た。 融点135-138℃. 元素分析値 C23H21ClN4O2S・0.4H2Oとして、 計算値: C, 60.03; H, 4.77; N, 12.18 実測値: C, 59.95; H, 4.81; N, 12.23.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.30-1.75(2H,m), 2.04(3H,s), 1.95
-2.15(2H,m), 2.90-3.25(2H,m), 3.60-4.20(2H,m), 4.2
0-4.60(1H,m), 5.86(1H,dd,J=6.4,1.4Hz), 5.85-6.00(1
H,m,NH), 6.65-6.82(2H,m), 7.19(1H,s), 7.30-7.58(4
H,m).
【０１８８】実施例154 3,8-ジメチル-N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8
b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド 3,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸(0.5g, 2.01mmol)と4-(3-アミノプロパン-1-イ
ル)-1-[4-(トリフルオロメチ)ベンゾイル]ピペリジン・
塩酸塩 (0.92g, 2.62mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.69g, 4.03mmo
l)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.62g,
4.03mmol)、トリエチルアミン(0.73ml, 5.24mmol)とN,
N-ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を室温で3時間
撹拌した。反応液を飽和重曹水(100ml)で希釈し、酢酸
エチル(100ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノ
ール=10:1)で精製して、3,8-ジメチル-N-[3-[1-[4-(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロ
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド (0.99g, 91%)を赤紫色の結晶として得
た。 融点190-191℃. 元素分析値 C28H29F3N4O2Sとして、 計算値: C, 62.09; H, 5.21; N, 10.34 実測値: C, 62.11; H, 5.56; N, 10.41.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00-1.44(4H,m), 1.48-1.97(5H,m),
2.04(3H,s), 2.22(3H,s), 2.68-2.90(1H,m), 2.90-3.1
5(1H,m), 3.31(2H,q,J=6.4Hz), 3.58-3.76(1H,m), 4.66
-4.83(1H,m), 5.82(1H,d,J=6.0Hz), 6.08-6.20(1H,m,N
H), 6.53(1H,d,J=6.6Hz), 7.18(1H,s), 7.50 (2H,d,J=
8.0Hz), 7.68(2H,d,J=8.0Hz).
イル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8
b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド 3,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸(0.5g, 2.01mmol)と4-(3-アミノプロパン-1-イ
ル)-1-[4-(トリフルオロメチ)ベンゾイル]ピペリジン・
塩酸塩 (0.92g, 2.62mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.69g, 4.03mmo
l)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.62g,
4.03mmol)、トリエチルアミン(0.73ml, 5.24mmol)とN,
N-ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を室温で3時間
撹拌した。反応液を飽和重曹水(100ml)で希釈し、酢酸
エチル(100ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノ
ール=10:1)で精製して、3,8-ジメチル-N-[3-[1-[4-(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロ
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド (0.99g, 91%)を赤紫色の結晶として得
た。 融点190-191℃. 元素分析値 C28H29F3N4O2Sとして、 計算値: C, 62.09; H, 5.21; N, 10.34 実測値: C, 62.11; H, 5.56; N, 10.41.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00-1.44(4H,m), 1.48-1.97(5H,m),
2.04(3H,s), 2.22(3H,s), 2.68-2.90(1H,m), 2.90-3.1
5(1H,m), 3.31(2H,q,J=6.4Hz), 3.58-3.76(1H,m), 4.66
-4.83(1H,m), 5.82(1H,d,J=6.0Hz), 6.08-6.20(1H,m,N
H), 6.53(1H,d,J=6.6Hz), 7.18(1H,s), 7.50 (2H,d,J=
8.0Hz), 7.68(2H,d,J=8.0Hz).
【０１８９】実施例155 N-[3-[1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-
イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチ
レン-4-カルボキサミド・塩酸塩 1) N-[3-[1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-
4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液
に、4-クロロフェニルスルホニルクロリド(0.51g, 2.4m
mol)とトリエチルアミン(0.56ml, 4mmol)を加えて室温
で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(100ml)を加え、
酢酸エチル(200,100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:
アセトン=2:1-クロロホルム:アセトン:メタノール=25:2
5:1)で精製して、N-[3-[1-(4-クロロフェニルスルホニ
ル)ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド (0.92g, 89%)
を赤紫色の結晶として得た。 融点165-167℃. 元素分析値 C24H25ClN4O3S2として、 計算値: C, 55.75; H, 4.87; N, 10.84 実測値: C, 55.82; H, 5.10; N, 10.54.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.10-1.83(9H,m), 2.15-2.32(2H,m),
3.26(2H,q,J=6.2Hz), 3.70-3.88 (2H,m), 5.66-5.80(1
H,m), 5.89(1H,dd,J=6.0,1.6Hz), 6.59-6.75(3H,m), 7.
05(1H,s), 7.48-7.60(2H,m), 7.67-7.78(2H,m). 2) N-[3-[1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-
4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[3-[1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-
イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチ
レン-4-カルボキサミド (0.82g)のクロロホルム-メタノ
ール(10-20ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。
溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエー
テル)して、N-[3-[1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピ
ペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩(0.70g, 80
%)を黄色結晶として得た。 融点210-214℃. 元素分析値 C24H25ClN4O3S2・HCl・1/2H2Oとして、 計算値: C, 51.24; H, 4.84; N, 9.96 実測値: C, 51.41; H, 4.55; N, 9.98.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.0-1.3(5H,m), 1.30-1.50(2H,m),
1.60-1.80(2H,m), 2.10-2.30 (2H,m), 3.00-3.18(2H,
m), 3.50-3.70(2H,m), 6.56(1H,d,J=7.2Hz), 6.94(1H,
d,J=9.2Hz), 7.01(1H,s), 7.24(1H,dd,J=9.2,7.4Hz),
7.60(1H,s), 7.67-7.83(4H,m),8.58-8.70(1H,m).
イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチ
レン-4-カルボキサミド・塩酸塩 1) N-[3-[1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-
4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液
に、4-クロロフェニルスルホニルクロリド(0.51g, 2.4m
mol)とトリエチルアミン(0.56ml, 4mmol)を加えて室温
で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(100ml)を加え、
酢酸エチル(200,100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:
アセトン=2:1-クロロホルム:アセトン:メタノール=25:2
5:1)で精製して、N-[3-[1-(4-クロロフェニルスルホニ
ル)ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド (0.92g, 89%)
を赤紫色の結晶として得た。 融点165-167℃. 元素分析値 C24H25ClN4O3S2として、 計算値: C, 55.75; H, 4.87; N, 10.84 実測値: C, 55.82; H, 5.10; N, 10.54.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.10-1.83(9H,m), 2.15-2.32(2H,m),
3.26(2H,q,J=6.2Hz), 3.70-3.88 (2H,m), 5.66-5.80(1
H,m), 5.89(1H,dd,J=6.0,1.6Hz), 6.59-6.75(3H,m), 7.
05(1H,s), 7.48-7.60(2H,m), 7.67-7.78(2H,m). 2) N-[3-[1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-
4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[3-[1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-
イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチ
レン-4-カルボキサミド (0.82g)のクロロホルム-メタノ
ール(10-20ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。
溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエー
テル)して、N-[3-[1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピ
ペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩(0.70g, 80
%)を黄色結晶として得た。 融点210-214℃. 元素分析値 C24H25ClN4O3S2・HCl・1/2H2Oとして、 計算値: C, 51.24; H, 4.84; N, 9.96 実測値: C, 51.41; H, 4.55; N, 9.98.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.0-1.3(5H,m), 1.30-1.50(2H,m),
1.60-1.80(2H,m), 2.10-2.30 (2H,m), 3.00-3.18(2H,
m), 3.50-3.70(2H,m), 6.56(1H,d,J=7.2Hz), 6.94(1H,
d,J=9.2Hz), 7.01(1H,s), 7.24(1H,dd,J=9.2,7.4Hz),
7.60(1H,s), 7.67-7.83(4H,m),8.58-8.70(1H,m).
【０１９０】実施例１５６ N-[3-[1-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-4-
イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチ
レン-4-カルボキサミド・塩酸塩 1) N-[3-[1-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-
4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液
に、4-ブロモフェニルスルホニル クロリド(0.61g, 2.4
mmol)とトリエチルアミン(0.56ml,4mmol)を加えて室温
で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(100ml)を加え、
酢酸エチル(200ml)で抽出した。抽出液を水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセ
トン=1:1)で精製して、N-[3-[1-(4-ブロモフェニルスル
ホニル)ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド(0.87g,
78%)を赤紫色の結晶として得た。 融点173-175℃. 元素分析値 C24H25BrN4O3S2として、 計算値: C, 51.34; H, 4.49; N, 9.98 実測値: C, 51.44; H, 4.56; N, 9.56.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.1-1.8(9H,m), 2.10-2.32(2H,m),
3.25(2H,q,J=6.2Hz), 3.70-3.86(2H,m), 5.68-5.82(1H,
m), 5.79(1H,dd,J=6.2,1.6Hz), 6.58-6.80(3H,m),7.05
(1H,s), 7.58-7.77(4H,m). 2) N-[3-[1-(4-ブロモフェニルスルホニル)- ピペリジ
ン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセ
ナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩 N-[3-[1-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-4-
イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチ
レン-4-カルボキサミド(0.77g)のクロロホルム-メタノ
ール(10-20ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。
溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエー
テル)して、N-[3-[1-(4-ブロモフェニルスルホニル)-
ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジ
アザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩(0.73g,
88%)を黄色結晶として得た。 融点198-202℃. 元素分析値 C24H25BrN4O3S2・HCl・1/2H2Oとして、 計算値: C, 47.49; H, 4.48; N, 9.23 実測値: C, 47.77; H, 4.21; N, 9.34.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.0-1.3(5H,m), 1.30-1.53(2H,m),
1.60-1.80(2H,m), 2.10-2.35(2H,m), 3.00-3.20(2H,
m), 3.55-3.75(2H,m), 6.58(1H,d,J=7.2Hz), 6.95(1H,
d,J=Hz), 7.02(1H,s), 7.26(1H,dd,J=9.2,7.2Hz), 7.65
(2H,d,J=8.6Hz), 7.85(2H,d,J=8.6Hz), 8.60-8.73(1H,
m).
イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチ
レン-4-カルボキサミド・塩酸塩 1) N-[3-[1-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-
4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液
に、4-ブロモフェニルスルホニル クロリド(0.61g, 2.4
mmol)とトリエチルアミン(0.56ml,4mmol)を加えて室温
で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(100ml)を加え、
酢酸エチル(200ml)で抽出した。抽出液を水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセ
トン=1:1)で精製して、N-[3-[1-(4-ブロモフェニルスル
ホニル)ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド(0.87g,
78%)を赤紫色の結晶として得た。 融点173-175℃. 元素分析値 C24H25BrN4O3S2として、 計算値: C, 51.34; H, 4.49; N, 9.98 実測値: C, 51.44; H, 4.56; N, 9.56.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.1-1.8(9H,m), 2.10-2.32(2H,m),
3.25(2H,q,J=6.2Hz), 3.70-3.86(2H,m), 5.68-5.82(1H,
m), 5.79(1H,dd,J=6.2,1.6Hz), 6.58-6.80(3H,m),7.05
(1H,s), 7.58-7.77(4H,m). 2) N-[3-[1-(4-ブロモフェニルスルホニル)- ピペリジ
ン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセ
ナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩 N-[3-[1-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-4-
イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチ
レン-4-カルボキサミド(0.77g)のクロロホルム-メタノ
ール(10-20ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。
溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエー
テル)して、N-[3-[1-(4-ブロモフェニルスルホニル)-
ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジ
アザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩(0.73g,
88%)を黄色結晶として得た。 融点198-202℃. 元素分析値 C24H25BrN4O3S2・HCl・1/2H2Oとして、 計算値: C, 47.49; H, 4.48; N, 9.23 実測値: C, 47.77; H, 4.21; N, 9.34.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.0-1.3(5H,m), 1.30-1.53(2H,m),
1.60-1.80(2H,m), 2.10-2.35(2H,m), 3.00-3.20(2H,
m), 3.55-3.75(2H,m), 6.58(1H,d,J=7.2Hz), 6.95(1H,
d,J=Hz), 7.02(1H,s), 7.26(1H,dd,J=9.2,7.2Hz), 7.65
(2H,d,J=8.6Hz), 7.85(2H,d,J=8.6Hz), 8.60-8.73(1H,
m).
【０１９１】実施例157 N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニ
ル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩 1) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホ
ニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8
b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(30ml)溶液
に、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニルクロ
リド(0.41ml, 2.4mmol)とトリエチルアミン(0.56ml, 4.
0mmol)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液に水(100m
l)を加え、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。抽出液を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム:アセトン=1:1)で精製して、N-[3-[1-[4-(ト
リフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]ピペリジン-4
-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミド(0.76g, 67%)を赤紫色の結晶
として得た。 融点161-162℃. 元素分析値 C25H25F3N4O4S2として、 計算値: C, 52.99; H, 4.45; N, 9.89 実測値: C, 52.67; H, 4.65; N, 9.54.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.15-1.82(9H,m), 2.25(2H,t,J=10.6
Hz), 3.25(2H,q,J=6.6Hz), 3.70-3.90(2H,m), 5.79(1H,
dd,J=6.2,1.8Hz), 5.70-5.83(1H,m), 6.58-6.77(3H,m),
7.05(1H,s), 7.36(2H,d,J=8.8Hz), 7.78-7.88(2H,m). 2) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホ
ニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8
b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩の合
成 N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニ
ル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド(0.66g)のメタ
ノール(20ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。
溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエー
テル)して、N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼ
ンスルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-
チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩
酸塩 (0.65g, 93%)を黄色結晶として得た。 融点210-213℃. 元素分析値 C25H25F3N4O4S2・HCl・H2Oとして、 計算値: C, 49.79; H, 4.68; N, 9.29 実測値: C, 49.75; H, 4.30; N, 9.29.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.0-1.60(5H,m), 1.60-1.85(2H,
m), 2.15-2.35(2H,m), 3.00-3.20(2H,m), 3.50-3.80(2
H,m), 6.63(1H,d,J=7.2Hz), 6.98(1H,d,J=9.0Hz), 7.05
(1H,s), 7.30(1H,dd,J=9.0,7.2Hz), 7.58-7.78(3H,m),
7.89(2H,d,J=9.0Hz),8.63-8.78(1H,m,NH).
ル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩 1) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホ
ニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8
b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(30ml)溶液
に、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニルクロ
リド(0.41ml, 2.4mmol)とトリエチルアミン(0.56ml, 4.
0mmol)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液に水(100m
l)を加え、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。抽出液を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム:アセトン=1:1)で精製して、N-[3-[1-[4-(ト
リフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]ピペリジン-4
-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミド(0.76g, 67%)を赤紫色の結晶
として得た。 融点161-162℃. 元素分析値 C25H25F3N4O4S2として、 計算値: C, 52.99; H, 4.45; N, 9.89 実測値: C, 52.67; H, 4.65; N, 9.54.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.15-1.82(9H,m), 2.25(2H,t,J=10.6
Hz), 3.25(2H,q,J=6.6Hz), 3.70-3.90(2H,m), 5.79(1H,
dd,J=6.2,1.8Hz), 5.70-5.83(1H,m), 6.58-6.77(3H,m),
7.05(1H,s), 7.36(2H,d,J=8.8Hz), 7.78-7.88(2H,m). 2) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホ
ニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8
b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩の合
成 N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニ
ル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド(0.66g)のメタ
ノール(20ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。
溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエー
テル)して、N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼ
ンスルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-
チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩
酸塩 (0.65g, 93%)を黄色結晶として得た。 融点210-213℃. 元素分析値 C25H25F3N4O4S2・HCl・H2Oとして、 計算値: C, 49.79; H, 4.68; N, 9.29 実測値: C, 49.75; H, 4.30; N, 9.29.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.0-1.60(5H,m), 1.60-1.85(2H,
m), 2.15-2.35(2H,m), 3.00-3.20(2H,m), 3.50-3.80(2
H,m), 6.63(1H,d,J=7.2Hz), 6.98(1H,d,J=9.0Hz), 7.05
(1H,s), 7.30(1H,dd,J=9.0,7.2Hz), 7.58-7.78(3H,m),
7.89(2H,d,J=9.0Hz),8.63-8.78(1H,m,NH).
【０１９２】実施例158 N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリ
ジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド 塩酸塩 1) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピ
ペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸
(0.54g, 2.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)溶
液にトリエチルアミン(0.56ml, 4mmol)、1-エチル-3-(3
-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.52
g, 3.0mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和
物(0.46g,3.0mmol)を加えて室温で3時間撹拌した。反応
液を飽和重曹水(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml×2)
で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム:アセトン=1:1-クロロホ
ルム:アセトン:メタノール= 25:25:1)で精製して、N-[3
-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン
-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナ
フチレン-4-カルボキサミド (0.90g, 85%)を赤紫色の結
晶として得た。 融点184-185℃. 元素分析値 C26H25F3N4O3Sとして、 計算値: C, 58.86; H, 4.75; N, 10.56 実測値: C, 58.63; H, 4.70; N, 10.34.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.0-1.9(9H,m), 2.65-3.20(2H,m),
3.30(2H,q,J=6.6Hz), 3.60-3.80(1H,m), 4.55-4.80(1H,
m), 5.75-5.90(2H,m), 6.40-6.80(3H,m), 7.05(1H,s),
7.20-7.35(2H,m), 7.40-7.50(2H,m). 2) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピ
ペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリ
ジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド(0.8g)のクロロホルム-
メタノール(15-15ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混
ぜた。溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチ
ルエーテル)して、N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)
ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チ
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸
塩 (0.80g, 91%)を黄色結晶として得た。 融点196-199℃. 元素分析値 C26H25F3N4O3S・HCl・H2Oとして、 計算値: C, 53.38; H, 4.82; N, 9.58 実測値: C, 53.22; H, 4.71; N, 9.65.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90-1.85(9H,m), 2.60-2.95(2H,
m), 3.00-3.20(2H,m), 3.30- 3.70(1H,m), 4.35-4.65(1
H,m), 6.57(1H,d,J=7.2Hz), 6.95(1H,d,J=7.2Hz),7.03
(1H,s), 7.25(1H,t,J=8.2Hz), 7.41(2H,d,J=8.8Hz), 7.
52(2H,d,J=8.8Hz),8.60-8.72(1H,m).
ジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド 塩酸塩 1) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピ
ペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸
(0.54g, 2.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)溶
液にトリエチルアミン(0.56ml, 4mmol)、1-エチル-3-(3
-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.52
g, 3.0mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和
物(0.46g,3.0mmol)を加えて室温で3時間撹拌した。反応
液を飽和重曹水(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml×2)
で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム:アセトン=1:1-クロロホ
ルム:アセトン:メタノール= 25:25:1)で精製して、N-[3
-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン
-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナ
フチレン-4-カルボキサミド (0.90g, 85%)を赤紫色の結
晶として得た。 融点184-185℃. 元素分析値 C26H25F3N4O3Sとして、 計算値: C, 58.86; H, 4.75; N, 10.56 実測値: C, 58.63; H, 4.70; N, 10.34.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.0-1.9(9H,m), 2.65-3.20(2H,m),
3.30(2H,q,J=6.6Hz), 3.60-3.80(1H,m), 4.55-4.80(1H,
m), 5.75-5.90(2H,m), 6.40-6.80(3H,m), 7.05(1H,s),
7.20-7.35(2H,m), 7.40-7.50(2H,m). 2) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピ
ペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリ
ジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド(0.8g)のクロロホルム-
メタノール(15-15ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混
ぜた。溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチ
ルエーテル)して、N-[3-[1-[4-(トリフルオロメトキシ)
ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チ
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸
塩 (0.80g, 91%)を黄色結晶として得た。 融点196-199℃. 元素分析値 C26H25F3N4O3S・HCl・H2Oとして、 計算値: C, 53.38; H, 4.82; N, 9.58 実測値: C, 53.22; H, 4.71; N, 9.65.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90-1.85(9H,m), 2.60-2.95(2H,
m), 3.00-3.20(2H,m), 3.30- 3.70(1H,m), 4.35-4.65(1
H,m), 6.57(1H,d,J=7.2Hz), 6.95(1H,d,J=7.2Hz),7.03
(1H,s), 7.25(1H,t,J=8.2Hz), 7.41(2H,d,J=8.8Hz), 7.
52(2H,d,J=8.8Hz),8.60-8.72(1H,m).
【０１９３】実施例159 N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルアセチル]ピ
ペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド 塩酸塩 1) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルアセチ
ル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と4-(トリフルオロメチル)フェニル安
息香酸 (0.53g, 2.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド
(20ml)溶液にトリエチルアミン(0.56ml, 4mmol)、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩(0.52g,3.0mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル一水和物(0.46g, 3.0mmol)を加えて室温で3時間撹拌
した。反応液を飽和重曹水(100ml)を加え、酢酸エチル
(100ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=1:1
-クロロホルム:アセトン:メタノール=15:15:1)で精製し
て、N-[3-[1-[4-トリフルオロメチル)フェニルアセチ
ル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド (0.94g,89%)
を油状物して得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.80-1.80(9H,m), 2.47-2.66(1H,m),
2.87-3.08(1H,m), 3.27(2H,q, J=6.4Hz), 3.77(3H,s),
3.70-3.90(1H,m), 4.55-4.70(1H,m), 5.79(1H,dd,J=6.
6,1.6Hz), 6.58-6.77(3H,m), 7.05(1H,s), 6.36(2H,d,J
=8.0Hz), 7.58(2H,d,J-8.0Hz). 2) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルアセチ
ル)ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[3-[1-[4-トリフルオロメチル)フェニルアセチル]ピ
ペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド(0.94g)のエタノー
ル(20ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。溶媒
を減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエーテル-
エタノール)して、N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フ
ェニルアセチル)ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-
5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・
塩酸塩 (0.92g, 90%)を結晶として得た。 融点188-193℃. 元素分析値 C27H27F3N4O2S・HCl・1/2H2Oとして、 計算値: C, 56.49; H, 5.09; N, 9.76 実測値: C, 56.37; H, 5.14; N, 9.83.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.80-1.30(5H,m), 1.30-1.75(4H,
m), 2.40-2.65(1H,m), 2.88-3.20 (3H,m), 3.81(2H,s),
3.80-4.05(2H,m), 4.30-4.48(2H,m), 6.61(1H,d,J=7.6
Hz), 6.97(1H, d,J=9.0Hz), 7.06(1H,s), 7.20-7.36(1
H,m), 7.44(2H,d,J=8.0Hz), 7.64(1H,s), 7.65(2H,d, J
=8.0Hz), 8.60-8.80(1H,m,NH).
ペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド 塩酸塩 1) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルアセチ
ル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と4-(トリフルオロメチル)フェニル安
息香酸 (0.53g, 2.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド
(20ml)溶液にトリエチルアミン(0.56ml, 4mmol)、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩(0.52g,3.0mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル一水和物(0.46g, 3.0mmol)を加えて室温で3時間撹拌
した。反応液を飽和重曹水(100ml)を加え、酢酸エチル
(100ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=1:1
-クロロホルム:アセトン:メタノール=15:15:1)で精製し
て、N-[3-[1-[4-トリフルオロメチル)フェニルアセチ
ル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド (0.94g,89%)
を油状物して得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.80-1.80(9H,m), 2.47-2.66(1H,m),
2.87-3.08(1H,m), 3.27(2H,q, J=6.4Hz), 3.77(3H,s),
3.70-3.90(1H,m), 4.55-4.70(1H,m), 5.79(1H,dd,J=6.
6,1.6Hz), 6.58-6.77(3H,m), 7.05(1H,s), 6.36(2H,d,J
=8.0Hz), 7.58(2H,d,J-8.0Hz). 2) N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルアセチ
ル)ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[3-[1-[4-トリフルオロメチル)フェニルアセチル]ピ
ペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド(0.94g)のエタノー
ル(20ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。溶媒
を減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエーテル-
エタノール)して、N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フ
ェニルアセチル)ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-
5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・
塩酸塩 (0.92g, 90%)を結晶として得た。 融点188-193℃. 元素分析値 C27H27F3N4O2S・HCl・1/2H2Oとして、 計算値: C, 56.49; H, 5.09; N, 9.76 実測値: C, 56.37; H, 5.14; N, 9.83.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.80-1.30(5H,m), 1.30-1.75(4H,
m), 2.40-2.65(1H,m), 2.88-3.20 (3H,m), 3.81(2H,s),
3.80-4.05(2H,m), 4.30-4.48(2H,m), 6.61(1H,d,J=7.6
Hz), 6.97(1H, d,J=9.0Hz), 7.06(1H,s), 7.20-7.36(1
H,m), 7.44(2H,d,J=8.0Hz), 7.64(1H,s), 7.65(2H,d, J
=8.0Hz), 8.60-8.80(1H,m,NH).
【０１９４】実施例160 N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジ
ン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナ
フチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩 1) N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペ
リジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミドの合成 N-[4-(ピペリジン-4-イル)ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b
-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.88g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液
に、4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド (0.3
6ml, 2.4mmol)とトリエチルアミン(0.56ml, 4.0mmol)を
加えて室温で2時間撹拌した。反応液に水(100ml)を加
え、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。抽出液を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム:アセトン:メタノール=50:50:1)で精製して、N-[4-
[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジン-4-
イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド (1.00g, 94%)を油状物として得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00-1.95(11H,m), 2.60-3.15(2H,
m), 3.31(2H,q,J=6.6Hz),3.55- 3.75(1H,m), 4.60-4.80
(1H,m), 5.80(1H,dd,J=6.2,1.8Hz), 5.68-5.90(1H,m),
6.60-6.80 (3H,m), 7.06(1H,s), 7.50(2H,d,J=8.4Hz),
7.68(2H,d,J=8.4Hz). 2) N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジ
ン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナ
フチレン-4-カルボキサミド(1.0g)のメタノール(20ml)
溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。溶媒を減圧留
去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエーテル)して、N-
[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン
-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミド・塩酸塩(1.04g, 97%)をオレン
ジ色結晶として得た。. 融点197-202℃. 元素分析値 C27H27F3N4O2S・HClとして、 計算値: C, 57.39; H, 4.99; N, 9.92 実測値: C, 57.20; H, 5.07; N, 9.77.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90-1.85(11H,m), 2.65-3.25(4H,
m), 3.35-3.55(1H,m), 4.40-4.60 (1H,m), 6.59(1H,d,J
=7.6Hz), 6.96(1H,d,J=9.0Hz), 7.05(1H,s), 7.25(1H,d
d,J=9.2,7.6 Hz), 7.58(2H,d,J=8.4Hz), 7.63(1H,s),
7.80(2H,d,J=8.4Hz), 8.40-8.75(1H,m,NH).
ン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナ
フチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩 1) N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペ
リジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミドの合成 N-[4-(ピペリジン-4-イル)ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b
-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.88g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液
に、4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド (0.3
6ml, 2.4mmol)とトリエチルアミン(0.56ml, 4.0mmol)を
加えて室温で2時間撹拌した。反応液に水(100ml)を加
え、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。抽出液を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム:アセトン:メタノール=50:50:1)で精製して、N-[4-
[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジン-4-
イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド (1.00g, 94%)を油状物として得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00-1.95(11H,m), 2.60-3.15(2H,
m), 3.31(2H,q,J=6.6Hz),3.55- 3.75(1H,m), 4.60-4.80
(1H,m), 5.80(1H,dd,J=6.2,1.8Hz), 5.68-5.90(1H,m),
6.60-6.80 (3H,m), 7.06(1H,s), 7.50(2H,d,J=8.4Hz),
7.68(2H,d,J=8.4Hz). 2) N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
リジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザア
セナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジ
ン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナ
フチレン-4-カルボキサミド(1.0g)のメタノール(20ml)
溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。溶媒を減圧留
去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエーテル)して、N-
[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン
-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフ
チレン-4-カルボキサミド・塩酸塩(1.04g, 97%)をオレン
ジ色結晶として得た。. 融点197-202℃. 元素分析値 C27H27F3N4O2S・HClとして、 計算値: C, 57.39; H, 4.99; N, 9.92 実測値: C, 57.20; H, 5.07; N, 9.77.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90-1.85(11H,m), 2.65-3.25(4H,
m), 3.35-3.55(1H,m), 4.40-4.60 (1H,m), 6.59(1H,d,J
=7.6Hz), 6.96(1H,d,J=9.0Hz), 7.05(1H,s), 7.25(1H,d
d,J=9.2,7.6 Hz), 7.58(2H,d,J=8.4Hz), 7.63(1H,s),
7.80(2H,d,J=8.4Hz), 8.40-8.75(1H,m,NH).
【０１９５】実施例161 N-[4-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]ブタ
ン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カル
ボキサミド・塩酸塩 1) N-[4-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミドの合成 N-[4-(ピペリジン-4-イル) プロパン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸
塩 (0.83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウン
デ-7-セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(15ml)溶
液に、4-クロロベンゾイル クロリド (0.31ml, 2.4mmo
l)とトリエチルアミン(0.56ml, 4.0mmol)を加えて室温
で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(100ml)を加え、
クロロホルム(100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:ア
セトン:メタノール=15:15:1)で精製して、N-[4-[1-(4-
クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル] プロパン-1-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド(0.83g, 86%)を結晶として得た。 融点198-199℃. 元素分析値 C25H25ClN4O2Sとして、 計算値: C, 62.42; H, 5.24; N, 11.65 実測値: C, 62.23; H, 5.32; N, 11.47.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00-1.90(9H,m), 2.60-3.20(2H,m),
3.29(2H,q,J=6.4Hz), 3.60-3.85 (1H,m), 4.50-4.80
(1H,m), 5.79(1H,dd,J=6.0,1.6Hz), 5.80-5.95(1H,m),
6.60-6.80(3H, m), 7.04(1H,s), 7.20-7.50(4H,m). 2) N-[4-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[4-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]ブタ
ン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カル
ボキサミド(0.73g)のメタノール(30ml)溶液に濃塩酸(2m
l)を加えて振り混ぜた。溶媒を減圧留去し、析出した結
晶を濾取(ジエチルエーテル)して、N-[4-[1-(4-クロロ
ベンゾイル)ピペリジン-4-イル] プロパン-1-イル]-5-
チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩
酸塩(0.76g, 94%)をオレンジ色の結晶として得た。 融点194-198℃. 元素分析値 C25H25ClN4O2S・HCl・H2Oとして、 計算値: C, 56.07; H, 5.27; N, 10.40 実測値: C, 56.07; H, 5.10; N, 10.64.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90-1.88(9H,m), 2.60-3.20(4H,
m), 4.30-4.60(2H,m), 6.20-6.50(2H,m), 6.70-7.20(4
H,m), 7.39(2H,d,J=8.4Hz), 7.49(2H,d,J=8.4Hz),8.48-
8.68(2H,m).
ン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カル
ボキサミド・塩酸塩 1) N-[4-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミドの合成 N-[4-(ピペリジン-4-イル) プロパン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸
塩 (0.83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウン
デ-7-セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(15ml)溶
液に、4-クロロベンゾイル クロリド (0.31ml, 2.4mmo
l)とトリエチルアミン(0.56ml, 4.0mmol)を加えて室温
で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(100ml)を加え、
クロロホルム(100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:ア
セトン:メタノール=15:15:1)で精製して、N-[4-[1-(4-
クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル] プロパン-1-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド(0.83g, 86%)を結晶として得た。 融点198-199℃. 元素分析値 C25H25ClN4O2Sとして、 計算値: C, 62.42; H, 5.24; N, 11.65 実測値: C, 62.23; H, 5.32; N, 11.47.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00-1.90(9H,m), 2.60-3.20(2H,m),
3.29(2H,q,J=6.4Hz), 3.60-3.85 (1H,m), 4.50-4.80
(1H,m), 5.79(1H,dd,J=6.0,1.6Hz), 5.80-5.95(1H,m),
6.60-6.80(3H, m), 7.04(1H,s), 7.20-7.50(4H,m). 2) N-[4-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[4-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]ブタ
ン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カル
ボキサミド(0.73g)のメタノール(30ml)溶液に濃塩酸(2m
l)を加えて振り混ぜた。溶媒を減圧留去し、析出した結
晶を濾取(ジエチルエーテル)して、N-[4-[1-(4-クロロ
ベンゾイル)ピペリジン-4-イル] プロパン-1-イル]-5-
チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩
酸塩(0.76g, 94%)をオレンジ色の結晶として得た。 融点194-198℃. 元素分析値 C25H25ClN4O2S・HCl・H2Oとして、 計算値: C, 56.07; H, 5.27; N, 10.40 実測値: C, 56.07; H, 5.10; N, 10.64.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90-1.88(9H,m), 2.60-3.20(4H,
m), 4.30-4.60(2H,m), 6.20-6.50(2H,m), 6.70-7.20(4
H,m), 7.39(2H,d,J=8.4Hz), 7.49(2H,d,J=8.4Hz),8.48-
8.68(2H,m).
【０１９６】実施例162 N-[4-[1-(4-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル] プ
ロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド・塩酸塩 1) N-[4-[1-(4-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミドの合成 N-[4-(ピペリジン-4-イル) プロパン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸
塩 (0.73g, 1.76mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウ
ンデ-7-セン(0.52ml, 3.51mmol)のアセトニトリル(15m
l)溶液に、4-ブロモベンゾイルクロリド(0.46g, 2.11mm
ol)とトリエチルアミン(0.49ml, 3.51mmol)を加えて室
温で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(100ml)を加
え、クロロホルム(100ml)で抽出した。抽出液を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム:アセトン:メタノール=15:15:1)で精製して、N-[4-
[1-(4-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]ブタン-1-
イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキ
サミド(0.81g, 88%)を結晶として得た。 融点196-197℃. 元素分析値 C25H25BrN4O2S として、 計算値: C, 57.14; H, 4.80; N, 10.66 実測値: C, 56.74; H, 4.65; N, 10.56.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00-1.95(9H,m), 2.60-3.15(2H,m),
3.30(1H,q,J=6.0Hz), 3.55- 3.85(1H,m), 4.55-4.85(1
H,m), 5.80(1H,dd,J=6.2,1.8Hz), 6.60-6.78(3H,m), 7.
05(1H,s), 7.28(2H,d,J=8.2Hz), 7.54(2H,d,J=8.2Hz). 2) N-[4-[1-(4-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[4-[1-(4-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル] プ
ロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド(0.71g)のメタノール-クロロホルム(15m
l-15ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。溶媒を
減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエーテル)し
て、N-[4-[1-(4-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド・塩酸塩 (0.71g, 92%)をオレンジ色の結
晶として得た。 融点166-169℃. 元素分析値 C25H25BrN4O2S・HCl・1/2H2Oとして、 計算値: C, 52.59; H, 4.77; N, 9.81 実測値: C, 52.88; H, 4.52; N, 9.99.1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.90-1.90(9H,m), 2.60-3.20(4H,
m), 4.30-4.60(2H,m), 6.59(1H,d,J=7.2Hz), 6.96(1H,
d,J=9.0Hz), 7.05(1H,s), 7.27(1H,dd,J=9.0,7.2Hz),
7.32(2H,d,J=8.4Hz), 7.63(2H,d,J=8.4Hz), 7.64(1H,
s), 8.60-8.74(1H,m).
ロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド・塩酸塩 1) N-[4-[1-(4-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミドの合成 N-[4-(ピペリジン-4-イル) プロパン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸
塩 (0.73g, 1.76mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウ
ンデ-7-セン(0.52ml, 3.51mmol)のアセトニトリル(15m
l)溶液に、4-ブロモベンゾイルクロリド(0.46g, 2.11mm
ol)とトリエチルアミン(0.49ml, 3.51mmol)を加えて室
温で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(100ml)を加
え、クロロホルム(100ml)で抽出した。抽出液を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム:アセトン:メタノール=15:15:1)で精製して、N-[4-
[1-(4-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]ブタン-1-
イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキ
サミド(0.81g, 88%)を結晶として得た。 融点196-197℃. 元素分析値 C25H25BrN4O2S として、 計算値: C, 57.14; H, 4.80; N, 10.66 実測値: C, 56.74; H, 4.65; N, 10.56.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00-1.95(9H,m), 2.60-3.15(2H,m),
3.30(1H,q,J=6.0Hz), 3.55- 3.85(1H,m), 4.55-4.85(1
H,m), 5.80(1H,dd,J=6.2,1.8Hz), 6.60-6.78(3H,m), 7.
05(1H,s), 7.28(2H,d,J=8.2Hz), 7.54(2H,d,J=8.2Hz). 2) N-[4-[1-(4-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[4-[1-(4-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル] プ
ロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド(0.71g)のメタノール-クロロホルム(15m
l-15ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。溶媒を
減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエーテル)し
て、N-[4-[1-(4-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド・塩酸塩 (0.71g, 92%)をオレンジ色の結
晶として得た。 融点166-169℃. 元素分析値 C25H25BrN4O2S・HCl・1/2H2Oとして、 計算値: C, 52.59; H, 4.77; N, 9.81 実測値: C, 52.88; H, 4.52; N, 9.99.1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.90-1.90(9H,m), 2.60-3.20(4H,
m), 4.30-4.60(2H,m), 6.59(1H,d,J=7.2Hz), 6.96(1H,
d,J=9.0Hz), 7.05(1H,s), 7.27(1H,dd,J=9.0,7.2Hz),
7.32(2H,d,J=8.4Hz), 7.63(2H,d,J=8.4Hz), 7.64(1H,
s), 8.60-8.74(1H,m).
【０１９７】実施例163 N-[4-[1-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェ
ニルアセチル]ピペリジン-4-イル] プロパン-1-イル]-5
-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・
塩酸塩 1) N-[4-[1-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フ
ェニルアセチル]ピペリジン-4-イル] プロパン-1-イル]
-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド
の合成 N-[4-(ピペリジン-4-イル) プロパン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩
(0.88g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液
に、4-(トリフルオロメチル)マンデル酸 (0.57g, 2.6mm
ol)とトリエチルアミン(0.56ml, 4.0mmol)を加えて室温
で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(100ml)を加え、
酢酸エチル(100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセ
トン=1:1-クロロホルム:アセトン:メタノール=15:15:1)
で精製して、N-[4-[1-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロ
メチル)フェニルアセチル]ピペリジン-4-イル] プロパ
ン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カル
ボキサミド (0.96g,88%)を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00-1.85(9H,m), 2.50-2.80(2H,m),
2.80-3.03(1H,m), 3.15-3.37(2H,m), 3.53-3.70(1H,
m), 4.55-4.72(1H,m), 5.26(1H,d,J=3.6Hz), 5.70-5.90
(2H,m), 6.60-6.80(3H,m), 7.05(1H,s), 7.40-7.55(2H,
m), 7.55-7.73(2H,m). 2) N-[4-[1-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フ
ェニルアセチル]ピペリジン-4-イル] プロパン-1-イル]
-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド
・塩酸塩の合成 N-[4-[1-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェ
ニルアセチル]ピペリジン-4-イル] プロパン-1-イル]-5
-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド
(0.86g)のメタノール(20ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて
振り混ぜた。溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取
(ジエチルエーテル)して、N-[4-[1-[α-ヒドロキシ-4-
(トリフルオロメチル)フェニルアセチル]ピペリジン-4-
イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド・塩酸塩 (0.77g,84%)をオレンジ色
の非結晶性粉末として得た。 元素分析値 C27H27F3N4O2S・HCl・1/2H2Oとして、 計算値: C, 54.96; H, 4.95; N, 9.50 実測値: C, 54.82; H, 5.02; N, 9.13.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.70-1.75(9H,m), 2.40-2.93(3H,
m), 3.00-3.20(2H,m), 3.80-4.10(2H,m), 4.30-4.50(2
H,m), 5.51(1H,d,J=5.8Hz), 6.59(1H,d,J=7.4Hz),6.96
(1H,s), 7.63(1H,s), 7.72(2H,d,J=8.2Hz), 8.58-8.70
(1H,m).
ニルアセチル]ピペリジン-4-イル] プロパン-1-イル]-5
-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・
塩酸塩 1) N-[4-[1-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フ
ェニルアセチル]ピペリジン-4-イル] プロパン-1-イル]
-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド
の合成 N-[4-(ピペリジン-4-イル) プロパン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩
(0.88g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液
に、4-(トリフルオロメチル)マンデル酸 (0.57g, 2.6mm
ol)とトリエチルアミン(0.56ml, 4.0mmol)を加えて室温
で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(100ml)を加え、
酢酸エチル(100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセ
トン=1:1-クロロホルム:アセトン:メタノール=15:15:1)
で精製して、N-[4-[1-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロ
メチル)フェニルアセチル]ピペリジン-4-イル] プロパ
ン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カル
ボキサミド (0.96g,88%)を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00-1.85(9H,m), 2.50-2.80(2H,m),
2.80-3.03(1H,m), 3.15-3.37(2H,m), 3.53-3.70(1H,
m), 4.55-4.72(1H,m), 5.26(1H,d,J=3.6Hz), 5.70-5.90
(2H,m), 6.60-6.80(3H,m), 7.05(1H,s), 7.40-7.55(2H,
m), 7.55-7.73(2H,m). 2) N-[4-[1-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フ
ェニルアセチル]ピペリジン-4-イル] プロパン-1-イル]
-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド
・塩酸塩の合成 N-[4-[1-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェ
ニルアセチル]ピペリジン-4-イル] プロパン-1-イル]-5
-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド
(0.86g)のメタノール(20ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて
振り混ぜた。溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取
(ジエチルエーテル)して、N-[4-[1-[α-ヒドロキシ-4-
(トリフルオロメチル)フェニルアセチル]ピペリジン-4-
イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド・塩酸塩 (0.77g,84%)をオレンジ色
の非結晶性粉末として得た。 元素分析値 C27H27F3N4O2S・HCl・1/2H2Oとして、 計算値: C, 54.96; H, 4.95; N, 9.50 実測値: C, 54.82; H, 5.02; N, 9.13.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.70-1.75(9H,m), 2.40-2.93(3H,
m), 3.00-3.20(2H,m), 3.80-4.10(2H,m), 4.30-4.50(2
H,m), 5.51(1H,d,J=5.8Hz), 6.59(1H,d,J=7.4Hz),6.96
(1H,s), 7.63(1H,s), 7.72(2H,d,J=8.2Hz), 8.58-8.70
(1H,m).
【０１９８】実施例164 3,8-ジメチル-N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニ
ルスルホニル]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チ
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸
塩 1) 3,8-ジメチル-N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フ
ェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-
5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド
の合成 3,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸 (0.37g,1.50mmol)と4-[1-[4-(トリフルオロメ
チル)フェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]ブチルア
ミン・塩酸塩 (0.70g, 1.08mmol)のN,N-ジメチルホルム
アミド(30ml)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド・塩酸塩(0.39g,2.25mmol)と1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.35g, 2.25mm
ol)、トリエチルアミン(0.25ml, 4.06mmol)を加えて室
温で15時間撹拌した。反応液に水(200ml)を加え、酢酸
エチル(100ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エ
チル=3:1-クロロホルム:アセトン=2:1)で精製して、3,8
-ジメチル-N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル
スルホニル]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア
-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド (0.74
g, 85%)を結晶として得た。 融点109-112℃. 元素分析値 C27H29F3N4O3S2として、 計算値: C, 56.04; H, 5.05; N, 9.68 実測値: C, 55.86; H, 5.01; N, 9.78.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.15-1.85(9H,m), 2.03(3H,s), 2.22
(3H,s), 2.20-2.40(2H,m), 3.26(2H,q,J=6.6Hz), 3.75-
3.90(2H,m), 5.81(1H,d,J=7.0Hz), 6.00-6.15(1H,m,N
H), 6.53 (1H,dd,J=7.0,1.2Hz), 7.18(1H,s), 7.81(2H,
d,J=8.4Hz), 7.90(2H,d,J=8.4Hz). 2) 3,8-ジメチル-N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル)]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩
の合成 3,8-ジメチル-N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド(0.64g)のエタ
ノール(20ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。
溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエー
テル)して、3,8-ジメチル-N-[4-[1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル)]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-
5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・
塩酸塩 (0.67g, 98%)をオレンジ色結晶として得た。 融点202-206℃. 元素分析値 C27H29F3N4O3S2・HClとして、 計算値: C, 52.72; H, 4.92; N, 9.11 実測値: C, 52.46; H, 4.94; N, 9.12.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.00-1.60(7H,m), 1.60-1.80(2H,
m), 1,87(3H,s), 2.22(3H,s), 2.18- 2.40(2H,m), 3.00
-3.20(2H,m), 3.60-3.80(2H,m), 6.67(1H,d,J=7.6Hz),
7.23(1H,d, J=7.6Hz), 7.87(1H,s), 7.95(2H,d,J=8.6H
z), 8.02(2H,d,J=8.6Hz).
ルスルホニル]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チ
ア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸
塩 1) 3,8-ジメチル-N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フ
ェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-
5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド
の合成 3,8-ジメチル-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボン酸 (0.37g,1.50mmol)と4-[1-[4-(トリフルオロメ
チル)フェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]ブチルア
ミン・塩酸塩 (0.70g, 1.08mmol)のN,N-ジメチルホルム
アミド(30ml)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド・塩酸塩(0.39g,2.25mmol)と1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.35g, 2.25mm
ol)、トリエチルアミン(0.25ml, 4.06mmol)を加えて室
温で15時間撹拌した。反応液に水(200ml)を加え、酢酸
エチル(100ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エ
チル=3:1-クロロホルム:アセトン=2:1)で精製して、3,8
-ジメチル-N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル
スルホニル]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア
-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド (0.74
g, 85%)を結晶として得た。 融点109-112℃. 元素分析値 C27H29F3N4O3S2として、 計算値: C, 56.04; H, 5.05; N, 9.68 実測値: C, 55.86; H, 5.01; N, 9.78.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.15-1.85(9H,m), 2.03(3H,s), 2.22
(3H,s), 2.20-2.40(2H,m), 3.26(2H,q,J=6.6Hz), 3.75-
3.90(2H,m), 5.81(1H,d,J=7.0Hz), 6.00-6.15(1H,m,N
H), 6.53 (1H,dd,J=7.0,1.2Hz), 7.18(1H,s), 7.81(2H,
d,J=8.4Hz), 7.90(2H,d,J=8.4Hz). 2) 3,8-ジメチル-N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル)]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・塩酸塩
の合成 3,8-ジメチル-N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-チア-1,8b-
ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド(0.64g)のエタ
ノール(20ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。
溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエー
テル)して、3,8-ジメチル-N-[4-[1-[4-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル)]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-
5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・
塩酸塩 (0.67g, 98%)をオレンジ色結晶として得た。 融点202-206℃. 元素分析値 C27H29F3N4O3S2・HClとして、 計算値: C, 52.72; H, 4.92; N, 9.11 実測値: C, 52.46; H, 4.94; N, 9.12.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.00-1.60(7H,m), 1.60-1.80(2H,
m), 1,87(3H,s), 2.22(3H,s), 2.18- 2.40(2H,m), 3.00
-3.20(2H,m), 3.60-3.80(2H,m), 6.67(1H,d,J=7.6Hz),
7.23(1H,d, J=7.6Hz), 7.87(1H,s), 7.95(2H,d,J=8.6H
z), 8.02(2H,d,J=8.6Hz).
【０１９９】実施例165 N-[3-[1-(2-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]プロ
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド・塩酸塩 1) N-[3-[1-(2-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液
に、2-クロロベンゾイルクロリド(0.30ml, 2.4mmol)と
トリエチルアミン(0.56ml, 4.0mmol)を加えて室温で2時
間撹拌した。反応液に飽和重曹水(50ml)を加え、ジクロ
ロメタン(50ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセ
トン=1:1-クロロホルム:アセトン:メタノール=15:15:1)
で精製して、N-[3-[1-(2-クロロベンゾイル)ピペリジン
-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナ
フチレン-4-カルボキサミド (0.83g, 86%)を赤紫色の油
状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.95(9H,m), 2.67-3.20(2H,m),
3.29(2H,q,J=6.6Hz), 3.20-3.50 (1H,m), 4.70-4.90(1
H,m), 5.75-5.90(2H,m), 6.60-6.80(3H,m), 7.04(1H,
s), 7.20-7.50(4H,m). 2) N-[3-[1-(2-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]-
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[3-[1-(2-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]プロ
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド(0.70g)のメタノール(20ml)溶液に濃塩酸
(2ml)を加えて振り混ぜた。溶媒を減圧留去し、析出し
た結晶を濾取(ジエチルエーテル)して、N-[3-[1-(2-ク
ロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]-プロパン-1-イル]
-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド
・塩酸塩(0.70g, 77%)を黄色結晶として得た。 融点172-175℃. 元素分析値 C25H25ClN4O2S・HCl・H2Oとして、 計算値: C, 56.08; H, 5.27; N, 10.46 実測値: C, 56.24; H, 5.03; N, 10.43.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.95-1.88(9H,m), 2.60-3.20(4H,
m), 3.35-3.65(1H,m), 4.30-4.60(1H,m), 6.60(1H,d,J=
7.4Hz), 6.98(1H,d,J=9.2Hz), 7.08(1H,s), 7.20-7.60
(5H,m), 7.65(1H,s), 8.65-8.80(1H,m).
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド・塩酸塩 1) N-[3-[1-(2-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液
に、2-クロロベンゾイルクロリド(0.30ml, 2.4mmol)と
トリエチルアミン(0.56ml, 4.0mmol)を加えて室温で2時
間撹拌した。反応液に飽和重曹水(50ml)を加え、ジクロ
ロメタン(50ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセ
トン=1:1-クロロホルム:アセトン:メタノール=15:15:1)
で精製して、N-[3-[1-(2-クロロベンゾイル)ピペリジン
-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナ
フチレン-4-カルボキサミド (0.83g, 86%)を赤紫色の油
状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.95(9H,m), 2.67-3.20(2H,m),
3.29(2H,q,J=6.6Hz), 3.20-3.50 (1H,m), 4.70-4.90(1
H,m), 5.75-5.90(2H,m), 6.60-6.80(3H,m), 7.04(1H,
s), 7.20-7.50(4H,m). 2) N-[3-[1-(2-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]-
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[3-[1-(2-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]プロ
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド(0.70g)のメタノール(20ml)溶液に濃塩酸
(2ml)を加えて振り混ぜた。溶媒を減圧留去し、析出し
た結晶を濾取(ジエチルエーテル)して、N-[3-[1-(2-ク
ロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]-プロパン-1-イル]
-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド
・塩酸塩(0.70g, 77%)を黄色結晶として得た。 融点172-175℃. 元素分析値 C25H25ClN4O2S・HCl・H2Oとして、 計算値: C, 56.08; H, 5.27; N, 10.46 実測値: C, 56.24; H, 5.03; N, 10.43.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.95-1.88(9H,m), 2.60-3.20(4H,
m), 3.35-3.65(1H,m), 4.30-4.60(1H,m), 6.60(1H,d,J=
7.4Hz), 6.98(1H,d,J=9.2Hz), 7.08(1H,s), 7.20-7.60
(5H,m), 7.65(1H,s), 8.65-8.80(1H,m).
【０２００】実施例166 N-[3-[1-(2-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]プロ
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド・塩酸塩 1) N-[3-[1-(2-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液
に、2-ブロモベンゾイル クロリド (0.31ml, 2.4mmol)
とトリエチルアミン(0.56ml, 4.0mmol)を加えて室温で2
時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(100ml)を加え、酢
酸エチル(100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセト
ン=2:1)で精製して、N-[3-[1-(2-ブロモベンゾイル)ピ
ペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド (1.00g, 95%)を赤
紫色の油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.20-2.00(9H,m), 2.45-3.20(2H,m),
3.29(2H,q,J=6.2Hz), 3.30-3.50 (1H,m), 4.65-4.90(1
H,m), 5.77-5.90(2H,m), 6.60-6.80(3H,m), 7.05(1H,
s), 7.15-7.70 (4H,m). 2) N-[3-[1-(2-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]-
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[3-[1-(2-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]- プ
ロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド(0.90g)のエタノール(10ml)溶液に濃塩
酸(2ml)を加えて振り混ぜた。溶媒を減圧留去し、析出
した結晶を濾取(ジエチルエーテル)して、N-[3-[1-(2-
ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]-プロパン-1-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド・塩酸塩(0.87g,90%)を黄色結晶として得た。 融点175-180℃. 元素分析値 C25H25BrN4O2S・HClとして、 計算値: C, 53.44; H, 4.66; N, 9.97 実測値: C, 53.32; H, 4.87; N, 9.83.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.85-1.86(9H,m), 2.65-3.30(5H,
m), 4.33-4.60(1H,m), 6.60(1H,d,J=7.4Hz), 6.96(1H,
d,J=7.4Hz), 7.20-7.52(4H,m), 7.60-7.72(2H,m),8.62-
8.78(1H,m).
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド・塩酸塩 1) N-[3-[1-(2-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液
に、2-ブロモベンゾイル クロリド (0.31ml, 2.4mmol)
とトリエチルアミン(0.56ml, 4.0mmol)を加えて室温で2
時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(100ml)を加え、酢
酸エチル(100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセト
ン=2:1)で精製して、N-[3-[1-(2-ブロモベンゾイル)ピ
ペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド (1.00g, 95%)を赤
紫色の油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.20-2.00(9H,m), 2.45-3.20(2H,m),
3.29(2H,q,J=6.2Hz), 3.30-3.50 (1H,m), 4.65-4.90(1
H,m), 5.77-5.90(2H,m), 6.60-6.80(3H,m), 7.05(1H,
s), 7.15-7.70 (4H,m). 2) N-[3-[1-(2-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]-
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[3-[1-(2-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]- プ
ロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド(0.90g)のエタノール(10ml)溶液に濃塩
酸(2ml)を加えて振り混ぜた。溶媒を減圧留去し、析出
した結晶を濾取(ジエチルエーテル)して、N-[3-[1-(2-
ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]-プロパン-1-イ
ル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサ
ミド・塩酸塩(0.87g,90%)を黄色結晶として得た。 融点175-180℃. 元素分析値 C25H25BrN4O2S・HClとして、 計算値: C, 53.44; H, 4.66; N, 9.97 実測値: C, 53.32; H, 4.87; N, 9.83.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.85-1.86(9H,m), 2.65-3.30(5H,
m), 4.33-4.60(1H,m), 6.60(1H,d,J=7.4Hz), 6.96(1H,
d,J=7.4Hz), 7.20-7.52(4H,m), 7.60-7.72(2H,m),8.62-
8.78(1H,m).
【０２０１】実施例167 N-[3-[1-(3-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]プロ
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド・塩酸塩 1) N-[3-[1-(3-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミ・二塩酸塩(0.
83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-
セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液
に、3-クロロベンゾイル クロリド (0.30ml, 2.4mmol)
とトリエチルアミン(0.56ml, 4.0mmol)を加えて室温で2
時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(50ml)を加え、ジク
ロロメタン(50ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:ア
セトン=1:1-クロロホルム:アセトン:メタノール=15:15:
1)で精製して、N-[3-[1-(3-クロロベンゾイル)ピペリジ
ン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセ
ナフチレン-4-カルボキサミド(0.84g, 87%)を赤紫色の
結晶して得た。 融点139-140℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00-1.95(9H,m), 2.60-3.15(4H,m),
3.30(2H,q,J=6.6Hz), 3.60-3.80 (1H,m), 4.60-4.80(1
H,m), 5.70-5.85(2H,m), 6.58-6.78(3H,m), 7.05(1H,
s), 7.20-7.45 (4H,m). 2) N-[3-[1-(3-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[3-[1- (3-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]プ
ロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド(0.73g)のクロロホルム-メタノール(10m
l-10ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。溶媒を
減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエーテル)し
て、N-[3-[1-(3-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩(0.77g, 98%)を黄色結晶とし
て得た。 融点185-190℃. 元素分析値 C25H25ClN4O2S・HCl・1/2H2Oとして、 計算値: C, 57.03; H, 5.17; N, 10.64 実測値: C, 56.78; H, 5.10; N, 10.54.1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.90-1.86(9H,m), 2.60-3.50(5H,
m), 4.42-4.60(1H,m), 6.55(1H, d,J=7.4Hz), 6.94(1H,
d,J=9.2Hz), 7.01(1H,s), 7.18-7.58(5H,m), 7.59(1H,
s), 8.58- 8.70(1H,m).
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド・塩酸塩 1) N-[3-[1-(3-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミ・二塩酸塩(0.
83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-
セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液
に、3-クロロベンゾイル クロリド (0.30ml, 2.4mmol)
とトリエチルアミン(0.56ml, 4.0mmol)を加えて室温で2
時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(50ml)を加え、ジク
ロロメタン(50ml×2)で抽出した。抽出液を水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:ア
セトン=1:1-クロロホルム:アセトン:メタノール=15:15:
1)で精製して、N-[3-[1-(3-クロロベンゾイル)ピペリジ
ン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセ
ナフチレン-4-カルボキサミド(0.84g, 87%)を赤紫色の
結晶して得た。 融点139-140℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00-1.95(9H,m), 2.60-3.15(4H,m),
3.30(2H,q,J=6.6Hz), 3.60-3.80 (1H,m), 4.60-4.80(1
H,m), 5.70-5.85(2H,m), 6.58-6.78(3H,m), 7.05(1H,
s), 7.20-7.45 (4H,m). 2) N-[3-[1-(3-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[3-[1- (3-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]プ
ロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-
カルボキサミド(0.73g)のクロロホルム-メタノール(10m
l-10ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。溶媒を
減圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエーテル)し
て、N-[3-[1-(3-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩(0.77g, 98%)を黄色結晶とし
て得た。 融点185-190℃. 元素分析値 C25H25ClN4O2S・HCl・1/2H2Oとして、 計算値: C, 57.03; H, 5.17; N, 10.64 実測値: C, 56.78; H, 5.10; N, 10.54.1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.90-1.86(9H,m), 2.60-3.50(5H,
m), 4.42-4.60(1H,m), 6.55(1H, d,J=7.4Hz), 6.94(1H,
d,J=9.2Hz), 7.01(1H,s), 7.18-7.58(5H,m), 7.59(1H,
s), 8.58- 8.70(1H,m).
【０２０２】実施例168 N-[3-[1-(3-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]プロ
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド・塩酸塩 1) N-[3-[1-(3-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液
に、3-ブロモベンゾイル クロリド (0.31ml, 2.4mmol)
とトリエチルアミン(0.56ml, 4.0mmol)を加えて室温で2
時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(100ml)を加え、酢
酸エチル(100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセト
ン=2:1)で精製して、N-[3-[1-(3-ブロモベンゾイル)ピ
ペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド (0.87g, 83%)を赤
紫色の結晶として得た。 融点155-157℃ 元素分析値 C25H25BrN4O2Sとして、 計算値: C, 57.15; H, 4.80; N, 10.66 計算値: C, 57.08; H, 4.94; N, 10.73.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00-1.95(9H,m), 2.60-3.15(2H,m),
3.29(2H,q,J=6.0Hz), 3.60-3.85 (1H,m), 4.55-4.80(1
H,m), 5.80(1H,dd,J=6.2,1.8Hz), 5.75-5.95(1H,m), 6.
60-6.80 (3H,m), 7.04(1H,s), 7.20-7.40(2H,m), 7.50-
7.60(2H,m). 2) N-[3-[1-(3-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[3-[1-(3-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]プロ
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド(0.77g)のクロロホルム-メタノール(10ml-
10ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。溶媒を減
圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエーテル)し
て、N-[3-[1-(3-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩 (0.78g, 95%)を黄色結晶とし
て得た。 融点157-162℃. 元素分析値 C25H25BrN4O2S・HClとして、 計算値: C, 53.44; H, 4.66; N, 9.97 実測値: C, 53.05; H, 4.66; N, 9.84.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90-1.85(9H,m), 2.60-3.20(5H,
m), 3.40-3.70(1H,m), 4.30-4.60(1H,m), 6.60(1H,d,J=
7.4Hz), 6.96(1H,d,J=7.4Hz), 7.05(1H,s), 7.20-7.50
(3H,m), 7.50-7.70(3H,m), 8.60-8.75(1H,m).
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド・塩酸塩 1) N-[3-[1-(3-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミドの合成 N-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-イル]-5-チア-1,
8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド・二塩酸塩
(0.83g, 2.0mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-
7-セン(0.60ml, 4.0mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液
に、3-ブロモベンゾイル クロリド (0.31ml, 2.4mmol)
とトリエチルアミン(0.56ml, 4.0mmol)を加えて室温で2
時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(100ml)を加え、酢
酸エチル(100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセト
ン=2:1)で精製して、N-[3-[1-(3-ブロモベンゾイル)ピ
ペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド (0.87g, 83%)を赤
紫色の結晶として得た。 融点155-157℃ 元素分析値 C25H25BrN4O2Sとして、 計算値: C, 57.15; H, 4.80; N, 10.66 計算値: C, 57.08; H, 4.94; N, 10.73.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00-1.95(9H,m), 2.60-3.15(2H,m),
3.29(2H,q,J=6.0Hz), 3.60-3.85 (1H,m), 4.55-4.80(1
H,m), 5.80(1H,dd,J=6.2,1.8Hz), 5.75-5.95(1H,m), 6.
60-6.80 (3H,m), 7.04(1H,s), 7.20-7.40(2H,m), 7.50-
7.60(2H,m). 2) N-[3-[1-(3-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩の合成 N-[3-[1-(3-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]プロ
パン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カ
ルボキサミド(0.77g)のクロロホルム-メタノール(10ml-
10ml)溶液に濃塩酸(2ml)を加えて振り混ぜた。溶媒を減
圧留去し、析出した結晶を濾取(ジエチルエーテル)し
て、N-[3-[1-(3-ブロモベンゾイル)ピペリジン-4-イル]
プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-
4-カルボキサミド・塩酸塩 (0.78g, 95%)を黄色結晶とし
て得た。 融点157-162℃. 元素分析値 C25H25BrN4O2S・HClとして、 計算値: C, 53.44; H, 4.66; N, 9.97 実測値: C, 53.05; H, 4.66; N, 9.84.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90-1.85(9H,m), 2.60-3.20(5H,
m), 3.40-3.70(1H,m), 4.30-4.60(1H,m), 6.60(1H,d,J=
7.4Hz), 6.96(1H,d,J=7.4Hz), 7.05(1H,s), 7.20-7.50
(3H,m), 7.50-7.70(3H,m), 8.60-8.75(1H,m).
【０２０３】
【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）は、優れたＬＤＬ
受容体増加作用、脂質低下作用及び血糖低下作用を有す
るので、これらの化合物を含有する医薬製剤は、例え
ば、動脈硬化性疾患予防治療薬、高脂血症予防治療薬、
糖尿病予防治療薬、糖尿病性合併症予防治療薬等として
安全かつ有利に用いることができる。
受容体増加作用、脂質低下作用及び血糖低下作用を有す
るので、これらの化合物を含有する医薬製剤は、例え
ば、動脈硬化性疾患予防治療薬、高脂血症予防治療薬、
糖尿病予防治療薬、糖尿病性合併症予防治療薬等として
安全かつ有利に用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 513/16 Ｃ０７Ｄ 513/16 (72)発明者 川本 哲治 大阪府寝屋川市中木田町26番２−Ｂ203号 Ｆターム(参考） 4C065 AA07 BB06 CC06 DD03 EE03 HH01 JJ01 KK09 LL04 PP13 4C072 AA02 BB03 CC02 CC16 EE16 FF05 GG09 HH08 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 CB29 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZC33 ZC35 ZC41
Claims (23)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよい５〜６員の含窒素
複素環を示し、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化
水素基またはアシル基を示し、Ｙは結合手または−ＣＯ
−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭
化水素基またはアシル基を示す）を示し、Ｘ１は結合手
または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、
Ｘ２は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−（Ｒ４
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）を示し、Ｘ３は−ＣＯ−、−ＣＯＯ−ま
たは−ＳＯ２−を示し、Ｘ４は結合手または置換されて
いてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されて
いてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す（但し、Ｙが−ＣＯ−ＮＲ２−かつＸ１
が結合手のとき、Ｘ２は結合手を示す）。〕で表される
化合物またはその塩。 - 【請求項２】 Ｒ２が水素原子である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】 Ｘ１が結合手またはＣ１−４アルキレン
基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｘ２が結合手である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項５】 Ｘ３が−ＣＯ−である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項６】 Ｘ４がＣ１−４アルキレン基である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ３が置換されていてもよいフェニル基
または置換されていてもよい５または６員の芳香族複素
環基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｑ環が(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ１−４
アルキル基、(iii)Ｃ １−４アルコキシ基、(iv)Ｃ
１−４アルキルチオ基、(v)ヒドロキシル基、(vi)カル
ボキシル基、(vii)シアノ基、(viii)ニトロ基、(ix)ア
ミノ基、(x)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ
基、(xi)ホルミル基、(xii)メルカプト基、(xiii)Ｃ
１−４アルキル−カルボニル基、(xiv)Ｃ１−４アルコ
キシ−カルボニル基、(xv)スルホ基、(xvi)Ｃ１−４ア
ルキルスルホニル基、(xvii)カルバモイル基および(xvi
ii)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル
基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよ
い請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｑ環が無置換である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１０】 Ｒ１が水素原子、置換されていてもよ
いアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置
換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよ
いアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルカル
バモイル基またはアルカノイル基である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基
またはフェニル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 Ａ環がそれぞれ置換されていてもよ
い、式 【化２】 で表される含窒素複素環である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】 Ａ環が式 【化３】 で表される含窒素複素環である請求項１記載の化合物。
- 【請求項１４】 Ｙが−ＣＯ−ＮＲ２−である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１５】 N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1-イル]-5-チア
-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド、N-[2-
[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-
イル]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド、N-[4-[1-[4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]ブタン-1-イル]-5-
チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド、N
-[4-[[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジ
ン-4-イル]オキシ]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド、N-[4-[[1-[4-(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]チ
ア]プロパン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレ
ン-4-カルボキサミド、N-[3-[1-[4-(トリフルオロメチ
ル)フェニルスルホニル]ピペリジン-4-イル]プロパン-1
-イル]-5-チア-1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキ
サミド、8-ブロモ-N-[2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペリジン-4-イル]エタン-1-イル]-5-チア-
1,8b-ジアザアセナフチレン-4-カルボキサミド、2,8-ジ
メチル-N-[2-[1-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
ピペリジン-4-イル]エタン-1-イル]-5-チア-1,8b-ジア
ザアセナフチレン-4-カルボキサミド、4-[3-[1-[4-(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]プロ
パン-1-イル]-3H-1,4,8b-トリアザアセナフチレン-3,5
(4H)-ジオン、またはその塩である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１６】 式 【化４】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよい５〜６員の含窒素
複素環を示し、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化
水素基またはアシル基を示し、Ｙは結合手または−ＣＯ
−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭
化水素基またはアシル基を示す）を示し、Ｘ１は結合手
または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、
Ｘ２は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−（Ｒ４
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）を示し、Ｘ３は−ＣＯ−、−ＣＯＯ−ま
たは−ＳＯ２−を示し、Ｘ４は結合手または置換されて
いてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されて
いてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す（但し、Ｙが−ＣＯ−ＮＲ２−かつＸ１
が結合手のとき、Ｘ２は結合手を示す）。〕で表される
化合物またはその塩のプロドラッグ。 - 【請求項１７】 式 【化５】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよい５〜６員の含窒素
複素環を示し、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化
水素基またはアシル基を示し、Ｙは結合手または−ＣＯ
−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭
化水素基またはアシル基を示す）を示し、Ｘ１は結合手
または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、
Ｘ２は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−（Ｒ４
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）を示し、Ｘ３は−ＣＯ−、−ＣＯＯ−ま
たは−ＳＯ２−を示し、Ｘ４は結合手または置換されて
いてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されて
いてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す（但し、Ｙが−ＣＯ−ＮＲ２−かつＸ１
が結合手のとき、Ｘ２は結合手を示す）。〕で表される
化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有し
てなる医薬組成物。 - 【請求項１８】 低密度リポタンパク質受容体増加剤で
ある請求項１７記載の組成物。 - 【請求項１９】 脂質低下剤である請求項１７記載の組
成物。 - 【請求項２０】 動脈硬化予防・治療剤である請求項１
７記載の組成物。 - 【請求項２１】 血糖低下剤である請求項１７記載の組
成物。 - 【請求項２２】 糖尿病合併症予防・治療剤である請求
項１７記載の組成物。 - 【請求項２３】 式 【化６】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよい５〜６員の含窒素
複素環を示し、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化
水素基またはアシル基を示す。〕で表される化合物また
はその塩と式 【化７】 〔式中、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水
素基またはアシル基を示し、Ｘ１は結合手または置換さ
れていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｘ２は結合
手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−（Ｒ４は水素原
子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を
示す）を示し、Ｘ３は−ＣＯ−、−ＣＯＯ−または−Ｓ
Ｏ２−を示し、Ｘ４は結合手または置換されていてもよ
い二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されていてもよ
い環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基
を示す（但し、Ｘ１が結合手のとき、Ｘ２は結合手を示
す）。〕で表される化合物またはその塩とを反応させる
ことを特徴とする、式 【化８】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001327822A JP2002201193A (ja) | 2000-10-25 | 2001-10-25 | 三環性化合物、その製造法および剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000332118 | 2000-10-25 | ||
| JP2000-332118 | 2000-10-25 | ||
| JP2001327822A JP2002201193A (ja) | 2000-10-25 | 2001-10-25 | 三環性化合物、その製造法および剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002201193A true JP2002201193A (ja) | 2002-07-16 |
Family
ID=26603111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001327822A Withdrawn JP2002201193A (ja) | 2000-10-25 | 2001-10-25 | 三環性化合物、その製造法および剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002201193A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004035579A1 (ja) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途 |
| WO2004106294A3 (en) * | 2003-05-29 | 2005-03-17 | Merck & Co Inc | Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
| US7645773B2 (en) | 2006-01-18 | 2010-01-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazoles as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
| WO2011054436A2 (de) | 2009-10-27 | 2011-05-12 | Bayer Cropscience Ag | Halogenalkyl-substituierte amide als insektizide und akarizide |
| WO2017173965A1 (zh) * | 2016-04-05 | 2017-10-12 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用 |
| US10875848B2 (en) | 2018-10-10 | 2020-12-29 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting fatty acid synthase (FASN) |
| WO2022089406A1 (zh) * | 2020-10-26 | 2022-05-05 | 上海青煜医药科技有限公司 | 含氮稠杂环类化合物及其制备方法和应用 |
-
2001
- 2001-10-25 JP JP2001327822A patent/JP2002201193A/ja not_active Withdrawn
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004035579A1 (ja) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途 |
| WO2004106294A3 (en) * | 2003-05-29 | 2005-03-17 | Merck & Co Inc | Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
| US8026264B2 (en) | 2003-05-29 | 2011-09-27 | Merck Sharp And Dohme Corp. | Triazole derivatives as inhibitors of 11-β hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
| US7645773B2 (en) | 2006-01-18 | 2010-01-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazoles as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
| WO2011054436A2 (de) | 2009-10-27 | 2011-05-12 | Bayer Cropscience Ag | Halogenalkyl-substituierte amide als insektizide und akarizide |
| US8710242B2 (en) | 2009-10-27 | 2014-04-29 | Bayer Cropscience Ag | Haloalky -substituted amides as insecticides and acaricides |
| US8889878B2 (en) | 2009-10-27 | 2014-11-18 | Bayer Cropscience Ag | Haloalky-substituted amides as insecticides and acaricides |
| WO2017173965A1 (zh) * | 2016-04-05 | 2017-10-12 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用 |
| CN107683282A (zh) * | 2016-04-05 | 2018-02-09 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用 |
| US10875848B2 (en) | 2018-10-10 | 2020-12-29 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting fatty acid synthase (FASN) |
| US11299484B2 (en) | 2018-10-10 | 2022-04-12 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting fatty acid synthase (FASN) |
| WO2022089406A1 (zh) * | 2020-10-26 | 2022-05-05 | 上海青煜医药科技有限公司 | 含氮稠杂环类化合物及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110612294B (zh) | 人小脑蛋白配体和包含其的双官能化合物 | |
| CN1326519C (zh) | 化合物及其降低激素－敏感性脂肪酶活性的用途 | |
| KR101083490B1 (ko) | 피리도피리미딘온 유도체 | |
| JP5501226B2 (ja) | アリールスルホニル誘導体を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素阻害剤 | |
| KR102204804B1 (ko) | 디히드로피라졸 gpr40 조절제 | |
| US20060030557A1 (en) | Substituted pyridines having antiangiogenic activity | |
| US20080139535A1 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
| JP5314050B2 (ja) | ４−ピリジノン化合物および癌についてのその使用 | |
| KR102291444B1 (ko) | 디히드로피리디논 mgat2 억제제 | |
| WO2002006234A1 (fr) | Derives de sulfonate, procede de production et utilisation de ces derives | |
| JPWO2003037862A1 (ja) | アミド誘導体及び医薬 | |
| CN101213185A (zh) | 具有cxcr3拮抗活性的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶 | |
| JP2016529249A (ja) | 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドおよびその使用 | |
| KR20020015722A (ko) | 환상 아민 ｃｃｒ3 길항제 | |
| CN116783179A (zh) | 用于雄激素受体蛋白的靶向降解的化合物和方法 | |
| KR19990087814A (ko) | 과지방혈증 방지제로서의 융합 이미다조피리딘유도체 | |
| WO2015134701A1 (en) | Dihydropyridinone mgat2 inhibitors for use in the treatment of metabolic disorders | |
| WO2004063202A1 (ja) | 縮合フラン化合物 | |
| JP2023539663A (ja) | 急速進行性線維肉腫タンパク質分解化合物及び関連する使用方法 | |
| JP2023518831A (ja) | 変異ｌｒｒｋ２タンパク質分解の選択的モジュレーター及び関連する使用方法 | |
| MXPA06010827A (es) | Nuevos derivados de pirrolidina-3,4-dicarboxamida. | |
| EP1189899B1 (en) | Pyrazinone thrombin inhibitors | |
| JP2002201193A (ja) | 三環性化合物、その製造法および剤 | |
| JP4250423B2 (ja) | アリール置換脂環式化合物及びそれを含有する医薬組成物 | |
| EP3154944A2 (en) | Substituted pyridinones as mgat2 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20050104 |