JP2002201178A5 - - Google Patents

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JP2002201178A5
JP2002201178A5 JP2001216830A JP2001216830A JP2002201178A5 JP 2002201178 A5 JP2002201178 A5 JP 2002201178A5 JP 2001216830 A JP2001216830 A JP 2001216830A JP 2001216830 A JP2001216830 A JP 2001216830A JP 2002201178 A5 JP2002201178 A5 JP 2002201178A5
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】

Figure 2002201178
〔式中、Ｒは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｗは結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｘは置換されていてもよい２価の炭化水素基を示し、ＹおよびＺはそれぞれ独立して-N（R6）-、-CO-、-S（O）-、-S（O）2-、-CH2-、-N（R6）-CO-、-CO-CH2-または結合手を示し、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアルコキシ基、エステル化あるいはアミド化されていてもよいカルボキシルまたは置換されていてもよいアシル基を示し、Ｒ５はＸの置換基または環Ａの置換基と結合して環を形成していてもよく、Ｚ’は置換されていてもよいイミドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示し、ａは０、１または２を示し、ｂは０または１を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒが置換されていてもよいアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、 C2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよびエステル化あるいはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよいアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが置換されていてもよい複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒがハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、 C2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよびエステル化あるいはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよい複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒがハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが結合手である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが置換されていてもよいフェニレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＹおよびＺがそれぞれ独立して-N（R6）-〔Ｒ６は請求項１記載と同意義〕、-CO-、-S（O）-、-S（O）2-、-CH2-または結合手である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが-CO-または-SO2-で、Zが結合手である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが結合手で、Ｚが-CO-である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａが置換されていてもよいピペラジン環または置換されていてもよいピペリジン環である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ’が置換されていてもよい含窒素複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ’が置換されていてもよいC1-4アルキルおよび置換されていてもよいアミノから選ばれた置換基で置換されていてもよい含窒素複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ’が置換されていてもよいピリジル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ’がピリジン環の４位で環Ａと結合している請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が環Ａの置換基と結合して環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ａが２である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
ｂが１である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
N-［3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］プロピル］-N-メチル-1-（4-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキサミド、
2-［N-［3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］プロピル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］カルボニルアミノ］酢酸メチル、
3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド、
2-［N-［3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］プロパノイル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］酢酸エチル、
3-［N-［3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］プロパノイル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸エチル、
3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド、
N-［2-（アセチルアミノ）エチル］-3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド、
N-（2-アミノエチル）-3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド、
N-［2-（アセチルアミノ）エチル］-3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド、
3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］-N-［2-［（メタンスルホニル）アミノ］エチル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド、
3-［（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニル］-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド、
3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-N-［3-（1-オキシド-4-チオモルホリニル）-3-オキソプロピル］プロパンアミド、
N-［2-（N-アセチル-N-メチルアミノ）エチル］-3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド、
3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］-N-メチル-N-［1-（2，6-ジメチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミドおよび
1-［3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］プロパノイル-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジンからなる群から選ばれた化合物またはその塩。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２４】
抗血液凝固剤である請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である請求項２３記載の組成物。
【請求項２６】
心筋梗塞、脳血栓症、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または手術中・術後の血栓塞栓症の予防・治療剤である請求項２３記載の組成物。
【請求項２７】
式（ＩＩ）
【化２】
Figure 2002201178
〔式中、L1は脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式（ＩＩＩ）
【化３】
Figure 2002201178
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させるか；
式（ＩＶ） R-W-S（O）a-X-Y-L2
〔式中、L2は脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式（Ｖ）
【化４】
Figure 2002201178
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させるか；
式（ＶＩ）
【化５】
Figure 2002201178
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式（ＶＩＩ）
【化６】
Figure 2002201178
〔式中、L3は脱離基を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させるか；
式（Ｉa）
【化７】
Figure 2002201178
〔式中、ａは０を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩に酸化剤を反応させる〔ただし、反応生成物において、ａは１または２を示す。〕か；
式（ＶIII） R5-L4
〔式中、L4は脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式（Ib）
【化８】
Figure 2002201178
〔式中、記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；または
式（IX） R-W-S（O）a-M
〔式中、Mは水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式（X）
【化９】
Figure 2002201178
〔式中、X’はアルケニルまたはアルキニル、あるいは脱離基を有するアルキルを示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させることを特徴とし、所望により、上記反応で得られた化合物をさらに加水分解、エステル化、アミド化、アルキル化、アシル化、還元、酸化または／および脱保護反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物又はその塩の製造法。
【請求項２８】
3-（6-ハロゲノ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸、そのエステル、アミド又は塩。
【請求項２９】
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸、そのエステル、アミド又は塩。 [Claims]
(1)
Formula 1
Figure 2002201178
[Wherein, R represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. X represents a divalent hydrocarbon group which may be substituted, and Y and Z each independently represent -N (R 6 )-, -CO-, -S (O)-, -S ( O) 2 -, - CH 2 -, - N (R 6) -CO -, - CO-CH 2 - or denotes a valence bond, ring a represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted, R 5 And R 6 each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl which may be esterified or amidated, or an acyl group which may be substituted are shown, R 5 may be bonded with a substituent substituents or ring a of X to form a ring, Z 'is an optionally substituted Imidoi Represents a group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic radical, a represents 0, 1 or 2, b is 0 or 1. Or a salt thereof.
(2)
The compound according to claim 1, wherein R is an optionally substituted aryl group.
(3)
R is a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, optionally substituted amino, nitro, cyano, optionally substituted amidino and esterified or amidified The compound according to claim 1, which is an aryl group which may be substituted with a substituent selected from a carboxyl group.
(4)
The compound according to claim 1, wherein R is an optionally substituted heterocyclic group.
Claim 5.
R is a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, optionally substituted amino, nitro, cyano, optionally substituted amidino and esterified or amidified The compound according to claim 1, which is a heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from a carboxyl which may be substituted.
6.
The compound according to claim 1, wherein R is naphthyl optionally substituted with a halogen atom.
7.
The compound according to claim 1, wherein W is a bond.
Claim 8.
The compound according to claim 1, wherein X is an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group.
9.
The compound according to claim 1, wherein X is a phenylene group which may be substituted.
10.
Y and Z are each independently -N (R 6 )-[R 6 is as defined in claim 1], -CO-, -S (O)-, -S (O) 2- , -CH 2 The compound according to claim 1, which is a bond or a bond.
11.
2. The compound according to claim 1, wherein Y is -CO- or -SO2-, and Z is a bond.
12.
2. The compound according to claim 1, wherein Y is a bond and Z is -CO-.
Claim 13
The compound according to claim 1, wherein ring A is an optionally substituted piperazine ring or an optionally substituted piperidine ring.
14.
The compound according to claim 1, wherein Z ′ is an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group.
15.
The compound according to claim 1, wherein Z 'is a nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from optionally substituted C1-4 alkyl and optionally substituted amino.
16.
The compound according to claim 1, wherein Z ′ is an optionally substituted pyridyl group.
17.
17. The compound according to claim 16 , wherein Z 'is bonded to ring A at position 4 of the pyridine ring.
18.
The compound according to claim 1, wherein R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl.
(19)
The compound according to claim 1, wherein R 5 is bonded to a substituent of Ring A to form a ring.
20.
The compound according to claim 1, wherein a is 2.
21.
The compound according to claim 1, wherein b is 1.
22.
N- [3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] propyl] -N-methyl-1- (4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide;
Methyl 2- [N- [3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] propyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] carbonylamino] acetate,
3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide;
Ethyl 2- [N- [3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] propanoyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] acetate,
Ethyl 3- [N- [3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] propanoyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionate,
3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide;
N- [2- (acetylamino) ethyl] -3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide;
N- (2-aminoethyl) -3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide;
N- [2- (acetylamino) ethyl] -3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide;
3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -N- [2-[(methanesulfonyl) amino] ethyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide;
3-[(6-bromo-2-naphthyl) sulfonyl] -N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide,
3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -N- [3- (1-oxide-4-thiomorpholinyl)- 3-oxopropyl] propanamide,
N- [2- (N-acetyl-N-methylamino) ethyl] -3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4- Piperidyl] propanamide,
3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -N-methyl-N- [1- (2,6-dimethyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide and
A compound selected from the group consisting of 1- [3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] propanoyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine or a salt thereof.
23.
A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.
24.
24. The composition according to claim 23 , which is an anticoagulant.
25.
24. The composition of claim 23 which is an activated blood coagulation factor X inhibitor.
26.
24. The composition according to claim 23 , which is an agent for preventing or treating myocardial infarction, cerebral thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary thromboembolism, or thromboembolism during or after surgery.
27.
Formula (II)
Embedded image
Figure 2002201178
[Wherein L 1 represents a leaving group, and the other symbols have the same meanings as in claim 1]. Or a salt thereof and a compound of the formula (III)
Embedded image
Figure 2002201178
[The symbols in the formula are as defined in claim 1. Or a salt thereof;
Formula (IV) RWS (O) a -XYL 2
[Wherein L 2 represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as in claim 1]. Or a salt thereof and a compound of the formula (V)
Embedded image
Figure 2002201178
[The symbols in the formula are as defined in claim 1. Or a salt thereof;
Formula (VI)
Embedded image
Figure 2002201178
[The symbols in the formula are as defined in claim 1. Or a salt thereof, and a compound represented by the formula (VII):
Embedded image
Figure 2002201178
[Wherein L 3 represents a leaving group, and the other symbols have the same meanings as in claim 1]. Or a salt thereof;
Formula (Ia)
Embedded image
Figure 2002201178
[In the formula, a represents 0, and other symbols have the same meanings as in claim 1. ] Or a salt thereof with an oxidizing agent [wherein a represents 1 or 2 in the reaction product. ];
Formula (VIII) R 5 -L 4
[Wherein L 4 represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as in claim 1]. And a salt thereof and a compound of the formula (Ib)
Embedded image
Figure 2002201178
[Wherein the symbols have the same meanings as in claim 1]. Or a salt thereof; or a compound represented by the formula (IX) RWS (O) a -M
[In the formula, M represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal or a leaving group, and the other symbols have the same meanings as in claim 1. And a salt thereof and a compound of the formula (X)
Embedded image
Figure 2002201178
[In the formula, X ′ represents alkenyl or alkynyl, or alkyl having a leaving group, and other symbols have the same meaning as in claim 1. Wherein, if desired, the compound obtained by the above reaction is further hydrolyzed, esterified, amidated, alkylated, acylated, reduced, oxidized or / and The method for producing a compound or a salt thereof according to claim 1, which is subjected to a deprotection reaction.
28.
3- (6-halogeno-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid, its ester, amide or salt.
29.
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid, its ester, amide or salt.

方法Ｍ
式（IV） R-W-S（O）a-X-Y-L2
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（IV）又はその塩と、式（XVb）

Figure 2002201178
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（XVb）又はその塩を反応させることにより式（VI）
Figure 2002201178
 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（VI）又はその塩を製造することができる。
本反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｂにおける化合物（IV）と化合物（V）との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。
方法Ｎ
式（XVIa）
Figure 2002201178
 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（XVIa）又はその塩と、式（XVII）
Figure 2002201178
 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（XVII）又はその塩を反応させることにより式（XVIIIa）
Figure 2002201178
 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（XVIIIa）又はその塩を製造することができる。
本反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｂにおける化合物（IV）と化合物（V）との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。
方法Ｏ
式（XVIIIa）
Figure 2002201178
 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（XVIIIa）又はその塩のアミノ基の保護基を除去することにより式（XVIIIb）
Figure 2002201178
 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（XVIIIb）又はその塩を製造することができる。
本反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Kにおける化合物（XIVa）の脱保護反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。
方法Ｐ
式（XVIIIb）
Figure 2002201178
 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（XVIIIb）又はその塩と、式（IV）R-W-S（O）a-X-Y-L2〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（IV）又はその塩を反応させることにより式（XIX）
Figure 2002201178
 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（XIX）又はその塩を製造することができる。
本反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｂにおける化合物（IV）と化合物（V）との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。
方法Ｑ
式（XVIa）
Figure 2002201178
 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（XVIa）又はその塩と、式（XX）
Figure 2002201178
 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（XX）又はその塩を反応させることにより式（XXII）
Figure 2002201178
 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（XXII）又はその塩を製造することができる。
本反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｎにおける化合物（XVIa）と化合物（XVII）との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。 Method M
Formula (IV) RWS (O) a -XYL 2
[The symbols in the formula are as defined above. And a salt thereof represented by the formula (XVb):
Figure 2002201178
 [The symbols in the formula are as defined above. By reacting the compound (XVb) or a salt thereof represented by the formula (VI):
Figure 2002201178
 [Wherein the symbols are as defined above. Or a salt thereof.
The reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the reaction of compound (IV) with compound (V) in Method B, or a method analogous thereto.
Method N
Formula (XVIa)
Figure 2002201178
 [The symbols in the formula are as defined above. Or a salt thereof represented by the formula (XVII):
Figure 2002201178
 [The symbols in the formula are as defined above. By reacting the compound (XVII) or a salt thereof represented by the formula (XVIIIa)
Figure 2002201178
 [Wherein the symbols are as defined above. (XVIIIa) or a salt thereof.
The reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the reaction of compound (IV) with compound (V) in Method B, or a method analogous thereto.
Method O
Formula (XVIIIa)
Figure 2002201178
 [The symbols in the formula are as defined above. A compound represented by] (XVI II a) or formula by removing the protecting group of the amino group of a salt thereof (XVIIIb)
Figure 2002201178
 [Wherein the symbols are as defined above. (XVIIIb) or a salt thereof.
The reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the deprotection reaction of compound (XIVa) in Method K, or a method analogous thereto.
Method P
Formula (XVIIIb)
Figure 2002201178
 [The symbols in the formula are as defined above. And a salt thereof represented by the formula (IV): RWS (O) a -XYL 2 wherein the symbols are as defined above. By reacting compound (IV) or a salt thereof represented by formula (XIX)
Figure 2002201178
 [Wherein the symbols are as defined above. (XIX) or a salt thereof.
The reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the reaction of compound (IV) with compound (V) in Method B, or a method analogous thereto.
Method Q
Formula (XVIa)
Figure 2002201178
 [The symbols in the formula are as defined above. And a salt thereof represented by the formula (XX):
Figure 2002201178
 [The symbols in the formula are as defined above. By reacting the compound (XX) or a salt thereof represented by the formula (XXII)
Figure 2002201178
 [Wherein the symbols are as defined above. ] Or a salt thereof.
The reaction conditions, reaction solvent, reaction time, and the like in this reaction are performed according to the reaction conditions described in the reaction of compound (XVIa) with compound (XVII) in Method N, or a method analogous thereto.

実施例6
N-［2-［（6-クロロ-2-ナフチル）チオ］エチル-N-メチル-1-（4-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキサミド
6a） N-（2-ブロモエチル）カルバミン酸tert-ブチル
2-ブロモエチルアミン臭化水素塩（4.1 g）の水（25 ml）とアセトニトリル（25 ml）溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（25 ml）および二炭酸 ジ-tert-ブチル（4.8 g）を加え15時間かき混ぜた。反応液を濃縮し残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出、希硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮して題記化合物を無色油状物（3.8 g， 85％％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.46 （9H， s）， 3.40-3.60 （4H， m）， 4.98 （1H， bs）.
6b） N-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）チオエチル］カルバミン酸tert-ブチル
実施例6a）で得たN-（2-ブロモエチル）カルバミン酸tert-ブチル（0.18 g）から実施例3a）と同様にして題記化合物を無色結晶（0.12 g， 69％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.43 （9H， s）， 3.15 （2H， t， J = 6.4）， 3.30-3.45 （2H， m）， 4.90 （1H， bs）， 7.36-7.52 （2H， m）， 7.62-7.80 （4H， m）.
6c） N-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）チオエチル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
実施例6b）で得たN-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）チオエチル］カルバミン酸tert-ブチル（0.12 g）のDMF（5 ml）溶液に水素化ナトリウム（60％油性；0.17 g）を加え室温で1時間かき混ぜた。ついで、よう化メチル（0.15 g）を加え15時間かき混ぜた。反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出、希硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色油状物（0.08 g， 64％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.42 （9H， s）， 2.89 （3H， s）， 3.06 （2H， t， J = 7.0）， 3.38 （2H， t， J = 7.2）， 7.36-7.52 （2H， m）， 7.62-7.82 （4H， m）.
6d） N-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）チオエチル］-N-メチル-1-（4-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例6c）で得たN-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）チオエチル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル（0.19 g）のトルエン（5 ml）溶液へトリフルオル酢酸（1 ml）を加え1時間かき混ぜた。反応液にトルエンを加え減圧下に濃縮乾固した。残留物に塩化メチレン（20 ml）を加えジイソプロピルエチルアミン（0.47 ml）を加えた後、1-（4-ピリジニル）-4-ピペラジンカルボニルクロリド塩酸塩（0.21 g）を加え15時間かき混ぜた。反応液を濃縮、酢酸エチルで抽出、水、重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去、残留物を酢酸エチルに溶解、塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末固体（0.23 g， 95％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.44-2.00 （5H， m）， 2.15-2.40 （1H， m）， 2.58-2.98 （3H， m）， 3.05-3.30 （4H， m）， 3.45-3.98 （3H， m）， 6.45-6.65 （2H， m）， 7.35-7.55 （2H， m）， 7.62-7.88 （4H， m）， 8.23 （2H， d， J = 5.2）.
元素分析値 C24H26ClN3OS・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 64.20； H， 6.06； N， 9.36
実測値（％）：C， 64.34； H， 6.04； N， 9.26
実施例7
N-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルブチル］-1-（4-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキサミド
7a） 4-ヒドロキシブチルカルバミン酸 tert-ブチル
4-アミノ-1-ブタノール（2.7 g）のアセトニトリル（30 ml）溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（16 ml）を加え、水冷下でかき混ぜながら二炭酸ジ-tert-ブチル（6.7 g）を滴下した。室温に戻し3時間かき混ぜた後、減圧濃縮、酢酸エチルで抽出、水、希硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して題記化合物を無色油状物（7.9g， 77％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.44 （9H， m）， 1.5-1.68 （4H， m）， 3.10-3.22 （2H， m）， 3.62-3.74 （2H， m）.
7b） 4-ブロモブチルカルバミンtert-ブチル
実施例7a）で得た4-ヒドロキシブチルカルバミン酸 tert-ブチル（1.89 g）およびトリフェニルホスフィン（3.15 g）の塩化メチレン（20 ml）溶液へ四臭化炭素（5 g）を一度に加え、さらに室温で2分間かき混ぜた。反応液に飽和重曹水を加え洗浄、飽和食塩水でさらに洗浄した。抽出液を濃縮、残留物をシリカゲルカラムにより精製して題記化合物を無色油状物（1.76 g， 70％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.46 （9H， s）， 1.50-2.00 （4H， m）， 3.08-3.12 （2H， m）， 3.43 （2H， t， J = 6.6）.
7c） N-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）チオブチル］カルバミン酸tert-ブチル
実施例7b）で得た4-ブロモブチルカルバミン酸 tert-ブチル（0.76 g）から実施例3a）と同様にして題記化合物を無色結晶（0.74 g， 79％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.42 （9H， s）， 1.50-1.80 （4H， m）， 3.03 （2H， t， J = 7.0）， 3.05-3.20 （2H， m）， 4.50 （1H， bs）， 7.35-7.46 （2H， m）， 7.60-7.74 （3H， m）， 7.75 （1H， s）.
7d） N-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルブチル］カルバミン酸tert-ブチル
実施例7c）で得たN-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）チオブチル］カルバミン酸 tert-ブチル（0.35 g）の酢酸エチル（50 ml）溶解へmCPBA（0.35 g）を加え、室温で1時間かき混ぜた後、酢酸エチルで抽出、飽和重曹水で2回、さらにチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮し、残留物をヘキサン／酢酸エチルから結晶化して題記化合物を無色結晶（0.35 g， 92％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.39 （9H， s）， 1.48-1.90 （4H， m）， 3.00-3.28 （4H， m）， 4.54 （1H， bs） ，7.59 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.82-8.00 （4H， m）， 8.46 （1H.s）.
7e） N-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルブチル］-1-（4-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例7d）で得たN-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルブチル］カルバミン酸tert-ブチル（0.21 g）から実施例6d）と同様にして題記化合物を無色結晶（0.2 g， 77％）として得た。NMR （CDCl3）δ： 1.55-1.90 （8H， m）， 2.15-2.36 （1H， m）， 2.74-2.95 （2H， m）， 3.21 （2H， t， J = 7.5）， 3.27 （2H， t， J = 6.2）， 3.76-3.95 （2H， m）， 5.84 （1H， t， J = 5.7）， 6.63 （1H， dd， J = 1.4 and 5.0）， 7.59 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.82-8.00 （4H， m）， 8.24 （2H， dd， J = 1.4 and 5.0）， 8.45 （1H， s）.
元素分析値 C25H28ClN3O3Sとして
計算値（％）：C， 61.78； H， 5.81； N， 8.65
実測値（％）：C， 61.70； H， 5.76； N， 8.69 Example 6
N- [2-[(6-chloro-2-naphthyl) thio] ethyl-N-methyl-1- (4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide
6a) tert-butyl N- (2-bromoethyl) carbamate
To a solution of 2-bromoethylamine hydrobromide (4.1 g) in water (25 ml) and acetonitrile (25 ml) was added a 2N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml) and di-tert-butyl dicarbonate (4.8 g). Stir for hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a diluted aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and saturated saline in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The extract was concentrated to give the title compound as a colorless oil (3.8 g, 85 %%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.46 (9H, s), 3.40-3.60 (4H, m), 4.98 (1H, bs).
6b) tert-butyl N- [2- (6-chloro-2-naphthyl) thioethyl] carbamate Example 3a from tert-butyl N- (2-bromoethyl) carbamate (0.18 g) obtained in Example 6a). The title compound was obtained as colorless crystals (0.12 g, 69%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.43 (9H, s), 3.15 (2H, t, J = 6.4), 3.30-3.45 (2H, m), 4.90 (1H, bs), 7.36-7.52 (2H, m), 7.62-7.80 (4H, m).
6c) tert-butyl N- [2- (6-chloro-2-naphthyl) thioethyl] -N-methylcarbamate N- [2- (6-chloro-2-naphthyl) thioethyl] carbamine obtained in Example 6b) To a solution of tert-butyl acid (0.12 g) in DMF (5 ml) was added sodium hydride (60% oil; 0.17 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, methyl iodide (0.15 g) was added and the mixture was stirred for 15 hours. Ice water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with a diluted aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and saturated saline in this order, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The extract was concentrated and purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless oil (0.08 g, 64%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.42 (9H, s), 2.89 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.0), 3.38 (2H, t, J = 7.2), 7.36-7.52 (2H, m ), 7.62-7.82 (4H, m).
6d) N- [2- (6-Chloro-2-naphthyl) thioethyl] -N-methyl-1- (4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide N- [2- (6- To a solution of tert-butyl [chloro-2-naphthyl) thioethyl] -N-methylcarbamate (0.19 g) in toluene (5 ml) was added trifluoroacetic acid (1 ml), and the mixture was stirred for 1 hour. Toluene was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. Methylene chloride (20 ml) was added to the residue, diisopropylethylamine (0.47 ml) was added, and 1- (4-pyridinyl) -4-piperazinecarbonyl chloride hydrochloride (0.21 g) was added, followed by stirring for 15 hours. The reaction solution was concentrated, extracted with ethyl acetate, washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate, and purified with a basic silica gel column to give the title compound as a colorless powdery solid (0.23 g, 95%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.44-2.00 (5H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 2.58-2.98 (3H, m), 3.05-3.30 (4H, m), 3.45-3.98 (3H, m ), 6.45-6.65 (2H, m), 7.35-7.55 (2H, m), 7.62-7.88 (4H, m), 8.23 (2H, d, J = 5.2).
Elemental analysis C 24 H 26 ClN 3 OS · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 64.20; H, 6.06; N, 9.36
Found (%): C, 64.34; H, 6.04; N, 9.26
Example 7
N- [4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylbutyl] -1- (4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide
7a) tert-butyl 4-hydroxybutylcarbamate
A 2N aqueous solution of sodium hydroxide (16 ml) was added to a solution of 4-amino-1-butanol (2.7 g) in acetonitrile (30 ml), and di-tert-butyl dicarbonate (6.7 g) was added dropwise while stirring under water cooling. . After returning to room temperature and stirring for 3 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, washed with water, dilute aqueous potassium hydrogen sulfate solution and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the title compound was obtained as a colorless oil (7.9 g, 77%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.44 (9H, m), 1.5-1.68 (4H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 3.62-3.74 (2H, m).
7b) 4-bromobutylcarbamine tert-butyl tetrabromide to a solution of tert-butyl 4-hydroxybutylcarbamate (1.89 g) and triphenylphosphine (3.15 g) obtained in Example 7a) in methylene chloride (20 ml). Carbon (5 g) was added in one portion and further stirred at room temperature for 2 minutes. The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and further washed with saturated saline. The extract was concentrated, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless oil (1.76 g, 70%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.46 (9H, s), 1.50-2.00 (4H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.6).
7c) tert-butyl N- [4- (6-chloro-2-naphthyl) thiobutyl] carbamate Same as Example 3a) from tert-butyl 4-bromobutylcarbamate (0.76 g) obtained in Example 7b) The title compound was obtained as colorless crystals (0.74 g, 79%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.42 (9H, s), 1.50-1.80 (4H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.0), 3.05-3.20 (2H, m), 4.50 (1H, bs), 7.35-7.46 (2H, m), 7.60-7.74 (3H, m), 7.75 (1H, s).
7d) tert-butyl N- [4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylbutyl] carbamate tert-butyl N- [4- (6-chloro-2-naphthyl) thiobutyl] carbamate obtained in Example 7c) To a solution of -butyl (0.35 g) in ethyl acetate (50 ml) was added mCPBA (0.35 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, extracted with ethyl acetate, washed twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and further washed with an aqueous sodium thiosulfate solution. Then, it was dried over anhydrous sodium sulfate. The extract was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from hexane / ethyl acetate to give the title compound as colorless crystals (0.35 g, 92%). NMR (CDCl 3) δ:. 1.39 (9H, s), 1.48-1.90 (4H, m), 3.00-3.28 (4H, m), 4.54 (1H, bs), 7 59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.82-8.00 (4H, m), 8.46 (1H.s).
7e) N- [4- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylbutyl] -1- (4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide N- [4- (6-chloro-2) obtained in Example 7d) The title compound was obtained as colorless crystals (0.2 g, 77%) from tert-butyl [-naphthyl) sulfonylbutyl] carbamate (0.21 g) in the same manner as in Example 6d). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.55-1.90 (8H, m), 2.15-2.36 (1H, m), 2.74-2.95 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 7.5), 3.27 (2H, t , J = 6.2), 3.76-3.95 (2H, m), 5.84 (1H, t, J = 5.7), 6.63 (1H, dd, J = 1.4 and 5.0), 7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8) ), 7.82-8.00 (4H, m), 8.24 (2H, dd, J = 1.4 and 5.0), 8.45 (1H, s).
Elemental analysis: calculated as C 25 H 28 ClN 3 O 3 S (%): C, 61.78; H, 5.81; N, 8.65.
Found (%): C, 61.70; H, 5.76; N, 8.69

実施例８
N-［4-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］ブチル-N-メチル-1-（4-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキサミド
8a） N-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルブチル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
実施例7d）で得たN-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルブチル］カルバミン酸tert-ブチル（0.3 g）から実施例6c）と同様にして題記化合物を無色油状物（0.14 g， 50％）として得た。
8b） N-［4-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］ブチル-N-メチル-1-（4-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例8a）で得たN-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルブチル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル（0.14 g）から実施例6d）と同様にして題記化合物を無色粉末固体（0.15 g， 88％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.55-1.90 （8H， m）， 2.54-3.00 （3H， m）， 3.02 （3H， s）， 3.25 （2H， t， J = 7.5）， 3.36 （2H， t， J = 6.4）， 3.74-3.98 （2H， m）， 6.65 （2H， d， J = 6.6）， 7.58 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.82-8.00 （4H， m）， 8.25 （2H， d， J = 6.5）， 8.45 （1H， s）.
元素分析値 C26H30ClN3O3Sとして
計算値（％）：C， 62.54； H， 6.05； N， 8.40
実測値（％）：C， 62.27； H， 6.05； N， 8.49
実施例９
N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-1-（4-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキサミド
9a） N-（3-ブロモプロピル）カルバミン酸tert-ブチル
3-ブロモプロピルアミン臭化水素塩（4.37 g）から実施例6a）と同様にして題記化合物を無色油状物（4.37 g， 91％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.45 （9H， s）， 1.96-2.15 （2H， m）， 3.27 （2H， q， J = 6.6）， 3.44 （2H， t， J = 6.4）， 4.65 （1H， bs）.
9b） N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）チオプロピル］カルバミン酸tert-ブチル
実施例9a）で得たN-（3-ブロモプロピル）カルバミン酸tert-ブチル（0.18 g）から実施例3a）と同様にして題記化合物を無色結晶（0.28 g， 69％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.44 （9H， s）， 1.78-1.96 （2H， m）， 3.05 （2H， t， J = 7.2）， 3.27 （2H， q， J = 6.6）， 4.60 （1H， bs）， 7.35-7.48 （2H， m）， 7.65 （1H， d， J = 2.4）， 7.68-7.80 （2H， m）， 7.76 （1H， d， J = 2.2）.
9c） N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］カルバミン酸tert-ブチル
実施例9b）で得たN-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）チオプロピル］カルバミン酸tert-ブチル（1.1 g）から実施例7d）と同様にして題記化合物を無色結晶（1.07 g， 98％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.40 （9H， s）， 1.85-2.05 （2H， m）， 3.15-3.35 （4H， m）， 4.68 （1H， bs）， 7.59 （1H， dd， J = 2.2 and 8.4）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.46 （1H， s）.
9d） N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-1-（4-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例9c）で得たN-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］カルバミン酸tert-ブチル（0.12 g）から実施例6d）と同様にして題記化合物を無色結晶（0.13 g， 85％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.28-1.78 （5H， m）， 2.15-2.40 （1H， m）， 2.68-2.90 （2H， m）， 2.98-3.18 （2H， m）， 3.20-3.48 （3H， m）， 3.78-3.98 （2H， m）， 6.76 （2H， d， J = 6.6）， 7.70-8.00 （3H， m）， 8.05-8.35 （5H， m）， 8.62 （1H， s）.
元素分析値 C24H26ClN3O3S・0.4H2Oとして
計算値（％）：C， 60.15； H， 5.64； N， 8.77
実測値（％）：C， 60.11； H， 5.43； N， 8.57 Example 8
N- [4-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] butyl-N-methyl-1- (4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide
8a) tert-butyl N- [4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylbutyl] -N-methylcarbamate N- [4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylbutyl obtained in Example 7d) The title compound was obtained as a colorless oil (0.14 g, 50%) from tert-butyl carbamate (0.3 g) in the same manner as in Example 6c).
8b) N- [4-[(6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl] butyl-N-methyl-1- (4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide N- [4- ( The title compound was obtained as a colorless powdery solid (0.15 g, 88%) from tert-butyl 6-chloro-2-naphthyl) sulfonylbutyl] -N-methylcarbamate in the same manner as in Example 6d). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.55-1.90 (8H, m), 2.54-3.00 (3H, m), 3.02 (3H, s), 3.25 (2H, t, J = 7.5), 3.36 (2H, t, J = 6.4), 3.74-3.98 (2H, m), 6.65 (2H, d, J = 6.6), 7.58 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.82-8.00 (4H, m), 8.25 (2H, d, J = 6.5), 8.45 (1H, s).
Elemental analysis calculated as C 26 H 30 ClN 3 O 3 S (%): C, 62.54; H, 6.05; N, 8.40
Found (%): C, 62.27; H, 6.05; N, 8.49
Example 9
N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -1- (4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide
9a) tert-butyl N- (3-bromopropyl) carbamate
The title compound was obtained as a colorless oil (4.37 g, 91%) from 3-bromopropylamine hydrobromide (4.37 g) in the same manner as in Example 6a). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.45 (9H, s), 1.96-2.15 (2H, m), 3.27 (2H, q, J = 6.6), 3.44 (2H, t, J = 6.4), 4.65 (1H, bs ).
9b) tert-butyl N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) thiopropyl] carbamate Example from tert-butyl N- (3-bromopropyl) carbamate (0.18 g) obtained in Example 9a) The title compound was obtained as colorless crystals (0.28 g, 69%) in the same manner as in 3a). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.44 (9H, s), 1.78-1.96 (2H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.2), 3.27 (2H, q, J = 6.6), 4.60 (1H, bs ), 7.35-7.48 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.4), 7.68-7.80 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.2).
9c) tert-Butyl N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] carbamate tert-Butyl N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) thiopropyl] carbamate obtained in Example 9b) The title compound was obtained as colorless crystals (1.07 g, 98%) from -butyl (1.1 g) in the same manner as in Example 7d). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.40 (9H, s), 1.85-2.05 (2H, m), 3.15-3.35 (4H, m), 4.68 (1H, bs), 7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4 ), 7.85-8.00 (4H, m), 8.46 (1H, s).
9d) N- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -1- (4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide N- [3- (6-chloro-2) obtained in Example 9c) The title compound was obtained as colorless crystals (0.13 g, 85%) from tert-butyl [-naphthyl) sulfonylpropyl] carbamate (0.12 g) in the same manner as in Example 6d). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.28-1.78 (5H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 2.68-2.90 (2H, m), 2.98-3.18 (2H, m), 3.20-3.48 (3H, m ), 3.78-3.98 (2H, m), 6.76 (2H, d, J = 6.6), 7.70-8.00 (3H, m), 8.05-8.35 (5H, m), 8.62 (1H, s).
Elemental analysis value Calculated value (%) as C 24 H 26 ClN 3 O 3 S · 0.4H 2 O: C, 60.15; H, 5.64; N, 8.77
Obtained value (%): C, 60.11; H, 5.43; N, 8.57

実施例16
N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-エチル-1-（4-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキサミド
16a） N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-エチル-2，4-ジニトロベンゼンスルホニルアミド
実施例14a）で得たN-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-2，4-ジニトロベンゼンスルホンアミド（0.42 g）から実施例14b）と同様にして題記化合物を黄色粉末（0.42 g， 94％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.14 （3H， t， J = 7.2）， 2.00-2.20 （2H， m）， 3.15-3.30 （2H， m）， 3.38 （2H， q， J = 7.2）， 3.51 （2H， t， J = 7.2）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.82-8.00 （5H， m）， 8.20-8.60 （3H，m ）.
16b） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-エチルプロピルアミン
実施例16a）で得たN-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-エチル-2，4-ジニトロベンゼンスルホニルアミド（0.42 g）から実施例14c）と同様にして題記化合物を無色油状物（0.15 g， 62％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.04 （3H， t， J = 7.1）， 1.80-2.00 （2H， m）， 2.57 （2H， q， J = 7.1）， 2.69 （2H， t， J = 7.0）， 3.20-3.35 （2H， m）， 7.58 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.55-8.00 （4H， m）， 8.46 （1H， s）.
16c） N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-エチル-1-（4-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例16b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-エチルプロピルアミン（0.15 g）から実施例6d）と同様にして題記化合物を無色粉末（0.23g， 92％）として得た。 NMR （CDCl3） δ： 1.07 （0.75H， t， J = 7.2）， 1.22 （2.25H， t， J = 7.2）， 1.60-2.20 （6H， m）， 2.55-2.78 （1H， m）， 2.78-3.00 （2H， m）， 3.10-3.26 （2H， m）， 3.26-3.60 （4H， m）， 3.78-4.00 （2H， m）， 6.64 （2H， d， J = 6.6）， 7.55-7.70 （1H， m）， 7.80-8.10 （4H， m）， 8.24 （2H， d， J = 6.6）， 8.46 （1H， s）.
元素分析値 C26H30ClN3O3S・1.0H2Oとして
計算値（％）：C， 60.28； H， 6.23； N， 8.11
実測値（％）：C， 60.41； H， 6.16； N， 8.18
実施例17
N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］メチルアセトアミド
実施例9d）で得たN-［3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］プロピル-N-メチル-1-（4-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキサミド（81 mg）の無水THF（6 ml）懸濁液へ窒素気流下に1Mボラン−THF錯体（1 ml）を加え８時間加熱還流を行った。3N塩酸を加え分解、反応液を濃縮した後、重曹水でアルカリ性とし酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮乾固し、残留物を塩化メチレン（10 ml）に溶解、無水酢酸（0.1 ml）およびジイソプロピルアミン（0.2 ml）を加え室温で１６時間かき混ぜた。反応液を濃縮して重曹水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮乾固し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末（47 mg， 55％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.10-1.40 （2H， m）， 1.60-2.20 （7H， m）， 2.36-2.96 （3H， m）， 3.10-3.36 （4H， m）， 3.40-3.76 （2H， m）， 3.76-4.00 （2H， m）， 6.58-6.72 （2H， m）， 7.55-7.68 （1H， m）， 7.84-8.00 （4H， m）， 8.17-8.33 （2H， m）， 8.46 （1H， s）.
元素分析値 C26H30ClN3O3S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 61.34； H， 6.14； N， 8.25
実測値（％）：C， 61.29； H， 6.18； N， 8.34 Example 16
N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-ethyl-1- (4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide
16a) N- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-ethyl-2,4-dinitrobenzenesulfonylamide N- [3- (6-chloro-2) obtained in Example 14a) [Naphthyl) sulfonylpropyl] -2,4-dinitrobenzenesulfonamide (0.42 g) to give the title compound as a yellow powder (0.42 g, 94%) in the same manner as in Example 14b). NMR (CDCl 3) δ:. 1 14 (3H, t, J = 7.2), 2.00-2.20 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.38 (2H, q, J = 7.2), 3.51 (2H, t, J = 7.2), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.82-8.00 (5H, m), 8.20-8.60 (3H, m).
16b) 3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-ethylpropylamine N- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-ethyl-2 obtained in Example 16a) The title compound was obtained as a colorless oil (0.15 g, 62%) from 2,4-dinitrobenzenesulfonylamide (0.42 g) in the same manner as in Example 14c). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.1), 1.80-2.00 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.1), 2.69 (2H, t, J = 7.0), 3.20 -3.35 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.55-8.00 (4H, m), 8.46 (1H, s).
16c) N- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-ethyl-1- (4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide 3- (6-chloro- obtained in Example 16b) The title compound was obtained as a colorless powder (0.23 g, 92%) from 2-naphthyl) sulfonyl-N-ethylpropylamine (0.15 g) in the same manner as in Example 6d). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.07 (0.75H, t, J = 7.2), 1.22 (2.25H, t, J = 7.2), 1.60-2.20 (6H, m), 2.55-2.78 (1H, m), 2.78 -3.00 (2H, m), 3.10-3.26 (2H, m), 3.26-3.60 (4H, m), 3.78-4.00 (2H, m), 6.64 (2H, d, J = 6.6), 7.55-7.70 ( 1H, m), 7.80-8.10 (4H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.6), 8.46 (1H, s).
Elemental analysis C 26 H 30 ClN 3 O 3 S · 1.0H 2 O Calculated (%): C, 60.28; H, 6.23; N, 8.11
Found (%): C, 60.41; H, 6.16; N, 8.18
Example 17
N- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] methylacetamide N- [3-[(6 -Chloro-2-naphthyl) sulfonyl] propyl-N-methyl-1- (4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide (81 mg) in anhydrous THF (6 ml) 1M borane-THF under nitrogen stream The complex (1 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 8 hours. After decomposing by adding 3N hydrochloric acid, the reaction solution was concentrated, made alkaline with aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The extract was concentrated to dryness, the residue was dissolved in methylene chloride (10 ml), acetic anhydride (0.1 ml) and diisopropylamine (0.2 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated, made alkaline with aqueous sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, washed with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The extract was concentrated to dryness, and the residue was purified by a basic silica gel column to give the title compound as a colorless powder (47 mg, 55%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.10-1.40 (2H, m), 1.60-2.20 (7H, m), 2.36-2.96 (3H, m), 3.10-3.36 (4H, m), 3.40-3.76 (2H, m ), 3.76-4.00 (2H, m), 6.58-6.72 (2H, m), 7.55-7.68 (1H, m), 7.84-8.00 (4H, m), 8.17-8.33 (2H, m), 8.46 (1H , S).
Elemental analysis C 26 H 30 ClN 3 O 3 S · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 61.34; H, 6.14; N, 8.25
Found (%): C, 61.29; H, 6.18; N, 8.34

実施例19
N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-フェニル-1-（4-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキサミド
19a） 2，4-ジニトロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド
アニリンから実施例18a）と同様にして題記化合物を淡黄色針状晶（77％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 7.16-7.38 （5H， m）， 8.04 （1H， d， J = 8.4）， 8.37 （1H， dd， J = 2.2 and 8.4）， 8.66 （1H， d， J = 2.2）.
19b） N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-2，4-ジニトロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド
実施例19a）で得た2，4-ジニトロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミドから実施例18c）と同様にして題記化合物を無色結晶（96％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ： 1.52-1.78 （2H， m）， 3.46 （2H， t， J = 7.7）， 3.82 （2H， t， J = 6.4）， 7.02-7.38 （2H， m）， 7.73 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.78-7.97 （2H， m）， 8.10-8.30 （3H， m）， 8.49 （1H， dd， J = 2.6 and 8.8）， 8.55 （1H， s）， 8.95 （1H， d， J = 2.2）.
19c） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-フェニルプロピルアミン
実施例19b）で得たN-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-2，4-ジニトロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミドから実施例18d）と同様にして題記化合物を淡黄色結晶（82％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 2.00-2.18 （2H， m）， 3.20-3.40 （4H， m）， 3.69 （1H， bs）， 6.54 （2H， d， J = 7.4）， 6.69 （1H， t， J = 7.4）， 7.11 （1H， d， J = 7.2）， 7.15 （1H， d， J = 7.2）， 7.58 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.80-8.00 （4H， m）， 8.46 （1H， s）.
19d） N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-フェニル-1-（4-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例19c）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-フェニルプロピルアミンから実施例18e）と同様にして題記化合物（51％）を得た。NMR （CDCl3） δ： 1.55-2.05 （6H， m）， 2.25-2.44 （1H， m）， 2.44-2.68 （2H， m）， 3.15-3.30 （2H， m）， 3.78 （1H， t， J = 7.0）， 6.67 （2H， d ， J = 5.0）， 7.05-7.20 （2H， m）， 7.35-7.50 （3H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.80-8.00 （4H， m）， 8.21 （2H， d， J = 5.0）， 8.42 （1H， s）.
元素分析値 C30H30ClN3O3Sとして
計算値（％）：C， 65.74； H， 5.52； N， 7.67
実測値（％）：C， 65.04； H， 6.39； N， 8.19
実施例20
2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-［［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］カルボニル］アミノ］酢酸エチル
20a） 2-（2，4-ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］酢酸エチル
グリシンエチルエステル塩酸塩から実施例18a）と同様にして題記化合物を淡黄色針状晶（53％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.19 （3H， t， J = 7.2）， 4.07 （2H， q， J = 7.2）， 4.08 （2H， d， J = 5.8）， 6.14 （1H， t， J = 5.8）， 8.31 （1H， d， J = 8.8）， 8.55 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 8.76 （1H， d， J = 2.2）.
20b） 2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-［（2，4-ジニトロフェニル）スルホニル］アミノ］酢酸エチル
実施例20a）で得た2-［（2，4-ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］酢酸エチルから実施例18c）と同様にして題記化合物を無色粉末（定量的）として得た。NMR （DMSO-d6） δ： 1.52-1.78 （2H， m）， 3.46 （2H， t， J = 7.7）， 3.82 （2H， t， J = 6.4）， 7.02-7.38 （2H， m）， 7.73 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.78-7.97 （2H， m）， 8.10-8.30 （3H， m）， 8.49 （1H， dd， J = 2.6 and 8.8）， 8.55 （1H， s）， 8.95 （1H， d， J = 2.2）.
20c） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-フェニルプロピルアミン
実施例20b）で得た2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-［（2，4-ジニトロフェニル）スルホニル］アミノ］酢酸エチルから実施例18d）と同様にして題記化合物を淡黄色結晶（82％）として得た。 NMR （CDCl3） δ： 1.28 （3H， t， J = 7.2）， 2.00-2.20 （2H， m）， 3.27 （2H， t， J = 7.5）， 3.61 （2H， t， J = 6.8）， 4.18 （2H， s）， 4.21 （2H， q， J = 7.2）， 7.61 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.88-8.00 （4H， m）， 8.25 （1H， d， J = 8.8）， 8.38-8.55 （3H， m）.
20d） 2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-［［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］カルボニル］アミノ］酢酸エチル
実施例20c）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-フェニルプロピルアミンから実施例18e）と同様にして題記化合物（61％）を得た。NMR （CDCl3） δ： 1.23 （1.5H， t， J = 7.2）， 1.29 （1.5H， t， J = 7.2）， 1.65-2.15 （6H， m）， 2.35-2.60 （0.5H， m）， 2.70-3.02 （2.5H， m）， 3.15-3.32 （2H， m）， 3.54 （1H， t， J = 6.6）， 3.67 （1H， t， J = 7.4）， 3.80-3.96 （2H， m）， 3.99 （1H， s）， 4.10 （1H， s）， 4.12 （1H， q， J = 7.2）， 4.21 （1H， q， J = 7.2）， 6.64 （2H， d， J = 4.8）， 7.55-7.68 （1H， m）， 7.82-8.00 （4H， m）， 8.25 （2H， d， J = 5.8）， 8.45 （0.5H， s）， 8.47 （0.5H， s）.
元素分析値 C28H32ClN3O5Sとして
計算値（％）：C， 60.26； H， 5.78； N， 7.53
実測値（％）：C， 60.28； H， 6.05； N， 7.63 Example 19
N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-phenyl-1- (4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide
19a) The title compound was obtained from 2,4-dinitro-N-phenylbenzenesulfonamidoaniline in the same manner as in Example 18a) as pale yellow needles (77%). NMR (CDCl 3 ) δ: 7.16-7.38 (5H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.4), 8.37 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4), 8.66 (1H, d, J = 2.2) .
19b) N- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -2,4-dinitro-N-phenylbenzenesulfonamide 2,4-dinitro-N-phenylbenzenesulfone obtained in Example 19a) The title compound was obtained as colorless crystals (96%) from the amide in the same manner as in Example 18c). NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.52-1.78 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 7.7), 3.82 (2H, t, J = 6.4), 7.02-7.38 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.78-7.97 (2H, m), 8.10-8.30 (3H, m), 8.49 (1H, dd, J = 2.6 and 8.8), 8.55 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 2.2).
19c) 3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-phenylpropylamine N- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -2,4-dinitro- obtained in Example 19b) The title compound was obtained as pale yellow crystals (82%) from N-phenylbenzenesulfonamide in the same manner as in Example 18d). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.00-2.18 (2H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.69 (1H, bs), 6.54 (2H, d, J = 7.4), 6.69 (1H, t, J = 7.4), 7.11 (1H, d, J = 7.2), 7.15 (1H, d, J = 7.2), 7.58 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.00 (4H, m), 8.46 ( 1H, s).
19d) N- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-phenyl-1- (4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide 3- (6-chloro- obtained in Example 19c) The title compound (51%) was obtained from 2-naphthyl) sulfonyl-N-phenylpropylamine in the same manner as in Example 18e). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.55-2.05 (6H, m), 2.25-2.44 (1H, m), 2.44-2.68 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.78 (1H, t, J = 7.0), 6.67 (2H, d, J = 5.0), 7.05-7.20 (2H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.00 ( 4H, m), 8.21 (2H, d, J = 5.0), 8.42 (1H, s).
Elemental analysis C 30 H 30 ClN 3 O 3 Calculated S (%): C, 65.74 ; H, 5.52; N, 7.67
Found (%): C, 65.04; H, 6.39; N, 8.19
Example 20
Ethyl 2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-[[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] carbonyl] amino] acetate
20a) 2- (2,4-Dinitrophenyl) sulfonylamino] acetic acid ethyl glycine ethyl ester hydrochloride to give the title compound as pale yellow needles (53%) in the same manner as in Example 18a). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2), 4.07 (2H, q, J = 7.2), 4.08 (2H, d, J = 5.8), 6.14 (1H, t, J = 5.8) , 8.31 (1H, d, J = 8.8), 8.55 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 8.76 (1H, d, J = 2.2).
20b) Ethyl 2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-[(2,4-dinitrophenyl) sulfonyl] amino] acetate 2- [obtained in Example 20a) The title compound was obtained as a colorless powder (quantitative) in the same manner as in Example 18c) from ethyl (2,4-dinitrophenyl) sulfonylamino] acetate. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.52-1.78 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 7.7), 3.82 (2H, t, J = 6.4), 7.02-7.38 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.78-7.97 (2H, m), 8.10-8.30 (3H, m), 8.49 (1H, dd, J = 2.6 and 8.8), 8.55 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 2.2).
20c) 3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-phenylpropylamine 2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N- [obtained in example 20b) The title compound was obtained as pale yellow crystals (82%) from ethyl (2,4-dinitrophenyl) sulfonyl] amino] acetate in the same manner as in Example 18d). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2), 2.00-2.20 (2H, m), 3.27 (2H, t, J = 7.5), 3.61 (2H, t, J = 6.8), 4.18 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.2), 7.61 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.88-8.00 (4H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8), 8.38-8.55 (3H, m).
20d) Ethyl 2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-[[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] carbonyl] amino] acetate Example 20c) The title compound (61%) was obtained from the obtained 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-phenylpropylamine in the same manner as in Example 18e). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.23 (1.5H, t, J = 7.2), 1.29 (1.5H, t, J = 7.2), 1.65-2.15 (6H, m), 2.35-2.60 (0.5H, m), 2.70-3.02 (2.5H, m), 3.15-3.32 (2H, m), 3.54 (1H, t, J = 6.6), 3.67 (1H, t, J = 7.4), 3.80-3.96 (2H, m), 3.99 (1H, s), 4.10 (1H, s), 4.12 (1H, q, J = 7.2), 4.21 (1H, q, J = 7.2), 6.64 (2H, d, J = 4.8), 7.55-7.68 (1H, m), 7.82-8.00 (4H, m), 8.25 (2H, d, J = 5.8), 8.45 (0.5H, s), 8.47 (0.5H, s).
Elemental analysis: calculated as C 28 H 32 ClN 3 O 5 S (%): C, 60.26; H, 5.78; N, 7.53.
Obtained value (%): C, 60.28; H, 6.05; N, 7.63

実施例27
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N’-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンヒドラジド塩酸塩
27a） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）チオプロピオン酸メチル
実施例1d）で6-クロロ-2-メルカプトナフタレン（6.3 g）、アクリル酸メチル（2.9 g）およびトリエチルアミン（0.9 ml）の酢酸エチル（75 ml）溶液を室温で2.5時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物をヘキサンで洗浄して題記化合物を無色固体（8.88 g， 98％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 2.68 （2H， t， J = 7.4）， 3.27 （2H， t， J = 7.4）， 3.68 （3H， s， OMe）， 7.39-7.48 （2H， m）， 7.65-7.71 （2H， m）， 7.74-7.77 （2H， m）.
27b） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸
実施例27a）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）チオプロピオン酸メチル（8.88 g）と30％過酸化水素水（6 ml）の酢酸（60 ml）溶液を30分間還流した後、濃硫酸（6 ml）を加え、さらに1.5時間還流した。反応液を水で希釈して析出した沈澱をろ取、乾燥した後、シリカゲルカラムで精製し、イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶して題記化合物（8.20 g， 87％）を得た。NMR （CDCl3） δ： 2.82 （2H， t， J = 7.5）， 3.248 （2H， t， J = 7.5）， 7.60 （1H， dd， J = 2.0 and 9.0）， 7.91-7.97 （4H， m）， 8.47 （1H， s）.
27c） 1-（4-ピリジル）-4-ピペリドン ヒドラゾン
1-（4-ピリジル）-4-ピペリドン（1.76 g）のメタノール（18 ml）溶液へヒドラジン一水和物（1 ml）を加え室温で１時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物をメタノール−エーテルで結晶化して題記化合物を淡黄色結晶（1.76 g， 92％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 2.50 （2H， t， J = 6.2）， 2.61 （2H， t， J = 6.2）， 3.54 （2H， t， J = 6.2）， 3.63 （2H， t， J = 6.2）， 4.99 （2H， bs）， 6.60 （2H， d， J = 6.6）， 8.27 （2H， d， J = 6.6）.
27d） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N’-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンヒドラジド塩酸塩
実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸（0.3 g）およびHOBt（ 0.17 g）のDMF （6 ml）溶液へWSC（0.3 g）を加え１時間かき混ぜた。ついで、実施例27c）で得た1-（4-ピリジル）-4-ピペリドン ヒドラゾン（0.19 g）を加え室温で４時間かき混ぜた。反応溶液を減圧濃縮し、重曹水を加えアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮し、残留物にメタノール（10 ml）および酢酸（0.2 ml）を加え水冷下水素化シアノほう素ナトリウム（0.15 g）を加えた。室温で４時間かき混ぜた後、3N塩酸でpH1としCHP-20カラムで精製して題記化合物を淡黄色粉末（9o m， 16％）として得た。NMR （CD3OD） δ： 1.65-1.95 （2H， m）， 2.20-2.24 （2H， m）， 2.80 （2H， t， J = 6.6）， 3.16-3.40 （2H， m）， 3.71 （2H， t， J = 6.6）， 3.75-4.00 （1H， m）， 4.32-4.52 （2H， m）， 7.24 （2H， d， J = 7.2）， 7.66 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.90-8.20 （3H， m）， 8.15 （2H， d， J = 7.2）， 8.57 （1H， s）.
元素分析値 C23H25ClN4O3S・HCl・2.75H2O・0.2MeOHとして
計算値（％）：C， 49.28； H， 5.76； N， 9.91
実測値（％）：C， 49.44； H， 5.91； N， 9.62
実施例28
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N’-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンヒドラジド
1-（4-ピリジル）-4-ピペリドン（0.36 g）のメタノール（7 ml）溶液にメチルヒドラジン（0.2 ml）を加え24時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物にトルエンを加え、再び濃縮乾固した。一方、実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸（0.3 g）およびHOBt（0.17 g）のDMF （10 ml）溶液へWSC（0.3 g）を加え１時間かき混ぜた後、先程のヒドラゾンを加え室温で4時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、重層水を加えてアルカリ性とし塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をメタノール（10 ml）に溶解して氷冷下に水素化シアノほう素ナトリウム（0.15 g）を加え室温で24時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、析出した沈澱をメタノールを加えて溶解してCHP-20カラムで精製して題記化合物を淡黄色粉末（0.16 g， 32％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 0.90-1.15 （2H， m）， 1.55-1.74 （2H， m）， 2.75-3.20 （5H， m）， 2.99 （3H， m）， 3.48-3.72 （4H， m）， 6.72 （2H， d， J = 6.6）， 7.53 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.88-8.16 （4H， m）， 8.12 （2H， J = 6.6）， 8.52 （1H， s）.
元素分析値 C24H27ClN4O3S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 58.11； H， 5.69； N， 11.30
実測値（％）：C， 57.85； H， 5.85； N， 11.49 Example 27
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N '-[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanehydrazide hydrochloride
27a) Methyl 3- (6-chloro-2-naphthyl) thiopropionate In Example 1d), acetic acid of 6-chloro-2-mercaptonaphthalene (6.3 g), methyl acrylate (2.9 g) and triethylamine (0.9 ml) The ethyl (75 ml) solution was stirred at room temperature for 2.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with hexane to obtain the title compound as a colorless solid (8.88 g, 98%). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.68 (2H, t, J = 7.4), 3.27 (2H, t, J = 7.4), 3.68 (3H, s, OMe), 7.39-7.48 (2H, m), 7.65-7.71 (2H, m), 7.74-7.77 (2H, m).
27b) 3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid Methyl 3- (6-chloro-2-naphthyl) thiopropionate (8.88 g) obtained in Example 27a) and 30% hydrogen peroxide solution ( After refluxing a solution of acetic acid (60 ml) in 6 ml) for 30 minutes, concentrated sulfuric acid (6 ml) was added, and the mixture was further refluxed for 1.5 hours. The reaction solution was diluted with water, and the resulting precipitate was collected by filtration, dried, purified on a silica gel column, and recrystallized from isopropyl ether / hexane to give the title compound (8.20 g, 87%). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.82 (2H, t, J = 7.5), 3.248 (2H, t, J = 7.5), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0), 7.91-7.97 (4H, m) , 8.47 (1H, s).
27c) 1- (4-pyridyl) -4-piperidone hydrazone
Hydrazine monohydrate (1 ml) was added to a solution of 1- (4-pyridyl) -4-piperidone (1.76 g) in methanol (18 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized from methanol-ether to give the title compound as pale-yellow crystals (1.76 g, 92%). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.50 (2H, t, J = 6.2), 2.61 (2H, t, J = 6.2), 3.54 (2H, t, J = 6.2), 3.63 (2H, t, J = 6.2) , 4.99 (2H, bs), 6.60 (2H, d, J = 6.6), 8.27 (2H, d, J = 6.6).
27d) 3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N '-[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanehydrazide hydrochloride 3- (6-chloro-2) obtained in Example 27b) To a solution of (-naphthyl) sulfonylpropionic acid (0.3 g) and HOBt (0.17 g) in DMF (6 ml) was added WSC (0.3 g), and the mixture was stirred for 1 hour. Then, 1- (4-pyridyl) -4-piperidone hydrazone (0.19 g) obtained in Example 27c) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, made alkaline by adding aqueous sodium bicarbonate, extracted with methylene chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. The extract was concentrated, methanol (10 ml) and acetic acid (0.2 ml) were added to the residue, and sodium cyanoborohydride (0.15 g) was added under water cooling. After stirring at room temperature for 4 hours, the mixture was adjusted to pH 1 with 3N hydrochloric acid and purified with a CHP-20 column to obtain the title compound as a pale yellow powder (9 om, 16%). NMR (CD 3 OD) δ: 1.65-1.95 (2H, m), 2.20-2.24 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.6), 3.16-3.40 (2H, m), 3.71 (2H, m t, J = 6.6), 3.75-4.00 (1H, m), 4.32-4.52 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 7.2), 7.66 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.90 -8.20 (3H, m), 8.15 (2H, d, J = 7.2), 8.57 (1H, s).
Elemental analysis C 23 H 25 ClN 4 O 3 S · HCl · 2.75H calcd 2 O · 0.2MeOH (%): C, 49.28; H, 5.76; N, 9.91
Found (%): C, 49.44; H, 5.91; N, 9.62.
Example 28
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N '-[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanehydrazide
Methylhydrazine (0.2 ml) was added to a solution of 1- (4-pyridyl) -4-piperidone (0.36 g) in methanol (7 ml), and the mixture was stirred for 24 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. Toluene was added to the residue, and the mixture was again concentrated to dryness. On the other hand, to a solution of 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid (0.3 g) and HOBt (0.17 g) obtained in Example 27b) in DMF (10 ml) was added WSC (0.3 g) for 1 hour. After stirring, the hydrazone was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated, made alkaline by adding layered water, and extracted with methylene chloride. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in methanol (10 ml), sodium cyanoborohydride (0.15 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. . The reaction mixture was concentrated, made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the precipitated precipitate was dissolved in methanol and purified on a CHP-20 column to give the title compound as a pale-yellow powder (0.16 g, 32%). Obtained. NMR (CDCl 3 ) δ: 0.90-1.15 (2H, m), 1.55-1.74 (2H, m), 2.75-3.20 (5H, m), 2.99 (3H, m), 3.48-3.72 (4H, m), 6.72 (2H, d, J = 6.6), 7.53 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.88-8.16 (4H, m), 8.12 (2H, J = 6.6), 8.52 (1H, s).
Elemental analysis C 24 H 27 ClN 4 O 3 S · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 58.11; H, 5.69; N, 11.30
Found (%): C, 57.85; H, 5.85; N, 11.49

実施例29
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N’-メチル-N’-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンヒドラジド塩酸塩
実施例27d）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N’-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンヒドラジド（0.18 g）のぎ酸（2 ml）溶液に36％ホルマリン（0.2 ml）を加え100℃で5時間かき混ぜた。反応液を濃縮、1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムとCHP-20カラムで精製して題記化合物を無色粉末（85 mg， 40％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.50-1.84 （2H， m）， 1.85-2.25 （2H， m）， 2.50-2.90 （5H， bs）， 3.10-3.40 （2H， m）， 3.52-3.72 （1H， m）， 3.64 （2H， t， J = 6.6）， 4.15-4.36 （2H， m）， 7.15 （2H， d， J = 7.6）， 7.66 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.88-8.16 （7H， m）， 8.54 （1H， s）.
元素分析値 C24H27ClN4O3S・HCl・1.5H2Oとして
計算値（％）：C， 52.36； H， 5.68； N， 10.18
実測値（％）：C， 52.52； H， 5.78； N， 10.06
実施例30
4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジニル］ブタンアミド
30a） 4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジン
1-（4-ピリジル）-4-ピペリドン（0.88 g） およびメチルアミン塩酸塩（0.37 g）のメタノール（10 ml）溶液へ酢酸（0.34 g）を加えた後、水素化シアノほう素ナトリウム（0.34 g）を加え室温で17時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して題記化合物を淡褐色油状物（0.96 g， 定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.22-1.50 （2H， m）， 1.90-2.10 （2H， m）， 2.47 （3H， s）， 2.51-2.70 （1H， m）， 2.84-3.02 （2H， m），3.75-3.92 （2H， m）， 6.66 （2H， d， J = 6.6）， 8.25 （2H， d， J = 6.6）.
30b） 4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］ブタンアミド
実施例24c）で得た4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル酪酸（0.16 g）およびHOBt （80 mg）のDMF（5 ml）溶液へWSC（0.15 g）を加え1時間かき混ぜた後、実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジン（0.12 g）を加え室温で14時間かき混ぜた。DMFを留去し1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物にエーテルを加え結晶をろ取して題記化合物を無色結晶（0.22 g， 90％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.55-1.90 （4H， m）， 2.00-2.25 （2H， m）， 2.45-2.74 （2H， m）， 2.79 （3H， s）， 2.82-3.02 （2H， m）， 3.34 （2H， t， J = 7.2）， 3.88-4.05 （2H， m）， 4.52-4.80 （1H， m）， 6.65 （2H， d， J = 6.6）， 7.59 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.80-8.00 （4H， m）， 8.26 （2H， d， J = 6.6）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C25H28ClN3O3S・0.1H2Oとして
計算値（％）：C， 61.55； H， 5.83； N， 8.61
実測値（％）：C， 61.44； H， 5.70； N， 8.76
実施例31
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸および実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジンから実施例30b）と同様にして題記化合物（0.12 g， 60％）を得た。NMR （CDCl3） δ： 1.50-1.95 （4H， m）， 2.70-3.08 （4H， m）， 2.83 （3H， s）， 3.58 （2H， t， J = 7.9）， 3.80-4.10 （2H， m）， 4.46-4.72 （1H， m）， 6.65 （2H， d， J = 6.6）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.80-8.00 （4H， m）， 8.26 （2H， d， J = 6.6）， 8.49 （1H， s）.
元素分析値 C24H26ClN3O3S・0.2H2O・0.1Et2Oとして
計算値（％）：C， 60.67； H， 5.75； N， 8.78
実測値（％）：C， 60.69； H， 5.72； N， 8.88
Example 29
3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N'-methyl-N '-[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanehydrazide hydrochloride Example 27d) To a solution of chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N '-[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanehydrazide (0.18 g) in formic acid (2 ml) was added 36% formalin (0.2 ml) and the mixture was heated at 100 ° C. And stirred for 5 hours. The reaction solution was concentrated, made alkaline with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the residue was purified by a silica gel column and a CHP-20 column to give the title compound as a colorless powder (85 mg, 40%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.50-1.84 (2H, m), 1.85-2.25 (2H, m), 2.50-2.90 (5H, bs), 3.10-3.40 (2H, m), 3.52-3.72 (1H, m ), 3.64 (2H, t, J = 6.6), 4.15-4.36 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.6), 7.66 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.88-8.16 ( 7H, m), 8.54 (1H, s).
Elemental analysis C 24 H 27 ClN 4 O 3 S · HCl · 1.5H 2 O Calculated (%): C, 52.36; H, 5.68; N, 10.18
Obtained value (%): C, 52.52; H, 5.78; N, 10.06
Example 30
4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] butanamide
30a) 4-Methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine
Acetic acid (0.34 g) was added to a solution of 1- (4-pyridyl) -4-piperidone (0.88 g) and methylamine hydrochloride (0.37 g) in methanol (10 ml), and then sodium cyanoborohydride (0.34 g) was added. g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was made alkaline with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with chloroform. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound as a pale brown oil (0.96 g, quantitative). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.22-1.50 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.51-2.70 (1H, m), 2.84-3.02 (2H, m), 3.75-3.92 (2H, m), 6.66 (2H, d, J = 6.6), 8.25 (2H, d, J = 6.6).
30b) 4- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] butanamide 4- (6-chloro-2) obtained in Example 24c) To a solution of (-naphthyl) sulfonylbutyric acid (0.16 g) and HOBt (80 mg) in DMF (5 ml) was added WSC (0.15 g), and the mixture was stirred for 1 hour, and then 4-methylamino-1- obtained in Example 30a). (4-Pyridyl) piperidine (0.12 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After DMF was distilled off and the mixture was made alkaline with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, ether was added to the residue, and the crystals were collected by filtration to give the title compound as colorless crystals (0.22 g, 90%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.55-1.90 (4H, m), 2.00-2.25 (2H, m), 2.45-2.74 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.82-3.02 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 7.2), 3.88-4.05 (2H, m), 4.52-4.80 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 6.6), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.00 (4H, m), 8.26 (2H, d, J = 6.6), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis C 25 H 28 ClN 3 O 3 S · 0.1H 2 O Calculated (%): C, 61.55; H, 5.83; N, 8.61
Found (%): C, 61.44; H, 5.70; N, 8.76
Example 31
3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide 3- (6-chloro-2-) obtained in Example 27b) The title compound (0.12 g, 60%) was obtained in the same manner as in Example 30b) from naphthyl) sulfonylpropionic acid and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.50-1.95 (4H, m), 2.70-3.08 (4H, m), 2.83 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 7.9), 3.80-4.10 (2H, m ), 4.46-4.72 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 6.6), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.00 (4H, m), 8.26 (2H, d, J = 6.6), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis value Calculated value (C) as C 24 H 26 ClN 3 O 3 S · 0.2H 2 O · 0.1Et 2 O: C, 60.67; H, 5.75; N, 8.78
Obtained value (%): C, 60.69; H, 5.72; N, 8.88

実施例32
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド塩酸塩
実施例31で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロピオンアミドのメタノール溶液へ、4N塩化水素の酢酸溶液を加え、酸性とした。溶媒を留去して題記化合物を淡黄色粉末（56％）として得た。 NMR （CD3OD） δ： 1.40-2.00 （4H， m）， 2.50-3.40 （3H， m）， 2.85 （3H， s）， 3.65 （2H， bs）， 4.00-4.70 （4H， m）， 7.15 （2H， bs）， 7.55-7.75 （1H， m）， 7.85-8.30 （6H， m）， 8.56 （1H， s）.
元素分析値 C24H26ClN3O3S・HCl・2.75H2Oとして
計算値（％）：C， 51.66； H， 5.87； N， 7.53
実測値（％）：C， 51.59； H， 5.79； N， 7.48
実施例33
2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオイル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］酢酸エチル
実施例24d）で得た2-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジニル］アミノ］酢酸エチルと実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸から実施例30b）と同様にして題記化合物を無色粉末として得た。NMR （CDCl3） δ：1.23 and 1.27 （3H， each t， J = 7.3）， 1.25-2.00 （5H， m）， 2.70-3.17 （4H， m）， 3.50-3.65 （2H， m）， 3.70-4.10 （2H， m）， 3.87， 3.93 （2H， each s）， 4.13 and 4.18（2H， each q， J = 7.3）， 6.58-6.72 （2H， m）， 7.55-7.65 （1H， m）， 7.80-8.00 （4H， m）， 8.20-8.34 （2H， m）， 8.49 （1H， s）.
元素分析値 C27H30ClN3O5S・0.55H2Oとして
計算値（％）：C， 58.54； H， 5.66； N， 7.59
実測値（％）：C， 58.27； H， 5.77； N， 7.87
実施例34
3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオイル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸エチル
34a） 3-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノプロピオン酸エチル
1-（4-ピリジル）-4-ピペリドン（0.88 g）とβ-アラニンエチルエステル塩酸塩（0.93 g）から実施例24d）と同様にして題記化合物（1.44 g， 定量的）を得た。NMR （CDCl3） δ： 1.26 （3H， t， J = 7.1）， 1.28-1.55 （2H， m）， 1.88-2.08 （2H， m）， 2.51 （2H， t， = 6.4）， 2.64-2.85 （1H， m）， 2.85-3.05 （4H， m）， 3.50-4.00 （1H， bs）， 3.75-3.92 （2H， m）， 4.15 （2H， q， J = 7.2）， 6.66 （2H， d， J = 6.4）， 8.23 （2H， d， J = 6.4）.
実施例34b） 3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸エチル
実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸（0.30g）に塩化チオニル（2 ml）を加え90℃に保ち1時間かき混ぜた。トルエンを加え濃縮乾固して得た酸塩化物を実施例34a）で得た3-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノプロピオン酸エチル（0.2 g）とジイソプロピルエチルアミン（0.4 ml）の塩化メチレン（20 ml）溶液へ加え水冷下1時間かき混ぜ、さらに室温で2時間かき混ぜた。水を加え洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムとLH-20カラムで精製して題記化合物を無色粉末（45 mg， 8％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.22 and 1.28 （3H， each t， J = 7.0）， 1.50-2.00 （5H， m）， 2.35-2.60 （2H， m）， 2.72-3.08 （4H， m）， 3.32-3.68 （4H， m）， 3.70-4.20 （4H， m）， 6.58-6.74 （2H， m）， 7.61 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.80-8.05 （4H， m）， 8.20-8.40 （2H， m）， 8.49 （1H， s）.
元素分析値 C28H32ClN3O5S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 59.30； H， 5.87； N， 7.41
実測値（％）：C， 59.38； H， 5.61； N， 7.51
実施例35
2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アセトアミド
35a） 2-（6-クロロ-2-ナフチル）チオ酢酸メチル
実施例1d）で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレン（1.95 g）のメタノール（40 ml）懸濁液へナトリウムメトキシド（0.81 g）を加え10分かき混ぜた後、ブロモ酢酸メチル（1.14 ml）を加え室温で2時間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮し、3N塩酸でpH1とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物へ少量の酢酸エチルを含むヘキサンを加え結晶化した題記化合物を無色柱晶（0.91 g， 34％）として得た。さらに、母液より1.7gの題記化合物を油状物として得た。NMR （CDCl3） δ： 3.72 （3H， s）， 3.75 （2H， s）， 7.42 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.49 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.64-7.85 （4H， m）.
35b） 2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル酢酸メチル
実施例35a）で得た2-（6-クロロ-2-ナフチル）チオ酢酸メチル（2.6 g）から実施例24b）と同様にして題記化合物を無色結晶（2.5， 84％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 3.70 （3H， s）， 4.21 （2H， s）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.90-8.00 （4H， m）， 8.51 （1H， s）.
35c） 2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル酢酸
実施例35b）で得た2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル酢酸メチル（2.45 g）から実施例12b）と同様にして題記化合物を無色結晶（2.25 g， 93％）として得た。NMR （CDCl3+DMSO-d6） δ： 4.20 （2H， s）， 7.59 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.90-8.05 （4H， m）， 8.54 （1H， s）.
35d） 2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アセトアミド
実施例35c）で得た2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル酢酸と実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジンから実施例34b）と同様にして題記化合物を無色結晶として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.60-2.00 （4H， m）， 2.81， 3.02 （3H， each s）， 2.82-3.16 （2H， m）， 3.88-4.20 （2H， m）， 4.34 and 4.41 （2H， each s）， 4.45-4.75 （1H， m）， 6.60-6.76 （2H， m）， 7.59 （1H. dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.90-8.00 （4H， m）， 8.25-8.36 （2H， m）， 8.49 （1H， s）.
元素分析値 C23H24ClN3O3Sとして
計算値（％）：C， 60.32； H， 5.28； N， 9.18
実測値（％）：C， 60.17； H， 5.25； N， 9.19 Example 32
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide hydrochloride 3- (6-chloro-2) obtained in Example 31 A 4N hydrogen chloride acetic acid solution was added to a methanol solution of -naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propionamide to make the solution acidic. The solvent was distilled off to obtain the title compound as a pale yellow powder (56%). NMR (CD 3 OD) δ: 1.40-2.00 (4H, m), 2.50-3.40 (3H, m), 2.85 (3H, s), 3.65 (2H, bs), 4.00-4.70 (4H, m), 7.15 (2H, bs), 7.55-7.75 (1H, m), 7.85-8.30 (6H, m), 8.56 (1H, s).
Elemental analysis C 24 H 26 ClN 3 O 3 S · HCl · 2.75H 2 O Calculated (%): C, 51.66; H, 5.87; N, 7.53
Found (%): C, 51.59; H, 5.79; N, 7.48
Example 33
Ethyl 2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropioyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] acetate The title compound was obtained in the same manner as in Example 30b) from ethyl [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino] acetate and 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid obtained in Example 27b). Was obtained as a colorless powder. NMR (CDCl 3 ) δ: 1.23 and 1.27 (3H, each t, J = 7.3), 1.25-2.00 (5H, m), 2.70-3.17 (4H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 3.70- 4.10 (2H, m), 3.87, 3.93 (2H, each s), 4.13 and 4.18 (2H, each q, J = 7.3), 6.58-6.72 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.80 -8.00 (4H, m), 8.20-8.34 (2H, m), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis: calculated as C 27 H 30 ClN 3 O 5 S · 0.55 H 2 O (%): C, 58.54; H, 5.66; N, 7.59
Found (%): C, 58.27; H, 5.77; N, 7.87
Example 34
Ethyl 3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropioyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionate
34a) Ethyl 3- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] aminopropionate
The title compound (1.44 g, quantitative) was obtained from 1- (4-pyridyl) -4-piperidone (0.88 g) and β-alanine ethyl ester hydrochloride (0.93 g) in the same manner as in Example 24d). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1), 1.28-1.55 (2H, m), 1.88-2.08 (2H, m), 2.51 (2H, t, = 6.4), 2.64-2.85 ( 1H, m), 2.85-3.05 (4H, m), 3.50-4.00 (1H, bs), 3.75-3.92 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2), 6.66 (2H, d, J = 6.4), 8.23 (2H, d, J = 6.4).
Example 34b) Ethyl 3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionate Example 27b) Thionyl chloride (2 ml) was added to the obtained 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid (0.30 g), and the mixture was stirred at 90 ° C for 1 hour. The acid chloride obtained by adding toluene and concentrating to dryness was obtained, and ethyl 3- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] aminopropionate (0.2 g) obtained in Example 34a) and diisopropylethylamine (0.4 ml) ) Was added to a methylene chloride (20 ml) solution, and the mixture was stirred under water cooling for 1 hour, and further stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified with a basic silica gel column and an LH-20 column to give the title compound as a colorless powder (45 mg, 8%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.22 and 1.28 (3H, each t, J = 7.0), 1.50-2.00 (5H, m), 2.35-2.60 (2H, m), 2.72-3.08 (4H, m), 3.32- 3.68 (4H, m), 3.70-4.20 (4H, m), 6.58-6.74 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.80-8.05 (4H, m), 8.20-8.40 (2H, m), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis C 28 H 32 ClN 3 O 5 S · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 59.30; H, 5.87; N, 7.41
Obtained value (%): C, 59.38; H, 5.61; N, 7.51
Example 35
2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] acetamide
35a) 2-(6- chloro-2-naphthyl) methanol (40 ml of give methyl thioacetate Example 1d) 6- chloro-2-mercapto-naphthalene (1.95 g)) of sodium to the suspension methoxide (0.81 g) was added and stirred for 10 minutes, and then methyl bromoacetate (1.14 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The insoluble material was removed by filtration, the filtrate was concentrated, after a pH1 with 3N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and hexane containing a small amount of ethyl acetate was added to the residue to crystallize to give the title compound as colorless columnar crystals (0.91 g, 34%). Further, 1.7 g of the title compound was obtained as an oil from the mother liquor. NMR (CDCl 3 ) δ: 3.72 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.42 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.49 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.64-7.85 (4H, m).
35b) Methyl 2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylacetate From methyl 2- (6-chloro-2-naphthyl) thioacetate (2.6 g) obtained in Example 35a), in the same manner as in Example 24b) The title compound was obtained as colorless crystals (2.5, 84%). NMR (CDCl 3 ) δ: 3.70 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.90-8.00 (4H, m), 8.51 (1H, s).
35c) 2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylacetate The title was obtained in the same manner as in Example 12b) from methyl 2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylacetate (2.45 g) obtained in Example 35b). The compound was obtained as colorless crystals (2.25 g, 93%). NMR (CDCl 3 + DMSO-d 6 ) δ: 4.20 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.90-8.05 (4H, m), 8.54 (1H, s).
35d) 2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] acetamide 2- (6-chloro-2) obtained in Example 35c) The title compound was obtained as colorless crystals in the same manner as in Example 34b) from -naphthyl) sulfonylacetic acid and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.60-2.00 (4H, m), 2.81, 3.02 (3H, each s), 2.82-3.16 (2H, m), 3.88-4.20 (2H, m), 4.34 and 4.41 (2H, m) each s), 4.45-4.75 (1H, m), 6.60-6.76 (2H, m), 7.59 (1H. dd, J = 2.0 and 8.8), 7.90-8.00 (4H, m), 8.25-8.36 (2H, m m), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis value Calculated value for C 23 H 24 ClN 3 O 3 S (%): C, 60.32; H, 5.28; N, 9.18
Found (%): C, 60.17; H, 5.25; N, 9.19

実施例36
N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N’-メチル-N’-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］ウレア
実施例34c）で得た4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル酪酸（0.31 g）とトリエチルアミン（0.15 ml）のトルエン（10 ml）溶液へアジ化ジフェニルホスホリル（DPPA）（0.22 ml）を加え室温で15分間かき混ぜた後、110℃で1.5時間かき混ぜた。冷却後、実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジン（0.2 g）および塩化メチレン（8 ml）を加え室温で3時間かき混ぜた。溶媒を留去し、1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去、残留物をシリカゲルカラムで精製、メタノール／酢酸エチルから再結晶して題記化合物を無色結晶（0.27 g， 53％）として得た。NMR （CDCl3+DMSO-d6） δ： 1.54-1.75 （4H，m）， 1.87-2.08 （2H， m）， 2.67 （3H， s）， 2.80-3.04 （2H， m）， 3.20-3.42（4H， m）， 3.88-4.05（2H， m）， 4.24-4.50（1H， m）， 5.58（1H， t， J = 5.8）， 6.67 （2H， d， J = 6.6）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.82-8.02 （4H， m）， 8.22 （2H，d， J = 6.6）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C25H29ClN4O3Sとして
計算値（％）：C， 59.93； H， 5.83； N， 11.18
実測値（％）：C， 59.71； H， 5.86； N， 11.09
実施例37
N-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-N’-メチル-N’-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］ウレア
実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸と実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジンから実施例36）と同様にして題記化合物を無色結晶として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.52-1.75 （4H， m）， 2.67 （1H， m）， 2.67 （3H， s）， 2.80-3.05 （2H， m）， 3.36-3.50 （2H， m）， 3.68-3.82 （2H， m）， 3.87-4.0 5（2H， m）， 4.24-4.50 （1H， m）， 5.34 （1H， t， J = 5.7）， 6.65 （2H， d， J = 6.6）， 7.61 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.26 （2H， d， J = 6.6）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C24H27ClN4O3Sとして
計算値（％）：C， 59.19； H， 5.59； N， 11.50
実測値（％）：C， 58.95； H， 5.77； N， 11.46 Example 36
N- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N'-methyl-N '-[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] urea 4- (obtained in Example 34c). To a solution of 6-chloro-2-naphthyl) sulfonylbutyric acid (0.31 g) and triethylamine (0.15 ml) in toluene (10 ml) was added diphenylphosphoryl azide (DPPA) (0.22 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Stir at 1.5 ° C. for 1.5 hours. After cooling, 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine (0.2 g) obtained in Example 30a) and methylene chloride (8 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off, the mixture was made alkaline with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column and recrystallized from methanol / ethyl acetate to give the title compound as colorless crystals (0.27 g, 53%). NMR (CDCl 3 + DMSO-d 6 ) δ: 1.54-1.75 (4H, m), 1.87-2.08 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.80-3.04 (2H, m), 3.20-3.42 ( 4H, m), 3.88-4.05 (2H, m), 4.24-4.50 (1H, m), 5.58 (1H, t, J = 5.8), 6.67 (2H, d, J = 6.6), 7.60 (1H, dd) , J = 1.8 and 8.8), 7.82-8.02 (4H, m), 8.22 (2H, d, J = 6.6), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis: calculated as C 25 H 29 ClN 4 O 3 S (%): C, 59.93; H, 5.83; N, 11.18.
Found (%): C, 59.71; H, 5.86; N, 11.09
Example 37
N- [2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -N'-methyl-N '-[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] urea Example 27b) 3- ( The title compound was obtained as colorless crystals in the same manner as in Example 36) from 6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.52-1.75 (4H, m), 2.67 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.80-3.05 (2H, m), 3.36-3.50 (2H, m), 3.68- 3.82 (2H, m), 3.87-4.05 (2H, m), 4.24-4.50 (1H, m), 5.34 (1H, t, J = 5.7), 6.65 (2H, d, J = 6.6), 7.61 ( 1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.26 (2H, d, J = 6.6), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis: calculated as C 24 H 27 ClN 4 O 3 S (%): C, 59.19; H, 5.59; N, 11.50.
Found (%): C, 58.95; H, 5.77; N, 11.46

実施例40
3-［（6-クロロ-2-ナフチル）メチルスルホニル］-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
40a） 3-［（6-クロロ-2-ナフチル）メチルチオ］プロピオン酸メチル
3-メルカプトプロピオン酸メチルと2-クロロ-6-クロロメチルナフタレン（Haydock D. B. et. al， Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.， 1984， 19， 205）から実施例38a）と同様にして題記化合物を無色油状物（42％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 2.52-2.73 （4H， m）， 3.67 （3H， s）， 3.87 （2H， s）， 7.42 （1H，dd， J = 1.8 and 8.6）， 7.51 （1H， dd， J = 1.6 and 8.4）， 7.69-7.80 （4H， m）.
40b） 3-［（6-クロロ-2-ナフチル）メチルスルホニル］プロピオン酸メチル
実施例40a）で得た3-［（6-クロロ-2-ナフチル）メチルチオ］プロピオン酸メチルから実施例24b）と同様にして題記化合物を無色柱晶（43％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 2.83 （2H， t， J = 7.4）， 3.23 （2H， t， J = 7.4）， 3.72 （3H， s）， 4.44 （2H， s）， 7.47 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.57 （1H， dd， J = 1.4 and 8.4）， 7.79 （1H， s）， 7.83 （1H， s）， 7.85-7.90 （2H， m）.
40c） 3-［（6-クロロ-2-ナフチル）メチルスルホニル］プロピオン酸
実施例40b）で得た3-［（6-クロロ-2-ナフチル）メチルスルホニル］プロピオン酸メチルから実施例38c）と同様にして題記化合物を淡褐色固体（定量的）として得た。NMR （DMSO-d6） δ： 2.65 （2H， t， J = 7.4）， 3.33 （2H， t， J = 7.4）， 4.72 （2H， s）， 7.54-7.62 （2H， m）， 7.93-8.03 （3H， m）， 8.08 （1H， d， J = 1.8）.
40d） 3-［（6-クロロ-2-ナフチル）メチルスルホニル］-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例40c）で得た3-［（6-クロロ-2-ナフチル）メチルスルホニル］プロピオン酸と実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジンから実施例30b）と同様にして題記化合物を無色柱晶（71％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.67-1.76 （4H， m）， 2.78-2.85 （5H， m）， 2.91-3.13 （2H， m）， 3.32 （2H， t， J = 7.5）， 3.93-4.14 （2H， m）， 4.48 （2H， s）， 4.67-4.76 （1H， m）， 6.73 （2H， d， J = 7.0）， 7.47 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.60 （1H， dd， J = 1.4 and 8.2）， 7.79 -7.84 （3H， m）， 7.93 （1H， s）， 8.22 （2H， d， I = 7.0）.
元素分析値 C25H28N3O3SClとして
計算値（％）：C， 57.85； H， 6.01； N， 9.64
実測値（％）：C， 57.56； H， 6.07； N， 9.68
実施例41
3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸エチル
41a） 4-（2-エトキシカルボニルエチル）アミノ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル
4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル（1.99 g）とβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（1.69 g）のメタノール（50 ml）溶液に酢酸（1.2 g）を加えた後、氷冷下に水素化シアノほう素ナトリウム（1.2 g）を数回に分けて加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、重層水を加えアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して題記化合物を無色油状物（2.8 g， 93％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.2-1.45 （2H， m）， 1.23 （3H， t、J = 7.2）， 1.45 （9H， s）， 1.80-2.00 （2H， m）， 2.40 （1H， br s）， 2.58 （2H， t， J = 6.4）， 2.60-2.90 （3H， m）， 2.98 （2H， t， J = 6.4）， 3.95-4.15 （2H， m）， 4.16 （2H， q， J = 7.2）.
41b） 3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-（1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル）アミノ］プロピオン酸エチル
実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸（0.15 g） と3-（1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル）アミノプロピオン酸エチル（0.2 g）のTHF（10 ml）溶液を５分間かき混ぜた後、塩化4-（4，6-ジメトキシ-1，3，5-トリアジン-2-イル）-4-メチルモルホリニウム（DMTMM： Kunishima， M. et.al， Tetrahedron， 1999， 55， 13159） （0.15 g）を加え室温下に３時間かき混ぜた。反応液を濃縮、酢酸エチルで抽出、希硫酸水素カリウム、重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.28 g， 96％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.15-1.35 （5H， m）， 1.45 （4.5H， s）， 1.48 （4.5H， s）， 1.50-1.80 （2H， m）， 2.35-3.05 （6H， m）， 3.35-3.80 （5H， m）， 4.00-4.40 （4H， m）， 7.54-7.68 （1H， m）， 7.88-8.00（4H， m）， 8.48 （1H， s）.
41c） 3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸エチル
実施例41a）で得た3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-（1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル）アミノ］プロピオン酸エチル（1.57 g）、トルエン（2 ml）およびトリフルオロ酢酸（４ ｍl）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応液にトルエンを加え濃縮乾固を２回行った。残留物にイソプロピルアルコール（30 ml）、4-ブロモピリジン塩酸塩（0.58 g）、ジイソプロピルエチルアミン（7.8 g）を加え４８時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固、炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製し題記化合物を無色粉末（0.44 g， 29％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.22 and 1.28 （3H， each t， J = 7.0）， 1.50-2.00 （5H， m）， 2.35-2.60 （2H， m）， 2.72-3.08 （4H， m）， 3.32-3.68 （4H， m）， 3.70-4.20 （4H， m）， 6.58-6.74 （2H， m）， 7.61 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.80-8.05 （4H， m）， 8.20-8.40 （2H， m）， 8.49 （1H， s）. Example 40
3-[(6-chloro-2-naphthyl) methylsulfonyl] -N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
40a) Methyl 3-[(6-chloro-2-naphthyl) methylthio] propionate
Methyl 3-mercaptopropionate and 2-chloro-6-chloromethylnaphthalene (Haydock DB et. Al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1984, 19, 205) were used in the same manner as in Example 38a). The title compound was obtained as a colorless oil (42%). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.52-2.73 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.87 (2H, s), 7.42 (1H, dd, J = 1.8 and 8.6), 7.51 (1H, dd, J = 1.6 and 8.4), 7.69-7.80 (4H, m).
40b) Methyl 3-[(6-chloro-2-naphthyl) methylsulfonyl] propionate Example 24b) from methyl 3-[(6-chloro-2-naphthyl) methylthio] propionate obtained in Example 40a) In the same manner, the title compound was obtained as colorless columnar crystals (43%). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.83 (2H, t, J = 7.4), 3.23 (2H, t, J = 7.4), 3.72 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.57 (1H, dd, J = 1.4 and 8.4), 7.79 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.85-7.90 (2H, m).
40c) 3-[(6-chloro-2-naphthyl) methylsulfonyl] propionic acid Example 38c) from methyl 3-[(6-chloro-2-naphthyl) methylsulfonyl] propionate obtained in Example 40b) The title compound was obtained in the same manner as a light brown solid (quantitative). NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.65 (2H, t, J = 7.4), 3.33 (2H, t, J = 7.4), 4.72 (2H, s), 7.54-7.62 (2H, m), 7.93-8.03 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 1.8).
40d) 3-[(6-Chloro-2-naphthyl) methylsulfonyl] -N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide Example 40c) 3-[( 6-Chloro-2-naphthyl) methylsulfonyl] propionic acid and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a) in the same manner as in Example 30b) to give the title compound as colorless prisms ( 71%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.67-1.76 (4H, m), 2.78-2.85 (5H, m), 2.91-3.13 (2H, m), 3.32 (2H, t, J = 7.5), 3.93-4.14 (2H , M), 4.48 (2H, s), 4.67-4.76 (1H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.0), 7.47 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.60 (1H, dd, J = 1.4 and 8.2), 7.79 -7.84 (3H, m), 7.93 (1H, s), 8.22 (2H, d, I = 7.0).
Elemental analysis: calculated as C 25 H 28 N 3 O 3 SCl (%): C, 57.85; H, 6.01; N, 9.64
Obtained value (%): C, 57.56; H, 6.07; N, 9.68
Example 41
Ethyl 3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionate
41a) tert-butyl 4- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-1-piperidinecarboxylate
Acetic acid (1.2 g) was added to a solution of tert-butyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate (1.99 g) and β-alanine ethyl ester hydrochloride (1.69 g) in methanol (50 ml), and the mixture was cooled on ice. Sodium cyanoborohydride (1.2 g) was added in several portions, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated, and the mixture was made alkaline by adding layered water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off to obtain the title compound as a colorless oil (2.8 g, 93%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.2-1.45 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.2), 1.45 (9H, s), 1.80-2.00 (2H, m), 2.40 (1H, br s) , 2.58 (2H, t, J = 6.4), 2.60-2.90 (3H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.4), 3.95-4.15 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2) ).
41b) Ethyl 3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl) amino] propionate 3 obtained in Example 27b). A solution of-(6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid (0.15 g) and ethyl 3- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl) aminopropionate (0.2 g) in THF (10 ml) was added for 5 minutes. After stirring, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMTMM: Kunishima, M. et.al, Tetrahedron, 1999, 55, 13159) (0.15 g) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated, extracted with ethyl acetate, and washed with dilute potassium hydrogen sulfate, aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline in this order. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless powder (0.28 g, 96%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.15-1.35 (5H, m), 1.45 (4.5H, s), 1.48 (4.5H, s), 1.50-1.80 (2H, m), 2.35-3.05 (6H, m), 3.35-3.80 (5H, m), 4.00-4.40 (4H, m), 7.54-7.68 (1H, m), 7.88-8.00 (4H, m), 8.48 (1H, s).
41c) Ethyl 3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionate Obtained in Example 41a). Ethyl 3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl) amino] propionate (1.57 g), toluene (2 ml) And a mixture of trifluoroacetic acid (4 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Toluene was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated and dried twice. Isopropyl alcohol (30 ml), 4-bromopyridine hydrochloride (0.58 g), and diisopropylethylamine (7.8 g) were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 48 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness, made alkaline with an aqueous sodium carbonate solution, extracted with methylene chloride, and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the residue was purified with a basic silica gel column to give the title compound as a colorless powder ( 0.44 g, 29%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.22 and 1.28 (3H, each t, J = 7.0), 1.50-2.00 (5H, m), 2.35-2.60 (2H, m), 2.72-3.08 (4H, m), 3.32- 3.68 (4H, m), 3.70-4.20 (4H, m), 6.58-6.74 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.80-8.05 (4H, m), 8.20-8.40 (2H, m), 8.49 (1H, s).

実施例42
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジニル］プロパンアミド
42a） 1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリドン
4-ピペリドン塩酸塩一水和物（1.53 g）と4-クロロ-2-メチルピリジン（1.27 g）の酢酸（5 ml）溶液を22時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え炭酸カリウムでアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を黄色固体（0.89 g， 47％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 2.49 （3H， s， Me）， 2.56 （4H， t， J = 6.3）， 3.74 （4H， t， J = 6.3）， 6.54-6.61 （2H， m）， 8.23 （1H， d， J = 5.8）.
42b） 4-メチルアミン-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン
実施例42a）で得た1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリドン（0.96 g）、40％メチルアミン水溶液（1.6 g）および酢酸（0.86 ml）のメタノール（10 ml）溶液へ氷冷下、水素化シアノほう素ナトリウム（0.47 g）のメタノール（5 ml）溶液を滴下した。反応液を0℃で1.5時間かき混ぜた後、水素化シアノほう素ナトリウム（0.47 g）を追加して室温で1.5日間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物へ少量の水を加え炭酸カリウムでアルカリ性にしてTHFで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して題記化合物を淡黄色油状物（1.0 g， 97％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.30-1.48 （2H， m）， 1.92-2.02 （2H， m）， 2.44 （3H， s）， 2.47 （3H， s）， 2.54-2.70 （1H， m）， 2.84-2.98 （2H， m）， 6.49-6.54 （2H， m）， 8.14 （1H， d， J = 6.0）.
42c） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジニル］プロパンアミド
実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸（0.45 g）、実施例42b）で得た4-メチルアミン-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン （0.41 g）およびDMTMM（0.56 g）のTHF（50 ml）溶液を室温で１６時間かき混ぜた。反応液を濃縮乾固、炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.30 g， 38％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.52-1.95 （4H， m）， 2.50 （3H， s）， 2.75-3.15 （4H， m）， 2.84 （3H， s）， 3.50-3.65 （2H， m）， 4.45-4.80 （1H， m）， 6.50-6.65 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.90-8.00 （4H， m）， 8.20 （1H， d， J = 6.4）， 8.45 （1H， s）.
元素分析値 C25H28ClN3O3S・1.75H2Oとして
計算値（％）：C， 58.02； H， 6.13； N， 8.12
実測値（％）：C， 57.77； H， 5.96； N， 8.08 Example 42
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidinyl] propanamide
42a) 1- (2-Methyl-4-pyridyl) -4-piperidone
A solution of 4-piperidone hydrochloride monohydrate (1.53 g) and 4-chloro-2-methylpyridine (1.27 g) in acetic acid (5 ml) was refluxed for 22 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, made alkaline with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a yellow solid (0.89 g, 47%). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.49 (3H, s, Me), 2.56 (4H, t, J = 6.3), 3.74 (4H, t, J = 6.3), 6.54-6.61 (2H, m), 8.23 (1H , D, J = 5.8).
42b) 4-Methylamine-1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine 1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidone obtained in Example 42a) (0.96 g), 40% methylamine A solution of sodium cyanoborohydride (0.47 g) in methanol (5 ml) was added dropwise to an aqueous solution (1.6 g) and a solution of acetic acid (0.86 ml) in methanol (10 ml) under ice cooling. After stirring the reaction solution at 0 ° C. for 1.5 hours, sodium cyanoborohydride (0.47 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, a small amount of water was added to the residue, the mixture was made alkaline with potassium carbonate, and extracted with THF. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, the residue was obtained as purified by silica gel column to give the title compound as a pale yellow oil (1.0 g, 97%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.30-1.48 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.54-2.70 (1H, m), 2.84- 2.98 (2H, m), 6.49-6.54 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 6.0).
42c) 3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidinyl] propanamide 3- (obtained in Example 27b). 6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid (0.45 g), 4-methylamine-1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine (0.41 g) obtained in Example 42b) and DTMMM (0.56 g) Of THF (50 ml) was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated to dryness, made alkaline with an aqueous sodium carbonate solution, extracted with methylene chloride, and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified with a basic silica gel column to give the title compound as a colorless powder (0.30 g, 38%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.52-1.95 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.75-3.15 (4H, m), 2.84 (3H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 4.45- 4.80 (1H, m), 6.50-6.65 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.90-8.00 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 6.4), 8.45 (1H, s).
Elemental analysis C 25 H 28 ClN 3 O 3 S · 1.75H 2 O Calculated (%): C, 58.02; H, 6.13; N, 8.12
Found (%): C, 57.77; H, 5.96; N, 8.08

実施例43
2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N’-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アセトヒドラジド塩酸塩
43a） 2-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルアセチル］カルバジン酸 tert-ブチル
実施例35c）で得た2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル酢酸とカルバジン酸 tert-ブチルから実施例42b）と同様にして題記化合物を無色結晶（82％）として得た。NMR （CDCl3+DMSO-d6） δ： 1.46 （9H， s）， 4.19 （2H， s）， 7.07 （1H， bs）， 7.56 （1H， dd， J = 1.4 and 8.8）， 7.80-8.05 （4H， m）， 8.62 （1H， s）， 9.65 （1H， bs）.
43b） ［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルアセト］ヒドラジド
実施例43a）で得た2-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルアセチル］カルバジン酸tert-ブチル（0.6 g）、トルエン（1 ml）およびトリフルオロ酢酸（1 ml）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応液を濃縮乾固し、水を加え1N水酸化ナトリウムでpH8として析出した沈澱物をろ取、水洗後、乾燥して題記化合物（0.41 g， 93％）を得た。NMR （DMSO-d6） δ： 3.34 （2H， bs）， 4.30 （2H， s）， 7.72 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.95 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 8.10-8.35 （3H， m）， 8.58 （1H， s）， 9.38 （1H， bs）.
43c） 2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N’-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アセトヒドラジド塩酸塩
実施例43b）で得た［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルアセト］ヒドラジドと1-（4-ピリジル）-4-ピペリドン（0.10 g）のエタノール（10 ml）溶液を８時間加熱還流した。冷却後、メタノール（10 ml）と酢酸（0.2 g）を加えた。水冷下に水素化シアノほう素ナトリウム（0.2 g）を加え、さらに室温で１６時間かき混ぜた。反応液を濃縮、残留物に水を加え1N塩酸でpH2とした。沈澱物をろ取し、ＣＨＰ−２０カラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.19 g）として得た。NMR （DMSO-d6） δ： 1.20-1.55 （2H， m）， 1.70-1.90 （2H， m）， 3.00-3.30 （3H， m）， 3.90-4.20 （2H， m）， 4.50 （2H， s）， 7.18 （2H， d， J = 7.4）， 7.74 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.98 （1H， dd， J = 1.8 and 8.4）， 8.10-8.35 （5H， m）， 8.61 （1H， s）.
元素分析値 C22H23ClN4O3S・HCl・1.75H2Oとして
計算値（％）：C， 50.14； H， 5.26； N， 10.63
実測値（％）：C， 50.10； H， 5.25； N， 10.58 Example 43
2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N '-[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] acetohydrazide hydrochloride
43a) Tert-butyl 2-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonylacetyl] carbazate Performed from 2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylacetic acid obtained in Example 35c) and tert-butyl carbazate The title compound was obtained as colorless crystals (82%) as in Example 42b). NMR (CDCl 3 + DMSO-d 6 ) δ: 1.46 (9H, s), 4.19 (2H, s), 7.07 (1H, bs), 7.56 (1H, dd, J = 1.4 and 8.8), 7.80-8.05 ( 4H, m), 8.62 (1H, s), 9.65 (1H, bs).
43b) [2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylaceto] hydrazide tert-butyl 2-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonylacetyl] carbazate (0.6 g) obtained in Example 43a), A mixture of toluene (1 ml) and trifluoroacetic acid (1 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated to dryness, water was added, the pH was adjusted to 8 with 1N sodium hydroxide, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain the title compound (0.41 g, 93%). NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.34 (2H, bs), 4.30 (2H, s), 7.72 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.95 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 8.10 -8.35 (3H, m), 8.58 (1H, s), 9.38 (1H, bs).
43c) 2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N '-[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] acetohydrazide hydrochloride obtained in Example 43b) [2- (6-chloro- A solution of [2-naphthyl) sulfonylaceto] hydrazide and 1- (4-pyridyl) -4-piperidone (0.10 g) in ethanol (10 ml) was heated under reflux for 8 hours. After cooling, methanol (10 ml) and acetic acid (0.2 g) were added. Under water cooling, sodium cyanoborohydride (0.2 g) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration and purified on a CHP-20 column to give the title compound as a colorless powder (0.19 g). NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.20-1.55 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 3.00-3.30 (3H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.50 (2H, s ), 7.18 (2H, d, J = 7.4), 7.74 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.98 (1H, dd, J = 1.8 and 8.4), 8.10-8.35 (5H, m), 8.61 ( 1H, s).
Elemental analysis C 22 H 23 ClN 4 O 3 S · HCl · 1.75H 2 O Calculated (%): C, 50.14; H, 5.26; N, 10.63
Obtained value (%): C, 50.10; H, 5.25; N, 10.58

実施例44
2-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］-N’-メチル-N’-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アセトヒドラジド
実施例43c）で得た2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N’-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アセトヒドラジドから実施例29）と同様にして題記化合物を無色粉（36％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.30-2.05 （4H， m）， 2.61 and 2.69 （total 3H， each s）， 2.70-3.00 （3H， m）， 3.75-4.00 （2H， m）， 4.11 （1H， s）， 4.32 （0.5H， d， J = 14）， 4.75 （0.5H， d， J = 14）， 6.60-6.72 （2H， m）， 7.44 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.80-8.05 （4H， m）， 8.25 （1H， bs）， 8.48 and 8.51 （total 1H， each s）.
元素分析値 C23H25ClN4O3S・0.75H2Oとして
計算値（％）：C， 56.78； H， 5.49； N， 11.52
実測値（％）：C， 56.91； H， 5.43； N， 11.74
実施例45
4-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］酪酸エチル
45a） 4-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］酪酸エチル
1-（4-ピリジル）-4-ピペリドンと4-アミノ酪酸エチル塩酸塩から実施例30a）と同様にして題記化合物を淡黄色油状物（85％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.13 （3H， t， J = 7.2）， 1.15-1.50 （2H， m）， 1.60-1.90 （4H， m）， 2.25 （2H， t， J = 7.3）， 2.45-2.90 （5H， m）， 3.60-3.80 （2H， m）， 4.01 （2H， q， J = 7.2）， 6.44-6.60 （2H， m）， 8.05-8.20 （2H， m）.
45b） 4-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］酪酸エチル
実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸と実施例45a）で得た4-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ酪酸エチルから実施例42b）と同様にして題記化合物を無色粉末（13％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.26 （1.5H， t， J = 7.0）， 1.27 （1.5H， t， J = 7.0）， 1.55-2.00 （4H， m）， 2.20-2.40 （2H， m）， 2.75-3.05 （4H， m）， 3.07-3.30 （2H， m）， 3.50-3.68 （2H， m）， 3.70-4.20 （6H， m）， 4.22-4.50 （1H， m）， 6.60-6.75 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.85-8.05 （4H， m）， 8.20-8.35 （2H， m）， 8.50 （1H， s）.
元素分析値 C29H34ClN3O5S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 59.94； H， 6.07； N， 7.23
実測値（％）：C， 59.96； H， 6.12； N， 7.47
実施例46
2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］エチルカルバミン酸ベンジル
46a） 2-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノエチルカルバミン酸ベンジル
1-（4-ピリジル）-4-ピペリドンと2-アミノエチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩から実施例30a）と同様にして題記化合物を無色油状物（91％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.20-1.60 （2H， m）， 1.85-2.00 （2H， m）， 2.60-3.00 （5H， m）， 3.29 （2H， q， J = 5.4）， 3.70-3.90 （2H， m）， 5.11 （2H， s）， 5.20 （1H， bs）， 6.65 （2H， d， J = 5.2）， 7.30-7.40 （5H， m）， 8.24 （2H， d， J = 5.2）.
46b） 2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］エチルカルバミン酸ベンジル
実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸と実施例46a）で得た2-［［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノエチルカルバミン酸ベンジルから実施例42b）と同様にして題記化合物を無色粉末（9％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.40-2.00 （4H， m）， 2.70-3.10 （4H， m）， 3.10-3.65 （6H， m）， 3.70-4.70 （3H， m）， 5.06 and 5.10 （total 2H， each s）， 5.20-5.40 （1H， m）， 6.50-6.75 （2H， m）， 7.20-7.40 （5H， m）， 7.50-7.65 （1H， m）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.20-8.36 （2H， m）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C33H35ClN4O5S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 61.53； H， 5.63； N， 8.70
実測値（％）：C， 61.66； H， 5.64； N， 9.00 Example 44
2-[(6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -N'-methyl-N '-[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] acetohydrazide Example 43c) 2- (6- The title compound was obtained as a colorless powder (36%) from chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N '-[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] acetohydrazide in the same manner as in Example 29). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.30-2.05 (4H, m), 2.61 and 2.69 (total 3H, each s), 2.70-3.00 (3H, m), 3.75-4.00 (2H, m), 4.11 (1H, s ), 4.32 (0.5H, d, J = 14), 4.75 (0.5H, d, J = 14), 6.60-6.72 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80- 8.05 (4H, m), 8.25 (1H, bs), 8.48 and 8.51 (total 1H, each s).
Elemental analysis: calculated as C 23 H 25 ClN 4 O 3 S · 0.75 H 2 O (%): C, 56.78; H, 5.49; N, 11.52
Found (%): C, 56.91; H, 5.43; N, 11.74
Example 45
Ethyl 4- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] butyrate
45a) Ethyl 4- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] butyrate
The title compound was obtained as a pale yellow oil (85%) from 1- (4-pyridyl) -4-piperidone and ethyl 4-aminobutyrate hydrochloride in the same manner as in Example 30a). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.2), 1.15-1.50 (2H, m), 1.60-1.90 (4H, m), 2.25 (2H, t, J = 7.3), 2.45-2.90 (5H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.2), 6.44-6.60 (2H, m), 8.05-8.20 (2H, m).
45b) Ethyl 4- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] butyrate 3 Obtained in Example 27b) The title compound was obtained in the same manner as in Example 42b) from-(6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid and ethyl 4- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] aminobutyrate obtained in Example 45a). Was obtained as a colorless powder (13%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.26 (1.5H, t, J = 7.0), 1.27 (1.5H, t, J = 7.0), 1.55-2.00 (4H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.75 -3.05 (4H, m), 3.07-3.30 (2H, m), 3.50-3.68 (2H, m), 3.70-4.20 (6H, m), 4.22-4.50 (1H, m), 6.60-6.75 (2H, m m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85-8.05 (4H, m), 8.20-8.35 (2H, m), 8.50 (1H, s).
Elemental analysis: calculated as C 29 H 34 ClN 3 O 5 S · 0.5 H 2 O (%): C, 59.94; H, 6.07; N, 7.23
Found (%): C, 59.96; H, 6.12; N, 7.47
Example 46
Benzyl 2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] ethylcarbamate
46a) Benzyl 2- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] aminoethylcarbamate
The title compound was obtained as a colorless oil (91%) from 1- (4-pyridyl) -4-piperidone and benzyl 2-aminoethylcarbamate in the same manner as in Example 30a). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.20-1.60 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.60-3.00 (5H, m), 3.29 (2H, q, J = 5.4), 3.70-3.90 (2H , M), 5.11 (2H, s), 5.20 (1H, bs), 6.65 (2H, d, J = 5.2), 7.30-7.40 (5H, m), 8.24 (2H, d, J = 5.2).
46b) Benzyl 2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] ethylcarbamate obtained in Example 27b). Example 42b) from 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid and benzyl 2-[[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] aminoethylcarbamate obtained in Example 46a). Similarly, the title compound was obtained as a colorless powder (9%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.40-2.00 (4H, m), 2.70-3.10 (4H, m), 3.10-3.65 (6H, m), 3.70-4.70 (3H, m), 5.06 and 5.10 (total 2H, each s), 5.20-5.40 (1H, m), 6.50-6.75 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.50-7.65 (1H, m), 7.85-8.00 (4H, m), 8.20 -8.36 (2H, m), 8.48 (1H, s).
Elemental analysis C 33 H 35 ClN 4 O 5 S · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 61.53; H, 5.63; N, 8.70
Found (%): C, 61.66; H, 5.64; N, 9.00

実施例47
3-［（4-ビフェニル）スルホニル］-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
47a） 3-（4-ブロモフェニル）チオプロピオン酸メチル
4-ブロモチオフェノールとアクリル酸メチルから実施例27a）と同様にして題記化合物を無色柱晶（97％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 2.62 （2H， t， J = 7.4）， 3.15 （2H， t， J = 7.4）， 3.69 （3H， s， Me）， 7.22 （2H， d， J = 8.5）， 7.42 （2H， d， J = 8.5）.
47b） 3-（4-ビフェニル）チオプロピオン酸
実施例47a）で得た3-（4-ブロモフェニル）チオプロピオン酸メチル（2.75 g）、フェニルほう酸（1.7 g）、2M炭酸ナトリウム水溶液（40 ml）およびジメトキシエタン（DME） （20 ml）の混合物をアルゴン雰囲気下に30分間還流した。室温にもどし、テトラキス（トリフェニルホスホノ）パラジウム（0.29 g）を加え2.5日間還流した。反応液を室温にもどし、濃塩酸で酸性にした。析出した沈澱をろ取、酢酸エチルに溶解してシリカゲルカラムで精製後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して題記化合物を淡黄色りん片状晶（1.64 g， 64％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 2.71 （2H， t， J = 7.3）， 3.20 （2H， t， J = 7.3）， 7.28-7.60 （9H， m）.
47c） 3-（4-ビフェニル）スルホニルプロピオン酸
実施例47b）で得た3-（4-ビフェニル）チオプロピオン酸（0.52 g）と30％ 過酸化水素水 （0.4 ml）の酢酸（5 ml）溶液を1時間還流した後、水を加えて析出した沈澱をろ取した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して題記化合物（0.31 g， 53％）を得た。NMR （CDCl3） δ： 2.08 （2H， t， J = 7.6）， 3.43 （2H， t， J = 7.6）， 7.46-7.54 （3H， m）， 7.59-7.64 （2H， m）， 7.78 （2H， d， J = 8.4）， 7.97 （2H， d， J = 8.4）.
47d） 3-［（4-ビフェニル）スルホニル］-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例47c）で得た3-（4-ビフェニル）スルホニルプロピオン酸と実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジンから実施例30b）と同様にして題記化合物を無色固体（33％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.61-1.92 （4H， m）， 2.74-3.03 （7H， m）， 3.54 （2H， t， J = 7.7）， 3.85-4.05 （2H， m）， 4.57-4.72 （1H， m）， 6.64 （2H， d， J = 6.5）， 7.44-7.55 （3H， m）， 7.58-7.64 （2H， m）， 7.79 （2H， d， J = 8.4）， 8.00 （2H， d， J = 8.4）， 8.26 （2H， d， J = 6.5）.
元素分析値 C26H29N3O3S・0.3H2Oとして
計算値（％）：C， 66.58； H， 6.36； N， 8.96
実測値（％）：C， 66.65； H， 6.14； N， 8.99
実施例48
3-（5-ベンゾフラニル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジニル］プロパンアミド
48a） 5-ヒドロキシベンゾフラン
5-メトキシベンゾフラン（Barker P. et al， Synthetic Communications， 1989， 19， 257） （3.95 g）とピリジン塩酸塩（8.7 g）の混合物を180℃で6.5時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、1N塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を淡黄色固体（2.93 g， 87％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 4.88 （1H， s， OH）， 6.67 （1H， dd， J = 2.2 and 0.7）， 6.81 （1H， dd， J = 8.8 and 2.5）， 7.01 （1H， d， J = 2.5）， 7.35 （1H， dd， J = 8.8 and 0.7）， 7.59 （1H， d， J = 2.2）.
48b） 5-（N，N-ジメチルチオカルバモイル）オキシベンゾフラン
実施例48a）で得た5-ヒドロキシベンゾフラン（2.93 g）、塩化ジメチルチオカルバモイル（5.4 g）および1，4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（4.9 g）を DMF（6 ml）に加え室温で3時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、1N塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を淡黄色油状物（4.8 g， 定量的）として得た。 NMR （CDCl3） δ： 3.38 （3H， s， Me）， 3.48 （3H， s， Me）， 6.76 （1H， dd， J = 2.2 and 0.8）， 7.00 （1H， dd， J = 8.8 and 2.6）， 7.27 （1H， d， J = 2.6）， 7.49 （1H， d， J = 8.8）， 7.64 （1H， d， J = 2.2）.
48c） 5-（N，N-ジメチルカルバモイル）チオベンゾフラン
実施例48b）で得た5-（N，N-ジメチルチオカルバモイル）オキシベンゾフラン（4.4 g）を250-260℃でアルゴン雰囲気下8時間かき混ぜた後、シリカゲルカラムで精製して、題記化合物を淡橙色柱状晶（1.7 g， 39％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 3.07 （6H， m， Me2N）， 6.76 （1H， dd， J = 2.2 and 1.4）， 7.40 （1H， dd， J = 8.5 and 1.8）， 7.52 （1H， d， J = 8.5）， 7.64 （1H， d， J = 2.2）， 7.76 （1H， d， J = 1.8）.
48d） 5-メルカプトベンゾフラン
実施例48c）で得た5-（N，N-ジメチルカルバモイル）チオベンゾフラン（1.7 g）と水酸化カリウム（3.3 g）のメタノール（33 ml）溶液を3.5時間還流した。反応液を室温にもどし、濃塩酸で酸性にした後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を橙色油状物（1.12 g， 97％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 3.54 （1H， s， SH）， 6.69 （1H， dd， J = 2.2 and 1.2）， 7.25 （1H， dd， J = 8.4 and 1.8）， 7.39 （1H， d， J = 8.4）， 7.58 （1H， d， J = 1.8）， 7.61 （1H， d， J = 2.2）.
48e） 3-（5-ベンゾフラニル）チオプロピオン酸メチル
実施例48d）で得た5-メルカプトベンゾフランとアクリル酸メチルから実施例27a）と同様にして題記化合物を淡黄色油状物（85％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 2.60 （2H， t， J = 7.3）， 3.14 （2H， t， J = 7.3）， 3.67 （3H， s， Me）， 6.74 （1H， dd， J = 2.2 and 0.6）， 7.37 （1H， dd， J = 8.8 and 1.8）， 7.45 （1H， d， J = 8.8）， 7.63 （1H， d， J = 2.2）， 7.70 （1H， d， J = 1.8）.
48f） 3-（5-ベンゾフラニル）スルホニルプロピオン酸メチル
実施例48e）で得た3-（5-ベンゾフラニル）チオプロピオン酸メチルから実施例24b）と同様にして題記化合物を無色油状物（91％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 2.78 （2H， t， J = 7.7）， 3.47 （2H， t， J = 7.7）， 3.62 （3H， s， Me）， 6.92 （1H， dd， J = 2.4 and 0.8）， 7.68 （1H， d， J = 8.5）， 7.80 （1H， d， J = 2.4）， 7.86 （1H， dd， J = 2.0 and 8.5）， 8.23 （1H， d， J = 2.0）.
48g） 3-（5-ベンゾフラニル）スルホニルプロピオン酸
実施例48f）で得た3-（5-ベンゾフラニル）スルホニルプロピオン酸メチルから実施例40c）と同様にして題記化合物（76％）を得た。NMR （CDCl3） δ： 2.80 （2H， t， J = 7.5）， 3.45 （2H， t， J = 7.5）， 6.92 （1H， dd， J = 1.2 and 8.6）， 7.68 （1H， d， J = 8.6）， 7.79 （1H， d， J = 2.2）， 7.86 （1H， dd， J = 2.0 and 8.6）， 8.23 （1H， d， J = 2.0）.
48h） 3-（1-ベンゾフラン-5-イル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジニル］プロパンアミド
実施例48f）で得た3-（5-ベンゾフラニル）スルホニルプロピオン酸と実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジンから実施例30b）と同様にして題記化合物を無色柱状晶（36％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.58-1.89 （4H， m）， 2.77-3.03 （7H， m）， 3.53 （2H， t， J = 7.8）， 3.91-3.99 （2H， m）， 4.52-4.72 （1H， m）， 6.65 （2H， d， J = 6.6）， 6.92 （1H， d， J = 3.2）， 7.68 （1H， d， J = 8.7）， 7.80 （1H， d， J = 2.0）， 7.88 （1H， dd， J = 8.7 and 2.0）， 8.24-8.32 （3H， m）.
元素分析値 C22H25N3O4S・0.25ヘキサンとして
計算値（％）：C， 62.85； H， 6.40； N， 9.36
実測値（％）：C， 62.64； H， 6.56； N， 9.05 Example 47
3-[(4-biphenyl) sulfonyl] -N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
47a) Methyl 3- (4-bromophenyl) thiopropionate
The title compound was obtained as colorless columnar crystals (97%) from 4-bromothiophenol and methyl acrylate in the same manner as in Example 27a). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.62 (2H, t, J = 7.4), 3.15 (2H, t, J = 7.4), 3.69 (3H, s, Me), 7.22 (2H, d, J = 8.5), 7.42 (2H, d, J = 8.5).
47b) 3- (4-Biphenyl) thiopropionic acid Methyl 3- (4-bromophenyl) thiopropionate (2.75 g) obtained in Example 47a), phenylboric acid (1.7 g), 2M aqueous sodium carbonate solution (40 ml) ) And dimethoxyethane (DME) (20 ml) were refluxed for 30 minutes under an argon atmosphere. After returning to room temperature, tetrakis (triphenylphosphono) palladium (0.29 g) was added, and the mixture was refluxed for 2.5 days. The reaction was returned to room temperature and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitated precipitate was collected by filtration, dissolved in ethyl acetate, purified on a silica gel column, and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound as pale yellow scaly crystals (1.64 g, 64%). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.71 (2H, t, J = 7.3), 3.20 (2H, t, J = 7.3), 7.28-7.60 (9H, m).
47c) 3- (4-Biphenyl) sulfonylpropionic acid Acetic acid (5 ml) of 3- (4-biphenyl) thiopropionic acid obtained in Example 47b) (0.52 g) and 30% aqueous hydrogen peroxide (0.4 ml) After the solution was refluxed for 1 hour, water was added, and the deposited precipitate was collected by filtration. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave the title compound (0.31 g, 53%). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.08 (2H, t, J = 7.6), 3.43 (2H, t, J = 7.6), 7.46-7.54 (3H, m), 7.59-7.64 (2H, m), 7.78 (2H , D, J = 8.4), 7.97 (2H, d, J = 8.4).
47d) 3-[(4-biphenyl) sulfonyl] -N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide 3- (4-biphenyl) sulfonylpropion obtained in example 47c) The title compound was obtained as a colorless solid (33%) from the acid and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a) in the same manner as in Example 30b). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.61-1.92 (4H, m), 2.74-3.03 (7H, m), 3.54 (2H, t, J = 7.7), 3.85-4.05 (2H, m), 4.57-4.72 (1H , M), 6.64 (2H, d, J = 6.5), 7.44-7.55 (3H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.4), 8.00 (2H, d, J = 8.4), 8.26 (2H, d, J = 6.5).
Elemental analysis C 26 H 29 N 3 O 3 S · 0.3H 2 O Calculated (%): C, 66.58; H, 6.36; N, 8.96
Found (%): C, 66.65; H, 6.14; N, 8.99
Example 48
3- (5-benzofuranyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] propanamide
48a) 5-Hydroxybenzofuran
A mixture of 5-methoxybenzofuran (Barker P. et al, Synthetic Communications, 1989, 19, 257) (3.95 g) and pyridine hydrochloride (8.7 g) was stirred at 180 ° C for 6.5 hours. The reaction was diluted with water, acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column to give the title compound as a pale-yellow solid (2.93 g, 87%). NMR (CDCl 3 ) δ: 4.88 (1H, s, OH), 6.67 (1H, dd, J = 2.2 and 0.7), 6.81 (1H, dd, J = 8.8 and 2.5), 7.01 (1H, d, J = 2.5), 7.35 (1H, dd, J = 8.8 and 0.7), 7.59 (1H, d, J = 2.2).
48b) 5- (N, N- dimethylthiocarbamoyl) obtained in oxy-benzofuran Example 48a) 5-hydroxy-benzofuran (2.93 g), chloride dimethylthiocarbamoyl mode yl (5.4 g) and 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] Octane (4.9 g) was added to DMF (6 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was diluted with water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a pale-yellow oil (4.8 g, quantitative). NMR (CDCl 3 ) δ: 3.38 (3H, s, Me), 3.48 (3H, s, Me), 6.76 (1H, dd, J = 2.2 and 0.8), 7.00 (1H, dd, J = 8.8 and 2.6) , 7.27 (1H, d, J = 2.6), 7.49 (1H, d, J = 8.8), 7.64 (1H, d, J = 2.2).
48c) 5- (N, N-Dimethylcarbamoyl) thiobenzofuran 5- (N, N-dimethylthiocarbamoyl) oxybenzofuran (4.4 g) obtained in Example 48b) was stirred at 250-260 ° C under an argon atmosphere for 8 hours. After that, the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as pale orange columnar crystals (1.7 g, 39%). NMR (CDCl 3 ) δ: 3.07 (6H, m, Me 2 N), 6.76 (1H, dd, J = 2.2 and 1.4), 7.40 (1H, dd, J = 8.5 and 1.8), 7.52 (1H, d, J = 8.5), 7.64 (1H, d, J = 2.2), 7.76 (1H, d, J = 1.8).
48d) 5-Mercaptobenzofuran A solution of 5- (N, N-dimethylcarbamoyl) thiobenzofuran (1.7 g) obtained in Example 48c) and potassium hydroxide (3.3 g) in methanol (33 ml) was refluxed for 3.5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, acidified with concentrated hydrochloric acid, added with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as an orange oil (1.12 g, 97%). NMR (CDCl 3 ) δ: 3.54 (1H, s, SH), 6.69 (1H, dd, J = 2.2 and 1.2), 7.25 (1H, dd, J = 8.4 and 1.8), 7.39 (1H, d, J = 8.4), 7.58 (1H, d, J = 1.8), 7.61 (1H, d, J = 2.2).
48e) Methyl 3- (5-benzofuranyl) thiopropionate The title compound is obtained as a pale yellow oil (85%) from 5-mercaptobenzofuran and methyl acrylate obtained in Example 48d) in the same manner as in Example 27a). Was. NMR (CDCl 3 ) δ: 2.60 (2H, t, J = 7.3), 3.14 (2H, t, J = 7.3), 3.67 (3H, s, Me), 6.74 (1H, dd, J = 2.2 and 0.6) , 7.37 (1H, dd, J = 8.8 and 1.8), 7.45 (1H, d, J = 8.8), 7.63 (1H, d, J = 2.2), 7.70 (1H, d, J = 1.8).
48f) Methyl 3- (5-benzofuranyl) sulfonylpropionate The title compound was obtained as a colorless oil (91%) in the same manner as in Example 24b) from methyl 3- (5-benzofuranyl) thiopropionate obtained in Example 48e). As obtained. NMR (CDCl 3 ) δ: 2.78 (2H, t, J = 7.7), 3.47 (2H, t, J = 7.7), 3.62 (3H, s, Me), 6.92 (1H, dd, J = 2.4 and 0.8) , 7.68 (1H, d, J = 8.5), 7.80 (1H, d, J = 2.4), 7.86 (1H, dd, J = 2.0 and 8.5), 8.23 (1H, d, J = 2.0).
48g) 3- (5-Benzofuranyl) sulfonylpropionic acid The title compound (76%) was obtained in the same manner as in Example 40c) from methyl 3- (5-benzofuranyl) sulfonylpropionate obtained in Example 48f). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.80 (2H, t, J = 7.5), 3.45 (2H, t, J = 7.5), 6.92 (1H, dd, J = 1.2 and 8.6), 7.68 (1H, d, J = 8.6), 7.79 (1H, d, J = 2.2), 7.86 (1H, dd, J = 2.0 and 8.6), 8.23 (1H, d, J = 2.0).
48h) 3- (1-benzofuran-5-yl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] propanamide 3- (5-benzofuranyl) obtained in example 48f) The title compound was obtained as colorless columnar crystals (36%) from sulfonylpropionic acid and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a) in the same manner as in Example 30b). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.58-1.89 (4H, m), 2.77-3.03 (7H, m), 3.53 (2H, t, J = 7.8), 3.91-3.99 (2H, m), 4.52-4.72 (1H , m), 6.65 (2H, d, J = 6.6), 6.92 (1H, d, J = 3.2), 7. 68 (1H, d, J = 8.7), 7.80 (1H, d, J = 2.0), 7.88 (1H, dd, J = 8.7 and 2.0), 8.24-8.32 (3H, m).
Elemental analysis: calculated as C 22 H 25 N 3 O 4 S.0.25 hexane (%): C, 62.85; H, 6.40; N, 9.36
Obtained value (%): C, 62.64; H, 6.56; N, 9.05

実施例49
3-（5-ベンゾフラニル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例48f）で得た3-（5-ベンゾフラニル）スルホニルプロピオン酸と実施例42b）で得た4-メチルアミノ-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジンから実施例30b）と同様にして題記化合物を無色粉末（21％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.59-1.78 （4H， m）， 2.44 （2.3H， s）， 2.47 （0.7H， s）， 2.74-2.98 （7H， m）， 3.53 （2H， t， J = 7.9）， 3.91-4.03 （2H， m）， 4.62 （1H， m）， 6.49-6.56 （2H， m）， 6.92 （1H， d， J = 1.7）， 768 （1H， d， J = 8.4）， 7.80-7.90 （2H， m）， 8.16 （1H， d， J = 5.8）， 8.24 （1H， d， J = 1.7）.
元素分析値 C23H27N3O4S・0.3H2Oとして
計算値（％）：C， 61.81； H， 6.22； N， 9.40
実測値（％）：C， 61.69； H， 6.47； N， 9.43
実施例50
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド塩酸塩
実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸（2.2 g）のDMF（10 ml）溶液へ氷冷下、WSC（2.1 g）を加え0℃で30分間かき混ぜた後、実施例42b）で得た4-メチルアミン-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン （1.52 g）のDMF（5 ml）溶液を加え室温で18時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物へ少量の水と炭酸カリウムを加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製した。生成物をメタノールに溶解し、4N塩化水素酢酸エチル溶液（4 ml）を加えかき混ぜた後、溶媒を留去して題記化合物を無色粉末（1.86 g， 46％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ： 1.45-1.80 （4H， m）， 2.45 （3H， Me）， 2.64-2.73 （3.5H， m）， 2.86-2.94 （1H， m）， 3.05-3.40 （3H， m）， 3.59-3.69 （2H， m）， 4.20-4.54 （2.5H， m）， 7.03-7.13 （2H， m）， 7.74 （1H， dd， J = 2.2 and 8.6）， 7.97-8.03 （1H， m）， 8.08-8.27 （4H， m）， 8.66 （1H， s）.
元素分析値 C25H28N3O3SCl・HCl・0.5H2O・0.2EtOAcとして
計算値（％）：C， 56.43； H， 5.80； N， 7.65
実測値（％）：C， 56.45； H， 5.77； N， 7.75
実施例51
2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］エチルカルバミン酸tert-ブチル
51a） 2-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノエチルカルバミン酸tert-ブチル
実施例42a）で得た1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリドンと2-アミノエチルカルバミン酸tert-ブチルから実施例30a）と同様にして題記化合物を黄色油状物（98％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.27-1.41 （2H， m）， 1.45 （9H， s）， 1.92-1.97 （2H， m）， 2.44 （3H， s）， 2.63-2.97 （5H， m）， 3.18-3.26 （2H， m）， 3.48 （1H， m）， 3.79-3.86 （2H， m）， 4.93 （1H， br s）， 6.43-6.55 （2H， m）， 8.14 （1H， d， J = 5.8）.
51b） 2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］エチルカルバミン酸tert-ブチル
実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸と実施例51a）で得た2-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノエチルカルバミン酸tert-ブチルから実施例30b）と同様にして題記化合物を無色粉末（16％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.40 and 1.45 （9H， each s）， 1.81 （3H， br s）， 2.44 and 2.47 （3H， each s）， 2.84-3.05 （4H， m）， 3.17-3.28 （4H， m）， 3.54-3.64 （2H， m）， 3.87-4.38 （3H， m）， 4.75-4.90 （1H， m）， 6.47-6.55 （2H， m）， 7.58-7.64 （1H， m）， 7.95-7.98 （4H， m）， 8.15-8.22 （1H， m）， 8.50 （1H， s）.
元素分析値 C31H39ClN4O5S・H2Oとして
計算値（％）：C， 58.80； H， 6.53； N， 8.85
実測値（％）：C， 59.03； H， 6.31； N， 8.72 Example 49
3- (5-benzofuranyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide 3- (5-benzofuranyl) sulfonylpropion obtained in Example 48f) The title compound was obtained as a colorless powder (21%) from the acid and 4-methylamino-1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine obtained in Example 42b) in the same manner as in Example 30b). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.59-1.78 (4H, m), 2.44 (2.3H, s), 2.47 (0.7H, s), 2.74-2.98 (7H, m), 3.53 (2H, t, J = 7.9 ), 3.91-4.03 (2H, m), 4.62 (1H, m), 6.49-6.56 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 1.7), 768 (1H, d, J = 8.4), 7.80 -7.90 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 5.8), 8.24 (1H, d, J = 1.7).
Elemental analysis value Calculated value (%) as C 23 H 27 N 3 O 4 S · 0.3H 2 O: C, 61.81; H, 6.22; N, 9.40
Found (%): C, 61.69; H, 6.47; N, 9.43
Example 50
3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide hydrochloride obtained in Example 27b) 3- ( To a solution of 6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid (2.2 g) in DMF (10 ml) was added WSC (2.1 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, and then obtained in Example 42b). A solution of 4-methylamine-1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine (1.52 g) in DMF (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was made alkaline by adding a small amount of water and potassium carbonate, extracted with ethyl acetate, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified on a basic silica gel column. The product was dissolved in methanol, a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (4 ml) was added, and the mixture was stirred. The solvent was distilled off to obtain the title compound as a colorless powder (1.86 g, 46%). NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.45-1.80 (4H, m), 2.45 (3H, Me), 2.64-2.73 (3.5H, m), 2.86-2.94 (1H, m), 3.05-3.40 (3H, m), 3.59-3.69 (2H, m), 4.20-4.54 (2.5H, m), 7.03-7.13 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 2.2 and 8.6), 7.97-8.03 (1H, m), 8.08-8.27 (4H, m), 8.66 (1H, s).
Elemental analysis C 25 H 28 N 3 O 3 SCl · HCl · 0.5H calcd 2 O · 0.2EtOAc (%): C, 56.43; H, 5.80; N, 7.65
Found (%): C, 56.45; H, 5.77; N, 7.75
Example 51
Tert-butyl 2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] ethylcarbamate
51a) tert-butyl 2- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] aminoethylcarbamate 1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidone obtained in Example 42a) And the title compound was obtained as a yellow oil (98%) in the same manner as in Example 30a) from tert-butyl 2-aminoethylcarbamate. NMR (CDCl 3 ) δ: 1.27-1.41 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.92-1.97 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.63-2.97 (5H, m), 3.18- 3.26 (2H, m), 3.48 (1H, m), 3.79-3.86 (2H, m), 4.93 (1H, brs), 6.43-6.55 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 5.8) .
51b) tert-butyl 2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] ethylcarbamate 3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid obtained in Example 27b) and 2- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] aminoethyl obtained in Example 51a) The title compound was obtained as a colorless powder (16%) from tert-butyl carbamate in the same manner as in Example 30b). NMR (CDCl 3) δ: 1.40 and 1.45 (9H, each s), 1.81 (3H, br s), 2.44 and 2.47 (3H, each s), 2.84-3.05 (4H, m), 3.17-3.28 (4H, m), 3.54-3.64 (2H, m), 3.87-4.38 (3H, m), 4.75-4.90 (1H, m), 6.47-6.55 (2H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.95- 7.98 (4H, m), 8.15-8.22 (1H, m), 8.50 (1H, s).
Elemental analysis C 31 H 39 ClN 4 O 5 S · H 2 O Calculated (%): C, 58.80; H, 6.53; N, 8.85
Obtained value (%): C, 59.03; H, 6.31; N, 8.72

実施例52
N-（2-アセチルアミノエチル）-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例51b）で得た2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］ エチルカルバミン酸tert-ブチル（0.13 g）、トリフルオロ酢酸（4 ml）およびトルエン（5 ml）の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物を塩化メチレン（10 ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.21 g）と無水酢酸（0.11 g）を加え室温で3時間かき混ぜた。反応液を飽和重層水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製し、題記化合物を無色固体（0.10 g， 85％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.52-1.85 （4H， m）， 1.92 and 2.01 （3H， each s）， 2.45 and 2.47 （3H， each s）， 2.80-3.06 （4H， m）， 3.30-3.34 （4H， m）， 3.55-3.62 （2H， m）， 3.83-4.03 （3H， m）， 6.29 （1H， br s）， 6.48-6.56 （2H， m）， 7.59-7.64 （1H， m）， 7.79-8.00 （4H， m）， 8.15-8.22 （1H， m）， 8.50 and 8.53 （1H， each s）.
元素分析値 C28H33ClN4O4S・0.5H2O・0.1EtOAcとして
計算値（％）：C， 59.33； H， 6.10； N， 9.74
実測値（％）：C， 59.20； H， 6.26； N， 9.51
実施例53
N-（2-アミノエチル）-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド 二トリフルオロ酢酸塩
53a） 2-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノエチルカルバミン酸tert-ブチル
1-（4-ピリジル）-4-ピペリドンと2-アミノエチルカルバミン酸tert-ブチルから実施例30a）と同様にして題記化合物を淡黄色油状物（93％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.25-1.50 （2H， m）， 1.45 （9H， s）， 1.90-2.05 （2H， m）， 2.65-3.05 （5H， m）， 3.15-3.30 （2H， m）， 3.75-3.92 （2H， m）， 4.91 （1H， br s）， 6.60-6.75 （2H， m）， 8.20-8.28 （2H， m）.
53b） 2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］エチルカルバミン酸tert-ブチル
実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸（0.3 g）と実施例53a）で得た2-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノエチルカルバミン酸tert-ブチル（0.37 g）のアセトニトリル（30 ml）溶液へWSC（0.3 g）を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を濃縮、炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物（0.34 g， 56％）を得、そのまま次の反応に用いた。
53c） N-（2-アミノエチル）-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジニル］プロパンアミド 二トリフルオロ酢酸塩
実施例53b）で得た2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］ エチルカルバミン酸tert-ブチルから実施例25a）と同様にして題記化合物を無色粉末（88％）として得た。NMR （CD3OD） δ： 1.64-2.05 （4H， m）， 2.97 （2H， t， J = 6.3）， 3.05 （2H， t， J = 7.2）， 3.15-3.40 （2H， m）， 3.47 （2H， t， J = 6.3）， 3.70 （2H， t， J = 7.2）， 4.10-4.48 （3H， m）， 7.18 （2H， d， J = 7.8）， 7.66 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.90-8.20 （6H， m）， 8.59 （1H， s）.
元素分析値 C25H29ClN4O3S・2CF3CO2H・2H2Oとして
計算値（％）：C， 45.52； H， 4.61； N， 7.32
実測値（％）：C， 45.67； H， 4.60； N， 7.32 Example 52
N- (2-Acetylaminoethyl) -3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide Example 51b). Tert-butyl 2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] ethylcarbamate ( 0.13 g), a mixture of trifluoroacetic acid (4 ml) and toluene (5 ml) was stirred at room temperature for 2 hours, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride (10 ml), triethylamine (0.21 g) and acetic anhydride (0.11 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was washed with saturated aqueous layer water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless solid (0.10 g, 85%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.52-1.85 (4H, m), 1.92 and 2.01 (3H, each s), 2.45 and 2.47 (3H, each s), 2.80-3.06 (4H, m), 3.30-3.34 (4H , M), 3.55-3.62 (2H, m), 3.83-4.03 (3H, m), 6.29 (1H, brs), 6.48-6.56 (2H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.79- 8.00 (4H, m), 8.15-8.22 (1H, m), 8.50 and 8.53 (1H, each s).
Elemental analysis: calculated as C 28 H 33 ClN 4 O 4 S.0.5 H 2 O.0.1 EtOAc (%): C, 59.33; H, 6.10; N, 9.74
Found (%): C, 59.20; H, 6.26; N, 9.51
Example 53
N- (2-aminoethyl) -3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide ditrifluoroacetate
53a) tert-butyl 2- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] aminoethylcarbamate
The title compound was obtained as a pale yellow oil (93%) from 1- (4-pyridyl) -4-piperidone and tert-butyl 2-aminoethylcarbamate in the same manner as in Example 30a). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.25-1.50 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.90-2.05 (2H, m), 2.65-3.05 (5H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.75-3.92 (2H, m), 4.91 (1H, brs), 6.60-6.75 (2H, m), 8.20-8.28 (2H, m).
53b) tert-butyl 2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] ethylcarbamate Example 27b) 3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid (0.3 g) obtained in the above and tert- 2- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] aminoethylcarbamate obtained in Example 53a) WSC (0.3 g) was added to a solution of butyl (0.37 g) in acetonitrile (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated, made alkaline with an aqueous sodium carbonate solution, extracted with ethyl acetate, and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by a basic silica gel column to obtain the title compound (0.34 g, 56%), which was used for the next reaction as it was.
53c) N- (2-Aminoethyl) -3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidinyl] propanamide ditrifluoroacetate 2- [N- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] obtained in Example 53b) Ethyl carbamic acid tert- The title compound was obtained from butyl in the same manner as in Example 25a) as a colorless powder (88%). NMR (CD 3 OD) δ: 1.64-2.05 (4H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.3), 3.05 (2H, t, J = 7.2), 3.15-3.40 (2H, m), 3.47 ( 2H, t, J = 6.3), 3.70 (2H, t, J = 7.2), 4.10-4.48 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.8), 7.66 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.90-8.20 (6H, m), 8.59 (1H, s).
Elemental analysis value calculated as C 25 H 29 ClN 4 O 3 S.2CF 3 CO 2 H.2H 2 O (%): C, 45.52; H, 4.61; N, 7.32.
Found (%): C, 45.67; H, 4.60; N, 7.32.

実施例59
N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］-3-（4-ビニルフェニル）スルホニルプロパンアミド
59a） 3-（4-ブロモフェニル）チオプロピオン酸tert-ブチル
4-ブロモチオフェノールと4-ブロモプロピオン酸エチルから実施例27a）と同様にして題記化合物を無色針状晶（93％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.45 （9H， s）， 2.52 （2H， t， J = 7.4）. 3.11 （2H， d， J = 7.4）， 7.10-7.28 （2H， m）， 7.35-7.48 （2H， m）.
59b） 3-（4-ブロモフェニル）スルホニルプロピオン酸tert-ブチル
実施例59a）で得た3-（4-ブロモフェニル）チオプロピオン酸tert-ブチルから実施例24b）と同様にして題記化合物を無色結晶（79％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.41 （9H， s）， 2.65 （2H， t， J = 7.7）， 3.86 （2H， t， J = 7.7）， 7.70-7.90 （4H， m）.
59c） 3-（4-ビニルフェニル）スルホニルプロピオン酸tert-ブチル
実施例59b）で得た3-（4-ブロモフェニル）スルホニルプロピオン酸tert-ブチルから実施例58b）と同様にして題記化合物を無色結晶（82％）として得た。 NMR （CDCl3） δ： 1.40 （9H， s）， 2.65 （2H， t， J = 7.9）. 3.39 （2H， t， J = 7.9）， 5.48 （1H， d， J = 11.0）， 5.92 （1H， d， J = 17.6）， 6.77 （1H， dd， J = 11.0 and 17.6）， 7.58 （2H， d， J = 8.8）， 7.86 （2H， d， J = 8.8）.
59d） 3-（4-ビニルフェニル）スルホニルプロピオン酸
実施例59c）で得た3-（4-ビニルフェニル）スルホニルプロピオン酸tert-ブチル（1.45g）をトリフルオロ酢酸（4 ml）に溶解して室温で2時間かき混ぜた。トルエンを加え濃縮乾固、再度トルエンを加え結晶化して題記化合物を無色結晶（1.15 g， 97％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 2.80 （2H， t， J = 7.7）， 3.41 （2H， t， J = 7.7）， 5.48 （1H， d， J = 11.0）， 5.92 （1H， d， J = 17.6）， 6.77 （2H， dd， J = 11.0 and 17.6）， 7.58 （2H， d， J = 8.4）， 7.86 （2H， d， J = 8.4）， 9.34 （1H， br s）.
59e） N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］-3-（4-ビニルフェニル）スルホニルプロパンアミド
実施例59d）で得た3-（4-ビニルフェニル）スルホニルプロピオン酸と実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジンから実施例42c）と同様にして題記化合物を無色粉末（36％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.57-2.00 （4H， m）， 2.70-3.06 （4H， m）， 2.83 （3H， s）， 3.49 （2H， t， J = 7.7）， 3.80-4.10 （2H， m）， 4.50-4.80 （1H， m）， 5.49 （1H， d， J = 11.0）， 5.93 （1H， d， J = 17.6）， 6.60-6.72 （2H， m）， 6.78 （1H， dd， J = 11.0 and 17.6）， 7.59 （2H， d， J = 8.0）， 7.88 （2H， d， J = 8.0）， 8.20-8.37 （2H， m）.
元素分析値 C22H27N3O3S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 62.53； H， 6.68； N， 9.94
実測値（％）：C， 62.68； H， 6.71； N， 10.54 Example 59
N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] -3- (4-vinylphenyl) sulfonylpropanamide
59a) tert-butyl 3- (4-bromophenyl) thiopropionate
The title compound was obtained as colorless needles (93%) from 4-bromothiophenol and ethyl 4-bromopropionate in the same manner as in Example 27a). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.45 (9H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.4). 3.11 (2H, d, J = 7.4), 7.10-7.28 (2H, m), 7.35-7.48 (2H , M).
59b) Tert-butyl 3- (4-bromophenyl) sulfonylpropionate The title compound was obtained in the same manner as in Example 24b) from the tert-butyl 3- (4-bromophenyl) thiopropionate obtained in Example 59a) as colorless compound Obtained as crystals (79%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.41 (9H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.7), 3.86 (2H, t, J = 7.7), 7.70-7.90 (4H, m).
59c) Tert-butyl 3- (4-vinylphenyl) sulfonylpropionate The title compound was obtained in the same manner as in Example 58b) from tert-butyl 3- (4-bromophenyl) sulfonylpropionate obtained in Example 59b). Obtained as crystals (82%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.40 (9H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.9). 3.39 (2H, t, J = 7.9), 5.48 (1H, d, J = 11.0), 5.92 (1H , D, J = 17.6), 6.77 (1H, dd, J = 11.0 and 17.6), 7.58 (2H, d, J = 8.8), 7.86 (2H, d, J = 8.8).
59d) was obtained in 3- (4-vinylphenyl) sulfonyl propionic acid Example 59c) 3 - (4-vinylphenyl) sulfonyl propionic acid tert- butyl (1.45 g) was dissolved in trifluoroacetic acid (4 ml) Stir at room temperature for 2 hours. Toluene was added and concentrated to dryness. Toluene was added again for crystallization to obtain the title compound as colorless crystals (1.15 g, 97%). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.80 (2H, t, J = 7.7), 3.41 (2H, t, J = 7.7), 5.48 (1H, d, J = 11.0), 5.92 (1H, d, J = 17.6) , 6.77 (2H, dd, J = 11.0 and 17.6), 7.58 (2H, d, J = 8.4), 7.86 (2H, d, J = 8.4), 9.34 (1H, brs).
59e) N-methyl-N-[1-(4-pyridyl) -4-piperidyl] -3- (4-vinylphenyl) sulfonyl propanamide Example 59d) obtained in 3 - (4-vinylphenyl) sulfonyl propionic The title compound was obtained as a colorless powder (36%) from the acid and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a) in the same manner as in Example 42c). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.57-2.00 (4H, m), 2.70-3.06 (4H, m), 2.83 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 7.7), 3.80-4.10 (2H, m ), 4.50-4.80 (1H, m), 5.49 (1H, d, J = 11.0), 5.93 (1H, d, J = 17.6), 6.60-6.72 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 11.0 and 17.6), 7.59 (2H, d, J = 8.0), 7.88 (2H, d, J = 8.0), 8.20-8.37 (2H, m).
Elemental analysis C 22 H 27 N 3 O 3 S · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 62.53; H, 6.68; N, 9.94
Obtained value (%): C, 62.68; H, 6.71; N, 10.54

実施例60
N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-3-（4-ビニルフェニル）スルホニルプロパンアミド
実施例59d）で得た3-（4-ビニルフェニル）スルホニルプロピオン酸と実施例42b）で得た4-メチルアミノ-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジンから実施例42c）と同様にして題記化合物を無色粉末（31％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.55-2.00 （4H，m）， 2.45 （3H， s）， 2.70-3.05 （4H， m）， 2.83 （3H， s）， 3.40-3.56 （2H， m）， 3.80-4.10 （2H， m）， 4.50-4.76 （1H， m）， 5.49 （1H， d， J = 11.0）， 5.93 （1H， d， J = 17.6）， 6.44-6.60 （2H， m）， 6.78 （1H， dd， J = 11.0 and 17.6）， 7.59 （2H， J = 8.8）， 7.88 （2H， d， J = 8.8）， 8.16 （1H， d， J = 6.0）.
元素分析値 C23H29N3O3S・H2Oとして
計算値（％）：C， 62.00； H， 7.01； N， 9.43
実測値（％）：C， 62.19； H， 6.95； N， 9.59
実施例61
3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸
61a） 3-（1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル）アミノプロピオン酸ベンジル
4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルと3-アミノプロピオン酸ベンジル トルエンスルホン酸塩から実施例30a）と同様にして題記化合物を無色油状物（88％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.10-1.30 （2H， m）， 1.45 （9H， s）， 1.72-1.90 （2H， m）， 2.50-2.90 （3H， m）， 2.57 （2H， t， J = 6.4）， 2.94 （2H， t， J = 6.4）， 3.90-4.10 （2H， m）， 5.14 （2H， s）， 7.35 （5H， s）.
61b） 3-［N-（1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル）-N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］アミノ］プロピオン酸ベンジル
実施例61a）で得た3-（1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル）アミノプロピオン酸ベンジルと実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸から実施例42b）と同様にして題記化合物を無色油状物（71％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 1.45 （4.5H， s）， 1.48 （4.5H， s）， 1.50-2.10 （4H， m）， 2.40-3.00 （6H， m）， 3.35-4.35 （7H， m）， 5.08 （1H， s）， 5.14 （1H， s）， 7.28-7.42 （5H， m）， 7.52-7.62 （1H， m）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.47 （1H， s）.
61c） 3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸ベンジル
実施例61b）で得た3-［N-（1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル）-N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］アミノ］プロピオン酸ベンジルと4-ブロモピリジン塩酸塩から実施例41c）と同様にして題記化合物を無色粉末（33％）として得た。
61d） 3-［N-（1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル）-N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］アミノ］プロピオン酸ベンジル
実施例61c）で得た3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸ベンジル（0.13 g）の25％臭化水素酢酸溶液（2 ml）溶解を室温で2時間かき混ぜた。反応液を濃縮乾固、残留物に水を加えエーテルで洗浄、水層を濃縮、残留物をＣＨＰ−２０カラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.09 g， 88％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ： 1.20-1.76 （4H， m）， 2.00-2.20 （1H， m）， 2.23-2.55 （1H， m）， 2.60-3.00 （4H， m）， 3.05-3.22 （1H， m）， 3.30-3.45 （1H， m）， 3.55-3.75 （2H， m）， 3.78-4.10（3H， m）， 6.73 （1H， d， J = 6.2）， 6.81 （1H， d， J = 6.6）， 7.64-7.78 （1H， m）， 7.90-8.05 （1H， m）， 8.05-8.35 （5H， m）， 8.61（1H， s）， 8.66 （1H， s）.
元素分析値 C26H28ClN3O5S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 57.93； H， 5.42； N， 7.80
実測値（％）：C， 57.79； H， 5.45； N， 7.55 Example 60
N- methyl-N-[1-(2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -3- (4-vinylphenyl) 3 was obtained at sulfonyl propanamide Example 59d) - (4-vinylphenyl) The title compound was obtained as a colorless powder (31%) from sulfonylpropionic acid and 4-methylamino-1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine obtained in Example 42b) in the same manner as in Example 42c). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.55-2.00 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.70-3.05 (4H, m), 2.83 (3H, s), 3.40-3.56 (2H, m), 3.80- 4.10 (2H, m), 4.50-4.76 (1H, m), 5.49 (1H, d, J = 11.0), 5.93 (1H, d, J = 17.6), 6.44-6.60 (2H, m), 6.78 (1H , Dd, J = 11.0 and 17.6), 7.59 (2H, J = 8.8), 7.88 (2H, d, J = 8.8), 8.16 (1H, d, J = 6.0).
Elemental analysis C 23 H 29 N 3 O 3 S · H 2 O Calculated (%): C, 62.00; H, 7.01; N, 9.43
Found (%): C, 62.19; H, 6.95; N, 9.59
Example 61
3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionic acid
61a) Benzyl 3- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl) aminopropionate
The title compound was obtained as a colorless oil (88%) from tert-butyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate and benzyl 3-aminopropionate toluenesulfonate in the same manner as in Example 30a). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.10-1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.72-1.90 (2H, m), 2.50-2.90 (3H, m), 2.57 (2H, t, J = 6.4 ), 2.94 (2H, t, J = 6.4), 3.90-4.10 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.35 (5H, s).
61b) Benzyl 3- [N- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl) -N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] amino] propionate Example 61a) 3 The title compound was obtained in the same manner as in Example 42b) from benzyl-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl) aminopropionate and 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid obtained in Example 27b). As a colorless oil (71%). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.45 (4.5H, s), 1.48 (4.5H, s), 1.50-2.10 (4H, m), 2.40-3.00 (6H, m), 3.35-4.35 (7H, m), 5.08 (1H, s), 5.14 (1H, s), 7.28-7.42 (5H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.85-8.00 (4H, m), 8.47 (1H, s).
61c) Benzyl 3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionate Obtained in Example 61b). Example from benzyl 3- [N- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl) -N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] amino] propionate and 4-bromopyridine hydrochloride The title compound was obtained as a colorless powder (33%) in the same manner as in 41c).
61d) Benzyl 3- [N- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl) -N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] amino] propionate Example 61c) 3 25% hydrogen bromide of benzyl-[N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionate (0.13 g) The acetic acid solution (2 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated to dryness, water was added to the residue, washed with ether, the aqueous layer was concentrated, and the residue was purified by a CHP-20 column to give the title compound as a colorless powder (0.09 g, 88%). NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.20-1.76 (4H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.23-2.55 (1H, m), 2.60-3.00 (4H, m), 3.05-3.22 (1H , M), 3.30-3.45 (1H, m), 3.55-3.75 (2H, m), 3.78-4.10 (3H, m), 6.73 (1H, d, J = 6.2), 6.81 (1H, d, J = 6.6), 7.64-7.78 (1H, m), 7.90-8.05 (1H, m), 8.05-8.35 (5H, m), 8.61 (1H, s), 8.66 (1H, s).
Elemental analysis C 26 H 28 ClN 3 O 5 S · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 57.93; H, 5.42; N, 7.80
Found (%): C, 57.79; H, 5.45; N, 7.55

実施例62
1-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］ブタノイル］-4-（4-ピリジル）ピペラジン
実施例24c）で得た4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル酪酸と1-（4-ピリジル）ピペラジンから実施例42c）と同様にして題記化合物を無色結晶（63％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 2.10-2.20 （2H， m）， 2.62 （2H， t， J = 6.8）， 3.25-3.45 （4H， m）， 3.33 （2H， t， J = 7.2）， 3.55-3.80 （4H， m）， 6.65 （2H， d， J = 6.4）， 7.59 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.80-8.00 （4H， m）， 8.32 （2H， d， J = 6.4）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C23H24ClN3O3S・0.1H2Oとして
計算値（％）：C， 60.08； H， 5.31； N， 9.14
実測値（％）：C， 59.92； H， 5.33； N， 9.22
実施例63
1-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］プロピオニル］-3-（4-ピリジル）ピペラジン
実施例27b）で得た4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸と1-（4-ピリジル）ピペラジンから実施例42c）と同様にして題記化合物を無色結晶（48％）として得た。NMR （CDCl3） δ： 2.85-3.00 （2H， m）， 3.27 （2H， t， J = 5.4）， 3.38 （2H， t， J = 5.4）， 3.50-3.75 （6H， m）， 6.64 （2H， d， J = 6.6）， 7.58 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.88-8.00 （4H， m）， 8.32 （2H， d， J = 6.6）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C22H22ClN3O3S・0.1H2Oとして
計算値（％）：C， 59.28； H， 5.02； N， 9.43
実測値（％）：C， 59.16； H， 5.00； N， 9.37 Example 62
1- [4- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl] butanoyl] -4- (4-pyridyl) piperazine 4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylbutyric acid obtained in Example 24c) and 1- The title compound was obtained as colorless crystals (63%) from (4-pyridyl) piperazine in the same manner as in Example 42c). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.10-2.20 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.8), 3.25-3.45 (4H, m), 3.33 (2H, t, J = 7.2), 3.55-3.80 (4H, m), 6.65 (2H, d, J = 6.4), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.80-8.00 (4H, m), 8.32 (2H, d, J = 6.4), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value Calculated value (%) as C 23 H 24 ClN 3 O 3 S · 0.1H 2 O: C, 60.08; H, 5.31; N, 9.14
Found (%): C, 59.92; H, 5.33; N, 9.22
Example 63
1- [4- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl] propionyl] -3- (4-pyridyl) piperazine 4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid obtained in Example 27b) and 1 The title compound was obtained as colorless crystals (48%) from-(4-pyridyl) piperazine in the same manner as in Example 42c). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.85-3.00 (2H, m), 3.27 (2H, t, J = 5.4), 3.38 (2H, t, J = 5.4), 3.50-3.75 (6H, m), 6.64 (2H , D, J = 6.6), 7.58 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.88-8.00 (4H, m), 8.32 (2H, d, J = 6.6), 8.48 (1H, s).
Elemental analysis C 22 H 22 ClN 3 O 3 S · 0.1H 2 O Calculated (%): C, 59.28; H, 5.02; N, 9.43
Found (%): C, 59.16; H, 5.00; N, 9.37.

実施例64
4-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
64a） 塩化6-ブロモナフタレン-2-スルホニル
6-アミノナフタレン-2-スルホン酸（111.6 g）の23.5％臭化水素酸（500 ml）けん濁液へ-5〜0℃で亜硝酸ナトリウム（41.4 g）を40分かけて加えた。反応混合物を0℃で30分間かき混ぜた後、臭化銅（78.9 g）の47％臭化水素酸（100 ml）溶液へ60〜70℃で少量づつ加えた。反応混合物を室温で30分間かき混ぜた後、氷冷した。析出した沈殿物をろ取、冷水とジイソプロピルエーテルで洗浄して6-ブロモナフタレン-2-スルホン酸（116 g）を得た。
得られた6-ブロモナフタレン-2-スルホン酸（116 g）のDMF（300 ml）にけん濁液へ塩化チオニル（109 ml）を滴下した。反応混合物を室温で1.5時間かき混ぜた後、氷水-酢酸エチルへ注ぎ込んだ。析出物をろ取、シリカゲルカラムにより精製した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液をシリカゲルカラムにより精製し、先の生成物と合わせてヘキサンで洗浄して題記化合物を無色結晶（99.5 g， 65.1％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 7.78 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.90-8.07 （3H， m）， 8.16 （1H， d， J = 1.4）， 8.58 （1H， s）.
64b） 3-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸メチル
実施例64a）で得た塩化6-ブロモナフチタレン-2-スルホニル（17.0 g）のTHF（100 ml）溶液を窒素気流下に室温で水素化ほう素ナトリウム（4.21 g）のTHF（200 ml）けん濁液へ滴下した。反応混合物を40℃で4時間かき混ぜた後、氷（250 g）へかき混ぜながらゆっくり注いだ。次いで、6Ｎ塩酸（83 ml）を滴下し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮して得た淡黄色固体を酢酸エチル（100 ml）にけん濁し、トリエチルアミン（8.44 ml）とアクリル酸メチル（5.26 ml）を加え、15時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮乾固し、残留物へエタノール（150 ml）を加えて再度濃縮乾固した後、エタノール（150 ml）に熱時溶解した。不溶物をろ去し、ろ液を室温で3時間かき混ぜ、さらに氷冷下で１時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取、乾燥して題記化合物を淡黄色結晶（14.2 g， 72％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.80 （2H， t， J = 7.7）， 3.51 （2H， t， J = 7.7）， 3.60 （3H， s）， 7.73 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.85-7.98 （4H， m）， 8.13 （1H， m）.
64c） 3-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸
実施例64b）で得た3-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸メチル（14.1 g）の酢酸溶液（80 ml）へ濃硫酸（8 ml）と水（8 ml）を加え、1時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液を氷（300 g）に注ぎ、氷冷下に30分間かき混ぜした。析出した結晶をろ取し、冷水で洗浄した後、乾燥して題記化合物を灰色粉末（13.5 g， 99％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.82 （2H， t， J = 7.5）， 3.48 （2H， t， J = 7.5）， 7.73 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.84-7.97 （3H， m）， 8.46 （1H， s）， 8.92 （1H， br）.
64d） 3-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例64c）で得た3-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸（12.36 g）とHOBt（8.27 g）のDMF（200 ml）溶液へトリエチルアミン（10.93 g）とWSC（10.35 g）を室温で加えた。次に実施例42b）で得た4-メチルアミン-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン （7.39 g）を室温で加えた。反応液を室温で3時間かき混ぜだ後、減圧濃縮した。得られた残留物に5％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムで精製した。得られた淡黄色生成物を酢酸エチルによって結晶化し、エタノール、酢酸エチル-メタノール、エタノール、酢酸メチル-メタノールの順に再結晶操作を繰り返して題記化合物を白色粉末（5.2ｇ， 27％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.57-1.88 （4H， m）， 2.45 and 2.47 （3H， each s）， 2.76-3.03 （7H， m）， 3.55-3.60 （2H， m）， 3.83-4.03 （2H， m）， 4.54-4.62 （1H， m）， 6.47-6.57 （2H， m）， 7.73 （1H， dd， J = 1.5 and 8.7）， 7.87-7.97 （3H， m）， 8.14-8.22 （2H， m）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C25H28BrN3O3Sとして
計算値（％）：C， 56.60； H， 5.32； N， 7.92
実測値（％）：C， 56.42； H， 5.09； N， 7.86
実施例65
3-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例64c）で得た3-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸（343 mg）と実施例42b）で得た4-メチルアミン-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン（200 mg）のDMF（20 ml）溶液へWSC（358 mg）を加え室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物へ重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色結晶（145 mg， 28％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.85 （4H， m）， 2.76 and 2.83 （3H， s）， 2.80-3.03 （4H， m）， 3.58 （2H， t， J = 7.7）， 3.93 （2H， m）， 4.59 （1H， m）， 6.63-6.70 （2H， m）， 7.73 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.80-7.95 （3H， m）， 8.13 （1H， s）， 8.20-8.35 （2H， m）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C24H26N3O3SBr・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 54.86； H， 5.18； N， 8.00
実測値（％）：C， 54.98； H， 5.20； N， 8.04
実施例66
3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸
66a） 3-［N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸ベンジル
β-アラニンベンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩と実施例42a）で得た1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリドンから実施例30a）と同様にして題記化合物を黄色油状物（64％）として得た。NMR （CDCl3+D2O） δ: 1.22-1.50 （2H， m）， 1.80-2.02 （2H， m）， 2.45 （3H， s）， 2.57 （2H， t， J = 6.4）， 2.58-2.80 （1H， m）， 2.82-3.02 （4H， m）， 3.72-3.88 （2H， m）， 5.14 （2H， s）， 6.46-6.58 （2H， m）， 7.28-7.42 （5H， m）， 8.11 （1H， d， J = 5.6）.
66b） 3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸ベンジル
実施例66a）で得た3-［N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸ベンジルと実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸（0.3 g）から実施例53b）と同様にして題記化合物を無色油状物（35％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.48-1.88 （4H， m）， 2.44 and 2.47 （3H， s， each）， 2.38-3.06 （6H， m）， 3.36-4.06 （7H， m）， 5.07 and 5.12 （2H， s， each）， 6.40-6.58 （2H， m）， 7.24-7.46 （5H， m）， 7.52-7.66 （1H， m）， 7.86-8.00 （4H， m）， 8.10-8.24 （1H， m）， 8.47 （1H， s）.
66c） 3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸
実施例66b）で得た3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸ベンジルから実施例61d）と同様にして題記化合物を無色粉末（98％）として得た。NMR （DMSO6+D2O） δ: 1.22-1.72 （4H， m）， 2.00-2.16 （1H， m）， 2.30 and 2.32 （3H， s， each）， 2.34-2.54 （1H， m）， 2.54-2.98 （4H， m）， 3.02-3.20 （1H， m）， 3.28-3.46 （1H， m）， 3.54-3.72 （2H， m）， 3.74-4.06 （3H， m）， 6.52-6.74 （2H， m）， 7.68-7.78 （1H， m）， 7.90-8.06 （2H， m）， 8.10-8.32 （3H， m）， 8.61 and 8.66 （1H， s， each）.
元素分析値 C27H30N3O5SCl・0.5H2O・0.2EtOHとして
計算値（％）：C， 58.53； H， 5.77； N， 7.47
実測値（％）：C， 58.36； H， 5.96； N， 7.22
実施例67
3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸エチル
実施例66c）で得た3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸（0.22 g）と濃硫酸（0.22 ml）のエタノール（4.0 ml）溶液を室温で6時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物をCHP-20カラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.18 g， 77％）として得た。NMR （CD3OD） δ: 1.10-1.25 （3H， m）， 1.40-1.85 （4H， m）， 2.15-2.30 （1H， m）， 2.37 and 2.39 （3H， s， each）， 2.43-2.62 （1H， m）， 2.65-3.02 （4H， m）， 3.20-3.38 （1H， m）， 3.45-3.75 （3H， m）， 3.80-4.15 （5H， m）， 6.54-6.74 （2H， m）， 7.65 （1H， dt， J = 2.2 and 8.8）， 7.88-8.18 （5H， m）， 8.54 and 8.57 （1H， s， each）.
元素分析値 C29H34N3O5SCl・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 59.94； H， 6.07； N， 7.23
実測値（％）：C， 60.03； H， 5.80； N， 7.00
実施例68
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-N-［3-オキソ-3-（1-オキソチオモルホリン-4-イル）プロピル］プロピオンアミド
実施例66c）で得た3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］プロピオン酸（0.25 g）、チオモルホリン 1-オキシドトリフルオロ酢酸塩（0.14 g）、WSC（0.13 g）およびジイソプロピルアミン（0.24 ml）のDMF（5.0 ml）溶液を室温で24時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末として得た。NMR （CD3OD） δ: 1.40-1.90 （4H， m）， 2.10-2.53 （4H， m）， 2.62-3.40 （10H， m）， 3.45-3.75 （4H， m）， 3.78-4.40 （6H， m）， 6.57-6.75 （2H， m）， 7.60-7.75 （1H， m）， 7.90-8.20 （5H， m）， 8.53-8.63 （1H， m）.
元素分析値 C31H37N4O5S2Cl・0.7H2Oとして
計算値（％）：C， 56.60； H， 5.88； N， 8.52
実測値（％）：C， 56.65； H， 6.22； N， 8.89
実施例69
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2，N-ジメチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
69a） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）チオ-2-メチルプロピオン酸エチル
実施例1d）で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレン（2.0 g）、メタクリル酸エチル（2.22 ml）およびナトリウムエトキシド（0.1 g）のエタノール溶液（40 ml）を50℃で16時間かき混ぜた後、沈殿物をろ去し、ろ液を1Ｎ塩酸でpH5に調節した。溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して題記化合物を褐色粉末（1.6 g， 73％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.19-1.34 （6H， m）， 2.62-2.82 （1H， m）， 3.02 （1H， dd， J = 7.0 and 13.2）， 3.37 （1H， dd， J = 7.0 and 13.2）， 4.12 （1H， q， J = 7.0）， 7.36-7.50 （2H， m）， 7.62-7.79 （4H， m）.
69b） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2-メチルプロピオン酸
実施例69a）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）チオ-2-メチルプロピオン酸エチルから実施例27b）と同様にして題記化合物を褐色粉末（49％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.36 （3H， t， J = 7.0）， 2.96-3.24 （2H， m）， 3.64-3.82 （1H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.84-8.00 （4H， m）， 8.47 （1H， s）.
69c） 4-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2-メチルプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジ-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
実施例69b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2-メチルプロピオン酸と4-メチルアミノピペリジ-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから実施例42c）と同様にして題記化合物を無色結晶として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.10-1.90 （7H， m）， 1.46 and 1.48 （3H， s， each）， 2.50-2.95 （2H， m）， 2.65 and 2.90 （9H， s， each）， 3.00-3.20 （1H， m）， 3.30-3.65 （1H， m）， 3.70-4.50 （4H， m）， 7.58 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.84-7.98 （4H， m）， 8.40-8.48 （1H， m）.
69d） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2，N-ジメチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例69c）で得た4-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2-メチルプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジ-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.47 g）、トリフルオロ酢酸（4 ml）およびトルエン（4 ml）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。得られた残留物、4-クロロ-2-メチルピリジン（0.14 g）、酢酸ナトリウム（0.09 g）と酢酸（4.0 ml）を混合し、130℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に塩化メチレンを加え、10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.15 g）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.26 （3H， d， J = 7.0）， 1.20-2.00 （4H， m）， 2.45 （3H， s）， 2.60-4.10 （7H， m）， 2.90 （1H， s）， 4.40-4.60 （1H， m）， 6.44-6.58 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.84-7.98 （4H， m）， 8.10-8.22 （1H， m）， 8.45 （1H， s）.
元素分析値 C26H30N3O3SCl・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 61.34； H， 6.14； N， 8.25
実測値（％）：C， 61.66； H， 6.19； N， 8.12
実施例70
N-（2-アミノエチル）-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド二塩酸塩
実施例51）で得た2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］エチルカルバミン酸tert-ブチル（0.15 g）の酢酸エチル（1 ml）溶液へ4N塩化水素酢酸エチル溶液（3.0 ml）を加え室温で13時間かき混ぜた後、減圧濃縮し、残留物をろ取、乾燥して題記化合物を無色粉末（0.16 g， 定量的）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 1.58-1.79 （4H， m）， 2.46-2.49 （3H， m）， 2.69-2.94 （4H， m）， 3.27-3.65 （6H， m）， 4.01-4.34 （3H， m）， 7.08-7.14 （2H， m）， 7.73-8.32 （6H， m）， 8.66-8.69 （1H， m）.
元素分析値 C26H33N4ClO3S・2HCl・3H2Oとして
計算値（％）：C， 48.64； H， 6.12； N， 8.73
実測値（％）：C， 48.54； H， 5.96； N， 8.47
実施例71
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-（2-ジメチルアミノエチル）-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例70で得たN-（2-アミノエチル）-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミドとホルマリンから実施例24d）と同様にして題記化合物を無色粉末（73％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.60-1.63 （2H， m）， 1.70-1.80 （2H， m）， 2.19 and 2.21 （6H， each s）， 2.29-2.40 （2H， m）， 2.44 and 2.47 （3H， each s）， 2.84-3.03 （4H， m）， 3.22-3.30 （2H， m）， 3.56-3.63 （2H， m）， 3.87-4.36 （3H， m）， 6.47-6.56 （2H， m）， 7.57-7.63 （1H， m）， 7.92-7.97 （4H， m）， 8.14-8.21 （1H， m）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C28H35N4ClO3S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 60.91； H， 6.57； N， 10.15
実測値（％）：C， 61.02； H， 6.82； N， 10.08
実施例72
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-（2-メトキシエチル）-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
72a） N-（2-メトキシエチル）-1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-アミノピペリジン
実施例42a）で得た1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリドンと2-メトキシエチルアミンから実施例24d）と同様にして題記化合物を無色油状物（71％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.32-1.51 （2H， m）， 1.93-1.99 （2H， m）， 2.44 （3H， s）， 2.64-2.97 （5H， m）， 3.37 （3H， m）， 3.49-3.54 （2H， m）， 3.79-3.87 （2H， m）， 6.49-6.55 （2H， m）， 8.14 （1H， d， J = 5.8）.
72b） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-（2-メトキシエチル）-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例72a）で得たN-（2-メトキシエチル）-1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-アミノピペリジンと実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸から実施例53b）と同様にして題記化合物を無色粉末（10％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.62-1.93 （4H， m）， 2.44 and 2.47 （3H， each s）， 2.77-3.24 （8H， m）， 3.34 and 3.39 （3H， each s）， 3.53-3.61 （2H， m）， 3.86-4.32 （3H， m）， 6.46-6.54 （2H， m）， 7.52-7.62 （1H， m）， 7.89-7.97 （4H， m）， 8.17-8.28 （1H， m）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C27H32N3ClO4S・H2Oとして
計算値（％）：C， 59.17； H， 6.25； N， 7.67
実測値（％）：C， 59.06； H， 6.04； N， 7.43
実施例73
2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］エチル（メチル）カルバミン酸tert-ブチル
73a） 2-アミノエチル（メチル）カルバミン酸tert-ブチル
N-メチルエチレンジアミン（15.41 g）のTHF（400 ml）溶液へニ炭酸ジ-tert-ブチル（13.62 g）のTHF（100 ml）溶液を0℃で１時間かけて加え、さらに室温で17時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を飽和食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して残留物をシリカゲルカラムで精製して、題記化合物を無色油状物（1.29 g， 10％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.26 （2H， br s）， 1.46 （9H， s）， 2.82 （2H， t， J = 6.6）， 2.88 （3H， s）， 3.27 （2H， t， J = 6.4）.
73b） メチル［2-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノエチル］カルバミン酸tert-ブチル
実施例42a）で得た1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリドンと実施例73a）で得た2-アミノエチル（メチル）カルバミン酸tert-ブチルとから実施例24d）と同様にして題記化合物を無色油状物（73％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.31-1.56 （2H， m）， 1.46 （9H， s）， 1.90-1.97 （2H， m）， 2.44 （3H， s）， 2.69-2.99 （8H， m）， 3.30 （2H， t， J = 6.6）， 3.78-3.85 （2H， m）， 6.48-6.54 （2H， m）， 8.14 （1H， d， J = 5.8）.
73c） 2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］エチル（メチル）カルバミン酸tert-ブチル
実施例73b）で得たメチル［2-［［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］エチル］カルバミン酸tert-ブチルと実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸から実施例53b）と同様にして題記化合物を無色粉末（55％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.38-1.45 （9H， m）， 1.67-1.77 （3H， m）， 2.44 and 2.47 （3H， each s）， 2.83-3.10 （7H， m）， 3.18-3.30 （4H， m）， 3.53-4.40 （6H， m）， 6.47-6.55 （2H， m）， 7.56-7.63 （1H， m）， 7.90-7.97 （4H， m）， 8.14-8.21 （1H， m）， 8.48 （1H， br s）.
元素分析値 C32H41N4ClO5S・0.9H2Oとして
計算値（％）：C， 59.55； H， 6.68； N， 8.68
実測値（％）：C， 59.71； H， 6.98； N， 8.78
実施例74
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［2-（メチルアミノ）エチル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド二塩酸塩
実施例73c）で得た2-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミノ］エチル（メチル）カルバミン酸tert-ブチルから実施例70）と同様にして題記化合物を無色粉末（定量的）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 1.60-1.80 （4H， m）， 2.40-2.47 （3H， m）， 2.60-2.71 （3H， m）， 2.78-3.08 （4H， m）， 3.19-3.66 （6H， m）， 4.08-4.34 （3H， m）， 7.09-7.22 （2H， m）， 7.73-7.77 （1H， m）， 7.99-8.04 （1H， m）， 8.13-8.32 （4H， m）， 8.64-8.69 （1H， m）.
元素分析値 C27H35N4Cl3O3S・H2O・EtOAcとして
計算値（％）：C， 52.58； H， 6.41； N， 7.91
実測値（％）：C， 52.33； H， 6.42； N， 7.99
実施例75
N-［2-（N-アセチル-N-メチルアミノ）エチル］-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例74）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［2-（メチルアミノ）エチル］-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド二塩酸塩（0.20 g）、無水酢酸（0.20 g）およびトリエチルアミン（0.40 g）の塩化メチレン（10 ml）溶液を室温で20時間かき混ぜた後、飽和重曹水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.13 g， 69％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.63-1.94 （4H， m）， 2.02-2.10 （3H， m）， 2.44 and 2.47 （3H， each s）， 2.79-4.02 （13H， m）， 6.47-6.55 （2H， m）， 7.58-7.63 （1H， m）， 7.94-7.99 （4H， m）， 8.14-8.24 （1H， m）， 8.49 and 8.53 （1H， each s）.
元素分析値 C29H35N4ClO4S・H2O・0.2EtOAcとして
計算値（％）：C， 58.99； H， 6.41； N， 9.23
実測値（％）：C， 58.92； H， 6.29； N， 9.14
実施例76
3-（7-ブロモ-2H-クロメン-3-イル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
76a） 3-（7-ブロモ-2H-クロメン-3-イル）スルホニルプロピオン酸
塩化3-（7-ブロモ-2H-クロメン-3-イル）スルフィニル（3.10 g）を亜硫酸ナトリウム（1.39 g）と炭酸ナトリウム（1.68 g）の水溶液（25 ml）へ75℃で加え、その温度で1.5時間かき混ぜた後、水酸化ナトリウム（1.0 g）の水溶液（1 ml）とブロモこはく酸（4.93 g）を加え、110℃で20時間かき混ぜた。析出した沈殿物をろ取、水洗、乾燥して題記化合物を無色粉末（2.59 g， 75％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 2.63 （2H， t， J = 7.0）， 3.50 （2H， t， J = 7.0）， 5.06 （2H， d， J = 1.0）， 7.19 （1H， d， J = 1.8）， 7.24 （1H， dd， J = 1.8 and 8.0）， 7.41 （1H， d， J = 8.0）， 7.48 （1H， s）.
76b） 3-（7-ブロモ-2H-クロメン-3-イル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例76a）で得た3-（7-ブロモ-2H-クロメン-3-イル）スルホニルプロピオン酸（0.35 g）と実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジン（0.20 g）のDMF（20 ml）溶液へDMTMM（0.42 g）を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物へ重曹水を加えて塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色結晶（29％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.80 （4H， m）， 2.84 （3H， s）， 2.75-3.00 （4H， m）， 3.50 （2H， t， J = 7.0）， 3.93 （2H， m）， 4.63 （1H， m）， 5.04 （2H， d， J = 1.2）， 6.65 （2H， d， J = 6.6）， 7.04 （1H， d， J = 8.2）， 7.10 （1H， d， J = 1.8）， 7.14 （1H， dd， J = 1.8 and 8.2）， 7.31 （1H， s）， 8.26 （2H， d， J = 6.6）.
元素分析値 C23H26N3O4SBr・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 52.18； H， 5.14； N， 7.94
実測値（％）：C， 52.05； H， 5.02； N， 7.78
実施例77
3-（7-ブロモ-2H-クロメン-3-イル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例76a）で得た3-（7-ブロモ-2H-クロメン-3-イル）スルホニルプロピオン酸と実施例42b）で得た4-メチルアミノ-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジンから実施例76b）と同様にして題記化合物を無色結晶（53％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.90 （4H， m）， 2.46 （3H， s）， 2.83 （3H， s）， 2.75-3.00 （4H， m）， 3.49 （2H， t， J = 7.2）， 3.93 （2H， m）， 4.62 （1H， m）， 5.04 （2H， d， J = 1.2）， 6.45-6.60 （2H， m）， 7.04 （1H， d， J = 8.2）， 7.11 （1H， d， J = 1.8）， 7.14 （1H， dd， J = 1.8 and 8.2）， 7.30 （1H， s）， 8.15 （1H， d， J = 6.2）.
元素分析値 C24H28N3O4SBr・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 53.04； H， 5.38； N， 7.73
実測値（％）：C， 52.87； H， 5.41； N， 7.61
実施例78
3-（5-クロロ-3-メチルベンゾチオフェン-2-イル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
78a） 3-（5-クロロ-3-メチルベンゾチオフェン-2-イル）スルホニルプロピオン酸
塩化5-クロロ-3-メチルベンゾチオフェン-2-スルフィニルから実施例76a）と同様にして題記化合物（30％）を得た。NMR （CDCl3+CD3OD） δ: 2.72 （3H， s）， 2.83 （2H， t， J = 7.6）， 3.59 （2H， d， J = 7.6）， 7.49 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.80 （1H， d， J = 8.8）， 7.83 （1H， d， J = 1.8）.
78b） 3-（5-クロロ-3-メチルベンゾチオフェン-2-イル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例78a）で得た3-（5-クロロ-3-メチルベンゾチオフェン-2-イル）スルホニルプロピオン酸と実施例42b）で得た4-メチルアミノ-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジンから実施例76b）と同様にして題記化合物を無色結晶（46％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.42-1.90 （4H， m）， 2.45 and 2.47 （3H， s）， 2.74 （3H， s）， 2.75 and 2.82 （3H， s）， 2.80-3.05 （4H， m）， 3.68 （2H， t， J = 7.7）， 3.92 （2H， m）， 4.54 （1H， m）， 6.45-6.60 （2H， m）， 7.51 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.80 （1H， d， J = 8.8）， 7.85 （1H， d， J = 1.8）， 8.15 and 8.20 （1H， d， J = 6.0）.
元素分析値 C24H28N3O3S2Cl・0.25H2Oとして
計算値（％）：C， 56.46； H， 5.63； N， 8.23
実測値（％）：C， 56.45； H， 5.75； N， 8.40
実施例79
3-（4’-クロロビフェニル-4-イル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
79a） 3-（4’-クロロビフェニル-4-イル）スルホニルプロピオン酸
塩化4’-クロロビフェニル-4-スルフィニルから実施例76a）と同様にして題記化合物を無色固体（54％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 2.56 （2H， t， J = 7.6）， 3.58 （2H， d， J = 7.6）， 7.52 （2H， d， J = 8.8）， 7.71 （2H， d， J = 8.8）， 7.93 （2H， d， J = 8.8）， 8.10 （2H， d， J = 8.8）.
79b） 3-（4’-クロロビフェニル-4-イル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例79a）で得た3-（4’-クロロビフェニル-4-イル）スルホニルプロピオン酸と実施例42b）で得た4-メチルアミノ-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジンから実施例76b）と同様にして題記化合物を無色結晶（49％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.55-2.00 （4H， m）， 2.45 and 2.47 （3H， s）， 2.78 and 2.85 （3H， s）， 2.75-3.05 （4H， m）， 3.53 （2H， t， J = 7.7）， 3.94 （2H， m）， 4.65 （1H， m）， 6.45-6.60 （2H， m）， 7.47 （2H， d， J = 8.8）， 7.56 （2H， d， J = 8.8）， 7.75 （2H， d， J = 8.4）， 8.00 （2H， d， J = 8.4）， 8.16 （1H， d， J = 6.2）.
元素分析値 C27H30N3O3SClとして
計算値（％）：C， 63.33； H， 5.91； N， 8.21
実測値（％）：C， 63.05； H， 6.14； N， 8.44
実施例80
3-［（E）-2-（4-ブロモフェニル）エテニル］スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
80a） 3-［（E）-2-（4-ブロモフェニル）エテニル］スルホニルプロピオン酸
塩化3-［（E）-2-（4-ブロモフェニル）エテニル］スルフィニルから実施76a）と同様にして題記化合物を無色固体（34％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 2.66 （2H， t， J = 7.2）， 3.41 （2H， d， J = 7.2）， 7.50 （2H， s）， 7.70 （4H， s）.
80b） 3-［（E）-2-（4-ブロモフェニル）エテニル］スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例80a）で得た3-［（E）-2-（4-ブロモフェニル）エテニル］スルホニルプロピオン酸と実施例42b）で得た4-メチルアミノ-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジンから実施例76b）と同様にして題記化合物を無色結晶（67％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.90 （4H， m）， 2.46 （3H， s）， 2.77 and 2.84 （3H， s）， 2.75-3.05 （4H， m）， 3.50 （2H， t， J = 7.1）， 3.93 （2H， m）， 4.63 （1H， m）， 6.45-6.60 （2H， m）， 6.88 （1H， d， J = 15.8）， 7.39 （2H， d， J = 8.4）， 7.53 （1H， d， J = 15.8）， 7.58 （2H， d， J = 8.4）， 8.15 （1H， d， J = 6.6）.
元素分析値 C23H28N3O3SBr・0.9H2Oとして
計算値（％）：C， 52.85； H， 5.75； N， 8.04
実測値（％）：C， 52.99； H， 5.67； N， 7.70
実施例81
（E）-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロペンアミド
81a） 6-クロロナフタレン-2-スルフィン酸ナトリウム
亜硫酸ナトリウム（15.1 g）と炭酸ナトリウム（10.1 g）の水溶液（150 ml）に実施例1c）で得た塩化6-クロロナフチタレン-2-スルホニル（15.7 g）を70℃で加え、その温度で2時間かき混ぜた。反応液を室温で一夜放置した後、析出した沈殿物をろ取、少量の水とアセトンで洗浄して題記化合物（12.6 g， 84％）を得た。NMR （DMSO-d6） δ: 7.50 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.72 （1H， dd， J = 8.2 and 1.4）， 7.86 （1H， d， J = 8.2）， 7.95-8.02 （3H， m）.
81b） （E）-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルアクリル酸
実施例81a）で得た6-クロロナフタレン-2-スルフィン酸ナトリウム（0.50 g）の水溶液（20 ml）へ水酸化ナトリウム（0.20 g）の水溶液（1 ml）と2，3-ジブロモこはく酸（1.38 g）を60℃で加え、110℃で20時間かき混ぜた。沈殿物をろ取、水洗、乾燥して題記化合物を無色固体（0.24 g， 40％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 6.78 （1H， d， J = 15.0）， 7.75 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.77 （1H， d， J = 15.0）， 7.94 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 8.15-8.35 （3H， m）， 8.56 （1H， s）.
81c） （E）-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロペンアミド
実施例81b）で得た（E）-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルアクリル酸と実施例42b）で得た4-メチルアミノ-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジンから実施例76b）と同様にして題記化合物を無色結晶（37％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.90 （4H， m）， 2.45 and 2.48 （3H， s）， 2.87 and 2.99 （3H， s）， 2.75-3.05 （2H， m）， 3.97 （2H， m）， 4.70 （1H， m）， 6.45-6.60 （2H， m）， 7.32 （1H， d， J = 14.6）， 7.48 （1H， d， J = 14.6）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.80-8.00 （4H， m）， 8.17 （1H， d， J = 6.0）， 8.49 （1H， s）.
元素分析値 C25H26N3O3SCl・1.3H2Oとして
計算値（％）：C， 59.17； H， 5.68； N， 8.28
実測値（％）：C， 58.91； H， 5.76； N， 8.67
実施例82
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［［1-（4-ピリジル）-4-ピペリジル］メチル］プロパンアミド
4-（4-アミノメチル-1-ピペリジル）ピリジンと実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸から実施例76b）と同様にして題記化合物を無色結晶（58％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.26 （2H， m）， 1.60-1.80 （3H， m）， 2.73 （2H， t， J = 7.5）， 2.79 （2H， m）， 3.12 （2H， t， J = 6.2）， 3.55 （2H， t， J = 7.5）， 3.85 （2H， m）， 5.96 （1H， m）， 6.62 （2H， d， J = 6.6）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.23 （2H， d， J = 6.6）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C24H26N3O3SCl・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 59.93； H， 5.66； N， 8.74
実測値（％）：C， 60.17； H， 5.87； N， 8.62
実施例83
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2，2，N-トリメチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
83a） 4-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）チオ-2，2-ジメチルプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-［N-（3-クロロ-2，2-ジメチルプロピオニル）-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.70 g）、実施例1d）で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレン（0.71 g）、ナトリウムメトキシド（0.11 g）をメタノール（14 ml）に加え、70℃で24時間かき混ぜた後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、題記化合物（0.86 g， 84％）を得た。NMR （CDCl3） δ: 1.44 （9H， s）， 1.46 （6H， s）， 1.20-1.90 （4H， m）， 2.60-2.90 （2H， m）， 2.89 （3H， s）， 3.34 （2H， s）， 4.05-4.55 （3H， m）， 7.36-7.52 （2H， m）， 7.61-7.71 （2H， m）， 7.72-7.80 （2H， m）.
83b） 4-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2，2-ジメチルプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例83a）で得た4-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）チオ-2，2-ジメチルプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例1f）と同様にして題記化合物を無色無晶形（68％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.47 （9H， s）， 1.59 （6H， s）， 1.40-1.70 （4H， m）， 2.65-2.90 （2H， m）， 2.93 （3H， s）， 3.67 （2H， s）， 4.10-4.50 （3H， m）， 7.67 （1H， dd， J = 2.0 and 8.4）， 7.86-8.08 （4H， m）， 8.48 （1H， s）.
83c） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2，2，N-トリメチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例83b）で得た4-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2，2-ジメチルプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.62 g）とトリフルオロ酢酸（3.1 ml）をトルエン（3.1 ml）に加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸（3.1 ml）に溶かし、酢酸ナトリウム（0.19 g）を加えて、130℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を塩化メチレンで希釈、10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、題記化合物を褐色無晶形粉末（0.18 g， 29％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.59 （6H， s）， 1.60-1.90 （4H， m）， 2.46 （3H， s）， 2.80-3.05 （5H， m）， 3.68 （2H， s）， 3.97 （2H， d， J = 12.4）， 4.35-4.65 （1H， m）， 6.46-6.60 （2H， m）， 7.57 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.86-8.06 （4H， m）， 8.17 （1H， d， J = 5.8）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C27H32N3O3SCl・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 62.00； H， 6.36； N， 8.03
実測値（％）：C， 61.96； H， 6.38； N， 7.98
実施例84
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロピオン酸アミド
84a） N-（1-ベンジル-4-ピペリジル）-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2-メチルプロピオン酸アミド
実施例69b）で得た3-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニル-2-メチルプロピオン酸と4-アミノ-1-ベンジルピペリジンから実施例76b）と同様にして題記化合物を淡黄色粉末（73％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.30 （3H， d， J = 7.0）， 1.24-1.54 （2H， m）， 1.64-2.16 （4H， m）， 2.66-3.00 （3H， m）， 3.09 （1H， dd， J = 4.0 and 14.0）， 3.47 （2H， s）， 3.44-3.70 （1H， m）， 3.80 （1H， dd， J = 8.0 and 14.0）， 5.53 （1H， d， J = 8.2）， 7.20-7.38 （5H， m）， 7.57 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.84-7.96 （4H， m）， 8.45 （1H， s）.
84b） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロピオン酸アミド
実施例84a）で得たN-（1-ベンジル-4-ピペリジル）-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2-メチルプロピオン酸アミド（0.34 g）の1，2-ジクロロエタン（2.0 ml）溶液へ0℃でクロロ炭酸1-クロロエチル（0.16 ml）を加え、70℃で6時間かき混ぜた後、メタノール（2.0 ml）を加え、70℃で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物と4-クロロ-2-メチルピリジン（0.18 g）および酢酸ナトリウム（0.11 g）を酢酸（2.0 ml）に加え、130℃で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を塩化メチレンで希釈、10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、題記化合物を褐色無晶形粉末（0.10 g， 29％）として得た。
元素分析値 C25H28N3O3SCl・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 60.66； H， 5.90； N， 8.49
実測値（％）：C， 60.94； H， 5.90； N， 8.53
実施例85
2-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1，3-ジオン
85a） （1-ベンジル-4-ピペリジリデン）シアノ酢酸エチル塩酸塩
1-ベンジル-4-ピペリドン（10 g）、シアノ酢酸エチル（9.67 ml）、酢酸アンモニウム（1.39 g）および酢酸（2.6 ml）をトルエン（50 ml）に加え、生成する水をDean-Starkで除去しながら7時間還流した。溶媒を留去、残留物を酢酸エチルに溶解し、重曹水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を4N塩化水素酢酸エチル溶液で処理して題記化合物（8.5 g， 50％）を得た。NMR （CD3OD） δ: 1.33 （3H， t， J = 7.0）， 2.60-3.40 （5H， m）， 3.52-3.80 （2H， m）， 4.00-4.28 （1H， m）， 4.30 （2H， q， J = 7.0）， 4.39 （2H， s）， 7.42-7.65 （5H， m）.
85b） 1-ベンジル-4-エトキシカルボニルメチルピペリジン-4-カルボン酸エチル
シアン化カリウム（2.59 g）の水溶液（10 ml）を実施例85a）で得た（1-ベンジル-4-ピペリジリデン）シアノ酢酸エチル塩酸塩（8.5 g）のエタノール（43 ml）けん濁液へ加え、80℃で1時間かき混ぜた後、溶媒を留去した。残留物へ濃塩酸（60 ml）を加え、24時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をエタノール（50 ml）に溶解し、濃硫酸（10 ml）を加えて、20時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、重曹水で中和、塩化メチレンで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して題記化合物を褐色油状物（7.16 g）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.52-1.70 （2H， m）， 2.05-2.40 （4H， m）， 2.45-2.65 （2H， m）， 2.59 （2H， s）， 3.47 （2H， s）， 4.09 （2H， q， J = 7.2）， 4.19 （2H， q， J = 6.8）， 7.10-7.35 （5H， m）.
85c） 8-ベンジル-2-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1，3-ジオン
実施例85b）で得た1-ベンジル-4-エトキシカルボニルメチルピペリジン-4-カルボン酸エチル（1.12 g）の濃塩酸溶液（10 ml）を16時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をDMF（20 ml）に溶かし、DCC（0.70 g）を加えて室温で1時間かき混ぜた後、3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピルアミン塩酸塩（0.98 g）とトリエチルアミン（0.94 ml）を加え室温で3時間かき混ぜた。沈殿物をろ去、ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸ナトリウム（0.64 g）と共に無水酢酸（13 ml）中100℃で1時間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色無晶形（1.20 g， 75％）として得た。NMR （CDCl3）δ: 1.36-1.54 （2H， m）， 1.86-2.22 （6H， m）， 2.54 （2H， s）， 2.76-2.94 （2H， m）， 3.10-3.26 （2H， m）， 3.52 （2H， s）， 3.59 （2H， t， J = 6.8）， 7.18-7.38 （5H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.80-8.06 （4H， m）， 8.45 （1H， s）.
85d） 2-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1，3-ジオン
実施例85d）で得た2-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1，3-ジオンから実施例84b）と同様にして題記化合物を褐色粉末（11％）として得た。NMR （CDCl3） δ : 1.54-1.76 （2H， m）， 1.98-2.20 （4H， m）， 2.47 （3H， s）， 2.65 （2H， s）， 2.94-3.14 （2H， m）， 3.23 （2H， t， J = 7.2）， 3.63 （2H， t， J = 6.6）， 3.76-3.92 （2H， m）， 6.48-6.60 （2H， m）， 7.61 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.82-8.02 （4H， m）， 8.20 （1H， d， J = 5.8）， 8.46 （1H， s）.
元素分析値 C27H28N3O4SCl・2.8H2Oとして
計算値（％）：C， 56.25； H， 5.87； N， 7.29
実測値（％）：C， 55.99； H， 5.48； N， 6.95
実施例86
（E）-4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-2-ブテンアミド
86a） （E）-4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2-ブテン酸エチル
実施例81a）で得た6-クロロナフタレン-2-スルフィン酸ナトリウム（1.0 g）と3-ブロモクロトン酸エチル（0.85 g）をDMF（15 ml）に加え、室温で14時間かき混ぜた後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して題記化合物を無色結晶（0.49 g， 43％）を得た。NMR（CDCl3） δ: 1.26 （3H，t， J = 7.2）， 4.62 （2H， dd， J = 1.2 and 7.7）， 4.17 （2H， q， J = 7.2）， 5.87 （1H， d， J = 15.8）， 6.82 （1H， dt， J = 7.7 and 15.8）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.80-8.00 （4H， m）， 8.44 （1H， s）.
86b） （E）-4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2-ブテン酸
実施例86a）で得た（E）-4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2-ブテン酸エチル（0.58 g）の酢酸（6 ml）溶液に濃硫酸（0.6 ml）を加え、110℃で3時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して題記化合物を無色結晶（0.42 g， 78％）を得た。NMR （CDCl3） δ: 4.05 （2H， d-like）， 5.88 （1H， d， J = 15.8）， 6.82-7.02 （1H， m）， 7.61 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.80-8.00 （4H， m）， 8.44 （1H， d， J = 1.4）.
86c） （E）-4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-2-ブテンアミド
実施例86b）で得た（E）-4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-2-ブテン酸から実施例76b）と同様にして題記化合物（36％）を得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.80 （4H， m）， 2.46 （3H， s）， 2.74 （3H， s）， 2.80-3.10 （1H， m）， 6.30-6.80（4H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.17 （1H， d， J = 5.6）， 8.45 （1H， s）.
元素分析値 C26H28ClN3O3Sとして
計算値（％）：C， 62.70； H， 5.67； N， 8.44
実測値（％）：C， 62.64； H， 5.64； N， 8.31
実施例87
1-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルアセチル］-4-（4-ピリジル）ピペラジン
実施例35c）で得た2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル酢酸と1-（4-ピリジル）ピペラジンから実施例76b）と同様にして題記化合物を無色結晶（42％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 3.10-3.80 （8H， m）， 4.84 （2H， s）， 6.80 （2H， d， J = 6.6）， 7.71 （1H， dd， J = 2.2 and 8.6）， 8.00 （1H， dd， J = 1.4 and 9.2）， 8.05-8.40 （3H， m）， 8.17 （2H， d， J = 6.6）， 8.63 （1H， s）.
実施例88
3-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-2，4-ジオキソ-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン
88a） 3-（2-ブロモエチル）-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル（Wysong， C. N.； Yokum， T. S.； Morales， G. A.； Gundry， R. L.； McLaughlin， M. L.； Hammer， R. P. J. Org. Chem.， 1996， 61， 7650）（2.7 g）、2-ブロモエタノール（1.5 g）およびトリフェニホスフィン（3 g）をTHF（50 ml）に溶かし、窒素気流下、0℃でかき混ぜた。次いで40％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（5 ml）を滴下した。反応液を室温で2時間かき混ぜた後、減圧濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物と1，2-ヒドラジンジカルボン酸ジエチルの約1:1混合物（5.01 g）を得た。この混合物をそのまま次の反応に用いた。NMR （CDCl3） δ: 1.49 （9H， s）， 1.50-1.70 （2H， m）， 1.95-2.15 （2H， m）， 3.10-3.35 （2H， m）， 3.61 （2H， t， J = 6.4）， 3.93 （2H， t， J = 6.4）， 3.93-4.10 （2H， m）.
88b） 3-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例88a）で得た3-（2-ブロモエチル）-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルと実施例1d）で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレンから実施例3a）と同様にして3-［2-［（6-クロロ-2-ナフチル）チオ］エチル］-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルを得た。この化合物を実施例7d）と同様にmCPBAで酸化して題記化合物を無色結晶（17％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.48 （9H， s）， 1.60-1.72 （2H， m）， 1.90-2.10 （2H， m）， 3.10-3.30 （2H， m）， 3.80-4.10 （4H， m）， 6.42 （1H， s）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.90-8.00 （4H， m）， 8.54 （1H，s）.
88c） 3-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-2，4-ジオン
実施例88b）で得た3-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルから実施例83c）と同様にして題記化合物を無色粉末（13％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.65-1.90 （2H， m）， 2.00-2.30 （2H， m）， 2.45 （3H， s）， 3.20-3.45 （2H， m）， 3.45-3.70 （2H， m）， 3.70-4.00 （4H， m）， 6.40-6.70 （2H， m）， 7.50-7.75 （2H， m）， 7.85-8.10 （4H， m）， 8.13 （1H， d， J = 5.4）， 8.54 （1H， s）.
元素分析値 C25H25ClN4O4S・0.25MeOH・H2Oとして
計算値（％）：C， 56.26； H， 5.24； N， 10.39
実測値（％）：C， 56.01； H， 5.14； N， 10.54
実施例89
3-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-2，4-ジオン
89a） 8-（2-メチル-4-ピリジル）-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-2，4-ジオン
実施例42a）で得た1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリドン（1.9 g）、炭酸アンモニウム（3.18 g）およびシアン化ナトリウム（0.72 g）をエタノール（15 ml）-水（15 ml）にけん濁し、50-55℃で15時間かき混ぜた。反応液を冷却し水（10 ml）を加え、析出した結晶をろ取、乾燥して題記化合物（1.7 g， 66％）を得た。NMR （DMSO-d6） δ: 1.28-1.90 （4H， m）， 2.32 （3H， s）， 3.10-3.40 （2H， m）， 3.70-3.94 （2H， m）， 6.60-6.80 （2H， m）， 8.03 （1H， d， J = 5.8）， 8.59 （1H， s）， 10.73 （1H， s）.
89b） 3-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-2，4-ジオン
実施例89a）で得た8-（2-メチル-4-ピリジル）-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-2，4-ジオン（0.26 g）と実施例18b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノール（0.28 g）およびトリフェニルホスフィン（0.29 g）をDMF（10 ml）にけん濁し、40％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液を滴下した。反応液を室温で15時間かき混ぜた後、減圧濃縮し、残留物に水を加え塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を淡黄色粉末（30 mg， 5％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.65-1.80 （2H， m）， 2.00-2.40 （2H， m）， 2.45 （3H， s）， 3.16-3.38 （4H， m）， 3.61 （2H， t， J = 6.6）， 3.74-3.95 （2H， m）， 6.45-6.6 （2H， m）， 6.99 （1H， s）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.18 （1H， d， J = 6.0）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C26H27ClN4O4S・0.8H2Oとして
計算値（％）：C， 57.67； H， 5.32； N， 10.35
実測値（％）：C， 57.63； H， 5.55； N， 10.07
実施例90
4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-3-オン
90a） 6-クロロ-2-（3-クロロプロピル）スルホニルナフタレンと6-クロロ-2-（3-ブロモプロピル）スルホニルナフタレン
実施例81a）で得た6-クロロナフタレン-2-スルフィン酸ナトリウム（2.49 g）と1-ブロモ-3-クロロプロパン（7.87 g）をDMF（30 ml）に加え70℃で18時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得た残留物をシリカゲルカラムで精製して題記二化合物の1:1混合物（1.70 g， 52％）を得た。NMR （CDCl3） δ: 2.19-2.41 （4H， m）， 3.31-3.38 （2H， m）， 3.49 （1H， t， J = 6.2）， 3.64 （1H， t， J = 6.2）， 7.60 （1H， dd， J = 2.0 and 9.0）， 7.88-7.98 （4H， m）， 8.48 （1H， s）.
90b） 3-オキソ-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.0 g）、チオグリコール酸（2.2 g）、炭酸アンモニウム（1.17 g）および無水硫酸マグネシウム（1.41 g）をトルエン（60 ml）に加え2.5時間還流した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄して題記化合物を無色結晶（2.79 g， 51％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.46 （9H， s）， 1.87-1.95 （4H， m）， 3.06-3.20 （2H，m）， 3.58 （2H， s）， 3.87-3.97 （2H， m）， 6.81 （1H， br s）.
90c） 4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-3-オキソ-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例90b）で得た3-オキソ-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル（1.42 g）のDMF（20 ml）溶液へ氷冷下、水素化ナトリウム（60％油性； 0.23 g）を加え0℃で1時間かき混ぜた後、実施例90a）で得た6-クロロ-2-（3-クロロプロピル）スルホニルナフタレンと6-クロロ-2-（3-ブロモプロピル）スルホニルナフタレンの1:1混合物（1.70 g）を加えた。反応液を室温で6日間かき混ぜた後、水で希釈、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色柱状晶（1.26 g， 45％）として得た。NMR （200MHz， CDCl3） δ: 1.49 （9H， s）， 1.67-1.73 （2H， m）， 1.94-2.09 （4H， m）， 2.89-3.02 （2H， m）， 3.23 （2H， t， J = 7.5）， 3.40 （2H， t， J = 7.5）， 3.50 （2H， s）， 4.14-4.23 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 2.0 and 8.6）， 7.87-8.00 （4H， m）， 8.48 （1H， s）.
90d） 4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-3-オン トリフルオロ酢酸塩
実施例90c）で得た4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-3-オキソ-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル（0.10 g）のトリフルオロ酢酸（1 ml）溶液を室温で1時間かき混ぜた後、減圧濃縮し、残留物をエタノール／エーテルから再結晶して題記化合物を無色粉末（0.11 g， 定量的）として得た。NMR （DMSO-d6） δ : 1.89-1.96 （2H， m）， 2.05-2.15 （2H， m）， 2.58-2.69 （2H， m）， 3.11-3.29 （4H， m）， 3.44-3.58 （6H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 2.0 and 8.6）， 7.87-8.00 （4H， m）， 8.49 （1H， s）.
90e） 4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-3-オン
実施例90d）で得た4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-3-オン トリフルオロ酢酸塩（0.21 g）、4-クロロ-2-メチルピリジン（65 mg）とトリエチルアミン（65 mg）のエタノール溶液（5 ml）を封管中140℃に3時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.16 g， 83％）として得た。NMR （CDCl3） δ : 1.80-1.86 （2H， m）， 2.08-2.21 （2H， m）， 2.48 （3H， s）， 3.03-3.15 （2H， m）， 3.23 （2H， t， J = 7.7）， 3.38 （2H， t， J = 7.4）， 3.54 （2H， s）， 3.87-3.94 （2H， m）， 6.51-6.57 （2H， m）， 7.58 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.86-7.96 （4H， m）， 8.22 （1H， d， J = 6.0）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C25H28N3ClO3S2として
計算値（％）：C， 57.84； H， 5.57； N， 7.84
実測値（％）：C， 58.01； H， 5.43； N， 7.63
実施例91
3-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-1-メチル-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-2，4-ジオン
91a） 4-シアノ-4-（メチルアミノ）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
N-Boc-4-ピペリドン（19.92 g）とメチルアミン（6.76 g）をメタノール（20 ml）および水（20 ml）に溶解し、氷冷下にシアン化ナトリウム（4.9 g）の水溶液（12 ml）を滴下した。室温で18時間かき混ぜた後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して題記化合物（25 g）を得た。NMR （CDCl3） δ : 1.45 （9H， s）， 1.50-1.72 （2H， m）， 2.53 （3H， s）， 3.12-3.32 （2H， m）， 3.80-4.00 （2H， m）. IR （KBr）: 2230， 1698， 1422 cm-1.
91b） 4-シアノ-4-（1-メチルウレイド）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例91a）で得た4-シアノ-4-（メチルアミノ）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（12.5 g）の酢酸（30 ml）溶液へシアン化カリウム（6.55 g）の水溶液（10 ml）を室温で滴下した。反応液を50℃で１時間かき混ぜた後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色結晶（6.7 g， 47％）として得た。NMR （CDCl3） δ : 1.46 （9H， s）， 1.80-1.95（2H， m）， 2.32-2.50 （2H， m）， 2.93 （3H， s）， 3.10-3.28 （2H， m）， 4.05-4.28 （2H， m）， 4.84 （2H， s）. IR （KBr）: 1696， 1420 cm-1.
91c） 1-メチル-2，4-ジオキサ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例91b）で得た4-シアノ-4-（1-メチルウレイド）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.85 g）と10％塩酸（10 ml）の混合物を室温で10分間かき混ぜた後、水で希釈、アンモニア水でpH3に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、題記化合物を無色結晶（2.17 g， 56％）として得た。NMR （CDCl3） δ : 1.24-1.32 （2H， m）， 1.48 （9H， s）， 1.66-1.75 （2H， m）， 1.80-1.93 （2H， m）， 2.82 （3H， s）， 3.40-3.59 （2H， m）， 4.00-4.25 （2H， m）， 8.03 （1H， s）. IR （KBr）: 1767， 1716， 1700 cm-1.
91d） 3-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-1-メチル-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例91c）で得た1-メチル-2，4-ジオキサ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルと実施例18b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノールから実施例88a）と同様にした題記化合物を無色粉末（71％）として得た。NMR （CDCl3） δ : 1.48 （9H， s）， 1.50-1.60 （2H， m）， 1.78-1.92（2H， m）， 2.00-2.13 （2H， m）， 2.81 （3H， s）， 3.18-3.27 （2H， m）， 3.35-3.53 （2H， m）， 3.59 （2H， t， J = 6.8）， 3.98-4.20 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.84-8.00 （4H， m）， 8.47 （1H， s）.
91e） 3-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-1-メチル-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-2，4-ジオン
実施例91d）で得た3-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-1-メチル-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル（0.39 g）をトルエン（2 ml）およびトリフルオロ酢酸（4 ml）に溶解し、室温で2時間かき混ぜた後、反応液にトルエンを加え、濃縮乾固した。残留物をエタノール（20 ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.7 ml）および4-クロロ-2-メチルピリジン（0.25 g）を加え、封管中16時間150℃に加熱した。反応液を濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.27 g， 67％）として得た。NMR （CDCl3） δ : 1.60-1.75 （2H， m）， 1.90-2.15 （4H， m）， 2.47 （3H， s）， 2.79 （3H， s）， 3.20-3.30 （2H， m）， 3.62 （2H， t， J = 6.4）， 3.75-3.90 （2H， m）， 6.50-6.59 （2H， m）， 7.60 （2H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.19 （1H， d， J = 6.0）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C27H29N4ClO4Sとして
計算値（％）：C， 58.00； H， 5.59； N， 10.02
実測値（％）：C， 58.22； H， 5.55； N， 9.88
実施例92
4-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-メチルカルバモイル］-1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジルカルバミン酸エチル
92a） 4-アミノ-1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリジンカルボン酸
2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル（8.08 g）、N，N-ジメチルアミノピリジン（37 mg） およびトリエチルアミン（3.05 g） のTHF（200 ml）溶液へ二炭酸ジ-tert-ブチル（14.4 g）を滴下し、さらに室温で5時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物へ水を加え、析出した結晶をろ取、水洗した。得られた固体をジメトキシエタン（200 ml）に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液（250 ml）を加え、室温で24時間かき混ぜた。不用物をろ去し、ろ液をエーテルで洗浄、硫酸水素カリウム水溶液でpH5に調整した。析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して題記化合物（5.63 g， 76％）を得た。ろ液を濃縮して、さらに題記化合物（1.17g， 16％）を得た。NMR （CDCl3+DCl one drop） δ : 1.47 （9H， s）， 1.68-1.90 （2H， m）， 2.10-2.20 （2H， m）， 3.45-3.80 （4H， m）.
92b） 1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-（エトキシカルボニルアミノ）-4-ピペリジンカルボン酸
実施例92a）で得た4-アミノ-1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリジンカルボン酸（0.98 g）とピリジン（0.8 g）の塩化メチレン（50 ml）溶液へ-30℃でクロロ炭酸エチル（0.95 ml）を滴下し、室温でさらに5時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を水で希釈、硫酸水素カリウム水溶液でpH3とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して無色油状物（0.9 g）を得た。
得られた油状物のエタノール（5 ml）溶液へ1N水酸化ナトリウム水溶液（6 ml）を加え室温で18時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、硫酸水素カリウム水溶液でpH3に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して題記化合物（0.61 g， 48％）を得た。NMR （CDCl3） δ : 1.25 （3H， t， J = 7.1）， 1.46 （9H， s）， 1.90-2.20 （4H， m）， 3.00-3.22 （2H， m）， 3.76-3.98 （2H， m）， 4.13 （2H， q， J = 7.1）， 5.11 （1H， bs）， 7.47 （1H， bs）. IR （KBr）: 1698， 1674， 1534， 1433 cm-1.
92c） 4-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-メチルカルバモイル］-4-（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例92b）で得た1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-（エトキシカルボニルアミノ）-4-ピペリジンカルボン酸と2-（3-メチルアミノプロピルスルホニル）-6-クロロナフタレンから実施例30b）と同様にして題記化合物を無色粉末（94％）として得た。NMR （CDCl3） δ : 1.23 （3H， t， J = 7.0）， 1.44 （9H， s）， 1.70-1.92 （2H， m）， 1.92-2.10 （4H， m）， 3.12 （3H， s）， 3.12-3.85 （8H， m）， 4.12 （2H， q， J = 7.0）， 4.97 （1H， s）， 7.57 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.84-8.00 （4H， m）， 8.49 （1H， s）.
92d） 4-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-メチルカルバモイル］-1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジルカルバミン酸エチル
実施例92c）で得た4-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-メチルカルバモイル］-4-（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例91e）と同様にして題記化合物を無色粉末（94％）として得た。NMR （CDCl3） δ : 1.23 （3H， t， J = 7.1）， 1.88-2.20 （4H， m）， 2.20-2.42 （2H， m）， 2.44 （3H， s）， 3.10-3.40 （4H， m）， 3.15 （3H， s）， 3.42-3.66 （4H， m）， 4.11 （2H，q， J = 7.1）， 5.06 （1H， s）， 6.40-6.55 （2H， m）， 7.57 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.83-8.00 （4H， m）， 8.16 （1H， d， J = 5.8）， 8.49 （1H， s）.
元素分析値 C29H35ClN4O5S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 58.43； H， 6.09； N， 9.40
実測値（％）：C， 58.65； H， 6.05； N， 9.14
実施例93
4-アミノ-N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-メチル-1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジルカルボキサミド
93a） 1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）- 4-ピペリジンカルボン酸
実施例92a）で得た4-アミノ-1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリジンカルボン酸（2.45 g）の1N水酸化ナトリウム水溶液（8 ml）へ二炭酸ジ-tert-ブチル（1.09 g）を滴下し、室温で5時間かき混ぜた。反応液へ水を加え、硫酸水素カリウム水溶液でpH 3とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して題記化合物（0.61 g， 74％）を得た。NMR （CDCl3） δ : 1.44 （9H， s）， 1.46 （9H， s）， 1.90-2.10 （2H， m）， 2.60-2.90 （2H， m）， 3.08-3.22 （2H， m）， 3.75-3.90 （2H， m）.
93b） 4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-4-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-メチルカルバモイル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例93a）で得た1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）- 4-ピペリジンカルボン酸と2-（2-メチルアミノエチルスルホニル）-6-クロロナフタレンから実施例30b）と同様にして題記化合物を無色粉末（84％）として得た。NMR （CDCl3） δ : 1.44 （18H， s）， 1.70-1.82 （2H， m）， 2.00-2.20 （4H， m）， 3.10-3.80 （8H， m）， 3.15 （3H， s）， 4.83 （1H， s）， 7.55-7.62 （1H， m）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.47 （1H， s）.
93c） 4-アミノ-N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-メチル-1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジルカルボキサミド
実施例93b）で得た4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-4-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-メチルカルバモイル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例91e）と同様にして題記化合物を無色粉末（63％）として得た。NMR （CDCl3） δ : 1.50-1.70 （2H， m）， 1.96-2.10 （2H， m）， 2.20-2.30 （2H， m）， 2.44 （3H， s）， 3.10-3.20 （2H， m）， 3.25 （3H， brs）， 3.30-3.45 （4H， m）， 3.48-3.70 （2H， m）， 6.45-6.55 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.15 （1H， d， J = 6.4）， 8.46 （1H， s）.
元素分析値 C26H31ClN4O3S・0.75H2Oとして
計算値（％）：C， 59.08； H， 6.20； N， 10.60
実測値（％）：C， 59.09； H， 6.17； N， 10.52
実施例94
3-（7-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
94a） 3-（7-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸
塩化7-クロロナフタレン-2-スルホニルから実施例76a）と同様にして題記化合物を無色固体（53％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 2.58 （2H， t， J = 7.3）， 3.62 （2H， d， J = 7.3）， 7.78 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.95 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 8.16 （1H， d， J = 8.8）， 8.25 （1H， d， J = 8.8）， 8.40 （1H， d， J = 2.0）， 8.59 （1H， s）.
94b） 3-（7-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例94a）で得た3-（7-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸と実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジンから実施例76c）と同様にして題記化合物を無色結晶（58％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.95 （4H， m）， 2.45 and 2.48 （3H， s）， 2.76 and 2.83 （3H， s）， 2.80-3.05 （4H， m）， 3.57 （2H， t， J = 7.7）， 3.93 （2H， m）， 4.59 （1H， m）， 6.45-6.60 （2H， m）， 7.64 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.85-8.05 （4H， m）， 8.15 （1H， d， J = 6.0）， 8.42 （1H， s）.
元素分析値 C25H28N3O3SCl・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 60.66； H， 5.90； N， 8.49
実測値（％）：C， 60.82； H， 5.72； N， 8.53
実施例95
3-（5-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
95a） 3-（5-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸
塩化5-クロロナフタレン-2-スルホニルから実施例76a）と同様にして題記化合物を無色固体（64％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 2.59 （2H， t， J = 7.3）， 3.64 （2H， d， J = 7.3）， 7.71 （1H， t， J = 8.0）， 7.96 （1H， d， J = 7.8）， 8.09 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 8.28 （1H， d， J = 8.4）， 8.42 （1H， d， J = 8.8）， 8.71 （1H， d， J = 2.0）.
95b） 3-（5-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例95a）で得た3-（5-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸と実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジンから実施例76c）と同様にして題記化合物を無色粉末（64％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.95 （4H， m）， 2.45 and 2.47 （3H， s）， 2.76 and 2.82 （3H， s）， 2.80-3.05 （4H， m）， 3.60 （2H， t， J = 7.5）， 3.93 （2H， m）， 4.58 （1H， m）， 6.45-6.60 （2H， m）， 7.58 （1H， t， J = 8.0）， 7.80 （1H， d， J = 7.6）， 7.95 （1H， d， J = 8.4）， 8.01 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 8.15 （1H， d， J = 5.8）， 8.48 （1H， d， J = 8.8）， 8.53 （1H， d， J = 1.8）.
元素分析値 C25H28N3O3SCl・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 60.66； H， 5.90； N， 8.49
実測値（％）：C， 60.54； H， 6.15； N， 8.56
実施例96
3-（6-メトキシ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
96a） 3-（6-メトキシ-2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸
塩化6-メトキシナフタレン-2-スルホニルから実施例76a）と同様にして題記化合物を無色固体（68％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 2.56 （2H， t， J = 7.4）， 3.57 （2H， d， J = 7.4）， 3.93 （3H， s）， 7.34 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.50 （1H， d， J = 2.2）， 7.84 （1H， d， J = 8.8）， 8.06 （1H， d， J = 8.8）， 8.14 （1H， d， J = 8.8）， 8.48 （1H， s）.
96b） 3-（6-メトキシ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例96a）で得た3-（6-メトキシ-2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸と実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジンから実施例76c）と同様にして題記化合物を無色結晶（63％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.95 （4H， m）， 2.45 and 2.47 （3H， s）， 2.75 and 2.82 （3H， s）， 2.80-3.05 （4H， m）， 3.56 （2H， t， J = 7.7）， 3.93 （2H， m）， 3.97 （3H， s）， 4.60 （1H， m）， 6.45-6.60 （2H， m）， 7.21 （1H， d， J = 2.2）， 7.29 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.80-7.95 （3H， m）， 8.15 and 8.19 （1H， each d， J = 6.0）， 8.41 （1H， s）.
元素分析値 C26H31N3O4S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 63.65； H， 6.57； N， 8.56
実測値（％）：C， 63.87； H， 6.40； N， 8.61
実施例97
3-（6-フルオロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
97a） 3-（6-フルオロ-2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸
塩化6-フルオロナフタレン-2-スルホニルから実施例76a）と同様にして題記化合物を無色結晶（21％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 2.57 （2H， t， J = 7.3）， 3.61 （2H， d， J = 7.3）， 7.65 （1H， dt， J = 2.6 and 8.8）， 7.88-8.00 （2H， m）， 8.19 （1H， d， J = 8.8）， 8.35 （1H， dd， J = 5.8 and 9.2）， 8.64 （1H， s）.
97b） 3-（6-フルオロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例97a）で得た3-（6-フルオロ-2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸と実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジンから実施例76c）と同様にして題記化合物を無色結晶（67％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.95 （4H， m）， 2.44 and 2.47 （3H， s）， 2.75 and 2.83 （3H， s）， 2.80-3.05 （4H， m）， 3.58 （2H， t， J = 7.7）， 3.93 （2H， m）， 4.60 （1H， m）， 6.45-6.60 （2H， m）， 7.44 （1H， dt， J = 2.4 and 8.6）， 7.57 （1H， dd， J = 2.2 and 9.6）， 7.88-8.08 （3H， m）， 8.14 （1H， d， J = 5.8）， 8.51 （1H， s）.
元素分析値 C25H28N3O3SF・0.25H2Oとして
計算値（％）：C， 63.34； H， 6.06； N， 8.86
実測値（％）：C， 63.22； H， 6.17； N， 8.59
実施例98
3-（6-メチル-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
98a） 3-（6-メチル-2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸
塩化6-メチルナフタレン-2-スルホニルから実施例76a）と同様にして題記化合物を無色固体（50％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 2.54 （3H， s）， 2.56 （2H， t， J = 7.4）， 3.59 （2H， d， J = 7.4）， 7.56 （1H， dd， J = 1.4 and 8.4）， 7.86 （1H， dd， J = 2.0 and 8.6）， 7.87 （1H， s）， 8.08 （1H， d， J = 8.6）， 8.12 （1H， d， J = 8.4）， 8.52 （1H， s）.
98b） 3-（6-メチル-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例98a）で得た3-（6-メチル-2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸と実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジンから実施例76c）と同様にして題記化合物を無色結晶（58％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.95 （4H， m）， 2.44 and 2.46 （3H， s）， 2.57 （3H， s）， 2.73 and 2.80 （3H， s）， 2.80-3.03 （4H， m）， 3.57 （2H， t， J = 7.7）， 3.91 （2H， m）， 4.58 （1H， m）， 6.45-6.60 （2H， m）， 7.48 （1H， dd， J = 1.6 and 8.4）， 7.71 （1H， s）， 7.80-7.95 （3H， m）， 8.14 （1H， d， J = 6.2）， 8.45 （1H， s）.
元素分析値 C26H31N3O3Sとして
計算値（％）：C， 67.07； H， 6.71； N， 9.02
実測値（％）：C， 66.77； H， 6.64； N， 8.97
実施例99
4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4，5］デカン
99a） 8-（2-メチル-4-ピリジル）-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4，5］デカン
実施例42a）で得た1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリドン（0.80 g）とシステアミン塩酸塩（0.72 g）をエタノール（15 ml）に加え、5時間還流した後、溶媒を減圧留去した。残留物を水で希釈し、炭酸カリウムでアルカリ性にして酢酸エチルとTHFで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して題記化合物（0.52 g， 50％）を得た。NMR （CDCl3） δ: 1.96-2.01 （4H， m）， 2.45 （3H， s）， 3.02 （2H， t， J = 6.2）， 3.17-3.44 （4H， m）， 3.64-3.76 （2H， m）， 6.50-6.57 （2H， m）， 8.17 （1H， d， J = 6.0）
99b） 4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4，5］デカン
実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸（0.30 g）、実施例99a）で得た8-（2-メチル-4-ピリジル）-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4，5］デカン（0.25 g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.14 g）の塩化メチレン（10 ml）溶液へ塩化2-クロロ-1，3-ジメチルイミダゾリウム（0.19 g）を加え、室温で9時間かき混ぜた。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、題記化合物を無色粉末（0.13 g， 24％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.57 （2H， d， J = 9.7）， 2.45 （3H， s）， 2.79-3.08 （8H， m）， 3.53 （2H， t， J = 7.5）， 3.84 （2H， d， J = 9.7）， 3.96 （2H， t， J = 6.1）， 6.42-6.47 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.91-7.96 （4H， m）， 8.11 （1H， d， J = 6.2）， 8.45 （1H， s）.
元素分析値 C26H28N3O3S2Cl・H2Oとして
計算値（％）：C， 56.97； H， 5.52； N， 7.67
実測値（％）：C， 57.18； H， 5.58； N， 7.53
実施例100
3-（6-クロロ-2-キノリル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド塩酸塩
100a） 3-（6-クロロ-2-キノリル）チオプロパンカルボン酸メチル
2，6-ジクロロキノリン（G. B. Bachman et al.， J. Org. Chem.， 1944， 9， 302）（1.35 g）、3-メルカプトプロピオン酸メチル（0.98 g）および炭酸カリウム（1.03 g）をDMF（10 ml）に加え、60℃で13時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、題記化合物を淡黄色固体（1.25 g，65％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.89 （2H， t， J = 7.0）， 3.57 （2H， t， J = 7.0）， 3.72 （3H， s）， 7.20 （1H， d， J = 8.8）， 7.57 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.34 （1H， d， J = 2.2）， 7.80 （1H， d， J = 8.8）， 7.86 （1H， d， J = 8.8）.
100b） 3-（6-クロロ-2-キノリル）スルホニルプロパンカルボン酸メチル
実施例100a）で得た3-（6-クロロ-2-キノリル）チオプロパンカルボン酸メチルから実施例7d）と同様にして題記化合物を無色リン片状晶（59％） として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.93 （2H， d， J = 7.8）， 3.67 （3H， s）， 3.88 （2H， t， J = 7.8）， 7.80 （1H， dd， J = 2.2 and 9.1）， 7.94 （1H， d， J = 2.2）， 8.14 （1H， d， J = 8.6）， 8.16 （1H， d， J = 9.1）， 8.37 （1H， d， J = 8.6）.
100c） 3-（6-クロロ-2-キノリル）スルホニルプロパンカルボン酸
実施例100b）で得た3-（6-クロロ-2-キノリル）スルホニルプロパンカルボン酸メチルから実施例38c）と同様にして題記化合物（78％）を得た。NMR （DMSO-d6） δ: 2.72 （2H， t， J = 7.3）， 3.82 （2H， t， J = 7.3）， 7.99 （1H， dd， J = 2.3 and 8.9）， 8.16-8.25 （2H， m）， 8.38 （1H， d， J = 2.3）， 8.76 （1H， d， J = 8.9）.
100d） 3-（6-クロロ-2-キノリル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド塩酸塩
実施例100b）で得た3-（6-クロロ-2-キノリル）スルホニルプロパンカルボン酸と実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジンから実施例99b）と同様にして題記化合物を淡黄色粉末（7.8％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 1.58-1.77 （4H， m）， 2.46 （3H， s）， 2.55 （1H， s， 1/3Me）， 2.76 （2H， s， 2/3Me）， 2.83 （4/3H， t， J = 7.5）， 3.01 （2/3H， t， J = 6.9）， 3.1-3.3 （2H， m）， 3.80-3.93 （2H， m）， 4.0-4.4 （2H， m）， 4.51 （1H， m）， 7.06-7.12 （2H， m）， 7.99 （1H， dd， J = 2.2 and 9.2）， 8.12-8.25 （3H， m）， 8.39 （1H， d， J = 2.2）， 8.76 （1H， d， J = 8.6）.
元素分析値 C24H27N4O3SCl・HCl・0.7H2Oとして
計算値（％）：C， 53.69； H， 5.80； N， 10.09
実測値（％）：C， 53.77； H， 5.53； N， 10.49
実施例101
1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-3-メチル-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-2，4-ジオン
101a） 3-メチル-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル（2.92 g）と炭酸カリウム（1.64 g）のDMF（40 ml）混合物を室温で10分間かき混ぜた後、よう化メチル（1 ml）を加え17時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して題記化合物を無色結晶（2，91 g， 95％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.47 （9H， s）， 1.55-1.65 （2H， m）， 1.95-2.06 （2H， m）， 3.02（3H， s）， 3.15-3.30 （2H， m）， 3.95-4.10 （2H， m）， 7.08 （1H， s）.
101b） 1-（3-ブロモプロピル）-3-メチル-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例101a）で得た3-メチル-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル（1.34 g）のDMF（15 ml）溶液に水素化ナトリウム（60％油性；0.2 g）を加え1時間かき混ぜた後、1，3-ジブロモプロパン（1.43 g）を加え4時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、題記化合物（1.35 g， 70％）を得た。NMR （CDCl3） δ: 1.48 （9H， s）， 1.58-1.68 （2H， m）， 1.80-1.93 （2H， m）， 2.10-2.20 （2H， m）， 3.00 （3H， s）， 3.34 （2H， t， J = 7.2）， 3.40-3.58 （2H， m）， 3.59 （2H， t， J = 6.0）， 4.00-4.20 （2H， m）.
101c） 1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-3-メチル-2，4-ジオキサ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例101b）で得た1-（3-ブロモプロピル）-3-メチル-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルと実施例1d）で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレンから実施例3a）と同様にして1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）チオプロピル］-3-メチル-2，4-ジオキサ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルを得た。本化合物を実施例7d）と同様にしてmCPBAで酸化して題記化合物（0.71 g， 64％）を得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50 （9H， s）， 1.57-1.66 （2H， m）， 1.75-1.90 （2H， m）， 2.04-2.16 （2H， m）， 2.97 （3H， s）， 3.24（2H， d， J = 7.4）， 3.38（2H， t， J = 7.2）， 3.40-3.55 （2H， m）， 4.00-4.25 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 1.6 and 8.4）， 7.76-8.00 （4H， m）， 8.48 （1H， s）.
101d） 1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-3-メチル-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-2，4-ジオン
実施例101c）で得た1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-3-メチル-2，4-ジオキサ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルから実施例91c）と同様にして題記化合物を無色粉末（0.76 g， 88％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.65-1.85 （2H， m）， 1.89-2.00 （2H， m）， 2.05-2.15 （2H， m）， 2.47 （3H， s）， 3.00 （3H， s）， 3.22 （2H， t， J = 7.4）， 3.33 （2H， t， J = 7.4）， 3.60-3.72 （2H， m）， 3.78-3.87 （2H， m）， 6.40-6.60 （2H， m）， 7.58 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.70-8.00 （4H， m）， 8.20 （1H， d， J = 6.0）， 8.45 （1H， s）.
元素分析値 C27H29ClN4O4S・0.5MeOHとして
計算値（％）：C， 59.29； H， 5.61； N， 10.06
実測値（％）：C， 59.32； H， 5.77； N， 10.16
実施例102
4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-3-オン 1-オキシド
102a） 4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-3-オキソ-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸 tert-ブチル1-オキシド
実施例90c）で得た4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-3-オキソ-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルから反応溶媒としてクロロホルムを用い、実施例7d）と同様に酸化して題記化合物（97％）を無色粉末として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.34-1.41 （1H， m）， 1.51 （9H， s）， 1.99-2.30 （5H， m）， 2.98-3.71 （8H， m）， 4.21-4.35 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 2.0 and 8.6）， 7.86-8.01 （4H， m）， 8.48 （1H， s）.
102b） 4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-3-オン 1-オキシド
実施例102a）で得4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-3-オキソ-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸 tert-ブチル1-オキシド（0.30 g）の酢酸エチル（5 ml）溶液へ4N塩化水素酢酸エチル溶液（10 ml）を加え室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去して得られた残留物、4-クロロ-2-メチルピリジン（69 mg）とトリエチルアミン（109 mg）をエタノール（10 ml）に加えて、封管中で150℃に15時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して、題記化合物を無色粉末（70 mg， 24％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.75-1.93 （2H， m）， 2.07-2.31 （4H， m）， 2.48 （3H， s）， 2.93-3.75 （8H， m）， 3.88-3.95 （2H， m）， 6.51-6.58 （2H， m）， 7.57 （1H， dd， J = 2.0 and 9.0）， 7.85-7.95 （4H， m）， 8.22 （1H， d， J = 6.2）， 8.47 （1H， br s）.
元素分析値 C26H28N3ClO4S2・0.5Et2Oとして
計算値（％）：C， 57.67； H， 5.70； N， 7.21
実測値（％）：C， 57.88； H， 5.64； N， 7.04
実施例103
4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-3-オン 1，1-ジオキシド
103a） 4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-3-オキソ-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸 tert-ブチル1，1-ジオキシド
実施例90c）で得た4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-3-オキソ-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルから反応溶媒としてクロロホルムをまたmCPBAを6.4当量用い、実施例7d）と同様に酸化して題記化合物（45％）を無色粉末として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.45 （9H， s）， 1.93-2.28 （6H， m）， 3.17-3.55 （6H， m）， 3.80 （2H， s）， 4.18-4.24 （2H， m）， 7.56-8.07 （5H， m）， 8.48 （1H， s）.
103b） 4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-3-オン 1，1-ジオキシド
実施例103a）で得4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-3-オキソ-1-チア-4，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸 tert-ブチル1，1-ジオキシドから実施例83c）と同様にして題記化合物を褐色粉末（14％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.01-2.21 （4H， m）， 2.35-2.43 （2H， m）， 2.50 （3H， s）， 3.18 （2H， t， J = 7.3）， 3.52-3.60 （6H， m）， 3.91-3.97 （2H， m）， 6.54-6.58 （2H ，m）， 7.59 （1H， dd， J = 2.0 and 9.0）， 7.83-7.97 （4H， m）， 8.22 （1H， d， J = 5.8）， 8.45 （1H， d， J = 1.0）.
実施例104
2-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1-オン
104a） 2-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-1，3-ジオキソ-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例85c）で得た2-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1，3-ジオン（3.47 g）の1，2-ジクロロエタン（35 ml）溶液へクロロ炭酸1-クロロエチル（0.75 ml）を0℃で滴下し、70℃で1時間かき混ぜた後、メタノール（35 ml）を加え70℃でさらに1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮して得られた残留物、炭酸カリウム（1.10 g）、水（30 ml）と酢酸エチル（30 ml）の混合物へ二炭酸ジ-tert-ブチル（1.67 ml）を加え、室温で2時間かき混ぜた。有機相を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して題記化合物を無色粉末（3.14 g， 89％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.38-1.58 （2H， m）， 1.47 （9H， s）， 1.84-2.14 （4H， m）， 2.59 （2H， s）， 2.84-3.06 （2H， m）， 3.21 （2H， t， J = 7.4）， 3.61 （2H， t， J = 6.8）， 3.92-4.16 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.87 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.90-8.00 （3H， m）， 8.45 （1H， d， J = 1.0）.
104b） 2-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-1-オキソ-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例104a）で得た2-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-1，3-ジオキソ-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル（0.50 g）と水素化ホウ素ナトリウム（0.12 g）のTHF（10 ml）溶液へ三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（0.52 ml）を0℃で加え、その温度で2時間かき混ぜた。反応液へ水をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5％硫酸水素カリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.38 g， 78％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.20-1.50 （2H， m）， 1.45 （9H， s）， 1.68-1.90 （2H， m）， 1.90-2.12 （4H， m）， 2.86-3.06 （2H， m）， 3.06-3.22 （2H， m）， 3.26-3.44 （4H， m）， 3.86-4.08 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.87 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.88-8.00 （3H， m）， 8.45 （1H， s）.
104c） 2-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1-オン
実施例104b）で得た2-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-1-オキソ-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルから実施例83c）と同様にして題記化合物を無色粉末（31％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.40-1.58 （2H， m）， 1.82-2.14 （6H， m）， 2.45 （3H， s）， 2.96-3.22 （4H， m）， 3.28-3.46 （4H， m）， 3.68-3.88 （2H， m）， 6.44-6.58 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.88 （1H， dd， J = 1.4 and 8.8）， 7.88-8.00 （3H， m）， 8.15 （1H， d， J = 5.8）， 8.46 （1H， d， J = 0.8）.
元素分析値 C27H30N3O3SCl・1.5H2Oとして
計算値（％）：C， 60.16； H， 6.17； N， 7.79
実測値（％）：C， 60.06； H， 5.90； N， 7.73
実施例105
3-（6-クロロ-3，4-ジヒドロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
105a） 3-（6-クロロ-3，4-ジヒドロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸
塩化6-クロロ-3，4-ジヒドロナフタレン-2-スルホニルから実施例76a）と同様にして題記化合物を無色結晶（15％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ:2.55-2.68 （4H， m）， 2.96 （2H， t， J = 8.0）， 3.42 （2H， t， J = 7.1）， 7.19 （1H， s）， 7.30-7.44 （2H， m）， 7.49 （1H， d， J = 8.0）.
105b） 3-（6-クロロ-3，4-ジヒドロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例105a）で得た3-（6-クロロ-3，4-ジヒドロ-2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸と実施例30a）で得た4-メチルアミノ-1-（4-ピリジル）ピペリジンから実施例76b）と同様にして題記化合物を結晶（61％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.90 （4H， m）， 2.46 and 2.47 （3H， s）， 2.65-3.04 （11H， m）， 3.44 （2H， t， J = 5.0）， 3.80-4.05 （2H， m）， 4.62 （1H， m）， 6.47-6.58 （2H， m）， 7.15-7.27 （3H， m）， 7.40 （1H， s）， 8.14-8.21 （1H， m）.
元素分析値 C25H30ClN3O3S・H2Oとして
計算値（％）：C， 60.41； H， 6.29； N， 8.45
実測値（％）：C， 60.55； H， 6.31； N， 8.35
実施例106
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［［4-ヒドロキシ-1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］メチル］プロパンアミド
106a） N-［1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ヒドロキシ-4-ピペリジル］メチル-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパンアミド
実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸と4-（アミノメチル）-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルから実施例76b）と同様にして題記化合物を固体（91％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.34-1.65 （4H， m）， 1.44 （9H， s）， 2.79 （2H， t， J = 7.3）， 2.87 （1H， m）， 3.05-3.30 （4H， m）， 3.56 （2H， t， J = 7.3）， 3.76 （2H， m）， 6.46 （1H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 1.8 and 9.2）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.47 （1H， s）.
106b） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［［4-ヒドロキシ-1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］メチル］プロパンアミド
実施例106a）で得たN-［1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ヒドロキシ-4-ピペリジル］メチル-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパンアミドから実施例102b）と同様にして題記化合物を固体（13％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.40-1.80 （4H， m）， 2.42 （3H， s）， 2.79 （2H， t， J = 7.2）， 3.20-3.65 （8H， m）， 6.45-6.60 （3H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.10 （1H， d， J = 5.8）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C25H28ClN3O4S・1.25H2Oとして
計算値（％）：C， 57.24； H， 5.86； N， 8.01
実測値（％）：C， 57.24； H， 5.86； N， 7.72
実施例107
4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］アミノ-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン-4-カルボン酸メチル
107a） 4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-カルボン酸
実施例92a）で得た4-アミノ-1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリジンカルボン酸（2.45 g）の1N水酸化ナトリウム水溶液（10 ml）へ重曹（0.86 g）、水（20 ml）およびジオキサン（20 ml）を加えた後、クロロギ酸ベンジル（1.72 g）滴下し、室温で16時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈、硫酸水素カリウム水溶液でpH3とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して題記化合物を無色結晶（2.89 g）を得た。NMR （CDCl3） δ : 1.45 （9H， s）， 1.90-2.20 （4H， m）， 3.00-3.22 （2H， m）， 3.74-3.95 （2H， m）， 5.10 （2H， s）， 5.18 （1H， bs）， 7.27-7.40 （5H， m）.
107b） 4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-カルボン酸メチル
実施例107a）で得た4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-カルボン酸（1 g）のDMF（10 ml）溶液へ炭酸ナトリウム（0.56 g）とよう化メチル（0.67 ml）を加え室温で6時間かき混ぜた。反応液へ氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色結晶（0.8 g， 77％）として得た。NMR （CDCl3） δ : 1.45 （9H， s）， 1.95-2.20 （4H， m）， 3.00-3.20 （2H， m）， 3.69 （3H， s）， 5.03 （1H， s）， 5.11 （2H， s）， 7.30-7.40 （5H， m）.
107c） 4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］アミノ-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-カルボン酸メチル
実施例107b）で得た4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-カルボン酸メチル（0.39 g）のメタノール（50 ml）へ10％パラジウム−炭素（0.18 g）を加え、常温常圧で30分間加水素分解した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られたアミンと実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパンカルボン酸から実施例30b）と同様にして題記化合物を無色粉末（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ : 1.45 （9H， s）， 1.85-2.08 （4H， m）， 2.79（2H， t， J = 7.4）， 3.09-3.20 （2H， m）， 3.51 （2H， t， J = 7.4）， 3.69 （3H， s）， 3.70-3.82 （2H， m）， 6.22 （1H， s）， 7.60 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.47 （1H， s）.
107d） 4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］アミノ-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン-4-カルボン酸メチル
実施例107c）で得た4-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］アミノ-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-カルボン酸メチルから実施例83c）と同様にして題記化合物を無色粉末（40％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.00-2.10 （2H， m）， 2.12-2.22 （2H， m）， 2.43 （3H， s）， 2.81 （2H， t， J = 7.4）， 3.20-3.40 （2H， m）， 3.10-3.23 （2H， m）， 3.50-3.60 （4H， m）， 3.71 （3H， s）， 6.42-6.52 （2H， m）， 6.63 （1H， s）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.13 （1H， d， J = 6.0）， 8.44 （1H， s）.
元素分析値 C26H28ClN3O5S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 57.93； H， 5.42； N， 7.20
実測値（％）：C， 58.10； H， 5.32； N， 7.71
実施例108
1-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルブチル］-3-メチル-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-2，4-ジオン
108a） 1-（4-ブロモブチル）-3-メチル-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例101a）で得た3-メチル-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルと1，4-ジブロモブタンから実施例101b）と同様にして題記化合物を無色結晶（70％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.49 （9H， s）， 1.60-1.70 （2H， m）， 1.75-1.95 （6H， m）， 3.01 （3H， s）， 3.22 （2H， t， J = 7.6）， 3.40-3.58 （2H， m）， 3.43 （2H， t， J = 6.0）， 4.00-4.20 （2H， m）.
108b） 1-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルブチル］-3-メチル-2，4-ジオキサ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例108a）で得た1-（4-ブロモブチル）-3-メチル-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルから実施例101c）と同様にして題記化合物を無色粉末（92％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.48 （9H， s）， 1.54-1.88 （8H， m）， 2.96 （3H， s）， 3.10-3.25 （4H， m）， 3.35-3.55 （2H， m）， 3.95-4.25 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 1.6 and 8.8）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.47 （1H， s）.
108c） 1-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルブチル］-3-メチル-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-2，4-ジオン
実施例108c）で得た1-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルブチル］-3-メチル-2，4-ジオキサ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルから実施例91e）と同様にして題記化合物を無色粉末（81％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.65-1.85 （6H， m）， 1.85-2.00 （2H， m）， 2.46 （3H， s）， 2.98 （3H， s）， 3.10-3.25 （4H， m）， 3.60-3.75 （2H， m）， 3.78-3.90 （2H， m）， 6.48-6.64 （2H， m）， 7.55-7.65 （1H， m）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.19 （1H， d， J = 5.6）， 8.44 （1H， s）.
元素分析値 C28H31ClN4O4Sとして
計算値（％）：C， 60.58； H， 5.63； N， 10.09
実測値（％）：C， 60.38； H， 5.75； N， 9.90
実施例109
1-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-3-メチル-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-2，4-ジオン
109a） 1-（エトキシカルボニルメチル）-3-メチル-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例101a）で得た3-メチル-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルとクロロ酢酸エチルから実施例101b）と同様にして題記化合物を無色結晶（94％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.30 （3H， t， J = 7.0）， 1.47 （9H， s）， 1.60-1.72 （2H， m）， 1.72-1.82 （2H， m）， 3.05 （3H， s）， 3.40-3.60 （2H， m）， 3.97 （2H， s）， 4.00-4.20 （2H， m）， 4.22 （2H， q， J = 7.0）.
109b） 1-（2-ヒドロキシエチル）-3-メチル-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例109a）で得た1-（エトキシカルボニルメチル）-3-メチル-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル（1.69 g）のTHF（80 ml）溶液へ水素化ほう素ナトリウム（0.35 g）を加え、還流下にメタノール（8 ml）を滴下した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈、硫酸水素カリウム水溶液でpH2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.61 g， 40％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.45 （9H， s）， 1.60-1.70 （2H， m）， 1.75-1.90 （2H， m）， 2.98-3.04 （1H， m）， 3.03 （3H， s）， 3.38 （2H， t， J = 5.2）， 3.38-3.60 （2H， m）， 3.78-3.85 （2H， m）， 3.95-4.25 （2H， m）.
109c） 3-メチル-1-［2-（4-メチルフェニル）スルホニルオキシエチル］-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例109b）で得た1-（2-ヒドロキシエチル）-3-メチル-2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル（0.60 g）の塩化メチレン（60 ml）溶液へトリエチルアミン（0.77 ml）と塩化トルエンスルホニル（0.70 g）を加え室温で20時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物へ水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.60 g， 68％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.49 （9H， s）， 1.55-1.68 （2H， m）， 1.73-1.85 （2H， m）， 2.46 （3H， s）， 2.97 （3H， s）， 3.37-3.57 （4H， m）， 3.97-4.25 （4H， m）， 7.36 （2H， d， J = 8.4）， 7.77 （2H， d， J = 8.4）.
109d） 1-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-3-メチル-2，4-ジオキサ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例109c）で得た3-メチル-1-［2-（4-メチルフェニル）スルホニルオキシエチル］- 2，4-ジオキソ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルから実施例101c）と同様にして題記化合物を無色粉末（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50 （9H， s）， 1.60-1.70 （2H， m）， 1.80-1.92 （2H， m）， 2.94 （3H， s）， 3.35-3.75 （6H， m）， 4.00-4.25 （2H， m）， 7.61 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.90-8.00 （4H， m）， 8.49 （1H， s）.
109e） 1-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-3-メチル-8-（2-メチル-4-ピリジル）-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-2，4-ジオン
実施例109d）で得た1-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-3-メチル-2，4-ジオキサ-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルから実施例91e）と同様にして題記化合物を無色粉末（56％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.70-1.90 （2H， m）， 1.95-2.10 （2H， m）， 2.48 （3H， s）， 2.96 （3H， s）， 3.55-3.70 （6H， m）， 3.80-3.90 （2H， m）， 6.50-6.60 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 1.6 and 8.8）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.21 （1H， d， J = 5.6）， 8.46 （1H， s）.
元素分析値 C26H27ClN4O4S・0.4H2Oとして
計算値（％）：C， 58.45； H， 5.24； N， 10.49
実測値（％）：C， 58.63； H， 5.55； N， 10.54
実施例110
2-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1，3-ジオン
110a） 8-ベンジル-2-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］- 2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1，3-ジオン
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピルアミン塩酸塩から実施例85c）と同様にして題記化合物を淡黄色油状物（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ :1.00-2.25 （6H， m）， 2.54 （2H， s）， 2.75-2.95 （2H， m）， 3.45-3.60 （4H， m）， 3.85 （2H， t， J = 6.0）， 7.20-7.38 （5H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.86-8.06 （4H， m）， 8.51 （1H， s）.
110b） 2-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1，3-ジオン
実施例110a）で得た8-ベンジル-2-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］- 2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1，3-ジオン（0.28 g）の1，2-ジクロロエタン（2.8 ml）溶液へクロロ炭酸1-クロロエチル（0.062 ml）を0℃で加え、70℃で1時間かき混ぜた。反応液へメタノール（2.0 ml）を加え、70℃でさらに1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去して得た残留物、4-クロロ-2-メチルピリジン（0.14 g）およびトリエチルアミン（0.76 ml）をエタノール（5.0 ml）に溶解し、4時間150℃に加熱した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を淡黄色粉末（8 mg）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.58-1.78 （2H， m）， 2.04-2.26 （2H， m）， 2.49 （3H， s）， 2.66 （2H， s）， 3.00-3.20 （2H， m）， 3.50-3.62 （2H， m）， 3.76-3.96 （4H， m）， 6.50-6.62 （2H， m）， 7.61 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.88-8.06 （4H， m）， 8.19 （1H， d， J = 5.8）， 8.52 （1H， s）.
実施例111
2-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1-オン
111a） 2-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-1，3-オキソ-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例110a）で得た8-ベンジル-2-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］- 2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1，3-ジオンから実施例104a）と同様にして題記化合物を無色粉末（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.47 （9H， s）， 1.40-1.62 （2H， m）， 1.88-2.08 （2H， m）， 2.60 （2H， s）， 2.86-3.08 （2H， m）， 3.48-3.60 （2H， m）， 3.80-3.92 （2H， m）， 3.94-4.16 （2H， m）， 7.61 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.88-8.04 （4H， m）， 8.51 （1H， s）.
111b） 2-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-1-オキソ-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
実施例111a）で得た2-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-1，3-オキソ-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルから実施例104b）と同様にして題記化合物を無色粉末（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.24-1.40 （2H， m）， 1.45 （9H， s）， 1.66-1.86 （2H， m）， 1.92 （2H， t， J =7.0）， 2.84-3.04 （2H， m）， 3.45 （4H， q， J =6.6）， 3.71 （2H， t， J = 6.6）， 3.84-4.02 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 1.4 and 8.8）， 7.85-8.00 （4H， m）， 8.47 （1H， s）.
111c） 2-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-8-（2-メチル-4-ピリジル）-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1-オン
実施例111b）で得た2-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルエチル］-1-オキソ-2，8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチルから実施例91e）と同様にして題記化合物を褐色粉末（31％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.40-1.56 （2H， m）， 1.82-2.04 （4H， m）， 2.44 （3H， s）， 2.96-3.16 （2H， m）， 3.38-3.56 （4H， m）， 3.66-3.86 （4H， m）， 6.44-6.56 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.85-8.20 （4H， m）， 8.15 （1H， d， J = 5.8）， 8.49 （1H， s）.
元素分析値 C26H28N3O3SCl・H2Oとして
計算値（％）：C， 60.51； H， 5.86； N， 8.14
実測値（％）：C， 60.84； H， 5.85； N， 8.34
実施例112
1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-7-（2-メチル-4-ピリジル）-1，7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-オン
112a） 4-メチレンピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（31.4 g）のTHF（315 ml）溶液へ-15℃で1.6Nブチルリチウムヘキサン溶液（54.9 ml）を加え30分間かき混ぜた後、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.5 g）のTHF（50 ml）溶液を-15℃で滴下した。反応液を0℃で１時間かき混ぜた後、水をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して題記化合物を黄色油状物（3.23 g， 93％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.47 （9H， s）， 2.18 （4H， t， J = 5.8）， 3.42 （4H， t， J = 5.8）， 4，74 （2H， s）.
112b） 2-オキソ-1，7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル
実施例112a）で得た4-メチレンピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.23 g）のエーテル（50 ml）溶液へイソシアン酸クロロスルホニル（1.35 ml）を0℃で加え、その温度で2時間かき混ぜた。25％亜硫酸ナトリウム水溶液（50 ml）とエーテル（25 ml）混合液へ10％水酸化カリウム水溶液でわずかにアルカリ性に保ちながら反応液をゆっくり注ぎ込んだ。有機層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムで精製して、題記化合物を無色油状物（2.23 g， 57％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.47 （9H， s）， 1.78 （4H， t， J = 5.8）， 2.73 （2H， d， J = 1.4）， 3.14-3.34 （2H， m）， 3.56-3.74 （2H， m）， 6.02-6.30 （1H， br）.
112c） 7-（2-メチル-4-ピリジル）-1，7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-オン
実施例112b）で得た2-オキソ-1，7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルから実施例91e）と同様にして題記化合物を褐色粉末（43％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.90 （4H， t， J = 5.6）， 2.45 （3H， s）， 2.79 （2H， d， J = 1.8）， 3.14-3.34 （2H， m）， 3.44-3.64 （2H， m）， 6.38-6.48 （1H， br）， 6.48-6.60 （2H， m）， 8.17 （1H， d， J = 5.8）.
112d） 1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-7-（2-メチル-4-ピリジル）-1，7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-オン
実施例112c）で得た7-（2-メチル-4-ピリジル）-1，7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-オン（0.18 g）と実施例90a）で得た6-クロロ-2-（3-クロロプロピル）スルホニルナフタレンと6-クロロ-2-（3-ブロモプロピル）スルホニルナフタレンの1:1混合物（0.27 g）および臭化テトラブチルアンモニウム（25 mg）のTHF（5.4 ml）混合物へ粉末にした水酸化カリウム（48 mg）を加え、室温で24時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去して得た残留物を塩化メチレンに溶解し、10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物を淡赤色粉末（28 mg， 7％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.54-1.74 （2H， m）， 1.86-2.12 （4H， m）， 2.47 （3H， s）， 2.77 （2H， s）， 2.72-2.96 （2H， m）， 3.16-3.32 （4H， m）， 3.84-3.98 （2H， m）， 6.46-6.58 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 9.2）， 7.84 （4H， m）， 8.20 （1H， d， J = 5.8）， 8.46 （1H， s）.
元素分析値 C26H28N3O3SCl・1.5H2Oとして
計算値（％）：C， 59.47； H， 5.95； N， 8.00
実測値（％）：C， 59.27； H， 5.64； N， 8.03
実施例113
（S）-4-［［2-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル］-1-ピロリジル］カルボニル］-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン
113a） （S）-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
N-ベンジルオキシカルボニルプロリン（10 g）のTHF（100 ml）溶液へ0℃でボランTHF錯体（80 ml）を加え、室温で18時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈後、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して題記化合物を無色粉末（9.4 g， 99％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.30-2.15 （4H， m）， 3.30-3.80 （4H， m）， 3.86-4.10 （1H， m）， 4.30-4.48 （1H， m）， 5.15 （2H， s）， 7.25-7.45 （5H， m）.
113b） （S）-2-メチルスルホニルオキシメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例113a）で得た（S）-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル（1.5 g）とトリエチルアミン（1.3 ml）の酢酸エチル（30 ml）溶液へ塩化メタンスルホニル（0.64 ml）を0℃で加え、室温で1時間かき混ぜた。反応液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して題記化合物を無色粉末（2.0 g， 定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.75-2.15 （4H， m）， 2.75-3.00 （3H， m）， 3.35-3.55 （2H， m）， 4.00-4.45 （3H， m）， 5.00-5.30 （2H， m）， 7.25-7.50 （5H， m）.
113c） （S）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）チオメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例113b）で得た（S）-2-メチルスルホニルオキシメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル（2.0 g）、実施例1d）で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレン（1.2 g）およびナトリウムメトキシド（0.34 g）のメタノール（20 ml）溶液を50℃で4時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色結晶（1.4 g， 52％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.70-2.10 （4H， m）， 2.65-3.00 （1H， m）， 3.30-3.70 （3H， m）， 3.95-4.25 （1H， m）， 5.00-5.20 （2H， m）， 7.20-8.00 （11H， m）.
113d） （S）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例113c）で得た（S）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）チオメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジルから実施例7d）と同様にして題記化合物を無色粉末（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.80-2.45 （4H， m）， 3.00-3.28 （1H， m）， 3.30-3.45 （2H， m）， 3.50-4.05 （1H， m）， 4.08-4.25 （1H， m）， 4.80-5.08 （2H， m）， 7.05-7.40 （4H， m）， 7.50-8.00 （6H， m）， 8.36 and 8.49 （total 1H， s for each）.
113e） （S）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチルピロリジン臭酸塩
実施例113d）で得た（S）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル（1.5 g）を25％臭化水素酢酸溶液に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。析出物をろ取、エーテルで洗浄して題記化合物を無色粉末（1.1 g， 86％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.64-2.18 （3H， m）， 2.20-2.40 （1H， m）， 3.38 （2H， dd， J = 6.6 and 7.8）， 3.62-3.80 （1H， m）， 3.86-4.06 （2H， m）， 7.69 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 8.02 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 8.08-8.20 （3H， m）， 8.67 （1H， d， J = 1.6）.
113f） 1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル
イソニコペチン酸エチル（2.5 g）と4-クロロ-2-メチルピリジン（3.1 g）の酢酸（70 ml）溶液を130℃で5時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を塩化メチレンで希釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を黄色粉末（5.2 g， 95％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.27 （3H， t， J = 7.1）， 1.8-2.0 （4H， m）， 2.44 （3H， s）， 2.48-2.59 （1H， m）， 2.87-3.01 （2H， m）， 3.81 （2H， dd， J = 13.6 and 4.2）， 4.16 （2H， q， J = 7.19）， 6.50 （1H， dd， J = 5.8 and 2.4）， 6.59 （1H， d， J = 2.4）， 8.16 （1H， d， J = 5.8）.
113g） 1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン-4-カルボン酸
実施例113f）で得た1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル（5.2 g）、水酸化ナトリウム（1.3 g）および水（10 ml）のメタノール（52 ml）溶液を室温で1時間かき混ぜた後、反応液を1N塩酸で中和し、減圧濃縮した。残留物をエタノールに溶解し、不溶物をろ去、ろ液を濃縮乾固して題記化合物を無色粉末（4.2 g， 83％）として得た。
113h） （S）-4-［［2-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル］-1-ピロリジル］カルボニル］-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン
実施例113e）で得た（S）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチルピロリジン臭化水素酸塩（0.20 g）と実施例113g）で得た1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン-4-カルボン酸（0.13 g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.27 ml）のDMF（4.0 ml）へDMTMM（0.35 g）を加え、室温で12時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を塩化メチレンで希釈、10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を黄色粉末（46％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.60-1.92 （4H， m）， 1.92-2.64 （5H， m）， 2.43 （3H， s）， 2.72-2.94 （2H， m）， 3.15 （1H， dd， J = 9.8 and 13.6）， 3.34-3.64 （2H， m）， 3.74-3.98 （3H， m）， 4.26-4.42 （1H， m）， 6.38-6.56 （2H， m）， 7.57 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.84-8.00 （4H， m）， 8.12 （1H， d， J = 5.8）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C27H30N3O3SCl・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 62.23； H， 6.00； N， 8.06
実測値（％）：C， 61.98； H， 5.86； N， 8.27
実施例114
3-（5-クロロ-2-ベンゾチアゾリル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
114a） 3-（5-クロロ-2-ベンゾチアリル）チオプロパンカルボン酸
水酸化カリウム（1 g）の70％エタノール水溶液（50ml）へ5-クロロ-2-メルカプトベンゾチアゾール（1.84 g）と3-ブロモプロピオン酸（1.53 g）を加えて3時間還流した。反応液を減圧濃縮し水で希釈後、酢酸でpH3に調節、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色結晶（1.52 g， 59％）として得た。NMR （CDCl3+DMSO-d6） δ: 2.87 （2H， t， J = 7.0）， 3.53 （2H， t， J = 7.0）， 7.12 （1H， dd， J = 1.6 and 8.4）， 7.39 （1H， d， J = 8.4）， 7.47 （1H， s）.
114b） 4-［N-［3-（5-クロロ-2-ベンゾチアゾリル）チオプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例114a）で得た3-（5-クロロ-2-ベンゾチアリール）チオプロパンカルボン酸と4-メチルアミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例30b）と同様にして題記化合物を無色結晶（28％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.46 （9H， s）， 1.46-1.75 （4H， m）， 2.60-3.00 （4H， m）， 2.83 （3H， s）， 3.60-3.75 （2H， m）， 4.10-4.30 （2H， m）， 4.60-4.72 （1H， m）， 7.25-7.30 （1H， m）， 7.64 （1H， d， J = 8.8）， 7.80-7.84 （1H， m）.
114c） 3-（5-クロロ-2-ベンゾチアゾリル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例114b）で得た4-［N-［3-（5-クロロ-2-ベンゾチアゾリル）チオプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例7d）と同様にして酸化し、続いて実施例83c）と同様にして題記化合物を淡黄色粉末（0.6％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.56-1.70 （2H， m）， 1.90-2.20 （2H， m）， 2.40-2.50 （2H， m）， 2.46 （3H， s）， 2.75-3.10 （4H， m）， 2.86 （3H， s）， 3.90-4.10 （2H， m）， 4.55-4.65 （1H， m）， 6.50-6.60 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.95 （1H， d， J = 8.8）， 8.17 （1H， d， J = 6.0）， 8.20 （1H， d， J = 2.0）.
実施例115
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-3-ピペリジル］プロパンアミド
115a） 3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
3-ヒドロキシピペリジン（10.1 g）の水（50 ml）―アセトニトリル（100 ml）溶液へ二炭酸ジ-tert-ブチル（26.19 g）を室温で滴下した。反応液を1時間かき混ぜた後、減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をヘキサンで結晶化して題記化合物を無色結晶（14.13 g， 70％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.40-1.60 （2H， m）， 1.46 （9H， s）， 1.70-1.80 （1H， m）， 1.84-1.94 （1H， m）， 3.00-3.18 （2H， m）， 3.48-3.60 （1H， m）， 3.66-3.78 （2H， m）.
115b） 3-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
塩化オキザリル（5.01 ml）の塩化メチレン（150 ml）溶液へ-78℃でDMSO（5.42 ml）を滴下し、10分間かき混ぜた後、実施例115a）で得た3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.78 g）の塩化メチレン（10 ml）溶液を滴下した。その温度で10分間かき混ぜた後、-45℃に昇温してさらに1時間かき混ぜた。反応液へトリエチルアミン（30 ml）を加え、0℃で20分間かき混ぜた後、飽和塩化アンモン水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮、残留物をシリカゲルカラムで精製した。ヘキサンから再結晶して題記化合物を無色結晶（4.5 g， 78％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.47 （9H， s）， 1.93-2.01 （2H， m）， 2.46 （2H， t， J = 6.8）， 3.58 （2H， t， J = 6.0）， 4.00 （2H， s）.
115c） 3-（メチルアミノ）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例115b）で得た3-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例42b）と同様にして題記化合物を淡黄色油状物（80％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.20-1.50 （4H， m）， 1.46 （9H， s）， 1.60-1.72 （1H， m）， 1.87-1.97 （1H， m）， 2.40-2.50 （1H， m）， 3.70-3.83 （1H， m）.
115d） 3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例115c）で得た3-（メチルアミノ）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例30b）と同様にして題記化合物を無色粉末（72％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.40-1.90 （5H， m）， 1.43 and 1.49 （total 9H， each s）， 2.44-3.00 （4H， m）， 2.77 and 2.89 （total 3H， each s）， 3.50-3.66 （2H， m）， 3.85-4.35 （2H， m）， 7.56-7.62 （1H， m）， 7.90-8.00 （4H， m）， 8.48 and 8.49 （total 1H， each s）.
115e） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-3-ピペリジル］プロパンアミド
実施例115d）で得た3-［N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例83c）と同様にして題記化合物を無色粉末（51％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.55-2.00 （4H， m）， 2.42 （2.25H， s）， 2.48 （0.75H， s）， 2.65-2.98 （4H， m）， 2.85 （0.75H， s）， 2.95 （2.25H， s）， 3.45-3.90 （4H， m）， 4.34-4.46 （1H， m）， 6.42-6.60 （2H， m）， 7.56-7.65 （1H， m）， 7.88-8.00 （4H， m）， 8.13 （0.75H， d， J = 6.0）， 8.21 （0.25H， d， J = 6.0）， 8.46 （0.25H， s）， 8.49 （0.75H， s）.
元素分析値 C25H28ClN3O3S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 60.60； H， 5.90； N， 8.49
実測値（％）：C， 60.84； H， 5.98； N， 8.63
実施例116
N-［1-（2-アミノ-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチルプロパンアミド
116a） 8-（2-アミノ-4-ピリジル）-1，4-ジオキサ-8-アザスピロ［4.5］デカン
2-アミノ-4-クロロピリジンと1，4-ジオキサ-8-アザスピロ［4.5］デカンから実施例90e）と同様にして題記化合物を無色固体（25％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.75 （4H， t， J = 6.0）， 3.42 （2H， t， J = 6.0）， 3.99 （4H， s）， 4.21 （2H， br）， 5.88 （1H， d， J = 2.2）， 6.20 （1H， dd， J = 2.2 and 6.2）， 7.80 （1H， d， J = 6.2）.
116b） 1-（2-アミノ-4-ピリジル）-4-ピペリジノン
実施例116a）で得た8-（2-アミノ-4-ピリジル）-1，4-ジオキサ-8-アザスピロ［4.5］デカン（0.46 g）のアセトン（8 ml）溶液に4N塩酸（6 ml）を加え12時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、減圧濃縮した。残留物をクロロホルムと炭酸カリウムを加えた1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、有機層を分取して無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して題記化合物を黄色固体（0.29 g， 79％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.53 （4H， t， J = 6.0）， 3.68 （4H， t， J = 6.0）， 5.91 （1H， d， J = 2.2）， 6.23 （1H， dd， J = 2.2 and 6.2）， 7.87 （1H， d， J = 6.2）
116c） 2-アミノ-4-（4-メチルアミノ-1-ピペリジノ）ピリジン
実施例116b）で得た1-（2-アミノ-4-ピリジル）-4-ピペリジノンから実施例42b）と同様にして題記化合物を無色固体（66％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.34 （2H， m）， 1.95 （2H， m）， 2.46 （3H， s）， 2.58 （1H， m）， 2.87 （2H， m）， 3.76 （2H， m）， 4.19 （2H， br）， 4.63 （2H， s）， 5.87 （1H， d， J = 2.4）， 6.20 （1H， dd， J = 2.4 and 6.2）， 7.80 （1H， d， J = 6.2）
116d） N-［1-（2-アミノ-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチルプロパンアミド
実施例116c）で得た2-アミノ-4-（4-メチルアミノ-1-ピペリジノ）ピリジンから実施例65）と同様にして題記化合物を白色無晶性固体（37％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.56-1.75 （4H， m）， 2.82 （3H， s）， 2.82-2.96 （4H， m）， 3.56 （2H， m）， 3.81 （2H， m）， 4.24 （2H， br）， 4.57 （1H， m）， 5.84 （1H， d， J = 2.6）， 6.16 （1H， dd， J = 2.6 and 6.6）， 7.60 （1H， m）， 7.78-7.94 （5H， m）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C24H27N4O3SCl・0.5H2Oとして
計算値（％）C， 58.11； H， 5.69； N， 11.30
実測値（％）C， 58.38； H， 5.91； N， 11.56
実施例117
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-ヒドロキシメチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-N-メチルプロパンアミド
117a） 2-ヒドロキシメチル-4-（4-メチルアミノピペリジノ）ピリジン
1-（2-ヒドロキシメチル-4-ピリジル）-4-ピペリジノンから実施例65）と同様にして題記化合物を茶色油状物（74％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.36 （2H， m）， 1.98 （2H， m）， 2.47 （3H， s）， 2.61 （1H， m）， 2.94 （2H， m）， 3.86 （2H， m）， 4.63 （2H， s）， 6.60 （2H， m）， 8.19 （1H， d， J = 6.0）.
117b） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-ヒドロキシメチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-N-メチルプロパンアミド
実施例117a）で得た2-ヒドロキシメチル-4-（4-メチルアミノピペリジノ）ピリジンから実施例76b）と同様にして題記化合物を無色粉末（40％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.56-1.79 （4H， m）， 2.83 （3H， s）， 2.86-2.99 （4H， m）， 3.57 （2H， dd， J = 3.2 and 8.2）， 3.95 （2H， m）， 4.63 （2H， s）， 4.65 （1H， m）， 6.56-6.63 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 2.2 and 8.2）， 7.93-7.97 （4H， m）， 8.20 （1H， d， J = 6.6）， 8.49 （1H， s）.
元素分析値 C25H28N3O4SCl・0.5H2Oとして
計算値（％）C， 58.76； H， 5.72； N， 8.22
実測値（％）C， 58.89； H， 5.92； N， 8.02
実施例118
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2，6-ジメチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-N-メチルプロパンアミド
118a） 8-（2，6-ジメチル-4-ピリジル）-1，4-ジオキサ-8-アザスピロ［4.5］デカン
2，6-ジメチル-4-クロロピリジンから実施例90e）と同様にして題記化合物を無色固体（71％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.76 （4H， m）， 2.42 （6H， s）， 3.46 （4H， m）， 3.99 （4H， s）， 6.41 （2H， s）.
118b） 1-（2，6-ジメチル-4-ピリジル）-4-ピペリジノン
実施例118a）で得た8-（2，6-ジメチル-4-ピリジル）-1，4-ジオキサ-8-アザスピロ［4.5］デカンから実施例116b）と同様にして題記化合物を淡黄色固体（42％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.45 （6H， s）， 2.54 （4H， t， J = 6.2）， 3.72 （4H， t， J = 6.2）， 6.45 （2H， s）.
118c） 2，6-ジメチル-4-（4-メチルアミノ-1-ピペリジノ）ピリジン
実施例118b）で得た1-（2，6-ジメチル-4-ピリジル）-4-ピペリジノンから実施例42b）と同様にして題記化合物を無色固体（55％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.40 （2H， m）， 2.00 （2H， m）， 2.47 （9H， s）， 2.69 （1H， m）， 2.98-3.12 （4H， m）， 3.88 （1H， m）， 6.43 （2H， s）.
118d） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2，6-ジメチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-N-メチルプロパンアミド
実施例118c）で得た2，6-ジメチル-4-（4-メチルアミノ-1-ピペリジノ）ピリジンから実施例76b）と同様にして題記化合物を白色固体（38％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.56-1.68 （4H， m）， 2.44 （6H， s）， 2.83 （3H， s）， 2.88-3.04 （4H， m）， 3.57 （2H， dd， J = 7.0 and 8.0）， 3.94 （2H， m）， 4.60 （1H， m）， 6.38 （2H， s）， 7.60 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.93-7.97 （4H， m）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C 26 H 30 N 3 O3SCl・1.5H2Oとして
計算値（％）C， 59.25； H， 6.31； N， 7.97
実測値（％）C， 59.34； H， 6.19； N， 8.33
実施例119
N-［3-（6-クロロ-２-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-メチル-１-（２-メチル-４-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキシアミド
119a） N-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
実施例9c）で得たN-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］カルバミン酸tert-ブチル（0.12 g）から実施例6c）と同様にして題記化合物を無色結晶（61％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.39 （9H， s）， 1.90-2.04 （2H， m）， 2.80 （3H， s）， 3.12-3.20 （2H， m）， 3.31 （2H， t， J = 6.7）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 9.0）， 7.86-7.97 （4H， m）， 8.46 （1H， s）.
119b） 6-クロロ-2-（3-メチルアミノプロピル）スルホニルナフタレントリフルオロ酢酸塩
実施例119a）で得たN-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチルから実施例90d）と同様にして題記化合物を無色固体（98％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 1.81-1.97 （2H， m）， 2，52 （3H， s）， 2.97 （2H， m）， 3.53 （2H， t， J = 7.8）， 7.76 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.97 （1H， dd， J = 8.6 and 1.8）， 8.22 （1H， d， J = 8.6）， 8.23-8.33 （2H， m）， 8.46 （2H， br）， 8.65 （1H， br）.
119c） N-［3-（6-クロロ-２-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-メチル-1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリジンカルボキシアミド
実施例119b）で得た6-クロロ-2-（3-メチルアミノプロピル）スルホニルナフタレントリフルオロ酢酸塩から実施例30b）と同様にして題記化合物を無色固体（81％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.45 （9H， s）， 1.62 （2H， m）， 2.01 （2H， m）， 2.56-2.82 （4H， m）， 3.04 （3H， s）， 3.14 （2H， m）， 3.48 （2H， t， J = 7.0）， 4.12 （2H， br）， 7.59 （1H， dd， J = 1.8 and 9.2）， 7.85-7.97 （4H， m）， 8.45 （1H， br）.
119d） N-［3-（6-クロロ-２-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-メチル-１-（２-メチル-４-ピリジル）-4-ピペリジンカルボキシアミド
実施例119c）で得たN-［3-（6-クロロ-２-ナフチル）スルホニルプロピル］-N-メチル-1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリジンカルボキシアミドから実施例91e）と同様にして題記化合物を無色固体（89％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.74-2.13 （4H， m）， 2.45 （3H， s）， 2.63-2.95 （4H， m）， 3.08 （3H， s）， 3.12-3.19 （2H， m）， 3.46-3.53 （2H， m）， 3.86-3.92 （2H， m）， 6.47-6.51 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 1.8 and 8.6）， 7.85-7.96 （4H， m）， 8.15 （1H， d， J = 6.2）， 8.46 （1H， s）.
元素分析値 C26H29N3O3SCl・0.3H2Oとして
計算値（％）：C， 59.10； H， 5.91； N， 8.33
実測値（％）：C， 61.81； H， 5.89； N， 8.13
実施例120
1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-1，4-ジアゼパン
120a） 1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-1，4-ジアゼパン
実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸と1，4-ジアゼパンから実施例30b）と同様にして題記化合物を褐色油状物（41％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.77-1.87 （2H， m）， 2.78-3.00 （6H， m）， 3.46-3.62 （6H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 2.0 and 9.0）， 7.93-7.97 （4H， m）， 8.48 （1H， s）.
120b） 1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-1，4-ジアゼパン
実施例120a）で得た1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-1，4-ジアゼパン（0.16 g）、4-クロロ-2-メチルピリジン（0.11 g）および酢酸ナトリウム（41 mg）の酢酸（5 ml）溶液を110℃で13時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を暗赤色粉末（60 mg， 30％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.79-2.05 （2H， m）， 2.45 （3H， s）， 2.78-3.00 （4H， m）， 3.36-3.71 （8H， m）， 6.34-6.38 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.93-7.97 （5H， m）， 8.13 （1H， d， J = 5.8）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C24H26N3ClO3S・H2Oとして
計算値（％）：C， 58.83； H， 5.76； N， 8.58
実測値（％）：C， 58.58； H， 5.86； N， 8.29
実施例121
（R）-4-［［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル-1-ピロリジル］カルボニル］-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン
121a） （R）-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
D-プロリノール（5.4 g）、炭酸ナトリウム（7.4 g）、水（50 ml）および酢酸エチル（50 ml）の混合物へクロロ炭酸ベンジル（8.4 ml）を0℃で加え、室温で1時間かき混ぜた。有機相を分液し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色油状物（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.52-2.10 （4H， m）， 3.40 （1H， m）， 3.50-3.74 （3H， m）， 4.01 （1H， m）， 4.38 （1H， m）， 5.15 （2H， s）， 7.28-7.46 （5H， m）.
121b） （R）-2-メチルスルホニルオキシメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例121a）で得た（R）-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジルから実施例113b）と同様にして題記化合物を無色粉末（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.78-2.15 （4H， m）， 2.84 and 2.93 （total 3H， s for each）， 3.35-3.55 （2H， m）， 4.00-4.45 （3H， m）， 5.14 （2H， s）， 7.25-7.50 （5H， m）.
121c） （R）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）チオメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例121b）で得た（R）-2-メチルスルホニルオキシメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジルから実施例113c）と同様にして題記化合物を無色油状物（60％）として得た。 NMR （CDCl3） δ: 1.70-2.15 （4H， m）， 2.65-3.00 （1H， m）， 3.30-3.79 （3H， m）， 3.95-4.25 （1H， m）， 4.95-5.20 （2H， m）， 7.24-8.02 （11H， m）.
121d） （R）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例121c）で得た（R）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）チオメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジルから実施例7d）と同様にして題記化合物を無色シラップ（96％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.75-2.50 （4H， m）， 3.00-3.28 （1H， m）， 3.28-3.47 （2H， m）， 3.50-4.03 （1H， m）， 4.08-4.25 （1H， m）， 4.80-5.08 （2H， m）， 7.04-7.40 （5H， m）， 7.52-8.08 （5H， m）， 8.36 and 8.49 （total 1H， s for each）.
121e） （R）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチルピロリジン臭化水素酸塩
実施例121d）で得た（R）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジルから実施例113e）と同様にして題記化合物を無色粉末（93％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 1.55-2.00 （3H， m）， 2.14 （1H， m）， 3.21 （2H， t， J = 7.2）， 3.75 （1H， m）， 3.90 （1H， m）， 4.04 （1H， dd， J = 4.5 and 14.4 ）， 7.78 （1H， m）， 8.05 （1H， m）， 8.21-8.34 （3H， m）， 8.73 （1H， s）.
121f） （R）-4-［［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル-1-ピロリジル］カルボニル］-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン
実施例121e）で得た（R）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチルピロリジン臭化水素酸塩と実施例113g）で得た1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン-4-カルボン酸から実施例113h）と同様にして題記化合物を黄色粉末（26％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.54-2.64 （9H， m）， 2.43 （3H， s）， 2.70-2.94 （2H， m）， 3.15 （1H， dd， J = 10.0 and 13.8）， 3.36-3.68 （2H， m）， 3.76 （3H， m）， 4.26-4.44 （1H， m）， 6.36-6.56 （2H， m）， 7.57 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.78-8.06 （4H， m）， 8.14 （1H， d， J = 5.8）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C27H30N3O3SCl・0.2H2Oとして
計算値（％）：C， 62.89； H， 5.94； N， 8.15
実測値（％）：C， 62.88； H， 5.82； N， 8.24
実施例122
（R）-4-［2-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル-1-ピロリジル］-2-オキソエチル］-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン
122a） 2-（1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル）酢酸エチル
ジエチルホスホノ酢酸エチル（22.3 g）のTHF（90 ml）溶液へ水素化ナトリウム（60％油性； 4.3 g）を0℃で加え、30分間かき混ぜた。4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（18 g）のTHF（90 ml）溶液を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈し、5％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をヘキサンから再結晶して4-（2-エトキシ-2-オキソエチリデン）-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルを黄色固体（12.8 g， 53％）として得た。
得られた固体（12.8 g）のメタノール（130 ml）溶液に10％パラジウム―炭素（1.3 g）を加え、水素雰囲気下にかき混ぜた。反応終了後、触媒をろ去、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色油状物（12.9 g， 定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.02-1.33 （2H， m）， 1.26 （3H， t， J = 7.0）， 1.45 （9H， s）， 1.60-1.80 （2H， m）， 1.80-2.05 （1H， m）， 2.23 （2H， d， J = 7.0）， 2.60-2.83 （2H， m）， 3.95-4.22 （2H， m）， 4.13 （2H， q， J = 7.0）.
122b） 2-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］酢酸エチル
実施例122a）で得た2-（1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル）酢酸エチルから実施例91e）と同様にして題記化合物を無色油状物（51％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.28 （3H， t， J = 7.0）， 1.20-1.44 （2H， m）， 1.74-1.90 （2H， m）， 1.92-2.32 （3H， m）， 2.45 （3H， s）， 2.86 （2H， dt， J = 2.4 and 12.6）， 3.78-3.94 （2H， m）， 4.16（2H， q， J = 7.0）， 6.44-6.58 （2H， m）， 8.15（1H， d， J = 6.0）.
122c） 2-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］酢酸
実施例122b）で得た2-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］酢酸エチル（5.2g）、水酸化ナトリウム（1.3 g）、水（10 ml）およびメタノール（2 ml）の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、1N塩酸で中和し、減圧濃縮した。残留物をCHP-20カラムで精製して題記化合物を無色粉末（43％）として得た。NMR （DMSO-d6） δ: 1.08-1.24 （2H， m）， 1.71 （2H， d， J = 12.9）， 1.82-1.98 （1H， m）， 2.16 （2H， d， J = 6.6）， 2.23 （3H， s）， 2.78 （2H， t， J = 12.6）， 3.88 （2H， d， J = 13.2）， 6.61 （1H， dd， J = 2.4 and 6.0）， 6.67 （1H， d， J = 2.4）， 7.99 （1H， d， J = 6.0）.
122d） （R）-4-［2-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル-1-ピロリジル］-2-オキソエチル］-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン
実施例122c）で得た2-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］酢酸と実施例121e）で得た（R）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチルピロリジン臭化水素酸塩から実施例113h）と同様にして題記化合物を無色粉末（23％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.05-1.35 （2H， m）， 1.50-3.00 （11H， m）， 2.46 （3H， s）， 3.05-3.25 （1H， m）， 3.25-3.55 （2H， m）， 3.67-4.02 （3H， m）， 4.25-4.45 （1H， m）， 6.44-6.56 （2H， m）， 7.58 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.86-8.02 （4H， m）， 8.06-8.18 （1H， m）， 8.49 （1H， s）.
元素分析値 C28H32N3O3SCl・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 62.85； H， 6.22； N， 7.85
実測値（％）：C， 62.65； H， 6.10； N， 7.99
実施例123
（S）-4-［2-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル-1-ピロリジル］-2-オキソエチル］-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン
実施例122c）で得た2-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］酢酸と実施例113e）で得た（S）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチルピロリジン臭化水素酸塩から実施例113h）と同様にして題記化合物を無色粉末（21％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.08-1.35 （2H， m）， 1.60-2.60 （9H， m）， 2.47 （3H， s）， 2.75-2.98 （2H， m）， 3.16 （1H， dd， J = 9.8 and 13.6）， 3.25-3.55 （2H， m）， 3.76-4.05 （3H， m）， 4.26-4.45 （1H， m）， 6.46-6.56 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.86-8.00 （4H， m）， 8.08-8.14 （1H， m）， 8.49 （1H， s）.
実施例124
3-（5-クロロ-2-インドリル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
124a） 3-（5-クロロ-2-インドリル）チオプロピオン酸
5-クロロ-2-インドリンチオン（Takada， S et al.， Chem. Pharm. Bull.， 1984， 32， 877）から実施例114a）と同様にして題記化合物を淡黄色結晶（70％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.68 （2H， t， J = 7.0）， 3.06 （2H， t， J = 7.0）， 6.62 （1H， d， J = 1.2）， 7.14 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.24 （1H， d， J = 8.8）， 7.52 （1H， d， J = 1.2）， 8.35 （1H， s）.
124b） 4-［N-［3-（5-クロロ-2-インドリル）チオプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例124a）で得た3-（5-クロロ-2-インドリル）チオプロピオン酸と4-メチルアミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例30b）と同様にして題記化合物を無色結晶（43％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.42-1.63 （4H， m）， 1.46 and 1.47 （total 9H， each s）， 2.60-2.90 （4H， m）， 2.82 and 2.85 （total 3H， each s）， 3.18 （2H，t， J = 6.6）， 3.50-3.70 （0.2H， m）， 4.05-4.35 （2H， m）， 4.58-4.75 （0.8H， m）， 6.52 （1H， d， J = 2.0）， 7.12 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.28 （1H， d， J = 8.8）， 7.48 （1H， d， J = 2.0）， 9.60 （1H， bs）.
124c） 4-［N-［3-（5-クロロ-2-インドリル）スルホニルプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例124b）で得た4-［N-［3-（5-クロロ-2-インドリル）チオプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例7d）と同様にして題記化合物を無色結晶（93％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.42-1.72 （4H， m）， 1.46 and 1.48 （total 9H， each s）， 2.60-3.00 （4H， m）， 2.78，2.84 （total 3H， each s）， 3.68 （2H， t， J = 7.2）， 4.05-4.55 （3H， m）， 7.14 （1H， s）， 7.33 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.41 （1H， d， J = 8.8）， 7.68 （1H， s）， 9.82 （0.75H， s）， 9.93 （0.25H， s）.
124d） 3-（5-クロロ-2-インドリル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例124c）で得た4-［N-［3-（5-クロロ-2-インドリル）スルホニルプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例83c）と同様にして題記化合物を無色粉末（33％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.90 （4H， m）， 2.45 （2.25H， s）， 2.48 （0.75H， s）， 2.78 （0.75H， s）， 2.83 （2.25H， s）， 3.69 （2H， t， J = 7.2）， 3.70-4.05 （2.25H， m）， 4.50-4.65 （0.75H， s）， 6.45-6.60 （2H， m）， 7.14 （0.75H， s）， 7.15 （0.25H， s）， 7.33 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.41 （1H， d， J = 8.8）， 7.69 （1H， d， J = 2.0）， 8.16 （0.75H， d， J = 6.0）， 8.20 （0.25H， d， J = 6.0）.
元素分析値 C23H27ClN4O3S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 57.07； H， 5.83； N， 11.58
実測値（％）：C， 57.10； H， 5.92； N， 11.53
実施例125
3-（5-クロロ-1-メチル-2-インドリル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
125a） 4-［N-［3-（5-クロロ-1-メチル-2-インドリル）スルホニルプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例124c）で得た4-［N-［3-（5-クロロ-2-インドリル）スルホニルプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.35 g）のDMF（10 ml）溶液へ水素化ナトリウム（60％油性； 36 mg）を加え30分間かき混ぜた後、よう化メチル（0.1 ml）を加え室温でさらに16時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.34 g， 90％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.15-1.70 （4H， m）， 1.45， 1.48 （total 9H， each s）， 2.50-2.66 （2H， m）， 2.76 （3H， s）， 2.80 （2H， t， J = 7.0）， 3.66 （2H， t， J = 7.0）， 4.00-4.30 （1H， m）， 4.03 （3H， s）， 7.17 and 7.18 （total 1H， each s）， 7.32-7.40 （2H， m）， 7.65，7.66 （total 1H， each d， J = 2.0）
125b） 3-（5-クロロ-1-メチル-2-インドリル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例125a）で得た4-［N-［3-（5-クロロ-1-メチル-2-インドリル）スルホニルプロピオニル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例83c）と同様にして題記化合物を無色粉末（14％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.20-1.34 （2H， m）， 1.40-1.90 （2H， m）， 2.44 and 2.47 （total 3H， each s）， 2.67-2.95 （2H， m）， 2.75 （3H， s）， 2.80 （2H， t， J = 6.8）， 3.68 （2H， t， J = 6.8）， 3.80-3.90 （2H， m）， 4.04 and 4.05 （total 3H， each s）， 4.15-4.26 （1H， m）， 6.40-6.58 （2H， m）， 7.17 and 7.19 （total 1H， each s）， 7.33-7.42 （2H， m）， 7.66 （1H， d， J = 1.6）， 8.15 and 8.19 （total 1H， d， J = 6.0）.
元素分析値 C24H29ClN4O3S・0.25H2Oとして
計算値（％）：C， 58.41； H， 6.02； N， 11.35
実測値（％）：C， 58.25； H， 6.00； N， 11.17
実施例126
4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-3-ピペリジル］ブタンアミド
126a） 3-［N-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルブタノイル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例24c）で得た4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル酪酸と実施例115c）で得た3-（メチルアミノ）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例30b）と同様にして題記化合物を無色粉末（80％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.44 and 1.47（total 9H， each s）， 1.45-1.85 （4H， m）， 2.00-2.20 （2H， m）， 2.45-2.80 （4.6H， m）， 2.80 and 2.84 （total 3H， each s）， 3.32 （2H， t， J = 7.2）， 3.45-3.60 （0.4H， m）， 3.84-4.42 （2H， m）， 7.58 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.86-8.00 （4H， m）， 8.48 （1H， s）.
126b） 4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-3-ピペリジル］ブタンアミド
実施例126a）で得た3-［N-［4-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルブタノイル］-N-メチルアミノ］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例83c）と同様にして題記化合物を無色粉末（44％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.60-1.93 （4H， m）， 2.06-2.20 （2H， m）， 2.43 （2H， s， 2/3Me）， 2.46 （1H， s， 1/3Me）， 2.50-2.83 （4H， m）， 2.88 （1H， s， 1/3NMe）， 2.90 （2H， s， 2/3NMe）， 3.25-3.45 （2H， m）， 3.62-3.92 （2H， m）， 4.40-4.58 （1H， m）， 6.47-6.60 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.86-8.00 （4H， m）， 8.13 （2/3H， d， J = 6.4）， 8.20 （1/3H， d， J = 6.4）， 8.46 （1/3H， s）， 8.48 （2/3H， s）.
元素分析値 C26H30ClN3O3S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 61.34； H， 6.14； N， 8.25
実測値（％）：C， 61.19； H， 6.12； N， 8.24
実施例127
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
127a） ［1-（2-メチル4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミン
実施例42a）で得た1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリドン（0.67 g）の酢酸（8 ml）溶液へ酢酸アンモニウム（2.71 g）を加え、0℃で1時間かき混ぜた後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（0.90 g）を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物へ塩化メチレンと炭酸カリウム水溶液を加えアルカリ性にした。有機相を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して題記化合物を黄色油状物（0.53 g， 79％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.28-1.65 （4H， m）， 1.88-2.00 （3H， m）， 2.44 （3H， s）， 2.82-2.97 （2H， m）， 3.80-3.87 （2H， m）， 6.49-6.54 （2H， m）， 8.15 （1H， d， J = 5.8）.
127b） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例127a）で得た［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミンから実施例76b）と同様にして題記化合物を無色粉末（15％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.35-1.48 （2H， m）， 1.89-1.94 （2H， m）， 2.44 （3H， s）， 2.68 （2H， t， J = 7.5）， 2.85-2.97 （2H， m）， 3.55 （2H， d， J = 7.5）， 3.76-3.83 （2H， m）， 3.93 （1H， m）， 5.57 （1H， d， J = 7.6）， 6.47-6.51 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.88-7.96 （4H， m）， 8.16 （1H， d， J = 5.8）， 8.46 （1H， d， J = 0.8）.
元素分析値 C24H26N3ClO3S・0.3H2Oとして
計算値（％）：C， 60.38； H， 5.62； N， 8.80
実測値（％）：C， 60.46； H， 5.46； N， 8.90
実施例128
N-ベンジル-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
128a） N-ベンジル-N-［1-（2-メチル4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミン
実施例42a）で得た1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリドンとベンジルアミンから実施例30a）と同様にして題記化合物を黄色油状物（98％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.35-1.69 （2H， m）， 1.94-2.02 （2H， m）， 2.44 （3H， s）， 2.63-3.09 （3H， m）， 3.79-3.87 （4H， m）， 6.48-6.55 （2H， m）， 7.25-7.34 （5H， m）， 8.14 （1H， d， J = 6.0）.
128b） N-ベンジル-3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例128a）で得たN-ベンジル-N-［1-（2-メチル4-ピリジル）-4-ピペリジル］アミンから実施例76b）と同様にして題記化合物を淡黄色粉末（36％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.47-1.80 （4H， m）， 2.41-2.45 （3H， m）， 2.68-3.18 （4H， m）， 3.52-3.89 （2H， m）， 3.89-3.96 （2H， m）， 4.46 and 4.52 （2H， each s）， 4.63-4.69 （1H， m）， 6.41-6.50 （2H， m）， 7.07-7.30 （5H， m）， 7.56-7.62 （1H， m）， 7.76-7.95 （3H， m）， 8.11-8.51 （2H， m）.
元素分析値 C31H32N3ClO3S・0.2H2Oとして
計算値（％）：C， 65.82； H， 5.77； N， 7.43
実測値（％）：C， 65.57； H， 5.98； N， 7.75
実施例129
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-N-（2-ピリジル）メチルプロパンアミド
129a） N-［1-（2-メチル4-ピリジル）-4-ピペリジル］-N-（2-ピリジル）メチルアミン
実施例42a）で得た1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリドンとN-（2-ピリジル）メチルアミンから実施例30a）と同様にして題記化合物を黄色油状物（41％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.39-1.56 （2H， m）， 1.98-2.08 （2H， m）， 2.43 （3H， s）， 2.74-2.96 （3H， m）， 3.80-3.86 （2H， m）， 3.97 （2H， s）， 6.50-6.54 （2H， m）， 7.17 （1H， t， J = 6.2）， 7.27-7.69 （1H， m）， 8.14 （1H， d， J = 6.0）， 8.55 （1H， d， J = 4.8）.
129b） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-N-（2-ピリジル）メチルプロパンアミド
実施例129a）で得たN-［1-（2-メチル4-ピリジル）-4-ピペリジル］-N-（2-ピリジル）メチルアミンから実施例76b）と同様にして題記化合物を無色粉末（50％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.45-1.64 （4H， m）， 2.42 and 2.45 （3H， each s）， 2.79-3.19 （4H， m）， 3.57-3.65 （2H， m）， 3.80-3.97 （2H， m）， 4.52-4.72 （3H， m）， 6.41-6.50 （2H， m）， 7.09-7.17 （2H， m）， 7.56-7.64 （2H， m）， 7.84-7.98 （4H， m）， 8.10-8.18 （1H， m）， 8.40-8.51 （2H， m）.
元素分析値 C30H31N4ClO3S・H2Oとして
計算値（％）：C， 62.00； H， 5.72； N， 9.64
実測値（％）：C， 62.09； H， 5.36； N， 9.63
実施例130
1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン
130a） 4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル
1-Boc-ピペラジンから実施例90e）と同様にして題記化合物を褐色固体（92％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.49 （9H， s）， 2.46 （3H， s）， 3.28-3.33 （4H， m）， 3.53-3.58 （4H， m）， 6.48-6.55 （2H， m）， 8.19 （1H， d， J = 5.8）.
130b） 4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジン二塩酸塩
実施例130a）で得た4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチルから実施例70a）と同様にして題記化合物を褐色粉末（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.57 （3H， s）， 3.42 （4H， t， J = 5.5）， 4.01 （4H， t， J = 5.3）， 7.14-7.18 （2H， m）， 8.13 （1H， dd， J = 2.2 and 8.0）.
130c） 1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン
実施例130b）で得た4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジン二塩酸塩から実施例30b）と同様にして題記化合物を無色粉末（55％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.48 （3H， s）， 2.89-2.97 （2H， m）， 3.23-3.28 （2H， m）， 3.34-3.39 （2H， m）， 3.55-3.71 （6H， m）， 6.47-6.53 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.92-7.96 （4H， m）， 8.22 （1H， d， J = 5.4）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C23H24N3ClO3S・0.1H2Oとして
計算値（％）：C， 60.08； H， 5.31； N， 9.14
実測値（％）：C， 59.78； H， 5.39； N， 9.42
実施例131
1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジンカルボン酸メチル
131a） 4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-1，2-ジカルボン酸 1-ベンジル 2-メチル
ピペラジン-1，2-ジカルボン酸 1-ベンジル 2-メチル塩酸塩（公開特許公報 平3-232864）から実施例90e）と同様にして題記化合物を黄色油状物（63％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.46 （3H， s）， 2.46-3.43 （3H， m）， 3.67-3.73 （3H， m）， 4.00-4.42 （3H， m）， 4.80-4.93 （1H， m）， 5.17-5.21 （2H， m）， 6.49-6.54 （2H， m）， 7.34-7.38 （5H， m）， 8.20 （1H， d， J = 5.4）.
131b） 4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-ジカルボン酸メチル
実施例131a）で得た4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-1，2-ジカルボン酸 1-ベンジル 2-メチル（1.0 g）と10％パラジウム―炭素（0.15 g）をメタノール（15 ml）に加え、常温常圧で加水素分解した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色油状物（0.53 g， 83％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.15 （1H， br）， 2.47 （3H， s）， 2.86-3.82 （10H， m）， 6.53-6.59 （2H， m）， 8.18 （1H， d， J = 5.8）.
131c） 1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジンカルボン酸メチル
実施例131b）で得た4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-ジカルボン酸メチルから実施例30b）と同様にして題記化合物を無色粉末（52％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.47 （3H， s）， 2.89-3.20 （4H， m）， 3.43-3.85 （7H， m）， 4.31-4.60 （2H， m）， 5.19 （1H， m）， 6.49-6.55 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.89-7.98 （4H， m）， 8.22 （1H， d， J = 6.2）， 8.49 （1H， s）.
元素分析値 C25H26N3ClO5S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 57.19； H， 5.18； N， 8.00
実測値（％）：C， 57.43； H， 5.57； N， 8.16
実施例132
（S）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］ピロリジン-1-カルボキサミド
132a） （S）-4-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル-1-ピロリジル］カルボニルアミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸（0.40 g）とトリエチルアミン（0.34 ml）のトルエン（8.0 ml）溶液へ0℃でアジ化ジフェニルホスホリル（0.53 ml）を加え、80℃で２時間かき混ぜた。反応液を室温に戻し、実施例113e）で得た（S）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチルピロリジン（0.64 g）のトルエン（2 ml）溶液を加え、80℃で1時間かき混ぜた。反応液を5％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水で順次に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.88 g， 定量的）として得た。
132b） （S）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］ピロリジン-1-カルボキサミド
実施例132a）で得た（S）-4-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル-1-ピロリジル］カルボニルアミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例83c）と同様にして題記化合物を無色粉末（8％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.22-1.52 （2H， m）， 1.82-2.34 （6H， m）， 2.44 （3H， s）， 2.84-3.02 （2H， m）， 3.10-3.34 （3H， m）， 3.68-3.90 （4H， m）， 4.20-4.42 （2H， m）， 6.44-6.56 （2H， m）， 7.58 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.86-7.98 （4H， m）， 8.14 （1H， d， J = 5.8）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C27H31N4O3SCl・2H2Oとして
計算値（％）：C， 57.59； H， 6.26； N， 9.95
実測値（％）：C， 57.53； H， 5.81； N， 10.28
実施例133
（S）-N-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル-1-ピロリジル］-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン-4-カルボキサミド
133a） （S）-4-［N-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル-1-ピロリジル］カルバモイル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例113e）で得た（S）-2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチルピロリジン臭化水素酸塩（2.4 g）、酢酸（24 ml）および水（2.4 ml）の混合物へ0℃で亜硝酸ナトリウム（2.12 g）を加え、室温でさらに2時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物をエーテルに溶解して水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた油状物を酢酸（18 ml）と水（24 ml）に溶解して、亜鉛粉（1.69 g）を加えて室温で2時間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和重曹水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸（1.41 g）、HOBt（1.13 g）およびWSC（1.77 g）を上で得た塩化メチレン溶液へ加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末（1.88 g， 57％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.44 and 1.46 （total 9H， each s）， 1.48-1.98 （7H， m）， 2.08-2.58 （2H， m）， 2.60-3.02 （3H， m）， 3.10-3.36 （2H， m）， 3.40-3.62 （2H， m）， 3.96-4.26 （2H， m）， 5.92 and 6.68 （total 1H， each s）， 7.60 （1H， dd， J = 2.1 and 8.7）， 7.82-8.00 （4H， m）， 8.44 and 8.46 （total 1H， each s）.
133b） （S）-N-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル-1-ピロリジル］-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン-4-カルボキサミド
実施例133a）で得た（S）-4-［N-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルメチル-1-ピロリジル］カルバモイル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例83c）と同様にして題記化合物を褐色粉末（22％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.48-1.96 （7H， m）， 2.04-2.50 （2H， m）， 2.43 （3H， s）， 2.70-3.10 （3H， m）， 3.16-3.38 （2H， m）， 3.42-3.68 （2H， m）， 2.74-3.96 （2H， m）， 6.40-6.56 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.82-8.00 （4H， m）， 8.11 （1H， d， J = 5.8）， 8.45 （1H， d， J = 1.2）.
元素分析値 C27H31N4O3SCl・1.5H2Oとして
計算値（％）：C， 58.53； H， 6.18； N， 10.11
実測値（％）：C， 58.67； H， 5.86； N， 10.06
実施例134
1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N-メチル-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボキサミド
134a） 1-ベンジルオキシ-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸
実施例131a）で得た4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-1，2-ジカルボン酸 1-ベンジル 2-メチル（1.30 g）および1N水酸化ナトリウム水溶液（7.0 ml）のメタノール（10 ml）溶液を室温で2時間かき混ぜた後、1N塩酸で中和した。反応液を減圧濃縮し、残留物をXAD-2カラムで精製し、題記化合物を淡黄色粉末（1.39 g， 定量的）として得た。NMR （CD3OD） δ: 2.49 （3H， s）， 3.32-4.81 （7H， m）， 5.17-5.18 （2H， m）， 6.99 （2H， br）， 7.33-7.38 （5H， m）， 7.97 （1H， d， J = 7.6）.
134b） 2-（N-メチルカルバモイル）-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例134a）で得た1-ベンジルオキシ-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸とメチルアミンから実施例76b）と同様にして題記化合物を無色粉末（81％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.45 （3H， s）， 2.79 （3H， d， J = 4.8）， 2.95-3.61 （4H， m）， 4.10-4.79 （3H， m）， 5.20 and 5.22 （2H， each s）， 6.52-6.59 （2H， m）， 7.38 （5H， br）， 8.18 （1H， d， J = 5.8）.
134c） N-メチル-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン-2-カルボキサミド
実施例134b）で得た2-（N-メチルカルバモイル）-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルから実施例129b）と同様にして題記化合物を無色油状物（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.45 （3H， s）， 2.85 （3H， d， J = 5.1）， 2.96-3.17 （4H， m）， 3.47-3.54 （3H， m）， 3.81-3.86 （1H， m）， 6.55 （1H， dd， J = 2.6 and 6.0）， 6.60 （1H， d， J = 2.4）， 6.99 （1H， br）， 8.18 （1H， d， J = 4.0）.
134d） 1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N-メチル-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボキサミド
実施例134c）で得えたN-メチル-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン-2-カルボキサミドから実施例76b）と同様にして題記化合物を無色粉末（30％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.47 （3H， s）， 2.73-5.22 （14H， m）， 6.54-6.61 （2H， m）， 6.72-6.74 （1H， m）， 7.62 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.88-8.01 （4H， m）， 8.20 （1H， d， J = 5.8）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C25H27N4ClO4S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 57.30； H， 5.39； N， 10.69
実測値（％）：C， 57.47； H， 5.44； N， 10.38
実施例135
2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸エチル
135a） 2-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸エチル
2-（2-ピペラジル）酢酸エチル（公開特許公報 平3-232864）から実施例90e）と同様にして題記化合物を黄色油状物（74％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.29 （3H， t， J = 7.1）， 1.64 （1H， br）， 2.44-3.70 （12H， m）， 4.18 （2H， q， J = 7.1）， 6.50-6.54 （2H， m）， 8.18 （1H， d， J = 6.2）.
135b） 2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸エチル
実施例135a）で得た2-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸エチルから実施例76b）と同様にして題記化合物を黄色粉末（50％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.18-1.30 （3H， m）， 2.46 （3H， s）， 2.59-3.07 （6H， m）， 3.45-4.96 （9H， m）， 6.45-6.49 （2H， m）， 7.56-7.62 （1H， m）， 7.95-7.97 （4H， m）， 8.20 （1H， d， J = 5.8）， 8.49 （1H， d， J = 3.0）.
元素分析値 C27H30N3ClO5S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 58.63； H， 5.65； N， 7.60
実測値（％）：C， 58.33； H， 5.72； N， 7.56
実施例136
2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジル］アセトアミドおよび1-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルアセチル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン
136a） 1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ニトロソピペラジン
実施例130b）で得た4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジン二塩酸塩（1.00 g）の水溶液（10 ml）へ亜硝酸ナトリウム（0.41 g）の水溶液（2 ml）を0℃でゆっくり加え、さらにその温度で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮して得られた残留物をエタノールに溶解し、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮して題記化合物を褐色固体（0.97 g， 定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.56 （3H， s）， 3.93 （4H， s）， 3.95-4.01 （2H， m）， 4.58-4.64 （2H， m）， 7.07-7.11 （2H， m）， 8.07-8.11 （1H， m）.
136b） 4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジルアミン
実施例136a）で得た1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ニトロソピペラジン（0.97 g）の酢酸（5 ml）溶液を亜鉛末（1.10 g）の水（5 ml）けん濁液へ加え、室温で激しく15時間かき混ぜた。反応液を80℃に加熱し、熱時ろ過した。ろ液を40％水酸化カリウム水溶液でアルカリ性にして塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物を4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジンを含む黄色油状物（0.52 g， 68％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.45 （3H， s）， 2.74 （2H， t， J = 5.1）， 2.97-3.02 （2H， m）， 3.26-3.31 （2H， m）， 3.38 （2H， t， J = 5.2）， 6.49-6.55 （2H， m）， 8.19 （1H， d， J = 6.0）.
136c） 2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジル］アセトアミドおよび1-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルアセチル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン
実施例136b）で得た4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジンを含む4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジルアミンから実施例30b）と同様にして題記化合物を得た。
2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジル］アセトアミド：黄色粉末（18％）、NMR （CDCl3） δ: 2.47 and 2.48 （3H， each s）， 2.65 （1H， m）， 2.98-4.55 （10H， m）， 6.45-6.55 （2H， m）， 7.41-7.97 （5H， m）， 8.19-8.24 （1H， m）， 8.48-8.50 （1H， m）.
元素分析値 C22H23N4ClO3S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 56.46； H， 5.17； N， 11.97
実測値（％）：C， 56.19； H， 5.41； N， 11.87
1-［2-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルアセチル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン：無色粉末（27％）、NMR （CDCl3） δ: 2.49 （3H， s）， 3.34-3.87 （8H， m）， 4.36 （2H， s）， 6.51-6.57 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.88-7.97 （4H， m）， 8.24 （1H， d， J = 6.0）， 8.48 （1H， m）.
元素分析値 C22H22N3ClO3S・0.3H2Oとして
計算値（％）：C， 58.80； H， 5.07； N， 9.35
実測値（％）：C， 58.66； H， 5.15； N， 9.72
実施例137
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジル］プロパンアミド
実施例136b）で得た4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジンを含む4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジルアミンから実施例30b）と同様にして題記化合物を無色粉末（29％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.45 and 2.48 （3H， each s）， 2.62-2.69 （2H， m）， 2.89-3.14 （6H， m）， 3.41-3.59 （4H， m）， 3.75 （1H， br）， 6.27-6.63 （3H， m）， 7.56-7.64 （1H， m）， 7.93-7.97 （4H， m）， 8.17-8.24 （1H， m）， 8.47-8.50 （1H， m）.
元素分析値 C23H25N4ClO3S・0.8H2Oとして
計算値（％）：C， 56.68； H， 5.50； N， 11.49
実測値（％）：C， 56.50； H， 5.23； N， 11.32
実施例138
3-（5-クロロ-2-ベンゾチエニル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
138a） 塩化5-クロロベンゾチオフェン-2-スルホニル
塩化スルフリル（1.36 ml）を0℃でDMF（1.46 g）へ滴下し、室温で15分間かき混ぜた後、5-クロロベンゾチオフェン（Pla P. A. et al.， J. Heterocyclic Chem.， 1988， 25， 1271）（1.68 g）を加え、90℃で3時間かき混ぜた。反応液へ氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、ヘキサンから再結晶して題記化合物を無色結晶（0.52 g， 20％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 7.54 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.88 （1H， d， J = 8.8）， 8.30 （1H， d， J = 1.8）， 8.56 （1H， s）.
138b） 3-（5-クロロ-2-ベンゾチエニル）スルホニルプロピオン酸tert-ブチル
実施例138a）で得た塩化5-クロロベンゾチオフェン-2-スルホニル（0.43 g）を水素化ほう素ナトリウム（0.12 g）のTHF（10 ml）けん濁液へ加え、40℃で7時間かき混ぜた。反応液へ氷水を加え、10％塩酸でpH12に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（50 ml）に溶解し、トリエチルアミン（1.4 ml）とアクリル酸tert-ブチル（1.03 g）を加えて20時間還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸でpH2とした。混合液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製後、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して題記化合物を無色結晶（0.25 g， 44％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.39 （9H， s）， 2.71 （2H， t， J = 7.7）， 3.52 （2H， t， J = 7.7）， 7.47 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.85 （1H， d， J = 8.8）， 8.26 （1H， d， J = 1.8）， 8.39 （1H， s）.
138c） 3-（5-クロロ-2-ベンゾチエニル）スルホニルプロピオン酸
実施例138b）で得た3-（5-クロロ-2-ベンゾチエニル）スルホニルプロピオン酸tert-ブチル（0.28 g）のトルエン（2 ml）溶液へトリフルオロ酢酸（2 ml）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をヘキサン／酢酸エチルで結晶化して題記化合物を無色結晶（0.24 g， 98％）として得た。NMR （CDCl3+DMSO-d6） δ: 2.75 （2H， t， J = 7.7）， 3.55 （2H， t， J = 7.7）， 7.47 （1H， dd， J = 2.2 and 8.4）， 7.87 （1H， d， J = 8.4）， 8.25 （1H， d， J = 2.2）， 8.42 （1H， s）.
138d） 3-（5-クロロ-2-ベンゾチエニル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例138c）で得た3-（5-クロロ-2-ベンゾチエニル）スルホニルプロピオン酸と実施例42b）で得た4-メチルアミン-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジンから実施例30b）同様にして題記化合物を無色結晶（50％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.40-2.00 （5H， m）， 2.44 （2.25H， s）， 2.47 （0.75H， s）， 2.76 （0.75H， s）， 2.78-3.10 （4H，m）， 2.84 （2.25H， s）， 3.52-3.76 （2H， m）， 3.72-4.10 （2.25H， m）， 4.48-4.80 （0.25H， m）， 6.40-6.60 （2H， m）， 7.47 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.86 （1H， d， J = 8.8）， 8.16 （1H， d， J = 5.8）， 8.25 （1H， d， J = 1.8）， 8.40 （0.75H， s）， 8.42 （0.25H， s）.
元素分析値 C23H26N3ClO3S2・0.25EtOH・0.25H2Oとして
計算値（％）：C， 55.55； H， 5.55； N， 8.27
実測値（％）：C， 55.58； H， 5.41； N， 8.12
実施例139
3-（6-クロロ-2-ベンゾチエニル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
139a） 塩化6-クロロベンゾチオフェン-2-スルホニル
6-クロロベンゾチオフェン（WO 98/24784）から実施例138a）と同様にして題記化合物（10％）を得た。NMR （CDCl3） δ: 7.60（1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.95 （1H， d， J = 1.8）， 8.24 （1H， d， J = 8.8）， 8.50 （1H， s）.
139b） 3-（6-クロロ-2-ベンゾチエニル）スルホニルプロピオン酸tert-ブチルおよび3-（6-クロロ-2-ベンゾチエニル）スルホニルプロピオン酸
実施例139a）で得た塩化6-クロロベンゾチオフェン-2-スルホニルから実施例138b）と同様の反応により題記化合物を得た。
3-（6-クロロ-2-ベンゾチエニル）スルホニルプロピオン酸tert-ブチル：無色結晶（8％）、NMR （CDCl3） δ: 1.39 （9H， s）， 2.70 （2H， t， J = 7.7）， 3.50 （2H， t， J = 7.7）， 7.53 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.92 （1H， d， J = 1.8）， 8.19 （1H， d， J = 8.8）， 8.33 （1H， s）.
3-（6-クロロ-2-ベンゾチエニル）スルホニルプロピオン酸：結晶（16％）、NMR （CDCl3+DMSO-d6） δ: 2.74 （2H， t， J = 7.5）， 3.54 （2H， t， J = 7.5）， 7.52 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.94 （1H， d， J = 1.8）， 8.18 （1H， d， J = 8.8）， 8.33（1H， s）.
139c） 3-（6-クロロ-2-ベンゾチエニル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例139b）で得た3-（6-クロロ-2-ベンゾチエニル）スルホニルプロピオン酸から実施例30b）から同様にして題記化合物を無色粉末（50％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.45-2.00 （5H， m）， 2.45 and 2.47（total 3H， each s）， 2.70-3.10 （4H， m）， 2.77 and 2.83 （total 3H， each s）， 3.50-3.70 （2H， m）， 3.70-4.10 （2.25H， m）， 4.48-4.80 （0.75H， m）， 6.40-6.60 （2H， m）， 7.52 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.93 （1H， d， J = 1.8）， 8.10-8.20 （1H， m）， 8.19 （1H， d， J = 8.8）， 8.34 and 8.35 （total 1H， each s）.
元素分析値 C23H26ClN3O3S2・0.25H2Oとして
計算値（％）：C， 55.56； H， 5.38； N， 8.46
実測値（％）：C， 55.58； H， 5.41； N， 8.35
実施例140
3-（5-クロロ-2-ベンゾフラニル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
140a） 1-クロロ-4-（2，2-ジエトキシエトキシ）ベンゼン
4-クロロフェノール（12.9 g）、炭酸カリウム（13.8 g）および1-ブロモ-2，2-ジエトキシエタン（17.7 g）をDMF（100 ml）に加え、150℃で17時間かき混ぜた。DMFを減圧留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、題記化合物（24.5 g， 定量的）を得た。NMR （CDCl3） δ: 3.46 （6H， s）， 3.97 （2H， d， J = 5.0）， 4.70 （1H， t， J = 5.0）， 6.86 （2H， d， J = 8.8）， 7.23 （2H， d， J = 8.8）.
140b） 5-クロロベンゾフラン
ポリリン酸（60 g）と4-クロロベンゼン（300 ml）混合物へ還流下、実施例140a）で得た1-クロロ-4-（2，2-ジエトキシエトキシ）ベンゼン（24.5 g）を滴下し、14時間還流した。反応液へ氷水を加え、ヘキサンで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を淡黄色油状物（10 g， 66％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 6.73 （1H， dd， J = 2.2 and 2.2）， 7.25 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.43 （1H， d， J = 8.8）， 7.57 （1H， d， J = 2.2）， 7.64 （1H， d， J = 2.2）.
140c） 塩化5-クロロベンゾフラン-2-スルホニル
窒素気流下にクロロスルホン酸（6.5 g）を五塩化りん（4.6 g）へ滴下し、さらに10分間かき混ぜた後、実施例140b）で得た5-クロロベンゾフラン（3.4 g）を加え55℃で15分間かき混ぜた。反応液へ氷水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色結晶（2.1 g， 39％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 7.49 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.59 （1H， d， J = 8.8）， 7.93 （1H， d， J = 2.2）， 8.39 （1H， s）.
140d） 3-（5-クロロ-2-ベンゾフラン）スルホニルプロピオン酸tert-ブチル
実施例140c）で得た塩化5-クロロベンゾフラン-2-スルホニルから実施例138b）と同様にして題記化合物を無色結晶（11％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.39 （9H， s）， 2.75 （2H， t， J = 7.7）， 3.53 （2H， t， J = 7.7）， 7.42 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.54 （1H， d， J = 8.8）， 7.87 （1H， d， J = 2.2）， 8.21 （1H， s）.
140e） 3-（5-クロロ-2-ベンゾフラン）スルホニルプロピオン酸
実施例140d）で得た3-（5-クロロ-2-ベンゾフラン）スルホニルプロピオン酸tert-ブチルから実施例138c）と同様にして題記化合物を無色結晶（79％）として得た。NMR （CDCl3+DMDO-d6） δ: 2.80 （2H， t， J = 7.7）， 3.57 （2H， t， J = 7.7）， 7.42 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.55 （1H， d， J = 8.8）， 7.87 （1H， d， J = 2.2）， 8.24 （1H， s）.
140f） 3-（5-クロロ-2-ベンゾフラニル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例140e）で得た3-（5-クロロ-2-ベンゾフラン）スルホニルプロピオン酸から実施例30b）同様にして題記化合物を無色粉末（35％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.90 （4H， m）， 2.45 and 2.47 （total 3H， each s）， 2.76 and 2.84 （total 3H， each s）， 2.80-3.10 （4H， m）， 3.50-3.75 （2H， m）， 3.80-4.15 （2H， m）， 4.40-4.80 （1H， m）， 6.45-6.60 （2H， m）， 7.30-7.60 （2H， m）， 7.86 （1H， d， J = 2.2）， 8.16 （1H， d， J = 6.2）， 8.24 and 8.25（total 1H， each s）.
元素分析値 C23H26ClN3O4Sとして
計算値（％）：C， 58.04； H， 5.51； N， 8.83
実測値（％）：C， 57.89； H， 5.78； N， 9.11
実施例141
N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-3-［4-（4-ピリジル）フェニル］スルホニルプロパンアミド
141a） 3-［4-（4-ピリジル）フェニル］スルホニルプロピオン酸tert-ブチル
実施例59b）で得た3-（4-ブロモフェニル）スルホニルプロピオン酸tert-ブチル（1.40 g）、4-ピリジルほう酸（0.50 g）およびテトラキストリフェニルホスホニウムパラジウム（0.25 g）を2M炭酸ナトリウム水溶液（4 ml）とジメトキシエタン（15 ml）の混合液へ加え、アルゴン雰囲気下に15時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色固体（0.19 g， 14％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.40 （9H， s）， 2.70 （2H， t， J = 7.7）， 3.45 （2H， t， J = 7.7）， 7.53 （2H， d， J = 6.2）， 7.82 （2H， d， J = 8.2）， 8.04 （2H， d， J = 8.2）， 8.75 （2H， d， J = 6.2）.
141b） N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］-3-［4-（4-ピリジル）フェニル］スルホニルプロパンアミド
実施例141a）で得た3-［4-（4-ピリジル）フェニル］スルホニルプロピオン酸tert-ブチル（0.19 g）のTFA（5 ml）溶液を室温で1時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物をDMF（10 ml）に溶解し、実施例42b）で得た4-メチルアミン-1-（2-メチル-4-ピリジル）ピペリジン（0.20 g）とDMTMM（0.42 g）を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物へ重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色固体（15 mg， 6％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.50-1.95 （4H， m）， 2.65 and 2.68 （3H， s）， 3.12 （2H， m）， 3.54 （2H， t， J = 7.6）， 4.07 （2H， m）， 4.76 （1H， m）， 6.50-6.64 （2H， m）， 7.54 （2H， d， J = 6.4）， 7.84 （2H， d， J = 8.4）， 8.00-8.20 （3H， m）， 8.75 （2H， d， J = 6.4）.
実施例142
3-（6-クロロ-2-インドリル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
142a） 6-クロロ-1，3-ジヒドロ-2H-インドール-2-チオン
6-クロロオキシインドール（8.38 g）と重曹（8.4 g）をTHF（75 ml）にけん濁し、五硫化りん（6.75 g）を加え、室温で12時間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物へ水を加えクロロホルムで抽出、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残留物をクロロホルムから再結晶して題記化合物を黄色結晶（2.56 g， 28％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 4.04 （2H， s）， 6.97 （1H， s）， 7.14 （1H， d， J = 8.0）， 7.29 （1H， d， J = 8.0）， 12.65 （1H， s）.
142b） 3-（6-クロロ-1H-インド-2-イル）チオプロパン酸
実施例142a）で得た6-クロロ-1，3-ジヒドロ-2H-インドール-2-チオンから実施例114a）と同様にして題記化合物を淡黄色結晶（72％）として得た。NMR （CDCl3+DMSO-d6） δ: 2.63 （2H， t， J = 7.0）， 3.07 （2H， t， J = 7.0）， 6.60 （1H， dd， J = 0.6 and 1.8）， 7.03 （1H， dd， J = 1.8 and 8.4）， 7.30-7.35 （1H， m）， 7.43 （1H， d， J = 8.4）， 9.63 （1H， bs）.
142c） 3-（6-クロロ-2-インドリル）チオ-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例142b）で得た3-（6-クロロ-1H-インド-2-イル）チオプロパン酸から実施例30b）と同様にして題記化合物を淡黄色結晶（55％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.40-2.00 （4H， m）， 2.45 （3H， s）， 2.50-3.28 （6H， m）， 2.79 （3H， s）， 3.80-4.10 （2H， m）， 4.60-4.90 （1H， m）， 6.40-6.60 （2H， m）， 7.05 （1H， dd， J = 1.8 and 8.4）， 7.36 （1H， s）， 7.43 （1H， d， J = 8.4）， 8.17 （0.75H， d， J = 5.6）， 8.19 （0.25H， d， J = 5.6）， 9.97 （1H， bs）.
142d） 3-（6-クロロ-2-インドリル）スルホニル-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド
実施例142c）で得た3-（6-クロロ-2-インドリル）チオ-N-メチル-N-［1-（2-メチル-4-ピリジル）-4-ピペリジル］プロパンアミド（0.12 g）のメタノール（6 ml）溶液へ1N塩酸（0.55 ml）を加えた後、50％mCPBA（0.14 g）を加え室温で1.5時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物へ炭酸ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製した。生成物をメタノール／エーテルから再結晶して題記化合物を無色結晶（0.75 g， 93％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.40-1.95 （4H， m）， 2.45 （2.25H， s）， 2.48 （0.75H， s）， 2.70-3.10 （4H， m）， 2.78 （0.75H， s）， 2.83 （2.25H， s）， 3.70 （3H， t， J = 7.3）， 3.75-4.10 （2H， m）， 4.45-4.80 （1H， m）， 6.40-6.60 （2H， m）， 7.18 （1H， dd， J = 1.8 and 8.4）， 7.19 （1H， d， J = 0.8）， 7.46 （1H， d， J = 0.8）， 7.63 （1H， d， J = 8.4）， 8.17 （0.75H， d， J = 5.8）， 8.21（0.25H， d， J = 5.8）.
元素分析値 C23H27ClN4O3S・0.25H2Oとして
計算値（％）：C， 57.61； H， 5.78； N， 11.68
実測値（％）：C， 57.63； H， 5.69； N， 11.66
実施例143
1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸エチル
143a） 4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸エチル
ピペラジン-2-カルボン酸エチル（公開特許公報 平3-232864）から実施例90e）と同様にして題記化合物を黄色油状物（75％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.31 （3H， t， J = 7.1）， 2.46 （3H， s）， 2.85-3.79 （7H， m）， 4.23 （2H， q， J = 7.1）， 6.53-6.59 （2H， m）， 8.19 （1H， d， J = 5.8）.
143b） 1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸エチル
実施例143a）で得た4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸エチルから実施例30b）と同様にして題記化合物を黄色粉末（35％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.19-1.25 （3H， m）， 2.45 （3H， s）， 2.92-3.13 （4H， m）， 3.54-3.83 （4H， m）， 4.09-5.16 （5H， m）， 6.49-6.54 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.91-7.97 （4H， m）， 8.22 （1H， d， J = 3.8）， 8.50 （1H， s）.
元素分析値 C26H28N3ClO5Sとして
計算値（％）：C， 58.92； H， 5.32； N， 7.93
実測値（％）：C， 58.64； H， 5.57； N， 8.22
実施例144
1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸tert-ブチル
144a） 1-ベンジルオキシ-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸 tert-ブチル
実施例131a）で得た4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-1，2-ジカルボン酸 1-ベンジル 2-メチル（4.91 g）と1N水酸化ナトリウム水溶液（50 ml）のエタノール（50 ml）溶液を室温で４時間かき混ぜた後、反応液を1N塩酸（50 ml）を加え減圧濃縮した。残留物をXAD-2カラムで精製し、得られたカルボン酸をN，N-ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール（45 ml）、tert-ブタノール（50 ml）およびDMF（40 ml）と混合して15時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈、炭酸カリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して題記化合物を黄色油状物（5.10 g， 97％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.33 and 1.38 （9H， each s）， 2.45 （3H， s）， 2.92-5.28 （9H， m）， 6.50-6.54 （2H， m）， 7.34-7.38 （5H， each s）， 8.19 （1H， d， J = 6.2）.
144b） 4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸 tert-ブチル
実施例144a）で得た1-ベンジルオキシ-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸 tert-ブチルから実施例131b）と同様にして題記化合物を灰色粉末（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.49 （9H， s）， 2.53 （3H， s）， 2.85-3.77 （8H， m）， 6.58-6.62 （2H， m）， 8.14-8.17 （1H， m）.
144c） 1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸tert-ブチル
実施例144b）で得た4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸 tert-ブチルから実施例76b）と同様にして題記化合物を黄色粉末（75％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.36 （9H， s）， 2.47 （3H， s）， 2.87-5.06 （11H， m）， 6.50-6.54 （2H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.89-7.98 （4H， m）， 8.22 （1H， d， J = 6.0）， 8.49 （1H， s）.
元素分析値 C28H32N3ClO5S・1.1H2Oとして
計算値（％）：C， 58.19； H， 5.96； N， 7.27
実測値（％）：C， 57.95； H， 5.86； N， 7.57
実施例145
1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸塩酸塩
実施例144c）で得た1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸tert-ブチル（0.24 g）をトリフルオロ酢酸（2 ml）に溶解して、室温で60時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮して、残留物をXAD-2カラムで精製して題記化合物を黄色粉末（86％）として得た。NMR （CD3OD） δ: 2.55 （3H， s）， 2.92-4.08 （5H， m）， 4.60-5.11 （3H， m）， 7.05-7.07 （2H， m）， 7.68 （1H， dd， J = 2.0 and 8.8）， 7.96-8.17 （5H， m）， 8.61 （1H， m）.
元素分析値 C24H24N3ClO5S・HCl・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 52.65； H， 4.79； N， 7.68
実測値（％）：C， 52.45； H， 4.95； N， 7.52
実施例146
4-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］カルボニルチオモルホリン 1-オキシド
実施例145）で得た1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジンカルボン酸とチオモルホリン 1-オキシドトリフルオロ酢酸塩から実施例30b）と同様にして題記化合物を無色粉末（52％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.23-5.02 （22H， m）， 6.39-6.42 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 1.9 and 7.8）， 7.89-7.96 （4H， m）， 8.21 （1H， d， J = 6.0）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C28H31N4ClO5S・0.2C6H15N・H2Oとして
計算値（％）：C， 54.68； H， 5.66； N， 9.17
実測値（％）：C， 54.43； H， 5.90； N， 9.55
実施例147
2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸tert-ブチル
147a） 2-［1-ベンジルオキシカルボニル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸エチル
実施例135a）で得た2-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸エチル（5.00 g）とトリエチルアミン（2.88 g）の酢酸エチル（90 ml）溶液へクロロ炭酸ベンジル（3.89 g）の酢酸エチル（10 ml）溶液を室温で滴下した後、さらに室温で２時間かき混ぜた。反応液を重曹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物を黄色油状物（7.69 g， 定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.23 （3H， t， J = 7.1）， 2.45 （3H， s）， 2.56 （1H， dd， J = 4.8 and 15.6）， 2.74 （1H， dd， J = 9.2 and 15.5）， 2.95 （1H， dt， J = 3.6 and 11.7）， 3.13 （1H， dd， J = 3.5 and 13.4）， 3.24-3.30 （1H， m）， 3.67-3.71 （1H， m）， 3.88 （1H， m）， 4.05 （1H， m）， 4.11 （2H， q， J = 7.2）， 4.71 （1H， m）， 5.17 （2H， s）， 6.45-6.51 （2H， m）， 7.30-7.41 （5H， m）， 8.18 （1H， d， J = 6.0）.
147b） 2-［1-ベンジルオキシカルボニル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸tert-ブチル
実施例147a）で得た2-［1-ベンジルオキシカルボニル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸エチルから実施例144a）と同様にして題記化合物を黄色油状物（95％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 0.91 （3H， s）， 1.44 （6H， s）， 2.44 （3H， s）， 2.50-3.30 （5H， m）， 3.66-4.14 （3H， m）， 4.71 （1H， m）， 5.17 （2H， s）， 6.44-6.49 （2H， m）， 7.33-7.38 （5H， m）， 8.17 （1H， d， J = 6.0）.
147c） 2-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸tert-ブチル
実施例147b）で得た2-［1-ベンジルオキシカルボニル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸tert-ブチルから実施例144b）と同様にして題記化合物を黄色油状物（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 0.95 and 1.47 （9H， each s）， 2.15 （1H， br）， 2.36-2.65 （6H， m）， 2.87-3.20 （4H， m）， 3.65-3.69 （2H， m）， 6.48-6.53 （2H， m）， 8.17 （1H， d， J = 5.8）.
147d） 2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸tert-ブチル
実施例147c）で得た2-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸tert-ブチルから実施例76b）と同様にして題記化合物を黄色粉末（70％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.38 and 1.41 （9H， each s）， 2.46 （3H， s）， 2.34-4.93 （13H， m）， 6.45-6.50 （2H， m）， 7.56-7.61 （1H， m）， 7.90-8.02 （4H， m）， 8.20 （1H， d， J = 6.0）， 8.49 （1H， d， J = 6.6）.
元素分析値 C29H34N3ClO5S・0.7H2Oとして
計算値（％）：C， 59.57； H， 6.10； N， 7.19
実測値（％）：C， 59.19； H， 6.35； N， 7.58
実施例148
2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸
実施例147d）で得た2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸tert-ブチルから実施例145）と同様にして題記化合物を無色粉末（93％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.28-4.51 （16H， s）， 6.83 （2H， m）， 7.59-7.64 （1H， m）， 7.94-8.16 （5H， m）， 8.58 （1H， s）.
元素分析値 C25H26N3ClO5S・0.3NH3・1.1H2Oとして
計算値（％）：C， 55.51； H， 5.42； N， 8.54
実測値（％）：C， 55.21； H， 5.03； N， 8.84
実施例149
［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］メタノール
実施例143a）で得た4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸エチル（0.50 g）のメタノール（5 ml）溶液へ水素化ほう素ナトリウム（0.76 g）を加えて1時間還流した後、1N塩酸で中和し、溶媒を減圧留去した。一方、実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸（0.21 g）のDMF（10 ml）溶液へHOBt（0.16 g）とWSC（0.21 g）を加え、0℃で1時間かき混ぜた後、先に得たアルコール（0.20 g）とトリエチルアミン（0.29 g）を加えた。反応混合物を0℃で1時間、さらに室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液で希釈した。有機層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して、題記化合物を無色粉末（35 mg， 8％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.59 （1H， br）， 2.44 and 2.46 （3H， each s）， 2.78-3.11 （4H， m）， 3.45-4.63 （9H， m）， 6.44-6.49 （2H， m）， 7.60 （1H， d， J = 9.0）， 7.91-7.96 （4H， m）， 8.13-8.19 （1H， m）， 8.49 （1H， s）.
元素分析値 C24H26N3ClO4S・0.7H2Oとして
計算値（％）：C， 57.58； H， 5.52； N， 8.39
実測値（％）：C， 57.73； H， 5.49； N， 8.07
実施例150
2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］エタノール
実施例135a）で得た2-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸エチルを実施例149）と同様にしてアルコールへ還元した。続いて、実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸と実施例76b）と同様にして縮合して題記化合物を無色粉末（37％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.70-4.77 （18H， m）， 6.46-6.51 （2H， m）， 7.57-7.62 （1H， m）， 7.95-7.98 （4H， m）， 8.19-8.23 （1H， m）， 8.49 （1H， s）.
元素分析値 C25H28N3ClO4S・0.2THF・0.6H2Oとして
計算値（％）：C， 58.77； H， 5.89； N， 7.97
実測値（％）：C， 58.74； H， 5.90； N， 7.73
実施例151
1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジンカルボキサミド
実施例145）で得た1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジンカルボン酸と25％アンモニウム水から実施例76b）と同様にして題記化合物を淡黄色粉末（17％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.47 （3H， s）， 2.75-4.06 （10H， m）， 4.50-4.54 （1H， m）， 5.27-5.61 （2H， m）， 6.56-6.61 （2H， m）， 6.72 （1H， br）， 7.60-7.64 （1H， m）， 7.90-7.99 （4H， m）， 8.21 （1H， d， J = 5.7）， 8.49 （1H， s）.
元素分析値 C24H25N4ClO4S・0.4THF・0.8H2O・0.5EtOHとして
計算値（％）：C， 56.32； H， 5.83； N， 9.88
実測値（％）：C， 56.23； H， 5.34； N， 9.38
実施例152
1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N’，N’-ジメチル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジンカルボヒドラジド
実施例145）で得た1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジンカルボン酸とN，N-ジメチルヒドラジンから実施例151）と同様にして題記化合物を淡黄色粉末（25％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.23-6.63 （23H， m）， 7.57-7.65 （1H， m）， 7.92-7.99 （4H， m）， 8.20-8.23 （1H， m）， 8.47-8.50 （1H， m）.
元素分析値 C26H30N5ClO4S・0.5EtOH・0.5THF・H2Oとして
計算値（％）：C， 56.07； H， 6.33； N， 11.27
実測値（％）：C， 55.69； H， 5.92； N， 10.85
実施例153
2-［［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］カルボニルアミノ］酢酸メチル
実施例145）で得た1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジンカルボン酸とグリシンメチルエステル塩酸塩から実施例151）と同様にして題記化合物を淡黄色粉末（65％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.47 （3H， s）， 2.76-4.53 （15H， m）， 5.31 （1H， br）， 6.54-6.59 （2H， m）， 7.11 （1H， m）， 7.62 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.93-8.02 （4H， m）， 8.21 （1H， d， J = 5.8）， 8.52 （1H， s）.
元素分析値 C27H29N4ClO6S・0.2THF・0.75H2Oとして
計算値（％）：C， 55.56； H， 5.38； N， 9.32
実測値（％）：C， 55.55； H， 5.45； N， 9.05
実施例154
2-［［2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］アセチル］アミノ］酢酸メチル
実施例148）で得た2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸とグリシンメチルエステル塩酸塩から実施例151）と同様にして題記化合物を淡黄色粉末（71％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.46 （3H， s）， 2.59-4.88 （15H， m）， 3.73 and 3.78 （3H， each s）， 6.13-6.35 （1H， m）， 6.54-6.57 （2H， m）， 7.57-7.62 （1H， m）， 7.94-7.99 （4H， m）， 8.20 （1H， d， J = 5.8）， 8.50 （1H， d， J = 4.0）.
元素分析値 C28H31N4ClO6Sとして
計算値（％）：C， 57.28； H， 5.32； N， 9.54
実測値（％）：C， 57.00； H， 5.43； N， 9.32
実施例155
1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N-［2-（N，N-ジメチルアミノ）エチル］-N-メチル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジンカルボキサミド
実施例145で得た1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジンカルボン酸とN，N，N’-トリメチルエチレンジアミンから実施例151と同様にして題記化合物を淡黄色粉末（81％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.16-3.85 （26H， m）， 5.01-5.08 （1H， m）， 6.43 （2H， m）， 7.58 （1H， dd， J = 1.9 and 9.1）， 7.92-7.96 （4H， m）， 8.18-8.21 （1H， m）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C29H36N5ClO4S・0.5THF・1.3H2Oとして
計算値（％）：C， 57.67； H， 6.65； N， 10.85
実測値（％）：C， 57.52； H， 6.35； N， 10.69
実施例156
4-［［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］カルボニル］モルホリン
実施例145）で得た1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジンカルボン酸とモルホリンから実施例151）と同様にして題記化合物を淡黄色粉末（73％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.47 （3H， s）， 2.86-4.06 （18H， m）， 5.12 （1H， t， J = 4.7）， 6.39-6.44 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 2.0 and 8.9）， 7.89-7.95 （4H， m）， 8.20 （1H， d， J = 5.7）， 8.47 （1H， d， J = 0.9）.
元素分析値 C28H31N4ClO5S・0.2Et2O・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 58.14； H， 5.76； N， 9.42
実測値（％）：C， 57.97； H， 5.66； N， 9.17
実施例157
4-［［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］カルボニル］チオモルホリン
実施例145）で得た1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジンカルボン酸とチオモルホリンから実施例151）と同様にして題記化合物を淡黄色粉末（65％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.47 （3H， s）， 2.56-4.10 （18H， m）， 5.11 （1H， t， J = 4.8）， 6.39-6.43 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 2.2 and 8.8）， 7.92-7.96 （4H， m）， 8.20 （1H， d， J = 5.8）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C28H31N4ClO4S2・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 56.41； H， 5.41； N， 9.40
実測値（％）：C， 56.56； H， 5.19； N， 9.21
実施例158
4-［［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］カルボニル］チオモルホリン1，1-ジオキシド
実施例145）で得た1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジンカルボン酸とチオモルホリン1，1-ジオキシドトリフルオロ酢酸塩から実施例151）と同様にして題記化合物を淡黄色粉末（78％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.47 （3H， s）， 2.89-4.70 （18H， m）， 5.00 （1H， t， J = 5.5）， 6.38-6.41 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 2.0 and 9.0）， 7.93-7.97 （4H， m）， 8.21 （1H， d， J = 5.4）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C28H31N4ClO6S2・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 53.54； H， 5.13； N， 8.92
実測値（％）：C， 53.25； H， 5.22； N， 9.20
実施例159
4-［2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］アセチル］チオモルホリン1-オキシド
実施例148）で得た2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸とチオモルホリン1-オキシドトリフルオロ酢酸塩から実施例30b）と同様にして題記化合物を無色粉末（24％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.40-4.86 （23H， m）， 6.47-6.56 （2H， m）， 7.61 （1H， dd， J = 2.0 and 8.9）， 7.89-7.98 （4H， m）， 8.17-8.22 （1H， m）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C29H33N4ClO5S2・1.2H2Oとして
計算値（％）：C， 54.53； H， 5.59； N， 8.77
実測値（％）：C， 54.43； H， 5.51； N， 8.56
実施例160
1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N，N-ジメチル-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボキサミド
160a） 1-ベンジルオキシ-N，N-ジメチル-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボキサミド
実施例134a）で得た1-ベンジルオキシ-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボン酸とジメチルアミンから実施例76b）と同様にして題記化合物を黄色油状物（91％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.44 （3H， s）， 2.89 （3H， s）， 2.96 （3H， s）， 2.85-3.10 （2H， m）， 3.71-3.88 （4H， m）， 5.00-5.17 （3H， m）， 6.43 （2H， m）， 7.35 （5H， br）， 8.16 （1H， d， J = 5.8）.
160b） N，N-ジメチル-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボキサミド
実施例160a）で得た1-ベンジルオキシ-N，N-ジメチル-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボキサミドから実施例131b）と同様にして題記化合物を黄色油状物（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.65 （1H， m）， 2.46 （3H， s）， 2.79-3.18 （7H， m）， 3.70-3.88 （6H， m）， 6.49-6.55 （2H， m）， 8.19 （1H， d， J = 5.8）.
160c） 1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N，N-ジメチル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジンカルボキサミド
実施例160b）で得たN，N-ジメチル-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン-2-カルボキサミドから実施例76b）と同様にして題記化合物を無色粉末（58％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.47 （3H， s）， 2.89-4.03 （16H， m）， 5.10 （1H， t， J = 4.9）， 6.38-6.41 （2H， m）， 7.59 （1H， dd， J = 2.0 and 9.0）， 7.91-7.96 （4H， m）， 8.20 （1H， d， J = 6.0）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C26H29N4O4SCl・0.5THF・1.5H2Oとして
計算値（％）：C， 56.80； H， 6.13； N， 9.46
実測値（％）：C， 56.92； H， 5.90； N， 9.27
実施例161
2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］-N-メチルアセトアミド
161a） 2-［1-ベンジルオキシカルボニル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸
実施例147a）で得た2-［1-ベンジルオキシカルボニル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸エチルから実施例134a）と同様にして淡黄色固体（定量的）として得た。NMR （200MHz， DMSO-d6） δ: 2.31 （3H， s）， 2.34-2.42 （1H， m）， 2.52-2.65 （1H， m）， 2.81-2.91 （1H， m）， 3.04-3.22 （2H， m）， 3.76-3.91 （3H， m）， 4.49 （1H， m）， 5.10 （2H， s）， 6.57 （1H， dd， J = 2.6 and 5.8）， 6.64 （1H， d， J = 2.2）， 7.31-7.39 （5H， m）， 8.03 （1H， d， J = 5.8）.
161b） 2-［1-ベンジルオキシカルボニル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］-N-メチルアセトアミド
実施例161a）で得た2-［1-ベンジルオキシカルボニル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸とメチルアミンから実施例76b）と同様にして題記化合物を褐色油状物（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.45 （3H， s）， 2.55-3.34 （6H， m）， 3.70-4.14 （6H， m）， 4.60 （1H， m）， 5.17-5.19 （2H， m）， 6.50-6.53 （2H， m）， 7.38 （5H， m）， 8.18 （1H， d， J = 5.8）.
161c） N-メチル-2-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］アセトアミド
実施例161a）で得た2-［1-ベンジルオキシカルボニル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］-N-メチルアセトアミドから実施例131b）と同様にして題記化合物を黄色油状物（定量的）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.70 （1H， br）， 2.45 （3H， s）， 2.55-2.66 （1H， m）， 2.80-3.20 （6H， m）， 3.70-3.88 （5H， m）， 6.48-6.53 （3H， m）， 8.18 （1H， d， J = 5.8）.
161d） 2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］-N-メチルアセトアミド
実施例161c）で得たN-メチル-2-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］アセトアミドと実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸から実施例42cと同様にして題記化合物を無色粉末（40％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.24-5.01 （16H， m）， 2.46 （3H， s）， 5.61-5.74 （1H， m）， 6.54 （2H， m）， 7.57-7.63 （1H， m）， 7.95-8.02 （4H， m）， 8.20 （1H， d， J = 5.4）， 8.50 （1H， d， J = 6.4）.
元素分析値 C26H29N4O4SCl・H2Oとして
計算値（％）：C， 57.08； H， 5.71； N， 10.24
実測値（％）：C， 56.98； H， 5.91； N， 10.12
実施例162
2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N，N-ジメチル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］アセトアミド
162a） 2-［1-ベンジルオキシカルボニル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］-N，N-ジメチルアセトアミド
実施例161a）で得た2-［1-ベンジルオキシカルボニル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］酢酸とジメチルアミンから実施例76b）と同様にして題記化合物を褐色油状物（96％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.44 （3H， s）， 2.71-3.20 （9H， m）， 3.70-3.75 （2H， m）， 3.83-3.88 （2H， m）， 4.01-4.14 （1H， m）， 4.68 （1H， m）， 5.17 （2H， s）， 6.49-6.51 （2H， m）， 7.36-7.39 （5H， m）， 8.16 （1H， d， J = 6.6）.
162b） N，N-ジメチル-2-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］アセトアミド
実施例162a）で得た2-［1-ベンジルオキシカルボニル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］-N，N-ジメチルアセトアミドから実施例131b）と同様にして題記化合物を黄色油状物（95％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.86 （1H， br）， 2.45 （3H， s）， 2.58-2.70 （1H， m）， 2.89-3.30 （9H， m）， 3.67-3.75 （3H， m）， 3.83-3.88 （2H， m）， 6.50-6.54 （2H， m）， 8.17 （1H， d， J = 5.4）.
162c） 2-［1-［3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロパノイル］-N，N-ジメチル-4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］アセトアミド
実施例162b）で得たN，N-ジメチル-2-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-2-ピペラジル］アセトアミドと実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸から実施例76b）と同様にして題記化合物を無色粉末（40％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.46 （3H， s）， 2.60-4.93 （19H， m）， 6.46-6.54 （2H， m）， 7.56-7.63 （1H， m）， 7.95-8.02 （4H， m）， 8.19 （1H， d， J = 6.2）， 8.49 （1H， d， J = 3.4）.
元素分析値 C 27 H 31 N4O4SCl・H2Oとして
計算値（％）：C， 57.80； H， 5.93； N， 9.99
実測値（％）：C， 57.98； H， 5.91； N， 9.84
実施例163
3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジル］プロパンアミド
163a） N-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジル］ホルムアミド
実施例136b）で得た4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジンを含む4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジルアミン（0.40 g）のギ酸（1 ml）溶液へ無水酢酸（0.38 ml）を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末（0.33 g， 79％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.47 （3H， s）， 2.89-2.94 （4H， m）， 3.42-3.47 （4H， m）， 6.50-6.54 （2H， m）， 6.66-6.71 （1H， m）， 7.98-8.42 （2H， m）.
163b） 1-（メチルアミノ）-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン
水素化アルミニウムリチウム（0.10 g）のTHF（25 ml）溶液へ実施例163a）で得たN-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジル］ホルムアミド（0.30 g）のTHF（5 ml）溶液を加え、3時間還流した。酢酸エチルと1N塩酸を加えた後、炭酸カリウムでアルカリ性にした。不溶物をろ去し、ろ液をTHFで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して題記化合物を無色油状物（0.27 g， 96％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.45 （3H， s）， 2.64 （3H， s）， 2.77 （4H， t， J = 5.0）， 3.39 （4H， t， J = 5.1）， 6.49-6.55 （2H， m）， 8.17 （1H， d， J = 5.8）.
163c） 3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル-N-メチル-N-［4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジル］プロパンアミド
実施例163b）で得た1-（メチルアミノ）-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジンと実施例27b）で得た3-（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸から実施例76b）と同様にして題記化合物を無色粉末（25％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 2.49 （3H， s）， 2.78-3.17 （11H， m）， 3.48-3.55 （2H， m）， 3.78-3.83 （2H， m）， 6.48-6.56 （2H， m）， 7.57 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.91-7.95 （4H， m）， 8.23 （1H， d， J = 5.8）， 8.48 （1H， s）.
元素分析値 C24H27N4ClO3Sとして
計算値（％）：C， 59.19； H， 5.59； N， 11.50
実測値（％）：C， 59.04； H， 5.56； N， 11.23
実施例164
1-［3-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニルプロピオニル］-4-（2-メチル-4-ピリジル）ピペラジン
実施例64c）で得た3-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニルプロピオン酸と実施例130b）で得た4-（2-メチル-4-ピリジル）-1-ピペラジン二塩酸塩から実施例30b）と同様にして題記化合物（31％）を得た。NMR （CDCl3） δ: 2.48 （3H， s）， 2.93 （2H， t， J = 7.7）， 3.23-3.28 （2H， m）， 3.34-3.39 （2H， m）， 3.55-3.70 （6H， m）， 6.48-6.52 （2H， m）， 7.71 （1H， dd， J = 1.8 and 8.8）， 7.85-7.94 （3H， m）， 8.13 （1H， s）， 8.22 （1H， d， J = 5.8）， 8.47 （1H， s）.
元素分析値 C23H24BrN3O3S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 54.01； H， 4.93； N， 8.22
実測値（％）：C， 54.21； H， 5.05； N， 7.95
実施例165
N-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニルプロピル-1-（1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル）-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
165a） N-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニルプロピル-1-（1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル）-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
1-（1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル）ピペリジン-4-カルボン酸（WO9800134）と実施例119b）で得た6-クロロ-2-（3-メチルアミノプロピル）スルホニルナフタレントリフルオロ酢酸塩から実施例76b）と同様にして題記化合物を無色粉末（32％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.40-1.44 （3H， m）， 1.45 （9H， s）， 1.61-1.76 （6H， m）， 1.98-2.25 （4H， m）， 2.37-2.45 （2H， m）， 2.69 （2H， m）， 2.86-2.95 （2H， m）， 3.02 （3H， s）， 3.11-3.17 （2H， m）， 3.47 （2H， t， J = 6.9）， 4.14 （1H， m）， 7.72 （1H， dd， J = 1.8 and 8.7）， 7.85-7.95 （4H， m）， 8.13 （1H， m）， 8.44-8.48 （1H， m）.
元素分析値 C30H42N3BrO5Sとして
計算値（％）：C， 56.60； H， 6.65； N， 6.60
実測値（％）：C， 56.49； H， 6.66； N， 6.42
実施例166
N-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニルプロピル-1-（4-ピペリジル）-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド二塩酸塩
実施例165a）で得たN-（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニルプロピル-1-（1-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル）-N-メチルピペピジン-4-カルボキサミド（0.17 g）の酢酸エチル（10 ml）溶液へ40％塩化水素エタノール溶液（5 ml）を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈し、析出物をろ取して題記化合物を無色粉末（0.14 g， 定量的）として得た。NMR （DMSO-ｄ６） δ: 1.75-3.43 （27H， m）， 7.84-7.89 （1H， m）， 7.95-8.02 （1H， m）， 8.18-8.24 （2H， m）， 8.44-8.46 （1H， m）， 8.63 （1H， m）， 9.07 （2H， br）.
元素分析値 C25H36N3BrCl2O3S・0.5H2Oとして
計算値（％）：C， 48.55； H， 6.03； N， 6.79
実測値（％）：C， 48.71； H， 6.02； N， 6.71
実施例167
3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］-N-［1-（イミダゾ［1，2-a］ピリジン-5-イル）-4-ピペリジニル］-N-メチルプロパンアミド
167a） 5-（1，4-ジオキサ-8-アザスピロ［4，5］-デカン-8-イル）イミダゾ［1，2-a］ピリジン
5-クロロイミダゾ［1，2-a］ピリジン（4.58 g）と1，4-ジオキサ-8-アザスピロ［4，5］-デカン（12.89 g）を窒素気流下、125℃で16時間かき混ぜた。反応液に水（100 ml）を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を精製し、題記化合物を淡黄色結晶（6.60 g， 85％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.96 （4H， t， J = 6.0）， 3.22 （4H， t， J = 4.5）， 4.04 （4H， s）， 6.32 （1H， d， J = 7.5）， 7.18 （1H， dd， J = 9.3 and 7.2）， 7.40 （1H， d， J = 8.4）， 7.54 （1H， s）， 7.65 （1H， s）.
167b） 5-（4-メチルアミノピペリジノ）イミダゾ［1，2-a］ピリジン二塩酸塩一水和物
実施例167a）で得た5-（1，4-ジオキサ-8-アザスピロ［4，5］-デカン-8-イル）イミダゾ［1，2-a］ピリジン（6.60 g）のアセトン（25 ml）溶液に4N塩酸（14.4 ml）を加えて50℃で6時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、0℃で残留物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH11に調整した。混合物を塩化ナトリウムで飽和し、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸（50 ml）に溶かし0℃で40％メチルアミン−メタノール溶液（25 ml）を30分間かけて滴下した。反応液を室温で30分間かき混ぜた後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（6.3 g）を加えて、室温で2時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、0℃で残留物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH11に調整した。混合物を食塩で飽和し、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をエタノール（100 ml）に溶かし、二炭酸ジ-tert‐ブチル（5.55 g）を室温で加え、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製した。得られた油状物をエタノール（10 ml）に溶かし、12N塩酸（21 ml）を加えた。反応液を室温で1時間かき混ぜた後、溶媒を減圧留去した。残留物にエタノールを加えて結晶化し題記化合物を白色結晶（3.07 g， 38 ％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.91-2.07 （2H， m）， 2.34-2.39 （2H， m）， 2.83 （3H， s）， 2.98-3.11 （2H， m）， 3.39 -3.51 （1H， m）， 3.63-3.70 （2H， m）， 7.00 （1H， d， J = 7.6）， 7.58 （1H， d， J = 8.8）， 7-83-7.93 （3H， m）.
167c） 3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］-N-［1-（イミダゾ［1，2-a］ピリジン-5-イル）-4-ピペリジニル］-N-メチルプロパンアミド
実施例27b）で得た3-［（6-クロロ-2-ナフチル）スルホニル］プロピオン酸（0.30g）のアセトニトリル（5 ml）けん濁液へHOBt（0.23 g）次いでWSC（0.29 g）を室温で加え、20分間かき混ぜた。反応液へ実施例167b）で得た5-（4-メチルアミノピペラジノ）イミダゾ［1，2-a］ピリジン二塩酸塩一水和物（0.36 g）、1，8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン（0.36 ml）およびトリエチルアミン（0.42 ml）のアセトニトリル（5 ml）溶液を加え、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、アセトニトリル／エーテルから結晶化して題記化合物を白色結晶 （0.19 g， 37％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.69-1.73 （2H， m）， 1.85-1.93 （2H， m）， 2.77-3.08 （7H， m）， 3.48-3.52 （2H， m）， 3.57-3.62 （2H， m）， 3.77-3.95 （0.3H， m）， 4.53-4.68 （0.7H， m）， 6.27-6.34 （1H， m）， 7.14-7.24 （1H， m）， 7.38-7.45 （1H， m）， 7.50-7.52 （1H， m）， 7.60 （1H， dd， J = 9.0 and 1.8 ）， 7.64-7.67 （1H， m）， 7.92-7.97 （4H， m）， 8.50 （1H， s）.
元素分析値 C26H27ClN4O3Sとして
計算値（％）：C， 61.11； H， 5.33； N， 10.96
実測値（％）：C， 61.03； H， 5.37； N， 11.21
実施例168
3-［（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニル］-N-［1-（イミダゾ［1，2-a］ピリジン-5-イル）-4-ピペリジニル］-N-メチルプロパンアミド
実施例64c）で得た3-［（6-ブロモ-2-ナフチル）スルホニル］プロピオン酸と実施例167b）で得た5-（4-メチルアミノピペラジノ）イミダゾ［1，2-a］ピリジンニ塩酸塩一水和物から実施例167cと同様にして題記化合物を白色結晶 （41％）として得た。NMR （CDCl3） δ: 1.68-1.73 （2H， m）， 1.82- 2.25 （2H， m）， 2.75-3.07 （7H， m）， 3.47-3.63 （4H， m）， 3.75-3.96 （0.3H， m）， 4.48-4.70 （0.7H， m）， 6.26-6.34 （1H， m）， 7.13-7.26 （1H， m）， 7.37-7.48 （1H， m）， 7.50-7.52 （1H， m）， 7.64-7.66 （1H， m）， 7.73 （1H， dd， J = 8.8 and 1.8）， 7.88 （1H， d， J = 8.8）， 7.92-7.99 （2H， m）， 8.13 （1H， s）， 8.49 （1H， s）
元素分析値 C26H27BrN4O3S・0.25CH3CNとして
計算値（％）：C， 56.26； H， 4.94； N， 10.52
実測値（％）：C， 55.97； H， 4.97； N， 10.63



製剤例１
本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤（例、深部静脈血栓症治療剤、心原性脳梗塞治療剤など）は、例えば次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例42で得られた化合物 ４０ｍｇ
（２）ラクトース ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１カプセル １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．カプセル剤
（１）実施例54で得られた化合物 ４０ｍｇ
（２）ラクトース ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１カプセル １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。

３．錠剤
（１）実施例42で得られた化合物 ４０ｍｇ
（２）ラクトース ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ １８ｍｇ
（３）微結晶セルロース ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１錠 １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
４．錠剤
（１）実施例54で得られた化合物 ４０ｍｇ
（２）ラクトース ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ １８ｍｇ
（３）微結晶セルロース ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１錠 １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
 Example 64
4- (6-bromo-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
64a)6-bromonaphthalene-2-sulfonyl chloride
  To a suspension of 6-aminonaphthalene-2-sulfonic acid (111.6 g) in 23.5% hydrobromic acid (500 ml) was added sodium nitrite (41.4 g) at -5 to 0 ° C over 40 minutes. After stirring the reaction mixture at 0 ° C. for 30 minutes, it was added in small portions to a solution of copper bromide (78.9 g) in 47% hydrobromic acid (100 ml) at 60-70 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then cooled on ice. The deposited precipitate was collected by filtration and washed with cold water and diisopropyl ether to obtain 6-bromonaphthalene-2-sulfonic acid (116 g).
  Thionyl chloride (109 ml) was added dropwise to the suspension in DMF (300 ml) of the obtained 6-bromonaphthalene-2-sulfonic acid (116 g). After stirring the reaction mixture at room temperature for 1.5 hours, the mixture was poured into ice water-ethyl acetate. The precipitate was collected by filtration and purified by a silica gel column. The filtrate was extracted with ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was purified by a silica gel column, combined with the previous product, and washed with hexane to give the title compound as colorless crystals (99.5 g, 65.1%). NMR (CDClThree) Δ: 7.78 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.90-8.07 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 1.4), 8.58 (1H, s).
64b)Methyl 3- (6-bromo-2-naphthyl) sulfonylpropionate
  A solution of 6-bromonaphthitalen-2-sulfonyl chloride (17.0 g) obtained in Example 64a) in THF (100 ml) was stirred at room temperature under a nitrogen stream at room temperature in THF (200 ml) of sodium borohydride (4.21 g). The solution was dropped into the suspension. After stirring the reaction mixture at 40 ° C. for 4 hours, the mixture was slowly poured into ice (250 g) with stirring. Next, 6N hydrochloric acid (83 ml) was added dropwise, extracted with ethyl acetate, washed with brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The light yellow color obtained by concentrating the filtrate under reduced pressureSolidThe product was suspended in ethyl acetate (100 ml), triethylamine (8.44 ml) and methyl acrylate (5.26 ml) were added, and the mixture was heated under reflux for 15 hours. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, ethanol (150 ml) was added to the residue, and the mixture was again concentrated to dryness. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was stirred at room temperature for 3 hours, and further stirred under ice cooling for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the title compound as pale yellow crystals (14.2 g, 72%). NMR (CDClThree) Δ: 2.80 (2H, t, J = 7.7), 3.51 (2H, t, J = 7.7), 3.60 (3H, s), 7.73 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85-7.98 (4H , M), 8.13 (1H, m).
64c)3- (6-bromo-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid
  To a solution of methyl 3- (6-bromo-2-naphthyl) sulfonylpropionate (14.1 g) obtained in Example 64b) in acetic acid (80 ml), concentrated sulfuric acid (8 ml) and water (8 ml) were added. Heated to reflux for an hour. After allowing to cool to room temperature, the reaction solution was poured into ice (300 g) and stirred under ice cooling for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with cold water, and dried to give the title compound as a gray powder (13.5 g, 99%). NMR (CDClThree) Δ: 2.82 (2H, t, J = 7.5), 3.48 (2H, t, J = 7.5), 7.73 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.84-7.97 (3H, m), 8.46 (1H , S), 8.92 (1H, br).
64d)3- (6-bromo-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  To a solution of 3- (6-bromo-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid (12.36 g) obtained in Example 64c) and HOBt (8.27 g) in DMF (200 ml), triethylamine (10.93 g) and WSC (10.35 g) Was added at room temperature. Next, 4-methylamine-1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine (7.39 g) obtained in Example 42b) was added at room temperature. After stirring the reaction solution at room temperature for 3 hours, it was concentrated under reduced pressure. A 5% aqueous potassium carbonate solution was added to the obtained residue, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column. The obtained pale yellow product was crystallized from ethyl acetate, and the recrystallization operation was repeated in the order of ethanol, ethyl acetate-methanol, ethanol, and methyl acetate-methanol to obtain the title compound as a white powder (5.2 g, 27%). . NMR (CDClThree) Δ: 1.57-1.88 (4H, m), 2.45 and 2.47 (3H, each s), 2.76-3.03 (7H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 3.83-4.03 (2H, m), 4.54 -4.62 (1H, m), 6.47-6.57 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.5 and 8.7), 7.87-7.97 (3H, m), 8.14-8.22 (2H, m), 8.48 ( 1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH28BrNThreeOThreeAs S
Calculated value (%): C, 56.60; H, 5.32; N, 7.92
Obtained value (%): C, 56.42; H, 5.09; N, 7.86
Example 65
3- (6-bromo-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  3- (6-Bromo-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid (343 mg) obtained in Example 64c) and 4-methylamine-1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine obtained in Example 42b). (200 mg) in DMF (20 ml) was added with WSC (358 mg) and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, aqueous sodium bicarbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with methylene chloride. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by a silica gel column to give the title compound as colorless crystals (145 mg, 28%). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.85 (4H, m), 2.76 and 2.83 (3H, s), 2.80-3.03 (4H, m), 3.58 (2H, t, J = 7.7), 3.93 (2H, m), 4.59 ( 1H, m), 6.63-6.70 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-7.95 (3H, m), 8.13 (1H, s), 8.20-8.35 (2H, m ), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fourH26NThreeOThreeSBr ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 54.86; H, 5.18; N, 8.00
Obtained value (%): C, 54.98; H, 5.20; N, 8.04
Example 66
3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionic acid
66a)Benzyl 3- [N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionate
  From β-alanine benzyl ester paratoluenesulfonate and 1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidone obtained in Example 42a), the title compound was converted to a yellow oil (64). %). NMR (CDClThree+ DTwoO) δ: 1.22-1.50 (2H, m), 1.80-2.02 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.4), 2.58-2.80 (1H, m), 2.82 -3.02 (4H, m), 3.72-3.88 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.46-6.58 (2H, m), 7.28-7.42 (5H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.6).
66b)Benzyl 3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionate
  Benzyl 3- [N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionate obtained in Example 66a) and 3- (6-chloro-2) obtained in Example 27b) The title compound was obtained as a colorless oil (35%) from-(naphthyl) sulfonylpropionic acid (0.3 g) in the same manner as in Example 53b). NMR (CDClThree) Δ: 1.48-1.88 (4H, m), 2.44 and 2.47 (3H, s, each), 2.38-3.06 (6H, m), 3.36-4.06 (7H, m), 5.07 and 5.12 (2H, s, each) ), 6.40-6.58 (2H, m), 7.24-7.46 (5H, m), 7.52-7.66 (1H, m), 7.86-8.00 (4H, m), 8.10-8.24 (1H, m), 8.47 (1H , S).
66c)3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionic acid
  3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] obtained in Example 66b) The title compound was obtained as a colorless powder (98%) from benzyl propionate in the same manner as in Example 61d). NMR (DMSO6+ DTwoO) δ: 1.22-1.72 (4H, m), 2.00-2.16 (1H, m), 2.30 and 2.32 (3H, s, each), 2.34-2.54 (1H, m), 2.54-2.98 (4H, m) , 3.02-3.20 (1H, m), 3.28-3.46 (1H, m), 3.54-3.72 (2H, m), 3.74-4.06 (3H, m), 6.52-6.74 (2H, m), 7.68-7.78 ( 1H, m), 7.90-8.06 (2H, m), 8.10-8.32 (3H, m), 8.61 and 8.66 (1H, s, each).
Elemental analysis value C27H30NThreeOFiveSCl ・ 0.5HTwoO ・ 0.2EtOH
Calculated value (%): C, 58.53; H, 5.77; N, 7.47
Found (%): C, 58.36; H, 5.96; N, 7.22
Example 67
Ethyl 3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionate
  3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] obtained in Example 66c) A solution of propionic acid (0.22 g) and concentrated sulfuric acid (0.22 ml) in ethanol (4.0 ml) was stirred at room temperature for 6 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a CHP-20 column to give the title compound as a colorless powder (0.18 g, 77%). NMR (CDThreeOD) δ: 1.10-1.25 (3H, m), 1.40-1.85 (4H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.37 and 2.39 (3H, s, each), 2.43-2.62 (1H, m) , 2.65-3.02 (4H, m), 3.20-3.38 (1H, m), 3.45-3.75 (3H, m), 3.80-4.15 (5H, m), 6.54-6.74 (2H, m), 7.65 (1H, m dt, J = 2.2 and 8.8), 7.88-8.18 (5H, m), 8.54 and 8.57 (1H, s, each).
Elemental analysis value C29H34NThreeOFiveSCl ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 59.94; H, 6.07; N, 7.23
Obtained value (%): C, 60.03; H, 5.80; N, 7.00
Example 68
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -N- [3-oxo-3- (1-oxothiomorpholine-4 -Yl) propyl] propionamide
  Obtained in Example 66c)Three-[N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] propionic acid (0.25 g), thio A solution of morpholine 1-oxidetrifluoroacetate (0.14 g), WSC (0.13 g) and diisopropylamine (0.24 ml) in DMF (5.0 ml) was stirred at room temperature for 24 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride, washed with aqueous sodium bicarbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified with a basic silica gel column to give the title compound as a colorless powder. NMR (CDThreeOD) δ: 1.40-1.90 (4H, m), 2.10-2.53 (4H, m), 2.62-3.40 (10H, m), 3.45-3.75 (4H, m), 3.78-4.40 (6H, m), 6.57 -6.75 (2H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 7.90-8.20 (5H, m), 8.53-8.63 (1H, m).
Elemental analysis value C31H37NFourOFiveSTwoCl0.7HTwoAs O
Calculated value (%): C, 56.60; H, 5.88; N, 8.52
Found (%): C, 56.65; H, 6.22; N, 8.89
Example 69
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2, N-dimethyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
69a)Ethyl 3- (6-chloro-2-naphthyl) thio-2-methylpropionate
  The ethanol solution (40 ml) of 6-chloro-2-mercaptonaphthalene (2.0 g), ethyl methacrylate (2.22 ml) and sodium ethoxide (0.1 g) obtained in Example 1d) was stirred at 50 ° C. for 16 hours. Thereafter, the precipitate was removed by filtration, and the filtrate was adjusted to pH 5 with 1N hydrochloric acid. The solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a brown powder (1.6 g, 73%). NMR (CDClThree) Δ: 1.19-1.34 (6H, m), 2.62-2.82 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J = 7.0 and 13.2), 3.37 (1H, dd, J = 7.0 and 13.2), 4.12 (1H , Q, J = 7.0), 7.36-7.50 (2H, m), 7.62-7.79 (4H, m).
69b)3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2-methylpropionic acid
  The title compound was obtained as a brown powder (49%) from ethyl 3- (6-chloro-2-naphthyl) thio-2-methylpropionate obtained in Example 69a) in the same manner as in Example 27b). NMR (CDClThree) Δ: 1.36 (3H, t, J = 7.0), 2.96-3.24 (2H, m), 3.64-3.82 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.84-8.00 (4H , M), 8.47 (1H, s).
69c)4- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2-methylpropionyl] -N-methylamino] piperidi-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  As in Example 42c) from 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2-methylpropionic acid and 4-methylaminopiperidi-1-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Example 69b) The title compound was obtained as colorless crystals. NMR (CDClThree) Δ: 1.10-1.90 (7H, m), 1.46 and 1.48 (3H, s, each), 2.50-2.95 (2H, m), 2.65 and 2.90 (9H, s, each), 3.00-3.20 (1H, m) ), 3.30-3.65 (1H, m), 3.70-4.50 (4H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.84-7.98 (4H, m), 8.40-8.48 (1H, m) .
69d)3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2, N-dimethyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  4- [N- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2-methylpropionyl] -N-methylamino] piperidi-1-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Example 69c) (0.47 g) ), Trifluoroacetic acid (4 ml) and toluene (4 ml) were stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The obtained residue, 4-chloro-2-methylpyridine (0.14 g), sodium acetate (0.09 g) and acetic acid (4.0 ml) were mixed, and the mixture was stirred at 130 ° C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, methylene chloride was added to the residue, and the mixture was washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless powder (0.15 g). NMR (CDClThree) Δ: 1.26 (3H, d, J = 7.0), 1.20-2.00 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.60-4.10 (7H, m), 2.90 (1H, s), 4.40-4.60 ( 1H, m), 6.44-6.58 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.84-7.98 (4H, m), 8.10-8.22 (1H, m), 8.45 (1H, s ).
Elemental analysis value C26H30NThreeOThreeSCl ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 61.34; H, 6.14; N, 8.25
Found (%): C, 61.66; H, 6.19; N, 8.12
Example 70
N- (2-aminoethyl) -3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide dihydrochloride
  2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] ethyl obtained in Example 51) To a solution of tert-butyl carbamate (0.15 g) in ethyl acetate (1 ml) was added a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (3.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was collected by filtration and dried. The title compound was obtained as a colorless powder (0.16 g, quantitative). NMR (DMSO-d6) Δ: 1.58-1.79 (4H, m), 2.46-2.49 (3H, m), 2.69-2.94 (4H, m), 3.27-3.65 (6H, m), 4.01-4.34 (3H, m), 7.08- 7.14 (2H, m), 7.73-8.32 (6H, m), 8.66-8.69 (1H, m).
Elemental analysis value C26H33NFourClOThreeS ・ 2HCl ・ 3HTwoAs O
Calculated value (%): C, 48.64; H, 6.12; N, 8.73
Found (%): C, 48.54; H, 5.96; N, 8.47
Example 71
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- (2-dimethylaminoethyl) -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  N- (2-aminoethyl) -3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide obtained in Example 70 The title compound was obtained from formalin in the same manner as in Example 24d) as a colorless powder (73%). NMR (CDClThree) Δ: 1.60-1.63 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.19 and 2.21 (6H, each s), 2.29-2.40 (2H, m), 2.44 and 2.47 (3H, each s), 2.84-3.03 (4H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.56-3.63 (2H, m), 3.87-4.36 (3H, m), 6.47-6.56 (2H, m), 7.57-7.63 (1H , M), 7.92-7.97 (4H, m), 8.14-8.21 (1H, m), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value C28H35NFourClOThreeS0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 60.91; H, 6.57; N, 10.15
Obtained value (%): C, 61.02; H, 6.82; N, 10.08
Example 72
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- (2-methoxyethyl) -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
72a)N- (2-methoxyethyl) -1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-aminopiperidine
  The title compound was obtained as a colorless oil (71%) from 1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidone obtained in Example 42a) and 2-methoxyethylamine in the same manner as in Example 24d). NMR (CDClThree) Δ: 1.32-1.51 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.64-2.97 (5H, m), 3.37 (3H, m), 3.49-3.54 (2H, m) m), 3.79-3.87 (2H, m), 6.49-6.55 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 5.8).
72b)3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- (2-methoxyethyl) -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  N- (2-methoxyethyl) -1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-aminopiperidine obtained in Example 72a) and 3- (6-chloro-2-naphthyl) obtained in Example 27b) )) The title compound was obtained as a colorless powder (10%) from sulfonylpropionic acid in the same manner as in Example 53b). NMR (CDClThree) Δ: 1.62-1.93 (4H, m), 2.44 and 2.47 (3H, each s), 2.77-3.24 (8H, m), 3.34 and 3.39 (3H, each s), 3.53-3.61 (2H, m), 3.86-4.32 (3H, m), 6.46-6.54 (2H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.89-7.97 (4H, m), 8.17-8.28 (1H, m), 8.48 (1H, s ).
Elemental analysis value C27H32NThreeClOFourS ・ HTwoAs O
Calculated value (%): C, 59.17; H, 6.25; N, 7.67
Obtained value (%): C, 59.06; H, 6.04; N, 7.43
Example 73
2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] ethyl (methyl) carbamic acid tert- Butyl
73a)Tert-butyl 2-aminoethyl (methyl) carbamate
  To a solution of N-methylethylenediamine (15.41 g) in THF (400 ml) was added a solution of di-tert-butyl dicarbonate (13.62 g) in THF (100 ml) over 1 hour at 0 ° C., and the mixture was further stirred at room temperature for 17 hours. Was. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with saturated saline and extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless oil (1.29 g, 10%). NMR (CDClThree) Δ: 1.26 (2H, br s), 1.46 (9H, s), 2.82 (2H, t, J = 6.6), 2.88 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 6.4).
73b)Tert-Butyl methyl [2- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] aminoethyl] carbamate
  Same as Example 24d) from 1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidone obtained in Example 42a) and tert-butyl 2-aminoethyl (methyl) carbamate obtained in Example 73a) To give the title compound as a colorless oil (73%). NMR (CDClThree) Δ: 1.31-1.56 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.90-1.97 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.69-2.99 (8H, m), 3.30 (2H, t, J = 6.6), 3.78-3.85 (2H, m), 6.48-6.54 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 5.8).
73c)2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] ethyl (methyl) carbamic acid tert- Butyl
  Tert-Butyl methyl [2-[[1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] ethyl] carbamate obtained in Example 73b) and 3- (6) obtained in Example 27b) The title compound was obtained as a colorless powder (55%) from -chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid in the same manner as in Example 53b). NMR (CDClThree) Δ: 1.38-1.45 (9H, m), 1.67-1.77 (3H, m), 2.44 and 2.47 (3H, each s), 2.83-3.10 (7H, m), 3.18-3.30 (4H, m), 3.53 -4.40 (6H, m), 6.47-6.55 (2H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 7.90-7.97 (4H, m), 8.14-8.21 (1H, m), 8.48 (1H, br s ).
Elemental analysis value C32H41NFourClOFiveS 0.9HTwoAs O
Calculated value (%): C, 59.55; H, 6.68; N, 8.68
Obtained value (%): C, 59.71; H, 6.98; N, 8.78
Example 74
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [2- (methylamino) ethyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide dihydrochloride
  2- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amino] ethyl obtained in Example 73c) The title compound was obtained as a colorless powder (quantitative) in the same manner as in Example 70) from tert-butyl (methyl) carbamate. NMR (DMSO-d6) Δ: 1.60-1.80 (4H, m), 2.40-2.47 (3H, m), 2.60-2.71 (3H, m), 2.78-3.08 (4H, m), 3.19-3.66 (6H, m), 4.08- 4.34 (3H, m), 7.09-7.22 (2H, m), 7.73-7.77 (1H, m), 7.99-8.04 (1H, m), 8.13-8.32 (4H, m), 8.64-8.69 (1H, m ).
Elemental analysis value C27H35NFourClThreeOThreeS ・ HTwoO ・ EtOAc
Calculated value (%): C, 52.58; H, 6.41; N, 7.91
Found (%): C, 52.33; H, 6.42; N, 7.99
Example 75
N- [2- (N-acetyl-N-methylamino) ethyl] -3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] Propanamide
  3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [2- (methylamino) ethyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl obtained in Example 74) ] A solution of propanamide dihydrochloride (0.20 g), acetic anhydride (0.20 g) and triethylamine (0.40 g) in methylene chloride (10 ml) is stirred at room temperature for 20 hours, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous sodium sulfate. Dried. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless powder (0.13 g, 69%). NMR (CDClThree) Δ: 1.63-1.94 (4H, m), 2.02-2.10 (3H, m), 2.44 and 2.47 (3H, each s), 2.79-4.02 (13H, m), 6.47-6.55 (2H, m), 7.58 -7.63 (1H, m), 7.94-7.99 (4H, m), 8.14-8.24 (1H, m), 8.49 and 8.53 (1H, each s).
Elemental analysis value C29H35NFourClOFourS ・ HTwoO ・ 0.2EtOAc
Calculated value (%): C, 58.99; H, 6.41; N, 9.23
Found (%): C, 58.92; H, 6.29; N, 9.14
Example 76
3- (7-bromo-2H-chromen-3-yl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
76a)3- (7-bromo-2H-chromen-3-yl) sulfonylpropionic acid
  3- (7-Bromo-2H-chromen-3-yl) sulfinyl chloride (3.10 g) was added to an aqueous solution (25 ml) of sodium sulfite (1.39 g) and sodium carbonate (1.68 g) at 75 ° C. After stirring for 1.5 hours, an aqueous solution (1 ml) of sodium hydroxide (1.0 g) and bromosuccinic acid (4.93 g) were added, and the mixture was stirred at 110 ° C for 20 hours. The deposited precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give the title compound as a colorless powder (2.59 g, 75%). NMR (DMSO-d6) Δ: 2.63 (2H, t, J = 7.0), 3.50 (2H, t, J = 7.0), 5.06 (2H, d, J = 1.0), 7.19 (1H, d, J = 1.8), 7.24 (1H , Dd, J = 1.8 and 8.0), 7.41 (1H, d, J = 8.0), 7.48 (1H, s).
76b)3- (7-bromo-2H-chromen-3-yl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  3- (7-Bromo-2H-chromen-3-yl) sulfonylpropionic acid (0.35 g) obtained in Example 76a) and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a). (0.20 g) in DMF (20 ml) was added with DTMMM (0.42 g), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with methylene chloride. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as colorless crystals (29%). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.80 (4H, m), 2.84 (3H, s), 2.75-3.00 (4H, m), 3.50 (2H, t, J = 7.0), 3.93 (2H, m), 4.63 (1H, m), 5.04 (2H, d, J = 1.2), 6.65 (2H, d, J = 6.6), 7.04 (1H, d, J = 8.2), 7.10 (1H, d, J = 1.8), 7.14 (1H , Dd, J = 1.8 and 8.2), 7.31 (1H, s), 8.26 (2H, d, J = 6.6).
Elemental analysis value Ctwenty threeH26NThreeOFourSBr ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 52.18; H, 5.14; N, 7.94
Obtained value (%): C, 52.05; H, 5.02; N, 7.78
Example 77
3- (7-bromo-2H-chromen-3-yl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  3- (7-Bromo-2H-chromen-3-yl) sulfonylpropionic acid obtained in Example 76a) and 4-methylamino-1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine obtained in Example 42b) To give the title compound as colorless crystals (53%) in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.90 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.83 (3H, s), 2.75-3.00 (4H, m), 3.49 (2H, t, J = 7.2), 3.93 (2H, m), 4.62 (1H, m), 5.04 (2H, d, J = 1.2), 6.45-6.60 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.2), 7.11 (1H, d, J = 1.8) ), 7.14 (1H, dd, J = 1.8 and 8.2), 7.30 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 6.2).
Elemental analysis value Ctwenty fourH28NThreeOFourSBr ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 53.04; H, 5.38; N, 7.73
Found (%): C, 52.87; H, 5.41; N, 7.61
Example 78
3- (5-chloro-3-methylbenzothiophen-2-yl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
78a)3- (5-chloro-3-methylbenzothiophen-2-yl) sulfonylpropionic acid
  The title compound (30%) was obtained from 5-chloro-3-methylbenzothiophene-2-sulfinyl chloride in the same manner as in Example 76a). NMR (CDClThree+ CDThreeOD) δ: 2.72 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7.6), 3.59 (2H, d, J = 7.6), 7.49 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80 (1H, d, J = 8.8), 7.83 (1H, d, J = 1.8).
78b)3- (5-chloro-3-methylbenzothiophen-2-yl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  3- (5-Chloro-3-methylbenzothiophen-2-yl) sulfonylpropionic acid obtained in Example 78a) and 4-methylamino-1- (2-methyl-4-pyridyl) obtained in Example 42b) ) The title compound was obtained as colorless crystals (46%) from piperidine in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 1.42-1.90 (4H, m), 2.45 and 2.47 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.75 and 2.82 (3H, s), 2.80-3.05 (4H, m), 3.68 (2H, t, J = 7.7), 3.92 (2H, m), 4.54 (1H, m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80 (1H, d, J = 8.8), 7.85 (1H, d, J = 1.8), 8.15 and 8.20 (1H, d, J = 6.0).
Elemental analysis value Ctwenty fourH28NThreeOThreeSTwoCl0.25HTwoAs O
Calculated value (%): C, 56.46; H, 5.63; N, 8.23
Obtained value (%): C, 56.45; H, 5.75; N, 8.40
Example 79
3- (4'-chlorobiphenyl-4-yl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
79a)3- (4'-chlorobiphenyl-4-yl) sulfonylpropionic acid
  The title compound was obtained as a colorless solid (54%) from 4'-chlorobiphenyl-4-sulfinyl chloride in the same manner as in Example 76a). NMR (DMSO-d6) Δ: 2.56 (2H, t, J = 7.6), 3.58 (2H, d, J = 7.6), 7.52 (2H, d, J = 8.8), 7.71 (2H, d, J = 8.8), 7.93 (2H , D, J = 8.8), 8.10 (2H, d, J = 8.8).
79b)3- (4'-chlorobiphenyl-4-yl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  Performed from 3- (4'-chlorobiphenyl-4-yl) sulfonylpropionic acid obtained in Example 79a) and 4-methylamino-1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine obtained in Example 42b). The title compound was obtained as colorless crystals (49%) as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 1.55-2.00 (4H, m), 2.45 and 2.47 (3H, s), 2.78 and 2.85 (3H, s), 2.75-3.05 (4H, m), 3.53 (2H, t, J = 7.7), 3.94 (2H, m), 4.65 (1H, m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.8), 7.56 (2H, d, J = 8.8), 7.75 (2H, d , J = 8.4), 8.00 (2H, d, J = 8.4), 8.16 (1H, d, J = 6.2).
Elemental analysis value C27H30NThreeOThreeAs SCl
Calculated value (%): C, 63.33; H, 5.91; N, 8.21
Obtained value (%): C, 63.05; H, 6.14; N, 8.44
Example 80
3-[(E) -2- (4-bromophenyl) ethenyl] sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
80a)3-[(E) -2- (4-bromophenyl) ethenyl] sulfonylpropionic acid
  The title compound was obtained as a colorless solid (34%) from 3-[(E) -2- (4-bromophenyl) ethenyl] sulfinyl chloride in the same manner as in Example 76a). NMR (DMSO-d6) Δ: 2.66 (2H, t, J = 7.2), 3.41 (2H, d, J = 7.2), 7.50 (2H, s), 7.70 (4H, s).
80b)3-[(E) -2- (4-bromophenyl) ethenyl] sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  3-[(E) -2- (4-bromophenyl) ethenyl] sulfonylpropionic acid obtained in Example 80a) and 4-methylamino-1- (2-methyl-4-pyridyl) obtained in Example 42b) ) The title compound was obtained as colorless crystals (67%) from piperidine in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.90 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.77 and 2.84 (3H, s), 2.75-3.05 (4H, m), 3.50 (2H, t, J = 7.1), 3.93 ( 2H, m), 4.63 (1H, m), 6.45-6.60 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 15.8), 7.39 (2H, d, J = 8.4), 7.53 (1H, d, J = 15.8), 7.58 (2H, d, J = 8.4), 8.15 (1H, d, J = 6.6).
Elemental analysis value Ctwenty threeH28NThreeOThreeSBr 0.9HTwoAs O
Calculated value (%): C, 52.85; H, 5.75; N, 8.04
Found (%): C, 52.99; H, 5.67; N, 7.70
Example 81
(E) -3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propenamide
81a)6-chloronaphthalene-2-sulfinic acid sodium salt
  To an aqueous solution (150 ml) of sodium sulfite (15.1 g) and sodium carbonate (10.1 g) was added 6-chloronaphthitalen-2-sulfonyl chloride (15.7 g) obtained in Example 1c) at 70 ° C., and at that temperature, Stir for 2 hours. After allowing the reaction solution to stand at room temperature overnight, the deposited precipitate was collected by filtration and washed with a small amount of water and acetone to obtain the title compound (12.6 g, 84%). NMR (DMSO-d6) Δ: 7.50 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.72 (1H, dd, J = 8.2 and 1.4), 7.86 (1H, d, J = 8.2), 7.95-8.02 (3H, m).
81b)(E) -3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylacrylic acid
  To an aqueous solution (20 ml) of sodium 6-chloronaphthalene-2-sulfinate (0.50 g) obtained in Example 81a), an aqueous solution (1 ml) of sodium hydroxide (0.20 g) and 2,3-dibromosuccinic acid ( 1.38 g) was added at 60 ° C, and the mixture was stirred at 110 ° C for 20 hours. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give the title compound as a colorless solid (0.24 g, 40%). NMR (DMSO-d6) Δ: 6.78 (1H, d, J = 15.0), 7.75 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.77 (1H, d, J = 15.0), 7.94 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8) , 8.15-8.35 (3H, m), 8.56 (1H, s).
81c)(E) -3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propenamide
  (E) -3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylacrylic acid obtained in Example 81b) and 4-methylamino-1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine obtained in Example 42b) The title compound was obtained as colorless crystals (37%) in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.90 (4H, m), 2.45 and 2.48 (3H, s), 2.87 and 2.99 (3H, s), 2.75-3.05 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.70 (1H, m) m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 14.6), 7.48 (1H, d, J = 14.6), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.00 (4H, m), 8.17 (1H, d, J = 6.0), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH26NThreeOThreeSCl 1.3HTwoAs O
Calculated value (%): C, 59.17; H, 5.68; N, 8.28
Found (%): C, 58.91; H, 5.76; N, 8.67
Example 82
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-[[1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] methyl] propanamide
  4- (4-aminomethyl-1-piperidyl) pyridineAnd the title compound was obtained as colorless crystals (58%) from 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid obtained in Example 27b) in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 1.26 (2H, m), 1.60-1.80 (3H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.5), 2.79 (2H, m), 3.12 (2H, t, J = 6.2), 3.55 ( 2H, t, J = 7.5), 3.85 (2H, m), 5.96 (1H, m), 6.62 (2H, d, J = 6.6), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.23 (2H, d, J = 6.6), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fourH26NThreeOThreeSCl ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 59.93; H, 5.66; N, 8.74
Obtained value (%): C, 60.17; H, 5.87; N, 8.62
Example 83
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2,2, N-trimethyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
83a)Tert-Butyl 4- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) thio-2,2-dimethylpropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate
  Tert-Butyl 4- [N- (3-chloro-2,2-dimethylpropionyl) -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate (0.70 g), 6-chloro-2- obtained in Example 1d) Mercaptonaphthalene (0.71 g) and sodium methoxide (0.11 g) were added to methanol (14 ml), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 24 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound (0.86 g, 84%). NMR (CDClThree) Δ: 1.44 (9H, s), 1.46 (6H, s), 1.20-1.90 (4H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.34 (2H, s), 4.05 -4.55 (3H, m), 7.36-7.52 (2H, m), 7.61-7.71 (2H, m), 7.72-7.80 (2H, m).
83b)Tert-butyl 4- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2,2-dimethylpropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate
  Performed from tert-butyl 4- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) thio-2,2-dimethylpropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate obtained in Example 83a). The title compound was obtained as a colorless amorphous form (68%) as in Example 1f). NMR (CDClThree) Δ: 1.47 (9H, s), 1.59 (6H, s), 1.40-1.70 (4H, m), 2.65-2.90 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.10 -4.50 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 2.0 and 8.4), 7.86-8.08 (4H, m), 8.48 (1H, s).
83c)3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2,2, N-trimethyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  Tert-butyl 4- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2,2-dimethylpropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate (0.62) obtained in Example 83b) g) and trifluoroacetic acid (3.1 ml) were added to toluene (3.1 ml), stirred at room temperature for 1 hour, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetic acid (3.1 ml), sodium acetate (0.19 g) was added, and the mixture was stirred at 130 ° C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with methylene chloride, washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a brown amorphous powder (0.18 g, 29%). NMR (CDClThree) Δ: 1.59 (6H, s), 1.60-1.90 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.80-3.05 (5H, m), 3.68 (2H, s), 3.97 (2H, d, J = 12.4), 4.35-4.65 (1H, m), 6.46-6.60 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.86-8.06 (4H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.8), 8.48 (1H, s).
Elemental analysis value C27H32NThreeOThreeSCl ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 62.00; H, 6.36; N, 8.03
Found (%): C, 61.96; H, 6.38; N, 7.98
Example 84
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propionamide
84a)N- (1-benzyl-4-piperidyl) -3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2-methylpropionamide
  The title compound was obtained as a pale yellow powder from 3- (6-bromo-2-naphthyl) sulfonyl-2-methylpropionic acid obtained in Example 69b) and 4-amino-1-benzylpiperidine in the same manner as in Example 76b). 73%). NMR (CDClThree) Δ: 1.30 (3H, d, J = 7.0), 1.24-1.54 (2H, m), 1.64-2.16 (4H, m), 2.66-3.00 (3H, m), 3.09 (1H, dd, J = 4.0) and 14.0), 3.47 (2H, s), 3.44-3.70 (1H, m), 3.80 (1H, dd, J = 8.0 and 14.0), 5.53 (1H, d, J = 8.2), 7.20-7.38 (5H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.84-7.96 (4H, m), 8.45 (1H, s).
84b)3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propionamide
  N- (1-Benzyl-4-piperidyl) -3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2-methylpropionamide (0.34 g) obtained in Example 84a) was treated with 1,2-dichloroethane (2.0 g). 1) -Chloroethyl chlorocarbonate (0.16 ml) was added to the solution at 0 ° C and stirred at 70 ° C for 6 hours, then methanol (2.0 ml) was added and the mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue, 4-chloro-2-methylpyridine (0.18 g) and sodium acetate (0.11 g) were added to acetic acid (2.0 ml), and the mixture was stirred at 130 ° C for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with methylene chloride, washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a brown amorphous powder (0.10 g, 29%).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH28NThreeOThreeSCl ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 60.66; H, 5.90; N, 8.49
Obtained value (%): C, 60.94; H, 5.90; N, 8.53
Example 85
2- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione
85a)Ethyl (1-benzyl-4-piperidylidene) cyanoacetate hydrochloride
  1-Benzyl-4-piperidone (10 g), ethyl cyanoacetate (9.67 ml), ammonium acetate (1.39 g) and acetic acid (2.6 ml) were added to toluene (50 ml), and the resulting water was removed by Dean-Stark. While refluxing for 7 hours. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with aqueous sodium bicarbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was treated with a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate to obtain the title compound (8.5 g, 50%). NMR (CDThreeOD) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0), 2.60-3.40 (5H, m), 3.52-3.80 (2H, m), 4.00-4.28 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.0), 4.39 (2H, s), 7.42-7.65 (5H, m).
85b)Ethyl 1-benzyl-4-ethoxycarbonylmethylpiperidine-4-carboxylate
  An aqueous solution (10 ml) of potassium cyanide (2.59 g) was added to a suspension of ethyl (1-benzyl-4-piperidylidene) cyanoacetate hydrochloride (8.5 g) obtained in Example 85a) in ethanol (43 ml) to give a solution of 80%. After stirring at ℃ for 1 hour, the solvent was distilled off. Concentrated hydrochloric acid (60 ml) was added to the residue, and the mixture was refluxed for 24 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (50 ml), concentrated sulfuric acid (10 ml) was added, and the mixture was refluxed for 20 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with methylene chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give the title compound as a brown oil (7.16 g). NMR (CDClThree) Δ: 1.52-1.70 (2H, m), 2.05-2.40 (4H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.59 (2H, s), 3.47 (2H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2), 4.19 (2H, q, J = 6.8), 7.10-7.35 (5H, m).
85c)8-benzyl-2- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione
  A concentrated hydrochloric acid solution (10 ml) of ethyl 1-benzyl-4-ethoxycarbonylmethylpiperidine-4-carboxylate (1.12 g) obtained in Example 85b) was refluxed for 16 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (20 ml), DCC (0.70 g) was added, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropylamine hydrochloride (0.98 g) and triethylamine (0.98 g) 0.94 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. The precipitate was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was stirred with sodium acetate (0.64 g) in acetic anhydride (13 ml) at 100 ° C for 1 hour. The insoluble material was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless amorphous (1.20 g, 75%). NMR (CDClThree) Δ: 1.36-1.54 (2H, m), 1.86-2.22 (6H, m), 2.54 (2H, s), 2.76-2.94 (2H, m), 3.10-3.26 (2H, m), 3.52 (2H, m s), 3.59 (2H, t, J = 6.8), 7.18-7.38 (5H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.80-8.06 (4H, m), 8.45 (1H, s ).
85d)2- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione
  The title was obtained in the same manner as in Example 84b) from the 2- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione obtained in Example 85d). The compound was obtained as a brown powder (11%). NMR (CDClThree) Δ: 1.54-1.76 (2H, m), 1.98-2.20 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.65 (2H, s), 2.94-3.14 (2H, m), 3.23 (2H, t, J = 7.2), 3.63 (2H, t, J = 6.6), 3.76-3.92 (2H, m), 6.48-6.60 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.82-8.02 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.8), 8.46 (1H, s).
Elemental analysis value C27H28NThreeOFourSCl2.8HTwoAs O
Calculated value (%): C, 56.25; H, 5.87; N, 7.29
Found (%): C, 55.99; H, 5.48; N, 6.95
Example 86
(E) -4- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -2-butenamide
86a)(E) Ethyl-4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2-butenoate
  The sodium 6-chloronaphthalene-2-sulfinate (1.0 g) obtained in Example 81a) and ethyl 3-bromocrotonate (0.85 g) were added to DMF (15 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours, and then added to ice water. And extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound as colorless crystals (0.49 g, 43%). NMR (CDClThree) Δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2), 4.62 (2H, dd, J = 1.2 and 7.7), 4.17 (2H, q, J = 7.2), 5.87 (1H, d, J = 15.8), 6.82 (1H, dt, J = 7.7 and 15.8), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.00 (4H, m), 8.44 (1H, s).
86b)(E) -4- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2-butenoic acid
  To a solution of ethyl (E) -4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2-butenoate (0.58 g) obtained in Example 86a) in acetic acid (6 ml) was added concentrated sulfuric acid (0.6 ml). After stirring at 110 ° C. for 3 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound as colorless crystals (0.42 g, 78%). NMR (CDClThree) Δ: 4.05 (2H, d-like), 5.88 (1H, d, J = 15.8), 6.82-7.02 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.00 (4H , M), 8.44 (1H, d, J = 1.4).
86c)(E) -4- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -2-butenamide
  The title compound (36%) was obtained in the same manner as in Example 76b) from (E) -4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-2-butenoic acid obtained in Example 86b). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.80 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.80-3.10 (1H, m), 6.30-6.80 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.6), 8.45 (1H, s).
Elemental analysis value C26H28ClNThreeOThreeAs S
Calculated value (%): C, 62.70; H, 5.67; N, 8.44
Obtained value (%): C, 62.64; H, 5.64; N, 8.31
Example 87
1- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylacetyl] -4- (4-pyridyl) piperazine
  The title compound was obtained as colorless crystals (42%) from 2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylacetic acid and 1- (4-pyridyl) piperazine obtained in Example 35c) in the same manner as in Example 76b). . NMR (DMSO-d6) Δ: 3.10-3.80 (8H, m), 4.84 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 6.6), 7.71 (1H, dd, J = 2.2 and 8.6), 8.00 (1H, dd, J = 1.4 and 9.2), 8.05-8.40 (3H, m), 8.17 (2H, d, J = 6.6), 8.63 (1H, s).
Example 88
3- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -2,4-dioxo-8- (2-methyl-4-pyridyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane
88a)Tert-butyl 3- (2-bromoethyl) -2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] tert-butyl decane-8-carboxylate (Wysong, CN; Yokum, TS; Morales, GA; Gundry, RL; McLaughlin, ML; Hammer, RPJ Org Chem., 1996, 61, 7650) (2.7 g), 2-bromoethanol (1.5 g) and triphenylphosphine (3 g) were dissolved in THF (50 ml) and stirred at 0 ° C. under a nitrogen stream. Subsequently, a toluene solution (5 ml) of 40% diethyl azodicarboxylate was added dropwise. After stirring the reaction solution at room temperature for 2 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to obtain an about 1: 1 mixture (5.01 g) of the title compound and diethyl 1,2-hydrazinedicarboxylate. This mixture was directly used for the next reaction. NMR (CDClThree) Δ: 1.49 (9H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.4), 3.93 ( 2H, t, J = 6.4), 3.93-4.10 (2H, m).
88b)Tert-butyl 3- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  Tert-butyl 3- (2-bromoethyl) -2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate obtained in Example 88a) and 6- obtained in Example 1d) 3- [2-[(6-Chloro-2-naphthyl) thio] ethyl] -2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] from chloro-2-mercaptonaphthalene as in Example 3a) Tert-Butyl decane-8-carboxylate was obtained. This compound was oxidized with mCPBA in the same manner as in Example 7d) to give the title compound as colorless crystals (17%). NMR (CDClThree) Δ: 1.48 (9H, s), 1.60-1.72 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.80-4.10 (4H, m), 6.42 (1H, m) s), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.90-8.00 (4H, m), 8.54 (1H, s).
88c)3- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4-dione
  Tert-butyl 3- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate obtained in Example 88b) To give the title compound as a colorless powder (13%) in the same manner as in Example 83c). NMR (CDClThree) Δ: 1.65-1.90 (2H, m), 2.00-2.30 (2H, m), 2.45 (3H, s),Three.20-3.45 (2H, m), 3.45-3.70 (2H, m), 3.70-4.00 (4H, m), 6.40-6.70 (2H, m), 7.50-7.75 (2H, m), 7.85-8.10 ( 4H, m), 8.13 (1H, d, J = 5.4), 8.54 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fiveHtwenty fiveClNFourOFourS ・ 0.25MeOH ・ HTwoAs O
Calculated value (%): C, 56.26; H, 5.24; N, 10.39
Obtained value (%): C, 56.01; H, 5.14; N, 10.54
Example 89
3- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4-dione
89a)8- (2-methyl-4-pyridyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4-dione
  1- (2-Methyl-4-pyridyl) -4-piperidone (1.9 g) obtained in Example 42a), ammonium carbonate (3.18 g) and sodium cyanide (0.72 g) were added to ethanol (15 ml) -water ( 15 ml) and stirred at 50-55 ° C. for 15 hours. The reaction solution was cooled, water (10 ml) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the title compound (1.7 g, 66%). NMR (DMSO-d6) Δ: 1.28-1.90 (4H, m), 2.32 (3H, s), 3.10-3.40 (2H, m), 3.70-3.94 (2H, m), 6.60-6.80 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 5.8), 8.59 (1H, s), 10.73 (1H, s).
89b)3- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4-dione
  8- (2-methyl-4-pyridyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4-dione (0.26 g) obtained in Example 89a) and 3- (2-methyl-4-pyridyl) -1,2-dione obtained in Example 18b). (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanol (0.28 g) and triphenylphosphine (0.29 g) were suspended in DMF (10 ml), and a toluene solution of 40% diethyl azodicarboxylate was added dropwise. After stirring the reaction solution at room temperature for 15 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with methylene chloride. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a pale-yellow powder (30 mg, 5%). NMR (CDClThree) Δ: 1.65-1.80 (2H, m), 2.00-2.40 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.16-3.38 (4H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.6), 3.74- 3.95 (2H, m), 6.45-6.6 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.18 (1H, d , J = 6.0), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value C26H27ClNFourOFourS0.8HTwoAs O
Calculated value (%): C, 57.67; H, 5.32; N, 10.35
Obtained value (%): C, 57.63; H, 5.55; N, 10.07
Example 90
4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-3-one
90a)6-chloro-2- (3-chloropropyl) sulfonylnaphthalene and 6-chloro-2- (3-bromopropyl) sulfonylnaphthalene
  The sodium 6-chloronaphthalene-2-sulfinate (2.49 g) obtained in Example 81a) and 1-bromo-3-chloropropane (7.87 g) were added to DMF (30 ml) and stirred at 70 ° C. for 18 hours. The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent was purified by a silica gel column to obtain a 1: 1 mixture of the title compounds (1.70 g, 52%). NMR (CDClThree) Δ: 2.19-2.41 (4H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 3.49 (1H, t, J = 6.2), 3.64 (1H, t, J = 6.2), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0), 7.88-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
90b)Tert-butyl 3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  Tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (4.0 g), thioglycolic acid (2.2 g), ammonium carbonate (1.17 g) and anhydrous magnesium sulfate (1.41 g) were added to toluene (60 ml) and refluxed for 2.5 hours. did. The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with hexane to give the title compound as colorless crystals (2.79 g, 51%). NMR (CDClThree) Δ: 1.46 (9H, s), 1.87-1.95 (4H, m), 3.06-3.20 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.87-3.97 (2H, m), 6.81 (1H, br s) ).
90c)Tert-butyl 4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  Hydrogenation of a solution of tert-butyl 3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (1.42 g) obtained in Example 90b) in DMF (20 ml) under ice-cooling was carried out. After adding sodium (60% oily; 0.23 g) and stirring at 0 ° C. for 1 hour, 6-chloro-2- (3-chloropropyl) sulfonylnaphthalene obtained in Example 90a) and 6-chloro-2- (3 A 1: 1 mixture of (-bromopropyl) sulfonylnaphthalene (1.70 g) was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 6 days, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as colorless columnar crystals (1.26 g, 45%). NMR (200MHz, CDClThree) Δ: 1.49 (9H, s), 1.67-1.73 (2H, m), 1.94-2.09 (4H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 3.23 (2H, t, J = 7.5), 3.40 ( 2H, t, J = 7.5), 3.50 (2H, s), 4.14-4.23 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.6), 7.87-8.00 (4H, m), 8.48 (1H , S).
90d)4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-3-one trifluoroacetate
  Tert-butyl 4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate obtained in Example 90c) (0.10 g) in trifluoroacetic acid (1 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol / ether to give the title compound as a colorless powder (0.11 g, quantitative). Obtained. NMR (DMSO-d6) Δ: 1.89-1.96 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.58-2.69 (2H, m), 3.11-3.29 (4H, m), 3.44-3.58 (6H, m), 7.60 ( 1H, dd, J = 2.0 and 8.6), 7.87-8.00 (4H, m), 8.49 (1H, s).
90e)4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-3-one
  4- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-3-one trifluoroacetate (0.21 g) obtained in Example 90d) , 4-chloro-2-methylpyridine (65 mg) and a solution of triethylamine (65 mg) in ethanol (5 ml) were heated to 140 ° C. in a sealed tube for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless powder (0.16 g, 83%). NMR (CDClThree) Δ: 1.80-1.86 (2H, m), 2.08-2.21 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.03-3.15 (2H, m), 3.23 (2H, t, J = 7.7), 3.38 ( 2H, t, J = 7.4), 3.54 (2H, s), 3.87-3.94 (2H, m), 6.51-6.57 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.86-7.96 (4H, m), 8.22 (1H, d, J = 6.0), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH28NThreeClOThreeSTwoAs
Calculated value (%): C, 57.84; H, 5.57; N, 7.84
Obtained value (%): C, 58.01; H, 5.43; N, 7.63
Example 91
3- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -1-methyl-8- (2-methyl-4-pyridyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4- Zeon
91a)Tert-butyl 4-cyano-4- (methylamino) piperidine-1-carboxylate
  N-Boc-4-piperidone (19.92 g) and methylamine (6.76 g) were dissolved in methanol (20 ml) and water (20 ml), and an aqueous solution of sodium cyanide (4.9 g) (12 ml) was added under ice-cooling. ) Was added dropwise. After stirring at room temperature for 18 hours, the reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the title compound (25 g). NMR (CDClThree) Δ: 1.45 (9H, s), 1.50-1.72 (2H, m), 2.53 (3H, s), 3.12-3.32 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m). IR (KBr): 2230 , 1698, 1422 cm-1.
91b)Tert-butyl 4-cyano-4- (1-methylureido) piperidine-1-carboxylate
  To a solution of tert-butyl 4-cyano-4- (methylamino) piperidine-1-carboxylate (12.5 g) obtained in Example 91a) in acetic acid (30 ml) was added an aqueous solution (10 ml) of potassium cyanide (6.55 g). It was added dropwise at room temperature. The reaction solution was stirred at 50 ° C. for 1 hour, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as colorless crystals (6.7 g, 47%). NMR (CDClThree) Δ: 1.46 (9H, s), 1.80-1.95 (2H, m), 2.32-2.50 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.10-3.28 (2H, m), 4.05-4.28 (2H, m) m), 4.84 (2H, s). IR (KBr): 1696, 1420 cm-1.
91c)Tert-Butyl 1-methyl-2,4-dioxa-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  A mixture of tert-butyl 4-cyano-4- (1-methylureido) piperidine-1-carboxylate (3.85 g) obtained in Example 91b) and 10% hydrochloric acid (10 ml) was stirred at room temperature for 10 minutes. , Diluted with water, adjusted to pH 3 with aqueous ammonia, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the title compound as colorless crystals (2.17 g, 56%). NMR (CDClThree) Δ: 1.24-1.32 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.66-1.75 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.40-3.59 (2H, m), 4.00-4.25 (2H, m), 8.03 (1H, s). IR (KBr): 1767, 1716, 1700 cm-1.
91d)Tert-Butyl 3- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -1-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  Tert-Butyl 1-methyl-2,4-dioxa-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate obtained in Example 91c) and 3- (6-chloro) obtained in Example 18b) The title compound analogous to that of Example 88a) was obtained as colorless powder (71%) from -2-naphthyl) sulfonylpropanol. NMR (CDClThree) Δ: 1.48 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.18-3.27 (2H, s) m), 3.35-3.53 (2H, m), 3.59 (2H, t, J = 6.8), 3.98-4.20 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.84-8.00 (4H , M), 8.47 (1H, s).
91e)3- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -1-methyl-8- (2-methyl-4-pyridyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4- Zeon
  3- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -1-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carbone obtained in Example 91d) The tert-butyl acid (0.39 g) was dissolved in toluene (2 ml) and trifluoroacetic acid (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then, the reaction solution was added with toluene, and concentrated to dryness. The residue was dissolved in ethanol (20 ml), triethylamine (0.7 ml) and 4-chloro-2-methylpyridine (0.25 g) were added, and the mixture was heated at 150 ° C. in a sealed tube for 16 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was made alkaline with an aqueous sodium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless powder (0.27 g, 67%). NMR (CDClThree) Δ: 1.60-1.75 (2H, m), 1.90-2.15 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.20-3.30 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.4), 3.75-3.90 (2H, m), 6.50-6.59 (2H, m), 7.60 (2H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.19 (1H, d , J = 6.0), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value C27H29NFourClOFourAs S
Calculated value (%): C, 58.00; H, 5.59; N, 10.02
Found (%): C, 58.22; H, 5.55; N, 9.88
Example 92
Ethyl 4- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methylcarbamoyl] -1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidylcarbamate
92a)4-amino-1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinecarboxylic acid
  2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] tert-butyl decane-8-carboxylate (8.08 g), N, N-dimethylaminopyridine (37 mg) and triethylamine (3.05 g) in THF ( Di-tert-butyl dicarbonate (14.4 g) was added dropwise to the solution (200 ml), and the mixture was further stirred at room temperature for 5 hours, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The obtained solid was dissolved in dimethoxyethane (200 ml), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (250 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Unnecessary substances were removed by filtration, and the filtrate was washed with ether and adjusted to pH 5 with an aqueous potassium hydrogen sulfate solution. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to give the title compound (5.63 g, 76%). The filtrate was concentrated to give the title compound (1.17 g, 16%). NMR (CDClThree+ DCl one drop) δ: 1.47 (9H, s), 1.68-1.90 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 3.45-3.80 (4H, m).
92b)1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (ethoxycarbonylamino) -4-piperidinecarboxylic acid
  To a solution of 4-amino-1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinecarboxylic acid (0.98 g) obtained in Example 92a) and pyridine (0.8 g) in methylene chloride (50 ml) was added chlorocarbonic acid at -30 ° C. Ethyl (0.95 ml) was added dropwise, and the mixture was further stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was diluted with water, adjusted to pH 3 with an aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to obtain a colorless oil (0.9 g).
  A 1N aqueous sodium hydroxide solution (6 ml) was added to a solution of the obtained oil in ethanol (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water, adjusted to pH 3 with an aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.61 g, 48%). NMR (CDClThree) Δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1), 1.46 (9H, s), 1.90-2.20 (4H, m), 3.00-3.22 (2H, m), 3.76-3.98 (2H, m), 4.13 ( 2H, q, J = 7.1), 5.11 (1H, bs), 7.47 (1H, bs). IR (KBr): 1698, 1674, 1534, 1433 cm-1.
92c)Tert-butyl 4- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methylcarbamoyl] -4- (ethoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate
  1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (ethoxycarbonylamino) -4-piperidinecarboxylic acid obtained in Example 92b) and 2- (Three-MethylaminoPropylThe title compound was obtained as a colorless powder (94%) from (sulfonyl) -6-chloronaphthalene in the same manner as in Example 30b). NMR (CDClThree) Δ: 1.23 (3H, t, J = 7.0), 1.44 (9H, s), 1.70-1.92 (2H, m), 1.92-2.10 (4H, m), 3.12 (3H, s), 3.12-3.85 ( 8H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.0), 4.97 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.84-8.00 (4H, m), 8.49 (1H, s) ).
92d)Ethyl 4- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methylcarbamoyl] -1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidylcarbamate
  Tert-butyl 4- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methylcarbamoyl] -4- (ethoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate obtained in example 92c) To give the title compound as a colorless powder (94%) in the same manner as in Example 91e). NMR (CDClThree) Δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1), 1.88-2.20 (4H, m), 2.20-2.42 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.10-3.40 (4H, m), 3.15 ( 3H, s), 3.42-3.66 (4H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.1), 5.06 (1H, s), 6.40-6.55 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 1.8) and 8.8), 7.83-8.00 (4H, m), 8.16 (1H, d, J = 5.8), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis value C29H35ClNFourOFiveS0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 58.43; H, 6.09; N, 9.40
Found (%): C, 58.65; H, 6.05; N, 9.14
Example 93
4-amino-N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methyl-1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidylcarboxamide
93a)1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (tert-butoxycarbonylamino) -4-piperidinecarboxylic acid
  To a 1N aqueous sodium hydroxide solution (8 ml) of 4-amino-1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinecarboxylic acid (2.45 g) obtained in Example 92a) was added di-tert-butyl dicarbonate (1.09 g). ) Was added dropwise and stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction solution, adjusted to pH 3 with an aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.61 g, 74%). NMR (CDClThree) Δ: 1.44 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 3.08-3.22 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m).
93b)Tert-butyl 4- (tert-butoxycarbonylamino) -4- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methylcarbamoyl] piperidine-1-carboxylate
  Example 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (tert-butoxycarbonylamino) -4-piperidinecarboxylic acid obtained in Example 93a) and 2- (2-methylaminoethylsulfonyl) -6-chloronaphthalene The title compound was obtained as a colorless powder (84%) as in 30b). NMR (CDClThree) Δ: 1.44 (18H, s), 1.70-1.82 (2H, m), 2.00-2.20 (4H, m), 3.10-3.80 (8H, m), 3.15 (3H, s), 4.83 (1H, s) , 7.55-7.62 (1H, m), 7.85-8.00 (4H, m), 8.47 (1H, s).
93c)4-amino-N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methyl-1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidylcarboxamide
  4- (tert-Butoxycarbonylamino) -4- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methylcarbamoyl] piperidine-1-carboxylic acid tert obtained in Example 93b) The title compound was obtained from -butyl as in Example 91e) as a colorless powder (63%). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.70 (2H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 3.25 (3H, m) brs), 3.30-3.45 (4H, m), 3.48-3.70 (2H, m), 6.45-6.55 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m ), 8.15 (1H, d, J = 6.4), 8.46 (1H, s).
Elemental analysis value C26H31ClNFourOThreeS ・ 0.75HTwoAs O
Calculated value (%): C, 59.08; H, 6.20; N, 10.60
Found (%): C, 59.09; H, 6.17; N, 10.52
Example 94
3- (7-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
94a)3- (7-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanecarboxylic acid
  The title compound was obtained as a colorless solid (53%) from 7-chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride in the same manner as in Example 76a). NMR (DMSO-d6) Δ: 2.58 (2H, t, J = 7.3), 3.62 (2H, d, J = 7.3), 7.78 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.95 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8) , 8.16 (1H, d, J = 8.8), 8.25 (1H, d, J = 8.8), 8.40 (1H, d, J = 2.0), 8.59 (1H, s).
94b)3- (7-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  Same as Example 76c) from 3- (7-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanecarboxylic acid obtained in Example 94a) and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a) The title compound was obtained as colorless crystals (58%). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.95 (4H, m), 2.45 and 2.48 (3H, s), 2.76 and 2.83 (3H, s), 2.80-3.05 (4H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.7), 3.93 (2H, m), 4.59 (1H, m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.85-8.05 (4H, m), 8.15 (1H, d , J = 6.0), 8.42 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH28NThreeOThreeSCl ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 60.66; H, 5.90; N, 8.49
Found (%): C, 60.82; H, 5.72; N, 8.53
Example 95
3- (5-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
95a)3- (5-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanecarboxylic acid
  The title compound was obtained as a colorless solid (64%) from 5-chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride in the same manner as in Example 76a). NMR (DMSO-d6) Δ: 2.59 (2H, t, J = 7.3), 3.64 (2H, d, J = 7.3), 7.71 (1H, t, J = 8.0), 7.96 (1H, d, J = 7.8), 8.09 (1H , Dd, J = 2.0 and 8.8), 8.28 (1H, d, J = 8.4), 8.42 (1H, d, J = 8.8), 8.71 (1H, d, J = 2.0).
95b)3- (5-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  Same as Example 76c) from 3- (5-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanecarboxylic acid obtained in Example 95a) and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a) To give the title compound as a colorless powder (64%). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.95 (4H, m), 2.45 and 2.47 (3H, s), 2.76 and 2.82 (3H, s), 2.80-3.05 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.5), 3.93 (2H, m), 4.58 (1H, m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.58 (1H, t, J = 8.0), 7.80 (1H, d, J = 7.6), 7.95 (1H, d , J = 8.4), 8.01 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 8.15 (1H, d, J = 5.8), 8.48 (1H, d, J = 8.8), 8.53 (1H, d, J = 1.8) ).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH28NThreeOThreeSCl ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 60.66; H, 5.90; N, 8.49
Found (%): C, 60.54; H, 6.15; N, 8.56
Example 96
3- (6-methoxy-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
96a)3- (6-methoxy-2-naphthyl) sulfonylpropanecarboxylic acid
  The title compound was obtained as a colorless solid (68%) from 6-methoxynaphthalene-2-sulfonyl chloride in the same manner as in Example 76a). NMR (DMSO-d6) Δ: 2.56 (2H, t, J = 7.4), 3.57 (2H, d, J = 7.4), 3.93 (3H, s), 7.34 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.50 (1H, d) , J = 2.2), 7.84 (1H, d, J = 8.8), 8.06 (1H, d, J = 8.8), 8.14 (1H, d, J = 8.8), 8.48 (1H, s).
96b)3- (6-methoxy-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  Same as Example 76c) from 3- (6-methoxy-2-naphthyl) sulfonylpropanecarboxylic acid obtained in Example 96a) and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a) The title compound was obtained as colorless crystals (63%). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.95 (4H, m), 2.45 and 2.47 (3H, s), 2.75 and 2.82 (3H, s), 2.80-3.05 (4H, m), 3.56 (2H, t, J = 7.7), 3.93 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.60 (1H, m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.2), 7.29 (1H, dd, J = 2.2) and 8.8), 7.80-7.95 (3H, m), 8.15 and 8.19 (1H, each d, J = 6.0), 8.41 (1H, s).
Elemental analysis value C26H31NThreeOFourS0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 63.65; H, 6.57; N, 8.56
Found (%): C, 63.87; H, 6.40; N, 8.61
Example 97
3- (6-fluoro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
97a)3- (6-fluoro-2-naphthyl) sulfonylpropanecarboxylic acid
  The title compound was obtained as colorless crystals (21%) from 6-fluoronaphthalene-2-sulfonyl chloride in the same manner as in Example 76a). NMR (DMSO-d6) Δ: 2.57 (2H, t, J = 7.3), 3.61 (2H, d, J = 7.3), 7.65 (1H, dt, J = 2.6 and 8.8), 7.88-8.00 (2H, m), 8.19 (1H , D, J = 8.8), 8.35 (1H, dd, J = 5.8 and 9.2), 8.64 (1H, s).
97b)3- (6-fluoro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  Same as Example 76c) from 3- (6-fluoro-2-naphthyl) sulfonylpropanecarboxylic acid obtained in Example 97a) and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a) The title compound was obtained as colorless crystals (67%). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.95 (4H, m), 2.44 and 2.47 (3H, s), 2.75 and 2.83 (3H, s), 2.80-3.05 (4H, m), 3.58 (2H, t, J = 7.7), 3.93 (2H, m), 4.60 (1H, m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.44 (1H, dt, J = 2.4 and 8.6), 7.57 (1H, dd, J = 2.2 and 9.6), 7.88 -8.08 (3H, m), 8.14 (1H, d, J = 5.8), 8.51 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH28NThreeOThreeSF ・ 0.25HTwoAs O
Calculated value (%): C, 63.34; H, 6.06; N, 8.86
Found (%): C, 63.22; H, 6.17; N, 8.59
Example 98
3- (6-methyl-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
98a)3- (6-methyl-2-naphthyl) sulfonylpropanecarboxylic acid
  The title compound was obtained as a colorless solid (50%) from 6-methylnaphthalene-2-sulfonyl chloride in the same manner as in Example 76a). NMR (DMSO-d6) Δ: 2.54 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.4), 3.59 (2H, d, J = 7.4), 7.56 (1H, dd, J = 1.4 and 8.4), 7.86 (1H, dd) , J = 2.0 and 8.6), 7.87 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.6), 8.12 (1H, d, J = 8.4), 8.52 (1H, s).
98b)3- (6-methyl-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  Same as Example 76c) from 3- (6-methyl-2-naphthyl) sulfonylpropanecarboxylic acid obtained in Example 98a) and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a) The title compound was obtained as colorless crystals (58%). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.95 (4H, m), 2.44 and 2.46 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.73 and 2.80 (3H, s), 2.80-3.03 (4H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.7), 3.91 (2H, m), 4.58 (1H, m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 1.6 and 8.4), 7.71 (1H, s), 7.80-7.95 (3H, m), 8.14 (1H, d, J = 6.2), 8.45 (1H, s).
Elemental analysis value C26H31NThreeOThreeAs S
Calculated value (%): C, 67.07; H, 6.71; N, 9.02
Found (%): C, 66.77; H, 6.64; N, 8.97
Example 99
4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -1-thia-4,8-diazaspiro [4,5] decane
99a)8- (2-methyl-4-pyridyl) -1-thia-4,8-diazaspiro [4,5] decane
  1- (2-Methyl-4-pyridyl) -4-piperidone (0.80 g) obtained in Example 42a) and cysteamine hydrochloride (0.72 g) were added to ethanol (15 ml), and the mixture was refluxed for 5 hours. Was distilled off under reduced pressure. The residue was diluted with water, made alkaline with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate and THF. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (0.52 g, 50%). NMR (CDClThree) Δ: 1.96-2.01 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.2), 3.17-3.44 (4H, m), 3.64-3.76 (2H, m), 6.50- 6.57 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 6.0)
99b)4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -1-thia-4,8-diazaspiro [4,5] decane
  3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanecarboxylic acid obtained in Example 27b) (0.30 g), 8- (2-methyl-4-pyridyl) -1-thia- obtained in Example 99a) To a solution of 4,8-diazaspiro [4,5] decane (0.25 g) and diisopropylethylamine (0.14 g) in methylene chloride (10 ml) was added 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium chloride (0.19 g). Stir at room temperature for 9 hours. The reaction solution was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless powder (0.13 g, 24%). NMR (CDClThree) Δ: 1.57 (2H, d, J = 9.7), 2.45 (3H, s), 2.79-3.08 (8H, m), 3.53 (2H, t, J = 7.5), 3.84 (2H, d, J = 9.7) ), 3.96 (2H, t, J = 6.1), 6.42-6.47 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.91-7.96 (4H, m), 8.11 (1H, d, J = 6.2), 8.45 (1H, s).
Elemental analysis value C26H28NThreeOThreeSTwoCl ・ HTwoAs O
Calculated value (%): C, 56.97; H, 5.52; N, 7.67
Obtained value (%): C, 57.18; H, 5.58; N, 7.53
Example 100
3- (6-chloro-2-quinolyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide hydrochloride
100a)Methyl 3- (6-chloro-2-quinolyl) thiopropanecarboxylate
  2,6-Dichloroquinoline (GB Bachman et al., J. Org. Chem., 1944, 9, 302) (1.35 g), methyl 3-mercaptopropionate (0.98 g) and potassium carbonate (1.03 g) were added to DMF. (10 ml) and stirred at 60 ° C. for 13 hours. The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to obtain the title compound as a pale yellow solid (1.25 g, 65%). NMR (CDClThree) Δ: 2.89 (2H, t, J = 7.0), 3.57 (2H, t, J = 7.0), 3.72 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.8), 7.57 (1H, dd, J) = 2.2 and 8.8), 7.34 (1H, d, J = 2.2), 7.80 (1H, d, J = 8.8), 7.86 (1H, d, J = 8.8).
100b)Methyl 3- (6-chloro-2-quinolyl) sulfonylpropanecarboxylate
  The title compound was obtained as colorless scaly crystals (59%) from methyl 3- (6-chloro-2-quinolyl) thiopropanecarboxylate obtained in Example 100a) in the same manner as in Example 7d). NMR (CDClThree) Δ: 2.93 (2H, d, J = 7.8), 3.67 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 7.8), 7.80 (1H, dd, J = 2.2 and 9.1), 7.94 (1H, d) , J = 2.2), 8.14 (1H, d, J = 8.6), 8.16 (1H, d, J = 9.1), 8.37 (1H, d, J = 8.6).
100c)3- (6-chloro-2-quinolyl) sulfonylpropanecarboxylic acid
  The title compound (78%) was obtained in the same manner as in Example 38c) from methyl 3- (6-chloro-2-quinolyl) sulfonylpropanecarboxylate obtained in Example 100b). NMR (DMSO-d6) Δ: 2.72 (2H, t, J = 7.3), 3.82 (2H, t, J = 7.3), 7.99 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9), 8.16-8.25 (2H, m), 8.38 (1H , D, J = 2.3), 8.76 (1H, d, J = 8.9).
100d)3- (6-chloro-2-quinolyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide hydrochloride
  Same as Example 99b) from 3- (6-chloro-2-quinolyl) sulfonylpropanecarboxylic acid obtained in Example 100b) and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a) To give the title compound as a pale yellow powder (7.8%). NMR (DMSO-d6) Δ: 1.58-1.77 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.55 (1H, s, 1 / 3Me), 2.76 (2H, s, 2 / 3Me), 2.83 (4 / 3H, t, J = 7.5), 3.01 (2 / 3H, t, J = 6.9), 3.1-3.3 (2H, m), 3.80-3.93 (2H, m), 4.0-4.4 (2H, m), 4.51 (1H, m) , 7.06-7.12 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J = 2.2 and 9.2), 8.12-8.25 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.2), 8.76 (1H, d, J = 8.6).
Elemental analysis value Ctwenty fourH27NFourOThreeSCl ・ HCl ・ 0.7HTwoAs O
Calculated value (%): C, 53.69; H, 5.80; N, 10.09
Obtained value (%): C, 53.77; H, 5.53; N, 10.49
Example 101
1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -3-methyl-8- (2-methyl-4-pyridyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4- Zeon
101a)Tert-Butyl 3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  A mixture of tert-butyl 2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (2.92 g) and potassium carbonate (1.64 g) in DMF (40 ml) was stirred at room temperature for 10 minutes. Thereafter, methyl iodide (1 ml) was added and the mixture was stirred for 17 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as colorless crystals (2.91 g, 95%). NMR (CDClThree) Δ: 1.47 (9H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.15-3.30 (2H, m), 3.95-4.10 (2H, m) m), 7.08 (1H, s).
101b)Tert-butyl 1- (3-bromopropyl) -3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  Hydrogenation to a solution of tert-butyl 3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (1.34 g) obtained in Example 101a) in DMF (15 ml). After adding sodium (60% oil; 0.2 g) and stirring for 1 hour, 1,3-dibromopropane (1.43 g) was added and stirred for 4 hours. The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound (1.35 g, 70%). NMR (CDClThree) Δ: 1.48 (9H, s), 1.58-1.68 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 7.2), 3.40-3.58 (2H, m), 3.59 (2H, t, J = 6.0), 4.00-4.20 (2H, m).
101c)Tert-butyl 1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -3-methyl-2,4-dioxa-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  Tert-butyl 1- (3-bromopropyl) -3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate obtained in Example 101b) and Example 1d) 1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) thiopropyl] -3-methyl-2,4-dioxa-1,3 in the same manner as in Example 3a) from 6-chloro-2-mercaptonaphthalene obtained in Tert-butyl 8-, 8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate was obtained. This compound was oxidized with mCPBA in the same manner as in Example 7d) to give the title compound (0.71 g, 64%). NMR (CDClThree) Δ: 1.50 (9H, s), 1.57-1.66 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.04-2.16 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.24 (2H, d, J = 7.4), 3.38 (2H, t, J = 7.2), 3.40-3.55 (2H, m), 4.00-4.25 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.6 and 8.4), 7.76-8.00 (4H, m), 8.48 (1H, s).
101d)1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -3-methyl-8- (2-methyl-4-pyridyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4- Zeon
  1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -3-methyl-2,4-dioxa-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carbone obtained in Example 101c) The title compound was obtained as a colorless powder (0.76 g, 88%) from tert-butyl acid in the same manner as in Example 91c). NMR (CDClThree) Δ: 1.65-1.85 (2H, m), 1.89-2.00 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 7.4), 3.33 (2H, t, J = 7.4), 3.60-3.72 (2H, m), 3.78-3.87 (2H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.70-8.00 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 6.0), 8.45 (1H, s).
Elemental analysis value C27H29ClNFourOFourS ・ 0.5MeOH
Calculated value (%): C, 59.29; H, 5.61; N, 10.06
Found (%): C, 59.32; H, 5.77; N, 10.16
Example 102
4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-3-one 1-oxide
102a)Tert-Butyl 1-oxide 4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  Tert-butyl 4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate obtained in example 90c) Then, the reaction mixture was oxidized in the same manner as in Example 7d) using chloroform as a reaction solvent to obtain the title compound (97%) as a colorless powder. NMR (CDClThree) Δ: 1.34-1.41 (1H, m), 1.51 (9H, s), 1.99-2.30 (5H, m), 2.98-3.71 (8H, m), 4.21-4.35 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.6), 7.86-8.01 (4H, m), 8.48 (1H, s).
102b)4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-3-one 1-oxide
  Tert-butyl 4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate obtained in example 102a) To a solution of -oxide (0.30 g) in ethyl acetate (5 ml) was added a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, 4-chloro-2-methylpyridine (69 mg) and triethylamine (109 mg) were added to ethanol (10 ml), and the mixture was heated to 150 ° C in a sealed tube for 15 hours. Heated. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless powder (70 mg, 24%). NMR (CDClThree) Δ: 1.75-1.93 (2H, m), 2.07-2.31 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.93-3.75 (8H, m), 3.88-3.95 (2H, m), 6.51-6.58 ( 2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0), 7.85-7.95 (4H, m), 8.22 (1H, d, J = 6.2), 8.47 (1H, brs).
Elemental analysis value C26H28NThreeClOFourSTwo・ 0.5EtTwoAs O
Calculated value (%): C, 57.67; H, 5.70; N, 7.21
Found (%): C, 57.88; H, 5.64; N, 7.04
Example 103
4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-3-one 1,1 -Dioxide
103a)Tert-butyl 1,1-dioxide 4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  Tert-butyl 4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate obtained in example 90c) Using 6.4 equivalents of chloroform and mCPBA as a reaction solvent, the title compound (45%) was obtained as a colorless powder by oxidation in the same manner as in Example 7d). NMR (CDClThree) Δ: 1.45 (9H, s), 1.93-2.28 (6H, m), 3.17-3.55 (6H, m), 3.80 (2H, s), 4.18-4.24 (2H, m), 7.56-8.07 (5H, m m), 8.48 (1H, s).
103b)4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-3-one 1,1 -Dioxide
  Tert-butyl 4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate obtained in Example 103a) , 1-dioxide to give the title compound as a brown powder (14%) in the same manner as in Example 83c). NMR (CDClThree) Δ: 2.01-2.21 (4H, m), 2.35-2.43 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 7.3), 3.52-3.60 (6H, m), 3.91- 3.97 (2H, m), 6.54-6.58 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0), 7.83-7.97 (4H, m), 8.22 (1H, d, J = 5.8), 8.45 (1H, d, J = 1.0).
Example 104
2- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1-one
104a)Tert-butyl 2- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -1,3-dioxo-2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  1,2-dichloroethane of 2- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione (3.47 g) obtained in Example 85c) (35 ml), 1-chloroethyl chlorocarbonate (0.75 ml) was added dropwise to the solution at 0 ° C, and the mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour. Then, methanol (35 ml) was added, and the mixture was further stirred at 70 ° C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, di-tert-butyl dicarbonate (1.67 ml) was added to a mixture of the residue obtained, potassium carbonate (1.10 g), water (30 ml) and ethyl acetate (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature. And stirred for 2 hours. The organic phase was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a colorless powder (3.14 g, 89%). NMR (CDClThree) Δ: 1.38-1.58 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.84-2.14 (4H, m), 2.59 (2H, s), 2.84-3.06 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 7.4), 3.61 (2H, t, J = 6.8), 3.92-4.16 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.87 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8) , 7.90-8.00 (3H, m), 8.45 (1H, d, J = 1.0).
104b)Tert-butyl 2- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -1-oxo-2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  2- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -1,3- obtained in Example 104a)TheTo a solution of tert-butyl oxo-2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (0.50 g) and sodium borohydride (0.12 g) in THF (10 ml), boron trifluoride diethyl ether complex (0.52 ml) ) At 0 ° C. and stirred at that temperature for 2 hours. Water was slowly added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 5% potassium hydrogen sulfate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to obtain the title compound as a colorless powder (0.38 g, 78%). NMR (CDClThree) Δ: 1.20-1.50 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.68-1.90 (2H, m), 1.90-2.12 (4H, m), 2.86-3.06 (2H, m), 3.06-3.22 ( 2H, m), 3.26-3.44 (4H, m), 3.86-4.08 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.87 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.88 -8.00 (3H, m), 8.45 (1H, s).
104c)2- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1-one
  Example 83c from tert-butyl 2- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -1-oxo-2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate obtained in Example 104b) ) To give the title compound as a colorless powder (31%). NMR (CDClThree) Δ: 1.40-1.58 (2H, m), 1.82-2.14 (6H, m), 2.45 (3H, s), 2.96-3.22 (4H, m), 3.28-3.46 (4H, m), 3.68-3.88 ( 2H, m), 6.44-6.58 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.88 (1H, dd, J = 1.4 and 8.8), 7.88-8.00 (3H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.8), 8.46 (1H, d, J = 0.8).
Elemental analysis value C27H30NThreeOThreeSCl ・ 1.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 60.16; H, 6.17; N, 7.79
Obtained value (%): C, 60.06; H, 5.90; N, 7.73
Example 105
3- (6-chloro-3,4-dihydro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
105a)3- (6-chloro-3,4-dihydro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid
  The title compound was obtained as colorless crystals (15%) from 6-chloro-3,4-dihydronaphthalene-2-sulfonyl chloride in the same manner as in Example 76a). NMR (DMSO-d6) Δ: 2.55-2.68 (4H, m), 2.96 (2H, t, J = 8.0), 3.42 (2H, t, J = 7.1), 7.19 (1H, s), 7.30-7.44 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.0).
105b)3- (6-chloro-3,4-dihydro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide 
  From 3- (6-chloro-3,4-dihydro-2-naphthyl) sulfonylpropanecarboxylic acid obtained in Example 105a) and 4-methylamino-1- (4-pyridyl) piperidine obtained in Example 30a). The title compound was obtained as crystals (61%) as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.90 (4H, m), 2.46 and 2.47 (3H, s), 2.65-3.04 (11H, m), 3.44 (2H, t, J = 5.0), 3.80-4.05 (2H, m), 4.62 (1H, m), 6.47-6.58 (2H, m), 7.15-7.27 (3H, m), 7.40 (1H, s), 8.14-8.21 (1H, m).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH30ClNThreeOThreeS ・ HTwoAs O
Calculated value (%): C, 60.41; H, 6.29; N, 8.45
Obtained value (%): C, 60.55; H, 6.31; N, 8.35
Example 106
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-[[4-hydroxy-1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] methyl] propanamide
106a)N- [1- (tert-butoxycarbonyl) -4-hydroxy-4-piperidyl] methyl-3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanamide
  As in Example 76b) from 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanecarboxylic acid obtained in example 27b) and tert-butyl 4- (aminomethyl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate To give the title compound as a solid (91%). NMR (CDClThree) Δ: 1.34-1.65 (4H, m), 1.44 (9H, s), 2.79 (2H, t, J = 7.3), 2.87 (1H, m), 3.05-3.30 (4H, m), 3.56 (2H, t, J = 7.3), 3.76 (2H, m), 6.46 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 9.2), 7.85-8.00 (4H, m), 8.47 (1H, s).
106b)3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-[[4-hydroxy-1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] methyl] propanamide
  As in Example 102b) from N- [1- (tert-butoxycarbonyl) -4-hydroxy-4-piperidyl] methyl-3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanamide obtained in Example 106a) To give the title compound as a solid (13%). NMR (CDClThree) Δ: 1.40-1.80 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 7.2), 3.20-3.65 (8H, m), 6.45-6.60 (3H, m), 7.60 ( 1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.8), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH28ClNThreeOFourS ・ 1.25HTwoAs O
Calculated value (%): C, 57.24; H, 5.86; N, 8.01
Obtained value (%): C, 57.24; H, 5.86; N, 7.72
Example 107
Methyl 4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] amino-1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine-4-carboxylate
107a)4- (benzyloxycarbonylamino) -1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid
  To a 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) of 4-amino-1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinecarboxylic acid (2.45 g) obtained in Example 92a) was added sodium bicarbonate (0.86 g), water (20 ml). ) And dioxane (20 ml) were added, and benzyl chloroformate (1.72 g) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water, adjusted to pH 3 with an aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as colorless crystals (2.89 g). NMR (CDClThree) Δ: 1.45 (9H, s), 1.90-2.20 (4H, m), 3.00-3.22 (2H, m), 3.74-3.95 (2H, m), 5.10 (2H, s), 5.18 (1H, bs) , 7.27-7.40 (5H, m).
107b)Methyl 4- (benzyloxycarbonylamino) -1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylate
  To a solution of 4- (benzyloxycarbonylamino) -1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid (1 g) obtained in Example 107a) in DMF (10 ml) was added sodium carbonate (0.56 g). Methyl chloride (0.67 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Ice water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as colorless crystals (0.8 g, 77%). NMR (CDClThree) Δ: 1.45 (9H, s), 1.95-2.20 (4H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.69 (3H, s), 5.03 (1H, s), 5.11 (2H, s), 7.30 -7.40 (5H, m).
107c)Methyl 4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] amino-1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylate
  To a methanol (50 ml) of methyl 4- (benzyloxycarbonylamino) -1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylate (0.39 g) obtained in Example 107b) was added 10% palladium-carbon (0.18 g). ) And hydrogenolysis at room temperature and pressure for 30 minutes. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The title compound was obtained as a colorless powder (quantitative) in the same manner as in Example 30b) from the obtained amine and the 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanecarboxylic acid obtained in Example 27b). NMR (CDClThree) Δ: 1.45 (9H, s), 1.85-2.08 (4H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.4), 3.09-3.20 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.4), 3.69 (3H, s), 3.70-3.82 (2H, m), 6.22 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.47 (1H, s) ).
107d)Methyl 4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] amino-1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine-4-carboxylate
  In a similar manner to Example 83c) from methyl 4- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] amino-1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylate obtained in Example 107c). The title compound was obtained as a colorless powder (40%). NMR (CDClThree) Δ: 2.00-2.10 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 7.4), 3.20-3.40 (2H, m), 3.10- 3.23 (2H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 3.71 (3H, s), 6.42-6.52 (2H, m), 6.63 (1H, s), 7.85-8.00 (4H, m), 8.13 ( 1H, d, J = 6.0), 8.44 (1H, s).
Elemental analysis value C26H28ClNThreeOFiveS0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 57.93; H, 5.42; N, 7.20
Obtained value (%): C, 58.10; H, 5.32; N, 7.71
Example 108
1- [4- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylbutyl] -3-methyl-8- (2-methyl-4-pyridyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4- Zeon
108a)Tert-butyl 1- (4-bromobutyl) -3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  Same as Example 101b) from tert-butyl 3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate and 1,4-dibromobutane obtained in Example 101a) The title compound was obtained as colorless crystals (70%). NMR (CDClThree) Δ: 1.49 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.75-1.95 (6H, m), 3.01 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 7.6), 3.40-3.58 ( 2H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.0), 4.00-4.20 (2H, m).
108b)Tert-butyl 1- [4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylbutyl] -3-methyl-2,4-dioxa-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  Example 101c) from tert-butyl 1- (4-bromobutyl) -3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate obtained in Example 108a) In the same manner, the title compound was obtained as a colorless powder (92%). NMR (CDClThree) Δ: 1.48 (9H, s), 1.54-1.88 (8H, m), 2.96 (3H, s), 3.10-3.25 (4H, m), 3.35-3.55 (2H, m), 3.95-4.25 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.6 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.47 (1H, s).
108c)1- [4- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylbutyl] -3-methyl-8- (2-methyl-4-pyridyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4- Zeon
  1- [4- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylbutyl] -3-methyl-2,4-dioxa-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carbone obtained in Example 108c) The title compound was obtained as a colorless powder (81%) from tert-butyl acid in the same manner as in Example 91e). NMR (CDClThree) Δ: 1.65-1.85 (6H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.10-3.25 (4H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 3.78-3.90 (2H, m), 6.48-6.64 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.85-8.00 (4H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.6), 8.44 (1H, s).
Elemental analysis value C28H31ClNFourOFourAs S
Calculated value (%): C, 60.58; H, 5.63; N, 10.09
Found (%): C, 60.38; H, 5.75; N, 9.90
Example 109
1- [2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -3-methyl-8- (2-methyl-4-pyridyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4- Zeon
109a)Tert-butyl 1- (ethoxycarbonylmethyl) -3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  The title was obtained in the same manner as in Example 101b) from tert-butyl 3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate and ethyl chloroacetate obtained in Example 101a). The compound was obtained as colorless crystals (94%). NMR (CDClThree) Δ: 1.30 (3H, t, J = 7.0), 1.47 (9H, s), 1.60-1.72 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.40-3.60 ( 2H, m), 3.97 (2H, s), 4.00-4.20 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.0).
109b)Tert-butyl 1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  THF of tert-butyl 1- (ethoxycarbonylmethyl) -3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (1.69 g) obtained in Example 109a) Sodium borohydride (0.35 g) was added to the (80 ml) solution, and methanol (8 ml) was added dropwise under reflux. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water, adjusted to pH 2 with an aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by a silica gel column to obtain the title compound as a colorless powder (0.61 g, 40%). NMR (CDClThree) Δ: 1.45 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 5.2), 3.38-3.60 (2H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 3.95-4.25 (2H, m).
109c)Tert-Butyl 3-methyl-1- [2- (4-methylphenyl) sulfonyloxyethyl] -2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  Of tert-butyl 1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (0.60 g) obtained in Example 109b). Triethylamine (0.77 ml) and toluenesulfonyl chloride (0.70 g) were added to a methylene chloride (60 ml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless powder (0.60 g, 68%). NMR (CDClThree) Δ: 1.49 (9H, s), 1.55-1.68 (2H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.37-3.57 (4H, m) , 3.97-4.25 (4H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.4), 7.77 (2H, d, J = 8.4).
109d)Tert-butyl 1- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -3-methyl-2,4-dioxa-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  3-Methyl-1- [2- (4-methylphenyl) sulfonyloxyethyl] -2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylic acid tert obtained in Example 109c) The title compound was obtained as a colorless powder (quantitative) from -butyl in the same manner as in Example 101c). NMR (CDClThree) Δ: 1.50 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.35-3.75 (6H, m), 4.00-4.25 (2H, m) m), 7.61 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.90-8.00 (4H, m), 8.49 (1H, s).
109e)1- [2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -3-methyl-8- (2-methyl-4-pyridyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4- Zeon
  1- [2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -3-methyl-2,4-dioxa-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carbone obtained in Example 109d) The title compound was obtained as a colorless powder (56%) from tert-butyl acid in the same manner as in Example 91e). NMR (CDClThree) Δ: 1.70-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.55-3.70 (6H, m), 3.80-3.90 (2H, m) m), 6.50-6.60 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.6 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.6), 8.46 (1H, s) ).
Elemental analysis value C26H27ClNFourOFourS0.4HTwoAs O
Calculated value (%): C, 58.45; H, 5.24; N, 10.49
Found (%): C, 58.63; H, 5.55; N, 10.54
Example 110
2- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione
110a)8-benzyl-2- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione
  The title compound was obtained as a pale yellow oil (quantitative) from 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropylamine hydrochloride in the same manner as in Example 85c). NMR (CDClThree) Δ: 1.00-2.25 (6H, m), 2.54 (2H, s), 2.75-2.95 (2H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.0), 7.20- 7.38 (5H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.86-8.06 (4H, m), 8.51 (1H, s).
110b)2- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione
  One of 8-benzyl-2- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione (0.28 g) obtained in Example 110a) To a solution of 2,2-dichloroethane (2.8 ml) was added 1-chloroethyl chlorocarbonate (0.062 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour. Methanol (2.0 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at 70 ° C. for 1 hour. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, 4-chloro-2-methylpyridine (0.14 g) and triethylamine (0.76 ml) were dissolved in ethanol (5.0 ml) and heated to 150 ° C for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a pale-yellow powder (8 mg). NMR (CDClThree) Δ: 1.58-1.78 (2H, m), 2.04-2.26 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.66 (2H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.50-3.62 (2H, m m), 3.76-3.96 (4H, m), 6.50-6.62 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.88-8.06 (4H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.8), 8.52 (1H, s).
Example 111
2- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1-one
111a)Tert-butyl 2- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -1,3-oxo-2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  Example 104a) from 8-benzyl-2- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione obtained in Example 110a) Similarly, the title compound was obtained as a colorless powder (quantitative). NMR (CDClThree) Δ: 1.47 (9H, s), 1.40-1.62 (2H, m), 1.88-2.08 (2H, m), 2.60 (2H, s), 2.86-3.08 (2H, m), 3.48-3.60 (2H, m), 3.80-3.92 (2H, m), 3.94-4.16 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.88-8.04 (4H, m), 8.51 (1H, s).
111b)Tert-butyl 2- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -1-oxo-2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  Performed from tert-butyl 2- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -1,3-oxo-2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate obtained in Example 111a). The title compound was obtained as a colorless powder (quantitative) as in Example 104b). NMR (CDClThree) Δ: 1.24-1.40 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.66-1.86 (2H, m), 1.92 (2H, t, J = 7.0), 2.84-3.04 (2H, m), 3.45 ( 4H, q, J = 6.6), 3.71 (2H, t, J = 6.6), 3.84-4.02 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.4 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m) , 8.47 (1H, s).
111c)2- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -8- (2-methyl-4-pyridyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1-one
  Example 91e from tert-butyl 2- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylethyl] -1-oxo-2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate obtained in Example 111b) ) To give the title compound as a brown powder (31%). NMR (CDClThree) Δ: 1.40-1.56 (2H, m), 1.82-2.04 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.96-3.16 (2H, m), 3.38-3.56 (4H, m), 3.66-3.86 ( 4H, m), 6.44-6.56 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.85-8.20 (4H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.8), 8.49 (1H , S).
Elemental analysis value C26H28NThreeOThreeSCl ・ HTwoAs O
Calculated value (%): C, 60.51; H, 5.86; N, 8.14
Obtained value (%): C, 60.84; H, 5.85; N, 8.34
Example 112
1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -7- (2-methyl-4-pyridyl) -1,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-one
112a)Tert-butyl 4-methylenepiperidine-1-carboxylate
  To a solution of methyltriphenylphosphonium bromide (31.4 g) in THF (315 ml) was added a 1.6N butyllithium hexane solution (54.9 ml) at -15 ° C and stirred for 30 minutes, followed by 4-oxopiperidine-1-carboxylic acid tert. A solution of -butyl (3.5 g) in THF (50 ml) was added dropwise at -15 ° C. After stirring the reaction solution at 0 ° C. for 1 hour, water was slowly added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound as a yellow oil (3.23 g, 93%). NMR (CDClThree) Δ: 1.47 (9H, s), 2.18 (4H, t, J = 5.8), 3.42 (4H, t, J = 5.8), 4, 74 (2H, s).
112b)Tert-butyl 2-oxo-1,7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate
  To a solution of tert-butyl 4-methylenepiperidine-1-carboxylate (3.23 g) obtained in Example 112a) in ether (50 ml) was added chlorosulfonyl isocyanate (1.35 ml) at 0 ° C, and the temperature was maintained for 2 hours. Stirred. The reaction solution was slowly poured into a mixture of a 25% aqueous sodium sulfite solution (50 ml) and ether (25 ml) while maintaining the alkalinity with a 10% aqueous potassium hydroxide solution. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. After the organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column to give the title compound as a colorless oil (2.23 g, 57%). NMR (CDClThree) Δ: 1.47 (9H, s), 1.78 (4H, t, J = 5.8), 2.73 (2H, d, J = 1.4), 3.14-3.34 (2H, m), 3.56-3.74 (2H, m), 6.02-6.30 (1H, br).
112c)7- (2-methyl-4-pyridyl) -1,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-one
  The title compound was obtained as a brown powder (43%) from tert-butyl 2-oxo-1,7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate obtained in Example 112b) as in Example 91e). NMR (CDClThree) Δ: 1.90 (4H, t, J = 5.6), 2.45 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 1.8), 3.14-3.34 (2H, m), 3.44-3.64 (2H, m), 6.38-6.48 (1H, br), 6.48-6.60 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.8).
112d)1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -7- (2-methyl-4-pyridyl) -1,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-one
  7- (2-Methyl-4-pyridyl) -1,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-one (0.18 g) obtained in Example 112c) and 6-chloro-2- obtained in Example 90a). To a 1: 1 mixture of (3-chloropropyl) sulfonylnaphthalene and 6-chloro-2- (3-bromopropyl) sulfonylnaphthalene (0.27 g) and tetrabutylammonium bromide (25 mg) in THF (5.4 ml) Powdered potassium hydroxide (48 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in methylene chloride, washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a basic silica gel column to obtain the title compound as a pale red powder (28 mg, 7%). NMR (CDClThree) Δ: 1.54-1.74 (2H, m), 1.86-2.12 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.77 (2H, s), 2.72-2.96 (2H, m), 3.16-3.32 (4H, m) m), 3.84-3.98 (2H, m), 6.46-6.58 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 9.2), 7.84 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.8) ), 8.46 (1H, s).
Elemental analysis value C26H28NThreeOThreeSCl ・ 1.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 59.47; H, 5.95; N, 8.00
Obtained value (%): C, 59.27; H, 5.64; N, 8.03
Example 113
(S) -4-[[2-[(6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl] -1-pyrrolidyl] carbonyl] -1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine
113a)(S) -2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-carboxylate benzyl
  A borane THF complex (80 ml) was added to a solution of N-benzyloxycarbonylproline (10 g) in THF (100 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless powder (9.4 g, 99%). NMR (CDClThree) Δ: 1.30-2.15 (4H, m), 3.30-3.80 (4H, m), 3.86-4.10 (1H, m), 4.30-4.48 (1H, m), 5.15 (2H, s), 7.25-7.45 ( 5H, m).
113b)Benzyl (S) -2-methylsulfonyloxymethylpyrrolidine-1-carboxylate
  Methanesulfonyl chloride (0.64 ml) was added to a solution of benzyl (S) -2-hydroxymethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.5 g) obtained in Example 113a) and triethylamine (1.3 ml) in ethyl acetate (30 ml). C. and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a colorless powder (2.0 g, quantitative). NMR (CDClThree) Δ: 1.75-2.15 (4H, m), 2.75-3.00 (3H, m), 3.35-3.55 (2H, m), 4.00-4.45 (3H, m), 5.00-5.30 (2H, m), 7.25- 7.50 (5H, m).
113c)Benzyl (S) -2- (6-chloro-2-naphthyl) thiomethylpyrrolidine-1-carboxylate
  Benzyl (S) -2-methylsulfonyloxymethylpyrrolidine-1-carboxylate (2.0 g) obtained in Example 113b), 6-chloro-2-mercaptonaphthalene (1.2 g) obtained in Example 1d) and sodium A solution of methoxide (0.34 g) in methanol (20 ml) was stirred at 50 ° C. for 4 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as colorless crystals (1.4 g, 52%). NMR (CDClThree) Δ: 1.70-2.10 (4H, m), 2.65-3.00 (1H, m), 3.30-3.70 (3H, m), 3.95-4.25 (1H, m), 5.00-5.20 (2H, m), 7.20- 8.00 (11H, m).
113d)Benzyl (S) -2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethylpyrrolidine-1-carboxylate
  The title compound was converted into a colorless powder (quantitative) in the same manner as in Example 7d) from benzyl (S) -2- (6-chloro-2-naphthyl) thiomethylpyrrolidine-1-carboxylate obtained in Example 113c). Obtained. NMR (CDClThree) Δ: 1.80-2.45 (4H, m), 3.00-3.28 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.50-4.05 (1H, m), 4.08-4.25 (1H, m), 4.80- 5.08 (2H, m), 7.05-7.40 (4H, m), 7.50-8.00 (6H, m), 8.36 and 8.49 (total 1H, s for each).
113e)(S) -2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethylpyrrolidine hydrobromide
  The benzyl (S) -2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.5 g) obtained in Example 113d) was dissolved in a 25% solution of hydrogen bromide in acetic acid. Stir for hours. The precipitate was collected by filtration and washed with ether to give the title compound as a colorless powder (1.1 g, 86%). NMR (CDClThree) Δ: 1.64-2.18 (3H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 3.38 (2H, dd, J = 6.6 and 7.8), 3.62-3.80 (1H, m), 3.86-4.06 (2H, m ), 7.69 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 8.02 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 8.08-8.20 (3H, m), 8.67 (1H, d, J = 1.6).
113f)Ethyl 1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine-4-carboxylate
  A solution of ethyl isonicopetinate (2.5 g) and 4-chloro-2-methylpyridine (3.1 g) in acetic acid (70 ml) was stirred at 130 ° C. for 5 hours, and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with methylene chloride, washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a yellow powder (5.2 g, 95%). NMR (CDClThree) Δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1), 1.8-2.0 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.48-2.59 (1H, m), 2.87-3.01 (2H, m), 3.81 ( 2H, dd, J = 13.6 and 4.2), 4.16 (2H, q, J = 7.19), 6.50 (1H, dd, J = 5.8 and 2.4), 6.59 (1H, d, J = 2.4), 8.16 (1H, d, J = 5.8).
113g)1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid
  A solution of ethyl 1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine-4-carboxylate (5.2 g) obtained in Example 113f), sodium hydroxide (1.3 g) and water (10 ml) in methanol (52 ml). After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was neutralized with 1N hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound as a colorless powder (4.2 g, 83%).
113h)(S) -4-[[2-[(6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl] -1-pyrrolidyl] carbonyl] -1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine
  (S) -2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethylpyrrolidine hydrobromide (0.20 g) obtained in Example 113e) and 1- (2-methyl-4) obtained in Example 113g) DTMMM (0.35 g) was added to DMF (4.0 ml) of (-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid (0.13 g) and diisopropylethylamine (0.27 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with methylene chloride, washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to obtain the title compound as a yellow powder (46%). NMR (CDClThree) Δ: 1.60-1.92 (4H, m), 1.92-2.64 (5H, m), 2.43 (3H, s), 2.72-2.94 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 9.8 and 13.6), 3.34-3.64 (2H, m), 3.74-3.98 (3H, m), 4.26-4.42 (1H, m), 6.38-6.56 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.84 -8.00 (4H, m), 8.12 (1H, d, J = 5.8), 8.48 (1H, s).
Elemental analysis value C27H30NThreeOThreeSCl ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 62.23; H, 6.00; N, 8.06
Obtained value (%): C, 61.98; H, 5.86; N, 8.27
Example 114
3- (5-chloro-2-benzothiazolyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
114a)3- (5-chloro-2-benzothiallyl) thiopropanecarboxylic acid
  To a 70% aqueous solution of potassium hydroxide (1 g) in ethanol (50 ml) were added 5-chloro-2-mercaptobenzothiazole (1.84 g) and 3-bromopropionic acid (1.53 g), and the mixture was refluxed for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with water, adjusted to pH 3 with acetic acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as colorless crystals (1.52 g, 59%). NMR (CDClThree+ DMSO-d6) Δ: 2.87 (2H, t, J = 7.0), 3.53 (2H, t, J = 7.0), 7.12 (1H, dd, J = 1.6 and 8.4), 7.39 (1H, d, J = 8.4), 7.47 (1H, s).
114b)Tert-butyl 4- [N- [3- (5-chloro-2-benzothiazolyl) thiopropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate
  The title compound was obtained in the same manner as in Example 30b) from 3- (5-chloro-2-benzothiaryl) thiopropanecarboxylic acid obtained in Example 114a) and tert-butyl 4-methylaminopiperidine-1-carboxylate. Obtained as colorless crystals (28%). NMR (CDClThree) Δ: 1.46 (9H, s), 1.46-1.75 (4H, m), 2.60-3.00 (4H, m), 2.83 (3H, s), 3.60-3.75 (2H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.60-4.72 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.8), 7.80-7.84 (1H, m).
114c)3- (5-chloro-2-benzothiazolyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  In the same manner as in Example 7d) from tert-butyl 4- [N- [3- (5-chloro-2-benzothiazolyl) thiopropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate obtained in Example 114b) To give the title compound as a pale yellow powder (0.6%) as in Example 83c). NMR (CDClThree) Δ: 1.56-1.70 (2H, m), 1.90-2.20 (2H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.75-3.10 (4H, m), 2.86 (3H, m) s), 3.90-4.10 (2H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 6.50-6.60 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.95 (1H, d, J = 8.8), 8.17 (1H, d, J = 6.0), 8.20 (1H, d, J = 2.0).
Example 115
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -3-piperidyl] propanamide
115a)Tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate
  Di-tert-butyl dicarbonate (26.19 g) was added dropwise to a solution of 3-hydroxypiperidine (10.1 g) in water (50 ml) -acetonitrile (100 ml) at room temperature. The reaction solution was stirred for 1 hour, concentrated under reduced pressure, added with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized from hexane to give the title compound as colorless crystals (14.13 g, 70%). NMR (CDClThree) Δ: 1.40-1.60 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.70-1.80 (1H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.48-3.60 ( 1H, m), 3.66-3.78 (2H, m).
115b)Tert-butyl 3-oxopiperidine-1-carboxylate
  DMSO (5.42 ml) was added dropwise to a solution of oxalyl chloride (5.01 ml) in methylene chloride (150 ml) at -78 ° C, and the mixture was stirred for 10 minutes, and then 3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid obtained in Example 115a). A solution of tert-butyl (5.78 g) in methylene chloride (10 ml) was added dropwise. After stirring at that temperature for 10 minutes, the mixture was heated to -45 ° C and further stirred for 1 hour. Triethylamine (30 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes, and a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, followed by extraction with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the residue was purified with a silica gel column. Recrystallization from hexane gave the title compound as colorless crystals (4.5 g, 78%). NMR (CDClThree) Δ: 1.47 (9H, s), 1.93-2.01 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.8), 3.58 (2H, t, J = 6.0), 4.00 (2H, s).
115c)Tert-butyl 3- (methylamino) piperidine-1-carboxylate
  The title compound was obtained as a pale yellow oil (80%) from tert-butyl 3-oxopiperidine-1-carboxylate obtained in Example 115b) in the same manner as in Example 42b). NMR (CDClThree) Δ: 1.20-1.50 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.60-1.72 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 3.70-3.83 ( 1H, m).
115d)Tert-butyl 3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate
  The title compound was obtained as a colorless powder (72%) from tert-butyl 3- (methylamino) piperidine-1-carboxylate obtained in Example 115c) in the same manner as in Example 30b). NMR (CDClThree) Δ: 1.40-1.90 (5H, m), 1.43 and 1.49 (total 9H, each s), 2.44-3.00 (4H, m), 2.77 and 2.89 (total 3H, each s), 3.50-3.66 (2H, m ), 3.85-4.35 (2H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.90-8.00 (4H, m), 8.48 and 8.49 (total 1H, each s).
115e)3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -3-piperidyl] propanamide
  In the same manner as in Example 83c), tert-butyl 3- [N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate obtained in Example 115d) was used. The title compound was obtained as a colorless powder (51%). NMR (CDClThree) Δ: 1.55-2.00 (4H, m), 2.42 (2.25H, s), 2.48 (0.75H, s), 2.65-2.98 (4H, m), 2.85 (0.75H, s), 2.95 (2.25H, s) s), 3.45-3.90 (4H, m), 4.34-4.46 (1H, m), 6.42-6.60 (2H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.88-8.00 (4H, m), 8.13 ( 0.75H, d, J = 6.0), 8.21 (0.25H, d, J = 6.0), 8.46 (0.25H, s), 8.49 (0.75H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH28ClNThreeOThreeS0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 60.60; H, 5.90; N, 8.49
Obtained value (%): C, 60.84; H, 5.98; N, 8.63
Example 116
N- [1- (2-amino-4-pyridyl) -4-piperidyl] -3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methylpropanamide
116a)8- (2-amino-4-pyridyl) -1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane
  The title compound was obtained as a colorless solid (25%) from 2-amino-4-chloropyridine and 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane in the same manner as in Example 90e). NMR (CDClThree) Δ: 1.75 (4H, t, J = 6.0), 3.42 (2H, t, J = 6.0), 3.99 (4H, s), 4.21 (2H, br), 5.88 (1H, d, J = 2.2), 6.20 (1H, dd, J = 2.2 and 6.2), 7.80 (1H, d, J = 6.2).
116b)1- (2-amino-4-pyridyl) -4-piperidinone
  4-N hydrochloric acid (6 ml) was added to a solution of 8- (2-amino-4-pyridyl) -1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane (0.46 g) obtained in Example 116a) in acetone (8 ml). Was added and stirred for 12 hours. The reaction solution was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a 1N aqueous solution of sodium hydroxide to which chloroform and potassium carbonate were added. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to give the title compound as a yellow solid (0.29 g, 79%). As obtained. NMR (CDClThree) Δ: 2.53 (4H, t, J = 6.0), 3.68 (4H, t, J = 6.0), 5.91 (1H, d, J = 2.2), 6.23 (1H, dd, J = 2.2 and 6.2), 7.87 (1H, d, J = 6.2)
116c)2-amino-4- (4-methylamino-1-piperidino) pyridine
  The title compound was obtained as a colorless solid (66%) from 1- (2-amino-4-pyridyl) -4-piperidinone obtained in Example 116b) in the same manner as in Example 42b). NMR (CDClThree) Δ: 1.34 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.87 (2H, m), 3.76 (2H, m), 4.19 (2H, br) ), 4.63 (2H, s), 5.87 (1H, d, J = 2.4), 6.20 (1H, dd, J = 2.4 and 6.2), 7.80 (1H, d, J = 6.2)
116d)N- [1- (2-amino-4-pyridyl) -4-piperidyl] -3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methylpropanamide
  The title compound was obtained as a white amorphous solid (37%) from 2-amino-4- (4-methylamino-1-piperidino) pyridine obtained in Example 116c) in the same manner as in Example 65). NMR (CDClThree) Δ: 1.56-1.75 (4H, m), 2.82 (3H, s), 2.82-2.96 (4H, m), 3.56 (2H, m), 3.81 (2H, m), 4.24 (2H, br), 4.57 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 2.6), 6.16 (1H, dd, J = 2.6 and 6.6), 7.60 (1H, m), 7.78-7.94 (5H, m), 8.48 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fourH27NFourOThreeSCl ・ 0.5HTwoAs O
Calculated (%) C, 58.11; H, 5.69; N, 11.30
Obtained value (%) C, 58.38; H, 5.91; N, 11.56
Example 117
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-hydroxymethyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -N-methylpropanamide
117a)2-hydroxymethyl-4- (4-methylaminopiperidino) pyridine
  The title compound was obtained as a brown oil (74%) in the same manner as in Example 65) from 1- (2-hydroxymethyl-4-pyridyl) -4-piperidinone. NMR (CDClThree) Δ: 1.36 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.61 (1H, m), 2.94 (2H, m), 3.86 (2H, m), 4.63 (2H, m) ), 6.60 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 6.0).
117b)3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-hydroxymethyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -N-methylpropanamide
  The title compound was obtained as a colorless powder (40%) from 2-hydroxymethyl-4- (4-methylaminopiperidino) pyridine obtained in Example 117a) in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 1.56-1.79 (4H, m), 2.83 (3H, s), 2.86-2.99 (4H, m), 3.57 (2H, dd, J = 3.2 and 8.2), 3.95 (2H, m), 4.63 ( 2H, s), 4.65 (1H, m), 6.56-6.63 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.2 and 8.2), 7.93-7.97 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 6.6), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH28NThreeOFourSCl ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%) C, 58.76; H, 5.72; N, 8.22
Obtained value (%) C, 58.89; H, 5.92; N, 8.02
Example 118
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2,6-dimethyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -N-methylpropanamide
118a)8- (2,6-dimethyl-4-pyridyl) -1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane
  The title compound was obtained as a colorless solid (71%) from 2,6-dimethyl-4-chloropyridine in the same manner as in Example 90e). NMR (CDClThree) Δ: 1.76 (4H, m), 2.42 (6H, s), 3.46 (4H, m), 3.99 (4H, s), 6.41 (2H, s).
118b)1- (2,6-dimethyl-4-pyridyl) -4-piperidinone
  The title compound was obtained from 8- (2,6-dimethyl-4-pyridyl) -1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane obtained in Example 118a) in the same manner as in Example 116b) to give a pale yellow solid ( 42%). NMR (CDClThree) Δ: 2.45 (6H, s), 2.54 (4H, t, J = 6.2), 3.72 (4H, t, J = 6.2), 6.45 (2H, s).
118c)2,6-dimethyl-4- (4-methylamino-1-piperidino) pyridine
  The title compound was obtained as a colorless solid (55%) from 1- (2,6-dimethyl-4-pyridyl) -4-piperidinone obtained in Example 118b) in the same manner as in Example 42b). NMR (CDClThree) Δ: 1.40 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.47 (9H, s), 2.69 (1H, m), 2.98-3.12 (4H, m), 3.88 (1H, m), 6.43 (2H , S).
118d)3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2,6-dimethyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -N-methylpropanamide
  The title compound was obtained as a white solid (38%) from 2,6-dimethyl-4- (4-methylamino-1-piperidino) pyridine obtained in Example 118c) in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 1.56-1.68 (4H, m), 2.44 (6H, s), 2.83 (3H, s), 2.88-3.04 (4H, m), 3.57 (2H, dd, J = 7.0 and 8.0), 3.94 ( 2H, m), 4.60 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.60 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.93-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
Elemental analysis value C 26 H 30 N Three OThreeSCl ・ 1.5HTwoAs O
Calculated value (%) C, 59.25; H, 6.31; N, 7.97
Found (%) C, 59.34; H, 6.19; N, 8.33
Example 119
N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methyl-1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide
119a)Tert-butyl N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methylcarbamate
  From the tert-butyl N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] carbamate (0.12 g) obtained in Example 9c), the title compound was converted to colorless crystals (61% ). NMR (CDClThree) Δ: 1.39 (9H, s), 1.90-2.04 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.12-3.20 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 6.7), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 9.0), 7.86-7.97 (4H, m), 8.46 (1H, s).
119b)6-chloro-2- (3-methylaminopropyl) sulfonylnaphthalene trifluoroacetate
  The title compound was obtained as a colorless solid (98%) in the same manner as in Example 90d) from tert-butyl N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methylcarbamate obtained in Example 119a). As obtained. NMR (DMSO-d6) Δ: 1.81-1.97 (2H, m), 2, 52 (3H, s), 2.97 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 7.8), 7.76 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8) ), 7.97 (1H, dd, J = 8.6 and 1.8), 8.22 (1H, d, J = 8.6), 8.23-8.33 (2H, m), 8.46 (2H, br), 8.65 (1H, br).
119c)N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinecarboxamide
  The title compound was obtained as a colorless solid (81%) from 6-chloro-2- (3-methylaminopropyl) sulfonylnaphthalenetrifluoroacetate obtained in Example 119b) in the same manner as in Example 30b). NMR (CDClThree) Δ: 1.45 (9H, s), 1.62 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.56-2.82 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.14 (2H, m), 3.48 (2H , T, J = 7.0), 4.12 (2H, br), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 9.2), 7.85-7.97 (4H, m), 8.45 (1H, br).
119d)N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methyl-1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidinecarboxamide
  Same as Example 91e) from N- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropyl] -N-methyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinecarboxamide obtained in Example 119c) To give the title compound as a colorless solid (89%). NMR (CDClThree) Δ: 1.74-2.13 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.63-2.95 (4H, m), 3.08 (3H, s), 3.12-3.19 (2H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 3.86-3.92 (2H, m), 6.47-6.51 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.6), 7.85-7.96 (4H, m), 8.15 (1H, d, J = 6.2), 8.46 (1H, s).
Elemental analysis value C26H29NThreeOThreeSCl0.3HTwoAs O
Calculated value (%): C, 59.10; H, 5.91; N, 8.33
Found (%): C, 61.81; H, 5.89; N, 8.13
Example 120
1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -1,4-diazepane
120a)1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -1,4-diazepane
  The title compound was obtained as a brown oil (41%) from 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid obtained in Example 27b) and 1,4-diazepane as in Example 30b). NMR (CDClThree) Δ: 1.77-1.87 (2H, m), 2.78-3.00 (6H, m), 3.46-3.62 (6H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0), 7.93-7.97 (4H, m ), 8.48 (1H, s).
120b)1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -1,4-diazepane
  1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -1,4-diazepan (0.16 g) obtained in Example 120a), 4-chloro-2-methylpyridine (0.11 g) and acetic acid A solution of sodium (41 mg) in acetic acid (5 ml) was stirred at 110 ° C. for 13 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with aqueous potassium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a dark red powder (60 mg, 30%). NMR (CDClThree) Δ: 1.79-2.05 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.78-3.00 (4H, m), 3.36-3.71 (8H, m), 6.34-6.38 (2H, m), 7.60 (1H, m) dd, J = 1.8 and 8.8), 7.93-7.97 (5H, m), 8.13 (1H, d, J = 5.8), 8.48 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fourH26NThreeClOThreeS ・ HTwoAs O
Calculated value (%): C, 58.83; H, 5.76; N, 8.58
Found (%): C, 58.58; H, 5.86; N, 8.29
Example 121
(R) -4-[[2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl-1-pyrrolidyl] carbonyl] -1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine
121a)(R) -2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-carboxylate benzyl
  To a mixture of D-prolinol (5.4 g), sodium carbonate (7.4 g), water (50 ml) and ethyl acetate (50 ml) was added benzyl chlorocarbonate (8.4 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. . The organic phase was separated, washed with an aqueous sodium carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless oil (quantitative). NMR (CDClThree) Δ: 1.52-2.10 (4H, m), 3.40 (1H, m), 3.50-3.74 (3H, m), 4.01 (1H, m), 4.38 (1H, m), 5.15 (2H, s), 7.28 -7.46 (5H, m).
121b)Benzyl (R) -2-methylsulfonyloxymethylpyrrolidine-1-carboxylate
  The title compound was obtained as a colorless powder (quantitative) from benzyl (R) -2-hydroxymethylpyrrolidine-1-carboxylate obtained in Example 121a) in the same manner as in Example 113b). NMR (CDClThree) Δ: 1.78-2.15 (4H, m), 2.84 and 2.93 (total 3H, s for each), 3.35-3.55 (2H, m), 4.00-4.45 (3H, m), 5.14 (2H, s), 7.25 -7.50 (5H, m).
121c)Benzyl (R) -2- (6-chloro-2-naphthyl) thiomethylpyrrolidine-1-carboxylate
  The title compound was obtained as a colorless oil (60%) from benzyl (R) -2-methylsulfonyloxymethylpyrrolidine-1-carboxylate obtained in Example 121b) in the same manner as in Example 113c). NMR (CDClThree) Δ: 1.70-2.15 (4H, m), 2.65-3.00 (1H, m), 3.30-3.79 (3H, m), 3.95-4.25 (1H, m), 4.95-5.20 (2H, m), 7.24- 8.02 (11H, m).
121d)(R) -2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethylpyrrolidine-1-carboxylate benzyl
  The title compound was obtained as a colorless syrup (96%) from benzyl (R) -2- (6-chloro-2-naphthyl) thiomethylpyrrolidine-1-carboxylate obtained in Example 121c) in the same manner as in Example 7d). Obtained. NMR (CDClThree) Δ: 1.75-2.50 (4H, m), 3.00-3.28 (1H, m), 3.28-3.47 (2H, m), 3.50-4.03 (1H, m), 4.08-4.25 (1H, m), 4.80- 5.08 (2H, m), 7.04-7.40 (5H, m), 7.52-8.08 (5H, m), 8.36 and 8.49 (total 1H, s for each).
121e)(R) -2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethylpyrrolidine hydrobromide
  The title compound was obtained as a colorless powder (93%) in the same manner as in Example 113e) from benzyl (R) -2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethylpyrrolidine-1-carboxylate obtained in Example 121d). Obtained. NMR (DMSO-d6) Δ: 1.55-2.00 (3H, m), 2.14 (1H, m), 3.21 (2H, t, J = 7.2), 3.75 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J = 4.5 and 14.4), 7.78 (1H, m), 8.05 (1H, m), 8.21-8.34 (3H, m), 8.73 (1H, s).
121f)(R) -4-[[2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl-1-pyrrolidyl] carbonyl] -1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine
  (R) -2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylmethylpyrrolidine hydrobromide obtained in Example 121e) and 1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine obtained in Example 113g) The title compound was obtained as a yellow powder (26%) in the same manner as in Example 113h) from -4-carboxylic acid. NMR (CDClThree) Δ: 1.54-2.64 (9H, m), 2.43 (3H, s), 2.70-2.94 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 10.0 and 13.8), 3.36-3.68 (2H, m), 3.76 (3H, m), 4.26-4.44 (1H, m), 6.36-6.56 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.78-8.06 (4H, m), 8.14 (1H , D, J = 5.8), 8.48 (1H, s).
Elemental analysis value C27H30NThreeOThreeSCl ・ 0.2HTwoAs O
Calculated value (%): C, 62.89; H, 5.94; N, 8.15
Obtained value (%): C, 62.88; H, 5.82; N, 8.24
Example 122
(R) -4- [2- [2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl-1-pyrrolidyl] -2-oxoethyl] -1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine
122a)Ethyl 2- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl) acetate
  Sodium hydride (60% oil; 4.3 g) was added to a solution of ethyl diethylphosphonoacetate (22.3 g) in THF (90 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. A solution of tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (18 g) in THF (90 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from hexane to obtain tert-butyl 4- (2-ethoxy-2-oxoethylidene) -1-piperidinecarboxylate as a yellow solid (12.8 g, 53%).
  To a solution of the obtained solid (12.8 g) in methanol (130 ml) was added 10% palladium-carbon (1.3 g), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless oil (12.9 g, quantitative). NMR (CDClThree) Δ: 1.02-1.33 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.0), 1.45 (9H, s), 1.60-1.80 (2H, m), 1.80-2.05 (1H, m), 2.23 ( 2H, d, J = 7.0), 2.60-2.83 (2H, m), 3.95-4.22 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0).
122b)Ethyl 2- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] acetate
  The title compound was obtained as a colorless oil (51%) from ethyl 2- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl) acetate obtained in Example 122a) in the same manner as in Example 91e). NMR (CDClThree) Δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0), 1.20-1.44 (2H, m), 1.74-1.90 (2H, m), 1.92-2.32 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.86 ( 2H, dt, J = 2.4 and 12.6), 3.78-3.94 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0), 6.44-6.58 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 6.0) .
122c)2- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] acetic acid
  Ethyl 2- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] acetate (5.2 g) obtained in Example 122b), sodium hydroxide (1.3 g), water (10 ml) and methanol (2 After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a CHP-20 column to give the title compound as a colorless powder (43%). NMR (DMSO-d6) Δ: 1.08-1.24 (2H, m), 1.71 (2H, d, J = 12.9), 1.82-1.98 (1H, m), 2.16 (2H, d, J = 6.6), 2.23 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 12.6), 3.88 (2H, d, J = 13.2), 6.61 (1H, dd, J = 2.4 and 6.0), 6.67 (1H, d, J = 2.4), 7.99 (1H, d, J = 6.0).
122d)(R) -4- [2- [2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl-1-pyrrolidyl] -2-oxoethyl] -1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine
  2- [1- (2-Methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] acetic acid obtained in Example 122c) and (R) -2- (6-chloro-2-naphthyl) obtained in Example 121e) The title compound was obtained as a colorless powder (23%) from sulfonylmethylpyrrolidine hydrobromide in the same manner as in Example 113h). NMR (CDClThree) Δ: 1.05-1.35 (2H, m), 1.50-3.00 (11H, m), 2.46 (3H, s), 3.05-3.25 (1H, m), 3.25-3.55 (2H, m), 3.67-4.02 ( 3H, m), 4.25-4.45 (1H, m), 6.44-6.56 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.86-8.02 (4H, m), 8.06-8.18 (1H , M), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis value C28H32NThreeOThreeSCl ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 62.85; H, 6.22; N, 7.85
Found (%): C, 62.65; H, 6.10; N, 7.99
Example 123
(S) -4- [2- [2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl-1-pyrrolidyl] -2-oxoethyl] -1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine
  2- [1- (2-Methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] acetic acid obtained in Example 122c) and (S) -2- (6-chloro-2-naphthyl) obtained in Example 113e) The title compound was obtained as a colorless powder (21%) from sulfonylmethylpyrrolidine hydrobromide in the same manner as in Example 113h). NMR (CDClThree) Δ: 1.08-1.35 (2H, m), 1.60-2.60 (9H, m), 2.47 (3H, s), 2.75-2.98 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 9.8 and 13.6), 3.25-3.55 (2H, m), 3.76-4.05 (3H, m), 4.26-4.45 (1H, m), 6.46-6.56 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.86 -8.00 (4H, m), 8.08-8.14 (1H, m), 8.49 (1H, s).
Example 124
3- (5-chloro-2-indolyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
124a)3- (5-chloro-2-indolyl) thiopropionic acid
  From the 5-chloro-2-indolinethione (Takada, S et al., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 877) as in Example 114a), the title compound was converted into pale yellow crystals (70%). Obtained. NMR (CDClThree) Δ: 2.68 (2H, t, J = 7.0), 3.06 (2H, t, J = 7.0), 6.62 (1H, d, J = 1.2), 7.14 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.24 (1H, d, J = 8.8), 7.52 (1H, d, J = 1.2), 8.35 (1H, s).
124b)Tert-butyl 4- [N- [3- (5-chloro-2-indolyl) thiopropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate
  The title compound was obtained in the same manner as in Example 30b) from colorless crystals of 3- (5-chloro-2-indolyl) thiopropionic acid and tert-butyl 4-methylaminopiperidine-1-carboxylate obtained in Example 124a). 43%). NMR (CDClThree) Δ: 1.42-1.63 (4H, m), 1.46 and 1.47 (total 9H, each s), 2.60-2.90 (4H, m), 2.82 and 2.85 (total 3H, each s), 3.18 (2H, t, J = 6.6), 3.50-3.70 (0.2H, m), 4.05-4.35 (2H, m), 4.58-4.75 (0.8H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.0), 7.12 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.28 (1H, d, J = 8.8), 7.48 (1H, d, J = 2.0), 9.60 (1H, bs).
124c)Tert-butyl 4- [N- [3- (5-chloro-2-indolyl) sulfonylpropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate
  As in example 7d) from tert-butyl 4- [N- [3- (5-chloro-2-indolyl) thiopropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate obtained in example 124b). The title compound was obtained as colorless crystals (93%). NMR (CDClThree) Δ: 1.42-1.72 (4H, m), 1.46 and 1.48 (total 9H, each s), 2.60-3.00 (4H, m), 2.78, 2.84 (total 3H, each s), 3.68 (2H, t, J = 7.2), 4.05-4.55 (3H, m), 7.14 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.41 (1H, d, J = 8.8), 7.68 (1H, s) , 9.82 (0.75H, s), 9.93 (0.25H, s).
124d)3- (5-chloro-2-indolyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  In the same manner as in Example 83c) from tert-butyl 4- [N- [3- (5-chloro-2-indolyl) sulfonylpropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate obtained in Example 124c) The title compound was obtained as a colorless powder (33%). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.90 (4H, m), 2.45 (2.25H, s), 2.48 (0.75H, s), 2.78 (0.75H, s), 2.83 (2.25H, s), 3.69 (2H, t, J = 7.2), 3.70-4.05 (2.25H, m), 4.50-4.65 (0.75H, s), 6.45-6.60 (2H, m), 7.14 (0.75H, s), 7.15 (0.25H, s), 7.33 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.41 (1H, d, J = 8.8), 7.69 (1H, d, J = 2.0), 8.16 (0.75H, d, J = 6.0), 8.20 (0.25 H, d, J = 6.0).
Elemental analysis value Ctwenty threeH27ClNFourOThreeS0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 57.07; H, 5.83; N, 11.58
Found (%): C, 57.10; H, 5.92; N, 11.53
Example 125
3- (5-chloro-1-methyl-2-indolyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
125a)Tert-butyl 4- [N- [3- (5-chloro-1-methyl-2-indolyl) sulfonylpropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate
  Tert-butyl 4- [N- [3- (5-chloro-2-indolyl) sulfonylpropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate (0.35 g) obtained in Example 124c) in DMF (10 Sodium hydride (60% oil; 36 mg) was added to the solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. Then, methyl iodide (0.1 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless powder (0.34 g, 90%). NMR (CDClThree) Δ: 1.15-1.70 (4H, m), 1.45, 1.48 (Total 9H, each s), 2.50-2.66 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.0), 3.66 (2H, t, J = 7.0), 4.00-4.30 ( 1H, m), 4.03 (3H, s), 7.17 and 7.18 (total 1H, each s), 7.32-7.40 (2H, m), 7.65, 7.66 (total 1H, each d, J = 2.0)
125b)3- (5-chloro-1-methyl-2-indolyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  Example 83c from tert-butyl 4- [N- [3- (5-chloro-1-methyl-2-indolyl) sulfonylpropionyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate obtained in Example 125a) ) To give the title compound as a colorless powder (14%). NMR (CDClThree) Δ: 1.20-1.34 (2H, m), 1.40-1.90 (2H, m), 2.44 and 2.47 (total 3H, each s), 2.67-2.95 (2H, m), 2.75 (3H, s), 2.80 ( 2H, t, J = 6.8), 3.68 (2H, t, J = 6.8), 3.80-3.90 (2H, m), 4.04 and 4.05 (total 3H, each s), 4.15-4.26 (1H, m), 6.40 -6.58 (2H, m), 7.17 and 7.19 (total 1H, each s), 7.33-7.42 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.6), 8.15 and 8.19 (total 1H, d, J = 6.0).
Elemental analysis value Ctwenty fourH29ClNFourOThreeS0.25HTwoAs O
Calculated value (%): C, 58.41; H, 6.02; N, 11.35
Found (%): C, 58.25; H, 6.00; N, 11.17
Example 126
4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -3-piperidyl] butanamide
126a)Tert-butyl 3- [N- [4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylbutanoyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate
  Same as Example 30b) from 4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylbutyric acid obtained in Example 24c) and tert-butyl 3- (methylamino) piperidine-1-carboxylate obtained in Example 115c) To give the title compound as a colorless powder (80%). NMR (CDClThree) Δ: 1.44 and 1.47 (total 9H, each s), 1.45-1.85 (4H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.45-2.80 (4.6H, m), 2.80 and 2.84 (total 3H, each s), 3.32 (2H, t, J = 7.2), 3.45-3.60 (0.4H, m), 3.84-4.42 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.86-8.00 ( 4H, m), 8.48 (1H, s).
126b)4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -3-piperidyl] butanamide
  As in example 83c) from tert-butyl 3- [N- [4- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylbutanoyl] -N-methylamino] piperidine-1-carboxylate obtained in example 126a) To give the title compound as a colorless powder (44%). NMR (CDClThree) Δ: 1.60-1.93 (4H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 2.43 (2H, s, 2 / 3Me), 2.46 (1H, s, 1 / 3Me), 2.50-2.83 (4H, m ), 2.88 (1H, s, 1 / 3NMe), 2.90 (2H, s, 2 / 3NMe), 3.25-3.45 (2H, m), 3.62-3.92 (2H, m), 4.40-4.58 (1H, m) , 6.47-6.60 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.86-8.00 (4H, m), 8.13 (2 / 3H, d, J = 6.4), 8.20 (1 / 3H , D, J = 6.4), 8.46 (1 / 3H, s), 8.48 (2 / 3H, s).
Elemental analysis value C26H30ClNThreeOThreeS0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 61.34; H, 6.14; N, 8.25
Found (%): C, 61.19; H, 6.12; N, 8.24
Example 127
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
127a)[1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amine
  Ammonium acetate (2.71 g) was added to a solution of 1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidone (0.67 g) obtained in Example 42a) in acetic acid (8 ml), and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. Thereafter, sodium triacetoxyborohydride (0.90 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and methylene chloride and aqueous potassium carbonate solution were added to the residue to make it alkaline. The organic phase was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a yellow oil (0.53 g, 79%). NMR (CDClThree) Δ: 1.28-1.65 (4H, m), 1.88-2.00 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.82-2.97 (2H, m), 3.80-3.87 (2H, m), 6.49-6.54 ( 2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.8).
127b)3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  [1- (2-methyl) obtained in Example 127a)-The title compound was obtained as a colorless powder (15%) from 4-pyridyl) -4-piperidyl] amine in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 1.35-1.48 (2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 7.5), 2.85-2.97 (2H, m), 3.55 ( 2H, d, J = 7.5), 3.76-3.83 (2H, m), 3.93 (1H, m), 5.57 (1H, d, J = 7.6), 6.47-6.51 (2H, m), 7.60 (1H, dd) , J = 1.8 and 8.8), 7.88-7.96 (4H, m), 8.16 (1H, d, J = 5.8), 8.46 (1H, d, J = 0.8).
Elemental analysis value Ctwenty fourH26NThreeClOThreeS0.3HTwoAs O
Calculated value (%): C, 60.38; H, 5.62; N, 8.80
Obtained value (%): C, 60.46; H, 5.46; N, 8.90
Example 128
N-benzyl-3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
128a)N-benzyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amine
  1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidone obtained in Example 42a)BenzylThe title compound was obtained from the amine in the same manner as in Example 30a) as a yellow oil (98%). NMR (CDClThree) Δ: 1.35-1.69 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.63-3.09 (3H, m), 3.79-3.87 (4H, m), 6.48-6.55 ( 2H, m), 7.25-7.34 (5H, m), 8.14 (1H, d, J = 6.0).
128b)N-benzyl-3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  N- obtained in Example 128a)BenzylThe title compound was obtained as a pale yellow powder (36%) from -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] amine in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 1.47-1.80 (4H, m), 2.41-2.45 (3H, m), 2.68-3.18 (4H, m), 3.52-3.89 (2H, m), 3.89-3.96 (2H, m), 4.46 and 4.52 (2H, each s), 4.63-4.69 (1H, m), 6.41-6.50 (2H, m), 7.07-7.30 (5H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.76-7.95 (3H, m), 8.11-8.51 (2H, m).
Elemental analysis value C31H32NThreeClOThreeS0.2HTwoAs O
Calculated value (%): C, 65.82; H, 5.77; N, 7.43
Found (%): C, 65.57; H, 5.98; N, 7.75
Example 129
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -N- (2-pyridyl) methylpropanamide
129a)N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -N- (2-pyridyl) methylamine
  The title compound was obtained from 1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidone and N- (2-pyridyl) methylamine obtained in Example 42a) in the same manner as in Example 30a) to give a yellow oil (41%). ). NMR (CDClThree) Δ: 1.39-1.56 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.74-2.96 (3H, m), 3.80-3.86 (2H, m), 3.97 (2H, m) s), 6.50-6.54 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 6.2), 7.27-7.69 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 6.0), 8.55 (1H, d, J = 4.8).
129b)3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -N- (2-pyridyl) methylpropanamide
  The title compound was obtained from N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -N- (2-pyridyl) methylamine obtained in Example 129a) in the same manner as in Example 76b) to give a colorless powder ( 50%). NMR (CDClThree) Δ: 1.45-1.64 (4H, m), 2.42 and 2.45 (3H, each s), 2.79-3.19 (4H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.80-3.97 (2H, m), 4.52 -4.72 (3H, m), 6.41-6.50 (2H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.84-7.98 (4H, m), 8.10-8.18 (1H, m m), 8.40-8.51 (2H, m).
Elemental analysis value C30H31NFourClOThreeS ・ HTwoAs O
Calculated value (%): C, 62.00; H, 5.72; N, 9.64
Obtained value (%): C, 62.09; H, 5.36; N, 9.63
Example 130
1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine
130a)Tert-butyl 4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazinecarboxylate
  The title compound was obtained as a brown solid (92%) from 1-Boc-piperazine as in Example 90e). NMR (CDClThree) Δ: 1.49 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.28-3.33 (4H, m), 3.53-3.58 (4H, m), 6.48-6.55 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.8).
130b)4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazine dihydrochloride
  From tert-butyl 4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazinecarboxylate obtained in Example 130a), the title compound was obtained as a brown powder (quantitative) in the same manner as in Example 70a). NMR (CDClThree) Δ: 2.57 (3H, s), 3.42 (4H, t, J = 5.5), 4.01 (4H, t, J = 5.3), 7.14-7.18 (2H, m), 8.13 (1H, dd, J = 2.2) and 8.0).
130c)1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine
  The title compound was obtained as a colorless powder (55%) from 4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazine dihydrochloride obtained in Example 130b) in the same manner as in Example 30b). NMR (CDClThree) Δ: 2.48 (3H, s), 2.89-2.97 (2H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.34-3.39 (2H, m), 3.55-3.71 (6H, m), 6.47-6.53 ( 2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.92-7.96 (4H, m), 8.22 (1H, d, J = 5.4), 8.48 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty threeHtwenty fourNThreeClOThreeS ・ 0.1HTwoAs O
Calculated value (%): C, 60.08; H, 5.31; N, 9.14
Found (%): C, 59.78; H, 5.39; N, 9.42
Example 131
Methyl 1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazinecarboxylate
131a)4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-1,2-dicarboxylic acid 1-benzyl 2-methyl
  The title compound was obtained as a yellow oil (63%) from piperazine-1,2-benzyl-2-methyl-2-methyl hydrochloride (Publication Publication No. 3-232864) in the same manner as in Example 90e). NMR (CDClThree) Δ: 2.46 (3H, s), 2.46-3.43 (3H, m), 3.67-3.73 (3H, m), 4.00-4.42 (3H, m), 4.80-4.93 (1H, m), 5.17-5.21 ( 2H, m), 6.49-6.54 (2H, m), 7.34-7.38 (5H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.4).
131b)Methyl 4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-dicarboxylate
  1-benzyl 2-methyl 4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-1,2-dicarboxylate (1.0 g) obtained in Example 131a) and 10% palladium-carbon (0.15 g) were added to methanol (15%). ml) and subjected to hydrogenolysis at normal temperature and normal pressure. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column to give the title compound as a colorless oil (0.53 g, 83%). NMR (CDClThree) Δ: 2.15 (1H, br), 2.47 (3H, s), 2.86-3.82 (10H, m), 6.53-6.59 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.8).
131c)Methyl 1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazinecarboxylate
  The title compound was obtained as a colorless powder (52%) from methyl 4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-dicarboxylate obtained in Example 131b) in the same manner as in Example 30b). NMR (CDClThree) Δ: 2.47 (3H, s), 2.89-3.20 (4H, m), 3.43-3.85 (7H, m), 4.31-4.60 (2H, m), 5.19 (1H, m), 6.49-6.55 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.22 (1H, d, J = 6.2), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH26NThreeClOFiveS0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 57.19; H, 5.18; N, 8.00
Obtained value (%): C, 57.43; H, 5.57; N, 8.16
Example 132
(S) -2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] pyrrolidine-1-carboxamide
132a)Tert-butyl (S) -4- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl-1-pyrrolidyl] carbonylaminopiperidine-1-carboxylate
  To a solution of 1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid (0.40 g) and triethylamine (0.34 ml) in toluene (8.0 ml) was added diphenylphosphoryl azide (0.53 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. Was. The reaction solution was returned to room temperature, and a solution of (S) -2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethylpyrrolidine (0.64 g) obtained in Example 113e) in toluene (2 ml) was added. Stir for hours. The reaction solution was washed sequentially with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless powder (0.88 g, quantitative).
132b)(S) -2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] pyrrolidine-1-carboxamide
  As in example 83c) from tert-butyl (S) -4- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl-1-pyrrolidyl] carbonylaminopiperidine-1-carboxylate obtained in example 132a) To give the title compound as a colorless powder (8%). NMR (CDClThree) Δ: 1.22-1.52 (2H, m), 1.82-2.34 (6H, m), 2.44 (3H, s), 2.84-3.02 (2H, m), 3.10-3.34 (3H, m), 3.68-3.90 ( 4H, m), 4.20-4.42 (2H, m), 6.44-6.56 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.86-7.98 (4H, m), 8.14 (1H, d) , J = 5.8), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value C27H31NFourOThreeSCl ・ 2HTwoAs O
Calculated value (%): C, 57.59; H, 6.26; N, 9.95
Obtained value (%): C, 57.53; H, 5.81; N, 10.28
Example 133
(S) -N- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl-1-pyrrolidyl] -1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine-4-carboxamide
133a)Tert-butyl (S) -4- [N- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl-1-pyrrolidyl] carbamoyl] piperidine-1-carboxylate
  To a mixture of (S) -2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethylpyrrolidine hydrobromide (2.4 g), acetic acid (24 ml) and water (2.4 ml) obtained in Example 113e) was added. Sodium nitrite (2.12 g) was added at ℃, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ether, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The oil obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in acetic acid (18 ml) and water (24 ml), zinc powder (1.69 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid (1.41 g), HOBt (1.13 g) and WSC (1.77 g) were added to the methylene chloride solution obtained above, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to obtain the title compound as a colorless powder (1.88 g, 57%). NMR (CDClThree) Δ: 1.44 and 1.46 (total 9H, each s), 1.48-1.98 (7H, m), 2.08-2.58 (2H, m), 2.60-3.02 (3H, m), 3.10-3.36 (2H, m), 3.40-3.62 (2H, m), 3.96-4.26 (2H, m), 5.92 and 6.68 (total 1H, each s), 7.60 (1H, dd, J = 2.1 and 8.7), 7.82-8.00 (4H, m) , 8.44 and 8.46 (total 1H, each s).
133b)(S) -N- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl-1-pyrrolidyl] -1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine-4-carboxamide
  Example 83c from tert-butyl (S) -4- [N- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylmethyl-1-pyrrolidyl] carbamoyl] piperidine-1-carboxylate obtained in Example 133a) ) To give the title compound as a brown powder (22%). NMR (CDClThree) Δ: 1.48-1.96 (7H, m), 2.04-2.50 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 3.16-3.38 (2H, m), 3.42-3.68 ( 2H, m), 2.74-3.96 (2H, m), 6.40-6.56 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.82-8.00 (4H, m), 8.11 (1H, d , J = 5.8), 8.45 (1H, d, J = 1.2).
Elemental analysis value C27H31NFourOThreeSCl ・ 1.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 58.53; H, 6.18; N, 10.11
Obtained value (%): C, 58.67; H, 5.86; N, 10.06
Example 134
1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N-methyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxamide
134a)1-benzyloxy-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylic acid
  1-benzyl 2-methyl 4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-1,2-dicarboxylate (1.30 g) obtained in Example 131a) and a 1N aqueous sodium hydroxide solution (7.0 ml) in methanol (10 ml) The solution was stirred at room temperature for 2 hours and neutralized with 1N hydrochloric acid. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by XAD-2 column to give the title compound as a pale-yellow powder (1.39 g, quantitative). NMR (CDThreeOD) δ: 2.49 (3H, s), 3.32-4.81 (7H, m), 5.17-5.18 (2H, m), 6.99 (2H, br), 7.33-7.38 (5H, m), 7.97 (1H, d , J = 7.6).
134b)Benzyl 2- (N-methylcarbamoyl) -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine-1-carboxylate
  The title compound was obtained as a colorless powder (81%) from 1-benzyloxy-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylic acid obtained in Example 134a) and methylamine in the same manner as in Example 76b). As obtained. NMR (CDClThree) Δ: 2.45 (3H, s), 2.79 (3H, d, J = 4.8), 2.95-3.61 (4H, m), 4.10-4.79 (3H, m), 5.20 and 5.22 (2H, each s), 6.52 -6.59 (2H, m), 7.38 (5H, br), 8.18 (1H, d, J = 5.8).
134c)N-methyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine-2-carboxamide
  The title compound was obtained in the same manner as in Example 129b) from the benzyl 2- (N-methylcarbamoyl) -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine-1-carboxylate obtained in Example 134b), to give a colorless oil ( Quantitative). NMR (CDClThree) Δ: 2.45 (3H, s), 2.85 (3H, d, J = 5.1), 2.96-3.17 (4H, m), 3.47-3.54 (3H, m), 3.81-3.86 (1H, m), 6.55 ( 1H, dd, J = 2.6 and 6.0), 6.60 (1H, d, J = 2.4), 6.99 (1H, br), 8.18 (1H, d, J = 4.0).
134d)1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N-methyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxamide
  The title compound was obtained as a colorless powder (30%) from N-methyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine-2-carboxamide obtained in Example 134c) in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 2.47 (3H, s), 2.73-5.22 (14H, m), 6.54-6.61 (2H, m), 6.72-6.74 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.88-8.01 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.8), 8.48 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH27NFourClOFourS0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 57.30; H, 5.39; N, 10.69
Obtained value (%): C, 57.47; H, 5.44; N, 10.38
Example 135
Ethyl 2- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate
135a)Ethyl 2- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate
  The title compound was obtained as a yellow oil (74%) from ethyl 2- (2-piperazyl) acetate (Publication Publication No. 3-232864) in the same manner as in Example 90e). NMR (CDClThree) Δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1), 1.64 (1H, br), 2.44-3.70 (12H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1), 6.50-6.54 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 6.2).
135b)Ethyl 2- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate
  The title compound was obtained as a yellow powder (50%) from ethyl 2- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate obtained in Example 135a) in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 1.18-1.30 (3H, m), 2.46 (3H, s), 2.59-3.07 (6H, m), 3.45-4.96 (9H, m), 6.45-6.49 (2H, m), 7.56-7.62 ( 1H, m), 7.95-7.97 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.8), 8.49 (1H, d, J = 3.0).
Elemental analysis value C27H30NThreeClOFiveS0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 58.63; H, 5.65; N, 7.60
Found (%): C, 58.33; H, 5.72; N, 7.56
Example 136
2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazyl] acetamideand1- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylacetyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine
136a)1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-nitrosopiperazine
  To an aqueous solution (10 ml) of 4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazine dihydrochloride (1.00 g) obtained in Example 130b) was added an aqueous solution (2 ml) of sodium nitrite (0.41 g). The mixture was slowly added at 0 ° C., and further stirred at that temperature for 2 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in ethanol, and the insoluble matter was removed by filtration. The filtrate was concentrated to give the title compound as a brown solid (0.97 g, quantitative). NMR (CDClThree) Δ: 2.56 (3H, s), 3.93 (4H, s), 3.95-4.01 (2H, m), 4.58-4.64 (2H, m), 7.07-7.11 (2H, m), 8.07-8.11 (1H, m).
136b)4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazylamine
  A solution of 1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-nitrosopiperazine (0.97 g) obtained in Example 136a) in acetic acid (5 ml) was suspended in zinc powder (1.10 g) in water (5 ml). And stirred vigorously for 15 hours at room temperature. The reaction was heated to 80 ° C. and filtered while hot. The filtrate was made alkaline with a 40% aqueous potassium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified with a basic silica gel column to give the title compound as a yellow oil containing 4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazine (0.52 g, 68%). NMR (CDClThree) Δ: 2.45 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 5.1), 2.97-3.02 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 5.2), 6.49-6.55 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 6.0).
136c)2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazyl] acetamideand1- [2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylacetyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine
  The title compound was obtained in the same manner as in Example 30b) from 4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazylamine containing 4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazine obtained in Example 136b). I got
2- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazyl] acetamide: yellow powder (18%), NMR (CDClThree) Δ: 2.47 and 2.48 (3H, each s), 2.65 (1H, m), 2.98-4.55 (10H, m), 6.45-6.55 (2H, m), 7.41-7.97 (5H, m), 8.19-8.24 (1H, m), 8.48-8.50 (1H, m).
Elemental analysis value Ctwenty twoHtwenty threeNFourClOThreeS0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 56.46; H, 5.17; N, 11.97
Found (%): C, 56.19; H, 5.41; N, 11.87
1- [2- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylacetyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine: colorless powder (27%), NMR (CDClThree) Δ: 2.49 (3H, s), 3.34-3.87 (8H, m), 4.36 (2H, s), 6.51-6.57 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.88- 7.97 (4H, m), 8.24 (1H, d, J = 6.0), 8.48 (1H, m).
Elemental analysis value Ctwenty twoHtwenty twoNThreeClOThreeS0.3HTwoAs O
Calculated value (%): C, 58.80; H, 5.07; N, 9.35
Found (%): C, 58.66; H, 5.15; N, 9.72
Example 137
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazyl] propanamide
  The title compound is obtained in the same manner as in Example 30b) from 4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazylamine containing 4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazine obtained in Example 136b). Was obtained as a colorless powder (29%). NMR (CDClThree) Δ: 2.45 and 2.48 (3H, each s), 2.62-2.69 (2H, m), 2.89-3.14 (6H, m), 3.41-3.59 (4H, m), 3.75 (1H, br), 6.27-6.63 (3H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 7.93-7.97 (4H, m), 8.17-8.24 (1H, m), 8.47-8.50 (1H, m).
Elemental analysis value Ctwenty threeHtwenty fiveNFourClOThreeS0.8HTwoAs O
Calculated value (%): C, 56.68; H, 5.50; N, 11.49
Found (%): C, 56.50; H, 5.23; N, 11.32
Example 138
3- (5-chloro-2-benzothienyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
138a)5-chlorobenzothiophene-2-sulfonyl chloride
  Sulfuryl chloride (1.36 ml) was added dropwise to DMF (1.46 g) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, and then 5-chlorobenzothiophene (Pla PA et al., J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, 1271). ) (1.68 g) and stirred at 90 ° C. for 3 hours. Ice water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column and recrystallized from hexane to give the title compound as colorless crystals (0.52 g, 20%). NMR (CDClThree) Δ: 7.54 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.88 (1H, d, J = 8.8), 8.30 (1H, d, J = 1.8), 8.56 (1H, s).
138b)Tert-butyl 3- (5-chloro-2-benzothienyl) sulfonylpropionate
  5-Chlorobenzothiophene-2-sulfonyl chloride (0.43 g) obtained in Example 138a) was added to a suspension of sodium borohydride (0.12 g) in THF (10 ml), and the mixture was stirred at 40 ° C for 7 hours. . Ice water was added to the reaction solution, adjusted to pH 12 with 10% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml), triethylamine (1.4 ml) and tert-butyl acrylate (1.03 g) were added, and the mixture was refluxed for 20 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and adjusted to pH 2 with dilute hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column and recrystallized from hexane / ethyl acetate to give the title compound as colorless crystals (0.25 g, 44%). NMR (CDClThree) Δ: 1.39 (9H, s), 2.71 (2H, t, J = 7.7), 3.52 (2H, t, J = 7.7), 7.47 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85 (1H, d) , J = 8.8), 8.26 (1H, d, J = 1.8), 8.39 (1H, s).
138c)3- (5-chloro-2-benzothienyl) sulfonylpropionic acid
  To a solution of tert-butyl 3- (5-chloro-2-benzothienyl) sulfonylpropionate (0.28 g) obtained in Example 138b) in toluene (2 ml) was added trifluoroacetic acid (2 ml). Stir for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from hexane / ethyl acetate to give the title compound as colorless crystals (0.24 g, 98%). NMR (CDClThree+ DMSO-d6) Δ: 2.75 (2H, t, J = 7.7), 3.55 (2H, t, J = 7.7), 7.47 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4), 7.87 (1H, d, J = 8.4), 8.25 (1H, d, J = 2.2), 8.42 (1H, s).
138d)3- (5-chloro-2-benzothienyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  Example 138 from 3- (5-chloro-2-benzothienyl) sulfonylpropionic acid obtained in c) and 4-methylamine-1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine obtained in example 42b). 30b) Similarly, the title compound was obtained as colorless crystals (50%). NMR (CDClThree) Δ: 1.40-2.00 (5H, m), 2.44 (2.25H, s), 2.47 (0.75H, s), 2.76 (0.75H, s), 2.78-3.10 (4H, m), 2.84 (2.25H, s) s), 3.52-3.76 (2H, m), 3.72-4.10 (2.25H, m), 4.48-4.80 (0.25H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 1.8) and 8.8), 7.86 (1H, d, J = 8.8), 8.16 (1H, d, J = 5.8), 8.25 (1H, d, J = 1.8), 8.40 (0.75H, s), 8.42 (0.25H, s).
Elemental analysis value Ctwenty threeH26NThreeClOThreeSTwo・ 0.25EtOH ・ 0.25HTwoAs O
Calculated value (%): C, 55.55; H, 5.55; N, 8.27
Found (%): C, 55.58; H, 5.41; N, 8.12
Example 139
3- (6-chloro-2-benzothienyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
139a)6-chlorobenzothiophene-2-sulfonyl chloride
  The title compound (10%) was obtained from 6-chlorobenzothiophene (WO 98/24784) in the same manner as in Example 138a). NMR (CDClThree) Δ: 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.95 (1H, d, J = 1.8), 8.24 (1H, d, J = 8.8), 8.50 (1H, s).
139b)Tert-butyl 3- (6-chloro-2-benzothienyl) sulfonylpropionateand3- (6-chloro-2-benzothienyl) sulfonylpropionic acid
  The title compound was obtained from 6-chlorobenzothiophene-2-sulfonyl chloride obtained in Example 139a) by the same reaction as in Example 138b).
Tert-butyl 3- (6-chloro-2-benzothienyl) sulfonylpropionate: colorless crystals (8%), NMR (CDClThree) Δ: 1.39 (9H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.7), 3.50 (2H, t, J = 7.7), 7.53 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.92 (1H, d , J = 1.8), 8.19 (1H, d, J = 8.8), 8.33 (1H, s).
3- (6-chloro-2-benzothienyl) sulfonylpropionic acid: crystal (16%), NMR (CDClThree+ DMSO-d6) Δ: 2.74 (2H, t, J = 7.5), 3.54 (2H, t, J = 7.5), 7.52 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.94 (1H, d, J = 1.8), 8.18 (1H, d, J = 8.8), 8.33 (1H, s).
139c)3- (6-chloro-2-benzothienyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  The title compound was obtained as a colorless powder (50%) from 3- (6-chloro-2-benzothienyl) sulfonylpropionic acid obtained in Example 139b) in the same manner as in Example 30b). NMR (CDClThree) Δ: 1.45-2.00 (5H, m), 2.45 and 2.47 (total 3H, each s), 2.70-3.10 (4H, m), 2.77 and 2.83 (total 3H, each s), 3.50-3.70 (2H, m ), 3.70-4.10 (2.25H, m), 4.48-4.80 (0.75H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.93 (1H, d, J = 1.8), 8.10-8.20 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8), 8.34 and 8.35 (total 1H, each s).
Elemental analysis value Ctwenty threeH26ClNThreeOThreeSTwo・ 0.25HTwoAs O
Calculated value (%): C, 55.56; H, 5.38; N, 8.46
Found (%): C, 55.58; H, 5.41; N, 8.35
Example 140
3- (5-chloro-2-benzofuranyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
140a)1-chloro-4- (2,2-diethoxyethoxy) benzene
  4-Chlorophenol (12.9 g), potassium carbonate (13.8 g) and 1-bromo-2,2-diethoxyethane (17.7 g) were added to DMF (100 ml), and the mixture was stirred at 150 ° C for 17 hours. DMF was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (24.5 g, quantitative). NMR (CDClThree) Δ: 3.46 (6H, s), 3.97 (2H, d, J = 5.0), 4.70 (1H, t, J = 5.0), 6.86 (2H, d, J = 8.8), 7.23 (2H, d, J) = 8.8).
140b)5-chlorobenzofuran
  1-chloro-4- (2,2-diethoxyethoxy) benzene (24.5 g) obtained in Example 140a) was added dropwise to a mixture of polyphosphoric acid (60 g) and 4-chlorobenzene (300 ml) under reflux, Refluxed for 14 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with hexane. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a pale yellow oil (10 g, 66%). NMR (CDClThree) Δ: 6.73 (1H, dd, J = 2.2 and 2.2), 7.25 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.43 (1H, d, J = 8.8), 7.57 (1H, d, J = 2.2) , 7.64 (1H, d, J = 2.2).
140c)5-chlorobenzofuran-2-sulfonyl chloride
  Chlorosulfonic acid (6.5 g) was added dropwise to phosphorus pentachloride (4.6 g) under a stream of nitrogen, and the mixture was further stirred for 10 minutes. Stir for 15 minutes. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as colorless crystals (2.1 g, 39%). NMR (CDClThree) Δ: 7.49 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.59 (1H, d, J = 8.8), 7.93 (1H, d, J = 2.2), 8.39 (1H, s).
140d)Tert-butyl 3- (5-chloro-2-benzofuran) sulfonylpropionate
  The title compound was obtained as colorless crystals (11%) from 5-chlorobenzofuran-2-sulfonyl chloride obtained in Example 140c) in the same manner as in Example 138b). NMR (CDClThree) Δ: 1.39 (9H, s), 2.75 (2H, t, J = 7.7), 3.53 (2H, t, J = 7.7), 7.42 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.54 (1H, d) , J = 8.8), 7.87 (1H, d, J = 2.2), 8.21 (1H, s).
140e)3- (5-chloro-2-benzofuran) sulfonylpropionic acid
  The title compound was obtained as colorless crystals (79%) from tert-butyl 3- (5-chloro-2-benzofuran) sulfonylpropionate obtained in Example 140d) in the same manner as in Example 138c). NMR (CDClThree+ DMDO-d6) Δ: 2.80 (2H, t, J = 7.7), 3.57 (2H, t, J = 7.7), 7.42 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.55 (1H, d, J = 8.8), 7.87 (1H, d, J = 2.2), 8.24 (1H, s).
140f)3- (5-chloro-2-benzofuranyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  The title compound was obtained as a colorless powder (35%) from 3- (5-chloro-2-benzofuran) sulfonylpropionic acid obtained in Example 140e) in the same manner as in Example 30b). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.90 (4H, m), 2.45 and 2.47 (total 3H, each s), 2.76 and 2.84 (total 3H, each s), 2.80-3.10 (4H, m), 3.50-3.75 (2H, m ), 3.80-4.15 (2H, m), 4.40-4.80 (1H, m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.30-7.60 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.2), 8.16 (1H, d, J = 6.2), 8.24 and 8.25 (total 1H, each s).
Elemental analysis value Ctwenty threeH26ClNThreeOFourAs S
Calculated value (%): C, 58.04; H, 5.51; N, 8.83
Obtained value (%): C, 57.89; H, 5.78; N, 9.11
Example 141
N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -3- [4- (4-pyridyl) phenyl] sulfonylpropanamide
141a)Tert-butyl 3- [4- (4-pyridyl) phenyl] sulfonylpropionate
  The tert-butyl 3- (4-bromophenyl) sulfonylpropionate (1.40 g), 4-pyridylborate (0.50 g) and tetrakistriphenylphosphonium palladium (0.25 g) obtained in Example 59b) were added to a 2M aqueous sodium carbonate solution ( 4 ml) and dimethoxyethane (15 ml), and the mixture was stirred under an argon atmosphere for 15 hours. The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to obtain the title compound as a colorless solid (0.19 g, 14%). NMR (CDClThree) Δ: 1.40 (9H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.7), 3.45 (2H, t, J = 7.7), 7.53 (2H, d, J = 6.2), 7.82 (2H, d, J) = 8.2), 8.04 (2H, d, J = 8.2), 8.75 (2H, d, J = 6.2).
141b)N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] -3- [4- (4-pyridyl) phenyl] sulfonylpropanamide
  A solution of tert-butyl 3- [4- (4-pyridyl) phenyl] sulfonylpropionate (0.19 g) obtained in Example 141a) in TFA (5 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (10 ml), and 4-methylamine-1- (2-methyl-4-pyridyl) piperidine (0.20 g) obtained in Example 42b) and DTMMM (0.42 g) were added. And stirred for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, aqueous sodium bicarbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with methylene chloride. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless solid (15 mg, 6%). NMR (CDClThree) Δ: 1.50-1.95 (4H, m), 2.65 and 2.68 (3H, s), 3.12 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 7.6), 4.07 (2H, m), 4.76 (1H, m), 6.50-6.64 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 6.4), 7.84 (2H, d, J = 8.4), 8.00-8.20 (3H, m), 8.75 (2H, d, J = 6.4).
Example 142
3- (6-chloro-2-indolyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
142a)6-chloro-1,3-dihydro-2H-indole-2-thione
  6-Chlorooxindole (8.38 g) and sodium bicarbonate (8.4 g) were suspended in THF (75 ml), phosphorus pentasulfide (6.75 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with water and saturated saline, and then concentrated. The residue was recrystallized from chloroform to give the title compound as yellow crystals (2.56 g, 28%). NMR (CDClThree) Δ: 4.04 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.0), 7.29 (1H, d, J = 8.0), 12.65 (1H, s).
142b)3- (6-chloro-1H-indo-2-yl) thiopropanoic acid
  The title compound was obtained as pale yellow crystals (72%) from 6-chloro-1,3-dihydro-2H-indole-2-thione obtained in Example 142a) in the same manner as in Example 114a). NMR (CDClThree+ DMSO-d6) Δ: 2.63 (2H, t, J = 7.0), 3.07 (2H, t, J = 7.0), 6.60 (1H, dd, J = 0.6 and 1.8), 7.03 (1H, dd, J = 1.8 and 8.4) , 7.30-7.35 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.4), 9.63 (1H, bs).
142c)3- (6-chloro-2-indolyl) thio-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  The title compound was obtained as pale yellow crystals (55%) from 3- (6-chloro-1H-indo-2-yl) thiopropanoic acid obtained in Example 142b) in the same manner as in Example 30b). NMR (CDClThree) Δ: 1.40-2.00 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.50-3.28 (6H, m), 2.79 (3H, s), 3.80-4.10 (2H, m), 4.60-4.90 (1H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.8 and 8.4), 7.36 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.4), 8.17 (0.75H, d, J = 5.6), 8.19 (0.25H, d, J = 5.6), 9.97 (1H, bs).
142d)3- (6-chloro-2-indolyl) sulfonyl-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide
  Of 3- (6-chloro-2-indolyl) thio-N-methyl-N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide (0.12 g) obtained in Example 142c). After 1N hydrochloric acid (0.55 ml) was added to a methanol (6 ml) solution, 50% mCPBA (0.14 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, an aqueous sodium carbonate solution was added to the residue to make it alkaline, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified on a silica gel column. The product was recrystallized from methanol / ether to give the title compound as colorless crystals (0.75 g, 93%). NMR (CDClThree) Δ: 1.40-1.95 (4H, m), 2.45 (2.25H, s), 2.48 (0.75H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 2.78 (0.75H, s), 2.83 (2.25H, s) s), 3.70 (3H, t, J = 7.3), 3.75-4.10 (2H, m), 4.45-4.80 (1H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 1.8) and 8.4), 7.19 (1H, d, J = 0.8), 7.46 (1H, d, J = 0.8), 7.63 (1H, d, J = 8.4), 8.17 (0.75H, d, J = 5.8), 8.21 (0.25H, d, J = 5.8).
Elemental analysis value Ctwenty threeH27ClNFourOThreeS0.25HTwoAs O
Calculated value (%): C, 57.61; H, 5.78; N, 11.68
Found (%): C, 57.63; H, 5.69; N, 11.66
Example 143
Ethyl 1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylate
143a)Ethyl 4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylate
  The title compound was obtained as a yellow oil (75%) from ethyl piperazine-2-carboxylate (Publication Publication 3-232864) in the same manner as in Example 90e). NMR (CDClThree) Δ: 1.31 (3H, t, J = 7.1), 2.46 (3H, s), 2.85-3.79 (7H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1), 6.53-6.59 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.8).
143b)Ethyl 1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylate
  The title compound was obtained as a yellow powder (35%) from ethyl 4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylate obtained in Example 143a) in the same manner as in Example 30b). NMR (CDClThree) Δ: 1.19-1.25 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.92-3.13 (4H, m), 3.54-3.83 (4H, m), 4.09-5.16 (5H, m), 6.49-6.54 ( 2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.91-7.97 (4H, m), 8.22 (1H, d, J = 3.8), 8.50 (1H, s).
Elemental analysis value C26H28NThreeClOFiveAs S
Calculated value (%): C, 58.92; H, 5.32; N, 7.93
Obtained value (%): C, 58.64; H, 5.57; N, 8.22
Example 144
Tert-butyl 1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylate
144a)Tert-butyl 1-benzyloxy-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylate
  1-benzyl 2-methyl 4- (2-methyl-4-pyridyl) -1,2-dicarboxylate (4.91 g) obtained in Example 131a) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) in ethanol (50 ml) After stirring the solution for 4 hours at room temperature, 1N hydrochloric acid (50 ml) was added to the reaction solution, followed by concentration under reduced pressure. The residue was purified on an XAD-2 column and the resulting carboxylic acid was mixed with N, N-dimethylformamidedineopentyl acetal (45 ml), tert-butanol (50 ml) and DMF (40 ml) to give Refluxed for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with an aqueous potassium carbonate solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a yellow oil (5.10 g, 97%). NMR (CDClThree) Δ: 1.33 and 1.38 (9H, each s), 2.45 (3H, s), 2.92-5.28 (9H, m), 6.50-6.54 (2H, m), 7.34-7.38 (5H, each s), 8.19 ( 1H, d, J = 6.2).
144b)Tert-butyl 4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylate
  From tert-butyl 1-benzyloxy-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylate obtained in Example 144a) in the same manner as in Example 131b) to give the title compound as a gray powder (quantitative) As obtained. NMR (CDClThree) Δ: 1.49 (9H, s), 2.53 (3H, s), 2.85-3.77 (8H, m), 6.58-6.62 (2H, m), 8.14-8.17 (1H, m).
144c)Tert-butyl 1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylate
  The title compound was obtained as a yellow powder (75%) from tert-butyl 4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylate obtained in Example 144b) in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 1.36 (9H, s), 2.47 (3H, s), 2.87-5.06 (11H, m), 6.50-6.54 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.89- 7.98 (4H, m), 8.22 (1H, d, J = 6.0), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis value C28H32NThreeClOFiveS1.1HTwoAs O
Calculated value (%): C, 58.19; H, 5.96; N, 7.27
Found (%): C, 57.95; H, 5.86; N, 7.57
Example 145
1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylic acid hydrochloride
  Tert-Butyl 1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylate obtained in Example 144c) (0.24 g) Was dissolved in trifluoroacetic acid (2 ml) and stirred at room temperature for 60 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by XAD-2 column to give the title compound as a yellow powder (86%). NMR (CDThreeOD) δ: 2.55 (3H, s), 2.92-4.08 (5H, m), 4.60-5.11 (3H, m), 7.05-7.07 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8) , 7.96-8.17 (5H, m), 8.61 (1H, m).
Elemental analysis value Ctwenty fourHtwenty fourNThreeClOFiveS ・ HCl ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 52.65; H, 4.79; N, 7.68
Found (%): C, 52.45; H, 4.95; N, 7.52
Example 146
4- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] carbonylthiomorpholine 1-oxide
  1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazinecarboxylic acid obtained in Example 145) and thiomorpholine 1-oxide trioxide The title compound was obtained as a colorless powder (52%) from the fluoroacetate in the same manner as in Example 30b). NMR (CDClThree) Δ: 2.23-5.02 (22H, m), 6.39-6.42 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.9 and 7.8), 7.89-7.96 (4H, m), 8.21 (1H, d, J = 6.0), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value C28H31NFourClOFiveS0.2C6H15N ・ HTwoAs O
Calculated value (%): C, 54.68; H, 5.66; N, 9.17
Obtained value (%): C, 54.43; H, 5.90; N, 9.55
Example 147
Tert-butyl 2- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate
147a)Ethyl 2- [1-benzyloxycarbonyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate
  To a solution of ethyl 2- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate (5.00 g) and triethylamine (2.88 g) obtained in Example 135a) in ethyl acetate (90 ml) benzyl chlorocarbonate A solution of (3.89 g) in ethyl acetate (10 ml) was added dropwise at room temperature, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was washed with aqueous sodium bicarbonate and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a basic silica gel column to obtain the title compound as a yellow oil (7.69 g, quantitative). NMR (CDClThree) Δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1), 2.45 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J = 4.8 and 15.6), 2.74 (1H, dd, J = 9.2 and 15.5), 2.95 (1H , Dt, J = 3.6 and 11.7), 3.13 (1H, dd, J = 3.5 and 13.4), 3.24-3.30 (1H, m), 3.67-3.71 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.05 ( 1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.2), 4.71 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.45-6.51 (2H, m), 7.30-7.41 (5H, m), 8.18 ( 1H, d, J = 6.0).
147b)Tert-butyl 2- [1-benzyloxycarbonyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate
  The title compound was converted from ethyl 2- [1-benzyloxycarbonyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate obtained in Example 147a) in the same manner as in Example 144a) to give a yellow oil ( 95%). NMR (CDClThree) Δ: 0.91 (3H, s), 1.44 (6H, s), 2.44 (3H, s), 2.50-3.30 (5H, m), 3.66-4.14 (3H, m), 4.71 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.44-6.49 (2H, m), 7.33-7.38 (5H, m), 8.17 (1H, d, J = 6.0).
147c)Tert-butyl 2- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate
  The title compound was converted into a yellow oil from tert-butyl 2- [1-benzyloxycarbonyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate obtained in Example 147b) in the same manner as in Example 144b). (Quantitative). NMR (CDClThree) Δ: 0.95 and 1.47 (9H, each s), 2.15 (1H, br), 2.36-2.65 (6H, m), 2.87-3.20 (4H, m), 3.65-3.69 (2H, m), 6.48-6.53 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.8).
147d)Tert-butyl 2- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate
  The title compound was obtained as a yellow powder (70%) from tert-butyl 2- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate obtained in Example 147c) as in Example 76b). Was. NMR (CDClThree) Δ: 1.38 and 1.41 (9H, each s), 2.46 (3H, s), 2.34-4.93 (13H, m), 6.45-6.50 (2H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.90-8.02 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 6.0), 8.49 (1H, d, J = 6.6).
Elemental analysis value C29H34NThreeClOFiveS0.7HTwoAs O
Calculated value (%): C, 59.57; H, 6.10; N, 7.19
Found (%): C, 59.19; H, 6.35; N, 7.58
Example 148
2- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetic acid
  From tert-butyl 2- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate obtained in Example 147d) The title compound was obtained as a colorless powder (93%) in the same manner as in Example 145). NMR (CDClThree) Δ: 2.28-4.51 (16H, s), 6.83 (2H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.94-8.16 (5H, m), 8.58 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH26NThreeClOFiveS0.3NHThree・ 1.1HTwoAs O
Calculated value (%): C, 55.51; H, 5.42; N, 8.54
Found (%): C, 55.21; H, 5.03; N, 8.84
Example 149
[1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] methanol
  To a solution of ethyl 4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylate (0.50 g) obtained in Example 143a) in methanol (5 ml) was added sodium borohydride (0.76 g) to give a solution. After refluxing for 1 hour, the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. On the other hand, to a solution of 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid (0.21 g) obtained in Example 27b) in DMF (10 ml), HOBt (0.16 g) and WSC (0.21 g) were added. After stirring at ℃ for 1 hour, the alcohol (0.20 g) obtained above and triethylamine (0.29 g) were added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate and an aqueous potassium carbonate solution. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporation of the solvent under reduced pressure was purified by a basic silica gel column to give the title compound as a colorless powder (35 mg, 8%). NMR (CDClThree) Δ: 1.59 (1H, br), 2.44 and 2.46 (3H, each s), 2.78-3.11 (4H, m), 3.45-4.63 (9H, m), 6.44-6.49 (2H, m), 7.60 (1H , D, J = 9.0), 7.91-7.96 (4H, m), 8.13-8.19 (1H, m), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fourH26NThreeClOFourS0.7HTwoAs O
Calculated value (%): C, 57.58; H, 5.52; N, 8.39
Obtained value (%): C, 57.73; H, 5.49; N, 8.07
Example 150
2- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] ethanol
  The ethyl 2- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate obtained in Example 135a) was reduced to the alcohol in the same manner as in Example 149). Subsequently, the title compound was obtained as a colorless powder (37%) by condensation with 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid obtained in Example 27b) in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 1.70-4.77 (18H, m), 6.46-6.51 (2H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.95-7.98 (4H, m), 8.19-8.23 (1H, m), 8.49 ( 1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH28NThreeClOFourS ・ 0.2THF ・ 0.6HTwoAs O
Calculated value (%): C, 58.77; H, 5.89; N, 7.97
Found (%): C, 58.74; H, 5.90; N, 7.73
Example 151
1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazinecarboxamide
  1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazinecarboxylic acid obtained in Example 145)WhenThe title compound was obtained as a pale-yellow powder (17%) from 25% aqueous ammonium in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 2.47 (3H, s), 2.75-4.06 (10H, m), 4.50-4.54 (1H, m), 5.27-5.61 (2H, m), 6.56-6.61 (2H, m), 6.72 (1H, m br), 7.60-7.64 (1H, m), 7.90-7.99 (4H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.7), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fourHtwenty fiveNFourClOFourS ・ 0.4THF ・ 0.8HTwoO ・ 0.5EtOH
Calculated value (%): C, 56.32; H, 5.83; N, 9.88
Found (%): C, 56.23; H, 5.34; N, 9.38
Example 152
1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N ', N'-dimethyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazinecarbohydrazide
  1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazinecarboxylic acid obtained in Example 145) and N, N-dimethylhydrazine In the same manner as in Example 151) to give the title compound as a pale-yellow powder (25%). NMR (CDClThree) Δ: 2.23-6.63 (23H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 7.92-7.99 (4H, m), 8.20-8.23 (1H, m), 8.47-8.50 (1H, m).
Elemental analysis value C26H30NFiveClOFourS ・ 0.5EtOH ・ 0.5THF ・ HTwoAs O
Calculated value (%): C, 56.07; H, 6.33; N, 11.27
Found (%): C, 55.69; H, 5.92; N, 10.85
Example 153
Methyl 2-[[1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] carbonylamino] acetate
  From 1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazinecarboxylic acid obtained in Example 145) and glycine methyl ester hydrochloride The title compound was obtained as a pale-yellow powder (65%) in the same manner as in Example 151). NMR (CDClThree) Δ: 2.47 (3H, s), 2.76-4.53 (15H, m), 5.31 (1H, br), 6.54-6.59 (2H, m), 7.11 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.93-8.02 (4H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.8), 8.52 (1H, s).
Elemental analysis value C27H29NFourClO6S ・ 0.2THF ・ 0.75HTwoAs O
Calculated value (%): C, 55.56; H, 5.38; N, 9.32
Found (%): C, 55.55; H, 5.45; N, 9.05
Example 154
Methyl 2-[[2- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetyl] amino] acetate
  2- [1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetic acid and glycine methyl ester obtained in Example 148) The title compound was obtained as a pale yellow powder (71%) from the hydrochloride in the same manner as in Example 151). NMR (CDClThree) Δ: 2.46 (3H, s), 2.59-4.88 (15H, m), 3.73 and 3.78 (3H, each s), 6.13-6.35 (1H, m), 6.54-6.57 (2H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.94-7.99 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.8), 8.50 (1H, d, J = 4.0).
Elemental analysis value C28H31NFourClO6As S
Calculated value (%): C, 57.28; H, 5.32; N, 9.54
Found (%): C, 57.00; H, 5.43; N, 9.32.
Example 155
1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -N-methyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) 2-piperazinecarboxamide
  1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazinecarboxylic acid obtained in Example 145 and N, N, N'- The title compound was obtained as a pale yellow powder (81%) from trimethylethylenediamine in the same manner as in Example 151. NMR (CDClThree) Δ: 2.16-3.85 (26H, m), 5.01-5.08 (1H, m), 6.43 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.9 and 9.1), 7.92-7.96 (4H, m), 8.18-8.21 (1H, m), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value C29H36NFiveClOFourS ・ 0.5THF ・ 1.3HTwoAs O
Calculated value (%): C, 57.67; H, 6.65; N, 10.85
Found (%): C, 57.52; H, 6.35; N, 10.69
Example 156
4-[[1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] carbonyl] morpholine
  Example 151) from 1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazinecarboxylic acid obtained in Example 145) and morpholine. The title compound was obtained as a pale yellow powder (73%). NMR (CDClThree) Δ: 2.47 (3H, s), 2.86-4.06 (18H, m), 5.12 (1H, t, J = 4.7), 6.39-6.44 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.9) ), 7.89-7.95 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.7), 8.47 (1H, d, J = 0.9).
Elemental analysis value C28H31NFourClOFiveS ・ 0.2EtTwoO ・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 58.14; H, 5.76; N, 9.42
Obtained value (%): C, 57.97; H, 5.66; N, 9.17
Example 157
4-[[1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] carbonyl] thiomorpholine
  Example 151 was obtained from 1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazinecarboxylic acid obtained in Example 145) and thiomorpholine. ) To give the title compound as a pale-yellow powder (65%). NMR (CDClThree) Δ: 2.47 (3H, s), 2.56-4.10 (18H, m), 5.11 (1H, t, J = 4.8), 6.39-6.43 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8) ), 7.92-7.96 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.8), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value C28H31NFourClOFourSTwo・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 56.41; H, 5.41; N, 9.40
Found (%): C, 56.56; H, 5.19; N, 9.21
Example 158
4-[[1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] carbonyl] thiomorpholine 1,1-dioxide
  1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazinecarboxylic acid obtained in Example 145) and thiomorpholine 1,1- The title compound was obtained as a pale yellow powder (78%) in the same manner as in Example 151) from dioxide trifluoroacetate. NMR (CDClThree) Δ: 2.47 (3H, s), 2.89-4.70 (18H, m), 5.00 (1H, t, J = 5.5), 6.38-6.41 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0) ), 7.93-7.97 (4H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.4), 8.48 (1H, s).
Elemental analysis value C28H31NFourClO6STwo・ 0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 53.54; H, 5.13; N, 8.92
Found (%): C, 53.25; H, 5.22; N, 9.20
Example 159
4- [2- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetyl] thiomorpholine 1-oxide
  2- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetic acid obtained in Example 148) and thiomorpholine 1 The title compound was obtained as a colorless powder (24%) from -oxidetrifluoroacetate in the same manner as in Example 30b). NMR (CDClThree) Δ: 2.40-4.86 (23H, m), 6.47-6.56 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.0 and 8.9), 7.89-7.98 (4H, m), 8.17-8.22 (1H, m ), 8.48 (1H, s).
Elemental analysis value C29H33NFourClOFiveSTwo・ 1.2HTwoAs O
Calculated value (%): C, 54.53; H, 5.59; N, 8.77
Obtained value (%): C, 54.43; H, 5.51; N, 8.56
Example 160
1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N, N-dimethyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxamide
160a)1-benzyloxy-N, N-dimethyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxamide
  The title compound was obtained from 1-benzyloxy-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxylic acid obtained in Example 134a) and dimethylamine in the same manner as in Example 76b) to give a yellow oil (91%). ). NMR (CDClThree) Δ: 2.44 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.85-3.10 (2H, m), 3.71-3.88 (4H, m), 5.00-5.17 (3H, m) , 6.43 (2H, m), 7.35 (5H, br), 8.16 (1H, d, J = 5.8).
160b)N, N-dimethyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxamide
  From 1-benzyloxy-N, N-dimethyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxamide obtained in Example 160a) in the same manner as in Example 131b), the title compound was converted into a yellow oil ( Quantitative). NMR (CDClThree) Δ: 1.65 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.79-3.18 (7H, m), 3.70-3.88 (6H, m), 6.49-6.55 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.8).
160c)1- [3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N, N-dimethyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazinecarboxamide
  The title compound was obtained as a colorless powder (58%) from N, N-dimethyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine-2-carboxamide obtained in Example 160b) in the same manner as in Example 76b). . NMR (CDClThree) Δ: 2.47 (3H, s), 2.89-4.03 (16H, m), 5.10 (1H, t, J = 4.9), 6.38-6.41 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0) ), 7.91-7.96 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 6.0), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value C26H29NFourOFourSCl ・ 0.5THF ・ 1.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 56.80; H, 6.13; N, 9.46
Obtained value (%): C, 56.92; H, 5.90; N, 9.27
Example 161
2- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] -N-methylacetamide
161a)2- [1-benzyloxycarbonyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetic acid
  A pale yellow solid (quantitative) from ethyl 2- [1-benzyloxycarbonyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetate obtained in Example 147a) in the same manner as in Example 134a) As obtained. NMR (200MHz, DMSO-d6) Δ: 2.31 (3H, s), 2.34-2.42 (1H, m), 2.52-2.65 (1H, m), 2.81-2.91 (1H, m), 3.04-3.22 (2H, m), 3.76-3.91 ( 3H, m), 4.49 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 2.6 and 5.8), 6.64 (1H, d, J = 2.2), 7.31-7.39 (5H, m ), 8.03 (1H, d, J = 5.8).
161b)2- [1-benzyloxycarbonyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] -N-methylacetamide
  The title compound was obtained from 2- [1-benzyloxycarbonyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetic acid and methylamine obtained in Example 161a) in the same manner as in Example 76b) to give a brown oil. (Quantitative). NMR (CDClThree) Δ: 2.45 (3H, s), 2.55-3.34 (6H, m), 3.70-4.14 (6H, m), 4.60 (1H, m), 5.17-5.19 (2H, m), 6.50-6.53 (2H, m), 7.38 (5H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.8).
161c)N-methyl-2- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetamide
  The title compound was converted from 2- [1-benzyloxycarbonyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] -N-methylacetamide obtained in Example 161a) to a yellow compound in the same manner as in Example 131b). Obtained as an oil (quantitative). NMR (CDClThree) Δ: 1.70 (1H, br), 2.45 (3H, s), 2.55-2.66 (1H, m), 2.80-3.20 (6H, m), 3.70-3.88 (5H, m), 6.48-6.53 (3H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.8).
161d)2- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] -N-methylacetamide
  N-methyl-2- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetamide obtained in Example 161c) and 3- (6-chloro-2-naphthyl) obtained in Example 27b) The title compound was obtained as a colorless powder (40%) from sulfonylpropionic acid in the same manner as in Example 42c. NMR (CDClThree) Δ: 2.24-5.01 (16H, m), 2.46 (3H, s), 5.61-5.74 (1H, m), 6.54 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.95-8.02 (4H, m m), 8.20 (1H, d, J = 5.4), 8.50 (1H, d, J = 6.4).
Elemental analysis value C26H29NFourOFourSCl ・ HTwoAs O
Calculated value (%): C, 57.08; H, 5.71; N, 10.24
Obtained value (%): C, 56.98; H, 5.91; N, 10.12
Example 162
2- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N, N-dimethyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetamide
162a)2- [1-benzyloxycarbonyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] -N, N-dimethylacetamide
  The title compound was obtained from 2- [1-benzyloxycarbonyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetic acid and dimethylamine obtained in Example 161a) in the same manner as in Example 76b) to give a brown oil. (96%). NMR (CDClThree) Δ: 2.44 (3H, s), 2.71-3.20 (9H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 3.83-3.88 (2H, m), 4.01-4.14 (1H, m), 4.68 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.49-6.51 (2H, m), 7.36-7.39 (5H, m), 8.16 (1H, d, J = 6.6).
162b)N, N-dimethyl-2- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetamide
  The title compound was obtained from 2- [1-benzyloxycarbonyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] -N, N-dimethylacetamide obtained in Example 162a) in the same manner as in Example 131b). As a yellow oil (95%). NMR (CDClThree) Δ: 1.86 (1H, br), 2.45 (3H, s), 2.58-2.70 (1H, m), 2.89-3.30 (9H, m), 3.67-3.75 (3H, m), 3.83-3.88 (2H, m), 6.50-6.54 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.4).
162c)2- [1- [3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropanoyl] -N, N-dimethyl-4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetamide
  N, N-dimethyl-2- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -2-piperazyl] acetamide obtained in Example 162b) and 3- (6-chloro-2-) obtained in Example 27b). The title compound was obtained as a colorless powder (40%) from naphthyl) sulfonylpropionic acid in the same manner as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 2.46 (3H, s), 2.60-4.93 (19H, m), 6.46-6.54 (2H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 7.95-8.02 (4H, m), 8.19 (1H, m) d, J = 6.2), 8.49 (1H, d, J = 3.4).
Elemental analysis value C 27 H 31 NFourOFourSCl ・ HTwoAs O
Calculated value (%): C, 57.80; H, 5.93; N, 9.99
Obtained value (%): C, 57.98; H, 5.91; N, 9.84
Example 163
3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazyl] propanamide
163a)N- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazyl] formamide
  A solution of 4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazylamine (0.40 g) containing 4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazine obtained in Example 136b) in formic acid (1 ml) Acetic anhydride (0.38 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound as a colorless powder (0.33 g, 79%). NMR (CDClThree) Δ: 2.47 (3H, s), 2.89-2.94 (4H, m), 3.42-3.47 (4H, m), 6.50-6.54 (2H, m), 6.66-6.71 (1H, m), 7.98-8.42 ( 2H, m).
163b)1- (methylamino) -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine
  To a solution of lithium aluminum hydride (0.10 g) in THF (25 ml) was added N- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazyl] formamide (0.30 g) obtained in Example 163a) in THF (0.30 g). 5 ml) solution was added and refluxed for 3 hours. After adding ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, the mixture was made alkaline with potassium carbonate. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was extracted with THF. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off to give the title compound as a colorless oil (0.27 g, 96%). NMR (CDClThree) Δ: 2.45 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.77 (4H, t, J = 5.0), 3.39 (4H, t, J = 5.1), 6.49-6.55 (2H, m), 8.17 ( 1H, d, J = 5.8).
163c)3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl-N-methyl-N- [4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazyl] propanamide
  Performed from 1- (methylamino) -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine obtained in Example 163b) and 3- (6-chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid obtained in Example 27b). The title compound was obtained as a colorless powder (25%) as in Example 76b). NMR (CDClThree) Δ: 2.49 (3H, s), 2.78-3.17 (11H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 3.78-3.83 (2H, m), 6.48-6.56 (2H, m), 7.57 (1H, m) dd, J = 1.8 and 8.8), 7.91-7.95 (4H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.8), 8.48 (1H, s).
Elemental analysis value Ctwenty fourH27NFourClOThreeAs S
Calculated value (%): C, 59.19; H, 5.59; N, 11.50
Obtained value (%): C, 59.04; H, 5.56; N, 11.23
Example 164
1- [3- (6-bromo-2-naphthyl) sulfonylpropionyl] -4- (2-methyl-4-pyridyl) piperazine
  Example 64 from 3- (6-bromo-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid obtained in c) and 4- (2-methyl-4-pyridyl) -1-piperazine dihydrochloride obtained in example 130b). The title compound (31%) was obtained as in 30b). NMR (CDClThree) Δ: 2.48 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.7), 3.23-3.28 (2H, m), 3.34-3.39 (2H, m), 3.55-3.70 (6H, m), 6.48- 6.52 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85-7.94 (3H, m), 8.13 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 5.8), 8.47 (1H , S).
Elemental analysis value Ctwenty threeHtwenty fourBrNThreeOThreeS0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 54.01; H, 4.93; N, 8.22
Found (%): C, 54.21; H, 5.05; N, 7.95
Example 165
N- (6-bromo-2-naphthyl) sulfonylpropyl-1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl) -N-methylpiperidine-4-carboxamide
165a)N- (6-bromo-2-naphthyl) sulfonylpropyl-1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl) -N-methylpiperidine-4-carboxamide
  1- (1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidyl) pipetReThe title compound was obtained as a colorless powder from gin-4-carboxylic acid (WO9800134) and 6-chloro-2- (3-methylaminopropyl) sulfonylnaphthalenetrifluoroacetate obtained in Example 119b) in the same manner as in Example 76b). (32%). NMR (CDClThree) Δ: 1.40-1.44 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.61-1.76 (6H, m), 1.98-2.25 (4H, m), 2.37-2.45 (2H, m), 2.69 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.11-3.17 (2H, m), 3.47 (2H, t, J = 6.9), 4.14 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 1.8 and 8.7), 7.85-7.95 (4H, m), 8.13 (1H, m), 8.44-8.48 (1H, m).
Elemental analysis value C30H42NThreeBrOFiveAs S
Calculated value (%): C, 56.60; H, 6.65; N, 6.60
Found (%): C, 56.49; H, 6.66; N, 6.42
Example 166
N- (6-bromo-2-naphthyl) sulfonylpropyl-1- (4-piperidyl) -N-methylpiperidine-4-carboxamide dihydrochloride
  N- (6-Bromo-2-naphthyl) sulfonylpropyl-1- (1-butoxycarbonyl-4-piperidyl) -N-methylpipepidine-4-carboxamide (0.17 g) obtained in Example 165a) in ethyl acetate (10 ml) solution, a 40% ethanol solution of hydrogen chloride (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound as a colorless powder (0.14 g, quantitative). NMR (DMSO-d6) Δ: 1.75-3.43 (27H, m), 7.84-7.89 (1H, m), 7.95-8.02 (1H, m), 8.18-8.24 (2H, m), 8.44-8.46 (1H, m), 8.63 ( 1H, m), 9.07 (2H, br).
Elemental analysis value Ctwenty fiveH36NThreeBrClTwoOThreeS0.5HTwoAs O
Calculated value (%): C, 48.55; H, 6.03; N, 6.79
Obtained value (%): C, 48.71; H, 6.02; N, 6.71
Example 167
3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -N- [1- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-yl) -4-piperidinyl] -N-methylpropanamide
167a)5- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4,5] -decane-8-yl) imidazo [1,2-a] pyridine
  5-Chloroimidazo [1,2-a] pyridine (4.58 g) and 1,4-dioxa-8-azaspiro [4,5] -decane (12.89 g) were stirred at 125 ° C. for 16 hours under a nitrogen stream. Water (100 ml) was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified to give the title compound as pale yellow crystals (6.60 g, 85%). NMR (CDClThree) Δ: 1.96 (4H, t, J = 6.0), 3.22 (4H, t, J = 4.5), 4.04 (4H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.5), 7.18 (1H, dd, J) = 9.3 and 7.2), 7.40 (1H, d, J = 8.4), 7.54 (1H, s), 7.65 (1H, s).
167b)5- (4-methylaminopiperidino) imidazo [1,2-a] pyridine dihydrochloride monohydrate
  5- (1,4-Dioxa-8-azaspiro [4,5] -decane-8-yl) imidazo [1,2-a] pyridine (6.60 g) obtained in Example 167a) in acetone (25 ml) 4N hydrochloric acid (14.4 ml) was added to the solution, and the mixture was stirred at 50 ° C for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was adjusted to pH 11 with a 1N aqueous sodium hydroxide solution at 0 ° C. The mixture was saturated with sodium chloride and extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in acetic acid (50 ml) and a 40% methylamine-methanol solution (25 ml) was added dropwise at 0 ° C over 30 minutes. After stirring the reaction solution at room temperature for 30 minutes, sodium triacetoxyborohydride (6.3 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was adjusted to pH 11 at 0 ° C. by adding a 1N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was saturated with common salt and extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (100 ml), di-tert-butyl dicarbonate (5.55 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified on a silica gel column. The obtained oil was dissolved in ethanol (10 ml), and 12N hydrochloric acid (21 ml) was added. After stirring the reaction solution at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized from ethanol to give the title compound as white crystals (3.07 g, 38%). NMR (CDClThree) Δ: 1.91-2.07 (2H, m), 2.34-2.39 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.98-3.11 (2H, m), 3.39-3.51 (1H, m), 3.63-3.70 ( 2H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.6), 7.58 (1H, d, J = 8.8), 7-83-7.93 (3H, m).
167c)3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -N- [1- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-yl) -4-piperidinyl] -N-methylpropanamide
  3-[(6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl] propionic acid obtained in Example 27b) (0.30gHOBt (0.23 g) and then WSC (0.29 g) were added to a suspension of acetonitrile (5 ml) at room temperature and stirred for 20 minutes. To the reaction mixture 5- (4-methylaminopiperazino) imidazo [1,2-a] pyridine obtained in Example 167b)twoAdd a solution of hydrochloride monohydrate (0.36 g), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.36 ml) and triethylamine (0.42 ml) in acetonitrile (5 ml), and stir at room temperature for 1 hour. Was. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column and crystallized from acetonitrile / ether to give the title compound as white crystals (0.19 g, 37%). NMR (CDClThree) Δ: 1.69-1.73 (2H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 2.77-3.08 (7H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 3.77- 3.95 (0.3H, m), 4.53-4.68 (0.7H, m), 6.27-6.34 (1H, m), 7.14-7.24 (1H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.50-7.52 (1H , M), 7.60 (1H, dd, J = 9.0 and 1.8), 7.64-7.67 (1H, m), 7.92-7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s).
Elemental analysis value C26H27ClNFourOThreeAs S
Calculated value (%): C, 61.11; H, 5.33; N, 10.96
Found (%): C, 61.03; H, 5.37; N, 11.21
Example 168
3-[(6-bromo-2-naphthyl) sulfonyl] -N- [1- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-yl) -4-piperidinyl] -N-methylpropanamide
  3-[(6-Bromo-2-naphthyl) sulfonyl] propionic acid obtained in Example 64c) and 5- (4-methylaminopiperazino) imidazo [1,2-a] obtained in Example 167b) The title compound was obtained as white crystals (41%) from pyridine dihydrochloride monohydrate in the same manner as in Example 167c. NMR (CDClThree) Δ: 1.68-1.73 (2H, m), 1.82- 2.25 (2H, m), 2.75-3.07 (7H, m), 3.47-3.63 (4H, m), 3.75-3.96 (0.3H, m), 4.48 -4.70 (0.7H, m), 6.26-6.34 (1H, m), 7.13-7.26 (1H, m), 7.37-7.48 (1H, m), 7.50-7.52 (1H, m), 7.64-7.66 (1H , M), 7.73 (1H, dd, J = 8.8 and 1.8), 7.88 (1H, d, J = 8.8), 7.92-7.99 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.49 (1H, s)
Elemental analysis value C26H27BrNFourOThreeS0.25CHThreeAs CN
Calculated value (%): C, 56.26; H, 4.94; N, 10.52
Found (%): C, 55.97; H, 4.97; N, 10.63



Formulation Example 1
  FXa inhibitors (eg, therapeutic agents for deep vein thrombosis, therapeutic agents for cardiogenic cerebral infarction, etc.) containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient in the present invention include, for example, It can be manufactured by prescription.
1. Capsule
(1) 40 mg of the compound obtained in Example 42
(2) Lactose 70mg
(3) Microcrystalline cellulose 9mg
(4) 1 mg of magnesium stearate
                      120mg per capsule
After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added to this, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule.
2. Capsule
(1) 40 mg of the compound obtained in Example 54
(2) Lactose 70mg
(3) Microcrystalline cellulose 9mg
(4) 1 mg of magnesium stearate
                      120mg per capsule
After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added to this, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule.

3. tablet
(1) 40 mg of the compound obtained in Example 42
(2) Lactose 58mg
(3) Corn starch 18mg
(3) 3.5 mg microcrystalline cellulose
(5) Magnesium stearate 0.5mg
                            120mg / tablet
After mixing 2/3 of (1), (2), (3) and (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
4. tablet
(1) 40 mg of the compound obtained in Example 54
(2) Lactose 58mg
(3) Corn starch 18mg
(3) 3.5 mg microcrystalline cellulose
(5) Magnesium stearate 0.5mg
                            120mg / tablet
After mixing 2/3 of (1), (2), (3) and (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.

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