JP2002179594A - Quinoline derivative as tachykinin nk3 receptor antagonist - Google Patents

Quinoline derivative as tachykinin nk3 receptor antagonist

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JP2002179594A JP2001326622A JP2001326622A JP2002179594A JP 2002179594 A JP2002179594 A JP 2002179594A JP 2001326622 A JP2001326622 A JP 2001326622A JP 2001326622 A JP2001326622 A JP 2001326622A JP 2002179594 A JP2002179594 A JP 2002179594A
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Carlo Farina
カルロ・ファリナ
Giuseppe Arnaldo Maria Giardina
ジュゼッペ・アルナルド・マリア・ジャルディナ
Mario Grugni
マリオ・グルグニ
Luca Francesco Raveglia
ルカ・フランチェスコ・ラベリア
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Smithkline Beecham Farmaceutici SpA
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound solving the problem that known peptidic NK3 receptor antagonists are very unstable from a metabolic point of view, therefore cannot be used as a practical therapeutic agent. SOLUTION: This new compound is a quinoline derivative of formula (I) specified in the specification, which is highly stable from a metabolic point of view compared to known peptidic antagonists, therefore this compound can be used in treating spastic diseases (e.g. epilepsy), renal insufficiency, incontinence of urine, eyeball inflammation, inflammatory pain, dietetic dystonia (eating disorder), allergic rhinitis, neurogenic diseases (e.g. Alzheimer's disease), psoriasis, Huntington's chorea and depression.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なキノリン誘
導体、その製法およびその医薬における使用に関する。[0001] The present invention relates to a novel quinoline derivative, a method for producing the same and its use in medicine.

【０００２】[0002]

【従来の技術】哺乳動物ペプチドであるニューロキニン
Ｂ(Ｎeurokinin Ｂ、略してＮＫＢ)は、サブスタンスＰ
(Ｓubstance Ｐ、略してＳＰ)およびニューロキニンＡ
(Ｎeurokinin Ａ、略してＮＫＡ)も包含するタチキニン
(Ｔachykinin、略してＴＫ)ペプチドファミリーに属す
る。薬理学的および分子生物学的な事実は、３サブタイ
プのＴＫ受容体(ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３)の存在を
示しており、ＮＫＢは、他の２種の受容体も低親和性で
認識するが、ＮＫ３受容体に優先的に結合する(Ｍaggi
ら，1993，Ｊ.Ａuton.Ｐharmacol.，13，23-93)。選択
的ペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストは知られてお
り(Ｄrapeau，1990 Ｒegul.Ｐept.，31，125-135)、ペ
プチド性ＮＫ３受容体アゴニストに関する知見は、ＮＫ
Ｂは、ＮＫ３受容体を活性化することによって、気道、
皮膚、脊髄および黒色-線条体経路における神経入力の
調節に重要な役割を有することを示している(Ｍyersお
よびＵndem，1993，Ｊ.Ｐhisiol.，470，665-679；Ｃou
ntureら，1993，Ｒegul.Ｐeptides，46，426-429；Ｍcc
arsonおよびＫrause，1994，Ｊ.Ｎeurosci.,14(2)，712
-720；Ａrenasら，1991，Ｊ.Ｎeurosci.，11,2332-8)。2. Description of the Related Art Neurokinin B (abbreviated as NKB) which is a mammalian peptide is a substance P.
(Substance P, SP for short) and Neurokinin A
Tachykinin, which also includes (Neurokinin A, NKA for short)
(Tachykinin, TK for short) belongs to the peptide family. Pharmacological and molecular biology facts indicate the presence of three subtypes of TK receptors (NK 1 , NK 2 and NK 3 ), and NKB has low affinity for the other two receptors. in recognized it is preferentially binds to NK 3 receptors (Maggi
Et al., 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93). Selective peptidic NK 3 receptor antagonists are known (Drapeau, 1990 Regul.Pept., 31,125-135 ), knowledge of peptidic NK 3 receptor agonists, NK
Of B, by activating the NK 3 receptor, airways,
It has been shown to have an important role in regulating neural input in the skin, spinal cord and black-striatal pathways (Myers and Undem, 1993, J. Physiol., 470, 665-679; Cou).
nture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429;
arson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712.
-720; Arenas et al., 1991, J. Neurosci., 11,2332-8).

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題および解決するための手
段】しかしながら、公知のアンタゴニストのペプチド-
様特性は、実践的な治療剤として供するには、代謝的な
観点から不安定すぎるようである。ここに本発明者ら
は、新規なクラスの選択的、非-ペプチドＮＫ３アンタ
ゴニストを発見した。このアンタゴニストは、公知のペ
プチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストより代謝的観点か
ら遥かに安定で、肺疾患(喘息、慢性閉鎖性肺疾病-ＣＯ
ＰＤ-、気道過敏感症、咳き)、(例えば、アトピー性皮
膚炎ならびに皮膚じんま疹および発赤のような)皮膚疾
患および痒疹（itch；麻疹）、神経性炎症ならびにＣＮ
Ｓ疾患(パーキンソン病、運動疾患、不安症および精神
病)の治療において潜在的な治療有効性を有する。これ
らの疾患は、以後、一次疾患という。本発明の新規なＮ
Ｋ３アンタゴニストは、(例えば、癲癇のような)痙攣性
疾患、腎不全、尿失調症、眼球炎症、炎症性痛、食事失
調症(食物取り込み阻害)、アレルギー性鼻炎、(例え
ば、アルツハイマー病のような)神経性疾患、乾癬、ハ
ンチントン舞踏病および鬱病(以後、二次疾患という)の
治療においても潜在的な治療有効性を有する。[Problems to be solved by the present invention and means to be solved]
The like properties appear to be too unstable from a metabolic point of view to serve as a practical therapeutic. Here the present inventors have discovered that selective novel class, non - discovered peptide NK 3 antagonists. The antagonist, a much more stable metabolic point of view than the known peptidic NK 3 receptor antagonists, lung disease (asthma, chronic obstructive pulmonary disease -CO
PD-, airway hypersensitivity, coughing), skin diseases (such as atopic dermatitis and cutaneous urticaria and redness) and prurigo (itch; measles), neurogenic inflammation and CN
It has potential therapeutic efficacy in treating S diseases (Parkinson's disease, motor disorders, anxiety and psychiatric disorders). These diseases are hereinafter referred to as primary diseases. The new N of the present invention
K 3 antagonists (e.g., such epilepsy) convulsive disorders, renal failure, urinary incontinence, ocular inflammation, inflammatory pain, diet dystonia (food intake inhibition), allergic rhinitis (e.g., Alzheimer's disease It also has potential therapeutic efficacy in the treatment of neurological diseases, psoriasis, Huntington's chorea and depression (hereinafter secondary diseases).

【０００４】[0004]

【発明の実施の形態】本発明によれば、式(Ｉ)：According to the present invention, formula (I):

【化３】 Embedded image

【０００５】[式中：Ａｒは、所望により置換されてい
てもよいフェニル、ナフチルもしくはＣ５− ７シクロア
ルカジエニル基、または所望により置換されていてもよ
い、芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含み、
Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を環中
または各環中に含む単または縮合複素環基；Ｒは、直鎖
または分岐鎖のＣ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアル
キル、Ｃ４ −７シクロアルキルアルキル、所望により置
換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ１−６ア
ルキル、所望により置換されていてもよい、ＯおよびＮ
から選択される４個までのヘテロ原子を含む５-員複素
芳香族環、ヒドロキシＣ１− ６アルキル、アミノＣ
１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノアルキル、ジ
Ｃ １−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミ
ノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６ア
ルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカ
ルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アル
キル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカル
ボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ハロゲ
ノＣ１−６アルキル；あるいは、Ａｒに環化した場合に
は、基-(ＣＨ ２)ｐ-(ここにｐは２または３)を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独
立して、水素またはＣ １−６の直鎖または分岐鎖のアル
キル、または一緒になって-(ＣＨ２)ｎ-基(ここに、ｎ
は３、４または５を表す)を形成し；あるいは、Ｒ１は
Ｒと一緒になって基-(ＣＨ２)ｑ-(ここに、ｑは２、
３、４または５)を形成し；Ｒ３およびＲ４は、同一ま
たは異なっていてもよく、独立して、水素、Ｃ１− ６の
直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ１−６アルケニル、ア
リール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スル
ホンアミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリフル
オロメチル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノ、モ
ノ-およびジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、-Ｏ(ＣＨ２)ｒ-
ＮＴ２(ここにｒは２、３または４、Ｔは水素またはＣ
１−６アルキル、あるいは隣接する窒素と一緒になって
形成される基：Wherein Ar is optionally substituted
Phenyl, naphthyl or C5- 7Cycloa
A lucadienyl group, or optionally substituted
Having aromatic character, containing 5 to 12 ring atoms,
Up to 4 heteroatoms selected from S, O, N in the ring
Or a single or fused heterocyclic group contained in each ring;
Or a branched chain C1-8Alkyl, C3-7Cycloal
Kill, C4 -7Cycloalkylalkyl, optionally substituted
Optionally substituted phenyl or phenyl C1-6A
Alkyl, optionally substituted, O and N
5-membered complex containing up to four heteroatoms selected from
Aromatic ring, hydroxy C1- 6Alkyl, amino C
1-6Alkyl, C1-6Alkylaminoalkyl, di
C 1-6Alkylaminoalkyl, C1-6Acylami
Noalkyl, C1-6Alkoxyalkyl, C1-6A
Alkylcarbonyl, carboxy, C1-6Alkoxyka
Rubonil, C1-6Alkoxycarbonyl C1-6Al
Kill, aminocarbonyl, C1-6Alkylaminocar
Bonil, Di C1-6Alkylaminocarbonyl, halogen
No C1-6Alkyl; or when cyclized to Ar
Is a group-(CH 2)p-(Where p is 2 or 3);
R1And R2May be the same or different,
Standing, hydrogen or C 1-6Linear or branched al
Kill or together-(CH2)n-Group (where n
Represents 3, 4 or 5);1Is
Together with R the group-(CH2)q-(Where q is 2,
3, 4 or 5); R3And R4Are the same
Or independently, hydrogen, C1- 6of
Linear or branched alkyl, C1-6Alkenyl, a
Reel, C1-6Alkoxy, hydroxy, halogen,
Nitro, cyano, carboxy, carboxamide, sulf
Honamide, C1-6Alkoxycarbonyl, triflu
Oromethyl, acyloxy, phthalimide, amino,
No- and Di-C1-6Alkylamino, -O (CH2)r-
NT2(Where r is 2, 3 or 4, T is hydrogen or C
1-6Alkyl, or together with the adjacent nitrogen
Group formed:

【０００６】[0006]

【化４】 Embedded image

【０００７】ここで、ＶおよびＶ１は、独立して、水素
または酸素、ｕは０、１または２である）；-Ｏ(Ｃ
Ｈ２)ｓ-ＯＷ２(ここに、ｓは２、３または４で、Ｗは
水素またはＣ１−６アルキル)；ヒドロキシアルキル、
アミノアルキル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアル
キル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミ
ノアシルアミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアシ
ルアミノである）であり；４個までのＲ３置換基がキノ
リン核中に存在し得；あるいは、Ｒ４がＲ５と共にアリ
ールのように環化する場合はＲ４は基-(ＣＨ２)ｔ-(こ
こに、ｔは１、２または３)であり；Ｒ５は、分岐鎖ま
たは直鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキ
ル、Ｃ ４−７シクロアルキルアルキル、所望により置換
されていてもよいアリール、または所望により置換され
ていてもよい、芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子
を含み、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原
子を環中または各環中に含む単または縮合複素環基；Ｘ
は、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ≡Ｎ]で示される化合物またはそ
の溶媒和物もしくは塩が提供される。Here, V and V1Is, independently, hydrogen
Or oxygen, u is 0, 1 or 2); -O (C
H2)s-OW2(Where s is 2, 3 or 4 and W is
Hydrogen or C1-6Alkyl); hydroxyalkyl,
Aminoalkyl, mono- or di-alkylaminoal
Kill, acylamino, alkylsulfonylamino, amino
Noacylamino, mono- or di-alkylamino acyl
Up to 4 R3Substituent is quino
May be present in the phosphorus nucleus;4Is R5Ants with
When cyclizing as in4Is a group-(CH2) t- (this
Where t is 1, 2 or 3);5Is a branch chain
Or linear C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl
Le, C 4-7Cycloalkylalkyl, optionally substituted
Optionally substituted aryl, or optionally substituted
Having aromatic character and having 5 to 12 ring atoms
And up to four heteroatoms selected from S, O, N
A single or condensed heterocyclic group containing a ring in its ring or in each ring; X
Is a compound represented by O, S or N—C≡N] or
Is provided.

【０００８】Ａｒの例は、所望によりヒドロキシ、ハロ
ゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ １−６アルキルによ
って置換されていてもよいフェニルである。ハロゲンの
例はクロリンおよびフルオリン、Ｃ１−６アルコキシの
例はメトキシで、Ｃ１−６アルキルの例はメチルであ
る。複素環基としてのＡｒの例は、チエニルおよびピリ
ジルである。Ｃ５−７シクロアルカジエニル基としての
Ａｒの例は、シクロヘキサジエニルである。Ｒの例は以
下の通りである： Ｃ１−８アルキル：メチル、エチル、ｎ-プロピル、イ
ソ-プロピル、ｎ-ブチル、ヘプチル； フェニルＣ１−６アルキル：ベンジル； ヒドロキシＣ１−６アルキル：-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＨ、ＣＨ(Ｍｅ)ＯＨ； アミノＣ１−６アルキル：-ＣＨ２ＮＨ２； ジＣ１−６アルキルアミノアルキル：-ＣＨ２ＮＭ
ｅ２； Ｃ１−６アルコキシアルキル：ＣＨ２ＯＭｅ； Ｃ１−６アルキルカルボニル：ＣＯＭｅ； Ｃ１−６アルコキシカルボニル：ＣＯＯＭｅ； Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル：ＣＨ
２ＣＯＯＭｅ； Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＨＭｅ； ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＭｅ２、
ＣＯ(１-ピロリジニル)； ハロゲンＣ１−６アルキル：トリフルオロメチル； Ａｒに環化した場合の-(ＣＨ２)ｐ-：Examples of Ar are hydroxy, halo, if desired.
Gen, C1-6Alkoxy or C 1-6By alkyl
Is phenyl which may be substituted. Halogen
Examples are chlorin and fluorin, C1-6Alkoxy
An example is methoxy, C1-6An example of alkyl is methyl
You. Examples of Ar as a heterocyclic group are thienyl and pyri.
Jill. C5-7As a cycloalkadienyl group
An example of Ar is cyclohexadienyl. The example of R is
Is as follows: C1-8Alkyl: methyl, ethyl, n-propyl, i
So-propyl, n-butyl, heptyl; phenyl C1-6Alkyl: benzyl; hydroxy C1-6Alkyl: -CH2OH, -CH2C
H2OH, CH (Me) OH; amino C1-6Alkyl: -CH2NH2; C1-6Alkylaminoalkyl: -CH2NM
e2C1-6Alkoxyalkyl: CH2OMe; C1-6Alkylcarbonyl: COMe; C1-6Alkoxycarbonyl: COOMe; C1-6Alkoxycarbonyl C1-6Alkyl: CH
2COOMe; C1-6Alkylaminocarbonyl: CONHMe; di C1-6Alkylaminocarbonyl: CONMe2,
CO (1-pyrrolidinyl); halogen C1-6Alkyl: trifluoromethyl;-(CH when cyclized to Ar2)p-:

【化５】 である。Embedded image It is.

【０００９】Ｃ１−６アルキルとしてのＲ１およびＲ２
の例はメチル；Ｒと一緒になって基-(ＣＨ２)ｑ-を形成
するＲ１の例はスピロシクロペンタンである。Ｒ３およ
びＲ４の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチ
ル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、クロリン、フルオ
リン、ブロミン、アセチルオキシ、２-(ジメチルアミ
ノ)エトキシ、２-(１-フタロイル)エトキシ、アミノエ
トキシ、２-(１-ピロリジニル)エトキシ、フタロイル、
ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノアセチルア
ミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノメチルおよびフ
ェニルである。Ｒ５の例は、シクロヘキシル、前記定義
のＡｒに所望により置換されてもよいフェニル；複素環
基としてのＲ５の例はフリル、チエニル、ピリル、チア
ゾリル、ベンゾフリルおよびピリジルである。R 1 and R 2 as C 1-6 alkyl
An example of R 1 that forms a group — (CH 2 ) q — with R is spirocyclopentane. Examples of R 3 and R 4 are methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, methoxy, hydroxy, amino, chlorin, fluorin, bromine, acetyloxy, 2- (dimethylamino) ethoxy, 2- (1-phthaloyl ) Ethoxy, aminoethoxy, 2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy, phthaloyl,
Dimethylaminopropoxy, dimethylaminoacetylamino, acetylamino, dimethylaminomethyl and phenyl. Examples of R 5 are cyclohexyl, phenyl optionally substituted with Ar as defined above; examples of R 5 as a heterocyclic group are furyl, thienyl, pyryl, thiazolyl, benzofuryl and pyridyl.

【００１０】式(Ｉ)で示される好ましい群の化合物は、
式中：Ａｒが、所望によりＣ１−６アルキルまたはハロ
ゲンで置換されていてもよいフェニル；チエニルまたは
Ｃ５−７シクロアルカジエニル基；ＲがＣ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル
カルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル；Ｒ１および
Ｒ２が、各々、水素またはＣ１−６アルキル；Ｒ３が水
素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
１−６アルキル；Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ア
ミノアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアル
コキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルキル、フ
タロイルアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ
アシルアミノおよびアシルアミノ；Ｒ５がフェニル、チ
エニル、フリル、ピリルおよびチアゾリルのものであ
る。式(Ｉ)で示されるさらに好ましい群の化合物は、式
中：Ａｒがフェニル、２-クロロフェニル、２-チエニル
またはシクロヘキサジエニル；Ｒがメチル、エチル、ｎ
-プロピル、-ＣＯＯＭｅ、-ＣＯＭｅ；Ｒ１およびＲ２
が、各々、水素またはメチル；Ｒ３が水素、メトキシま
たはヒドロキシ；Ｒ４が水素、メチル、エチル、メトキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、クロリン、ブロミン、ジメチ
ルアミノエトキシ、２-(１-フタロイル)エトキシ、アミ
ノエトキシ、２-(１-ピロリジニル)エトキシ、ジメチル
アミノプロポキシ、ジメチルアミノアセチルアミノ、ア
セチルアミノおよびジメチルアミノメチル；Ｒ５がフェ
ニル、２-チエニル、２-フリル、２-ピリル、２-チアゾ
リルおよび３-チエニル；およびＸが酸素であるもので
ある。A preferred group of compounds of the formula (I) is
Wherein Ar is phenyl optionally substituted with C 1-6 alkyl or halogen; thienyl or C 5-7 cycloalkadienyl group; R is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonyl R 1 and R 2 are each hydrogen or C 1-6 alkyl; R 3 is hydrogen, hydroxy, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, hydroxy C 1-6 alkyl;
1-6 alkyl; R 4 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C
Is R 5; 1-6 alkoxy, hydroxy, amino, halogen, aminoalkoxy, mono- - or di - alkylamino alkoxy, mono- - or di - alkylamino alkyl, phthaloyl alkoxy, mono - - or di alkylamino acylamino and acylamino Phenyl, thienyl, furyl, pyryl and thiazolyl. A further preferred group of compounds of the formula (I) is that wherein Ar is phenyl, 2-chlorophenyl, 2-thienyl or cyclohexadienyl; R is methyl, ethyl, n
-Propyl, -COOMe, -COMe; R 1 and R 2
Is hydrogen or methyl, respectively; R 3 is hydrogen, methoxy or hydroxy; R 4 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, hydroxy, amino, chlorin, bromine, dimethylaminoethoxy, 2- (1-phthaloyl) ethoxy, amino ethoxy, 2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy, dimethylaminopropoxy, dimethylamino acetylamino, acetylamino and dimethylaminomethyl; R 5 is phenyl, 2-thienyl, 2-furyl, 2-pyrryl, 2-thiazolyl and 3 Thienyl; and wherein X is oxygen.

【００１１】前記の式(Ｉ)の範囲内の好ましい亜群の化
合物は、式(Ｉａ)：A preferred sub-group of compounds within the scope of formula (I) above are those of formula (Ia):

【化６】 [式中：Embedded image [Where:

【００１２】Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式(Ｉ)の定
義に同じで、ＹおよびＺは、同一または異なっていても
よく、各々、式(Ｉ)定義に同じＡｒ]である。式(Ｉａ)
で示される特に好ましい群の化合物は、式(Ｉｂ)：R, R 2 , R 3 and R 4 are the same as defined in formula (I) and Y and Z may be the same or different and each is the same Ar] as defined in formula (I). is there. Formula (Ia)
A particularly preferred group of compounds of the formula (Ib):

【００１３】[0013]

【化７】 [式中、Ｒは下方を、Ｈは上方を向いている]で示される
ものである。Embedded image Wherein R is downward and H is upward.

【００１４】式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もし
くは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容される形態ま
たは実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態
とは、とりわけ、希釈剤および担体のごとき通常の医薬
添加剤を除いた、通常の投与量レベルで毒性が考えられ
る物質を全く含まない医薬上許容されるレベルの純度の
ものを意味する。実質的に純粋な形態は、一般的に、
(通常の医薬添加剤を除いて)少なくとも５０％、好まし
くは７５％、さらに好ましくは９０％、よりさらに好ま
しくは９５％の式(Ｉ)で示される化合物またはその塩も
しくは溶媒和物を含んでいるであろう。１つの好ましい
医薬上許容される形態は、医薬組成物中の結晶形態を含
む、結晶形態である。塩および溶媒和物の場合において
は、付加イオン基および溶媒基も非-毒性でなければな
らない。式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩
の例には、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、
マンデル酸、酒石酸、スクシン酸、安息香酸、アスコル
ビン酸およびメタンスルホン酸のような従来の医薬酸と
の酸付加塩が含まれる。式(Ｉ)で示される化合物の医薬
上許容される溶媒和物の例には、水和物が含まれる。式
(Ｉ)で示される化合物は、少なくとも１個の不斉中心を
有し得、したがって、２個以上の立体異性体形が存在し
得る。本発明は、ラセミ体を含むかかる形のすべておよ
びそれらの混合物まで広がっている。The compound of formula (I) or a salt or solvate thereof is preferably in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form. Pharmaceutically acceptable form refers to a pharmaceutically acceptable level of purity that is free of any toxic substances at normal dosage levels, excluding common pharmaceutical additives such as diluents and carriers. Means things. A substantially pure form is generally
Containing at least 50%, preferably 75%, more preferably 90%, even more preferably 95% of a compound of formula (I) or a salt or solvate thereof (excluding the usual pharmaceutical excipients). Will be. One preferred pharmaceutically acceptable form is a crystalline form, including a crystalline form in a pharmaceutical composition. In the case of salts and solvates, the addition ionic and solvating groups must also be non-toxic. Examples of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include, for example, maleic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, salicylic acid, citric acid, lactic acid,
Acid addition salts with conventional pharmaceutical acids such as mandelic acid, tartaric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid and methanesulfonic acid are included. Examples of pharmaceutically acceptable solvates of the compound of the formula (I) include hydrates. formula
The compounds of formula (I) may have at least one asymmetric center and may therefore exist in more than one stereoisomeric form. The present invention extends to all such forms, including racemates, and mixtures thereof.

【００１５】また、本発明は、式(III)：The present invention also provides a compound of the formula (III):

【化８】 Embedded image

【００１６】[式中、Ｒ’、Ｒ’１、Ｒ'２およびＡｒ’
は、式(Ｉ)定義に同じＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ、また
はＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒに変換可能な基または原
子]で示される化合物と、式(II)：[0016] In the formulas, R ', R'1, R' 2 and Ar '
Is a compound represented by the formula (I): R, R 1 , R 2 and Ar, or a group or atom convertible to R, R 1 , R 2 and Ar] and a compound of the formula (II):

【００１７】[0017]

【化９】 Embedded image

【００１８】[式中、Ｒ'３、Ｒ'４、Ｒ'５およびＸ'
は、式(Ｉ)定義に同じＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ、また
はＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸに変換可能な基]で示され
る化合物またはその活性誘導体とを反応させて、式(Ｉ
ｃ)：Wherein R ′ 3 , R ′ 4 , R ′ 5 and X ′
Is a group which can be converted to R 3 , R 4 , R 5 and X, or R 3 , R 4 , R 5 and X as defined in the formula (I), or an active derivative thereof. , The formula (I
c):

【００１９】[0019]

【化１０】 Embedded image

【００２０】で示される化合物を形成し、その後、所望
により、１またはそれ以上の以下の工程： (ａ)Ｒ'、Ｒ'１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ
１ないしＲ５、ＡｒおよびＸ以外である場合、Ｒ'、Ｒ'
１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'のいずれか１個をＲ、
Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸに変換させて式(Ｉ)で示
される化合物を得； (ｂ)Ｒ'、Ｒ'１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ
１ないしＲ５、ＡｒおよびＸである場合、Ｒ、Ｒ１ない
しＲ５、ＡｒおよびＸのいずれかの１個を他のＲ、Ｒ１
ないしＲ５、ＡｒおよびＸに変換させて式(Ｉ)で示され
る化合物を得； (ｃ)得られた式(Ｉｃ)で示される化合物の塩および／ま
たは溶媒和物を形成させる：ことを行ってもよいことを
特徴とする式(Ｉ)で示される化合物の製法を提供する。To form a compound of formula (I), optionally followed by one or more of the following steps: (a) R ′, R ′ 1 through R ′ 5 , Ar ′ and X ′ are R, R
1 to R 5 , when other than Ar and X, R ′, R ′
1 to R ′ 5 , any one of Ar ′ and X ′ is R,
R 1 to R 5 , Ar and X are converted to give compounds of formula (I); (b) R ′, R ′ 1 to R ′ 5 , Ar ′ and X ′ are R, R
When 1 to R 5 , Ar and X, one of R, R 1 to R 5 , Ar and X is replaced with another R, R 1
Or to R 5 , Ar and X to give a compound of formula (I); and (c) forming a salt and / or solvate of the compound of formula (Ic) obtained. The present invention provides a method for producing a compound represented by the formula (I), which may be carried out.

【００２１】式(II)で示される化合物の適当な活性誘導
体は、酸ハロゲン化物(好ましくは塩化物)、酸アジ化物
または酸無水物である。他の適当な誘導体は、酸とアル
キルクロロギ酸との間に形成される混合無水物で；他の
適当な誘導体はシアノメチルエステル、チオフェニルエ
ステル、ｐ-ニトロフェニルエステル、ｐ-ニトロチオフ
ェニルエステル、２,４,６-トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフ
ェニルエステル、Ｎ-ヒドロキシ-フタルイミドエステ
ル、Ｎ-ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ-ヒドロキシ
スクシンイミドエステル、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリア
ゾールエステルのごとき活性化エステルで；あるいは、
カルボキシ基は、カルボジイミドまたはＮ,Ｎ’-カルボ
ニルジイミダゾールを用いて活性化し得る。Suitable active derivatives of the compounds of the formula (II) are acid halides (preferably chlorides), acid azides or acid anhydrides. Other suitable derivatives are mixed anhydrides formed between the acid and the alkyl chloroformate; other suitable derivatives are cyanomethyl ester, thiophenyl ester, p-nitrophenyl ester, p-nitrothiophenyl ester Activated esters such as 2,4,6-trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, pentafluorophenyl ester, N-hydroxy-phthalimide ester, N-hydroxypiperidine ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxybenzotriazole ester In; or
A carboxy group can be activated with carbodiimide or N, N'-carbonyldiimidazole.

【００２２】例えば、当業者によく知られている標準的
な方法において、式(III)で示される化合物は、(ａ)ジ
メチルホルムアミド(ＤＭＦ)のごとき適当な非プロトン
性溶媒中の無機または有機塩基存在下、-７０〜５０℃
の範囲(好ましくは-１０〜２０℃の範囲)の温度にて、
酸塩化物と、(ｂ)各々１：９〜７：３の比のアセトニト
リル(ＭｅＣＮ)およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)の混
合液のごとき非プロトン性溶媒中、収率を最大化しラセ
ミ化プロセスを回避するために、例えば、Ｎ,Ｎ’-カル
ボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)のごとき縮合剤、または
ジクロロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはＮ-ジ
メチルアミノプロピル-Ｎ’-エチルカルボジイミドおよ
びＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)のごと
きカルボジイミド存在下、-７０〜５０℃の範囲(好まし
くは、-１０〜２５℃の範囲)の温度にて、酸と(スキー
ム１参照)、For example, in standard procedures well known to those skilled in the art, the compound of formula (III) can be used to (a) prepare an inorganic or organic compound in a suitable aprotic solvent such as dimethylformamide (DMF). -70 to 50 ° C in the presence of a base
At a temperature in the range (preferably in the range of -10 to 20 ° C),
Maximize yield and avoid racemization process in aprotic solvents such as a mixture of acid chloride and (b) acetonitrile (MeCN) and tetrahydrofuran (THF) in a ratio of 1: 9 to 7: 3 each. For example, a condensing agent such as N, N'-carbonyldiimidazole (CDI), or dichlorohexylcarbodiimide (DCC) or N-dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimide and N-hydroxybenzotriazole (HOBT) In the presence of such a carbodiimide, at a temperature in the range of -70 to 50 ° C (preferably in the range of -10 to 25 ° C), the acid and the acid (see Scheme 1),

【００２３】スキーム１Scheme 1

【化１１】 Embedded image

【００２４】(ｃ)ジクロロメタンのごとき適当な非プロ
トン性溶媒中、-７０〜５０℃の範囲(好ましくは-２０
〜２０℃の範囲)の温度にて、酸およびアルキル(例え
ば、イソプロピル)クロロギ酸エステルからインｌサイ
チュ(in situ)で生成した混合無水物とカップリングし
得る。(C) in a suitable aprotic solvent such as dichloromethane in the range of -70 to 50 ° C (preferably -20
(In the range of ２０20 ° C.), it may be coupled with a mixed anhydride formed in situ from an acid and an alkyl (eg, isopropyl) chloroformate.

【００２５】適当な置換基の相互変換(interconversio
n)によって、式(Ｉｃ)で示される化合物が式(Ｉ)で示さ
れる化合物に変換し得、あるいは式(Ｉ)で示される化合
物が式(Ｉ)で示される他の化合物に変換し得ることは考
えられるであろう。かくして、式(Ｉ)および(Ｉｃ)で示
されるある種の化合物は、本発明の他の化合物の形成に
おける有用な中間体である。例えば、従来のアミドアル
キル化法(Ｚabicky，Ｔhe chemistry of amides；Ｉnte
rscience，Ｌondon，1970，p.749)によって、Ｒ'２は水
素であってもよく、Ｒ２アルキル基、例えば、メチルに
変換し得る。Ｘ'が酸素である場合、それは、Ｐ２Ｓ５
のごとき標準的なチオアミド形成試薬(Ｃhem.Ｒev.，6
1,45,1961またはＡngew.Ｃhem.,78,517，1966)またはロ
ーエッソン試薬(Ｔetrahedron，41,5061,1985)によって
Ｘ硫黄に変換し得る。Ａｒ'またはＲ'５がメトキシ置換
フェニルである場合、それは、三臭化ホウ素のごときル
イス酸(Ｓynthesis，249，1983)、または臭化水素酸も
しくはヨウ化水素酸のごとき鉱酸を介した標準的脱メチ
ル化法によって他のＡｒ'またはＲ'５ヒドロキシ置換フ
ェニルに変換し得る。Ｒが、例えば、メトキシカルボニ
ルのようなアルコキシカルボニル基である場合、それ
は、２０〜１２０℃の範囲の温度にて、適当なアルコー
ルとのトランスエステル化によってカルボキシエトキシ
カルボニル、１０〜１２０℃の範囲の温度、所望によ
り、触媒量のＮａＣＮ(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem，52,2033，1987)
が存在していてもよい下、溶媒としての、酸性もしくは
塩基性媒質中の加水分解によってカルボキシ、メタノー
ル中のアンモニア、第一級アミンもしくは第二級アミン
とのトランスアミド化、またはトリメチルアルミニウム
(Ｍｅ３Ｃｌ)(Ｔetrahedron Ｌetters，48，4171，197
7)によってアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ルもしくはジアルキルアミノカルボニル、酸性もしくは
塩基性媒質中の加水分解によってカルボキシ、アンモニ
アとのトランスアミド化によってアミノカルボニル、ア
ルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカル
ボニル、ホウ水素化リチウム還元(Ｔtrahdron，35，56
7，1979)またはＴＨＦ＋ＭｅＯＨ中のホウ水素化ナトリ
ウム還元(Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan，57，1948，1984ま
たはＳynth.Ｃommun.，12，463，1982)によってヒドロ
キシメチル、塩化アシル形成につづくＴＨＦ中、-７８
〜３０℃の範囲の温度にてのハロゲン化アルキルマグネ
シウムとの反応(Ｔetrahedron Ｌetters，4303，1979)
またはＭｇＣｌ２もしくはＬｉＣｌ存在下のハロゲン化
アルキルカドニウムもしくはジアルキルカドニウムとの
反応(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，47，2590，1982)によってアルキ
ルカルボニル、のごとき他のＲに変換し得る。メトキシ
カルボニルとしてのＲ'である他の基は、オキサジアゾ
ールのごとき置換複素環に変換し得る(Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.，34，2726，1991)。スキーム２は、Ｘ'が酸素、Ｒ'
がＣＯＯＭｅ、Ａｒ'およびＲ'１ないしＲ'５が式(Ｉ)
記載に同じである式(Ｉｃ)または(Ｉ)で示される化合物
を式(Ｉ)で示される他の化合物に変換するための幾つか
の前記方法を要約している。Suitable substituent interconversions (interconversio
Depending on n), a compound of formula (Ic) can be converted to a compound of formula (I), or a compound of formula (I) can be converted to another compound of formula (I) That would be considered. Thus, certain compounds of formulas (I) and (Ic) are useful intermediates in forming other compounds of the present invention. For example, the conventional amide alkylation method (Zabicky, The chemistry of amides;
rscience, London, 1970, by p.749), R '2 may be hydrogen, may be converted R 2 alkyl groups, for example, methyl. When X ′ is oxygen, it is P 2 S 5
Standard thioamide forming reagents (Chem. Rev., 6
1,45,1961 or Angew. Chem., 78, 517, 1966) or the Roessson's reagent (Tetrahedron, 41, 5061, 1985). When Ar ′ or R ′ 5 is a methoxy-substituted phenyl, it can be a standard via a Lewis acid such as boron tribromide (Synthesis, 249, 1983) or a mineral acid such as hydrobromic acid or hydroiodic acid. Can be converted to other Ar 'or R' 5 -hydroxy-substituted phenyl by a method of selective demethylation. When R is an alkoxycarbonyl group such as, for example, methoxycarbonyl, it is carboxyethoxycarbonyl by transesterification with a suitable alcohol at a temperature in the range of 20 to 120 ° C, and in the range of 10 to 120 ° C. Temperature, if desired, catalytic amount of NaCN (J. Org. Chem, 52, 2033, 1987)
May be present in the presence of carboxy by hydrolysis in an acidic or basic medium as a solvent, ammonia in methanol, transamidation with a primary or secondary amine, or trimethylaluminum.
(Me 3 Cl) (Tetrahedron Letters, 48, 4171, 197
7) by aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl, carboxy by hydrolysis in acidic or basic medium, aminocarbonyl by transamidation with ammonia, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl, lithium borohydride reduction ( Ttrahdron, 35, 56
7,1979) or sodium borohydride reduction in THF + MeOH (Bull. Chem. Soc. Japan, 57, 1948, 1984 or Synth. Commun., 12, 463, 1982) followed by formation of hydroxymethyl, acyl chloride in THF. , -78
Reaction with alkylmagnesium halides at temperatures ranging from -30 ° C (Tetrahedron Letters, 4303, 1979)
Alternatively, it can be converted to another R such as an alkylcarbonyl by a reaction with an alkylcadnium halide or dialkylcadnium halide in the presence of MgCl 2 or LiCl (J. Org. Chem., 47, 2590, 1982). Other groups that are R ′ as methoxycarbonyl can be converted to substituted heterocycles such as oxadiazole (J. Med. Che.
m., 34, 2726, 1991). Scheme 2 shows that X ′ is oxygen, R ′
Is COOMe, Ar ′ and R ′ 1 to R ′ 5 are of the formula (I)
Some of the above methods for converting a compound of formula (Ic) or (I), which is the same as described, to another compound of formula (I) are summarized.

【００２６】スキーム２Scheme 2

【化１２】 Embedded image

【００２７】式(Ｉ)で示される化合物は、適当な有機酸
または鉱酸との反応によってその医薬上許容される酸付
加塩に変換し得る。式(Ｉ)で示される化合物の溶媒和物
は、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化によって形
成し得る。例えば、水和物は、水溶液、または有機溶媒
を含有する水中の溶液からの結晶化または再結晶化によ
って形成し得る。また、医薬上許容されない式(Ｉ)で示
される化合物の塩また溶媒和物は、医薬上許容される塩
または溶媒和物製造の中間体として有用であり得る。従
って、かかる塩または溶媒和物も本発明の一部分をな
す。前記したごとく、式(Ｉ)で示される化合物は、２以
上の立体異性体形として存在し得、本発明のプロセス
は、ラセミ体ならびにエナンチオマー的に純粋な形を製
造し得る。純粋なエナンチオマーを得るためには、式(I
IIｄ)または(IIIｅ)：The compounds of formula (I) can be converted into their pharmaceutically acceptable acid addition salts by reaction with a suitable organic or mineral acid. Solvates of the compounds of formula (I) may be formed by crystallization or recrystallization from a suitable solvent. For example, hydrates may be formed by crystallization or recrystallization from aqueous solutions or solutions in water containing organic solvents. Also, salts or solvates of the compounds of formula (I) which are not pharmaceutically acceptable may be useful as intermediates in the manufacture of pharmaceutically acceptable salts or solvates. Accordingly, such salts or solvates also form part of the invention. As mentioned above, compounds of formula (I) may exist in more than one stereoisomeric form, and the process of the present invention may produce racemic as well as enantiomerically pure forms. To obtain the pure enantiomer, the formula (I
IId) or (IIIe):

【００２８】[0028]

【化１３】 で示される適当なエナンチオマー的に純粋な第一級また
は第二級アミンを式(II)で示される化合物と反応させ
て、式(Ｉ’ｄ)または(Ｉ’ｅ)：Embedded image Reacting a suitable enantiomerically pure primary or secondary amine of the formula (II) with a compound of the formula (II) to form a compound of the formula (I'd) or (I'e):

【００２９】[0029]

【化１４】 で示される化合物を得る。Embedded image Is obtained.

【００３０】つづいて、式(Ｉ’ｄ)または(Ｉ’ｅ)で示
される化合物は、前記した変換方法によって式(Ｉｄ)ま
たは(Ｉｅ)：Subsequently, the compound of the formula (I'd) or (I'e) is converted to the compound of the formula (Id) or (Ie) by the above-mentioned conversion method.

【化１５】 で示される化合物に変換し得る。Embedded image Can be converted to the compound represented by

【００３１】式(II)で示される化合物は、公知であり、
または公知の方法によって公知化合物から調製し得る。
例えば、式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、
Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ' ５は水素)は、Ｐfizinger、Ｊ.
Ｐrakt.Ｃhem.，38，582，1882およびＰfitzinger,Ｊ.
Ｐrakt.Ｃhem.，56，293，1987に記載されており；式(I
I)で示される化合物（式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３および
Ｒ'４は水素で、Ｒ'５は２-ピリジル）はＲisaliti，Ｒ
ic.Ｓcient.，28，561，1958に記載されており；式(II)
で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４
は水素で、Ｒ'５はｏ-、ｍ-およびｐ-クロロフェニル、
ｏ-フルオロフェニルおよび３,４-ジクロロフェニル)は
Ｂrownら、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，2705，1946に記載
されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸
素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-メトキシフ
ェニル)はＣiusaおよびＬuzzatto，Ｇazz.Ｃhim.Ｉta
l.，44，64，1914に記載されており;式(II)で示される
化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、
Ｒ'５はｍ-トリフルオロメチルフェニル)はＳhargierお
よびＬalezari，Ｊ.Ｃhem.Ｅng.Ｄata，8，26，1963に
記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は
酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-フルオロ
フェニル)はＢuＨoiら，Ｒec Ｔrav.Ｃhim.，68，781，
1949に記載されており；式(II)で示される化合物（式
中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ
-メチルフェニル)は、Ｐrevostら，Ｃompt.Ｒend.Ａca
d.Ｓci.，258，954，1964に記載されており；式(II)で
示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は
水素で、Ｒ'５はｐ-ブロモフェニル)はＮicolaiら，Ｅu
r.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，27，977，1992に記載されており；
式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'４およ
びＲ'５は水素で、Ｒ'３は６-メチル)はＢuchmannおよ
びＨowton，Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，2718，1946に記
載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸
素、Ｒ'４およびＲ'５は水素で、Ｒ'３は８-ニトロ)は
Ｂuchmannら，Ｊ.Ａm.Ｃhe.Ｓoc.，69，380，1947に記
載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸
素、Ｒ'４は水素、Ｒ'３は６-クロロ、Ｒ'は５-ｐ-クロ
ロフェニル)はＬutzら，Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，181
3，1946に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸
素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５は２-チアゾリ
ル)は欧州特許出願ＥＰ112,776号に；式(II)で示される
化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３は８-トリフルオロメチ
ル、Ｒ'４は水素で、Ｒ'５はフェニル、ｏ-およびｐ-フ
ルオロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、ｐ-メトキ
シフェニル)はＮicolaiら，Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，27，
977，1992に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸
素、Ｒ'３は６-ブロモ、Ｒ'４は水素で、Ｒ'５はフェニ
ルまたはｐ-フルオロフェニル)はＧer.Ｏffen.ＤＥ3,72
1,222号および欧州特許出願ＥＰ384,313号に記載されて
いる。The compounds of the formula (II) are known,
Alternatively, it can be prepared from a known compound by a known method.
For example, a compound represented by the formula (II) (wherein X ′ is oxygen,
R '3, R '4And R ' 5Is hydrogen), Pfizinger, J.
Prakt. Chem., 38, 582, 1882 and Pfitzinger, J. et al.
Prakt. Chem., 56, 293, 1987;
A compound represented by I) (wherein X ′ is oxygen, R ′3and
R '4Is hydrogen and R '5Is 2-pyridyl) is Risaliti, R
ic. Scient., 28, 561, 1958; Formula (II)
Wherein X ′ is oxygen, R ′3And R '4
Is hydrogen and R '5Is o-, m- and p-chlorophenyl,
o-fluorophenyl and 3,4-dichlorophenyl)
Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 2705, 1946.
A compound of the formula (II) wherein X ′ is an acid
Prime, R '3And R '4Is hydrogen and R '5Is p-methoxyph
) Are Ciusa and Luzzatto, Gazz. Chim. Ita.
l., 44, 64, 1914; represented by formula (II)
Compound (wherein X ′ is oxygen, R ′3And R '4Is hydrogen,
R '5Is m-trifluoromethylphenyl) is Shargier
And Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 26, 1963.
A compound of formula (II) wherein X ′ is
Oxygen, R '3And R '4Is hydrogen and R '5Is p-fluoro
Phenyl) is described in BuHoi et al., Rec Trav. Chim., 68, 781,
1949; compounds of formula (II) (formula
Where X 'is oxygen, R'3And R '4Is hydrogen and R '5Is p
-Methylphenyl) is described in Prevost et al., Compt. Rend.
d. Sci., 258, 954, 1964;
A compound represented by the formula (wherein X ′ is oxygen, R ′3And R '4Is
With hydrogen, R '5Is p-bromophenyl) is Nicolai et al., Eu
r. J. Med. Chem., 27, 977, 1992;
A compound represented by the formula (II) (wherein X ′ is oxygen, R ′4And
And R '5Is hydrogen and R '3Is 6-methyl) is Buchmann and
And Howton, J. Am. Chem. Soc., 68, 2718, 1946.
A compound of the formula (II) wherein X ′ is an acid
Prime, R '4And R '5Is hydrogen and R '3Is 8-nitro)
Buchmann et al., J. Am. Che. Soc., 69, 380, 1947.
A compound of the formula (II) wherein X ′ is an acid
Prime, R '4Is hydrogen, R '3Is 6-chloro, R 'is 5-p-chloro
Rophenyl) is disclosed in Lutz et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 181.
3, 1946; a compound represented by the formula (II) (wherein X ′ is an acid
Prime, R '3And R '4Is hydrogen and R '5Is 2-thiazoli
) Is described in European patent application EP 112,776; of the formula (II)
Compound (wherein X ′ is oxygen, R ′3Is 8-trifluoromethyl
Le, R '4Is hydrogen and R '5Is phenyl, o- and p-
Fluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, p-methoxy
Cyphenyl) is described in Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27,
977, 1992; a compound represented by the formula (II) (wherein X ′ is an acid
Prime, R '3Is 6-bromo, R '4Is hydrogen and R '5Is Pheni
Or p-fluorophenyl) is described in Ger. Offen. DE 3,72.
1,222 and EP 384,313
I have.

【００３２】式(III)、(IIIｄ)および(IIIｅ)で示され
る化合物は、販売されているか、または公知の方法によ
って公知化合物から調製し得る。例えば、式(III)で示
される化合物(式中、Ｒ'はアルコキシ、Ｒ'１およびＲ'
２は水素で、Ａｒ'は式(Ｉ)で示される化合物の定義に
同じ)は、Ｌiebigs Ａnn.der Ｃhemie，523，199，1936
に記載されている。標準的な試験におけるＮＫ３受容体
アンタゴニストとしての式(Ｉ)で示される化合物の活性
は、それが、前記に示した一次および二次疾患の両方の
治療において潜在的な治療有用性を有することを示して
いる。ＮＫ３受容体アンタゴニストが二次疾患の治療に
潜在的な治療有用性を有するという知見は新しく、本発
明のさらなる態様において、二次疾患治療用のＮＫ３受
容体アンタゴニストの使用を提供する。また、いずれか
の二次疾患治療用の医薬製造におけるＮＫ３受容体アン
タゴニストの使用を提供する。The compounds of formulas (III), (IIId) and (IIIe) are commercially available or can be prepared from known compounds by known methods. For example, compounds of formula (III) (wherein, R 'is alkoxy, R' 1 and R '
2 is hydrogen and Ar 'is the same as defined for the compound of formula (I)) is Liebigs Ann.
It is described in. The activity of the compounds of formula (I) as NK 3 receptor antagonists in standard tests, it is, to have potential therapeutic utility in the treatment of both primary and secondary diseases indicated above Is shown. The finding that NK 3 receptor antagonists have potential therapeutic utility in the treatment of secondary diseases new, in a further aspect of the present invention provides the use of a NK 3 receptor antagonists for the secondary treatment of disease. Also provides for the use of NK 3 receptor antagonist in any of the pharmaceutical preparation for the secondary disease treatment.

【００３３】また、本発明は、有効治療物質として使用
するための式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許
容される塩もしくは溶媒和物を提供する。さらに、本発
明は、式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容
される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担
体を含む医薬組成物を提供する。また、本発明は、一次
および二次疾患を治療するための医薬の製造における、
式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩
もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明のかかる医
薬および組成物は、本発明の化合物と適当な担体とを混
合することによって調製し得る。それは、希釈剤、結合
剤、充填剤、崩壊剤、賦香剤、着色剤、湿潤剤または保
存料を従来の様式にて含有し得る。これらの従来の賦形
剤は、例えば、症状を治療するための公知剤の組成物の
調製のごとく使用し得る。好ましくは、本発明の医薬組
成物は、単位投与形、および医学もしくは獣医学分野で
の使用に適合した形である。例えば、かかる調製物は、
症状治療の剤として使用するための、記載または印刷し
た指示書を伴うパック形となり得る。本発明の化合物の
適当な投与量範囲は、用いる化合物および患者の症状に
依存する。また、それは、とりわけ、吸収性に対する能
力の関係ならびに投与の頻度および経路に依存するであ
ろう。The present invention also provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for use as an effective therapeutic substance. Further, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. The invention also relates to the manufacture of a medicament for treating primary and secondary diseases,
It provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Such medicaments and compositions of the present invention may be prepared by mixing a compound of the present invention and a suitable carrier. It may contain in a conventional manner diluents, binders, fillers, disintegrants, flavoring agents, coloring agents, wetting agents or preservatives. These conventional excipients may be used, for example, as in the preparation of a composition of known agents for treating a condition. Preferably, the pharmaceutical compositions of the invention are in unit dosage form and in a form adapted for use in the medical or veterinary fields. For example, such a preparation may
It can be in pack form with written or printed instructions for use as an agent for the treatment of symptoms. Suitable dosage ranges for the compounds of the present invention depend on the compound used and the condition of the patient. It will also depend, inter alia, on the relationship of capacity to absorption and the frequency and route of administration.

【００３４】本発明の化合物または組成物は、いずれの
経路による投与用にも処方化し得、好ましくは、単位投
与量形またはヒト患者が単一投与量を彼自身で投与し得
る形であり得る。有利には、該組成物は、経口、直腸、
局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適する。調製
物は、有効成分を徐放するように設計し得る。組成物
は、例えば、錠剤、カプセル、小袋、バイアル、粉末、
顆粒、トローチ、復元性粉末、または、例えば、溶液も
しくは懸濁液のような液体調製物、または坐薬の形とし
得る。組成物、例えば経口投与に適したものは、例え
ば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカントもしくはポリビニルピロリドンのような結合
剤；例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシ-デンプ
ン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン
のような充填剤；例えば、ステアリン酸マグネシウムの
ような錠剤湿潤剤；例えば、デンプン、ポリビニル-ピ
ロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくはマ
イクロクリスタリンセルロースのような崩壊剤；または
ラウリル硫酸ナトリウムのごとき医薬上許容される硬化
剤のごとき従来の賦形剤を含有し得る。The compounds or compositions of the present invention may be formulated for administration by any route, and are preferably in unit dosage form or in a form that allows a human patient to administer a single dose by itself. . Advantageously, the composition is oral, rectal,
Suitable for topical, parenteral, intravenous or intramuscular administration. Preparations may be designed to give sustained release of the active ingredient. Compositions include, for example, tablets, capsules, sachets, vials, powders,
It may be in the form of granules, troches, reconstitutable powders or liquid preparations, for example solutions or suspensions, or suppositories. Compositions suitable for oral administration include, for example, binders such as syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone; such as lactose, sugar, corn-starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine. Fillers; tablet wetting agents, for example, magnesium stearate; disintegrating agents, for example, starch, polyvinyl-pyrrolidone, sodium starch glycolate or microcrystalline cellulose; or pharmaceutically acceptable hardeners, for example sodium lauryl sulfate. And conventional excipients such as

【００３５】固形組成物は、ブレンド、充填、錠剤化な
どの従来の方法によって得ることができる。繰返しブレ
ンド操作を用いて、大量の充填剤を用いたこれらの組成
物全体を通して有効剤を分配し得る。組成物が錠剤、粉
末剤またはトローチの形である場合、固形医薬組成物を
処方化するのに適したいずれの担体も使用することがで
き、例えばそれは、ステアリン酸マグネシウム、デンプ
ン、グルコース、ラクトース、スクロース、米粉および
チョークである。錠剤は、通常の医薬業務においてよく
知られている方法に従って、特には腸溶性コートでコー
トし得る。また、組成物は、例えば、該化合物を含有す
るゼラチンのような、望むなら担体または他の賦形剤と
一緒に食用カプセルの形ともし得る。液体としての経口
投与用組成物は、例えば、懸濁液、シロップまたはエリ
クシルのような形態とし得、あるいは使用する前に水ま
たは他の適当な担体で復元する乾燥製品として示し得
る。かかる液体組成物は、例えば、ソルビトール、シロ
ップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウ
ムステアレートゲル、水添食用油脂のような懸濁剤；例
えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはア
カシアのような懸濁剤；例えば、アーモンド油、分画コ
コナッツオイルのような食用油、例えば、グリセリンも
しくはプロピレングリコールのような油性エステル、ま
たはエチルアルコール、グリセリン、水または生理食塩
水のごとき水性または非水性担体；例えば、ｐ-ヒドロ
キシ安息香酸メチルもしくはｐ-ヒドロキシ安息香酸プ
ロピルまたはソルビン酸のような保存料；のごとき従来
の添加剤；および望むなら従来の賦香剤または着色剤を
含有し得る。The solid composition can be obtained by conventional methods such as blending, filling, tableting and the like. An iterative blending operation can be used to distribute the active agent throughout these compositions with large amounts of filler. Where the composition is in the form of a tablet, powder or troche, any carrier suitable for formulating a solid pharmaceutical composition may be used, for example, magnesium stearate, starch, glucose, lactose, Sucrose, rice flour and chalk. Tablets may be coated according to methods well known in normal pharmaceutical practice, especially with an enteric coat. The composition may also be in the form of an edible capsule, if desired with a carrier or other excipient, for example, gelatin containing the compound. Compositions for oral administration as liquids may, for example, be in the form of a suspension, syrup or elixir, or as a dry product for constitution with water or other suitable carrier before use. Such liquid compositions include suspending agents such as, for example, sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel, hydrogenated oils and fats; Edible oils such as almond oil, fractionated coconut oil, oily esters such as glycerin or propylene glycol, or aqueous or non-aqueous carriers such as ethyl alcohol, glycerin, water or saline. Conventional additives such as, for example, preservatives such as, for example, methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid; and, if desired, conventional flavoring or coloring agents.

【００３６】また、本発明の化合物は、非-経口経路に
よって投与し得る。日常的医薬法によって、該組成物
は、例えば、坐薬として直腸投与用に処方化し得る。ま
た、それは、水性または非水性溶液中の注射形、例え
ば、滅菌発熱物質非含有水また非経口的に許容できる油
または液体混合液のような医薬上許容される液体中の懸
濁液、で示されるように処方化し得る。液体は、静菌
剤、抗-酸化剤または他の保存料、当該溶液を血液と等
張とする緩衝液または溶質、粘稠剤、懸濁剤または他の
医薬上許容される添加剤を含有し得る。かかる形は、ア
ンプルまたはディスポーザブル注射装置、または適量を
引き出し得るボトル形または注射処方を調製するのに使
用し得る固形もしくは濃縮物のようなマルチ-投与形の
ごとき単一投与形で示されるであろう。また、本発明の
化合物は、鼻または経口経路を介した吸入によって投与
し得る。かかる投与は、本発明の化合物、および所望に
よりそれに懸濁した適当な担体、例えば、炭化水素高圧
ガスを含むスプレー処方で行い得る。好ましいスプレー
処方は、表面活性剤、溶媒または懸濁粒子の沈殿を防止
する分散剤を含む。好ましくは、化合物の粒子サイズは
約２〜１０マイクロである。The compounds of the present invention can also be administered by the parenteral route. According to routine pharmaceutical practice, the compositions may be formulated for rectal administration, eg, as a suppository. It may also be in the form of injections in aqueous or non-aqueous solutions, for example, sterile pyrogen-free water or suspensions in pharmaceutically acceptable liquids such as parenterally acceptable oils or liquid mixtures. It can be formulated as shown. The liquid contains bacteriostatic agents, anti-oxidants or other preservatives, buffers or solutes, viscous agents, suspensions or other pharmaceutically acceptable additives that render the solution isotonic with blood. I can do it. Such forms are presented in single dosage forms, such as ampules or disposable injection devices, or multi-dose forms such as bottles or solid or concentrates which can be used to prepare injectable formulations, from which a suitable quantity can be drawn. Would. Also, the compounds of the present invention may be administered by inhalation via the nasal or oral routes. Such administration can be carried out in a spray formulation comprising the compound of the invention and, optionally, a suitable carrier suspended therein, such as a hydrocarbon propellant. Preferred spray formulations include surfactants, solvents or dispersants that prevent the precipitation of suspended particles. Preferably, the compound has a particle size of about 2-10 microns.

【００３７】本発明の化合物のさらなる投与様式は、皮
膚-パッチ処方を用いた経皮デリバリーよりなることを
特徴とする。好ましい処方は、皮膚に粘着し、それによ
って化合物をデリバリー用の皮膚を通して粘着物から拡
散させ得る圧力感受性粘着剤中に分散した本発明の化合
物を含む。一定速度の経皮吸収には、天然ゴムまたはシ
リコンのごとき当該分野で公知である圧力感受性粘着物
を使用し得る。前記したごとく、化合物の有効用量は、
用いる特定の化合物、患者の状態、ならびに投与の頻度
または経路に影響し得る。一般的に、単位用量は２０〜
１０００ｍｇおよび好ましくは３０〜５００ｍｇ、特に
は５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３
５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有するであ
ろう。組成物は、一日当たり１またはそれ以上、例え
ば、一日当たり２、３または４回投与し得る。別法とし
て、単位投与量は、２〜２０ｍｇの有効成分含有し得、
７０ｋｇ成人に対する日用量は通常２〜２０ｍｇの有効
成分を含有し得、望むなら、日用量に先立って複数回で
投与し得る。本発明の化合物を本発明により投与した場
合には、許容し得ない毒学的影響は全く予想されない。A further mode of administration of the compounds according to the invention is characterized in that it consists in a transdermal delivery using a skin-patch formulation. A preferred formulation comprises a compound of the present invention dispersed in a pressure sensitive adhesive that adheres to the skin, thereby allowing the compound to diffuse out of the adhesive through the delivery skin. For constant rate transdermal absorption, pressure sensitive adhesives known in the art, such as natural rubber or silicone, may be used. As mentioned above, the effective dose of the compound is:
It can affect the particular compound used, the condition of the patient, and the frequency or route of administration. In general, the unit dose is between 20 and
1000 mg and preferably 30-500 mg, especially 50, 100, 150, 200, 250, 300, 3
Will contain 50, 400, 450 or 500 mg. The composition may be administered one or more times per day, for example, two, three or four times per day. Alternatively, a unit dose may contain from 2 to 20 mg of the active ingredient,
The daily dose for a 70 kg adult human can usually contain from 2 to 20 mg of the active ingredient and, if desired, can be administered multiple times prior to the daily dose. No unacceptable toxicological effects are expected when a compound of the present invention is administered according to the present invention.

【００３８】また、本発明は、哺乳動物、特にヒトにお
ける一次および二次症状の治療および/または予防用の
方法を提供する。該方法は、かかる治療および／予防を
要する哺乳動物に有効量の式(Ｉ)で示される化合物また
はその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与するこ
とを特徴とする。さらに、本発明は、哺乳動物、特にヒ
トにおける二次症状の治療および／または予防用の方法
を提供する。該方法は、かかる治療および／または予防
を要する哺乳動物に有効量のＮＫ３受容体アンタゴニス
トを投与することを特徴とする。The present invention also provides a method for treating and / or preventing primary and secondary symptoms in mammals, especially humans. The method comprises administering to a mammal in need of such treatment and / or prevention an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Further, the present invention provides a method for treating and / or preventing a secondary condition in a mammal, especially a human. The method is characterized by administering an NK 3 receptor antagonist effective amount to a mammal in need of such treatment and / or prophylaxis.

【００３９】ＮＫ３リガンドとしての本発明の化合物の
活性は、モルモットおよびヒトＮＫ ３受容体に対する放
射性同位体標識ＮＫ３リガンド[１２５Ｉ]-[Ｍe-Ｐh
e７]-ＮＫＢまたは[３Ｈ]-センクタイド(Ｓenktide)の
結合を阻害するその能力によって決定する(Ｒenzetti
ら，1991，Ｎeuropeptide，18，104-114；Ｂuellら，19
92，FEBS，299(I)，90-95；Ｃhungら，1994，Ｂiochem.
Ｂiophys.Ｒes.Ｃommun.，198(3)，967-972)。用いた結
合アッセイにより、平衡条件におけるＮＫ３受容体に対
する[１２５Ｉ]-[Ｍe-Ｐhe７]-ＮＫＢおよび[３Ｈ]-セ
ンクタイドの特異的結合を５０％低下させるのに要する
個々の化合物の濃度(ＩＣ５０)が決定される。結合アッ
セイにより、２回または３回で２-５の別々に行った実
験の平均ＩＣ５ ０が、試験した各化合物について供され
る。本発明の最も潜在的な化合物は、１-１０００ｎＭ
の範囲でＩＣ５０値を示した；特に、[３Ｈ]-センクタ
イドの置換によるモルモット髄膜において、実施例２
２、４７、４８および８５の化合物は、各々、５.６、
８.８、１２.０および４.８(ｎ＝３)のＫｉ(ｎＭ)を示
す。本発明の化合物のＮＫ３-アンタゴニスト活性は、
モルモット回腸のセンクタイド-誘導収縮(Ｍaggiら，19
90,Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.,101,996-1000)およびウサギ単
離虹彩括約筋(Ｈallら，1991，Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol.，1
99，9-14)の収縮ならびにヒトＮＫ３受容体-媒介Ｃａ
＋＋移動(Ｍochizukiら，1994，Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.，26
9，9651-9658)を阻害するその能力によって決定する。
モルモットおよびウサギイン・ビトロ(in-vitro)機能性
アッセイにより、試験した各化合物について、３-８別
々に実験した平均ＫＢ(ＫＢとは、センクタイドの濃度-
応答曲線を２倍右方向にシフトさせるのに要した個々の
化合物の濃度)が供される。ヒト受容体機能性アッセイ
により、アゴニストＮＫＢによって誘導されたＣａ＋＋
移動を５０％低下させるのに要した個々の化合物の濃度
(ＩＣ５０値)が決定される。このアッセイにおいて、本
発明の化合物は、アンタゴニストとしてふるまう。症状
を治療する本発明の化合物の治療能力は、齧歯類疾病モ
デルを用いて評価し得る。以下の説明では中間体の調製
を説明する一方、実施例では本発明の化合物の調製を説
明する。実施例の化合物を表１〜６に要約する。NK3Of the compounds of the invention as ligands
Activity was determined for guinea pig and human NK 3Release to receptor
Radioactive isotope labeled NK3Ligand125I]-[Me-Ph
e7] -NKB or [3H] -Senktide
Determined by its ability to inhibit binding (Renzetti
Et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al., 19
92, FEBS, 299 (I), 90-95; Chung et al., 1994, Biochem.
Biophys. Res. Commun., 198 (3), 967-972). Used knot
NK at equilibrium conditions3Against the receptor
To [125I]-[Me-Phe7] -NKB and [3H]-
Required to reduce specific binding of nactide by 50%
Individual compound concentrations (IC50) Is determined. Coupling
Depending on the size, two or three separate runs of 2-5
Test average IC5 0Are provided for each compound tested.
You. The most potential compounds of the invention are 1-1000 nM
IC in the range50Values; in particular, [3H] -Sector
Example 2 in Guinea Pig Meninges with Id Substitution
2, 47, 48 and 85 compounds each had 5.6,
Ki (nM) of 8.8, 12.0 and 4.8 (n = 3) are shown.
You. NK of compounds of the invention3-The antagonist activity is
Senktide-induced contraction of guinea pig ileum (Maggi et al., 19
90, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000) and rabbit alone
Iris sphincter (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 1
Contraction of 99, 9-14) and human NK3Receptor-mediated Ca
++Movement (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 26
9,9651-9658).
Guinea pig and rabbit in-vitro functionality
Assay, for each compound tested, 3-8
The average KB (KB is the concentration of Sectactide-
The individual required to shift the response curve twice to the right
(Concentration of compound). Human receptor functional assay
Induced Ca induced by the agonist NKB++
Individual compound concentration required to reduce migration by 50%
(IC50Value) is determined. In this assay,
The compounds of the invention behave as antagonists. Symptoms
The therapeutic potential of the compounds of the present invention for treating
Can be evaluated using Dell. Preparation of intermediates in the following description
While the examples illustrate the preparation of the compounds of the invention.
I will tell. The compounds of the examples are summarized in Tables 1-6.

【００４０】[0040]

【実施例】記載例１ 塩化２-フェニルキノリン-４-カルボン酸 塩化オキサリル１１.７ｍｌ(１３６.３ミリモル)をＣＨ
２Ｃｌ２１５０ｍｌ中に溶解した。その溶液を-１０℃
に冷却し、販売されている２-フェニルキノリン-４-カ
ルボン酸２０ｇ(８０.２ミリモル)を一部づつ添加し
た。反応混合物を室温にて一晩放置し、ついで、蒸発乾
固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物２
２ｇを得た。 Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮＯとして 分子量＝267.76EXAMPLES Description 1 2-phenylquinoline-4-carboxylic acid chloride 11.7 ml (136.3 mmol) of oxalyl chloride in CH
Dissolved in 150 ml of 2 Cl 2 . Put the solution at -10 ° C
And 20 g (80.2 mmol) of commercially available 2-phenylquinoline-4-carboxylic acid were added in portions. The reaction mixture was left overnight at room temperature, then evaporated to dryness to give the title compound 2 which was used without further purification.
2 g were obtained. Molecular weight = 267.76 as C 16 H 10 ClNO

【００４１】記載例２ ７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸 ６-メトキシイサチン５ｇ(２８.２ミリモル)、アセトフ
ェノン４ｍｌ(３３.８ミリモル)および水酸化カリウム
５.２ｇ(９２.６ミリモル)を無水ＥｔＯＨ２２.９ｍｌ
中に溶解し、そのスラリーを８０℃にて４２時間加熱し
た。反応混合物を冷却した後に、水５０ｍｌを添加し、
Ｅｔ２Ｏ５０ｍｌでその溶液を抽出した。氷冷水性相を
３７％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、濾過によって沈殿
を採取し、水で洗浄した。得られた固形物を真空下、４
０℃にて乾燥させ、標題化合物７.０ｇを得た。 Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ３として 融点＝226-228℃ 分子量＝279.30 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3420；1630cm-1 Description Example 2 5 g (28.2 mmol) of 7-methoxy-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid 6-methoxyisatin, 4 ml (33.8 mmol) of acetophenone and 5.2 g (92.0 mmol) of potassium hydroxide. 6 mmol) in 22.9 ml of anhydrous EtOH
And the slurry was heated at 80 ° C. for 42 hours. After cooling the reaction mixture, 50 ml of water were added,
The solution was extracted with 50 ml of Et 2 O. The ice cold aqueous phase was acidified with 37% HCl to pH 1 and the precipitate was collected by filtration and washed with water. The resulting solid is placed under vacuum
Drying at 0 ° C. gave 7.0 g of the title compound. Melting point = 226-228 ° C. Molecular weight = 279.30 as C 17 H 13 NO 3 IR (KBr): 3420; 1630 cm -1

【００４２】記載例３ 塩化７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸 塩化オキサリル２.８ｍｌ(３２.３ミリモル)をＣＨ２Ｃ
ｌ２６０ｍｌに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却
し、７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸
６ｇ(１９.０ミリモル)を一部づつ添加した。反応混合
物を室温にて一晩放置し、ついで蒸発乾固させて、さら
に精製することなく用いる標題化合物７ｇを得た。 Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮＯ２として 分子量＝297.74Description Example 3 2.8 ml (32.3 mmol) of 7-methoxy-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid oxalyl chloride was added to CH 2 C
It was dissolved in l 2 60ml. The solution was cooled to −10 ° C. and 6 g (19.0 mmol) of 7-methoxy-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid was added in portions. The reaction mixture was left at room temperature overnight and then evaporated to dryness to give 7 g of the title compound which was used without further purification. Molecular weight = 297.74 as C 17 H 12 ClNO 2

【００４３】記載例４ ７-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸ヨ
ウ化水素酸塩 ７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸１.５
ｇ(５.４ミリモル)を５７％ＨＩ水溶液５０ｍｌに少量
づつ添加した。その反応混合物を還流し５時間激しく撹
拌し；ついで真空下(in-vacuo)にて蒸発乾固させて標題
化合物２.１ｇを得た。 Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ３.ＨＩ 分子量＝393.17 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3120;1650;1620cm-1 Description 4 7-Hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid hydroiodide 7-methoxy-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid 1.5
g (5.4 mmol) was added in small portions to 50 ml of 57% aqueous HI. The reaction mixture was refluxed and stirred vigorously for 5 hours; then evaporated to dryness in-vacuo to give 2.1 g of the title compound. C 16 H 11 NO 3 .HI Molecular weight = 393.17 IR (KBr): 3120; 1650; 1620 cm −1

【００４４】記載例５ ２-(２-チエニル)キノリン-４-カルボン酸 イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、２-アセチルチオフェ
ン４.４ｍｌ(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム
６.３ｇ(１１２.２ミリモル)を無水ＥｔＯＨ４０ｍｌに
溶解し、そのスラリーを８０℃にて１６時間加熱した。
その反応混合物を冷却した後に、水５０ｍｌを添加し、
その溶液をＥｔ２Ｏ５０ｍｌで抽出した。氷冷した水性
相を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾過によ
って採取し、水で洗浄した。得られた粗製生成物を４０
℃、真空下にて乾燥し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし
て標題化合物４.８ｇを得た。 Ｃ１４Ｈ９ＮＯ２Ｓとして 融点＝181-183℃ 分子量＝255.29 Ｉ.Ｒ.(KBr):1620ｃｍ−１ 300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６):δ8.60(d,1H);8.45(s,1H);
8.10(m,2H)；7.78(m,2H);7.68(t,1H)；7.22(m,1H)Description Example 5 5 g (34.0 mmol) of isatin 2- (2-thienyl) quinoline-4-carboxylate, 4.4 ml (40.8 mmol) of 2-acetylthiophene and 6.3 g (112) of potassium hydroxide .2 mmol) was dissolved in 40 ml of anhydrous EtOH and the slurry was heated at 80 ° C. for 16 hours.
After cooling the reaction mixture, 50 ml of water were added,
The solution was extracted with Et 2 O50ml. The ice-cooled aqueous phase was acidified to pH 1 with 37% HCl and the precipitate was collected by filtration and washed with water. The crude product obtained is
C., dried in vacuo and triturated with EtOAc to give 4.8 g of the title compound. As C 14 H 9 NO 2 S Melting point = 181-183 ° C. Molecular weight = 255.29 IR (KBr): 1620 cm −1 300 MHz 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.60 (d, 1H); 8.45 (s, 1H);
8.10 (m, 2H); 7.78 (m, 2H); 7.68 (t, 1H); 7.22 (m, 1H)

【００４５】記載例６ ２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸 イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、２-アセチルフラン４
ｍｌ(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム６.３ｇ
(１１２.２ミリモル)を、無水ＥｔＯＨ４０.９ｍｌに溶
解し、そのスラリーを８０℃にて１２時間加熱した。反
応混合物を冷却した後、水５０ｍｌを添加し、その溶液
をＥｔ２Ｏ５０ｍｌで抽出した。氷冷した水性相を３７
％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、濾過によって沈殿を採
取し、水で洗浄した。得られた粗製生成物を４０℃、真
空下にて乾燥して標題化合物８.５ｇを得た。 Ｃ１４Ｈ９ＮＯ３として 分子量＝239.23Description Example 6 5 g (34.0 mmol) of isatin 2- (2-furyl) quinoline-4-carboxylate, 2-acetylfuran 4
ml (40.8 mmol) and 6.3 g of potassium hydroxide
(112.2 mmol) was dissolved in 40.9 ml of anhydrous EtOH and the slurry was heated at 80 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled, water was added and 50 ml, and the solution was extracted with Et 2 O50ml. 37 ice-cold aqueous phase
Acidified to pH 1 with% HCl and the precipitate was collected by filtration and washed with water. The obtained crude product was dried under vacuum at 40 ° C. to obtain 8.5 g of the title compound. Molecular weight = 239.23 as C 14 H 9 NO 3

【００４６】記載例７ 塩化２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸 塩化オキサリル５.２ｍｌ(６０.４ミリモル)をＣＨ２Ｃ
ｌ２７０ｍｌに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却
し、２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸８.５ｇ(３
５.５ミリモル)を少量づつ添加した。その反応混合物を
室温にて一晩放置し、ついで蒸発乾固させて、さらに精
製することなく用いる標題化合物９.２ｇを得た。 Ｃ１４Ｈ８ＣｌＮＯ２として 分子量＝257.78Description Example 7 2- (2-furyl) quinoline-4-carboxylic acid chloride 5.2 ml (60.4 mmol) of oxalyl chloride was added to CH 2 C
It was dissolved in l 2 70ml. The solution was cooled to -10 ° C and 8.5 g of 2- (2-furyl) quinoline-4-carboxylic acid (3 g)
(5.5 mmol) was added in small portions. The reaction mixture was left at room temperature overnight and then evaporated to dryness to give 9.2 g of the title compound which was used without further purification. Molecular weight = 257.78 as C 14 H 8 ClNO 2

【００４７】記載例８ ２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩 イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、４-アセチルピリジン
４.５ｍｌ(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム６.
３ｇ(１１２.２ミリモル)を無水ＥｔＯＨ４０ｍｌに溶
解し、そのスラリーを８０℃にて１２時間加熱した。そ
の反応混合物を冷却した後、水５０ｍｌを添加し、その
溶液をＥｔ２Ｏ５０ｍｌで抽出した。氷冷水性相を３７
％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾過によって採取
し、水で洗浄した。水溶液を真空下にて蒸発させ、その
残渣をＥｔＯＨでトリチュレートして濾別した。溶媒を
蒸発させて、粗製標題化合物６.０ｇを得た。この生成
物を以前に得た沈殿と合わせ、微量のＭｅＯＨを含有す
るトルエンから再結晶化させて標題化合物４.５ｇを得
た。 Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ２.ＨＣｌとして 融点＝297-301℃ 分子量＝286.72 Ｉ.Ｒ.(KBr)：1705;1635;1610cm-1 300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６)：δ8.90(d,2H);8.70(m,2
H);8.50(s,2H);8.28(d,1H);7.89(dt,2H)Description 8 8- (4-pyridyl) quinoline-4-carboxylate hydrochloride isatin 5 g (34.0 mmol), 4-acetylpyridine 4.5 ml (40.8 mmol) and potassium hydroxide 6.
3 g (112.2 mmol) were dissolved in 40 ml of anhydrous EtOH and the slurry was heated at 80 ° C. for 12 hours. After cooling the reaction mixture was added water 50 ml, and the solution was extracted with Et 2 O50ml. 37 ice cold aqueous phases
Acidified to pH 1 with% HCl and the precipitate was collected by filtration and washed with water. The aqueous solution was evaporated under vacuum and the residue was triturated with EtOH and filtered off. Evaporation of the solvent gave 6.0 g of the crude title compound. This product was combined with the precipitate obtained previously and recrystallized from toluene containing a trace amount of MeOH to give 4.5 g of the title compound. As C 15 H 10 N 2 O 2 .HCl Melting point = 297-301 ° C. Molecular weight = 286.72 IR (KBr): 1705; 1635; 1610 cm −1 300 MHz 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ8.90 (d, 2H); 8.70 (m, 2
H); 8.50 (s, 2H); 8.28 (d, 1H); 7.89 (dt, 2H)

【００４８】記載例９ 塩化２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩 塩化オキサリル１.３ｍｌ(１０.４ミリモル)をＣＨ２Ｃ
ｌ２６０ｍｌに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却
し、２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩
３.０ｇ(１４.４ミリモル)を少量づつ添加した。その反
応混合物を室温にて７２時間放置し、ついで蒸発乾固さ
せて、さらに精製することなく用いる標題化合物４.０
ｇを得た。 Ｃ１５Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ・ＨＣｌとして 分子量＝305.22Description Example 9 1.3 ml (10.4 mmol) of 2- (4-pyridyl) quinoline-4-carboxylic acid hydrochloride oxalyl chloride was added to CH 2 C
It was dissolved in l 2 60ml. The solution was cooled to −10 ° C. and 3.0 g (14.4 mmol) of 2- (4-pyridyl) quinoline-4-carboxylic acid hydrochloride was added in small portions. The reaction mixture was left at room temperature for 72 hours, then evaporated to dryness and used without further purification of the title compound 4.0.
g was obtained. Molecular weight = 305.22 as C 15 H 9 ClN 2 O · HCl

【００４９】実施例１ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン
-４-カルボキシアミド(Ｒ,Ｓ)α-メチルベンジルアミン
１.２ｍｌ(９.４ミリモル)およびトリエチルアミン(Ｔ
ＥＡ)１.６ｍｌ(１１.７ミリモル)を、窒素雰囲気下に
て、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮの１：１混合物
５０ｍｌに溶解した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦの
１：４混合物５０ｍｌ中に溶解した２-フェニルキノリ
ン-４-カルボニルクロリド２.０ｇ(７.８ミリモル)を、
アミンの氷***液に滴下し、その反応物を０-５℃にて
１時間維持し、室温にて一晩放置した。その反応混合物
を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣をＥｔＯＡｃに溶
解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で２回洗浄した。有機層
を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下に
て蒸発乾固させた。残渣油をＥtＯＡcから結晶化して標
題化合物１.１ｇを白色固形物として得た。 Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして 融点＝156-157℃ 分子量＝352.43 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240；1645cm-1 300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６):δ9.29(d,1H);8.32(d,2H);
8.13(d,1H)；8.13(s,1H);8.06(d,1H);7.81(ddd,1H);7.6
8-7.52(m,4H);7.47(d,2H);7.39(dd,2H)；7.27(dd,1H);
5.30(dq,1H);1.52(d,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA)：352(M+);337;232;204;
77Example 1 (R, S) -N- (α-methylbenzyl) -2-phenylquinoline
1.2 ml (9.4 mmol) of -4-carboxamide (R, S) α-methylbenzylamine and triethylamine (T
EA) 1.6 ml (11.7 mmol) were dissolved in 50 ml of a 1: 1 mixture of dry CH 2 Cl 2 and CH 3 CN under a nitrogen atmosphere. 2.0 g (7.8 mmol) of 2-phenylquinoline-4-carbonyl chloride dissolved in 50 ml of a 1: 4 mixture of dry CH 2 Cl 2 and DMF are
The amine was added dropwise to an ice-cold solution of the amine and the reaction was kept at 0-5 ° C. for 1 hour and left at room temperature overnight. The reaction mixture was evaporated to dryness under vacuum, the residue was dissolved in EtOAc, washed twice with a saturated solution of NaHCO 3. The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4, filtered and evaporated to dryness under vacuum. The residual oil was crystallized from EtOAc to give 1.1 g of the title compound as a white solid. Melting point = 156-157 ° C. Molecular weight = 352.43 as C 24 H 20 N 2 O IR (KBr): 3240; 1645 cm -1 300 MHz 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.29 (d, 1H); 8.32 (d, 2H);
8.13 (d, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.06 (d, 1H); 7.81 (ddd, 1H); 7.6
8-7.52 (m, 4H); 7.47 (d, 2H); 7.39 (dd, 2H); 7.27 (dd, 1H);
5.30 (dq, 1H); 1.52 (d, 3H) MS (EI; heat source 200 ° C .; 70 V; 200 mA): 352 (M +); 337; 232; 204;
77

【００５０】実施例２ Ｓ-(＋)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン
-４-カルボキシアミドＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよび
ＤＭＦの混合液１００ｍｌ中のＳ-(-)-α-メチルベンジ
ルアミン１.２ｍｌ(９.４ミリモル)、ＴＥＡ１.６ｍｌ
(１１.７ミリモル)、２-フェニルキノリン-４-カルボニ
ルクロリド２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１のごと
く調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載
と同一の方法で行った。残渣油をＥtＯＡcから結晶化さ
せて標題化合物１.１ｇを得た。 Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして 融点＝161-162℃ 分子量＝352.43 [α]Ｄ ２０＝+25(C＝0.5,DMF) Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240;1645cm-1 300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６)：δ9.29(d,1H);8.32(d,2
H);8.13(d,1H);8.13(s,1H);8.06(d,1H);7.81(ddd,1H);
7.68-7.52(m,4H);7.47(d,2H);7.39(dd,2H);7.27(dd,1
H);5.30(dq,1H);1.52(d,3H) ＭＳスペクトルは実施例１と同一であった。Example 2 S-(+)-N- (α-methylbenzyl) -2-phenylquinoline
1.2 ml (9.4 mmol) of S-(-)-α-methylbenzylamine in 100 ml of a mixture of -4-carboxamide CH 2 Cl 2 , CH 3 CN and DMF, 1.6 ml of TEA
(11.7 mmol) prepared as in Example 1 from 2.0 g (7.8 mmol) of 2-phenylquinoline-4-carbonyl chloride. Finishing of the reaction mixture was performed in the same manner as described in Example 1. The residual oil was crystallized from EtOAc to give 1.1 g of the title compound. As C 24 H 20 N 2 O Melting point = 161-162 ° C. Molecular weight = 352.43 [α] D 20 = + 25 (C = 0.5, DMF) IR (KBr): 3240; 1645 cm −1 300 MHz 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ9.29 (d, 1H); 8.32 (d, 2
H); 8.13 (d, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.06 (d, 1H); 7.81 (ddd, 1H);
7.68-7.52 (m, 4H); 7.47 (d, 2H); 7.39 (dd, 2H); 7.27 (dd, 1
H); 5.30 (dq, 1H); 1.52 (d, 3H) MS spectrum was identical to Example 1.

【００５１】実施例３ Ｒ-(-)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-
４-カルボキシアミドＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよび
ＤＭＦの混合液１００ｍｌ中のＲ-(+)-α-メチルベンジ
ルアミン１.２ｍｌ(９.４ミリモル)、ＴＥＡ１.６ｍｌ
(１１.７ミリモル)および塩化 ２-フェニルキノリン-４
-カルボニル２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１と同
様に調製した。反応混合物の仕上げ処理は実施例１と同
様に行った。残渣油をＥtＯＡcから結晶化して標題化合
物１.１ｇを得た。 Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして 融点＝158-160℃ 分子量＝352.43 [α]Ｄ ２０＝-25(C＝0.5,DMF) Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240;1645cm-1 １ Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例１および実
施例２のものと同一であった。Example 3 R-(-)-N- (α-methylbenzyl) -2-phenylquinoline-
1.2 ml (9.4 mmol) of R-(+)-α-methylbenzylamine in 100 ml of a mixture of 4-carboxamide CH 2 Cl 2 , CH 3 CN and DMF, 1.6 ml of TEA
(11.7 mmol) and 2-phenylquinoline-4 chloride
Prepared as in Example 1 from 2.0 g (7.8 mmol) of -carbonyl. The finishing treatment of the reaction mixture was performed in the same manner as in Example 1. The residual oil was crystallized from EtOAc to give 1.1 g of the title compound. As C 24 H 20 N 2 O Melting point = 158-160 ° C. Molecular weight = 352.43 [α] D 20 = -25 (C = 0.5, DMF) IR (KBr): 3240; 1645 cm −1 1 H NMR and MS The spectra were identical to those of Examples 1 and 2.

【００５２】実施例４ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フ
ェニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン
酸２.０ｇ(８.０ミリモル)を、乾燥ＴＨＦ１３０ｍｌお
よびＣＨ３ＣＮ１００ｍｌ中に溶解した。(Ｄ,Ｌ)メチ
ルフェニルグリシド酸塩酸塩２.０ｇ(９.９ミリモル)お
よびＴＥＡ１.５ｍｌ(１０.７ミリモル)を添加し、その
反応混合物を５℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍ
ｌに溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)２.
５ｇ(１２.１ミリモル)を滴下し、その溶液を放置して
室温とし、５時間撹拌し、一晩放置した。沈殿したジシ
クロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発
乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ついで
Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物６.０ｇ
を得、これをＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中に溶解して一晩放
置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿
し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固さ
せ、その残渣を、２３０-４００メッシュシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％ＮＨ
４ＯＨを含有する３：２ヘキサン／酢酸エチルの混合液
で溶出した。得られた粗製固形物を温ｉ-Ｐｒ２Ｏでト
リチュレートし、濾過し、洗浄し、乾燥して標題化合物
１.１ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として 融点＝170-172℃ 分子量＝396.45 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3240;1750;1670cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.72(d,1H);8.28(dd,2
H);8.20(dd,1H);8.13(dd,1H);8.11(s,1H);7.83(ddd,1
H);7.66(ddd,1H);7.60-7.50(m,5H);7.47-7.37(m,3H);5.
78(d,1H);3.72(s,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):396(M+.);337;232;204Example 4 (R, S) -N- [α- (methoxycarbonyl) benzyl] -2-phenylquinoline-4-carboxamide 2-phenylquinoline-4-carboxylic acid under a nitrogen atmosphere. 0g of (8.0 mmol) was dissolved in dry THF130ml and CH 3 CN100ml. 2.0 g (9.9 mmol) of (D, L) methylphenylglycidic acid hydrochloride and 1.5 ml (10.7 mmol) of TEA were added and the reaction mixture was cooled to 5 ° C. Dry CH 2 Cl 2 10m
1. Dicyclohexylcarbodiimide (DCC) dissolved in 1.
5 g (12.1 mmol) were added dropwise and the solution was allowed to reach room temperature, stirred for 5 hours and left overnight. The precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the solution was evaporated to dryness under vacuum. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2, then washed with H 2 O. The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness in vacuo to give 6.0 g of crude product
Which was dissolved in 20 ml of CH 2 Cl 2 and left overnight. Some more dicyclohexylurea precipitated and was filtered off. The solution was evaporated to dryness under vacuum and the residue was subjected to flash chromatography on 230-400 mesh silica gel with 0.5% NH
Elution was carried out with a 3: 2 hexane / ethyl acetate mixture containing 4 OH. The resulting crude solid was triturated with warm i-Pr 2 O, filtered, washed and dried to give 1.1 g of the title compound. Melting point = 170-172 ° C. molecular weight = 396.45 as C 25 H 20 N 2 O 3 IR (Nujol): 3240; 1750; 1670 cm -1 300 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.72 (d, 1 H); 8.28 (dd, 2
H); 8.20 (dd, 1H); 8.13 (dd, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.83 (ddd, 1
H); 7.66 (ddd, 1H); 7.60-7.50 (m, 5H); 7.47-7.37 (m, 3H); 5.
78 (d, 1H); 3.72 (s, 3H) MS (EI; heat source 200 ° C; 70 V; 200 mA): 396 (M +.); 337; 232; 204

【００５３】実施例５ (+)-(Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン
酸２.０ｇ(８.０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよび
ＣＨ３ＣＮ３０ｍｌ中に溶解した。(Ｌ)メチルフェニル
グリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチル
モルホリン１.１ｍｌ(９.９ミリモル)およびＮ-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)２.１ｇ(１５.５ミ
リモル)を添加し、その反応混合物を０℃に冷却した。
ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中に溶解したＤＣＣ１.８５ｇ
(９.０ミリモル)を滴下し、その溶液を０℃-５℃にて１
時間、ついで室温にて２時間維持した。沈殿したジシク
ロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾
固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、
飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ
３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を分
離し、ＮａＨＳＯ４上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固さ
せ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中に溶解して一晩
放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿
し、それを濾別した。溶液を真空下にて蒸発乾固させ
て、粗製生成物２.６ｇを得、これを石油エーテルでト
リチュレートし、濾過し、ｉ-Ｐｒ２Ｏで洗浄し、つい
でｉ-ＰｒＯＨ７０ｍｌから再結晶化させて標題化合物
１.７ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として 融点＝180-181℃ 分子量＝396.45 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3300;1750;1640cm-1 [α]Ｄ ２０＝+42.0(C＝0.5,MeOH)１ Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例４のものと
同一であった。Example 5 (+)-(S) -N- [α- (methoxycarbonyl) benzyl] -2-
Phenylquinoline-4-carboxamide Under a nitrogen atmosphere, 2.0 g (8.0 mmol) of 2-phenylquinoline-4-carboxylic acid was dissolved in 70 ml of dry THF and 30 ml of CH3CN. (L) 1.7 g (8.4 mmol) of methylphenylglycidic acid hydrochloride, 1.1 ml (9.9 mmol) of N-methylmorpholine and 2.1 g (15.5 mmol) of N-hydroxybenzotriazole (HOBT) ) Was added and the reaction mixture was cooled to 0 ° C.
1.85 g of DCC dissolved in 10 ml of CH 2 Cl 2
(9.0 mmol) was added dropwise, and the solution was added at 0 ° C-5 ° C for 1 hour.
And then 2 hours at room temperature. The precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the solution was evaporated to dryness under vacuum. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 and H 2 O,
Saturated NaHCO 3 solution, 5% citric acid, saturated NaHCO
Washed with 3 solution and saturated NaCl solution. The organic layer was separated, dried over NaHSO 4 and evaporated to dryness under vacuum; the residue was dissolved in 20 ml of CH 2 Cl 2 and left overnight. Some more dicyclohexylurea precipitated and was filtered off. The solution was evaporated to dryness under vacuum to give 2.6 g of crude product, which was triturated with petroleum ether, filtered, washed with i-Pr 2 O and then recrystallized from 70 ml of i-PrOH. This gave 1.7 g of the title compound. C 25 H 20 N 2 O 3 Melting point = 180-181 ° C. Molecular weight = 396.45 IR (Nujol): 3300; 1750; 1640 cm -1 [α] D 20 = + 42.0 (C = 0.5, MeOH) 1 H NMR and MS spectra were identical to those of Example 4.

【００５４】実施例６ (-)-(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌ中の２-
フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.０ミリモ
ル)、(Ｄ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.
４ミリモル)、Ｎ-メチルモルホリン１.１ｍｌ(９.９ミ
リモル)、ＨＯＢＴ２.１ｇ(１５.５ミリモル)およびＤ
ＣＣ１.８５ｇ(９.０ミリモル)から実施例５と同様に調
製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例５に記載し
たのと同一の方法で行った。得られた粗製生成物(３.５
ｇ)を温ｉ-Ｐｒ２Ｏで２回トリチュレートし、濾過し、
洗浄し、ついでｉ-ＰｒＯＨ８０ｍｌから再結晶化させ
て標題化合物２.３ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として 融点＝180-181℃ 分子量＝396.45 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3300;1750;1640cm-1 [α]Ｄ ２０＝-42.0(C＝0.5,MeOH)１ Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例４および５
のものと同一であった。Example 6 (-)-(R) -N- [α- (methoxycarbonyl) benzyl] -2-
Phenylquinoline-4-carboxamide 2- (2-ethyl acetate) in 70 ml of dry THF and 30 ml of CH 3 CN
Phenylquinoline-4-carboxylic acid 2.0 g (8.0 mmol), (D) methylphenylglycidic acid hydrochloride 1.7 g (8.
4 mmol), 1.1 ml N-methylmorpholine (9.9 mmol), 2.1 g HOBT (15.5 mmol) and D
Prepared as in Example 5 from 1.85 g (9.0 mmol) of CC. Finishing of the reaction mixture was performed in the same manner as described in Example 5. The crude product obtained (3.5
g) was triturated twice with warm i-Pr 2 O, filtered,
Washing and recrystallization from 80 ml of i-PrOH gave 2.3 g of the title compound. As C 25 H 20 N 2 O 3 Melting point = 180-181 ° C. Molecular weight = 396.45 IR (Nujol): 3300; 1750; 1640 cm −1 [α] D 20 = -42.0 (C = 0.5, MeOH) 1 H NMR and MS spectra are from Examples 4 and 5.
Was the same as

【００５５】実施例７ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-メ
トキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸
塩酸塩１.０ｇ(５.０ミリモル)を乾燥ＤＭＦ３０ｍｌ中
に溶解した。無水炭酸カリウム２.５ｇ(１８.１ミリモ
ル)を添加し、その溶液を０℃にて冷却した。乾燥ＤＭ
Ｆ２５ｍｌに溶解した記載例３の化合物０.７ｇ(２.３
ミリモル)を滴下し、その溶液を０℃-５℃にて１時間、
室温にて一晩維持した。反応混合物を真空下にて蒸発乾
固させ、その残渣をＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏで２回洗
浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、濾過し、真空下にて蒸発乾固させた。残渣油を、２
３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、０.５％ＮＨ４ＯＨを含有する
ヘキサン／酢酸エチル３：２の混合液で溶出して、粗製
生成物０.１ｇを得、これをｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレー
トして標題化合物０.０８ｇを得た。 Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として 融点＝187-190℃ 分子量＝426.48 Ｉ.Ｒ.(KBr):3220;1750;1660;1620cm-1 300MHz １H NMR(CDCl３):δ:8.13-8.08(m,3H);7.80(s,1
H);7.55-7.38(m,9H);7.21(dd,1H);7.02(d ブロード,H);
5.88(d,1H);3.97(s,3H);3.80(s,3H) ＭＳ(EI;熱源 200℃;70V;200mA):426(M+.);367;262;23
4;191;77Example 7 (D, L) methylphenyl (R, S) -N- [α- (methoxycarbonyl) benzyl] -7-methoxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide 1.0 g (5.0 mmol) of glycidic acid hydrochloride was dissolved in 30 ml of dry DMF. 2.5 g (18.1 mmol) of anhydrous potassium carbonate were added and the solution was cooled at 0 ° C. Dry DM
0.7 g (2.3 g) of the compound of Description Example 3 dissolved in 25 ml of F.
Mmol) and the solution is added at 0 ° C.-5 ° C. for 1 hour,
Maintained at room temperature overnight. The reaction mixture was evaporated to dryness under vacuum, the residue was dissolved in EtOAc, washed twice with H 2 O. The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4, filtered and evaporated to dryness under vacuum. Residual oil 2
Flash chromatography on 30-400 mesh silica gel, eluting with a mixture of hexane / ethyl acetate 3: 2 containing 0.5% NH 4 OH, gave 0.1 g of crude product, Was triturated with i-Pr 2 O to obtain 0.08 g of the title compound. As C 26 H 22 N 2 O 4 Melting point = 187-190 ° C. Molecular weight = 426.48 IR (KBr): 3220; 1750; 1660; 1620 cm -1 300 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ): δ: 8.13-8.08 ( m, 3H); 7.80 (s, 1
H); 7.55-7.38 (m, 9H); 7.21 (dd, 1H); 7.02 (d broad, H);
5.88 (d, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.80 (s, 3H) MS (EI; heat source 200 ° C; 70 V; 200 mA): 426 (M +.); 367; 262; 23
4; 191; 77

【００５６】実施例８ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-ヒ
ドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌ中の記載
例４の化合物２.１ｇ(５.３ミリモル)、(Ｄ,Ｌ)メチル
フェニルグリシド酸塩酸塩１.０８ｇ(５.３ミリモル)、
ＴＥＡ１.５ｍｌ(１０.７ミリモル)、ＨＯＢＴ１.７ｇ
(１２.５ミリモル)およびＤＣＣ１.２ｇ(５.８ミリモ
ル)から実施例５と同様にして調製した。反応混合物の
仕上げ処理は実施例５記載と同一の方法で行った。得ら
れた粗製生成物をｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレートし、つ
いでｉ-ＰｒＯＨから２回再結晶化して標題化合物０.０
６ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４として 融点＝256-257℃ 分子量＝412.45 Ｉ.Ｒ.(KBr):3270;1750;1650;1620cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ10.30(s ブロード,1H);
9.64(d,1H);8.22(d,2H);8.04(d,1H);7.85(s,1H);7.60-
7.34(m,9H);7.21(dd,1H);5.74(d,1H);3.71(s,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):412(M+.);353;248;220;
77Example 8 (R, S) -N- [α- (methoxycarbonyl) benzyl] -7-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide The compound of Example 4 in 70 ml of dry THF and 30 ml of CH 3 CN 2.1 g (5.3 mmol), (D, L) methylphenylglycidic acid hydrochloride 1.08 g (5.3 mmol),
1.5 ml (10.7 mmol) of TEA, 1.7 g of HOBT
(12.5 mmol) and 1.2 g (5.8 mmol) of DCC. Finishing of the reaction mixture was performed in the same manner as described in Example 5. The crude product obtained was triturated with i-Pr 2 O and then recrystallized twice from i-PrOH to give the title compound 0.0.
6 g were obtained. As C 25 H 20 N 2 O 4 Melting point = 256-257 ° C. Molecular weight = 412.45 IR (KBr): 3270; 1750; 1650; 1620 cm -1 300 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.30 ( s broad, 1H);
9.64 (d, 1H); 8.22 (d, 2H); 8.04 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.60-
7.34 (m, 9H); 7.21 (dd, 1H); 5.74 (d, 1H); 3.71 (s, 3H) MS (EI; heat source 200 ° C; 70V; 200mA): 412 (M +.); 353; 248; 220;
77

【００５７】実施例９ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(カルボキシ)ベンジル]-７-メトキシ-
２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩 実施例７の生成物０.１８ｇ(０.４ミリモル)を、１０％
ＨＣｌ１０ｍｌおよびジオキサン５ｍｌに溶解した。そ
の反応混合物を還流し、３時間撹拌し、ついで、真空下
にて蒸発乾固させた。その粗製生成物を(数滴のＥｔＯ
Ｈを含有する)温ＥtＯＡcでトリチュレートし、標題化
合物０.１６ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４.ＨＣｌとして 融点＝228-230℃ 分子量＝448.91 Ｉ.Ｒ.(KBr):3180;1735;1655;1630cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.6(d,1H);8.26(dd,2H);
8.14(d,1H);7.98(s,1H);7.63-7.52(m,6H);7.46-7.36(m,
3H);7.33(dd,1H);5.66(d,1H);3.98(s,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):412(M+.);368;262;234;
191;77Example 9 (R, S) -N- [α- (carboxy) benzyl] -7-methoxy-
2-phenylquinoline-4-carboxamide hydrochloride 0.18 g (0.4 mmol) of the product of Example 7
It was dissolved in 10 ml of HCl and 5 ml of dioxane. The reaction mixture was refluxed and stirred for 3 hours, then evaporated to dryness under vacuum. The crude product is added (a few drops of EtO
Trituration with warm EtOAc (containing H) gave 0.16 g of the title compound. As C 25 H 20 N 2 O 4 .HCl Melting point = 228-230 ° C. Molecular weight = 448.91 IR (KBr): 3180; 1735; 1655; 1630 cm -1 300 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ9. 6 (d, 1H); 8.26 (dd, 2H);
8.14 (d, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.63-7.52 (m, 6H); 7.46-7.36 (m,
3H); 7.33 (dd, 1H); 5.66 (d, 1H); 3.98 (s, 3H) MS (EI; heat source 200 ° C; 70V; 200mA): 412 (M +.); 368; 262; 234;
191; 77

【００５８】実施例１０ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルアミノカルボニル)ベンジル]-
２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 実施例４の生成物０.４５ｇ(１.１ミリモル)を３３％Ｍ
ｅＮＨ２／ＥｔＯＨ４０ｍｌに溶解し；触媒量のＮａＣ
Ｎを添加し、その反応混合物をパール装置中、７０℃に
て１時間加熱した。内部圧を４０psiに上昇させた。そ
の溶液を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣を水でトリ
チュレートし、濾過し、乾燥し、ｉ-ＰｒＯＨ(５０ｍ
ｌ)およびＥｔＯＨ(３０ｍｌ)の混合液から再結晶化さ
せて標題化合物０.２ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２として 融点＝261-263℃ 分子量＝395.47 Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;3270;1660;1635cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.48(d,1H);8.33-8.25
(m,3H);8.18-8.10(m,3H);7.80(ddd,1H);7.68-7.50(m,6
H);7.40-7.28(m,3H);5.75(d,1H);2.63(d,3H) ＭＳ(ＥＩ；熱源200℃;70V;200mA):395(M+);337;232;20
4;77Example 10 (R, S) -N- [α- (methylaminocarbonyl) benzyl]-
2-Phenylquinoline-4-carboxamide 0.45 g (1.1 mmol) of the product of Example 4 are treated with 33% M
dissolved in 40 ml of eNH 2 / EtOH; catalytic amount of NaC
N was added and the reaction mixture was heated at 70 ° C. for 1 hour in a Parr apparatus. The internal pressure was increased to 40 psi. The solution was evaporated to dryness under vacuum, the residue was triturated with water, filtered, dried and treated with i-PrOH (50 m
Recrystallization from a mixture of 1) and EtOH (30 ml) gave 0.2 g of the title compound. Melting point = 261-263 ° C. Molecular weight = 395.47 as C 25 H 21 N 3 O 2 IR (KBr): 3300; 3270; 1660; 1635 cm -1 300 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.48 (d, 1 H); 8.33-8.25
(m, 3H); 8.18-8.10 (m, 3H); 7.80 (ddd, 1H); 7.68-7.50 (m, 6
H); 7.40-7.28 (m, 3H); 5.75 (d, 1H); 2.63 (d, 3H) MS (EI; heat source 200 ° C; 70 V; 200 mA): 395 (M +); 337; 232; 20
4; 77

【００５９】実施例１１ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-
(２-チエニル)キノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＴＨＦ７０ｍｌ、ＣＨ３ＣＮ３０ｍｌおよびＣＨ２
Ｃｌ２１０ｍｌ中の２-(２-チエニル)キノリン-４-カル
ボン酸２.０ｇ(７.３ミリモル)、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニ
ルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチ
ルモルホリン１.１ｍｌ(１０ミリモル)、ＨＯＢＴ２.１
ｇ(１５.５ミリモル)およびＤＣＣ１.８５ｇ(９.０ミリ
モル)から実施例５と同様に調製した。反応混合物の仕
上げ処理は、実施例５記載のものと同一の方法で行っ
た。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから結晶化し、つい
で無水ＥｔＯＨから再結晶化させて標題化合物０.９ｇ
を得た。 Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓとして 融点＝178-180℃ 分子量＝402.47 Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;1745;1645cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.70(d,1H);8.12(d,1H);
8.08(s,1H);8.04(d,1H);8.02(d,1H);7.19(t,1H);7.76
(d,1H);7.62(t,1H);7.53(d,2H);7.46-7.37(m,3H);7.3(d
d,1H);5.68(d,1H);3.68(s,3H) ＭＳ(EI；熱源200℃;70V;200mA):402(M+.);343;238;21
0;77Example 11 (R, S) -N- [α- (methoxycarbonyl) benzyl] -2-
(2-thienyl) quinoline-4-carboxamide 70 ml of dry THF, 30 ml of CH 3 CN and CH 2
2.0 g (7.3 mmol) of 2- (2-thienyl) quinoline-4-carboxylic acid in 10 ml of Cl 2, 1.7 g (8.4 mmol) of (D, L) methylphenylglycidic acid hydrochloride, 1.1 ml (10 mmol) of N-methylmorpholine, HOBT 2.1
g (15.5 mmol) and 1.85 g (9.0 mmol) of DCC. Finishing of the reaction mixture was performed in the same manner as described in Example 5. The crude product obtained was crystallized from EtOAc and then recrystallized from anhydrous EtOH to give 0.9 g of the title compound.
I got As C 23 H 18 N 2 O 3 S Melting point = 178-180 ° C. Molecular weight = 402.47 IR (KBr): 3300; 1745; 1645 cm -1 300 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.70 (d, 1H); 8.12 (d, 1H);
8.08 (s, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.02 (d, 1H); 7.19 (t, 1H); 7.76
(d, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.53 (d, 2H); 7.46-7.37 (m, 3H); 7.3 (d
d, 1H); 5.68 (d, 1H); 3.68 (s, 3H) MS (EI; heat source 200 ° C .; 70 V; 200 mA): 402 (M +.); 343; 238; 21
0; 77

【００６０】実施例１２ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-
(２-フリル)キノリン-４-カルボキシアミド ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液３５０
ｍｌ中の(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩７.２
ｇ(３５.５ミリモル)、ＴＥＡ１２.４ｍｌ(８８.８ミリ
モル)および粗製塩化２-(２-フリル)キノリン-４-カル
ボニル９.１ｇ(３５.５ミリモル)から実施例１と同様に
して調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記
載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＭｅＯ
Ｈでトリチュレートして標題化合物３.３ｇを得た。 Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４として 融点＝178-180℃ 分子量＝386.405 Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;1750;1650cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.72(d,1H);8.12(d,1H);
8.06(d,1H);7.96(dd,1H);7.92(s,1H);7.80(ddd,1H);7.6
2(ddd,1H);7.52(dd,2H);7.45-7.35(m,4H);6.73(dd,1H);
5.77(d,1H);3.74(s,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):386(M+.);327;222;194;
77Example 12 (R, S) -N- [α- (methoxycarbonyl) benzyl] -2-
(2-furyl) quinoline-4-carboxamide A mixture 350 of CH 2 Cl 2 , CH 3 CN and DMF
7.2 ml of (D, L) methylphenylglycidic acid hydrochloride in ml
g (35.5 mmol), prepared as in Example 1 from 12.4 ml (88.8 mmol) of TEA and 9.1 g (35.5 mmol) of crude 2- (2-furyl) quinoline-4-carbonyl chloride. did. Finishing of the reaction mixture was performed in the same manner as described in Example 1. The crude product obtained is treated with MeO
Trituration with H afforded 3.3 g of the title compound. Melting point = 178-180 ° C. molecular weight = 386.405 as C 23 H 18 N 2 O 4 IR (KBr): 3300; 1750; 1650 cm -1 300 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.72 (d, 1 H); 8.12 (d, 1 H);
8.06 (d, 1H); 7.96 (dd, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.80 (ddd, 1H); 7.6
2 (ddd, 1H); 7.52 (dd, 2H); 7.45-7.35 (m, 4H); 6.73 (dd, 1H);
5.77 (d, 1H); 3.74 (s, 3H) MS (EI; heat source 200 ° C; 70 V; 200 mA): 386 (M +.); 327; 222; 194;
77

【００６１】実施例１３ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-
(４-ピリジル)キノリン-４-カルボキシアミド ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００
ｍｌ中の(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩３.４
ｇ(１６.７ミリモル)、ＴＥＡ３.９ｍｌ(２７.８ミリモ
ル)および塩化 ２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボニ
ル３.０ｇ(１１.１ミリモル)から実施例１と同様にして
調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１と同一
の方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから３
回再結晶させて標題化合物１.９ｇを得た。 Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３として 融点＝172-174℃ 分子量＝397.43 Ｉ.Ｒ.(KBr):3240;1750;1670cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.74(d,1H);8.79(dd,2
H);8.27-8.17(m,5H);7.89(ddd,1H);7.74(ddd,1H);7.54
(dd,2H);7.47-7.38(m,3H);5.8(d,1H);3.75(s,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):397(M+.);338;233;205;
77Example 13 (R, S) -N- [α- (methoxycarbonyl) benzyl] -2-
(4-pyridyl) quinoline-4-carboxamide A mixture 100 of CH 2 Cl 2 , CH 3 CN and DMF 100
(D, L) methylphenylglycidic acid hydrochloride 3.4 ml
g (16.7 mmol), 3.9 ml (27.8 mmol) of TEA and 3.0 g (11.1 mmol) of 2- (4-pyridyl) quinoline-4-carbonyl chloride as in Example 1. . The finishing treatment of the reaction mixture was performed in the same manner as in Example 1. The crude product obtained is converted from EtOAc to 3
Recrystallization twice gave 1.9 g of the title compound. Melting point = 172-174 ° C. Molecular weight = 397.43 as C 24 H 19 N 3 O 3 IR (KBr): 3240; 1750; 1670 cm -1 300 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.74 (d, 1 H); 8.79 (dd, 2
H); 8.27-8.17 (m, 5H); 7.89 (ddd, 1H); 7.74 (ddd, 1H); 7.54
(dd, 2H); 7.47-7.38 (m, 3H); 5.8 (d, 1H); 3.75 (s, 3H) MS (EI; heat source 200 ° C; 70V; 200mA): 397 (M +.); 338; 233 ; 205;
77

【００６２】実施例１４ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-２-チエニルメ
チル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００
ｍｌ中の(Ｄ,Ｌ)メチルチエニルグリシド酸塩酸塩１.９
４ｇ(９.４ミリモル)、ＴＥＡ２.７ｍｌ(１９.５ミリモ
ル)および塩化２-フェニルキノリン-４-カルボニル２.
０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１記載のごとく調製し
た。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載と同一の
方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから３回
再結晶化して、標題化合物０.６６ｇを得た。 Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓとして 融点＝144-145℃ 分子量＝402.47 Ｉ.Ｒ.(KBr):3295;1745;1640cm-1 300MHz １H NMR(CDCl３):δ8.25(dd,1H);8.22(dd,1H);
8.17(dd,2H);7.95(s,1H);7.78(ddd,1H);7.60(ddd,1H);
7.56-7.45(m,3H);7.35(dd,1H);7.20(d,1H);7.05(dd,1
H);7.05(s ブロード,1H);6.22(d,1H);3.9(s,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):402(M+.);343;232;204Example 14 Mixture of (R, S) -N- [α- (methoxycarbonyl) -2-thienylmethyl] -2-phenylquinoline-4-carboxamide CH 2 Cl 2 , CH 3 CN and DMF 100
(D, L) methylthienylglycidic hydrochloride 1.9 in ml
4 g (9.4 mmol), 2.7 ml (19.5 mmol) of TEA and 2-phenylquinoline-4-carbonyl chloride 2.
Prepared from 0 g (7.8 mmol) as described in Example 1. Finishing of the reaction mixture was performed in the same manner as described in Example 1. The crude product obtained was recrystallized three times from EtOAc to give 0.66 g of the title compound. As C 23 H 18 N 2 O 3 S Melting point = 144-145 ° C. Molecular weight = 402.47 IR (KBr): 3295; 1745; 1640 cm -1 300 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.25 (dd, 1 H); 8.22 (dd, 1 H);
8.17 (dd, 2H); 7.95 (s, 1H); 7.78 (ddd, 1H); 7.60 (ddd, 1H);
7.56-7.45 (m, 3H); 7.35 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.05 (dd, 1
H); 7.05 (s broad, 1H); 6.22 (d, 1H); 3.9 (s, 3H) MS (EI; heat source 200 ° C; 70 V; 200 mA): 402 (M +.); 343; 232; 204

【００６３】実施例１５ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]
-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ、ＣＨ３ＣＮ４ｍｌおよびＣＨ２Ｃ
ｌ２７ｍｌ中の２-フェニルキノリン-４-カルボン酸１.
３９ｇ(５.６０ミリモル)、(Ｒ,Ｓ)メチル ３-アミノ-
３-フェニルプロピオン酸塩酸塩１.２ｇ(５.６０ミリモ
ル)、ＴＥＡ０.７８ｍｌ(５.６０ミリモル)、ＨＯＢＴ
１.５１ｇ(１１.２ミリモル)およびＤＣＣ２.３１ｇ(１
１.２ミリモル)から実施例５と同様にして調製した。反
応混合物の仕上げ処理は、実施例５記載と同一の方法で
行った。得られた粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、
０℃にて一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシ
ル尿素が沈殿し、これを濾別した。溶液を真空下にて蒸
発乾固させて粗製生成物１.４ｇを得、これをｉ-Ｐｒ２
Ｏ/アセトン９９：１の混合液でトリチュレートして標
題化合物１.２ｇを白色固形物として得た。 Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３として 融点＝156-158℃ 分子量＝410.47 Ｉ.Ｒ.(KBr):3295;1755;1645;1590;1530cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.40(d,1H);8.29(dd,2
H);8.14(d,1H);8.07(d,1H);8.04(s,1H);7.83(ddd,1H);
7.66-7.52(m,4H);7.50(d,2H);7.40(dd,2H);7.31(ddd,1
H);5.60(dt,1H);3.65(s,3H);3.04-2.89(m,2H) ＭＳ(EI；熱源200℃;70V;200mA):410(M+.);337;233;205Example 15 (R, S) -N- [α- (methoxycarbonylmethyl) benzyl]
-2-Phenylquinoline-4-carboxamide 10 ml of dry THF, 4 ml of CH 3 CN and CH 2 C
l 2 7 ml of 2-Phenyl-4-carboxylic acid 1.
39 g (5.60 mmol), (R, S) methyl 3-amino-
1.2 g (5.60 mmol) of 3-phenylpropionate hydrochloride, 0.78 ml (5.60 mmol) of TEA, HOBT
1.51 g (11.2 mmol) and 2.31 g (1
1.2 mmol) in the same manner as in Example 5. Finishing of the reaction mixture was performed in the same manner as described in Example 5. Dissolve the resulting crude product in CH 2 Cl 2 ,
Leave at 0 ° C. overnight. Some more dicyclohexylurea precipitated and was filtered off. The solution was evaporated to dryness under vacuum to give 1.4 g of crude product which was i-Pr 2
Trituration with a mixture of O / acetone 99: 1 gave 1.2 g of the title compound as a white solid. As C 26 H 22 N 2 O 3 Melting point = 156-158 ° C. Molecular weight = 410.47 IR (KBr): 3295; 1755; 1645; 1590; 1530 cm -1 300 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.40 (d, 1 H); 8.29 (dd, 2
H); 8.14 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.83 (ddd, 1H);
7.66-7.52 (m, 4H); 7.50 (d, 2H); 7.40 (dd, 2H); 7.31 (ddd, 1
H); 5.60 (dt, 1H); 3.65 (s, 3H); 3.04-2.89 (m, 2H) MS (EI; heat source 200 ° C; 70 V; 200 mA): 410 (M +.); 337; 233; 205

【００６４】[0064]

【表１】 [Table 1]

【００６５】一般式(Ｉ)で示される実施例１６-４９の
(以下の表２にグループ化した)化合物は、表中に示す(I
I)で示される適当な塩化アシルと、式(III)で示される
アミンとから出発し、実施例１記載の合成法に従って合
成した。塩化アシルは式(II)で示される対応する酸から
出発し、記載例１に従って合成した。反応収率は、精製
したが、再結晶化していない物質で算出した。実施例１
６-４９の化合物の分析および分光分析データは表５に
グループ化する。The compounds of Examples 16-49 represented by the general formula (I)
The compounds (grouped in Table 2 below) are shown in the table (I
The compound was synthesized according to the synthesis method described in Example 1 starting from an appropriate acyl chloride represented by I) and an amine represented by the formula (III). Acyl chloride was synthesized according to Description 1 starting from the corresponding acid of formula (II). The reaction yield was calculated for a substance that was purified but not recrystallized. Example 1
Analytical and spectroscopic data for the compounds 6-49 are grouped in Table 5.

【００６６】[0066]

【表２】 [Table 2]

【００６７】[0067]

【表３】 [Table 3]

【００６８】[0068]

【表４】 [Table 4]

【００６９】[0069]

【表５】 [Table 5]

【００７０】[0070]

【表６】 [Table 6]

【００７１】[0071]

【表７】 [Table 7]

【００７２】[0072]

【表８】 [Table 8]

【００７３】[0073]

【表９】 [Table 9]

【００７４】一般式(Ｉ)で示される実施例５０-８８の
(以下の表３にグループ化する)化合物は、表に示す適当
な試薬(II)および(III)から出発して、実施例５記載の
合成方法に従って合成した。反応収率は、精製したが、
再結晶化していない物質で算出した。実施例５０-８８
の化合物の分析および分光分析データは表５にグループ
化する。The compounds of Examples 50-88 represented by the general formula (I)
Compounds (grouped in Table 3 below) were synthesized according to the synthetic method described in Example 5, starting from the appropriate reagents (II) and (III) shown in the table. Although the reaction yield was purified,
Calculated for unrecrystallized material. Examples 50-88
The analysis and spectroscopic data for the compounds of are grouped in Table 5.

【００７５】[0075]

【表１０】 [Table 10]

【００７６】[0076]

【表１１】 [Table 11]

【００７７】[0077]

【表１２】 [Table 12]

【００７８】[0078]

【表１３】 [Table 13]

【００７９】[0079]

【表１４】 [Table 14]

【００８０】(ａ)フタルイミド保護基は、９５％ＥtＯ
Ｈ/１,２-ジクロロエタン、各々９:１中のヒドラジン水
和物で４時間還流し、ついで、３７％ＨＣlを（ｐＨ＝
１まで）添加し、さらなる時間還流することによって除
去した。(A) The phthalimide protecting group is 95% EtOAc
Reflux with hydrazine hydrate in H / 1,2-dichloroethane, 9: 1 each for 4 h, then add 37% HCl (pH =
1) and removed by refluxing for an additional hour.

【００８１】[0081]

【表１５】 [Table 15]

【００８２】[0082]

【表１６】 [Table 16]

【００８３】[0083]

【表１７】 [Table 17]

【００８４】[0084]

【表１８】 [Table 18]

【００８５】[0085]

【表１９】 [Table 19]

【００８６】一般式(Ｉ)で示される実施例８９-９２の
(以下の表４にグループ化した)化合物は、式(Ｉ)で示さ
れる他の化合物(すなわち、式Ｉｃで示される化合物)か
ら出発し、(実施例８９、９０および９１の化合物につ
いては)実施例１０記載の、および(実施例９２の化合物
については)実施例９記載の合成法に従って合成した。
反応収率は、精製したが、再結晶化していない物質で算
出した。実施例８９-９２の分析および分光分析データ
は表５にグループ化する。In Examples 89-92 represented by the general formula (I)
Compounds (grouped in Table 4 below) start from other compounds of formula (I) (ie compounds of formula Ic) and (for compounds of Examples 89, 90 and 91) Synthesized according to the synthesis described in Example 10 and (for the compound of Example 92) described in Example 9.
The reaction yield was calculated for a substance that was purified but not recrystallized. The analysis and spectroscopic data of Examples 89-92 are grouped in Table 5.

【００８７】[0087]

【表２０】 [Table 20]

【００８８】[0088]

【表２１】 [Table 21]

【００８９】[0089]

【表２２】 [Table 22]

【００９０】[0090]

【表２３】 [Table 23]

【００９１】[0091]

【表２４】 [Table 24]

【００９２】[0092]

【表２５】 [Table 25]

【００９３】[0093]

【表２６】 [Table 26]

【００９４】[0094]

【表２７】 [Table 27]

【００９５】[0095]

【表２８】 [Table 28]

【００９６】[0096]

【表２９】 [Table 29]

【００９７】[0097]

【表３０】 [Table 30]

【００９８】[0098]

【表３１】 [Table 31]

【００９９】[0099]

【表３２】 [Table 32]

【０１００】[0100]

【表３３】 [Table 33]

【０１０１】実施例９３ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-
(ｐ-クロロフェニル)キノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中に、２-(ｐ-クロ
ロフェニル)キノリン-４-カルボン酸２ｇ(７.０ミリモ
ル)およびＮ-メチルモルホリン１.７ｍｌ(１５.４ミリ
モル)を溶解した。その溶液を-２０℃に冷却し、クロロ
ギ酸イソブチル０.９１ｍｌ(７.０ミリモル)を添加し
た。２０分後に、乾燥ＴＨＦ３０ｍｌに溶解したメチル
(Ｒ,Ｓ)フェニルグリシド酸塩酸塩２.１２ｇ(１０.５ミ
リモル)およびＮ-メチルモルホリン１.３ｍｌ(１１.９
ミリモル)を添加し、その反応混合物を室温にて一晩撹
拌した。Ｈ２Ｏ５ｍｌを添加し、その反応混合物を真空
下にて蒸発乾固させた。その残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、
ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。残渣油を２
３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサン/イソプロピルエーテ
ル７：３の混合液で溶出して粗製生成物０.９ｇを得、
これをｉＰｒＯ２／トルエンから３回再結晶させて標題
化合物０.５ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３として 融点＝170-172℃ 分子量＝430.90 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3280;1740;1670;1635;1590;1530cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.71(d,1H);8.32(d,2H);8.
21(d,1H);8.13(d,1H);8.13(s,1H);7.85(dd,1H);7.67(d
d,1H);7.63(d,2H);7.53(dd,2H);7.46-7.38(m,3H);5.79
(d,1H);3.74(s,2H) ＭＳ(ＥＩ；熱源200℃;70eV;200μA):430(M+.);371;26
6;238;203Example 93 (R, S) -N- [α- (methoxycarbonyl) benzyl] -2-
(p-chlorophenyl) quinoline-4-carboxamide Under nitrogen atmosphere, 2- (p-chlorophenyl) quinoline was added to 50 ml of dry THF.
2 g of rophenyl) quinoline-4-carboxylic acid (7.0 mmol
1.7 ml (15.4 mm) and N-methylmorpholine
Mol) was dissolved. The solution was cooled to -20 ° C and chloro
0.91 ml (7.0 mmol) of isobutyl formate was added.
Was. After 20 minutes, methyl dissolved in 30 ml of dry THF
2.12 g of (R, S) phenylglycidic acid hydrochloride (10.5 M
Lmol) and 1.3 ml of N-methylmorpholine (11.9
Mmol) and the reaction mixture is stirred overnight at room temperature.
Stirred. H2O5 ml is added and the reaction mixture is evacuated
Evaporated to dryness underneath. Etch the residue2Dissolved in O,
NaHCO3Washed with a saturated solution of2SO
4Dry over and evaporate to dryness under vacuum. 2 residue oils
Flash chromatography on 30-400 mesh silica gel
Hexane / isopropyl ether
Elution with a 7: 3 mixture yielded 0.9 g of crude product.
This is iPrO2/ Recrystallized 3 times from toluene
0.5 g of compound was obtained. C25H19ClN2O3Melting point = 170-172 ° C. molecular weight = 430.90IR (KBr): 3280; 1740; 1670; 1635; 1590; 1530cm-1 300MHz1H NMR (DMSO-d6): 9.71 (d, 1H); 8.32 (d, 2H); 8.
21 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.85 (dd, 1H); 7.67 (d
d, 1H); 7.63 (d, 2H); 7.53 (dd, 2H); 7.46-7.38 (m, 3H); 5.79
(d, 1H); 3.74 (s, 2H) MS (EI; heat source 200 ° C .; 70 eV; 200 μA): 430 (M +.); 371; 26
6; 238; 203

【０１０２】実施例９４ (Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-メトキシベンジ
ル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 乾燥アセトン３０ｍｌおよび乾燥ＤＭＦ２ｍｌに(Ｒ)-
Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-ヒドロキシベンジル]
-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８
３の化合物)０.６２ｇ(１.５ミリモル)を溶解し；Ｋ２
ＣＯ３０.１４ｇ(０.７５ミリモル)を添加して、その反
応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０.０９３
ｍｌ(１.５ミリモル)を室温にて添加し、その反応混合
物を４０℃にて４時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３０.１０４
ｇ(０.７５ミリモル)およびヨウ化メチル０.０９３ｍｌ
(１.５ミリモル)を再度添加し、その反応混合物をさら
に６時間還流した。その混合物を真空下にて蒸発乾固さ
せ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥した有機層を真空下にて蒸発乾固させた。そ
の残渣をＥｔ２Ｏから再結晶化して、標題化合物０.４
５ｇを得た。 Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として 融点＝160-162℃ 分子量＝426.48 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3210;1750;1635;1625;1590;1530;1515cm
-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.65(d,1H);8.28(d,2H);8.
21(d,1H);8.14(d,1H);8.10(s,1H);7.84(dd,1H);7.67(d
d,1H);7.61-7.49(m,3H);7.44(d,2H);6.98(d,2H);4.70
(d,1H);3.79(s,3H);3.76(s,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃；70eV;200μA）:426(M+.);367;232;
204Example 94 (R) -N- [α- (methoxycarbonyl) -4-methoxybenzyl] -2-phenylquinoline-4-carboxamide (R)-was added to 30 ml of dry acetone and 2 ml of dry DMF.
N- [α- (methoxycarbonyl) -4-hydroxybenzyl]
-2-Phenylquinoline-4-carboxamide (Example 8
Dissolve 0.62 g (1.5 mmol) of compound 3); K 2
0.14 g (0.75 mmol) of CO 3 was added and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. Methyl iodide 0.093
ml (1.5 mmol) were added at room temperature and the reaction mixture was heated at 40 ° C. for 4 hours. K 2 CO 3 0.104
g (0.75 mmol) and 0.093 ml of methyl iodide
(1.5 mmol) was added again and the reaction mixture was refluxed for a further 6 hours. The mixture was evaporated to dryness under vacuum, dissolved in EtOAc and washed with H2O. Na 2 SO
The organic layer dried on 4 was evaporated to dryness under vacuum. The residue was recrystallized from Et 2 O to give the title compound 0.4
5 g were obtained. Melting point = 160-162 ° C Molecular weight = 426.48 as C 26 H 22 N 2 O 4 IR (KBr): 3210; 1750; 1635; 1625; 1590; 1530; 1515cm
-1 300MHz 1 H NMR (DMSO- d 6): 9.65 (d, 1H); 8.28 (d, 2H); 8.
21 (d, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.84 (dd, 1H); 7.67 (d
d, 1H); 7.61-7.49 (m, 3H); 7.44 (d, 2H); 6.98 (d, 2H); 4.70
(d, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.76 (s, 3H) MS (EI; heat source 200 ° C; 70 eV; 200 μA): 426 (M +.); 367; 232;
204

【０１０３】実施例９５ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-α-(メチル)ベ
ンジル]-Ｎ-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキ
シアミド塩酸塩 窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ１０ｍｌ中に、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-
[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノ
リン-４-カルボキシアミド０.５０ｇ(１.３ミリモル)を
溶解した。その溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ(６０％)
０.０５２ｇ(１.３ミリモル)を添加し；０℃にて２０分
後に、温度を室温まで上昇させ、ＭｅＩ０.０９ｍｌ
(１.４ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温に
て一晩撹拌し、ついで、さらにＮａＨ(６０％)０.０５
２ｇ(１.３ミリモル)およびＭｅＩ０.１ｍｌ(１.６ミリ
モル)を添加することによってその工程を繰り返した。
室温にて６時間後に、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液１０ｍｌを
添加し、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させた。
その残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水で洗浄し；有機
層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して蒸発乾固させ
た。残渣油を２３０-４００メッシュのシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ
４ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル３：２混合液で
溶出して粗製生成物０.１８ｇを得、これをＥｔ２Ｏに
溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物０.１
５ｇを得た。 Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３.ＨＣｌとして 分子量＝460.96 Ｉ.Ｒ.(KBr):1745;1640;1610cm-1 ＭＳ(EI;熱源200℃;70eV;200μA)：424(M+.);365;232;2
04Example 95 (R, S) -N- [α- (methoxycarbonyl) -α- (methyl) benzyl] -N-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxamide hydrochloride Drying under a nitrogen atmosphere (R, S) -N- in 10 ml of DMF
0.50 g (1.3 mmol) of [α- (methoxycarbonyl) benzyl] -2-phenylquinoline-4-carboxamide was dissolved. The solution was cooled to 0 ° C and NaH (60%)
0.052 g (1.3 mmol) are added; after 20 minutes at 0 ° C., the temperature is raised to room temperature and 0.09 ml of MeI are added.
(1.4 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, and then a further NaH (60%) 0.05
The process was repeated by adding 2 g (1.3 mmol) and 0.1 ml of MeI (1.6 mmol).
After 6 hours at room temperature, 10 ml of a saturated solution of NH 4 Cl was added and the reaction mixture was evaporated to dryness under vacuum.
The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 and washed with water; the organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The residual oil was subjected to flash chromatography on 230-400 mesh silica gel with 0.5% conc.
4 hexane / ethyl acetate containing OH 3: 2 eluting with a mixture to give the crude product 0.18g in which was dissolved in Et 2 O, the title compound was treated with HCl / Et 2 O 0.1
5 g were obtained. As C 27 H 24 N 2 O 3 .HCl, molecular weight = 460.96 IR (KBr): 1745; 1640; 1610 cm -1 MS (EI; heat source 200 ° C .; 70 eV; 200 μA): 424 (M +.); 365; 232; 2
04

【０１０４】実施例９６ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-２-フェ
ニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、塩化オキサリル０.２７ｍｌ(3.1ミ
リモル)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２.３ｍｌに溶解した。その
溶液を-５５℃に冷却し、温度を-５０℃未満に維持しつ
つ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２０.７ｍｌに溶解したＤＭＳＯ０.
２２ｍｌ(３.１ミリモル)を滴下した。その反応物を-５
５℃にて７分間撹拌し、ついで、温度を-５０〜-５５℃
に維持しつつ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍｌに溶解した
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例１７の
化合物)０.９７ｇ(２.５ミリモル)を添加した。-５５℃
にて３０分後に、-４０℃を超えることなく、ＴＥＡ１.
９ｍｌ(１３.６ミリモル)を添加し、ついでその反応混
合物を放置して室温とし、さらに１５分間撹拌した。そ
の反応物をＨ２Ｏ５ｍｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で
抽出し；有機層をＨ ２Ｏ、２０％クエン酸、ＮａＨＣＯ
３の飽和溶液およびブラインで洗浄し；有機層を分離
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ
た。残渣油を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４
ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル７０：３０の混合
液で溶出して粗製生成物０.６４ｇを得、これを温ｉ-Ｐ
ｒ２Ｏ／ｉ-ＰｒＯＨ２：１でトリチュレートし、濾過
し、洗浄し、乾燥して標題化合物０.５ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２ 融点＝160-161℃ 分子量＝380.45 Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3265;1725;1660;1640;1592cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.60(d,1H);8.29(d,2H);8.
17(d,1H);8.14(d,1H);8.12(s,1H);7.82(dd,1H);7.65(d
d,1H);7.61-7.51(m,5H);7.48-7.36(m,3H);2.19(s,3H) ＭＳ(EI；熱源200℃；70eV；200μA):380(M+.);337;23
2;204Example 96 (R, S) -N- [α- (methylcarbonyl) benzyl] -2-fe
Nylquinoline-4-carboxamide 0.27 ml of oxalyl chloride (3.1 ml
Remol) in dry CH2Cl2Dissolved in 2.3 ml. That
Cool the solution to -55 ° C and keep the temperature below -50 ° C.
One, dry CH2Cl2DMSO dissolved in 0.7 ml.
22 ml (3.1 mmol) were added dropwise. The reaction product is -5
Stir at 5 ° C for 7 minutes, then raise the temperature to -50 to -55 ° C
While keeping the dry CH2Cl2Dissolved in 25 ml
(R, S) -N- [α- (1-hydroxyethyl) benzyl] -2-
Phenylquinoline-4-carboxamide (of Example 17)
0.97 g (2.5 mmol) of the compound) were added. -55 ° C
After 30 minutes at TEA1.
9 ml (13.6 mmol) are added and the reaction mixture is then added.
The mixture was allowed to come to room temperature and stirred for another 15 minutes. So
H2Quench with O5 ml and CH2Cl2so
Extraction; organic layer with H 2O, 20% citric acid, NaHCO
3With saturated solution of water and brine; separate organic layer
And Na2SO4And evaporated to dryness under vacuum
Was. Residue oil is filtered over 230-400 mesh silica gel.
Rush chromatography, 0.5% concentrated NH4
Mixture of hexane / ethyl acetate 70:30 containing OH
Elution with liquid gave 0.64 g of crude product,
r2Triturate with O / i-PrOH 2: 1 and filter
Washed and dried to give 0.5 g of the title compound. C25H20N2O2 Melting point = 160-161 ℃ molecular weight = 380.45IR (KBr): 3400; 3265; 1725; 1660; 1640; 1592 cm-1 300MHz1H NMR (DMSO-d6): 9.60 (d, 1H); 8.29 (d, 2H); 8.
17 (d, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.82 (dd, 1H); 7.65 (d
d, 1H); 7.61-7.51 (m, 5H); 7.48-7.36 (m, 3H); 2.19 (s, 3H) MS (EI; heat source 200 ° C; 70 eV; 200 μA): 380 (M +.); 337; twenty three
2; 204

【０１０５】実施例９７ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(２-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニ
ルメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキ
シアミド(実施例１５の化合物)０.７ｇ(１.７ミリモル)
をｔ-ＢｕＯＨ５０ｍｌおよびＭｅＯＨ２ｍｌ中に溶解
した。ＮａＢＨ４６０ｍｇ(１.６ミリモル)を沸騰溶液
に１５分で添加した。その反応混合物を６時間還流し、
ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液５ｍｌでクエンチし、ついで真空
下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解
し、ブラインで洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥して蒸発乾固させた。その粗製生成物を２３０-
４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＥｔ２
Ｏで溶出し、ついでｉ-ＰｒＯＨから結晶化させて標題
化合物０.１９ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として 融点＝167-169℃ 分子量＝382.47 Ｉ.Ｒ.(KBr):3360;1650;1592cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.30(d,1H);8.31(d,2H);8.
13(d,1H);8.10(s,1H);8.03(d,1H);7.81(dd,1H);7.64-7.
51(m,4H);7.46(d,2H);7.39(dd,2H);7.29(dd,1H);5.30(d
t,1H);4.61(t,1H);3.61-3.41(m,2H);2.11-1.86(m,2H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70eV;200μA):382(M+.);337;232;20
4Example 97 (R, S) -N- [α- (2-hydroxyethyl) benzyl] -2-
Phenylquinoline-4-carboxamide (R, S) -N- [α- (methoxycarbonylmethyl) benzyl] -2-phenylquinoline-4-carboxamide (compound of Example 15) under a nitrogen atmosphere. 7 g (1.7 mmol)
Was dissolved in 50 ml of t-BuOH and 2 ml of MeOH. 460 mg (1.6 mmol) of NaBH were added to the boiling solution in 15 minutes. The reaction mixture was refluxed for 6 hours,
Quenched with 5 ml of a saturated solution of NH 4 Cl, then evaporated to dryness under vacuum. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2, washed with brine, the organic layer was separated, Na 2 SO 4
And evaporated to dryness. 230-
Flash chromatography on 400 mesh silica gel, Et 2 containing 0.5% concentrated NH 4 OH
Elution with O followed by crystallization from i-PrOH gave 0.19 g of the title compound. Melting point = 167-169 ° C. Molecular weight = 382.47 as C 25 H 22 N 2 O 2 IR (KBr): 3360; 1650; 1592 cm -1 300 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 9.30 (d, 1H); 8.31 (d, 2H); 8.
13 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.03 (d, 1H); 7.81 (dd, 1H); 7.64-7.
51 (m, 4H); 7.46 (d, 2H); 7.39 (dd, 2H); 7.29 (dd, 1H); 5.30 (d
(t, 1H); 4.61 (t, 1H); 3.61-3.41 (m, 2H); 2.11-1.86 (m, 2H) MS (EI; heat source 200 ° C .; 70 eV; 200 μA): 382 (M +.); 337; 232; 20
Four

【０１０６】実施例９８ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-ジメチルアミノ
エトキシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
塩酸塩 (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェ
ニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の化合
物)０.６２ｇ(１.６ミリモル)を乾燥ＤＭＦ３０ｍｌに
溶解した。塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩０.５８ｇ
(４.０ミリモル)およびＫ２ＣＯ３０.５６ｇ(４.０ミリ
モル)を添加し、その反応混合物を２０時間還流した。
Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固
させ、ＡcＯＥtに溶解し、Ｈ２Ｏおよび２０％クエン酸
で洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性
とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、
分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固さ
せた。その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.４％濃Ｎ
Ｈ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：２
で、ついで０.６％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ
２／ＭｅＯＨ８６：１０で溶出して粗製生成物８５ｍｇ
を得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処
理して標題化合物７５ｍｇを得た。 Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして 融点＝70℃(分解) 分子量＝490.05 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3600;3100;1650;1550cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):10.28(s br,1H);9.50(d,1
H);8.10(d,1H);7.96(dd,2H);7.78(m,1H);7.67-7.61(m,2
H);7.61-7.51(m,3H);7.49-7.39(m,4H);7.33(dd,1H);5.0
8(dt,1H);3.90(t,2H);2.96(dt,2H);2.49(s,6H);1.85(m,
2H);0.97(t,3H) ＭＳ(FAB POS,チオグリセリンマトリックス,Xeガス,8ke
V,熱源50℃):454(MH+)Example 98 (S) -N- (α-ethylbenzyl) -3- (2-dimethylaminoethoxy) -2-phenylquinoline-4-carboxamide hydrochloride (S) -N- (α-ethyl) 0.62 g (1.6 mmol) of (benzyl) -3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide (compound of Example 85) was dissolved in 30 ml of dry DMF. 0.58 g of dimethylaminoethyl chloride hydrochloride
(4.0 mmol) and K 2 CO 3 was added 0.56 g (4.0 mmol) and the reaction mixture was refluxed for 20 hours.
K 2 CO 3 was filtered off and the mixture was evaporated to dryness under vacuum, dissolved in AcOEt and washed with H 2 O and 20% citric acid. The aqueous layer was made alkaline with 2N NaOH and extracted with EtOAc; the organic layer was washed with brine,
Separate, dry over Na 2 SO 4 and evaporate to dryness under vacuum. The residue was subjected to flash chromatography on 230-400 mesh silica gel, 0.4% concentrated N
CH 2 Cl 2 / MeOH 98: 2 containing H 4 OH
And then CH 2 Cl containing 0.6% concentrated NH 4 OH
2 / MeOH86: eluting with 10 crude product 85mg
Which was dissolved in EtOAc and treated with HCl / Et 2 O to give 75 mg of the title compound. As C 29 H 31 N 3 O 2 .HCl Melting point = 70 ° C. (decomposition) Molecular weight = 490.05 IR (Nujol): 3600; 3100; 1650; 1550 cm −1 300 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 10.28 (s br, 1H); 9.50 (d, 1
H); 8.10 (d, 1H); 7.96 (dd, 2H); 7.78 (m, 1H); 7.67-7.61 (m, 2
H); 7.61-7.51 (m, 3H); 7.49-7.39 (m, 4H); 7.33 (dd, 1H); 5.0
8 (dt, 1H); 3.90 (t, 2H); 2.96 (dt, 2H); 2.49 (s, 6H); 1.85 (m,
2H); 0.97 (t, 3H) MS (FAB POS, thioglycerin matrix, Xe gas, 8 ke
V, heat source 50 ° C): 454 (MH +)

【０１０７】実施例９９ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アセチルアミノ-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニル
キノリン-４-カルボキシアミド(実施例６９の化合物)
０.４０ｇ(１.０５ミリモル)を、無水酢酸２５ｍｌ中、
７０℃にて１時間、ついで１００℃にて３時間加熱し
た。ついで、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固さ
せ、その残渣をＥtＯＡcに溶解し；その溶液を水、飽和
ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥して真空下にて蒸発乾固させた。その粗製生成物
(０.３９ｇ)をシリカゲル・フラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製し、ヘキサン／ＥtＯＡc／濃Ｎ
Ｈ４ＯＨ、各々、７０：３０：０.５の混合液で溶出し
て、純粋化合物０.２ｇを得、これをアセトンから再結
晶化させて標題化合物０.１４ｇを得た。 Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２として 融点＝268-269℃ 分子量＝423.52 Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;1670;1640;1555;1525cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.65(s,1H);9.05(d,1H);8.
10(d,1H);7.80(t,1H);7.70-7.50(m,4H);7.45-7.20(m,8
H);5.08(dt,1H);1.85(m,2H);1.60(s,3H);0.97(t,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70eV;200μA):423(M+.);381;334;28
9;261;247;218Example 99 (S) -N- (α-ethylbenzyl) -3-acetylamino-2-
Phenylquinoline-4-carboxamide (S) -N- (α-ethylbenzyl) -3-amino-2-phenylquinoline-4-carboxamide (compound of Example 69)
0.40 g (1.05 mmol) in 25 ml of acetic anhydride
Heat at 70 ° C. for 1 hour, then at 100 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was then evaporated to dryness under vacuum and the residue was dissolved in EtOAc; the solution was washed with water, saturated NaHCO 3 solution, brine, dried over Na 2 SO 4 and dried under vacuum Evaporated to dryness. The crude product
(0.39 g) was purified by silica gel flash column chromatography, hexane / EtOAc / conc.
Elution with a mixture of H 4 OH, 70: 30: 0.5 each gave 0.2 g of pure compound, which was recrystallized from acetone to give 0.14 g of the title compound. Melting point = 268-269 ° C. Molecular weight = 423.52 as C 27 H 25 N 3 O 2 I.R. (KBr): 3230; 1670 ; 1640; 1555; 1525cm -1 300MHz 1 H NMR (DMSO-d 6): 9.65 (s, 1H); 9.05 (d, 1H); 8.
10 (d, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.70-7.50 (m, 4H); 7.45-7.20 (m, 8
H); 5.08 (dt, 1H); 1.85 (m, 2H); 1.60 (s, 3H); 0.97 (t, 3H) MS (EI; heat source 200 ° C; 70 eV; 200 μA): 423 (M +.); 381 ; 334; 28
9; 261; 247; 218

【０１０８】実施例１００ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(３-ジメチルア
ミノプロポキシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシ
アミド塩酸塩 (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の
化合物)１.２ｇ(３.１ミリモル)を乾燥ＴＨＦ１５ｍｌ
に溶解した。Ｅｔ２Ｏ １０ｍｌに溶解した塩化 ３-ジ
メチルアミノプロピル１.０ｇ(８.２ミリモル)、Ｋ２Ｃ
Ｏ３１.３ｇ(９.４ミリモル)およびＫＩ０.１６ｇを添
加し、その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、つい
で２時間還流した。さらに、各時点でＥｔ２Ｏ １０ｍ
ｌに溶解した０.７７ｇ(６.３ミリモル)、１.０ｇ(８.
２ミリモル)、０.６ｇ(４.９ミリモル)およびさらなる
０.６ｇ(４.９ミリモル)の塩化 ３-ジメチルアミノプロ
ピルおよび幾分かのＫＩを１２時間毎に添加し、その反
応物を還流した。Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真
空下にて蒸発乾固させ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏおよ
び２０％クエン酸で洗浄した。その水性層を２Ｎ Ｎａ
ＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブ
ラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空
下にて蒸発乾固させた。その残渣を２３０-４００メッ
シュシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付
し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ
ｅＯＨ９５：５で溶出して粗製生成物０.９ｇを得、こ
れをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して標
題化合物０.６２ｇを得た。 Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして 融点＝108℃(分解) 分子量＝504.08 [α]Ｄ ２０＝-16.0(c＝0.5、MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1655;1545cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ10.55(s br,1H);9.35(d,
1H);8.09(d,1H);7.92(dd,2H);7.76(ddd,1H);7.65-7.51
(m,5H);7.48-7.40(m,4H);7.31(dd,1H);5.10(dt,1H);3.7
2-3.62(m,2H);2.75-2.60(m,2H);2.58(d,3H);2.56(d,3
H);1.90-1.67(m,4H);1.00(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):467(M+.);466;395;58Example 100 (-)-(S) -N- (α-ethylbenzyl) -3- (3-dimethylaminopropoxy) -2-phenylquinoline-4-carboxamide hydrochloride (-)-(S ) -N- (α-ethylbenzyl) -3-hydroxy-2-
Phenylquinoline-4-carboxamide (the compound of Example 85) (1.2 g, 3.1 mmol) was added to dry THF (15 ml).
Was dissolved. 1.0 g (8.2 mmol) of 3-dimethylaminopropyl chloride dissolved in 10 ml of Et 2 O, K 2 C
1.3 g (9.4 mmol) of O 3 and 0.16 g of KI were added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then refluxed for 2 hours. Further, at each time point, Et 2 O 10 m
0.77 g (6.3 mmol), 1.0 g (8.
0.6 mmol (4.9 mmol) and an additional 0.6 g (4.9 mmol) of 3-dimethylaminopropyl chloride and some KI are added every 12 hours and the reaction is refluxed. did. K 2 CO 3 was filtered off and the mixture was evaporated to dryness under vacuum, dissolved in EtOAc and washed with H 2 O and 20% citric acid. The aqueous layer was washed with 2N Na
Basified with OH and extracted with EtOAc; the organic layer was washed with brine, separated, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness under vacuum. The residue was subjected to flash chromatography on 230-400 mesh silica gel, CH 2 Cl 2 / M containing 0.5% concentrated NH 4 OH.
Elution with 95: 5 MeOH gave 0.9 g of the crude product, which was dissolved in EtOAc and treated with HCl / Et 2 O to give 0.62 g of the title compound. As C 30 H 33 N 3 O 2 .HCl Melting point = 108 ° C. (decomposition) Molecular weight = 504.08 [α] D 20 = -16.0 (c = 0.5, MeOH) IR (KBr): 3400; 3080; 1655; 1545 cm -1 300 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.55 (s br, 1 H); 9.35 (d,
1H); 8.09 (d, 1H); 7.92 (dd, 2H); 7.76 (ddd, 1H); 7.65-7.51
(m, 5H); 7.48-7.40 (m, 4H); 7.31 (dd, 1H); 5.10 (dt, 1H); 3.7
2-3.62 (m, 2H); 2.75-2.60 (m, 2H); 2.58 (d, 3H); 2.56 (d, 3
H); 1.90-1.67 (m, 4H); 1.00 (t, 3H) MS (EI; heat source 180 ° C; 70 V; 200 mA): 467 (M +.); 466; 395; 58

【０１０９】実施例１０１ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-フタロ
イル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシア
ミド塩酸塩 (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の
化合物)１.９ｇ(５.０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ
に溶解した。ＴＨＦ１５ｍｌに溶解した臭化 ２-フタル
イミドエチル３.８ｇ(１４.９ミリモル)、Ｋ２ＣＯ３
２.０ｇ(１４.５ミリモル)およびＫＩ ０.２５ｇを添加
し、その反応混合物を室温にて２.５時間撹拌し、つい
で２時間還流した。臭化２-フタルイミドエチル１.９ｇ
(７.４ミリモル)および幾分かのＫＩを添加し、その反
応物をさらに３.５時間還流した。臭化２-フタルイミド
エチル０.５ｇ(２.０ミリモル)および幾分かのＫＩを再
度添加し、その混合物を５時間還流した。Ｋ２ＣＯ３を
濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＣＨ２
Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層をＮａ
２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。その残
渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含
有するヘキサン／ＥtＯＡc８０：２０、ついで０.５％
濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／ＥtＯＡc６０：４０
で溶出して精製生成物２.６ｇを得、これをｉＰｒ２Ｏ
でトリチュレートして標題化合物２.５ｇを得た。 Ｃ３５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４として 融点＝172-175℃ 分子量＝555.64 [α]Ｄ ２０＝-16.3(c＝0.5,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3280;3060;2960;1780;1715;1660;1530cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.27(d,1H);8.03(d,1H);
7.92-7.84(m,4H);7.78-7.69(m,3H);7.60-7.53(m,2H);7.
46-7.38(m,4H);7.27(dd,1H);7.13-7.04(m,3H);4.96(dt,
1H);3.92-3.78(m,2H);3.72-3.55(m,2H);1.78(dq,2H);0.
93(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):555(M+.),526,421,174Example 101 (-)-(S) -N- (α-ethylbenzyl) -3- [2- (1-phthaloyl) ethoxy] -2-phenylquinoline-4-carboxamide hydrochloride (-) -(S) -N- (α-ethylbenzyl) -3-hydroxy-2-
1.9 g (5.0 mmol) of phenylquinoline-4-carboxamide (the compound of Example 85) was added to 20 ml of dry THF.
Was dissolved. 3.8 g (14.9 mmol) of 2-phthalimidoethyl bromide dissolved in 15 ml of THF, K 2 CO 3
2.0 g (14.5 mmol) and 0.25 g of KI were added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours and then refluxed for 2 hours. 1.9 g of 2-phthalimidoethyl bromide
(7.4 mmol) and some KI were added and the reaction was refluxed for an additional 3.5 hours. 0.5 g (2.0 mmol) of 2-phthalimidoethyl bromide and some KI were added again and the mixture was refluxed for 5 hours. The K 2 CO 3 is filtered off and the mixture is evaporated to dryness under vacuum, CH 2 CO 3
Dissolved in Cl 2 and washed with H 2 O. The organic layer is Na
Dried over 2 SO 4 and evaporated to dryness under vacuum. The residue was subjected to flash chromatography on 230-400 mesh silica gel, hexane / EtOAc 80:20 containing 0.5% concentrated NH 4 OH, then 0.5%.
Hexane / EtOAc containing concentrated NH 4 OH 60:40
To give 2.6 g of the purified product, which is iPr 2 O
Trituration afforded 2.5 g of the title compound. As C 35 H 29 N 3 O 4 Melting point = 172-175 ° C. Molecular weight = 555.64 [α] D 20 = -16.3 (c = 0.5, MeOH) IR (KBr): 3280; 3060; 2960; 1780; 1715 ; 1660; 1530cm -1 300MHz 1 H NMR (DMSO-d 6): δ9.27 (d, 1H); 8.03 (d, 1H);
7.92-7.84 (m, 4H); 7.78-7.69 (m, 3H); 7.60-7.53 (m, 2H); 7.
46-7.38 (m, 4H); 7.27 (dd, 1H); 7.13-7.04 (m, 3H); 4.96 (dt,
1H); 3.92-3.78 (m, 2H); 3.72-3.55 (m, 2H); 1.78 (dq, 2H); 0.
93 (t, 3H) MS (EI; heat source 180 ° C; 70 V; 200 mA): 555 (M +.), 526,421,174

【０１１０】実施例１０２ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-アミノエト
キシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸
塩 (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-フタロ
イル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシア
ミド塩酸塩(実施例１０１の化合物)２.２ｇ(３.９ミリ
モル)を９６％ＥｔＯＨ１５０ｍｌに溶解し、ヒドラジ
ン水和物０.３８ｍｌ(７.８ミリモル)をその煮沸溶液に
添加し、ついでそれを４時間還流した。さらに、０.４
ｍｌ(８.２ミリモル)、０.２ｍｌ(４.１ミリモル)、０.
２ｍｌ(４.１ミリモル)、０.４ｍｌ(８.２ミリモル)お
よび０.４ｍｌ(８.２ミリモル)のヒドラジン水和物を１
２時間毎に添加し、その反応混合物を還流し続けた。つ
いで、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、Ｈ２
Ｏ ２０ｍｌに溶解し、冷却し、濃ＨＣｌ１０ｍｌで酸
性化した。その混合物を１時間煮沸し、冷却し；フタル
ヒドラジドを濾別した。水性層をＥtＯＡcで洗浄し、つ
いで２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出
し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。その残渣を２３
０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーに付し、１.２％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＥt
ＯＡc／ＭｅＯＨ９６：４で溶出して精製生成物を得、
これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理し
て、標題化合物１.２ｇを得た。 Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして 融点＝119℃(分解) 分子量＝462.00 [α]Ｄ ２０＝-19.4(c＝0.5，MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1640;1545cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.45(d,1H);8.09(d,1H);
8.00(dd,1H);7.94(s br,3H);7.76(ddd,1H);7.65-7.51
(m,4H);7.48-7.40(m,3H);7.31(dd,1H);5.09(dt,1H);3.8
3(t,2H);2.72(m,2H);1.93-1.80(m,2H);0.99(t,3H) ＭＳ(FAB POS,チオグリセリンマトリックス;Xeガス,8ke
V；熱源50℃):426(MH+)Example 102 (-)-(S) -N- (α-ethylbenzyl) -3- (2-aminoethoxy) -2-phenylquinoline-4-carboxamide hydrochloride (-)-(S) 2.2 g (3.9 mmol) of -N- (α-ethylbenzyl) -3- [2- (1-phthaloyl) ethoxy] -2-phenylquinoline-4-carboxamide hydrochloride (compound of Example 101) Was dissolved in 150 ml of 96% EtOH and 0.38 ml (7.8 mmol) of hydrazine hydrate was added to the boiling solution, which was then refluxed for 4 hours. In addition, 0.4
ml (8.2 mmol), 0.2 ml (4.1 mmol), 0.2 ml.
2 ml (4.1 mmol), 0.4 ml (8.2 mmol) and 0.4 ml (8.2 mmol) of hydrazine hydrate
Added every 2 hours, the reaction mixture continued to reflux. The reaction mixture was then evaporated to dryness under vacuum and H 2
Dissolved in 20 ml of O, cooled and acidified with 10 ml of concentrated HCl. The mixture was boiled for 1 hour and cooled; the phthalhydrazide was filtered off. The aqueous layer was washed with EtOAc, then made alkaline with 2N NaOH, and extracted with EtOAc; the organic layer was washed with brine, separated, and Na 2 SO 4
And evaporated to dryness under vacuum. The residue is 23
0-400 Flash chromatography on mesh silica gel, containing 1.2% concentrated NH 4 OH Et
Elution with OAc / MeOH 96: 4 gave the purified product,
This was dissolved in EtOAc and treated with HCl / Et 2 O to give 1.2 g of the title compound. As C 27 H 27 N 3 O 2 .HCl Melting point = 119 ° C. (decomposition) Molecular weight = 462.00 [α] D 20 = −19.4 (c = 0.5, MeOH) IR (KBr): 3400; 3080; 1640; 1545 cm -1 300 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.45 (d, 1 H); 8.09 (d, 1 H);
8.00 (dd, 1H); 7.94 (s br, 3H); 7.76 (ddd, 1H); 7.65-7.51
(m, 4H); 7.48-7.40 (m, 3H); 7.31 (dd, 1H); 5.09 (dt, 1H); 3.8
3 (t, 2H); 2.72 (m, 2H); 1.93-1.80 (m, 2H); 0.99 (t, 3H) MS (FAB POS, thioglycerin matrix; Xe gas, 8 ke
V; heat source 50 ° C): 426 (MH +)

【０１１１】実施例１０３ (+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-ピロリ
ジニル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシ
アミド塩酸塩 (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の
化合物)２.０ｇ(５.２ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２５ｍｌ
に溶解した。塩化２-ピロリジノエチル１.０ｇ(７.５ミ
リモル)およびＫ ２ＣＯ３２.２ｇ(１５.９ミリモル)を
添加し、その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、つ
いで還流し；塩化２-ピロリジノエチル１.１ｇ(８.２ミ
リモル)を煮沸溶液に添加し、これを一晩還流した。Ｋ
２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固さ
せ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏおよび２０％クエン酸で
洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性と
し、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分
離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ
た。残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４Ｏ
Ｈを含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７：３で溶出し
て精製生成物１.８ｇを得、これをＥtＯＡcに溶解し、
ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物２.０ｇを得
た。 Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして 融点＝110-115℃(分解) 分子量＝516.08 [α]Ｄ ２０＝+4.5(c＝0.5,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1655;1545cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ10.50(s br,1H);9.50(d,
1H);8.10(d,1H);7.96(dd,2H);7.78(ddd,1H);7.68-7.30
(m,10H);5.10(dt,1H);3.90(m,2H);3.20(m,2H);3.00(m,2
H);2.65(m,2H);1.95-1.65(m,6H);1.94(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):479(M+.);478;383;97;8
4Example 103 (+)-(S) -N- (α-ethylbenzyl) -3- [2- (1-pyrrolid)
Dinyl) ethoxy] -2-phenylquinoline-4-carboxy
Amide hydrochloride (-)-(S) -N- (α-ethylbenzyl) -3-hydroxy-2-
Phenylquinoline-4-carboxamide (of Example 85)
Compound) 2.0 g (5.2 mmol) in dry THF 25 ml
Was dissolved. 1.0 g of 2-pyrrolidinoethyl chloride (7.5
Rimole) and K 2CO32.2 g (15.9 mmol)
And the reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes.
And refluxed; 1.1 g of 2-pyrrolidinoethyl chloride (8.2
Was added to the boiling solution, which was refluxed overnight. K
2CO3, And the mixture is evaporated to dryness under vacuum
And dissolved in EtOAc2With O and 20% citric acid
Washed. The aqueous layer was made alkaline with 2N NaOH.
And extracted with EtOAc; the organic layer was washed with brine and separated.
Release, Na2SO4And evaporated to dryness under vacuum
Was. The residue was purified on 230-400 mesh silica gel.
Flash chromatography, 0.5% concentrated NH4O
CH containing H2Cl2/ MeOH 97: 3
To give 1.8 g of purified product, which was dissolved in EtOAc
HCl / Et2Treatment with O gave 2.0 g of the title compound.
Was. C31H33N3O2HCl = 110-115 ° C (decomposition) Molecular weight = 516.08 [α]D 20= + 4.5 (c = 0.5, MeOH) IR (KBr): 3400; 3080; 1655; 1545 cm-1 300MHz1H NMR (DMSO-d6): δ10.50 (s br, 1H); 9.50 (d,
1H); 8.10 (d, 1H); 7.96 (dd, 2H); 7.78 (ddd, 1H); 7.68-7.30
(m, 10H); 5.10 (dt, 1H); 3.90 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.00 (m, 2
H); 2.65 (m, 2H); 1.95-1.65 (m, 6H); 1.94 (t, 3H) MS (EI; heat source 180 ° C; 70 V; 200 mA): 479 (M +.); 478; 383; 97; 8
Four

【０１１２】実施例１０４ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(ジメチルアミノ
アセチルアミノ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシ
アミド 窒素雰囲気下にて、(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-
３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
(実施例６９の化合物)１.１ｇ(２.８ミリモル)を温トル
エン１０ｍｌに溶解した。トルエン５ｍｌに溶解した無
水クロロ酢酸０.９６ｇ(５.６ミリモル)を滴下し、その
溶液を１時間還流した。その反応混合物を真空下にて蒸
発乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに懸濁し、氷冷２８
％Ｍｅ２ＮＨ／ＥｔＯＨ５ｍｌに滴下した。その溶液を
室温にて一晩撹拌し、ついで２８％Ｍｅ２ＮＨ／ＥｔＯ
Ｈ１５ｍｌを添加し、その反応混合物をパール装置中、
６０℃にて加熱した。その混合物を真空下にて蒸発乾固
させ、２０％クエン酸に溶解し、ＥtＯＡcで洗浄した。
水性層を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥtＯＡcで抽出
し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物１.４
ｇを得た。この生成物を温ｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレー
トして標題化合物０.８６ｇを得た。 Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２として 融点＝189-191℃ 分子量＝466.59 [α]Ｄ ２０＝-63.1(ｃ＝0.5,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;3180;1670;1630;1540cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.41(s,1H);8.97(d,1H);
8.08(d,1H);7.81(dd,1H);7.70-7.59(m,4H);7.49-7.26
(m,8H);5.00(dt,1H);2.55(s,2H);1.97(s,3H);1.90-1.65
(m,2H);0.93(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):466(M+);331;58Example 104 (-)-(S) -N- (α-ethylbenzyl) -3- (dimethylaminoacetylamino) -2-phenylquinoline-4-carboxamide Under a nitrogen atmosphere, (-) -(S) -N- (α-ethylbenzyl)-
3-amino-2-phenylquinoline-4-carboxamide
(Compound of Example 69) 1.1 g (2.8 mmol) was dissolved in 10 ml of warm toluene. 0.96 g (5.6 mmol) of chloroacetic anhydride dissolved in 5 ml of toluene was added dropwise, and the solution was refluxed for 1 hour. The reaction mixture is evaporated to dryness under vacuum, suspended in 10 ml of CH 2 Cl 2 and ice-cooled 28
% Me 2 NH / EtOH was added dropwise to 5 ml. The solution was stirred overnight at room temperature, then 28% Me 2 NH / EtO
H15 ml was added and the reaction mixture was placed in a Parr apparatus,
Heated at 60 ° C. The mixture was evaporated to dryness under vacuum, dissolved in 20% citric acid and washed with EtOAc.
The aqueous layer was basified with 2N NaOH and extracted with EtOAc; the organic layer was washed with brine, separated, and Na 2 SO 4
And evaporated to dryness in vacuo to give the crude product 1.4.
g was obtained. The product was triturated with warm i-Pr 2 O to give 0.86 g of the title compound. C 29 H 30 N 4 O 2 as mp = 189-191 ° C. The molecular weight = 466.59 [α] D 20 = -63.1 (c = 0.5, MeOH) I.R. (KBr): 3230; 3180; 1670; 1630; 1540cm -1 300 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.41 (s, 1 H); 8.97 (d, 1 H);
8.08 (d, 1H); 7.81 (dd, 1H); 7.70-7.59 (m, 4H); 7.49-7.26
(m, 8H); 5.00 (dt, 1H); 2.55 (s, 2H); 1.97 (s, 3H); 1.90-1.65
(m, 2H); 0.93 (t, 3H) MS (EI; heat source 180 ° C; 70V; 200mA): 466 (M +); 331; 58

【０１１３】実施例１０５ Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェ
ニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリ
ン-４-カルボン酸２.０ｇ(７.５ミリモル)を、乾燥ＴＨ
Ｆ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌに溶解した。 ク
ミルアミン１.０２ｇ(７.５ミリモル)およびＮ-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.１２ｇ(８.３ミ
リモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却し
た。ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解したＤＣＣ１.７１ｇ
(８.３ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて
２時間、ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジクロ
ロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾
固した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽
和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３
溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣
をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さら
に幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別
した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成
物１.４ｇを得、これを、２３０-４００メッシュシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、最初に
ヘキサン／ＥtＯＡc ９／１で、ついでヘキサン／Ｅt
ＯＡc ８／２で溶出して精製生成物０.４ｇを得、これ
をｉ-ＰｒＯＨから２回再結晶化させて標題化合物０.１
５ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として 融点＝166-169℃(分解) 分子量＝382.47 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3200;1650;1580;1535cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.56(s,1H);8.92(s br,1
H);8.00-7.94(m,3H);7.76(d br,1H);7.63-7.45(m,7H);
7.36(dd,2H);7.24(dd,1H);1.72(s,6H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):382(M+.);264;247;219;
119Example 105 N- (α, α-dimethylbenzyl) -3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide Under a nitrogen atmosphere, 3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid 2 2.0 g (7.5 mmol) in dry TH
Dissolved in 70 ml of F and 30 ml of CH 3 CN. 1.02 g (7.5 mmol) of cumylamine and 1.12 g (8.3 mmol) of N-hydroxybenzotriazole (HOBT) were added and the reaction mixture was cooled at -10 ° C. 1.71 g of DCC dissolved in 20 ml of CH 2 Cl 2
(8.3 mmol) was added dropwise and the solution was kept at -5 ° C-0 ° C for 2 hours and then at room temperature overnight. The precipitated dichlorohexylurea was filtered off and the solution was evaporated to dryness under vacuum. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 , H 2 O, saturated NaHCO 3 solution, 5% citric acid, saturated NaHCO 3
Washed with solution and brine. The organic layer is separated and Na
Dry over 2 SO 4 and evaporate to dryness under vacuum; the residue was dissolved in 20 ml of CH 2 Cl 2 and left overnight. Some more dicyclohexylurea precipitated and was filtered off. The solution was evaporated to dryness under vacuum to give 1.4 g of crude product, which was subjected to flash chromatography on 230-400 mesh silica gel, first with hexane / EtOAc 9/1, followed by 9/1. Hexane / Et
Elution with OAc 8/2 gave 0.4 g of purified product, which was recrystallized twice from i-PrOH to give the title compound 0.1.
5 g were obtained. Melting point = 166-169 ° C. (decomposition) as C 25 H 22 N 2 O 2 Molecular weight = 382.47 IR (Nujol): 3200; 1650; 1580; 1535 cm −1 300 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ9 .56 (s, 1H); 8.92 (s br, 1
H); 8.00-7.94 (m, 3H); 7.76 (d br, 1H); 7.63-7.45 (m, 7H);
7.36 (dd, 2H); 7.24 (dd, 1H); 1.72 (s, 6H) MS (EI; heat source 180 ° C; 70V; 200mA): 382 (M +.); 264; 247; 219;
119

【０１１４】実施例１０６ Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニル
キノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、３-アミノ-２-フェニルキノリン-４
-カルボン酸２.０ｇ(７.６ミリモル)を乾燥ＴＨＦ７０
ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌに溶解した。クミルアミ
ン１.０２ｇ(７.６ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.１２ｇ(８.３ミリモル)を
添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却した。ＣＨ
２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解したＤＣＣ１.７２ｇ(８.３ミ
リモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間、
ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジシクロヘキシ
ル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させ
た。残渣をＣＨ ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブ
ラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ
２２０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジ
シクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶
液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成物２.０ｇを
得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、１％濃ＮＨ４ＯＨを
含有するヘキサン／ＥtＯＡc ６／４で溶出して精製生
成物０.９ｇを得、これをヘキサン/ＥtＯＡc １/１、つ
いでｉ-ＰｒＯＨから再結晶化させて標題化合物０.４５
ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏとして 融点＝166-168℃ 分子量＝381.48 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3460;3360;3220;1667;1605;1527cm
-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.05(s,1H);7.87(dd,1
H);7.74-7.68(m,3H);7.60-7.42(m,7H);7.37(dd,2H);7.2
4(dd,1H);4.74(s,2H);1.71(s,6H) ＭＳ(EI；熱源180℃;70V;200mA):381(M+.);263;218;119Example 106 N- (α, α-dimethylbenzyl) -3-amino-2-phenyl
Quinoline-4-carboxamide Under a nitrogen atmosphere, 3-amino-2-phenylquinoline-4
-2.0 g (7.6 mmol) of carboxylic acid in dry THF 70
ml and CH3Dissolved in 30 ml of CN. Cumylami
1.02 g (7.6 mmol) of N-hydroxyben
1.12 g (8.3 mmol) of zotriazole (HOBT)
Was added and the reaction mixture was cooled at −10 ° C. CH
2Cl21.72 g of DCC (8.3 ml) dissolved in 20 ml
And the solution was added dropwise at -5 ° C-0 ° C for 2 hours.
It was then kept overnight at room temperature. Precipitated dicyclohexyl
The urea is filtered off and the solution is evaporated to dryness under vacuum
Was. CH residue 2Cl2Dissolved in H2O, saturated NaH
CO3Solution, 5% citric acid, saturated NaHCO3And
Washed in line. The organic layer is separated and Na2SO4Dry
Dry and evaporate to dryness under vacuum;2Cl
2Dissolved in 20 ml and left overnight. Some more
Cyclohexylurea precipitated and was filtered off. Its melting
The liquid was evaporated to dryness under vacuum to give 2.0 g of crude product.
This was mixed with silica gel on 230-400 mesh silica gel.
Flash chromatography, 1% concentrated NH4OH
Elution with hexane / EtOAc 6/4 containing
0.9 g of the product was obtained, which was mixed with 1/1 hexane / EtOAc.
Recrystallization from i-PrOH gave 0.45 of the title compound.
g was obtained. C25H23N3As O Melting point = 166-168 ° C Molecular weight = 381.48 IR (Nujol): 3460; 3360; 3220; 1667; 1605; 1527cm
-1 300MHz1H NMR (DMSO-d6): δ9.05 (s, 1H); 7.87 (dd, 1
H); 7.74-7.68 (m, 3H); 7.60-7.42 (m, 7H); 7.37 (dd, 2H); 7.2
4 (dd, 1H); 4.74 (s, 2H); 1.71 (s, 6H) MS (EI; heat source 180 ° C; 70V; 200mA): 381 (M +.); 263; 218; 119

【０１１５】実施例１０７ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-５-メチル-２-フェ
ニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、５-メチル-２-フェニルキノリン-４
-カルボン酸０.８０ｇ(３.０４ミリモル)を乾燥ＴＨＦ
３０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ１２ｍｌに溶解した。(Ｓ)-
(-)-α-エチルベンジルアミン０.４３ｇ(３.２０ミリモ
ル)およびＮ-ヒドロキシべンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)
０.７８ｇ(５.７８ミリモル)を添加し、その反応混合物
を-１０℃にて冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌに溶解し
たＤＣＣ０.６９ｇ(３.３４ミリモル)を滴下し、その溶
液を-５℃-０℃にて２時間、ついで室温にて一晩維持し
た。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液
を真空下にて蒸発乾固させた。残渣をＣＨ ２Ｃｌ２に溶
解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、
飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機
層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾
固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに溶解し、一
晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈
殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固
させ、粗製生成物１.１５ｇを得、これを２３０-４００
メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
に付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン/Ｅt
ＯＡc６/２で溶出して精製生成物０.４７ｇを得、これ
を数滴のＥtＯＡcを含有するｉ-Ｐｒ２Ｏから再結晶化
させて標題化合物０.３６ｇを白色粉末として得た。 Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏとして 融点＝189-192℃ 分子量＝380.49 [α]Ｄ ２０＝-3.8(c＝0.5,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3280;3070;3020;1635;1545cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.20(d,1H);8.23(d,2H);
7.93(d,1H);7.78(s,1H);7.20-7.70(m,10H);5.00(dt,1
H);2.38(s ブロード,3H);1.70-1.90(m,2H);0.95(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):380(M+.);246;218Example 107 (-)-(S) -N- (α-ethylbenzyl) -5-methyl-2-fe
Nylquinoline-4-carboxamide Under a nitrogen atmosphere, 5-methyl-2-phenylquinoline-4
-0.80 g (3.04 mmol) of carboxylic acid in dry THF
30ml and CH3Dissolved in 12 ml of CN. (S)-
0.43 g of (-)-α-ethylbenzylamine (3.20 mmol
) And N-hydroxybenzotriazole (HOBT)
0.78 g (5.78 mmol) are added and the reaction mixture is added.
Was cooled at −10 ° C. CH2Cl2Dissolve in 5 ml
0.69 g (3.34 mmol) of DCC was added dropwise.
Keep the solution at -5 ° C-0 ° C for 2 hours, then at room temperature overnight
Was. The precipitated dicyclohexylurea is filtered off and the solution
Was evaporated to dryness under vacuum. CH residue 2Cl2Dissolved in
Understand, H2O, saturated NaHCO3Solution, 5% citric acid,
Saturated NaHCO3Washed with solution and brine. Organic
The layers are separated and Na2SO4And dried under vacuum
Solidify; the residue is CH2Cl2Dissolve in 10 ml and add
Left overnight. Some more dicyclohexylurea precipitates
This was filtered off. Evaporate the solution to dryness under vacuum
To give 1.15 g of crude product, which is
Flash chromatography on mesh silica gel
0.5% concentrated NH4Hexane / Et containing OH
Elution with OAc 6/2 gave 0.47 g of purified product which was
With i-Pr containing a few drops of EtOAc2Recrystallized from O
This gave 0.36 g of the title compound as a white powder. C26H24N2As O Melting point = 189-192 ℃ Molecular weight = 380.49 [α]D 20= -3.8 (c = 0.5, MeOH) IR (KBr): 3280; 3070; 3020; 1635; 1545 cm-1 300MHz1H NMR (DMSO-d6): δ9.20 (d, 1H); 8.23 (d, 2H);
7.93 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.20-7.70 (m, 10H); 5.00 (dt, 1
H); 2.38 (s broad, 3H); 1.70-1.90 (m, 2H); 0.95 (t, 3H) MS (EI; heat source 180 ° C; 70V; 200mA): 380 (M +.); 246; 218

【０１１６】実施例１０８ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-３-
メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮの１：１混合液１５
０ｍｌ中の粗製塩化３-メチル-２-フェニルキノリン-４
-カルボニル１１.０８ｇ(３９.３３ミリモル)、１-フェ
ニル-２-ヒドロキシプロピルアミン４.８７ｇ(３２.２
０ミリモル)およびＴＥＡ１０.３３ｍｌ(７４.１４ミリ
モル)から出発して、実施例１記載と同様に調製した。
沈殿したＴＥＡ塩酸塩を濾別し、濾液を真空下にて蒸発
乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍｌ)に溶解
し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、２０％クエン酸およびブラ
インで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真
空下にて蒸発乾固させて油性物１３.２３ｇを得、これ
をｉ-ＰｒＯＨ６ｍｌを含有するｉ-ＰｒＯ２(１００ｍ
ｌ)から結晶化させて標題化合物９.１４ｇを灰色がかっ
た固形物として得た。 Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２ 融点＝163-165℃ 分子量＝396.49 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3400;3260;1635;1580cm-1 Example 108 (R, S) -N- [α- (1-hydroxyethyl) benzyl] -3-
Methyl-2-phenylquinoline-4-carboxamide 1: 1 mixture of dry CH 2 Cl 2 and CH 3 CN 15
Crude 3-methyl-2-phenylquinoline-4 in 0 ml
11.08 g (39.33 mmol) of 1-carbonyl, 4.87 g (32.2 g) of 1-phenyl-2-hydroxypropylamine
0 mmol) and 10.33 ml (74.14 mmol) of TEA, prepared as described in Example 1.
The precipitated TEA hydrochloride was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness under vacuum; the residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (100 ml) and washed with saturated NaHCO 3 solution, 20% citric acid and brine. The organic solution was dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness in vacuo to give 13.23 g of an oil which was combined with i-PrO 2 containing 6 ml of i-PrOH (100 m
Crystallization from 1) gave 9.14 g of the title compound as an off-white solid. C 26 H 24 N 2 O 2 Melting point = 163-165 ° C. Molecular weight = 396.49 IR (Nujol): 3400; 3260; 1635; 1580 cm −1

【０１１７】実施例１０９ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-３-メチ
ル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２３０ｍｌ中の塩化オキサリル３.２
５ｇ(２５.６０ミリモル)、ＤＭＳＯ３.８８ｇ(４９.６
６ミリモル)、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)
ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボ
キシアミド(実施例１０８の化合物)８.２ｇ(２０.６８
ミリモル)およびＴＥＡ１５.７２ｍｌ(１１２.７６ミリ
モル)から出発して、実施例９６記載と同様に調製し
た。その反応物をＨ２Ｏ４０ｍｌでクエンチし、その有
機層を分離し、２０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液
およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ ４で
乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製標題化合物９.
４ｇを油性物として得る。この残渣油性物を２３０-４
００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、１％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／酢
酸エチル７０：３０の混合液で溶出して精製生成物７.
７ｇを得、これをＥtＯＡc／ヘキサン各々１：３の混合
液から結晶化させて純粋な標題化合物６.０ｇを得た。 Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として 融点＝156-158℃ 分子量＝394.48 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3270;3180;1735;1725;1660;1630;1
527;1460cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.53(d,1H);8.01(d,1H);
7.73(dd,1H);7.62-7.35(m,12H);5.97(d,1H);2.30(s br,
3H);2.18(s,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):394(M+.);352;351;246;
218;217Example 109 (R, S) -N- [α- (methylcarbonyl) benzyl] -3-methyl
2-Phenylquinoline-4-carboxamide dry CH2Cl2Oxalyl chloride 3.2 in 230 ml
5 g (25.60 mmol), DMSO 3.88 g (49.6
6 mmol), (R, S) -N- [α- (1-hydroxyethyl)
[Benzyl] -3-methyl-2-phenylquinoline-4-carbo
8.2 g (20.68) of xyamide (the compound of Example 108)
Mmol) and 15.72 ml (112.76 mmol) of TEA
(Mole) and prepared as described in Example 96.
Was. The reaction is2Quench with 40 ml of O
The organic layer was separated and 20% citric acid, saturated NaHCO3solution
And washed with brine. Organic solution2SO 4so
Dry and evaporate to dryness under vacuum to give crude title compound 9.
4 g are obtained as an oil. 230-4 of this residual oily substance
Flash chromatography on 00 mesh silica gel
1% concentrated NH4Hexane / vinegar containing OH
The purified product was eluted with a mixture of ethyl acetate 70:30 7.
7 g, which was mixed in a 1: 3 mixture of EtOAc / hexane
Crystallization from the liquid gave 6.0 g of pure title compound. C26H22N2O2Melting point = 156-158 ° C. molecular weight = 394.48 IR (Nujol): 3270; 3180; 1735; 1725; 1660; 1630; 1
527; 1460cm-1 300MHz1H NMR (DMSO-d6): δ9.53 (d, 1H); 8.01 (d, 1H);
7.73 (dd, 1H); 7.62-7.35 (m, 12H); 5.97 (d, 1H); 2.30 (s br,
3H); 2.18 (s, 3H) MS (EI; heat source 180 ° C; 70V; 200mA): 394 (M +.); 352; 351; 246;
218; 217

【０１１８】実施例１１０ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-４-ピリジルメチル]-２-フェ
ニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン
酸４.１２ｇ(１６.５２ミリモル)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２４
０ｍｌおよびＴＨＦ３０ｍｌに溶解した。１-(４-ピリ
ジル)-ｎ-プロピルアミン１.５０ｇ(１１.０１ミリモ
ル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)
２.２３ｇ(１６.５２ミリモル)を添加し、その反応混合
物を０℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２６ｍｌに溶解
したＤＣＣ３.４１ｇ(１６.５２ミリモル)を滴下し、そ
の溶液を０℃にて２時間維持し、ついで室温にて３６時
間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、
溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃ
ｌ２１００ｍｌに溶解し、Ｈ ２Ｏ、１０％Ｋ２ＣＯ３、
５％クエン酸およびブラインで洗浄した。有機層を分離
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；
その残渣をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌに溶解し、一晩放置し
た。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、そ
れを濾別した。溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生
成物３.５ｇを得、これをｉ-ＰｒＯＨから３回再結晶化
させて標題化合物０.９１ｇを得た。 Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏとして 融点＝218-219℃ 分子量＝367.45 Ｉ.Ｒ.(KBr):3260;3060;1648;1595;1545;1350cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.33(d,1H);8.58(d,2H);
8.33(dd,2H);8.15(d,1H);8.14(s,1H);8.03(d,1H);7.82
(dd,1H);7.66-7.52(m,4H);7.47(d,2H);5.05(dt,1H);1.8
5(dq,2H);1.00(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):367(M+.);338;232;204Example 110 (R, S) -N- [α- (ethyl) -4-pyridylmethyl] -2-fe
Nylquinoline-4-carboxamide Under a nitrogen atmosphere, 2-phenylquinoline-4-carboxamide
4.12 g (16.52 mmol) of acid in dry CH2Cl24
0 ml and 30 ml of THF. 1- (4-pyri
1.50 g of (zil) -n-propylamine (11.01 mmol
) And N-hydroxybenzotriazole (HOBT)
2.23 g (16.52 mmol) are added and the reaction mixture is added.
The thing was cooled to 0 ° C. Dry CH2Cl2Dissolve in 26ml
3.41 g (16.52 mmol) of the obtained DCC was added dropwise.
Solution at 0 ° C. for 2 hours, then at room temperature for 36 hours
While stirring. The precipitated dicyclohexylurea is filtered off,
The solution was evaporated to dryness under vacuum. The residue is CH2C
l2Dissolve in 100 ml and add H 2O, 10% K2CO3,
Washed with 5% citric acid and brine. Separate organic layer
And Na2SO4And evaporated to dryness under vacuum;
The residue is CH2Cl2Dissolve in 30 ml and leave overnight
Was. Some more dicyclohexylurea precipitates,
This was filtered off. The solution is evaporated to dryness under vacuum to give crude
3.5 g of product are obtained, which is recrystallized three times from i-PrOH
This gave 0.91 g of the title compound. C24H21N3As O Melting point = 218-219 ° C Molecular weight = 367.45 IR (KBr): 3260; 3060; 1648; 1595; 1545; 1350cm-1 300MHz1H NMR (DMSO-d6): δ9.33 (d, 1H); 8.58 (d, 2H);
8.33 (dd, 2H); 8.15 (d, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.03 (d, 1H); 7.82
(dd, 1H); 7.66-7.52 (m, 4H); 7.47 (d, 2H); 5.05 (dt, 1H); 1.8
5 (dq, 2H); 1.00 (t, 3H) MS (EI; heat source 180 ° C; 70 V; 200 mA): 367 (M +.); 338; 232; 204

【０１１９】実施例１１１ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-２-チエニルメチル]-２-フェ
ニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、１-(２-チエニル)-ｎ-プロピルアミ
ン塩酸塩１.４０ｇ(８.００ミリモル)およびＴＥＡ２.
４５ｍｌ(１７.６０ミリモル)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ ２５０
ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌに溶解した。２-フェニ
ルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.００ミリモル)お
よびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.３
０ｇ(９.６０ミリモル)を添加した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２
３０ｍｌに溶解したＤＣＣ２.４８ｇ(１２.００ミリモ
ル)を滴下し、その溶液を室温にて３６時間撹拌した。
１０％ＨＣｌ５０ｍｌを添加し、その溶液をさらに２時
間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、
有機層を１０％クエン酸および１０％Ｋ２ＣＯ ３で洗浄
した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下
にて蒸発乾固させた。粗製生成物を２３０-４００メッ
シュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン／ＥtＯＡc／ＣＨ２Ｃｌ２ ８０:１５:０.
５の混合液で溶出して黄色油性物２.０ｇを得、これを
トルエン／ヘキサンの混合液から結晶化させて純粋な標
題化合物０.９ｇを白色結晶物として得た。 Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２ＯＳとして 融点＝134-137℃ 分子量＝372.49 Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;3060;1630;1590;1545cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.33(d,1H);8.30(dd,2
H);8.15(d,1H);8.13(d,1H);8.08(s,1H);7.84(ddd,1H);
7.68-7.51(m,4H);7.44(dd,1H);7.11(d,1H);7.02(dd,1
H);5.33(dt,1H);2.10-1.88(m,2H);1.05(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):372(M+.);343;232;204Example 111 (R, S) -N- [α- (ethyl) -2-thienylmethyl] -2-fe
Nilquinoline-4-carboxamide Under a nitrogen atmosphere, 1- (2-thienyl) -n-propylamido
Hydrochloride 1.40 g (8.00 mmol) and TEA 2.
45 ml (17.60 mmol) in dry CH2Cl 250
ml and CH3Dissolved in 30 ml of CN. 2-pheny
2.0 g (8.00 mmol) of quinoline-4-carboxylic acid
And N-hydroxybenzotriazole (HOBT) 1.3
0 g (9.60 mmol) were added. Dry CH2Cl2
2.48 g of DCC dissolved in 30 ml (12.00 mM
) Was added dropwise, and the solution was stirred at room temperature for 36 hours.
50 ml of 10% HCl are added and the solution is added for another 2 hours.
While stirring. The precipitated dicyclohexylurea is filtered off,
Organic layer with 10% citric acid and 10% K2CO 3Cleaning with
did. The organic layer is separated and Na2SO4And dried under vacuum
And evaporated to dryness. 230-400 mesh crude product
For flash chromatography on silica gel
And hexane / EtOAc / CH2Cl2 80: 15: 0.
Elution with the mixture of 5 gave 2.0 g of a yellow oil, which was
Crystallized from a toluene / hexane mixture to give pure
0.9 g of the title compound was obtained as white crystals. C23H20N2As OS, melting point = 134-137 ° C. molecular weight = 372.49 IR (KBr): 3230; 3060; 1630; 1590; 1545cm-1 300MHz1H NMR (DMSO-d6): δ9.33 (d, 1H); 8.30 (dd, 2
H); 8.15 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.84 (ddd, 1H);
7.68-7.51 (m, 4H); 7.44 (dd, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.02 (dd, 1
H); 5.33 (dt, 1H); 2.10-1.88 (m, 2H); 1.05 (t, 3H) MS (EI; heat source 180 ° C; 70 V; 200 mA): 372 (M +.); 343; 232; 204

【０１２０】実施例１１２ (+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ジメチルアミノ
メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸
塩 ３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸５.６０
ｇ(２１.２７ミリモル)をジクロロエタン１００ｍｌに
溶解した。Ｎ-ブロモスクシンイミド７.６０ｇ(４２.５
０ミリモル)および過酸化ジベンゾイル０.５２ｇ(２.０
０ミリモル)を添加し、その溶液を２４時間還流した。
その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、３３％Ｍｅ
２ＮＨ／ＥｔＯＨ １００ｍｌに懸濁し、室温にて一晩
撹拌した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、２０％
Ｋ２ＣＯ３５０ｍｌに溶解し、再度、真空下にて蒸発乾
固させた。水５０ｍｌを添加し、その残渣および溶液を
３７％ＨＣｌで酸性化し、真空下にて蒸発乾固させた。
その粗製残渣およびＴＥＡ１０.８ｍｌ(７７.２０ミリ
モル)をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌ、ＴＨＦ５０ｍｌおよび
ＣＨ３ＣＮ１００ｍｌに溶解した。(Ｓ)-(-)-α-エチル
ベンジルアミン３.００ｇ(２２.２０ミリモル)、Ｎ-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.７８ｇ(５.
７８ミリモル)およびＤＣＣ１１.９ｇ(５７.９０ミリモ
ル)を添加し、その溶液を室温にて一晩撹拌した。沈殿
したジシクロヘキシル尿素を濾別し、有機層を真空下に
て蒸発乾固させた。その茶色油性物残渣をＣＨ２Ｃｌ２
１００ｍｌに溶解し、沈殿物を濾別した。濾液を４０％
クエン酸で３回抽出した。固形Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し
た水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し；有機溶液をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて茶色油性物１
０ｇを得た。粗製生成物を２３０-４００メッシュシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｉ-
Ｐｒ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２ ９：１の混合液で溶出して白
色固形物２.５ｇを得、これをトルエンに溶解して一晩
放置した。ＤＣＵ沈殿を濾過し、その溶液をエタノール
を含有するＨＣｌで処理し、真空下にて蒸発乾固させ
た。その粗製生成物をトルエン／ＥｔＯＨの混合液から
再結晶化させて純粋な標題化合物０.７ｇを無色結晶物
として得た。 Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ.ＨＣｌとして 融点＝１６４-１６７℃ 分子量＝460.02 [α]Ｄ ２０＝＋25.3(c＝1,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr)：3440;3150;3020;3560;1650;1540cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６,353K):δ9.70(s br,1H)；8.
10(d,1H)；7.85(dd,1H);7.80(s br,1H);7.70-7.10(m,12
H);5.15(dt,1H);4.38-4.20(m,2H);2.30(s,3H);2.22(s,6
H);2.10-1.82(m,2H);1.00(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):423(M+.),380,288Example 112 (+)-(S) -N- (α-ethylbenzyl) -3-dimethylaminomethyl-2-phenylquinoline-4-carboxamide hydrochloride 3-methyl-2-phenylquinoline-4 -Carboxylic acid 5.60
g (21.27 mmol) were dissolved in 100 ml of dichloroethane. 7.60 g (42.5 g) of N-bromosuccinimide
0.5 mmol) and 0.52 g (2.0 mmol) of dibenzoyl peroxide.
(0 mmol) was added and the solution was refluxed for 24 hours.
The reaction mixture was evaporated to dryness under vacuum and 33% Me
Suspended in 100 ml of 2 NH / EtOH and stirred at room temperature overnight. The solution is evaporated to dryness under vacuum, 20%
Dissolved in 50 ml of K 2 CO 3 and again evaporated to dryness under vacuum. 50 ml of water were added, the residue and the solution were acidified with 37% HCl and evaporated to dryness under vacuum.
The crude residue and 10.8 ml (77.20 mmol) of TEA were dissolved in 50 ml of CH 2 Cl 2 , 50 ml of THF and 100 ml of CH 3 CN. 3.00 g (22.20 mmol) of (S)-(-)-α-ethylbenzylamine, 0.78 g of N-hydroxybenzotriazole (HOBT) (5.
78 mmol) and 11.9 g (57.90 mmol) of DCC were added and the solution was stirred at room temperature overnight. The precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the organic layer was evaporated to dryness under vacuum. The brown oily residue is washed with CH 2 Cl 2
The precipitate was dissolved in 100 ml and the precipitate was separated by filtration. 40% filtrate
Extracted three times with citric acid. The aqueous layer was basified with solid K 2 CO 3 and extracted with CH 2 Cl 2; the organic solution Na 2 S
Dry over O 4 and evaporate to dryness under vacuum to give a brown oil 1
0 g was obtained. The crude product was subjected to flash chromatography on 230-400 mesh silica gel to give i-
Elution with a mixture of Pr 2 O / CH 2 Cl 2 9: 1 yielded 2.5 g of a white solid, which was dissolved in toluene and left overnight. The DCU precipitate was filtered, the solution was treated with HCl containing ethanol and evaporated to dryness under vacuum. The crude product was recrystallized from a toluene / EtOH mixture to give 0.7 g of pure title compound as colorless crystals. As C 28 H 29 N 3 O.HCl Melting point = 164-167 ° C. Molecular weight = 460.02 [α] D 20 = + 25.3 (c = 1, MeOH) IR (KBr): 3440; 3150; 3020; 3560 ; 1650; 1540cm -1 300MHz 1 H NMR (DMSO-d 6, 353K): δ9.70 (s br, 1H); 8.
10 (d, 1H); 7.85 (dd, 1H); 7.80 (s br, 1H); 7.70-7.10 (m, 12
H); 5.15 (dt, 1H); 4.38-4.20 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.22 (s, 6
H); 2.10-1.82 (m, 2H); 1.00 (t, 3H) MS (EI; heat source 180 ° C; 70 V; 200 mA): 423 (M +.), 380,288

【０１２１】実施例１１３ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メチル-７-メトキシ-
２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２４ｍｌおよびＤＭＦ１ｍｌに入れて
溶解を補助した、粗製塩化 ３-メチル-７-メトキシ-２-
フェニルキノリン-４-カルボニル１.２７ｇ(４.０９ミ
リモル)、(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.５５ｇ
(４.０９ミリモル)およびＴＥＡ１.７１ｍｌ(１２.２７
ミリモル)から出発して実施例１記載と同様にして調製
した。その反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。真
空下にて濃縮乾固させた後、その残渣をＣＨ２Ｃｌ
２(３０ｍｌ)に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３、５％クエ
ン酸およびブラインで洗浄した。その有機溶液をＮa２
ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ、粗製生成物
１.８７ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、ヘキサ
ン／ＥtＯＡc７０：３０の混合液で溶出して黄色油性物
０.３５０ｇを得た。 Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として 分子量＝410.51 Ｉ.Ｒ.(KBr):3240;2965;2930;1635;1535;1220cm-1 Example 113 (S) -N- (α-ethylbenzyl) -3-methyl-7-methoxy-
2-Phenylquinoline-4-carboxamide Crude 3-methyl-7-methoxy-2-chloride in 24 ml of dry CH 2 Cl 2 and 1 ml of DMF to aid dissolution
1.27 g (4.09 mmol) of phenylquinoline-4-carbonyl, 0.55 g of (S)-(-)-α-ethylbenzylamine
(4.09 mmol) and 1.71 ml of TEA (12.27
(Mmol) starting as described in Example 1. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After concentrating to dryness in vacuo, the residue was washed with CH 2 Cl
2 (30 ml) and washed with 10% NaHCO 3 , 5% citric acid and brine. The organic solution is Na 2
Dry over SO 4 and evaporate to dryness in vacuo to give 1.87 g of crude product, which is subjected to flash chromatography on 230-400 mesh silica gel with a mixture of hexane / EtOAc 70:30. After elution, 0.350 g of a yellow oily substance was obtained. Molecular weight as C 27 H 26 N 2 O 2 = 410.51 IR (KBr): 3240; 2965; 2930; 1635; 1535; 1220 cm -1

【０１２２】実施例１１４ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-５-メチル-２
-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、３-アミノ-５-メチル-２-フェニル
キノリン-４-カルボン酸０.７５ｇ(２.６４ミリモル)を
乾燥ＴＨＦ３０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ１０ｍｌに溶解し
た。(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.３８ｇ(２.
８３ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール
(ＨＯＢＴ)０.６９ｇ(５.１８ミリモル)を添加し、その
反応混合物を-１０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌ
に溶解したＤＣＣ０.６１ｇ(２.９７ミリモル)を滴下
し、その溶液を-５℃-０℃に２時間維持し、５０℃にて
４時間加熱し、ついで室温にて一晩放置した。沈殿した
ジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて
蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ
２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；
その残渣をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに溶解し、一晩放置し
た。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、こ
れを濾別した。溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生
成物０.８６ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＣＨ
２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ４ＯＨ、各々９０：１０：
０.５で溶出して標題化合物０.４１ｇを油性物として得
た。 Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏとして 分子量＝395.50 Ｉ.Ｒ.(KBr):3480;3390;3230;3020;1635;1615;1545cm-1 Example 114 (S) -N- (α-ethylbenzyl) -3-amino-5-methyl-2
-Phenylquinoline-4-carboxamide Under a nitrogen atmosphere, 0.75 g (2.64 mmol) of 3-amino-5-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid was dissolved in 30 ml of dry THF and 10 ml of CH 3 CN. . 0.38 g of (S)-(-)-α-ethylbenzylamine (2.
83 mmol) and N-hydroxybenzotriazole
0.69 g (5.18 mmol) of (HOBT) was added and the reaction mixture was cooled to -10 ° C. CH 2 Cl 2 5 ml
0.61 g (2.97 mmol) of DCC dissolved in was added dropwise, and the solution was kept at -5 ° C-0 ° C for 2 hours, heated at 50 ° C for 4 hours, and then left overnight at room temperature. The precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the solution was evaporated to dryness under vacuum. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 and H
2 O, saturated NaHCO 3 solution, 5% citric acid, saturated Na
Washed with HCO 3 solution and brine. The organic layer is separated, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness under vacuum;
The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 10ml, and left overnight. Some more dicyclohexylurea precipitated and was filtered off. The solution was evaporated to dryness under vacuum to give 0.86 g of crude product, which was subjected to flash chromatography on 230-400 mesh silica gel, CH
2 Cl 2 / MeOH / concentrated NH 4 OH, each 90:10:
Elution at 0.5 gave 0.41 g of the title compound as an oil. Molecular weight as C 26 H 25 N 3 O = 395.50 IR (KBr): 3480; 3390; 3230; 3020; 1635; 1615; 1545 cm -1

【０１２３】実施例１１５ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メトキシ-５-メチル-
２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、３-メトキシ-５-メチル-２-フェニ
ルキノリン-４-カルボン酸１.２９ｇ(４.４０ミリモル)
を乾燥ＴＨＦ４０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ２０ｍｌに溶解
した。(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.６３ｇ
(４.６２ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール(ＨＯＢＴ)１.１３ｇ(８.３６ミリモル)を添加し、
その反応混合物を-１０℃にて冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２
５ｍｌに溶解したＤＣＣ１.０ｇ(４.８４ミリモル)を滴
下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間維持し、５０℃
にて４時間加熱し、ついで室温にて一晩放置した。沈殿
したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下
にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解
し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽
和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層
を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固
させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解し、一晩
放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿
し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固さ
せて粗製生成物２.４５ｇを得、これを２３０-４００メ
ッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン/ＥtＯ
Ａc７：２で溶出して標題化合物０.２８ｇを油性物とし
て得た。 Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として 分子量＝410.52 Ｉ.Ｒ.(KBr):3270;3020;1635;1535cm-1 Example 115 (S) -N- (α-ethylbenzyl) -3-methoxy-5-methyl-
2-Phenylquinoline-4-carboxamide 1.29 g (4.40 mmol) of 3-methoxy-5-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid under a nitrogen atmosphere
Was dissolved in 40 ml of dry THF and 20 ml of CH 3 CN. 0.63 g of (S)-(-)-α-ethylbenzylamine
(4.62 mmol) and 1.13 g (8.36 mmol) of N-hydroxybenzotriazole (HOBT) were added,
The reaction mixture was cooled at -10 <0> C. CH 2 Cl 2
1.0 g (4.84 mmol) of DCC dissolved in 5 ml was added dropwise and the solution was kept at -5 ° C-0 ° C for 2 hours,
For 4 hours, and then left overnight at room temperature. The precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the solution was evaporated to dryness under vacuum. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 and washed with H 2 O, saturated NaHCO 3 solution, 5% citric acid, saturated NaHCO 3 solution and brine. The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness under vacuum; the residue was dissolved in 20 ml of CH 2 Cl 2 and left overnight. Some more dicyclohexylurea precipitated and was filtered off. The solution was evaporated to dryness under vacuum to give the crude product 2.45 g, which was subjected to flash chromatography on 230-400 mesh silica gel, containing 0.5% concentrated NH 4 OH hexane / EtO
Elution with Ac 7: 2 gave 0.28 g of the title compound as an oil. Molecular weight as C 27 H 26 N 2 O 2 = 410.52 IR (KBr): 3270; 3020; 1635; 1535 cm -1

【０１２４】[0124]

【表３４】 [Table 34]

【０１２５】[0125]

【表３５】 [Table 35]

【０１２６】[0126]

【発明の効果】本発明の新規な非ペプチドＮＫ３アンタ
ゴニストは、従来のペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニ
ストに比べて、代謝的な観点から極めて安定であり、ア
トピー性皮膚炎などの皮膚疾患および痒疹の治療に用い
ることができる。EFFECT OF THE INVENTION The novel non-peptide NK 3 antagonists of the present invention, compared to conventional peptidic NK 3 receptor antagonists are extremely stable metabolic standpoint, skin disorders and prurigo such as atopic dermatitis Can be used for the treatment of

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 13/02 13/02 13/12 13/12 17/06 17/06 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 カルロ・ファリナ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチ オニ (72)発明者 ジュゼッペ・アルナルド・マリア・ジャル ディナ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチ オニ (72)発明者 マリオ・グルグニ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチ オニ (72)発明者 ルカ・フランチェスコ・ラベリア イタリア、ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチ オニ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 AA27 NA14 ZA061 ZA081 ZA121 ZA161 ZA181 ZA331 ZA341 ZA591 ZA621 ZA661 ZA811 ZA891 ZB111 ZB131 ZC411 ZC412 4C086 AA01 AA02 BC27 BC29 GA02 GA03 GA07 GA08 GA10 GA12 GA16 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA33 ZA34 ZA59 ZA62 ZA66 ZA81 ZA89 ZB11 ZB13 ZC41 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 11/02 A61P 11/02 13/02 13/02 13/12 13/12 17/06 17/06 25 / 04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 111 43/00 111 (72) Inventor Carlo Farina Milan, Italy 20021 Baranzate, Via Zamberetti (No indication of address) Smithkline Beecham Pharmaciuti Societa per Achioni (72) Inventor Giuseppe・ Analdo Maria Giardina Milan, Italy 20021, Baranzate, Via Zamberetti (No address) Smithkline Beecham Pharmaceuti チSocieta per Achioni (72) Inventor Mario Grugni Italy, Milan 20021, Baranzate, Via Zamberetti (No address) Smithkline Beecham Pharmaciutici Societa per Achioni (72) Inventor Luca Francesco Laveria Milan, Italy 20021 Baranzate, Via Zamberetti (No address displayed) Smithkline Beecham Pharmaceuticals Societa per Achioni F-term (reference) 4C084 AA17 AA27 NA14 ZA061 ZA081 ZA181 ZA161ZA ZA331 ZA341 ZA591 ZA621 ZA661 ZA811 ZA891 ZB111 ZB131 ZC411 ZC412 4C086 AA01 AA02 BC27 BC29 GA02 GA03 GA07 GA08 GA10 GA12 GA16 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA33 ZA31 ZA33

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 ＮＫ３受容体アンタゴニストおよび医薬
上許容される担体を含む、痙攣性疾患（例えば、癲
癇）、腎不全、尿失禁、眼球炎症、炎症性痛、食事失調
症（食物取り込み阻害）、アレルギー性鼻炎、神経性疾
患（例えば、アルツハイマー病）、乾癬、ハンチントン
舞踏病および鬱病の治療に用いるための医薬組成物。1. A containing NK 3 receptor antagonists, and a pharmaceutically acceptable carrier, convulsive disorders (e.g., epilepsy), renal failure, urinary incontinence, ocular inflammation, inflammatory pain, diet dystonia (food intake inhibition) A pharmaceutical composition for use in the treatment of allergic rhinitis, neurological diseases (eg, Alzheimer's disease), psoriasis, Huntington's chorea and depression. 【請求項２】 尿失禁の治療に用いるための請求項１記
載の医薬組成物。2. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is used for treating urinary incontinence. 【請求項３】 ＮＫ３アンタゴニストが、式(Ｉ)： 【化１】 [式中：Ａｒは、所望により置換されていてもよいフェ
ニル、ナフチルもしくはＣ５− ７シクロアルカジエニル
基、または所望により置換されていてもよい、芳香族特
性を有し、５〜１２個の環原子を含み、Ｓ、Ｏ、Ｎから
選択される４個までのヘテロ原子を環中または各環中に
含む単または縮合複素環基；Ｒは、直鎖または分岐鎖の
Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４ −７
シクロアルキルアルキル、所望により置換されていても
よいフェニルまたはフェニルＣ１−６アルキル、所望に
より置換されていてもよい、ＯおよびＮから選択される
４個までのヘテロ原子を含む５-員複素芳香族環、ヒド
ロキシＣ１− ６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルキルアミノアルキル、ジＣ １−６アルキルア
ミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ
１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニ
ル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ
１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノ
カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ
１−６アルキルアミノカルボニル、ハロゲノＣ１−６ア
ルキル；あるいは、Ａｒに環化した場合には、基-(ＣＨ
２)ｐ-(ここにｐは２または３)を形成し；Ｒ１およびＲ
２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素
またはＣ １−６の直鎖または分岐鎖のアルキル、または
一緒になって-(ＣＨ２)ｎ-基(ここに、ｎは３、４また
は５を表す)を形成し；あるいは、Ｒ１はＲと一緒にな
って基-(ＣＨ２)ｑ-(ここに、ｑは２、３、４または５)
を形成し；Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていて
もよく、独立して、水素、Ｃ１− ６の直鎖または分岐鎖
のアルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、Ｃ１−６
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、
カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、Ｃ
１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ア
シルオキシ、フタルイミド、アミノ、モノ-およびジ-Ｃ
１−６アルキルアミノ、-Ｏ(ＣＨ２)ｒ-ＮＴ２(ここに
ｒは２、３または４、Ｔは水素またはＣ１−６アルキ
ル、あるいは隣接する窒素と一緒になって形成される
基： 【化２】 ここで、ＶおよびＶ１は、独立して、水素または酸素、
ｕは０、１または２である）；-Ｏ(ＣＨ２)ｓ-ＯＷ
２(ここに、ｓは２、３または４で、Ｗは水素またはＣ
１−６アルキル)；ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルキル、アシル
アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアシルアミ
ノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアシルアミノであ
る）であり；４個までのＲ３置換基がキノリン核中に存
在し得；あるいは、Ｒ４がＲ５と共にアリールのように
環化する場合はＲ４は基-(ＣＨ２)ｔ-(ここに、ｔは
１、２または３)であり；Ｒ５は、分岐鎖または直鎖の
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ ４−７
シクロアルキルアルキル、所望により置換されていても
よいアリール、または所望により置換されていてもよ
い、芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含み、
Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を環中
または各環中に含む単または縮合複素環基；Ｘは、Ｏ、
ＳまたはＮ-Ｃ≡Ｎ]で示される化合物である、請求項１
記載の医薬組成物。3. NK3The antagonist has the formula (I):[Wherein, Ar represents an optionally substituted
Nil, naphthyl or C5- 7Cycloalkadienyl
Group, or optionally substituted aromatic feature
Having 5 to 12 ring atoms, from S, O, N
Up to four selected heteroatoms in the ring or in each ring
A mono- or fused heterocyclic group containing R;
C1-8Alkyl, C3-7Cycloalkyl, C4 -7
Cycloalkylalkyl, optionally substituted
Good phenyl or phenyl C1-6Alkyl, as desired
Selected from O and N, which may be more substituted
5-membered heteroaromatic ring containing up to 4 heteroatoms, hydr
Roxy C1- 6Alkyl, amino C1-6Alkyl, C
1-6Alkylaminoalkyl, di-C 1-6Alkyria
Minoalkyl, C1-6Acylaminoalkyl, C
1-6Alkoxyalkyl, C1-6Alkyl carboni
Le, carboxy, C1-6Alkoxycarbonyl, C
1-6Alkoxycarbonyl C1-6Alkyl, amino
Carbonyl, C1-6Alkylaminocarbonyl, di-C
1-6Alkylaminocarbonyl, halogeno C1-6A
Alkyl; or when cyclized to Ar, the group-(CH
2)p-(Where p is 2 or 3); R1And R
2May be the same or different and are independently hydrogen
Or C 1-6Linear or branched alkyl, or
Together-(CH2)n-Groups (where n is 3, 4 or
Represents 5);1Is with R
Tte group-(CH2)q-(Where q is 2, 3, 4 or 5)
To form R;3And R4Are the same or different
Independently, hydrogen, C1- 6Straight or branched chain of
Alkyl, C1-6Alkenyl, aryl, C1-6
Alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, cyano,
Carboxy, carboxamide, sulfonamide, C
1-6Alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, a
Siloxy, phthalimide, amino, mono- and di-C
1-6Alkylamino, -O (CH2)r-NT2(here
r is 2, 3 or 4, T is hydrogen or C1-6Archi
Or formed with adjacent nitrogen
Group:Where V and V1Is independently hydrogen or oxygen,
u is 0, 1 or 2); -O (CH2)s-OW
2(Where s is 2, 3 or 4 and W is hydrogen or C
1-6Alkyl); hydroxyalkyl, aminoalkyl
, Mono- or di-alkylaminoalkyl, acyl
Amino, alkylsulfonylamino, aminoacylamido
, Mono- or di-alkylaminoacylamino
Up to four R's3Substituent is present in the quinoline nucleus
Or R4Is R5Like aryl with
R for cyclization4Is a group-(CH2) t- (where t is
1, 2 or 3); R5Is a branched or straight chain
C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, C 4-7
Cycloalkylalkyl, optionally substituted
Good aryl, or optionally substituted
Having aromatic character, containing 5 to 12 ring atoms,
Up to 4 heteroatoms selected from S, O, N in the ring
Or a single or fused heterocyclic group contained in each ring; X is O,
S or N—C≡N].
A pharmaceutical composition according to claim 1. 【請求項４】 ＮＫ３アンタゴニストが、ＡｒがＣ
１−６アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい
フェニル、チエニルまたはＣ５−７シクロアルカジエニ
ル基である化合物である、請求項１記載の医薬組成物。4. NK 3 antagonists, Ar is C
The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a compound which is a phenyl, thienyl or C5-7 cycloalkadienyl group optionally substituted with 1-6 alkyl or halogen.
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Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT940391E (en) 1994-05-27 2004-12-31 Glaxosmithkline Spa QUINOLINE DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF THE TAQUICININ RECEPTOR NK3
AR004735A1 (en) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa CHINOLEIN 4-AMIDO SUBSTITUTED, A PROCEDURE FOR ITS PREPARATION, A PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT CONTAINS THEM AND THE USE OF THE SAME FOR THE PREPARATION OF A MEDICINAL PRODUCT.
AU757836B2 (en) * 1995-11-24 2003-03-06 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivatives
GB9524137D0 (en) * 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
SK66798A3 (en) * 1995-11-24 1999-01-11 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivative, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing the same and its use
WO1998041506A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel quinoline- and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions and methods of inhibiting calpain
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
EP0983262B1 (en) * 1997-05-23 2003-07-09 GlaxoSmithKline S.p.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
US20010012846A1 (en) * 1997-05-23 2001-08-09 Glardina Giuseppe Arnaldo Maria Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-2 and NK-3 receptor antagonists
EP1652840A3 (en) * 1997-09-17 2006-05-17 Smithkline Beecham Corporation (-)-(S)-N-(.alpha.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide
AP1201A (en) * 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.
US6083944A (en) * 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
AR021354A1 (en) * 1998-11-20 2002-07-17 Smithkline Beecham Spa PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A QUINOLINE DERIVATIVE COMPOUND AND A PROCEDURE TO PREPARE A PHARMACEUTICAL COMPOSITION
GB9825554D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
US6780875B2 (en) * 1998-11-20 2004-08-24 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-3 and NK-2 receptor antagonists
ATE290862T1 (en) * 1999-01-25 2005-04-15 Smithkline Beecham Corp ANTI-ANDROGENS AND METHODS FOR TREATING DISEASES
US7037922B1 (en) * 2000-03-10 2006-05-02 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: NK3 receptor ligands
CA2368455A1 (en) 1999-03-29 2000-10-05 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives as nk-3 and/or gaba(a) receptor ligands
WO2000064877A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
WO2002013825A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Smithkline Beecham P.L.C. Novel pharmaceutical use of quinnoline derivatives
GB0028964D0 (en) * 2000-11-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6540733B2 (en) * 2000-12-29 2003-04-01 Corazon Technologies, Inc. Proton generating catheters and methods for their use in enhancing fluid flow through a vascular site occupied by a calcified vascular occlusion
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
JP2004525183A (en) * 2001-04-11 2004-08-19 グラクソスミスクライン・ソシエタ・ペル・アチオニ Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-3 and NK-2 receptor antagonists
US20040152727A1 (en) * 2001-05-18 2004-08-05 Hay Douglas William Pierre Novel use
CA2493854A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitor
GB0228287D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0228288D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (en) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK1711530T3 (en) 2003-12-22 2009-12-14 Glaxo Group Ltd Nogo-A neutralizing immunoglobulins for the treatment of neurological disorders
AU2005214159A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
EP1729751A1 (en) * 2004-03-25 2006-12-13 Smithkline Beecham Corporation Use of an nk3 antagonist for the treatment of bipolar disorders
JP2007530702A (en) * 2004-03-30 2007-11-01 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Spray-dried pharmaceutical composition
ES2656017T3 (en) * 2004-06-24 2018-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Conveyor modulators of the ATP binding cassette
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
GB0417559D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0417560D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0425076D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425075D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425077D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0428233D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2008542367A (en) * 2005-06-03 2008-11-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Quinoline derivatives as NK-3 antagonists
KR20080031871A (en) * 2005-06-23 2008-04-11 아스트라제네카 아베 Quinoline 3-sulfonate esters as nk3 receptor modulators
GB0515580D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20080194623A1 (en) * 2005-08-02 2008-08-14 Labaw Clifford S Method for the Synthesis of Quinoline Derivatives
JP2009504640A (en) * 2005-08-11 2009-02-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Amidoalkylpyridylquinolines as modulators of the NK-3 receptor
JP2009504642A (en) * 2005-08-11 2009-02-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Oxopyridylquinolinamide as modulator of NK-3 receptor
CN101268052A (en) * 2005-09-21 2008-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 N-oxo-heterocycle and N-oxo-alkyl quinoline-4-carboxamides as NK-3 receptor ligands
AR058051A1 (en) * 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab ALQUILNITRILO QUINOLINAS. OBTAINING PROCESS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS.
AR057130A1 (en) 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab ALKYL SULFOXIDE QUINOLINS AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION
TW200804288A (en) * 2005-12-12 2008-01-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
GB0525662D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
JP2009521468A (en) * 2005-12-24 2009-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Quinolin-4-one derivatives as regulators of ABC transporters
PL1993360T3 (en) 2005-12-28 2017-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP1981882A4 (en) * 2006-01-27 2009-11-18 Astrazeneca Ab Amide substituted quinolines
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
AR065806A1 (en) 2007-03-22 2009-07-01 Astrazeneca Ab DERIVATIVES OF QUINOLINA, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM AND USES FOR THE TREATMENT OF Rheumatoid ARTHRITIS.
US8173639B2 (en) 2007-04-26 2012-05-08 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
WO2008131779A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
EP2188260A1 (en) * 2007-08-22 2010-05-26 Allergan, Inc. Therapeutic quinoline and naphthalene derivatives
WO2009049791A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled nk3 receptor antagonist
US8106073B2 (en) 2007-11-30 2012-01-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives 057
AU2009264365A1 (en) 2008-06-23 2009-12-30 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
US8242134B2 (en) 2008-09-15 2012-08-14 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
BRPI0919694A2 (en) * 2008-10-20 2015-12-08 Lundbeck & Co As H compound, pharmaceutical compound, use of a compound, and method of treating a disease.
PL2408750T3 (en) 2009-03-20 2016-02-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW201143768A (en) 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
TW201144311A (en) 2010-03-12 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US9346814B2 (en) 2012-01-17 2016-05-24 Universiteit Antwerp FAP inhibitors
CA2865519C (en) 2012-02-27 2018-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl0-5-hydroxyphenyl-1]-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxamide for treating cystic fibrosis
CN102702099A (en) * 2012-06-21 2012-10-03 江苏恩华药业股份有限公司 Preparation method of (S)-3-hydroxy-2-phenyl-N-(1-phenylpropyl) quinoline-4-formamide
BR112015026519A2 (en) 2013-04-19 2017-07-25 Astrazeneca Ab nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (sop)
EP3915560A1 (en) 2014-06-25 2021-12-01 Emory University Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists
WO2016004035A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai 2-aryl-4-quinolinecarboxamide derivatives for treating thyroid diseases
CA2960324A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10117864B2 (en) 2015-03-18 2018-11-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
HUE047732T2 (en) * 2015-05-18 2020-05-28 Nerre Therapeutics Ltd Nk-1/nk-3 receptor antagonist for the treatment of hot flushes
WO2017072629A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical combination of nk3 receptor antagonist and biguanides
WO2017153231A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n-cyclo-2-aryl-isoquinolinone-4-carboxamides and use thereof
WO2017153234A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n-cyclo-2-aryl-quinoline-4-carboxamides and use thereof
WO2017153235A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n-cyclo-3-aryl-1-naphthamides and use thereof
CN105884626B (en) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 A kind of synthetic method of 2 aminoidan derivatives and products thereof
TWI770157B (en) * 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 Substituted n-arylethyl-2-aminoquinoline-4-carboxamides and use thereof
JP7107963B2 (en) * 2017-04-10 2022-07-27 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト Substituted N-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and uses thereof
EP3704271A4 (en) 2017-11-02 2021-09-08 California Institute of Technology Neurokinin antagonists and uses thereof
EP3881843A4 (en) * 2018-11-15 2022-08-03 Kyushu University, National University Corporation Prophylactic or therapeutic agent and medicinal composition for il-31-mediated disease

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1560489A (en) * 1976-05-21 1980-02-06 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions
FR2538388B1 (en) 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab NOVEL NAPHTHALENE- OR AZANAPHTHALENECARBOXAMIDE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
DE3905339A1 (en) 1989-02-22 1990-09-06 Basf Ag CHINOLINE-4-CARBONATEURED DERIVATIVES AND THEIR USE
US5037835A (en) * 1989-10-24 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US4992448A (en) * 1989-10-24 1991-02-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
EP0449565B1 (en) * 1990-03-26 1997-05-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Photosensitive material for electrophotography
EP0585913B1 (en) * 1992-09-04 1997-12-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
PT940391E (en) * 1994-05-27 2004-12-31 Glaxosmithkline Spa QUINOLINE DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF THE TAQUICININ RECEPTOR NK3
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
RO114445B1 (en) 1999-04-30
DE69533408T2 (en) 2005-09-08
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DZ1889A1 (en) 2002-02-17
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CA2191352A1 (en) 1995-12-07
IL113844A0 (en) 1995-08-31
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PL186665B1 (en) 2004-02-27
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IL113844A (en) 2005-05-17
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AU2616495A (en) 1995-12-21
NZ287442A (en) 1998-05-27
HK1003884A1 (en) 1998-11-13
TW533199B (en) 2003-05-21
EP0940391B1 (en) 2004-08-18
EP0940391A3 (en) 1999-11-10
AR037069A2 (en) 2004-10-20
KR100316571B1 (en) 2002-05-30

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