JP2002179566A - Skin care preparation - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a skin care preparation comprising a new bleaching ingredient capable of exhibiting excellent actions of prophylactic and symptom ameliorating effects on pigmentation of the skin such as dermal stains or ephelides and having high safety and good preservation stability. SOLUTION: This skin care preparation is obtained by formulating a compound represented by the formula 1 and/or its salt.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、高いメラニン生成
抑制作用を有すると共に皮膚刺激性、毒性が少なく安全
性にすぐれた新規美白成分を含み、シミ、ソバカス等の
皮膚の色素沈着の予防並びに症状改善に有効な皮膚外用
剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel whitening ingredient which has a high inhibitory effect on melanin production and is highly safe with little skin irritation and toxicity, and prevents and suppresses skin pigmentation such as spots and freckles. It relates to an external preparation for skin which is effective for improvement.

【０００２】[0002]

【従来の技術】日焼け或いは加齢に伴って生ずる色素沈
着、特にシミ、ソバカスを予防或いは改善し、皮膚を美
麗かつ健常な状態に保持することを目的として、従来よ
り種々の美白剤が提案され、それらを配合した化粧料が
上市されている。しかしながら、それら従来の美白剤に
よっては、美白・美肌化効果と皮膚安全性の双方を十分
満足せしめることは困難であり、かかる点の改善された
美白剤並びにこれを含む皮膚外用剤が求められている。2. Description of the Related Art Various whitening agents have been proposed for the purpose of preventing or improving pigmentation, especially spots and freckles, which occur with sunburn or aging, and for keeping the skin beautiful and healthy. , And cosmetics containing them are on the market. However, it is difficult for these conventional whitening agents to sufficiently satisfy both the whitening / beautifying effect and the skin safety. Therefore, a whitening agent having an improved point and a skin external preparation containing the same are required. I have.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、上述の
如き従来技術の問題点に鑑み、有効性と安全性の双方を
満足し得る新たな美白成分を見出すべく鋭意研究を行っ
た結果、後記特定の化合物が上記の目的に合致し、これ
によって美白・美肌化効果と皮膚安全性にすぐれた皮膚
外用剤の提供が可能となることを知り本発明を完成し
た。SUMMARY OF THE INVENTION In view of the above-mentioned problems of the prior art, the present inventors have conducted intensive studies in order to find a new whitening component capable of satisfying both efficacy and safety. The present inventors have found that a specific compound described below meets the above-mentioned object, and this makes it possible to provide an external preparation for skin excellent in whitening / beautifying effect and skin safety, and completed the present invention.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】即ち本発明は、下記の式
１That is, the present invention provides the following formula 1

【化２】 で示される化合物［コハク酸モノ-（３-カルボキシ-４-
ヒドロキシ-フェニル）エステル］及び／又はその塩を
配合したことを特徴とする皮膚外用剤である。式１の化
合物の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩などの
無機塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩などの
有機塩等が挙げられる。Embedded image [A succinic acid mono- (3-carboxy-4-
[Hydroxy-phenyl) ester] and / or a salt thereof. Salts of the compounds of formula 1 include, for example, sodium salts, potassium salts,
Examples thereof include inorganic salts such as calcium salts, magnesium salts, and ammonium salts, and organic salts such as diethylamine salts and triethylamine salts.

【０００５】式１の化合物は、後に試験例に示すとお
り、Ｂ１６メラノーマ細胞を用いたメラニン生成抑制試
験に於いて顕著な抑制作用を示すと共に皮膚刺激性が極
めて低く安全性にもすぐれており、本発明によれば高い
美白効果と皮膚安全性とを兼ね具えた皮膚外用剤が提供
される。[0005] As shown in the test examples, the compound of formula 1 has a remarkable inhibitory action in a melanin production inhibitory test using B16 melanoma cells, has extremely low skin irritation and is excellent in safety. ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the skin external preparation which provided high whitening effect and skin safety is provided.

【０００６】以下、本発明について詳細に説明する。本
発明の皮膚外用剤で配合成分として用いる式１の化合物
は、２，５−ジヒドロキシ安息香酸を、コハク酸もしく
はその反応性誘導体(以下、それらを総称してコハク酸
化合物という）、好ましくは無水コハク酸と、エステル
生成条件下に反応せしめることによって製造することが
できる。反応は、好適にはピリジン、アルカリ添加ジメ
チルホルムアミドなどの塩基性溶媒中、２，５−ジヒド
ロキシ安息香酸１当量に対して１〜１．３当量のコハク
酸化合物を用い、５０〜６０℃に１〜３時間保持するこ
とによって行われる。反応中、２，５−ジヒドロキシ安
息香酸の酸化を防ぐため、反応系内を窒素、アルゴンな
どの不活性気体で置換しておくことが望ましい。コハク
酸化合物としてコハク酸それ自体を用いる場合は、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）などの脱水剤
を反応液中に共存せしめる。Hereinafter, the present invention will be described in detail. The compound of the formula 1 used as a compounding component in the external preparation for skin of the present invention is obtained by converting 2,5-dihydroxybenzoic acid to succinic acid or a reactive derivative thereof (hereinafter collectively referred to as a succinic acid compound), preferably anhydrous It can be produced by reacting with succinic acid under ester-forming conditions. The reaction is preferably carried out in a basic solvent such as pyridine or alkali-added dimethylformamide using 1 to 1.3 equivalents of a succinic acid compound per 1 equivalent of 2,5-dihydroxybenzoic acid at 50 to 60 ° C. This is done by holding for ~ 3 hours. In order to prevent the oxidation of 2,5-dihydroxybenzoic acid during the reaction, it is desirable to replace the inside of the reaction system with an inert gas such as nitrogen or argon. When succinic acid itself is used as the succinic acid compound, a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCCD) is allowed to coexist in the reaction solution.

【０００７】反応終了後、反応液に過剰の酸、例えば希
塩酸等を加えると目的の式１の化合物が結晶として析出
するのでこれをろ取して粗結晶を得る。この粗結晶の精
製は、必要に応じてこれを水洗した上、好適には水／エ
タノール混液、特にエタノール含量が３０〜６０（Ｖ／
Ｖ）％程度の該混液から再結晶することによって行わ
れ、これによって純度が99.5％を越える高純度の式１の
化合物が白色結晶として得られる。又、収率も６５〜７
５％程度と極めて高い。After completion of the reaction, if an excess acid, for example, dilute hydrochloric acid, is added to the reaction solution, the desired compound of the formula 1 precipitates as a crystal, which is collected by filtration to obtain a crude crystal. The crude crystals can be purified by washing with water if necessary, and preferably a mixed solution of water / ethanol, particularly an ethanol content of 30 to 60 (V /
V) by recrystallization from the mixture to give high purity compounds of formula 1 with a purity of more than 99.5% as white crystals. Also, the yield is 65-7.
It is extremely high at about 5%.

【０００８】このように高純度品を容易に製造し得るこ
とは、工業用原料、特に安全性を要求される生体適用原
料としてみたとき大きな利点であることは言うまでもな
い。It is needless to say that the ability to easily produce a high-purity product as described above is a great advantage when viewed as an industrial raw material, particularly a biological application raw material that requires safety.

【０００９】なお、２，５−ジヒドロキシ安息香酸は２
位と５位にそれぞれ水酸基を有するが、上記した反応条
件下では、コハク酸化合物とのエステル生成反応は実質
上５位の水酸基でのみで起こり、２位置換誘導体或いは
２，５位ジ置換誘導体が副生してくることはなく、式１
の化合物が高収量で得られる。[0009] 2,5-dihydroxybenzoic acid is 2
Under the above reaction conditions, the ester formation reaction with the succinic acid compound occurs substantially only at the hydroxyl group at the 5-position, and the 2- or 5-disubstituted derivative under the above reaction conditions. Is not produced as a by-product.
Is obtained in high yield.

【００１０】式１の化合物を塩の形で用いる場合、塩の
調製は、式１の化合物を適宜の溶媒に溶解しておき、こ
れに所望の塩基を、モノ（一）塩もしくはジ（二）塩の
形成に必要な量だけ加える方法など常法に従って行うこ
とができる。この塩の形とした場合、式１の化合物の水
及び水性媒体に対する溶解性が増す利点があり、又水性
媒体溶液としてのｐＨが弱酸性乃至弱アルカリ性付近に
上昇することから、皮膚外用剤への配合に当たっては塩
の形とすることが好ましい。When the compound of the formula 1 is used in the form of a salt, the salt is prepared by dissolving the compound of the formula 1 in a suitable solvent, and adding the desired base to the mono (mono) salt or di (2) salt. ) It can be carried out according to a conventional method such as a method of adding only an amount necessary for salt formation. This salt form has the advantage of increasing the solubility of the compound of formula 1 in water and an aqueous medium, and increases the pH of the aqueous medium solution to a weakly acidic or weakly alkaline solution, so that it can be used as an external preparation for skin. Is preferably in the form of a salt.

【００１１】式１の化合物を、皮膚外用剤中に上記の塩
の形で配合する場合には、一旦塩を単離・精製した上で
配合することもできるが、より簡便には、遊離の酸（式
１の化合物）の溶液に所望の塩基を添加して得られる塩
溶液を配合するか、もしくは皮膚外用剤の処方中で塩を
形成せしめるようにするのがよい。又この場合、皮膚外
用剤の組成、ｐＨ等に応じて、塩はモノ（一）塩或いは
ジ（二）塩のいずれの形としてもよい。When the compound of the formula (1) is incorporated in the form of the above-mentioned salt into an external preparation for skin, the salt can be once isolated and purified and then added. A salt solution obtained by adding a desired base to a solution of the acid (the compound of the formula 1) may be blended, or a salt may be formed in the formulation of the external preparation for skin. In this case, the salt may be in the form of a mono (mono) salt or a di (di) salt depending on the composition, pH and the like of the external preparation for skin.

【００１２】本発明の皮膚外用剤中に於ける式１の化合
物或いはその塩の配合量は、一般に０．０１〜１０重量
％、好ましくは０．１〜７．０重量％、特に好ましくは
０．５〜５．０重量％の範囲である。配合量が上記の範
囲を下回ると、十分な美白・美肌化効果は得難く、一方
上記の範囲以上としても、美白効果の一層の向上は期待
し難いだけでなく、コスト面で不利となる問題等があっ
ていずれも好ましくない。The amount of the compound of formula 1 or a salt thereof in the external preparation for skin of the present invention is generally 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 7.0% by weight, and particularly preferably 0 to 10% by weight. The range is from 0.5 to 5.0% by weight. If the amount is less than the above range, it is difficult to obtain a sufficient whitening / skinning effect. On the other hand, if the amount is more than the above range, further improvement of the whitening effect is not expected, and disadvantageous in cost. All are not preferred.

【００１３】本発明の皮膚外用剤には、式１の化合物或
いはその塩と共に還元剤を配合することが好ましく、こ
れによって式１の化合物或いはその塩の保存安定性ひい
ては皮膚外用剤の保存安定性をより向上せしめることが
できる。ここで還元剤としては、例えばビタミンＣ又は
その誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、ブチルヒドロ
キシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸
プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム等が挙げられるが、
それらのうちでも特にメタ重亜硫酸ナトリウムが好まし
い。還元剤の配合量は、還元剤の種類等によって異なり
一概には言えないが、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムを
配合する場合であれば、式１の化合物或いはその塩を基
準として、その０．０１〜１．０重量％、特に０．０５
〜０．３重量％の範囲とするのがよい。The external preparation for skin of the present invention preferably contains a reducing agent together with the compound of the formula (1) or a salt thereof, whereby the storage stability of the compound of the formula (1) or the salt thereof and, consequently, the storage stability of the external preparation for skin. Can be further improved. Here, examples of the reducing agent include vitamin C or a derivative thereof, vitamin E or a derivative thereof, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, propyl gallate, and sodium metabisulfite.
Among them, sodium metabisulfite is particularly preferred. The amount of the reducing agent varies depending on the type of the reducing agent and the like, and cannot be unconditionally stated. 1.0% by weight, especially 0.05
The content is preferably in the range of 0.3 to 0.3% by weight.

【００１４】本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬部外
品、医薬等のいずれとしても使用可能であり、又その剤
形としては、例えばクリーム、乳液、ローション、軟
膏、パック、ハップ剤など用途、適用対象等に応じて多
様なものが採用できる。The external preparation for skin of the present invention can be used as any of cosmetics, quasi-drugs, medicaments, etc., and its dosage form is, for example, cream, emulsion, lotion, ointment, pack, haptic Various things can be adopted according to the use, the application object, etc.

【００１５】本発明の皮膚外用剤には、必須成分の式１
の化合物或いはその塩、さらには前記任意成分の還元剤
のほかに、通常皮膚外用剤に用いられる成分、例えば油
性成分、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、防腐・殺菌剤、
粉体成分、紫外線吸収剤、色素、香料等を必要に応じて
適宜配合することができる。The external preparation for skin of the present invention contains an essential component represented by formula 1
Compounds or salts thereof, in addition to the reducing agent of the above optional components, components commonly used in external preparations for skin, such as oily components, surfactants, humectants, thickeners, preservatives and bactericides,
Powder components, ultraviolet absorbers, dyes, fragrances, and the like can be appropriately added as necessary.

【００１６】ここで、油性成分としては、例えばオリー
ブ油、ホホバ油、ヒマシ油、大豆油、ヤシ油、パーム
油、カカオ油、メドウフォーム油などの植物由来の油脂
類；ミンク油、タートル油などの動物由来の油脂類；ミ
ツロウ、カルナウバロウ、ラノリンなどのロウ類；流動
パラフィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラ
ンなどの炭化水素類；ミリスチン酸、パルミチン酸、ス
テアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸などの脂肪
酸類；ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルア
ルコールなどの高級アルコール類；ミリスチン酸イソプ
ロピル、オレイン酸ブチル、２−エチルヘキシルグリセ
ライドなどの合成エステル類及び合成トリグリセライド
類等が挙げられる。Here, as the oily component, for example, plant-derived fats and oils such as olive oil, jojoba oil, castor oil, soybean oil, coconut oil, palm oil, cacao oil and meadowfoam oil; mink oil and turtle oil Animal-derived fats and oils; waxes such as beeswax, carnauba wax and lanolin; hydrocarbons such as liquid paraffin, vaseline, paraffin wax and squalane; fatty acids such as myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, isostearic acid; Higher alcohols such as lauryl alcohol, cetanol and stearyl alcohol; synthetic esters such as isopropyl myristate, butyl oleate, and 2-ethylhexyl glyceride; and synthetic triglycerides.

【００１７】界面活性剤としては、例えばポリオキシエ
チレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチ
レンソルビトール脂肪酸エステルなどの非イオン界面活
性剤；脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンス
ルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸
塩、ポリオキシエチレン脂肪アミン硫酸塩、ポリオキシ
エチレンアルキルフェニルエーテル硫酸塩、ポリオキシ
エチレンアルキルエーテル燐酸塩、α−スルホン化脂肪
酸アルキルエステル塩、ポリオキシエチレンアルキルフ
ェニルエーテル燐酸塩などのアニオン界面活性剤；第四
級アンモニウム塩、第一級〜第三級脂肪アミン塩、トリ
アルキルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウ
ム塩、２−アルキル−１−アルキル−１−ヒドロキシエ
チルイミダゾリニウム塩、Ｎ、Ｎ−ジアルキルモルフォ
ルニウム塩、ポリエチレンポリアミン脂肪酸アミド塩な
どのカチオン界面活性剤；Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−アル
キル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニオベタイン、Ｎ、
Ｎ、Ｎ−トリアルキル−Ｎ−アルキレンアンモニオカル
ボキシベタイン、Ｎ−アシルアミドプロピル−Ｎ′、
Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−β−ヒドロキシプロピルアンモ
ニオスルホベタインなどの両性界面活性剤等が挙げられ
る。Examples of the surfactant include polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, and polyoxyethylene cured castor. Nonionic surfactants such as oils and polyoxyethylene sorbitol fatty acid esters; fatty acid salts, alkyl sulfates, alkyl benzene sulfonates, polyoxyethylene alkyl ether sulfates, polyoxyethylene fatty amine sulfates, polyoxyethylene alkyl phenyl ethers Sulfate, polyoxyethylene alkyl ether phosphate, α-sulfonated fatty acid alkyl ester salt, polyoxyethylene alkyl phenyl ether phosphate Quaternary ammonium salts, primary to tertiary fatty amine salts, trialkylbenzylammonium salts, alkylpyridinium salts, 2-alkyl-1-alkyl-1-hydroxyethylimidazolinium salts , N, N-dialkylmorphonium salts, cationic surfactants such as polyethylenepolyamine fatty acid amide salts; N, N-dimethyl-N-alkyl-N-carboxymethylammonio betaine;
N, N-trialkyl-N-alkyleneammoniocarboxybetaine, N-acylamidopropyl-N ',
And amphoteric surfactants such as N'-dimethyl-N'-β-hydroxypropylammoniosulfobetaine.

【００１８】保湿剤としては、例えばグリセリン、プロ
ピレングリコール、ジプロピレングリコール、１、３−
ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビ
トール、キシリトール、ピロリドンカルボンナトリウム
等があり、さらに糖類、ヒアルロン酸、乳酸、尿素、高
級脂肪酸オクチルドデシル、各種アミノ酸及びそれらの
誘導体が挙げられる。Examples of humectants include glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-
Examples include butylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol, xylitol, sodium pyrrolidonecarboxylate, and further include saccharides, hyaluronic acid, lactic acid, urea, higher fatty acid octyldodecyl, various amino acids, and derivatives thereof.

【００１９】増粘剤としては、例えばカラギーナン、ア
ルギン酸、ペクチン、ローカストビーンガムなどの多糖
類；キサンタンガム、トラガントガム、グアーガムなど
のガム類；カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポ
リマー、アクリル酸・メタクリル酸共重合体などの合成
高分子類；ヒアルロン酸及びその誘導体等が挙げられ
る。Examples of the thickener include polysaccharides such as carrageenan, alginic acid, pectin and locust bean gum; gums such as xanthan gum, tragacanth gum and guar gum; cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose and hydroxyethyl cellulose; polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone; Synthetic polymers such as carboxyvinyl polymer and acrylic acid / methacrylic acid copolymer; hyaluronic acid and its derivatives;

【００２０】防腐殺菌剤としては、例えば尿素；パラオ
キシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラ
オキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルな
どのパラオキシ安息香酸エステル類；フェノキシエタノ
ール、ジクロロフェン、ヘキサクロロフェン、塩酸クロ
ルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、サリチル酸、エ
タノール、ウンデシレン酸、フェノール類、ジャマール
（イミダゾデイニールウレア）等がある。Examples of the antiseptic disinfectant include urea; paraoxybenzoic acid esters such as methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and butyl paraoxybenzoate; phenoxyethanol, dichlorophen, hexachlorophen, chlorhexidine hydrochloride, Examples include benzalkonium chloride, salicylic acid, ethanol, undecylenic acid, phenols, and jamal (imidazodeinyl urea).

【００２１】粉体成分としては、例えばセリサイト、酸
化チタン、タルク、カオリン、ベントナイト、酸化亜
鉛、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化ジルコ
ニウム、硫酸バリウム、無水ケイ酸、雲母、ナイロンパ
ウダー等がある。Examples of the powder component include sericite, titanium oxide, talc, kaolin, bentonite, zinc oxide, magnesium carbonate, magnesium oxide, zirconium oxide, barium sulfate, silicic anhydride, mica, and nylon powder.

【００２２】紫外線吸収剤としては、例えばパラアミノ
安息香酸エチル、パラジメチルアミノ安息香酸エチルヘ
キシル、サリチル酸アミル及びその誘導体、パラメトキ
シ桂皮酸エチルヘキシル、桂皮酸オクチル、２、４−ジ
ヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゾフェノン−５−スルホン酸塩、２−（２−ヒ
ドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、
ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル等がある。Examples of ultraviolet absorbers include ethyl paraaminobenzoate, ethylhexyl paradimethylaminobenzoate, amyl salicylate and derivatives thereof, ethylhexyl paramethoxycinnamate, octyl cinnamate, 2,4-dihydroxybenzophenone, 2-hydroxy-4- Methoxybenzophenone-5-sulfonate, 2- (2-hydroxy-5-methylphenyl) benzotriazole,
There are urocanic acid, ethyl urocanate and the like.

【００２３】又、その他の成分として、レシチン類、シ
ルク関連物質等を配合することもできる。Further, as other components, lecithins, silk-related substances and the like can be blended.

【００２４】本発明の皮膚外用剤には、式１の化合物の
有効性を損なわない範囲で、さらに他の生理活性成分を
配合してもよい。かかるものとしては、例えばコウジ酸
及びその誘導体（例えば、コウジ酸モノブチレート、コ
ウジ酸モノカプレート、コウジ酸モノパルミテート、コ
ウジ酸ジブチレートなどのコウジ酸エステル類或いはコ
ウジ酸エーテル類等）、アルブチン、アスコルビン酸及
びその誘導体［例えば、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン
酸エステル塩、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステル
塩などのアスコルビン酸エステル塩（塩はナトリウム
塩、マグネシウム塩など）、Ｌ−アスコルビン酸−２−
グルコシド（２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−
アスコルビン酸）、Ｌ−アスコルビン酸−５−グルコシ
ド（５−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコル
ビン酸）などのアスコルビン酸配糖体類等］、エラグ
酸、レゾルシノール誘導体（例えば、４−ｎ−ブチルレ
ゾルシノール、４−イソアミルレゾルシノール等）、ソ
ウハクヒ抽出液、ユキノシタ抽出液、米糠抽出物などの
美白成分；胎盤抽出物、コラーゲン、ニコチン酸及びそ
の誘導体(例えばニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル
等)、ビタミンＥ及びその誘導体（例えばビタミンＥニ
コチネート、ビタミンＥリノレート等）、α−ヒドロキ
シ酸類（例えば乳酸、クエン酸、α−ヒドロキシオクタ
ン酸等）、ジイソプロピルアミンジクロロアセテート、
γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸などの皮膚老化防止・
肌荒れ改善成分；ゲンチアナエキスなどの生薬抽出エキ
ス等がある。The external preparation for skin of the present invention may further contain other physiologically active ingredients as long as the effectiveness of the compound of formula 1 is not impaired. Such compounds include, for example, kojic acid and its derivatives (eg, kojic acid esters such as kojic acid monobutyrate, kojic acid monocaprate, kojic acid monopalmitate, kojic acid dibutyrate, etc.) and arbutin, ascorbic acid Acids and derivatives thereof [eg, ascorbic acid ester salts such as L-ascorbic acid-2-phosphate ester salt, L-ascorbic acid-2-sulfate ester salt (the salt is a sodium salt, a magnesium salt, etc.), L-ascorbic acid -2-
Glucoside (2-O-α-D-glucopyranosyl-L-
Ascorbic acid glycosides such as ascorbic acid), L-ascorbic acid-5-glucoside (5-O-α-D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid), ellagic acid, resorcinol derivatives (for example, 4-n -Butyl resorcinol, 4-isoamyl resorcinol, etc.), whitening ingredients such as somaria extract, yukinoshita extract, rice bran extract; placenta extract, collagen, nicotinic acid and derivatives thereof (for example, nicotinamide, benzyl nicotinate, etc.), Vitamin E and its derivatives (eg, vitamin E nicotinate, vitamin E linoleate, etc.), α-hydroxy acids (eg, lactic acid, citric acid, α-hydroxyoctanoic acid, etc.), diisopropylamine dichloroacetate,
Prevention of skin aging such as γ-amino-β-hydroxybutyric acid
An ingredient for improving skin roughness; an extract of crude drug such as gentian extract.

【００２５】次に、製造例、実施例（処方例）及び試験
例によって本発明をさらに具体的に説明する。なお、以
下に於いて部はすべて重量部を意味する。 製造例１ ２，５−ジヒドロキシ安息香酸２０ｇ（130mmol）をピ
リジン１００ｍｌに加温しながら溶解し、これに無水コ
ハク酸１６ｇ（160mmol）を加えて６０℃で１時間攪拌
した。この反応の間反応系内を窒素で置換しておいた。
反応終了後反応液に１２％塩酸５００ｍｌを加え、析出
した結晶をろ取し、水洗、乾燥して式１の化合物の粗結
晶３０ｇを得た。この粗結晶の純度は、ＨＰＬＣによる
測定で９９．７％以上であった。次にこの粗結晶を５０
％エタノール水溶液から再結晶して精製物２４ｇを得た
（収率６５％）。 ｍ.p.：173.0〜175.3℃ ＭＳ（FAB）：255 (M+H⁺)^１ Ｈ ＮＭＲ（500MHz , CDCl₃)：δ6.93(d,1H,J=9.0H
z);7.18(dd,1H,J=9.0,2.9Hz);7.56 (d,1H,J=2.9Hz);2.7
0(t,2H,J=6.1Hz);2.82(t,2H,J=6.1Hz)¹³ C NMR（500MHz,CDCl₃) :δ28.97, 29.20, 112.94,11
7.84, 122.62, 142.11, 159.47, 171.39,171.80,173.83 なお、NOEスペクトルに於いて、２，５−ジヒドロキシ
安息香酸の４位、６位のプロトンとコハク酸のプロトン
との間に相関が観察されたことにより、コハク酸は２，
５−ジヒドロキシ安息香酸に５位でエステル結合してい
ると結論される。Next, the present invention will be described more specifically with reference to production examples, examples (formulation examples) and test examples. In the following, all parts mean parts by weight. Production Example 1 20 g (130 mmol) of 2,5-dihydroxybenzoic acid was dissolved in 100 ml of pyridine while heating, and 16 g (160 mmol) of succinic anhydride was added thereto, followed by stirring at 60 ° C. for 1 hour. During the reaction, the inside of the reaction system was replaced with nitrogen.
After completion of the reaction, 500 ml of 12% hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to obtain 30 g of crude crystals of the compound of the formula 1. The purity of the crude crystals was 99.7% or more as measured by HPLC. Next, this crude crystal was
The crystals were recrystallized from an aqueous ethanol solution to obtain 24 g of a purified product (yield: 65%). m.p .: 173.0-175.3 ° C MS (FAB): 255 (M + H ⁺ ) ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.93 (d, 1H, J = 9.0H)
z); 7.18 (dd, 1H, J = 9.0,2.9Hz); 7.56 (d, 1H, J = 2.9Hz); 2.7
0 (t, 2H, J = 6.1Hz); 2.82 (t, 2H, J = 6.1Hz) ¹³ C NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ 28.97, 29.20, 112.94,11
7.84, 122.62, 142.11, 159.47, 171.39,171.80,173.83 In the NOE spectrum, a correlation was observed between the protons at the 4th and 6th positions of 2,5-dihydroxybenzoic acid and the protons of succinic acid. Thus, succinic acid is 2,
It is concluded that 5-dihydroxybenzoic acid is ester-linked at the 5-position.

【００２６】 実施例１．クリーム ［Ａ成分］ 部 流動パラフィン ５．０ ヘキサラン （注） ４．０ パラフィン ５．０ グリセリルモノステアレート ２．０ ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート ６．０ ブチルパラベン ０．１ （注）株式会社テクノーブル製 トリオクタン酸グリセリル ［Ｂ成分］ 製造例１の化合物 ３．０ 水酸化ナトリウム ０．４ グリセリン ５．０ カルボキシメチルモノステアレート ０．１ メチルパラベン ０．１ モイストン・Ｃ （注） １．０ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．２ 精製水 全量が100部となる量 （注）株式会社テクノーブル製 ＮＭＦ成分 ［Ｃ成分］ 香料 適量 上記のA成分とB成分を、それぞれ80℃以上に加熱した
後、攪拌混合した。これを50℃まで冷却した後、Ｃ成分
を加えてさらに攪拌混合してクリームを調製した。Embodiment 1 Cream [A component] part Liquid paraffin 5.0 hexalane (Note) 4.0 Paraffin 5.0 Glyceryl monostearate 2.0 Polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate 6.0 Butylparaben 0.1 (Note) Glyceryl trioctanoate manufactured by Technoble Co., Ltd. [Component B] Compound of Production Example 1 3.0 Sodium hydroxide 0.4 Glycerin 5.0 Carboxymethyl monostearate 0.1 Methyl paraben 0.1 Moiston C (Note) 1. 0 Sodium metabisulfite 0.2 Purified water Amount to make the total amount 100 parts (Note) NMF component manufactured by Technoble Co., Ltd. [Component C] Fragrance Appropriate amount After heating the above components A and B to 80 ° C or more, respectively. , Stirred and mixed. After cooling to 50 ° C., the C component was added and further stirred and mixed to prepare a cream.

【００２７】 実施例２ 乳液 ［Ａ成分］ 部 流動パラィン ６．０ ヘキサラン ４．０ ホホバ油 １．０ ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート ２．０ 大豆レシチン １．５ メチルパラベン ０．１５ エチルパラベン ０．０３ ［Ｂ成分］ 製造例１の化合物 ３．０ 水酸化ナトリウム ０．４ グリセリン ３．０ １，３−ブチレングリコール ２．０ カルボキシメチルセルロース ０．3 ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．２ 精製水 全量が１００部となる量 ［Ｃ成分］ 香料 適量 上記のＡ成分とＢ成分をそれぞれ８０℃以上に加熱した
後、攪拌混合した。これを５０℃まで冷却した後、Ｃ成
分を加えてさらに攪拌混合して乳液を調製した。Example 2 Emulsion [Component A] Part Liquid paraffin 6.0 Hexaran 4.0 Jojoba oil 1.0 Polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate 2.0 Soybean lecithin 1.5 Methylparaben 0.15 Ethylparaben 0.03 [Component B] Compound of Production Example 1 3.0 Sodium hydroxide 0.4 Glycerin 3.0 1,3-butylene glycol 2.0 Carboxymethylcellulose 0.3 Sodium hyaluronate 0.01 Sodium metabisulfite 0 2.2 Amount of purified water to make the total amount 100 parts [Component C] Perfume Appropriate amount The above-mentioned A component and B component were each heated to 80 ° C. or higher, and then stirred and mixed. After cooling to 50 ° C., the C component was added and further stirred and mixed to prepare an emulsion.

【００２８】 実施例３ ローション ［成分］ 部 製造例１の化合物 １．０ 水酸化ナトリウム ０．１５ エタノール １０．０ グリセリン ３．０ １、３−ブチレングリコール ２．０ メチルパラベン ０．２ クエン酸 ０．１ クエン酸ナトリウム ０．３ カルボキシビニルポリマー ０．１ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．２ 香料 適量 精製水 全量が１００部となる量 上記の成分を混合してローションを調製した。Example 3 Lotion [Component] Part Compound of Production Example 1 1.0 Sodium hydroxide 0.15 Ethanol 10.0 Glycerin 3.0 1,3-butylene glycol 2.0 Methylparaben 0.2 Citric acid 0. 1 Sodium citrate 0.3 Carboxyvinyl polymer 0.1 Sodium metabisulfite 0.2 Perfume Appropriate amount Purified water Amount to make the total amount 100 parts The above components were mixed to prepare a lotion.

【００２９】 実施例４ パック ［成分］ 部 ポリビニルアルコール １５．０ ヒドロキシメチルセルロース ５．０ プロピレングリコール ５．０ エタノール １０．０ メチルパラベン ０．２ 製造例１の化合物 ２．０ 水酸化ナトリウム ０．４ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．２ 香料 適量 精製水 全量が１００部となる量 上記の成分を混合してパックを調製した。Example 4 Pack [Components] Part Polyvinyl alcohol 15.0 Hydroxymethylcellulose 5.0 Propylene glycol 5.0 Ethanol 10.0 Methylparaben 0.2 Compound of Production Example 1 2.0 Sodium hydroxide 0.4 Metaweight Sodium sulfite 0.2 Perfume Appropriate amount Purified water Amount to make the total amount 100 parts The above components were mixed to prepare a pack.

【００３０】 実施例５ プレスパウダー ［Ａ成分］ 部 ベンガラ ０．５ 黄酸化鉄 １．５ 黒酸化鉄 ０．１ 酸化チタン １０．０ ナイロンパウダー ４．０ セリサイト 全量が１００部となる量 マイカ ２３．０ タルク ２５．０ 製造例１の化合物 ３．０ ［Ｂ成分］ スクワラン １．０ メチルポリシロキサン ４．０ プロピルパラベン ０．１ デヒドロ酢酸 ０．１ 流動パラフィン ２．０ 香料 適量 上記のＡ成分とＢ成分をそれぞれ混合攪拌し混合した
後、２００メッシュのタイラーメッシュの篩にかけ、得
られた混合粉末を金型に打型して均一なプレスパウダー
を調製した。Example 5 Press Powder [Component A] Part Bengala 0.5 Iron Iron Oxide 1.5 Black Iron Oxide 0.1 Titanium Oxide 10.0 Nylon Powder 4.0 Sericite Amount of 100 parts of Mica 23 2.0 Talc 25.0 Compound of Production Example 1 3.0 [Component B] Squalane 1.0 Methylpolysiloxane 4.0 Propylparaben 0.1 Dehydroacetic acid 0.1 Liquid paraffin 2.0 Perfume Appropriate amount After mixing and stirring the B components, the mixture was sieved through a 200-mesh Tyler mesh sieve, and the obtained mixed powder was pressed into a mold to prepare a uniform press powder.

【００３１】試験例１ 細胞内チロシナーゼ活性抑制作
用 ［試験方法］培養Ｂ１６マウスメラノーマ細胞を、９６
穴マイクロプレートに10,000個／穴播種し、１０％仔牛
血清（ＦＢＳ）含有イーグル最少必須培地（ＭＥＭ）
中、３７℃、５％ＣＯ２の条件下に１日間プレ培養した
後、培養液を、式１の化合物（製造例１の化合物。以下
同じ））のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を用
いて，式１の化合物の濃度が１、２、又は５ｍＭ，ＤＭ
ＳＯの濃度が１％となるように調整した１０％ＦＢＳ含
有イーグルＭＥＭで置換し、同条件で２日間培養した。
次に培養液を除去し、界面活性剤（ＴｒｉｔｏｎＸ−１
００）を添加した細胞処理液に、５ｍＭのＬ−ドーパ又
は０．２％のＭＴＴを添加して３７℃でチロシナーゼ反
応を行った後、マイクロプレートリーダー（Ｍｏｄｅｌ
１４５０、バイオラッド社製）を用い、波長４９０ｎｍ
でドーパ値を、又５７０−６３０ｎｍでＭＴＴ値をそれ
ぞれ測定した。なお比較のため、式１の化合物の代わり
にコウジ酸を添加した場合及び試料無添加の場合（ブラ
ンク）についても、同様の試験を行った。Test Example 1 Inhibitory Effect of Intracellular Tyrosinase Activity [Test Method] Cultured B16 mouse melanoma cells were
Seed 10,000 cells / well in a well microplate, Eagle minimum essential medium (MEM) containing 10% calf serum (FBS)
After pre-incubation for 1 day at 37 ° C. and 5% CO 2 in a medium, the culture solution was treated with a solution of the compound of formula 1 (the compound of Production Example 1; the same applies hereinafter) in dimethyl sulfoxide (DMSO) to obtain a solution of the formula The concentration of one compound is 1, 2, or 5 mM, DM
The cells were replaced with Eagle MEM containing 10% FBS adjusted to have an SO concentration of 1%, and cultured under the same conditions for 2 days.
Next, the culture solution was removed, and a surfactant (Triton X-1) was removed.
00) was added to the cell treatment solution, 5 mM L-dopa or 0.2% MTT was added, and a tyrosinase reaction was performed at 37 ° C., followed by a microplate reader (Model).
1450, manufactured by Bio-Rad, Inc.) at a wavelength of 490 nm.
, And the MTT value was measured at 570-630 nm. For comparison, a similar test was performed for the case where kojic acid was added instead of the compound of Formula 1 and the case where no sample was added (blank).

【００３２】［結果］上記の試験で得られたドーパ値を
図１に、又ＭＴＴ値を図２に示した。図１及び図２の結
果から、本発明の皮膚外用剤で配合成分として用いる式
１の化合物が、細胞活性の低下を伴うことなく、細胞内
チロシナーゼ活性を顕著に抑制することが判る。[Results] The dopa value obtained in the above test is shown in FIG. 1, and the MTT value is shown in FIG. From the results shown in FIGS. 1 and 2, it can be seen that the compound of formula 1 used as a compounding component in the external preparation for skin of the present invention remarkably suppresses intracellular tyrosinase activity without decreasing cell activity.

【００３３】試験例２ 皮膚刺激性評価試験 眼粘膜刺激性試験の代替法である培養ウサギ角膜細胞
（ＳＩＲＣ）を用いたニュートラルレッド取り込み試験
により、式１の化合物の皮膚刺激性を評価した。なお、
比較のため公知の美白剤であるコウジ酸及びアルブチン
についても同様の試験を行った。Test Example 2 Skin Irritation Evaluation Test The skin irritation of the compound of the formula 1 was evaluated by a neutral red uptake test using cultured rabbit corneal cells (SIRC), which is an alternative to the ocular mucosal irritation test. In addition,
For comparison, the same test was carried out for known whitening agents, kojic acid and arbutin.

【００３４】［試験方法］ＳＩＲＣを９６穴マイクロプ
レートに５０００個／穴播種し、５％仔牛血清含有イー
グル最少必須培地（ＭＥＭ）で３日間培養した後、これ
に試料を５ｍＭの濃度となるように添加し、さらに２日
間培養した。次に、ＳＩＲＣを０．０５％ニュートラル
レッド（ＮＲ）含有イーグルＭＥＭ培地で３時間培養
し、ここに得られたＳＩＲＣについてＮＲの取り込み率
を求め、その値から各試料の皮膚刺激性を評価した。[Test Method] SIRC was seeded in a 96-well microplate at 5000 cells / well, cultured in Eagle's minimum essential medium (MEM) containing 5% calf serum for 3 days, and the sample was adjusted to a concentration of 5 mM. And further cultured for 2 days. Next, the SIRC was cultured in an Eagle MEM medium containing 0.05% neutral red (NR) for 3 hours, the NR uptake rate of the obtained SIRC was determined, and the skin irritation of each sample was evaluated from the value. .

【００３５】［結果］結果を表１に示す。[Results] The results are shown in Table 1.

【表１】 [Table 1]

【００３６】表１に示す通り、式１の化合物は、既存の
美白剤に比べて皮膚に対する刺激性が少なく、該化合物
によれば安全性にすぐれた皮膚外用剤が提供される。As shown in Table 1, the compound of formula 1 is less irritating to the skin than existing whitening agents, and provides a safe external preparation for skin according to the compound.

【００３７】[0037]

【発明の効果】式１の化合物及び／又はその塩を配合し
てなる本発明の皮膚外用剤は、有効成分の上記化合物の
有するすぐれたチロシナーゼ活性抑制作用の故に、シ
ミ、ソバカスなど皮膚の色素沈着の予防或いは症状改善
に用いて有用であり、又上記化合物が皮膚刺激性が少な
く低毒性であるため安全性の点でもすぐれている。The skin external preparation of the present invention comprising the compound of formula 1 and / or a salt thereof is effective in inhibiting the tyrosinase activity of the above-mentioned compound. It is useful for preventing deposition or improving symptoms, and is also excellent in terms of safety because the above compounds have low skin irritation and low toxicity.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】図１は、試験例１の各試料のドーパ値を示すグ
ラフである（縦軸：ドーパ値）。FIG. 1 is a graph showing the dopa value of each sample of Test Example 1 (vertical axis: dopa value).

【図２】図２は、試験例１の各試料のＭＴＴ値を示すグ
ラフである（縦軸：ＭＴＴ値）。FIG. 2 is a graph showing the MTT value of each sample of Test Example 1 (vertical axis: MTT value).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｕ 7/48 7/48 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｆターム(参考） 4C083 AA122 AB032 AB232 AB242 AB352 AB432 AC022 AC102 AC122 AC302 AC342 AC371 AC392 AC422 AC482 AC842 AD072 AD092 AD112 AD152 AD272 AD282 AD332 AD572 CC02 CC04 CC05 CC07 DD17 DD27 DD31 EE10 EE16 4C206 AA01 AA02 DB29 DB57 MA01 MA04 MA83 NA06 NA14 ZA89 ZB21 ZC41 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 7/00 A61K 7/00 U 7/48 7/48 A61P 17/00 A61P 17/00 43/00 105 43/00 105 F term (reference) 4C083 AA122 AB032 AB232 AB242 AB352 AB432 AC022 AC102 AC122 AC302 AC342 AC371 AC392 AC422 AC482 AC842 AD072 AD092 AD112 AD152 AD272 AD282 AD332 AD572 CC02 CC04 CC05 CC07 DD17 DD27 DD31 EE10 EE16 4C206 AA01 MA01 DB01 MA83 NA06 NA14 ZA89 ZB21 ZC41

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式１ 【化１】 で示される化合物及び／又はその塩を配合したことを特
徴とする皮膚外用剤。(1) Formula 1 An external preparation for skin, comprising a compound represented by the formula (1) and / or a salt thereof.