JP2002161051A - Therapeutic agent for cerebral ischemic disease or the like - Google Patents

Therapeutic agent for cerebral ischemic disease or the like

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JP2002161051A
JP2002161051A JP34319296A JP34319296A JP2002161051A JP 2002161051 A JP2002161051 A JP 2002161051A JP 34319296 A JP34319296 A JP 34319296A JP 34319296 A JP34319296 A JP 34319296A JP 2002161051 A JP2002161051 A JP 2002161051A
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JP
Japan
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therapeutic agent
substance
cerebral ischemic
salts
salt
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JP34319296A
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Japanese (ja)
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Hiroshi Kushima
宏 久島
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a therapeutic agent for cerebral ischemic diseases, etc., comprising a substance having human leukocyte elastase inhibitory activity as an active ingredient. SOLUTION: This therapeutic agent for the cerebral ischemic diseases, etc., comprises a substance having a human leukocyte elastase inhibitory activity as an active ingredient.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】この発明はヒト白血球エラス
ターゼ阻害活性を有する物質を有効成分とする脳虚血性
疾患等の治療剤に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a therapeutic agent for cerebral ischemic disease and the like, which comprises a substance having human leukocyte elastase inhibitory activity as an active ingredient.

【０００２】この発明者は、ヒト白血球エラスターゼ阻
害活性を有する物質が脳虚血性疾患等の治療に有効であ
るという新知見を得、この発明を完成した。この発明の
治療剤は、脳虚血性疾患（脳梗塞症、一過性脳虚血疾
患、頭部外傷等）の治療に有効であるほか、例えばクモ
膜下出血後の脳血管攣縮症、アルツハイマー病、アルツ
ハイマー型痴呆症、脳血管性痴呆症等および他の脳血管
疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性
側索硬化症等の神経退行性疾患等の治療剤としても有効
である。[0002] The present inventors have obtained a new finding that a substance having human leukocyte elastase inhibitory activity is effective for treating cerebral ischemic disease and the like, and completed the present invention. The therapeutic agent of the present invention is effective for treating cerebral ischemic diseases (cerebral infarction, transient cerebral ischemic disease, head trauma, etc.), as well as cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, Alzheimer's disease It is also effective as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Alzheimer-type dementia, cerebrovascular dementia, and other cerebrovascular diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, and amyotrophic lateral sclerosis.

【０００３】[0003]

【発明の実施の形態】この発明は、ヒト白血球エラスタ
ーゼ阻害活性を有する物質を有効成分とする脳虚血性疾
患等の治療剤である。この発明の脳虚血性疾患等の治療
剤において有効成分として使用できるヒト白血球エラス
ターゼ阻害活性を有する物質は、ヒト白血球エラスター
ゼ阻害活性を有する物質であればいずれでもよい。すな
わち、そのような活性を有する物質は種々知られている
が、そのら公知の物質を使用することができるのみなら
ず、ヒト白血球エラスターゼ阻害活性を有するものであ
れば、新規物質も使用可能である。これらのうち、特に
好適な化合物を以下に例示する。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention is a therapeutic agent for cerebral ischemic disease and the like, comprising a substance having a human leukocyte elastase inhibitory activity as an active ingredient. The substance having human leukocyte elastase inhibitory activity that can be used as an active ingredient in the therapeutic agent for cerebral ischemic disease or the like of the present invention may be any substance having human leukocyte elastase inhibitory activity. That is, although various substances having such an activity are known, not only those known substances can be used, but also novel substances can be used as long as they have human leukocyte elastase inhibitory activity. is there. Among these, particularly preferred compounds are exemplified below.

【０００４】（１）ＷＳ７６２２Ａモノもしくはジ硫酸
エステルおよびそれらの医薬として許容される塩類：そ
れらのうち、ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二ナトリ
ウム塩およびＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二カリウ
ム塩はそれぞれ下記の物理化学的性質を有する公知物質
である（特開平４−２７９６００号公報）。(1) WS7622A mono- or disulfate and pharmaceutically acceptable salts thereof: Among them, the disodium salt of WS7622A disulfate and the dipotassium salt of WS7622A disulfate are each of the following physicochemical properties: It is a known substance having properties (JP-A-4-279600).

【０００５】 ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二ナトリウム塩： 外観：無色の結晶 溶解性：可溶：水、メタノール 不溶：クロロホルム、ｎ−ヘキサン 融点：２５７〜２６３℃（分解） 比旋光度：[α]23 D+37.5°(C=1、メタノール） 分子式：Ｃ47Ｈ61Ｎ9Ｏ19Ｓ2Ｎａ2 元素分析： 計算値：（C47H61N9O19S2Na2・6H2Oとして）： C 44.30, H 5.77, N 9.89, S 5.03, Na 3.61 % 実測値：C 44.98, H 5.90, N 10.06, S 5.00, Na 3.98 % 分子量：FAB−MS m/z 1188 (M+Na)+ 薄層クロマトグラフィー：Disodium salt of WS7622A disulfate: Appearance: colorless crystal Solubility: soluble: water, methanol Insoluble: chloroform, n-hexane Melting point: 257 to 263 ° C. (decomposition) Specific rotation: [α] 23 D + 37.5 ° (C = 1, methanol) Molecular formula: C 47 H 61 N 9 O 19 S 2 Na 2 Elemental analysis: Calculated value: (as C 47 H 61 N 9 O 19 S 2 Na 2 .6H 2 O) : C 44.30, H 5.77, N 9.89, S 5.03, Na 3.61% Found: C 44.98, H 5.90, N 10.06, S 5.00, Na 3.98% Molecular weight: FAB-MS m / z 1188 (M + Na) + thin Layer chromatography:

【表１】 赤外吸収スペクトル： νKBr max 3360, 2960, 1735, 1660, 1640, 1530, 1500,
1380, 1250, 1200,1060, 1030, 940, 890 cm-1 [Table 1] Infrared absorption spectrum: ν KBr max 3360, 2960, 1735, 1660, 1640, 1530, 1500,
1380, 1250, 1200,1060, 1030, 940, 890 cm -1

【０００６】1Ｈ核磁気共鳴スペクトル： (400MHz,D2O)δ 7.50 (1H,s) 7.27 (1H,s) 7.33-7.24 (3H,m) 6.94 (1H,q,J=7Hz) 6.85 (2H,br d,J=8Hz) 5.53 (1H,m) 5.37 (1H,m) 4.80 (1H,br s) 4.63-4.57 (2H,m) 4.53 (1H,m) 4.06 (1H,m) 3.99 (1H,d,J=10Hz) 3.56 (1H,br d,J=14Hz) 3.46 (1H,m) 2.97 (3H,s) 2.97-2.88 (2H,m) 2.72 (1H,m) 2.59 (1H,m) 2.51-2.38 (2H,m) 2.09-1.91 (4H,m) 1.82-1.60 (3H,m) 1.77 (3H,d,J=7Hz) 1.50 (3H,d,J=6.5Hz) 1.40 (1H,m) 1.11 (6H,d,J=7Hz) 0.99 (3H,d,J=6.5Hz) 0.97 (3H,d,J=6.5Hz) 1 H nuclear magnetic resonance spectrum: (400 MHz, D 2 O) δ 7.50 (1 H, s) 7.27 (1 H, s) 7.33-7.24 (3 H, m) 6.94 (1 H, q, J = 7 Hz) 6.85 ( 2H, br d, J = 8Hz) 5.53 (1H, m) 5.37 (1H, m) 4.80 (1H, br s) 4.63-4.57 (2H, m) 4.53 (1H, m) 4.06 (1H, m) 3.99 ( 1H, d, J = 10Hz) 3.56 (1H, br d, J = 14Hz) 3.46 (1H, m) 2.97 (3H, s) 2.97-2.88 (2H, m) 2.72 (1H, m) 2.59 (1H, m ) 2.51-2.38 (2H, m) 2.09-1.91 (4H, m) 1.82-1.60 (3H, m) 1.77 (3H, d, J = 7Hz) 1.50 (3H, d, J = 6.5Hz) 1.40 (1H, m) 1.11 (6H, d, J = 7Hz) 0.99 (3H, d, J = 6.5Hz) 0.97 (3H, d, J = 6.5Hz)

【０００７】13Ｃ核磁気共鳴スペクトル： (100MHz,D2O)δ 183.6 (s) 177.9 (s) 177.7 (s) 174.8 (s) 173.8 (s) 173.3 (s) 172.4 (s) 167.8 (s) 161.5 (s) 145.5 (s) 144.9 (s) 139.6 (d) 139.0 (s) 137.0 (s) 136.0 (s) 132.3 (d)×2 131.0 (d)×2 129.6 (d) 127.4 (d) 125.9 (d) 77.4 (d) 75.1 (d) 63.8 (d) 62.7 (d) 59.1 (d) 55.9 (d) 54.9 (d) 51.9 (d) 41.9 (t) 37.2 (d) 36.9 (t) 34.1 (q) 32.3 (d) 31.9 (t) 31.8 (t) 31.2 (t) 27.5 (t) 23.7 (t) 21.7 (q) 21.4 (q)×2 21.3 (q) 21.1 (q) 15.5 (q) 13 C nuclear magnetic resonance spectrum: (100 MHz, D 2 O) δ 183.6 (s) 177.9 (s) 177.7 (s) 174.8 (s) 173.8 (s) 173.3 (s) 172.4 (s) 167.8 (s) 161.5 (s) 145.5 (s) 144.9 (s) 139.6 (d) 139.0 (s) 137.0 (s) 136.0 (s) 132.3 (d) × 2 131.0 (d) × 2 129.6 (d) 127.4 (d) 125.9 ( d) 77.4 (d) 75.1 (d) 63.8 (d) 62.7 (d) 59.1 (d) 55.9 (d) 54.9 (d) 51.9 (d) 41.9 (t) 37.2 (d) 36.9 (t) 34.1 (q) 32.3 (d) 31.9 (t) 31.8 (t) 31.2 (t) 27.5 (t) 23.7 (t) 21.7 (q) 21.4 (q) × 2 21.3 (q) 21.1 (q) 15.5 (q)

【０００８】アミノ酸分析：ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エス
テルの二ナトリウム塩（１ｍｇ）を６規定塩酸（１ｍ
ｌ）、１１０℃、２０時間の条件で加水分解し、減圧乾
固して得た混合物を日立８３５型自動車アミノ酸分析計
により測定した。アミノ酸スタンダード標品として、和
光純薬工業（株）のタイプＨ（和光コード０１３−０８
３９１）とタイプＢ（０１６−０８６４１）を使用し
た。その結果、トレオニン、バリン、フェニルアラニ
ン、オルニチン、アンモニアと数種の未知ニンヒドリン
陽性成分が検出された。Amino acid analysis: Disodium salt of WS7622A disulfate (1 mg) was added to 6N hydrochloric acid (1 m
l) The mixture was hydrolyzed at 110 ° C. for 20 hours and dried under reduced pressure, and the resulting mixture was measured using a Hitachi 835 type automobile amino acid analyzer. As an amino acid standard, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. type H (Wako code 01-08)
391) and type B (016-08641). As a result, threonine, valine, phenylalanine, ornithine, ammonia and several unknown ninhydrin-positive components were detected.

【０００９】ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二ナトリ
ウム塩の部分化学構造式として、次のような式が提案さ
れる。The following formula is proposed as a partial chemical structural formula of the disodium salt of WS7622A disulfate.

【化１】 Embedded image

【００１０】 ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二カリウム塩： 外観：無色無定形粉末 溶解性：可溶：水、メタノール 不溶：クロロホルム、ｎ−ヘキサン 融点：２３０〜２３７℃（分解） 比旋光度：[α]23 D+34°(C=1、メタノール） 分子式：Ｃ47Ｈ61Ｎ9Ｏ19Ｓ2Ｋ2 元素分析： 計算値：（C47H61N9O19S2K2・６H2Oとして）： C 43.21, H 5.63, N 9.65, S 4.91, K 5.99 % 実測値： C 43.96, H 5.44, N 9.97, S 5.09, K 4.49 % 分子量：FAB−MS m/z 1236 (M+K)+ 薄層クロマトグラフィー：Dipotassium salt of WS7622A disulfate: appearance: colorless amorphous powder Solubility: soluble: water, methanol Insoluble: chloroform, n-hexane Melting point: 230-237 ° C. (decomposition) Specific rotation: [α] 23 D + 34 ° (C = 1, methanol) molecular formula: C 47 H 61 N 9 O 19 S 2 K 2 elemental analysis: calculated: as (C 47 H 61 N 9 O 19 S 2 K 2 · 6H 2 O ): C 43.21, H 5.63, N 9.65, S 4.91, K 5.99% Found: C 43.96, H 5.44, N 9.97, S 5.09, K 4.49% Molecular weight: FAB-MS m / z 1236 (M + K) + Thin layer chromatography:

【表２】 赤外吸収スペクトル： νKBr max 3360, 2960, 1735, 1660, 1640, 1530, 1500,
1405, 1380, 1250,1200, 1050, 1030, 940, 890 cm-1 [Table 2] Infrared absorption spectrum: ν KBr max 3360, 2960, 1735, 1660, 1640, 1530, 1500,
1405, 1380, 1250,1200, 1050, 1030, 940, 890 cm -1

【００１１】1Ｈ核磁気共鳴スペクトル： (400MHz,D2O)δ 7.52 (1H,s) 7.28 (1H,s) 7.34-7.25 (3H,m) 6.96 (1H,q,J=7Hz) 6.87 (2H,br d,J=8Hz) 5.56 (1H,m) 5.40 (1H,m) 4.84 (1H,br s) 4.70-4.55 (3H,m) 4.10 (1H,m) 4.03 (1H,m) 3.60 (1H,br d,J=14Hz) 3.50 (1H,m) 3.00 (3H,s) 3.00-2.85 (2H,m) 2.76 (1H,m) 2.62 (1H,m) 2.55-2.40 (2H,m) 2.12-1.95 (4H,m) 1.90-1.65 (3H,m) 1.79 (3H,d,J=7Hz) 1.53 (3H,d,J=6.5Hz) 1.45 (1H,m) 1.14 (6H,d,J=7Hz) 1.02 (3H,d,J=6.5Hz) 1.00 (3H,d,J=6.5Hz) 1 H nuclear magnetic resonance spectrum: (400 MHz, D 2 O) δ 7.52 (1H, s) 7.28 (1H, s) 7.34-7.25 (3H, m) 6.96 (1H, q, J = 7Hz) 6.87 ( 2H, br d, J = 8Hz) 5.56 (1H, m) 5.40 (1H, m) 4.84 (1H, br s) 4.70-4.55 (3H, m) 4.10 (1H, m) 4.03 (1H, m) 3.60 ( 1H, br d, J = 14Hz) 3.50 (1H, m) 3.00 (3H, s) 3.00-2.85 (2H, m) 2.76 (1H, m) 2.62 (1H, m) 2.55-2.40 (2H, m) 2.12 -1.95 (4H, m) 1.90-1.65 (3H, m) 1.79 (3H, d, J = 7Hz) 1.53 (3H, d, J = 6.5Hz) 1.45 (1H, m) 1.14 (6H, d, J = 7Hz) 1.02 (3H, d, J = 6.5Hz) 1.00 (3H, d, J = 6.5Hz)

【００１２】アミノ酸分析：ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エス
テルの二カリウム塩（１ｍｇ）を６規定塩酸（１ｍ
ｌ）、１１０℃、２０時間の条件で加水分解し、減圧乾
固して得た混合物を日立８３５型自動アミノ酸分析計に
より測定した。アミノ酸スタンダード標品として、和光
純薬工業（株）のタイプＨ（和光コード番号０１３−０
８３９１）とタイプＢ（０１６−０８６４１）を使用し
た。その結果、トレオニン、バリン、フェニルアラニ
ン、オルニチン、アンモニアと数種の未知のニンヒドリ
ン陽性成分が検出された。Amino acid analysis: The dipotassium salt of WS7622A disulfate (1 mg) was added to 6N hydrochloric acid (1 m
l) The mixture was hydrolyzed at 110 ° C. for 20 hours and dried under reduced pressure, and the resulting mixture was measured using a Hitachi 835 automatic amino acid analyzer. As an amino acid standard, type H (Wako code No. 013-0) of Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
8391) and type B (016-08641). As a result, threonine, valine, phenylalanine, ornithine, ammonia and some unknown ninhydrin-positive components were detected.

【００１３】ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二カリウ
ム塩の部分化学構造式として、次のような式が提案され
る。The following formula is proposed as a partial chemical structural formula of the dipotassium salt of WS7622A disulfate.

【化２】 Embedded image

【００１４】ＷＳ７６２２Ａモノもしくはジ硫酸エステ
ルの医薬として許容される塩としては、例えばアルカリ
金属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、
アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩など）、ア
ンモニウム塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩などの、無
機塩基あるいは有機塩基とのモノもしくはジ塩を挙げる
ことができる。The pharmaceutically acceptable salts of WS7622A mono- or disulfate include, for example, alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt and the like),
Mono- or di-salts with inorganic bases or organic bases such as alkaline earth metal salts (eg, calcium salts), ammonium salts, ethanolamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, pyridine salts and the like can be mentioned.

【００１５】上記ＷＳ７６２２Ａモノもしくはジ硫酸エ
ステルの合成のための出発物質であるＷＳ７６２２Ａ物
質もヒト白血球エラスターゼ阻害活性を有し、脳虚血性
疾患等の治療剤として使用できる。該物質は次のような
物理化学的性質を有する物質として知られている（特開
平３−２１８３８７号公報、特開平４−２７９６００号
公報）。The WS7622A substance which is a starting material for the synthesis of the above-mentioned WS7622A mono- or disulfate ester also has a human leukocyte elastase inhibitory activity and can be used as a therapeutic agent for cerebral ischemic diseases and the like. The substance is known as a substance having the following physicochemical properties (JP-A-3-21887, JP-A-4-279600).

【００１６】 ＷＳ７６２２Ａ物質の物理化学的性質： 外観：無色プリズム晶 物質の性質：酸性 呈色反応：陽性：硫酸セリウム反応、沃素蒸気反応、塩化第二鉄反応 陰性：ニンヒドリン反応、モーリッシュ反応、ドラーゲンドルフ反応 溶解性：可溶：メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール 微溶：クロロホルム、アセトン、酢酸エチル 不溶：水、ｎ−ヘキサン 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： クロロホルム−メタノール（５：１、ｖ／ｖ） Ｒｆ値 ０．５１ アセトン−メタノール（１０：１） Ｒｆ値 ０．６２ （キーゼルゲル６０Ｆ254シリカゲルプレート、メルク社）Physicochemical properties of WS7622A substance: Appearance: colorless prismatic substance Properties: acidic Color reaction: positive: cerium sulfate reaction, iodine vapor reaction, ferric chloride reaction Negative: ninhydrin reaction, Maurice reaction, Lagendorf reaction Solubility: Soluble: methanol, ethanol, n-butanol Slightly soluble: chloroform, acetone, ethyl acetate Insoluble: water, n-hexane Thin layer chromatography (TLC): chloroform-methanol (5: 1, v / v) v) Rf value 0.51 acetone-methanol (10: 1) Rf value 0.62 (Kieselgel 60F 254 silica gel plate, Merck)

【００１７】融点：２５０〜２５２℃（分解） 比旋光度：[α]23 D +36°(C=1、メタノール） ＵＶスペクトル：λMeOH max 287 nm (ε=3600) λMeOH-HCl max 287 nm λMeOH-NaOH max 298 nm 分子式：Ｃ47Ｈ63Ｎ9Ｏ13 元素分析： 計算値：（C47H63N9O13・2H2O）： C 56.56, H 6.77, N 12.63 % 実測値：C 56.65, H 6.62, N 12.27 % 分子量：FAB−MS m/z 984 (M+Na)+ 赤外吸収スペクトル： νKBr max 3400, 3300, 3060, 2980, 2940, 1735, 1710,
1690, 1670, 1660,1640, 1540, 1520, 1470, 1380, 13
30, 1300, 1260, 1220, 1200,1160, 1130, 1090, 1000,
980, 940, 920 cm-1 Melting point: 250-252 ° C. (decomposition) Specific rotation: [α] 23 D + 36 ° (C = 1, methanol) UV spectrum: λ MeOH max 287 nm (ε = 3600) λ MeOH-HCl max 287 nm λ MeOH-NaOH max 298 nm molecular formula: C 47 H 63 N 9 O 13 calcd: (C 47 H 63 N 9 O 13 · 2H 2 O): C 56.56, H 6.77, N 12.63% Found : C 56.65, H 6.62, N 12.27% Molecular weight: FAB-MS m / z 984 (M + Na) + infrared absorption spectrum: ν KBr max 3400, 3300, 3060, 2980, 2940, 1735, 1710,
1690, 1670, 1660,1640, 1540, 1520, 1470, 1380, 13
30, 1300, 1260, 1220, 1200, 1160, 1130, 1090, 1000,
980, 940, 920 cm -1

【００１８】1Ｈ核磁気共鳴スペクトル： (400MHz,CD3OD)δ 7.22-7.09 (3H,m) 6.88-6.77 (3H,m) 6.74 (1H,s) 6.46 (1H,s) 5.46 (1H,m) 5.18 (1H,s) 4.85 (1H,s) 4.77 (1H,m) 4.65 (1H,m) 4.50 (1H,m) 3.96 (1H,m) 3.91 (1H,d,J=9Hz) 3.60-3.47 (2H,m) 3.03 (1H,m) 2.90 (3H,s) 2.86 (1H,m) 2.59-2.49 (2H,m) 2.39 (1H,m) 2.29-2.16 (2H,m) 2.00 (1H,m) 1.84 (1H,m) 1.74 (3H,d,J=6Hz) 1.72-1.53 (4H,m) 1.44 (3H,d,J=6Hz) 1.12 (1H,m) 1.10 (6H,d,J=6Hz) 0.99 (3H,d,J=6Hz) 0.94 (3H,d,J=6Hz)13 Ｃ核磁気共鳴スペクトル： (100MHz,CD3OD)δ 179.7 (s) 176.3 (s) 174.7 (s) 173.3 (s) 172.4 (s) 171.4 (s) 170.3 (s) 165.8 (s) 160.2 (s) 145.7 (s) 145.6 (s) 137.5 (s) 134.0 (d) 131.4 (s) 130.6 (d)×2 129.8 (s) 129.1 (d)×2 129.1 (s) 127.6 (d) 119.1 (d) 118.0 (d) 76.0 (d) 73.4 (d) 63.1 (d) 61.4 (d) 57.1 (d) 53.6 (d) 52.7 (d) 50.5 (d) 39.9 (t) 36.1 (t) 35.8 (d) 31.8 (q) 31.0 (t) 30.8 (d) 29.9 (t) 29.7 (t) 25.2 (t) 22.3 (t) 20.2 (q) 20.0 (q)×2 19.7 (q) 19.5 (q) 13.3 (q) 1 H nuclear magnetic resonance spectrum: (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.22-7.09 (3H, m) 6.88-6.77 (3H, m) 6.74 (1H, s) 6.46 (1H, s) 5.46 (1H, m) 5.18 (1H, s) 4.85 (1H, s) 4.77 (1H, m) 4.65 (1H, m) 4.50 (1H, m) 3.96 (1H, m) 3.91 (1H, d, J = 9Hz) 3.60- 3.47 (2H, m) 3.03 (1H, m) 2.90 (3H, s) 2.86 (1H, m) 2.59-2.49 (2H, m) 2.39 (1H, m) 2.29-2.16 (2H, m) 2.00 (1H, m m) 1.84 (1H, m) 1.74 (3H, d, J = 6Hz) 1.72-1.53 (4H, m) 1.44 (3H, d, J = 6Hz) 1.12 (1H, m) 1.10 (6H, d, J = 6Hz) 0.99 (3H, d, J = 6Hz) 0.94 (3H, d, J = 6Hz) 13 C nuclear magnetic resonance spectrum: (100 MHz, CD 3 OD) δ 179.7 (s) 176.3 (s) 174.7 (s) 173.3 (s) 172.4 (s) 171.4 (s) 170.3 (s) 165.8 (s) 160.2 (s) 145.7 (s) 145.6 (s) 137.5 (s) 134.0 (d) 131.4 (s) 130.6 (d) × 2 129.8 (s) 129.1 (d) × 2 129.1 (s) 127.6 (d) 119.1 (d) 118.0 (d) 76.0 (d) 73.4 (d) 63.1 (d) 61.4 (d) 57.1 (d) 53.6 (d) 52.7 (d) 50.5 (d) 39.9 (t) 36.1 (t) 35.8 (d) 31.8 (q) 31.0 (t) 30.8 (d) 29.9 (t) 29.7 (t) 25.2 (t) 22.3 (t) 20.2 (q ) 20.0 (q) × 2 19.7 (q) 19.5 (q) 13.3 (q)

【００１９】アミノ酸分析：ＷＳ７６２２Ａ（１ｍｇ）
を６規定塩酸（１ｍｌ）、１１０℃、２０時間の条件で
加水分解し、減圧乾固して得た混合物を日立８３５型自
動アミノ酸分析計により測定した。アミノ酸スタンダー
ド標品として、和光純薬工業（株）のタイプＨ（和光コ
ード番号０１３−０８３９１）とタイプＢ（０１６−０
８６４１）を使用した。その結果、トレオニン、バリ
ン、フェニルアラニン、オルニチン、アンモニアと数種
の未知ニンヒドリン陽性成分が検出された。Amino acid analysis: WS7622A (1 mg)
Was hydrolyzed under the conditions of 6N hydrochloric acid (1 ml), 110 ° C., and 20 hours, and the mixture obtained by drying under reduced pressure was measured with a Hitachi 835-type automatic amino acid analyzer. As amino acid standard preparations, type H (Wako code number 013-08391) and type B (016-0) of Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
8641). As a result, threonine, valine, phenylalanine, ornithine, ammonia and several unknown ninhydrin-positive components were detected.

【００２０】ＷＳ７６２２Ａの部分化学構造式として、
次のような式が提案される：As a partial chemical structural formula of WS7622A,
The following formula is suggested:

【化３】 Embedded image

【００２１】ＷＳ７６２２Ａ物質の塩としては、アルカ
リ金属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩な
ど）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩な
ど）、アンモニウム塩、エタノールアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの、無機塩
基または有機塩基との塩が挙げられる。同様にヒト白血
球エラスターゼ阻害活性を有するＷＳ７６２２Ｂ、Ｃお
よびＤ物質、ならびにそれらの誘導体（特開平３−２１
８３８７号公報）も脳虚血性疾患等の治療剤として使用
できる。The salts of the WS7622A substance include alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, etc.), ammonium salt, ethanolamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt. And salts with inorganic bases or organic bases. Similarly, WS7622B, C and D substances having human leukocyte elastase inhibitory activity, and derivatives thereof (Japanese Unexamined Patent Publication No.
No. 8387) can also be used as a therapeutic agent for cerebral ischemic disease and the like.

【００２２】上記ＷＳ７６２２Ａ物質（ＷＳ７６２２
Ｂ、ＣおよびＤ物質も同様）は例えばストレプトミセス
・レシストミシフィクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
ｒｅｓｉｓｔｏｍｙｃｉｆｉｃｕｓ）Ｎｏ．７６２２株
の培養によって製造することができ、該菌株はブダペス
ト条約に基く国際寄託機関である工業技術院生命工学工
業技術研究所に、寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−２３０６の
下に寄託されている。The WS7622A substance (WS7622)
The same applies to B, C and D substances), for example, Streptomyces resistomics (Streptomyces).
resistomycicus) No. The strain can be produced by culturing strain 7622, and the strain has been deposited under the deposit number FERM BP-2306 at the Institute of Biotechnology and Industrial Technology, the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, an international depository organization based on the Budapest Treaty.

【００２３】（２）式：Equation (2):

【化４】 ［式中、Ｒ1 はカルボキシ、エステル化されたカルボキ
シおよびジ−低級アルキルカルバモイルから選ばれた１
または２の置換基を有する低級アルキル基；フェニル部
分にハロゲン、アミノまたはニトロ、アルキル部分にカ
ルボキシまたはエステル化されたカルボキシを有してい
てもよいフェニル（低級）アルキル基；ハロフェニル
基；モルホリノ基；またはモルホリノ（低級）アルキル
基を、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ低級アルキル基を、Ｘ
は−または−ＮＨ−を、Embedded image Wherein R 1 is 1 selected from carboxy, esterified carboxy and di-lower alkylcarbamoyl
Or a lower alkyl group having 2 substituents; a phenyl (lower) alkyl group optionally having halogen, amino or nitro in the phenyl portion, and carboxy or esterified carboxy in the alkyl portion; a halophenyl group; a morpholino group; Or a morpholino (lower) alkyl group, R 2 and R 3 each represent a lower alkyl group,
Represents-or -NH-,

【化５】 をそれぞれ意味する］で示されるトリフルオロメチルケ
トン誘導体およびその医薬として許容される塩。Embedded image And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００２４】（３）式：Equation (3):

【化６】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は上記（２）の化合物と同じ意味）
で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体およびその
医薬として許容される塩。Embedded image (Wherein, R 1 to R 3 have the same meanings as in the compound of the above (2))
And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００２５】（４）３（ＲＳ）−［［４−（カルボキシ
メチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンタン(4) 3 (RS)-[[4- (carboxymethylaminocarbonyl) phenylcarbonyl] -L-
Valyl-L-prolyl] amino-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentane

【００２６】上記（２）〜（４）に記載の化合物は、例
えば特開平４−２９７４４６号公報に記載されている公
知化合物である。また、（２）〜（４）の化合物の医薬
として許容される塩としては、アルカリ金属塩（たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属
塩（たとえばカルシウム塩など）、アンモニウム塩、エ
タノールアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩などの無機または有機塩基との塩およびメ
タンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩な
どの有機または無機酸付加塩を挙げることができる。The compounds described in the above (2) to (4) are known compounds described in, for example, JP-A-4-297446. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds (2) to (4) include alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, etc.), ammonium salt, ethanol Mention may be made of salts with inorganic or organic bases such as amine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts and organic or inorganic acid addition salts such as methanesulphonate, hydrochloride, sulphate, nitrate and phosphate.

【００２７】前記定義の好適な例を以下に詳細に説明す
る。「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし
６を意味する。好適な「ハロゲン」の例としては弗素、
塩素、臭素および沃素が挙げられる。好適な「低級アル
キル基」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖
および分枝アルカンの残基、たとえばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど、好まし
くは炭素原子１ないし４個を有するものを挙げることが
できる。好適な「エステル化されたカルボキシ基」とし
ては、アルキルエステル、すなわち、アルコキシカルボ
ニル、たとえば低級アルコキシカルボニル（たとえばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルなど）およびフェニル（低級）アルキルエステ
ル、すなわち、フェニル（低級）アルコキシカルボニ
ル、たとえばベンジルオキシカルボニル、ならびにベン
ゾイル（低級）アルキルエステル、すなわち、ベンゾイ
ル（低級）アルコキシカルボニル、たとえばベンゾイル
メトキシカルボニルなどを挙げることができる。A preferred example of the above definition will be described in detail below. "Lower" means 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified. Examples of suitable "halogens" are fluorine,
Chlorine, bromine and iodine. Suitable "lower alkyl groups" include residues of straight-chain and branched alkanes having 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl,
Preferred are those having 1 to 4 carbon atoms, such as propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neopentyl and hexyl. Suitable "esterified carboxy groups" include alkyl esters, ie, alkoxycarbonyl, eg, lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) and phenyl (lower) Alkyl esters, ie, phenyl (lower) alkoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl, and benzoyl (lower) alkyl esters, ie, benzoyl (lower) alkoxycarbonyl, such as benzoylmethoxycarbonyl, can be mentioned.

【００２８】好適な「低級アルキレン基」としては、メ
チレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンなどを
挙げることができる。好適な「ジ低級アルキルカルバモ
イル基」としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなどを挙げることができ
る。Preferred "lower alkylene groups" include methylene, ethylene, propylene, isopropylene and the like. Suitable "di-lower alkylcarbamoyl groups" include N, N-dimethylcarbamoyl,
N, N-diethylcarbamoyl and the like can be mentioned.

【００２９】（５） 下記の物理化学的性質を有するＦ
Ｒ９０１４５１物質およびその医薬として許容される
塩： 外観：白色粉末 呈色反応：陽性：硫酸セリウム、ヨウ素蒸気、エールリッヒ、ニンヒドリン 陰性：モーリッシュ 溶解性：可溶：水、メタノール、ジメチルスルホキシド 難溶：アセトン 不溶：酢酸エチル 融点：２４３〜２４５℃（分解） 比旋光度：[α]23 D-15°(C=0.65, H2O) 紫外線吸収スペクトル：λMeOH max nm(ε) 275 (4300), 281 (4500), 290 (3900) 分子式：Ｃ60Ｈ79Ｎ13Ｏ18 元素分析：C60H79N13O18・10H2Oとしての 計算値：C 49.68, H 6.88, N 12.55 実測値：C 49.95, H 6.28, N 12.42 分子量：FAB−MS m/z 1270 (M+H)+ 薄層クロマトグラフィー：(5) F having the following physicochemical properties
R901451 substance and its pharmaceutically acceptable salts: Appearance: white powder Color reaction: positive: cerium sulfate, iodine vapor, Ehrlich, ninhydrin negative: Maurice Solubility: soluble: water, methanol, dimethyl sulfoxide Poorly soluble: acetone Insoluble: ethyl acetate Melting point: 243-245 ° C. (decomposition) Specific rotation: [α] 23 D -15 ° (C = 0.65, H 2 O) Ultraviolet absorption spectrum: λ MeOH max nm (ε) 275 (4300), 281 (4500), 290 (3900) Molecular formula: C 60 H 79 N 13 O 18 Elemental analysis: Calculated as C 60 H 79 N 13 O 18 · 10H 2 O: C 49.68, H 6.88, N 12.55 Found: C 49.95, H 6.28, N 12.42 Molecular weight: FAB-MS m / z 1270 (M + H) + thin layer chromatography:

【表３】 ＦＴ赤外線吸収スペクトル： νKBr max 3390, 3070, 2970, 2880, 1740, 1660, 1530,
1450, 1410, 1380,1350, 1250, 1190, 1110, 1080, 10
10, 750, 700, 670, 660, 620,600 cm-1 [Table 3] FT infrared absorption spectrum: ν KBr max 3390, 3070, 2970, 2880, 1740, 1660, 1530,
1450, 1410, 1380,1350, 1250, 1190, 1110, 1080, 10
10, 750, 700, 670, 660, 620,600 cm -1

【００３０】1Ｈ核磁気共鳴スペクトル： (400MHz,D2O)δ 7.70 (1H,d,J=7Hz) 7.52 (1H,d,J=7.5Hz) 7.44-7.23 (7H,m) 7.22 (1H,s) 5.59 (1H,q,J=7Hz) 4.94 (1H,t,J=4.5Hz) 4.85-4.74 (3H,m) 4.58 (1H,dd,J=6Hz, 10Hz) 4.45-4.35 (3H,m) 4.30 (1H,dd,J=4Hz, 7Hz) 4.07 (1H,m) 3.99 (1H,dd,J=10Hz, 4.5Hz) 3.66-3.50 (3H,m) 3.44-3.25 (4H,m) 3.16-2.93 (4H,m) 2.87 (1H,d,J=18Hz) 2.80-2.68 (2H,m) 2.56-2.48 (2H,m) 2.08 (1H,dd,J=16Hz, 4Hz) 1.87-1.53 (9H,m) 1.43 (3H,d,J=7Hz) 1.30 (3H,d,J=6.5Hz) 1.45-1.17 (4H,m) 0.95 (3H,d,J=6Hz) 0.84 (3H,d,J=6Hz) 1 H nuclear magnetic resonance spectrum: (400 MHz, D 2 O) δ 7.70 (1 H, d, J = 7 Hz) 7.52 (1 H, d, J = 7.5 Hz) 7.44-7.23 (7 H, m) 7.22 (1 H , s) 5.59 (1H, q, J = 7Hz) 4.94 (1H, t, J = 4.5Hz) 4.85-4.74 (3H, m) 4.58 (1H, dd, J = 6Hz, 10Hz) 4.45-4.35 (3H, m) 4.30 (1H, dd, J = 4Hz, 7Hz) 4.07 (1H, m) 3.99 (1H, dd, J = 10Hz, 4.5Hz) 3.66-3.50 (3H, m) 3.44-3.25 (4H, m) 3.16 -2.93 (4H, m) 2.87 (1H, d, J = 18Hz) 2.80-2.68 (2H, m) 2.56-2.48 (2H, m) 2.08 (1H, dd, J = 16Hz, 4Hz) 1.87-1.53 (9H , m) 1.43 (3H, d, J = 7Hz) 1.30 (3H, d, J = 6.5Hz) 1.45-1.17 (4H, m) 0.95 (3H, d, J = 6Hz) 0.84 (3H, d, J = 6Hz)

【００３１】13 Ｃ核磁気共鳴スペクトル： (100MHz.D2O)δ 177.2 (s) 130.0 (d)×2 56.0 (d) 31.4 (t) 176.5 (s) 129.8 (d)×2 54.1 (d) 28.8 (t) 174.6 (s) 128.5 (d) 53.8 (d) 26.6 (t) 174.2 (s) 127.8 (s) 53.2 (d) 25.1 (d) 174.0 (s) 125.5 (d) 53.1 (d) 23.2 (q) 173.2 (s) 123.2 (d) 52.9 (d) 23.2 (t) 173.0 (s) 120.9 (d) 52.8 (d) 23.1 (t) 172.8 (s) 118.7 (d) 49.5 (d) 20.8 (q) 172.6 (s) 113.1 (d) 48.6 (t) 19.4 (q) 172.5 (s) 108.8 (s) 40.1 (t) 18.3 (q) 172.1 (s) 73.3 (d) 39.6 (t) 171.7 (s) 69.7 (d) 39.4 (t) 171.4 (s) 64.3 (t) 38.9 (t) 170.3 (s) 62.1 (d) 35.3 (t) 137.2 (s) 60.9 (d) 34.8 (t) 136.0 (s) 57.1 (d) 31.7 (t) 13 C nuclear magnetic resonance spectrum: (100 MHz. D 2 O) δ 177.2 (s) 130.0 (d) × 2 56.0 (d) 31.4 (t) 176.5 (s) 129.8 (d) × 2 54.1 (d) 28.8 (t) 174.6 (s) 128.5 (d) 53.8 (d) 26.6 (t) 174.2 (s) 127.8 (s) 53.2 (d) 25.1 (d) 174.0 (s) 125.5 (d) 53.1 (d) 23.2 ( q) 173.2 (s) 123.2 (d) 52.9 (d) 23.2 (t) 173.0 (s) 120.9 (d) 52.8 (d) 23.1 (t) 172.8 (s) 118.7 (d) 49.5 (d) 20.8 (q) 172.6 (s) 113.1 (d) 48.6 (t) 19.4 (q) 172.5 (s) 108.8 (s) 40.1 (t) 18.3 (q) 172.1 (s) 73.3 (d) 39.6 (t) 171.7 (s) 69.7 ( d) 39.4 (t) 171.4 (s) 64.3 (t) 38.9 (t) 170.3 (s) 62.1 (d) 35.3 (t) 137.2 (s) 60.9 (d) 34.8 (t) 136.0 (s) 57.1 (d) 31.7 (t)

【００３２】上記ＦＲ９０１４５１物質はフレキシバク
ター（Ｆｌｅｘｉｂａｃｔｅｒ）属のＦＲ９０１４５１
物質生産菌が生産する物質として知られている（例え
ば、国際公開番号：ＷＯ９３／０２２０３号公報）。ま
た該生産菌の１株フレキシバクター・ｓｐＮｏ．７５８
株はブダペスト条約に基く国際寄託機関である工業技術
院生命工学工業技術研究所に、寄託番号ＦＥＲＭＢＰ−
３４２０として寄託されている。The FR901451 substance is FR901451 belonging to the genus Flexibacter.
It is known as a substance produced by a substance-producing bacterium (for example, International Publication No. WO93 / 02203). Also, one strain of the producing bacterium, Flexobacter, spNo. 758
The strain was deposited with the Institute of Biotechnology and Industrial Technology, the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, an international depository organization based on the Budapest Treaty, and the deposit number FERMBP-
Deposited as 3420.

【００３３】また、上記ＦＲ９０１４５１物質の医薬と
して許容される塩としては、前記（２）〜（４）に記載
の化合物の医薬として許容される塩として例示した塩が
そのまま例示される。As the pharmaceutically acceptable salt of the FR901451 substance, the salts exemplified as the pharmaceutically acceptable salts of the compounds described in the above (2) to (4) are directly exemplified.

【００３４】この発明の脳虚血性疾患等の治療剤は、散
剤、細顆粒剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、注射剤、吸入
剤、マイクロカプセル剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳
剤、シロップなどの慣用の医薬製剤の形で用いられる。
必要な場合、希釈剤または崩解剤（たとえば庶糖、乳
糖、澱粉、結晶性セルロース、低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロース、合成ケイ酸アルミニウムなど）、結合剤
（たとえばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール
など）、着色剤、甘味剤、滑沢剤（たとえばステアリン
酸マグネシウムなど）その他を分散配合することができ
る。The therapeutic agent for cerebral ischemic disease of the present invention includes powders, fine granules, granules, tablets, dragees, injections, inhalants, microcapsules, capsules, suppositories, solutions, emulsions, syrups And in the form of conventional pharmaceutical preparations.
If necessary, diluents or disintegrants (eg, sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, synthetic aluminum silicate, etc.), binders (eg, cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose) , Polypropylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, etc.), colorants, sweeteners, lubricants (eg, magnesium stearate) and the like can be dispersed and blended.

【００３５】この発明の治療剤の投与量は、疾患の種
類、患者の年令、体重、症状等にもよるが、一般に、ヒ
ト白血球エラスターゼ阻害活性を有する物質またはその
医薬として許容される塩として１日量、１ｍｇないし１
ｇ、好ましくは１０ｍｇないし５００ｍｇを１日１回な
いし３分割して経口、注射または吸入により投与すれば
よい。一回投与量の例としては、５ｍｇ、１０ｍｇ、２
０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇなどであるが、これらに
限定されるものではない。The dosage of the therapeutic agent of the present invention depends on the type of the disease, age of the patient, body weight, symptoms, etc., and is generally a substance having a human leukocyte elastase inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Daily dose, 1mg to 1mg
g, preferably 10 mg to 500 mg, may be administered orally, by injection or inhalation once to three times a day. Examples of single doses include 5 mg, 10 mg, 2 mg
0 mg, 50 mg, 100 mg, etc., but not limited thereto.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 ヒト白血球エラスターゼ阻害活性を有す
る物質を有効成分とする脳虚血性疾患等の治療剤。1. A therapeutic agent for cerebral ischemic disease or the like comprising a substance having human leukocyte elastase inhibitory activity as an active ingredient.
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