JP2002155137A - 酸化窒素生成ヒドロゲル物質 - Google Patents
酸化窒素生成ヒドロゲル物質Info
- Publication number
- JP2002155137A JP2002155137A JP2001188905A JP2001188905A JP2002155137A JP 2002155137 A JP2002155137 A JP 2002155137A JP 2001188905 A JP2001188905 A JP 2001188905A JP 2001188905 A JP2001188905 A JP 2001188905A JP 2002155137 A JP2002155137 A JP 2002155137A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- macromer
- region
- tissue
- compound
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ＮＯを放出または生成するヒドロゲル、最も
好ましくは、長期間に渡って生理量のＮＯを放出できる
光重合可能なマクロマーおよび生分解性ヒドロゲルの製
法。 【解決手段】 前記ヒドロゲルはマクロマーより形成さ
れ、好ましくは生分解性領域を含み、その領域に原位置
で放出される基が結合されており、治療が必要な部位に
おけるＮＯ濃度を上昇、あるいはそうでなければ調整す
る。前記マクロマーはホモまたはヘテロ分散液または溶
液を形成可能であり、これが重合されてポリマー物質が
形成される。後者の場合は半相互貫通網目構造または相
互貫通網目構造となることがある。放出される化合物
は、物理的に捕捉されるか、マクロマーに共有結合また
はイオン結合され、ヒドロゲルは、イオン架橋および／
または共有架橋によって形成できる。
好ましくは、長期間に渡って生理量のＮＯを放出できる
光重合可能なマクロマーおよび生分解性ヒドロゲルの製
法。 【解決手段】 前記ヒドロゲルはマクロマーより形成さ
れ、好ましくは生分解性領域を含み、その領域に原位置
で放出される基が結合されており、治療が必要な部位に
おけるＮＯ濃度を上昇、あるいはそうでなければ調整す
る。前記マクロマーはホモまたはヘテロ分散液または溶
液を形成可能であり、これが重合されてポリマー物質が
形成される。後者の場合は半相互貫通網目構造または相
互貫通網目構造となることがある。放出される化合物
は、物理的に捕捉されるか、マクロマーに共有結合また
はイオン結合され、ヒドロゲルは、イオン架橋および／
または共有架橋によって形成できる。
Description
【０００１】生理学的量のＮＯを長期に渡って放出また
は生成する生体適合性ポリマー物質は、再狭窄、血栓
症、喘息、創傷治癒、関節炎、***障害等の障害、また
はＮＯが重要な役割を果たす他の状態等の治療を必要と
する患者の体外または体内部位に適用される。ポリマー
物質は、フィルム、コーティングまたは微粒子として形
成されることもできる。ポリマーは一般にマクロマーか
ら形成され、マクロマーは生分解性領域を含み、その領
域に原位置で放出される基が結合されており、治療が必
要な部位におけるＮＯ濃度を上昇、あるいはそうでなけ
れば調整する。マクロマーはホモまたはヘテロ分散液ま
たは溶液を形成可能であり、これが重合されてポリマー
物質が形成される。後者の場合は半相互貫通網目構造ま
たは相互貫通網目構造となることがある。放出される化
合物は、物理的に捕捉されるか、マクロマーに共有結合
またはイオン結合されるか、実際にポリマー物質の一部
を形成する。ヒドロゲルは、イオン架橋および／または
共有架橋によって形成できる。治療薬、予防薬または診
断薬を含む他の活性剤も、ポリマー物質に含有させるこ
とが可能である。
は生成する生体適合性ポリマー物質は、再狭窄、血栓
症、喘息、創傷治癒、関節炎、***障害等の障害、また
はＮＯが重要な役割を果たす他の状態等の治療を必要と
する患者の体外または体内部位に適用される。ポリマー
物質は、フィルム、コーティングまたは微粒子として形
成されることもできる。ポリマーは一般にマクロマーか
ら形成され、マクロマーは生分解性領域を含み、その領
域に原位置で放出される基が結合されており、治療が必
要な部位におけるＮＯ濃度を上昇、あるいはそうでなけ
れば調整する。マクロマーはホモまたはヘテロ分散液ま
たは溶液を形成可能であり、これが重合されてポリマー
物質が形成される。後者の場合は半相互貫通網目構造ま
たは相互貫通網目構造となることがある。放出される化
合物は、物理的に捕捉されるか、マクロマーに共有結合
またはイオン結合されるか、実際にポリマー物質の一部
を形成する。ヒドロゲルは、イオン架橋および／または
共有架橋によって形成できる。治療薬、予防薬または診
断薬を含む他の活性剤も、ポリマー物質に含有させるこ
とが可能である。
【０００２】Ｉ．ＮＯ放出のためのポリマー物質 ポリマー物質は生体適合性であり、ＮＯを放出または生
成する。様々な好ましい実施形態において、ポリマーは
また生体適合性であり、ヒドロゲルを生成し、原位置で
重合し、組織接着性である。これらの特性は、マクロマ
ー成分の選択はもちろんのこと、各種グループの成分へ
の添加によっても付与される。
成する。様々な好ましい実施形態において、ポリマーは
また生体適合性であり、ヒドロゲルを生成し、原位置で
重合し、組織接着性である。これらの特性は、マクロマ
ー成分の選択はもちろんのこと、各種グループの成分へ
の添加によっても付与される。
【０００３】「重合可能な」という用語は、アクリル酸
塩−型分子の、例えば炭素−炭素二重結合のマクロマー
連結を生じる追加の共有結合を生成する領域を意味す
る。このような重合は特徴として、最終的にフリーラジ
カルを生成する、ある染料および化学化合物の光子吸着
から生じるフリーラジカル形成によって開始される。し
かしフリーラジカルは、当業者に知られているの他の方
法および試薬を用いても得ることができる。
塩−型分子の、例えば炭素−炭素二重結合のマクロマー
連結を生じる追加の共有結合を生成する領域を意味す
る。このような重合は特徴として、最終的にフリーラジ
カルを生成する、ある染料および化学化合物の光子吸着
から生じるフリーラジカル形成によって開始される。し
かしフリーラジカルは、当業者に知られているの他の方
法および試薬を用いても得ることができる。
【０００４】Ａ．ポリマー物質 ポリマー物質は生体適合性でなければならない、すなわ
ち患者に投与またはインプラント後に、重大なまたは許
容できない毒性または免疫反応を誘発してはならない。
ち患者に投与またはインプラント後に、重大なまたは許
容できない毒性または免疫反応を誘発してはならない。
【０００５】天然および合成ポリマーの両者を含め、生
体適合性ポリマー物質が多数知られている。例として
は、タンパク質（レシピエントと同一の起源の）、硫酸
コンドロイチン、およびヒアルロン酸等の多糖類、ポリ
ウレタン、ポリエステル、ポリアミド、およびアクリル
酸塩が挙げられる。ポリマーは分解性でも、非分解性で
もよい。
体適合性ポリマー物質が多数知られている。例として
は、タンパク質（レシピエントと同一の起源の）、硫酸
コンドロイチン、およびヒアルロン酸等の多糖類、ポリ
ウレタン、ポリエステル、ポリアミド、およびアクリル
酸塩が挙げられる。ポリマーは分解性でも、非分解性で
もよい。
【０００６】大半のポリマー物質は、様々な成分によっ
て付与される特性の組合わせに基づいて選択する。これ
らとしては、ＰＥＧまたはＰＶＡ等の水溶性領域、加水
分解によって分解する領域等の生分解性領域、マクロマ
ーを原位置で重合するのに使用できる基等があげられ
る。
て付与される特性の組合わせに基づいて選択する。これ
らとしては、ＰＥＧまたはＰＶＡ等の水溶性領域、加水
分解によって分解する領域等の生分解性領域、マクロマ
ーを原位置で重合するのに使用できる基等があげられ
る。
【０００７】（水溶性および／または組織接着領域）各
種の水溶性物質をポリマーに混入することができる。
「少なくとも実質的に水溶性」という用語は、溶解度が
少なくとも約５ｇ／１００ｍｌの水溶液であることを示
す。好ましい実施形態において、核となる水溶性領域
は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキ
シド）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ビニルアルコー
ル）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチルオキザ
ゾリン）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレ
ンオキシド）ブロック共重合体、ポリサッカロース、ヒ
アルロン酸、デキストラン、硫酸ヘパリン、硫酸コンド
ロイチン、ヘパリンまたはアルギン酸塩等の多糖類また
は炭水化物、あるいはゼラチン、コラーゲン、アルブミ
ンまたはオボアルブミン等のタンパク質から構成でき
る。
種の水溶性物質をポリマーに混入することができる。
「少なくとも実質的に水溶性」という用語は、溶解度が
少なくとも約５ｇ／１００ｍｌの水溶液であることを示
す。好ましい実施形態において、核となる水溶性領域
は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキ
シド）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ビニルアルコー
ル）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチルオキザ
ゾリン）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレ
ンオキシド）ブロック共重合体、ポリサッカロース、ヒ
アルロン酸、デキストラン、硫酸ヘパリン、硫酸コンド
ロイチン、ヘパリンまたはアルギン酸塩等の多糖類また
は炭水化物、あるいはゼラチン、コラーゲン、アルブミ
ンまたはオボアルブミン等のタンパク質から構成でき
る。
【０００８】親水性（すなわち水溶性）領域は一般に、
組織接着性である。大量の露出カルボン酸基を含む疎水
性および親水性ポリマーはどちらも、組織接着性または
生体接着性である。細胞の炭水化物分子に結合するＲＧ
Ｄペプチドおよびレクチン等のリガンドは、ポリマーに
も接着可能であり、組織接着性を向上させる。
組織接着性である。大量の露出カルボン酸基を含む疎水
性および親水性ポリマーはどちらも、組織接着性または
生体接着性である。細胞の炭水化物分子に結合するＲＧ
Ｄペプチドおよびレクチン等のリガンドは、ポリマーに
も接着可能であり、組織接着性を向上させる。
【０００９】（分解性領域）αーヒドロキシ酸（すなわ
ち、乳酸、グリコール酸）のポリエステル（Ｈｏｌｌａ
ｎｄら，１９８６ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａ
ｓｅ，４：１５５−１８０）は、クロージャデバイス
（縫合および止め金）からドラッグデリバリーシステム
（Ｓｍｉｔｈらへの米国特許第４，７４１，３３７号；
Ｓｐｉｌｉｚｅｗｓｋｉら，１９８５ Ｊ．Ｃｏｎｔｒ
ｏｌ．Ｒｅｌ．２：１９７−２０３）に渡る応用につい
て、最も広範に使用される生分解性物質である。Ｄｏｍ
ｂら、１９８９ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２
２：３２００；Ｈｅｌｌｅｒら、１９９０ Ｂｉｏｄｅ
ｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ Ｄｒｕｇ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｈａｓｉｎ，
Ｍ．およびＬａｎｇｅｒ，Ｒ．編、Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ、１２１−１６１によって報告されている
ように、ポリ（ヒドロキシ酸）に加え、不安定な主鎖結
合を利用するポリ無水物およびポリオルトエステルを含
む他の複数のポリマーも生分解性であることが知られて
いる。Ｍｉｙａｋｅら、１９７４が報告したように、イ
ンビボで使用する場合には天然型物質中に分解するポリ
マーを含むことが望ましいため、ポリアミノ酸も合成さ
れている。
ち、乳酸、グリコール酸）のポリエステル（Ｈｏｌｌａ
ｎｄら，１９８６ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａ
ｓｅ，４：１５５−１８０）は、クロージャデバイス
（縫合および止め金）からドラッグデリバリーシステム
（Ｓｍｉｔｈらへの米国特許第４，７４１，３３７号；
Ｓｐｉｌｉｚｅｗｓｋｉら，１９８５ Ｊ．Ｃｏｎｔｒ
ｏｌ．Ｒｅｌ．２：１９７−２０３）に渡る応用につい
て、最も広範に使用される生分解性物質である。Ｄｏｍ
ｂら、１９８９ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２
２：３２００；Ｈｅｌｌｅｒら、１９９０ Ｂｉｏｄｅ
ｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ Ｄｒｕｇ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｈａｓｉｎ，
Ｍ．およびＬａｎｇｅｒ，Ｒ．編、Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ、１２１−１６１によって報告されている
ように、ポリ（ヒドロキシ酸）に加え、不安定な主鎖結
合を利用するポリ無水物およびポリオルトエステルを含
む他の複数のポリマーも生分解性であることが知られて
いる。Ｍｉｙａｋｅら、１９７４が報告したように、イ
ンビボで使用する場合には天然型物質中に分解するポリ
マーを含むことが望ましいため、ポリアミノ酸も合成さ
れている。
【００１０】ポリマーの分解に必要な時間は、適切なモ
ノマーを選択して調整することができる。結晶度の違い
も分解速度を変化させる。これらのポリマーは比較的疎
水性であるため、実際の質量損失は、オリゴマーフラグ
メントが水に溶けるほど小さい場合にのみ開始する。し
たがって、最初のポリマー分子量が分解速度に影響を与
える。
ノマーを選択して調整することができる。結晶度の違い
も分解速度を変化させる。これらのポリマーは比較的疎
水性であるため、実際の質量損失は、オリゴマーフラグ
メントが水に溶けるほど小さい場合にのみ開始する。し
たがって、最初のポリマー分子量が分解速度に影響を与
える。
【００１１】生分解性領域は、インビボ条件下で加水分
解できることが好ましい。加水分解性基は、グリコリ
ド、ラクチド、ε−カプロラクトン、他のαーヒドロキ
シ酸のポリマーおよびオリゴマー、および非毒性である
か、または体内で正常な代謝産物として存在する他の生
分解性ポリマーである。好ましいポリ（αーヒドロキシ
酸）は、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）お
よびポリ（Ｌ−乳酸）である。他の有用な物質として
は、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（オルト
エステル）、およびポリ（リン酸エステル）である。例
えば、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ε−カプロ
ラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）、およびポリ
（γ−ブチロラクトン）等のポリラクトンも有用であ
る。
解できることが好ましい。加水分解性基は、グリコリ
ド、ラクチド、ε−カプロラクトン、他のαーヒドロキ
シ酸のポリマーおよびオリゴマー、および非毒性である
か、または体内で正常な代謝産物として存在する他の生
分解性ポリマーである。好ましいポリ（αーヒドロキシ
酸）は、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）お
よびポリ（Ｌ−乳酸）である。他の有用な物質として
は、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（オルト
エステル）、およびポリ（リン酸エステル）である。例
えば、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ε−カプロ
ラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）、およびポリ
（γ−ブチロラクトン）等のポリラクトンも有用であ
る。
【００１２】生分解性領域は、エステル、ペプチド、無
水物、オルトエステルおよびリン酸エステル結合等の、
酵素による生分解を受ける結合を用いて、ポリマーまた
はモノマーから構成されることもできる。例えば、架橋
ゼラチン等の生物起源の分解性物質は知られている。ヒ
アルロン酸は架橋して、分解性膨潤ポリマーとして生医
学用途に使用されている（Ｄｅｌｌａ Ｖａｌｌｅらへ
の米国特許第４，９８７，７４４号、Ｄｅｌｌａ Ｖａ
ｌｌｅらへの米国特許第４，９５７，７４４号（１９９
１）Ｐｏｌｙｍ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．，６
２：７３１−７３５）。
水物、オルトエステルおよびリン酸エステル結合等の、
酵素による生分解を受ける結合を用いて、ポリマーまた
はモノマーから構成されることもできる。例えば、架橋
ゼラチン等の生物起源の分解性物質は知られている。ヒ
アルロン酸は架橋して、分解性膨潤ポリマーとして生医
学用途に使用されている（Ｄｅｌｌａ Ｖａｌｌｅらへ
の米国特許第４，９８７，７４４号、Ｄｅｌｌａ Ｖａ
ｌｌｅらへの米国特許第４，９５７，７４４号（１９９
１）Ｐｏｌｙｍ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．，６
２：７３１−７３５）。
【００１３】（生分解性ヒドロゲル）水溶性領域と生分
解性領域の両方を含む多くのポリマーについて述べられ
ている。Ｓａｗｈｎｅｙら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｍｅ
ｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２４：１３９７−１４１１
は、親水性および分解速度を向上させるためにラクチド
およびε−カプロラクトンをＰＥＧと共重合した。Ｃａ
ｓｅｙらへの米国特許第４，７１６，２０３号（１９８
７）は、５−２５質量％の範囲のＰＥＧを含むＰＧＡ−
ＰＥＧ−ＰＧＡブロック共重合体を合成した。Ｃａｓｅ
ｙらへの米国特許第４，７１６，２０３号（１９８７）
は、再度５−２５質量％の範囲のＰＥＧを含むＰＧＡ−
ＰＥＧジブロック共重合体の合成も報告している。Ｃｈ
ｕｒｃｈｉｌｌらへの米国特許第４，５２６，９３８号
（１９８５）は、ＰＥＧを同様の組成物に基づく、分子
量５，０００を超える非架橋物質について述べている。
しかし、これらの物質は水溶性ではない。Ｃｏｈｎら
（１９８８）のＪ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅ
ｓ．２２：９９３−１００９は、水中で６０％まで膨潤
するＰＬＡ−ＰＥＧ共重合体について述べた。これらの
ポリマーも水溶性ではなく、架橋していない。これらの
物質に共通の特徴は、水溶性ポリマーと分解性ポリマー
の両方を使用し、水に不溶であり、合計で６０％まで膨
潤することである。
解性領域の両方を含む多くのポリマーについて述べられ
ている。Ｓａｗｈｎｅｙら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｍｅ
ｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２４：１３９７−１４１１
は、親水性および分解速度を向上させるためにラクチド
およびε−カプロラクトンをＰＥＧと共重合した。Ｃａ
ｓｅｙらへの米国特許第４，７１６，２０３号（１９８
７）は、５−２５質量％の範囲のＰＥＧを含むＰＧＡ−
ＰＥＧ−ＰＧＡブロック共重合体を合成した。Ｃａｓｅ
ｙらへの米国特許第４，７１６，２０３号（１９８７）
は、再度５−２５質量％の範囲のＰＥＧを含むＰＧＡ−
ＰＥＧジブロック共重合体の合成も報告している。Ｃｈ
ｕｒｃｈｉｌｌらへの米国特許第４，５２６，９３８号
（１９８５）は、ＰＥＧを同様の組成物に基づく、分子
量５，０００を超える非架橋物質について述べている。
しかし、これらの物質は水溶性ではない。Ｃｏｈｎら
（１９８８）のＪ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅ
ｓ．２２：９９３−１００９は、水中で６０％まで膨潤
するＰＬＡ−ＰＥＧ共重合体について述べた。これらの
ポリマーも水溶性ではなく、架橋していない。これらの
物質に共通の特徴は、水溶性ポリマーと分解性ポリマー
の両方を使用し、水に不溶であり、合計で６０％まで膨
潤することである。
【００１４】１９９５年４月２５日にＨｕｂｂｅｌｌら
に発行された米国特許第５，４１０，０１６号は、高い
生体適合性と抗血栓性のために、生分解性を付与する短
いポリラクチド延長部分および観察可能な熱生成なしで
迅速な光重合を可能にするアクリル酸末端を有する、ポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）をベースとする物質に
ついて述べている。これらの物質は、ＮＯを放出または
生成するヒドロゲルを生成するために容易に修正され
る。
に発行された米国特許第５，４１０，０１６号は、高い
生体適合性と抗血栓性のために、生分解性を付与する短
いポリラクチド延長部分および観察可能な熱生成なしで
迅速な光重合を可能にするアクリル酸末端を有する、ポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）をベースとする物質に
ついて述べている。これらの物質は、ＮＯを放出または
生成するヒドロゲルを生成するために容易に修正され
る。
【００１５】重合可能部分は、インビボでの均一分解を
促進するために、少なくとも１つの分解性領域によって
分離されている。これらのポリマーには複数の変形があ
る。例えば、重合可能領域が分解性領域によって分離さ
れている限り、直接、分解性延長部に結合させたり、水
溶性非分解性部分を通じて間接的に結合させることがで
きる。例えば、マクロマー組成物が分解性領域に結合し
た簡単な水溶性領域を含む場合、ある重合可能領域は水
溶性領域に結合し、別の重合可能領域は分解性延長部ま
たは領域に結合する。別の実施形態において、水溶性領
域はマクロマー組成物の中核を形成し、中核に結合した
少なくとも２つの分解性領域を有する。少なくとも２つ
の重合可能領域が前記分解性領域に結合しているため、
重合可能領域は分解時に、特に重合ゲル形の場合に、分
離されている。逆にマクロマー組成物の中核が分解性領
域によって形成されていると、少なくとも２つの水溶性
領域を中核に結合させることが可能であり、重合可能領
域を各水溶性領域に結合させることができる。最終的な
結果は、ゲル形成およびインビボ分解条件への露出後と
同じになる。
促進するために、少なくとも１つの分解性領域によって
分離されている。これらのポリマーには複数の変形があ
る。例えば、重合可能領域が分解性領域によって分離さ
れている限り、直接、分解性延長部に結合させたり、水
溶性非分解性部分を通じて間接的に結合させることがで
きる。例えば、マクロマー組成物が分解性領域に結合し
た簡単な水溶性領域を含む場合、ある重合可能領域は水
溶性領域に結合し、別の重合可能領域は分解性延長部ま
たは領域に結合する。別の実施形態において、水溶性領
域はマクロマー組成物の中核を形成し、中核に結合した
少なくとも２つの分解性領域を有する。少なくとも２つ
の重合可能領域が前記分解性領域に結合しているため、
重合可能領域は分解時に、特に重合ゲル形の場合に、分
離されている。逆にマクロマー組成物の中核が分解性領
域によって形成されていると、少なくとも２つの水溶性
領域を中核に結合させることが可能であり、重合可能領
域を各水溶性領域に結合させることができる。最終的な
結果は、ゲル形成およびインビボ分解条件への露出後と
同じになる。
【００１６】別の実施形態において、マクロマー組成物
は水溶性主鎖領域およびマクロマー主鎖に結合した分解
性領域を有する。少なくとも２つの重合可能領域が分解
性領域に結合しているため、分解時にそれらが分離さ
れ、結果としてゲル生成物が溶解する。さらなる実施形
態において、マクロマー主鎖は、分解性主鎖に結合した
分岐またはグラフトとしての水溶性領域を持つ非分解性
主鎖で形成されている。２つ以上の重合可能領域が水溶
性分岐またはグラフトに結合している。別の変形におい
て、主鎖は星形であり、水溶性領域、生分解性領域また
は生分解性でもある水溶性領域を含むことがある。この
一般的な実施形態において、星形領域は、重合可能領域
が結合した水溶性または生分解性分岐またはグラフトの
いずれかを含む。再び重合可能領域は分解性領域によ
り、ある点で分離される。
は水溶性主鎖領域およびマクロマー主鎖に結合した分解
性領域を有する。少なくとも２つの重合可能領域が分解
性領域に結合しているため、分解時にそれらが分離さ
れ、結果としてゲル生成物が溶解する。さらなる実施形
態において、マクロマー主鎖は、分解性主鎖に結合した
分岐またはグラフトとしての水溶性領域を持つ非分解性
主鎖で形成されている。２つ以上の重合可能領域が水溶
性分岐またはグラフトに結合している。別の変形におい
て、主鎖は星形であり、水溶性領域、生分解性領域また
は生分解性でもある水溶性領域を含むことがある。この
一般的な実施形態において、星形領域は、重合可能領域
が結合した水溶性または生分解性分岐またはグラフトの
いずれかを含む。再び重合可能領域は分解性領域によ
り、ある点で分離される。
【００１７】（重合可能基）重合可能基は、最も好まし
くは可視または長波長紫外線照射におけるフリーラジカ
ル生成による光開始によって重合可能である。好ましい
重合可能領域はアクリル酸塩、ジアクリル酸塩、オリゴ
アクリル酸塩、ジメタクリル酸塩、オリゴメタクリル酸
塩または他の生物学的に許容可能な光重合基である。好
ましい三級アミンはトリエタノールアミンである。
くは可視または長波長紫外線照射におけるフリーラジカ
ル生成による光開始によって重合可能である。好ましい
重合可能領域はアクリル酸塩、ジアクリル酸塩、オリゴ
アクリル酸塩、ジメタクリル酸塩、オリゴメタクリル酸
塩または他の生物学的に許容可能な光重合基である。好
ましい三級アミンはトリエタノールアミンである。
【００１８】使用可能な光開始剤は、細胞毒性なしで、
多くて数分、最も好ましくは数秒という短い時間枠内で
のマクロマーのフリーラジカル生成重合による開始に使
用できる光開始剤である。ＬＷＵＶ開始の開始剤として
選択される好ましい染料は、エチルエオシン、２，２−
ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、他のアセト
フェノン誘導体、およびカンファーキノンである。全て
の場合において、架橋および重合は、例えば２，２−ジ
メトキシ−２−フェニルアセトフェノンまたはエチルエ
オシン（１０−４−１０−２ミリＭ）およびトリエタノ
ールアミン（０．００１〜０．１Ｍ）の組合わせ等の光
活性化フリーラジカル重合開始剤によって共重合体内で
開始される。
多くて数分、最も好ましくは数秒という短い時間枠内で
のマクロマーのフリーラジカル生成重合による開始に使
用できる光開始剤である。ＬＷＵＶ開始の開始剤として
選択される好ましい染料は、エチルエオシン、２，２−
ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、他のアセト
フェノン誘導体、およびカンファーキノンである。全て
の場合において、架橋および重合は、例えば２，２−ジ
メトキシ−２−フェニルアセトフェノンまたはエチルエ
オシン（１０−４−１０−２ミリＭ）およびトリエタノ
ールアミン（０．００１〜０．１Ｍ）の組合わせ等の光
活性化フリーラジカル重合開始剤によって共重合体内で
開始される。
【００１９】光開始剤の選択は、光重合可能領域に大き
く依存している。例えば、マクロマーが少なくとも１つ
の炭素−炭素二重結合を含む場合、染料による光吸収に
よって染料が三重項状態をとり、三重項状態は次にアミ
ンと反応して、重合を開始するフリーラジカルを形成す
る。これらの物質と使用するのに好ましい染料として
は、エオシン染料、および２，２−ジメチル−２−フェ
ニルアセトフェノン、２−メトキシ−２−フェニルアセ
トフェノン等の開始剤、およびカンファーキノンが挙げ
られる。このような開始剤を使用すると、共重合体は、
例えば長波長紫外線または約５１４ｎｍのレーザー光に
よって原位置で重合される。
く依存している。例えば、マクロマーが少なくとも１つ
の炭素−炭素二重結合を含む場合、染料による光吸収に
よって染料が三重項状態をとり、三重項状態は次にアミ
ンと反応して、重合を開始するフリーラジカルを形成す
る。これらの物質と使用するのに好ましい染料として
は、エオシン染料、および２，２−ジメチル−２−フェ
ニルアセトフェノン、２−メトキシ−２−フェニルアセ
トフェノン等の開始剤、およびカンファーキノンが挙げ
られる。このような開始剤を使用すると、共重合体は、
例えば長波長紫外線または約５１４ｎｍのレーザー光に
よって原位置で重合される。
【００２０】重合は、波長約２００〜７００ｎｍの波長
の光、最も好ましくは長波長紫外範囲または可視範囲の
３２０ｎｍ以上の光、最も好ましくは約５１４ｎｍまた
は３６５ｎｍの光による照射によって開始される。
の光、最も好ましくは長波長紫外範囲または可視範囲の
３２０ｎｍ以上の光、最も好ましくは約５１４ｎｍまた
は３６５ｎｍの光による照射によって開始される。
【００２１】複数の光酸化および光還元染料が、重合開
始に使用できる。これらは例えば、アクリブラリン等の
アクリジン染料；チオニン等のチアジン染料；ローズベ
ンガル等のキサンチン染料；およびメチレンブルー等の
フェナジン染料が含まれる。これらは、例えばトリエタ
ノールアミン等のアミン；ＲＳＯ２Ｒ１等の硫黄化合
物；イミダゾール等の複素環；エノラート；有機金属；
およびＮ−フェニルグリシン等の他の化合物、等の共触
媒とともに使用される。他の開始剤としては、カンファ
ーキノンおよびアセトフェノン誘導体が挙げられる。
始に使用できる。これらは例えば、アクリブラリン等の
アクリジン染料；チオニン等のチアジン染料；ローズベ
ンガル等のキサンチン染料；およびメチレンブルー等の
フェナジン染料が含まれる。これらは、例えばトリエタ
ノールアミン等のアミン；ＲＳＯ２Ｒ１等の硫黄化合
物；イミダゾール等の複素環；エノラート；有機金属；
およびＮ−フェニルグリシン等の他の化合物、等の共触
媒とともに使用される。他の開始剤としては、カンファ
ーキノンおよびアセトフェノン誘導体が挙げられる。
【００２２】熱重合開始剤系も使用できる。３７℃で不
安定であり、生理温度でフリーラジカル重合を開始する
このような系としては、例えばテトラメチルエチレンジ
アミンが存在する、または存在しない過硫酸カリウム；
トリエタノールアミンが存在する、または存在しない過
酸化ベンゾイル；および重亜硫酸ナトリウムが存在する
過硫酸アンモニウムがある。
安定であり、生理温度でフリーラジカル重合を開始する
このような系としては、例えばテトラメチルエチレンジ
アミンが存在する、または存在しない過硫酸カリウム；
トリエタノールアミンが存在する、または存在しない過
酸化ベンゾイル；および重亜硫酸ナトリウムが存在する
過硫酸アンモニウムがある。
【００２３】光開始以外に、他の開始化学作用も使用で
きる。これらには、例えば重合可能領域として使用する
マクロマーを含むイソシアネートまたはイソチオシアネ
ートを用いた水およびアミン開始方式がある。
きる。これらには、例えば重合可能領域として使用する
マクロマーを含むイソシアネートまたはイソチオシアネ
ートを用いた水およびアミン開始方式がある。
【００２４】（好ましい実施形態）好ましい実施形態に
おいて、ポリマー物質は生分解性で、重合可能な、少な
くとも実質的に水溶性マクロマー組成物である。第１の
マクロマーは少なくとも１つの水溶性領域、少なくとも
１つのＮＯ保持領域および少なくとも１つのフリーラジ
カル重合可能領域を含む。第２のマクロマーは少なくと
も１つの水溶性領域および少なくとも２つのフリーラジ
カル重合可能領域を含む。前記領域はある実施形態にお
いて、水溶性かつ生分解性であってもよい。前記マクロ
マー組成物は、重合可能領域を、例えば光感受性化学物
質および染料によって生成したフリーラジカルに曝露す
ることによって重合される。
おいて、ポリマー物質は生分解性で、重合可能な、少な
くとも実質的に水溶性マクロマー組成物である。第１の
マクロマーは少なくとも１つの水溶性領域、少なくとも
１つのＮＯ保持領域および少なくとも１つのフリーラジ
カル重合可能領域を含む。第２のマクロマーは少なくと
も１つの水溶性領域および少なくとも２つのフリーラジ
カル重合可能領域を含む。前記領域はある実施形態にお
いて、水溶性かつ生分解性であってもよい。前記マクロ
マー組成物は、重合可能領域を、例えば光感受性化学物
質および染料によって生成したフリーラジカルに曝露す
ることによって重合される。
【００２５】これらのマクロマーの例は、ＰＶＡまたは
ＰＥＧ−オリゴグリコリル−アクリル酸塩である。適切
なエンドキャップを選択すると、重合とゲル化が迅速に
なる。アクリル酸塩は、紫外または可視光に短時間曝露
することによって、例えばエオシン染料等の複数の開始
系を使用して重合できるため好ましい。ポリ（エチレン
グリコール）またはＰＥＧ中央構造単位（核）は、優れ
た生体適合性を伴う、その高い親水性および水溶性に基
づいて好ましい。ポリグリコール酸等の短いオリゴまた
はポリ（αーヒドロキシ酸）は、エステル結合の無害の
代謝産物であるグリコール酸内への加水分解によって迅
速に分解するため、好ましい鎖延長部として選択され
る。結晶性の高いポリグリコール酸は水や大半の一般的
な有機溶媒に不溶であるが、マクロマー組成物全体は水
溶性であり、水性組織液に接触しながら生分解性網目内
で迅速にゲル化される。このような網目は、水溶性薬剤
および酵素を捕捉および均一に分散させ、それらを制御
された速度で送達するのに使用できる。さらに前記網目
は、水溶性薬剤の粒子懸濁液を捕捉するのに使用され
る。他の好ましい鎖延長部は、ポリ乳酸、ポリカプロラ
クトン、ポリオルトエステル、およびポリ無水物であ
る。ポリペプチドも使用できる。このような「ポリマ
ー」ブロックは、ダイマー、トリマーおよびオリゴマー
ブロックを含むことを理解されたい。
ＰＥＧ−オリゴグリコリル−アクリル酸塩である。適切
なエンドキャップを選択すると、重合とゲル化が迅速に
なる。アクリル酸塩は、紫外または可視光に短時間曝露
することによって、例えばエオシン染料等の複数の開始
系を使用して重合できるため好ましい。ポリ（エチレン
グリコール）またはＰＥＧ中央構造単位（核）は、優れ
た生体適合性を伴う、その高い親水性および水溶性に基
づいて好ましい。ポリグリコール酸等の短いオリゴまた
はポリ（αーヒドロキシ酸）は、エステル結合の無害の
代謝産物であるグリコール酸内への加水分解によって迅
速に分解するため、好ましい鎖延長部として選択され
る。結晶性の高いポリグリコール酸は水や大半の一般的
な有機溶媒に不溶であるが、マクロマー組成物全体は水
溶性であり、水性組織液に接触しながら生分解性網目内
で迅速にゲル化される。このような網目は、水溶性薬剤
および酵素を捕捉および均一に分散させ、それらを制御
された速度で送達するのに使用できる。さらに前記網目
は、水溶性薬剤の粒子懸濁液を捕捉するのに使用され
る。他の好ましい鎖延長部は、ポリ乳酸、ポリカプロラ
クトン、ポリオルトエステル、およびポリ無水物であ
る。ポリペプチドも使用できる。このような「ポリマ
ー」ブロックは、ダイマー、トリマーおよびオリゴマー
ブロックを含むことを理解されたい。
【００２６】ＰＶＡは多くのペンダントヒドロキシル基
を含む。これらのヒドロキシル基は容易に反応して、様
々な架橋剤および酸化窒素供与体等の側鎖を形成する。
ＰＶＡは水溶性で、優れた生体適合性を有する。ＰＶＡ
がペンダントヒドロキシル基を持つジアセタール結合に
よってメタクリル酸塩基に結合するように修飾し、適切
な光開始剤を加えると、ＰＶＡは長波長紫外線によって
光重合し、ヒドロゲルを生成する。別の好ましい実施形
態において、米国特許第５，５０８，３１７号、第５，
６６５，８４０号、５，８４９，８４１号、第５，９３
２，６７４号、第６，０１１，０７７号、第５，９３
９，４８９号および第５，８０７，９２７号に記載され
ているように、修飾ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）マ
クロマーからヒドロゲルが生成される。例えば、米国特
許第５，５０８，３１７号で開示されたマクロマーは、
架橋可能なオレフィン不飽和基を含むアクリルアミド基
等のペンダント架橋可能基によって修飾されたＰＶＡプ
レポリマーである。これらのマクロマーは、例えば光重
合または酸化還元フリーラジカル重合によって重合でき
る。開始ポリマーは特に、ポリビニルアルコールの誘導
体、または例えば１，３−ジオール骨組を含むビニルア
ルコールの共重合体である。架橋可能な基またはさらな
る修飾因子は、様々な方法で、例えば１，３−ジオール
単位の数パーセントを修飾して、架橋可能なラジカルを
含む１，３−ジオキサンにすることによって、あるいは
２−位置のさらなる修飾因子によって、開始ポリマーの
骨組に結合できる。別の可能性は、開始ポリマーの数パ
ーセントのヒドロキシル基を不飽和有機酸によってエス
テル化することであり、これらのエステル結合ラジカル
は架橋可能な基を含んでいる。これらのマクロマーの疎
水性は、一部のペンダントヒドロキシル基をさらに疎水
性の高い置換基と置換することによって向上させること
ができる。疎水性等のマクロマーの特性は、マクロマー
主鎖にコモノマーを組込むことによって修飾できる。他
の手段によって架橋可能なペンダント基を持つマクロマ
ーも形成できる。
を含む。これらのヒドロキシル基は容易に反応して、様
々な架橋剤および酸化窒素供与体等の側鎖を形成する。
ＰＶＡは水溶性で、優れた生体適合性を有する。ＰＶＡ
がペンダントヒドロキシル基を持つジアセタール結合に
よってメタクリル酸塩基に結合するように修飾し、適切
な光開始剤を加えると、ＰＶＡは長波長紫外線によって
光重合し、ヒドロゲルを生成する。別の好ましい実施形
態において、米国特許第５，５０８，３１７号、第５，
６６５，８４０号、５，８４９，８４１号、第５，９３
２，６７４号、第６，０１１，０７７号、第５，９３
９，４８９号および第５，８０７，９２７号に記載され
ているように、修飾ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）マ
クロマーからヒドロゲルが生成される。例えば、米国特
許第５，５０８，３１７号で開示されたマクロマーは、
架橋可能なオレフィン不飽和基を含むアクリルアミド基
等のペンダント架橋可能基によって修飾されたＰＶＡプ
レポリマーである。これらのマクロマーは、例えば光重
合または酸化還元フリーラジカル重合によって重合でき
る。開始ポリマーは特に、ポリビニルアルコールの誘導
体、または例えば１，３−ジオール骨組を含むビニルア
ルコールの共重合体である。架橋可能な基またはさらな
る修飾因子は、様々な方法で、例えば１，３−ジオール
単位の数パーセントを修飾して、架橋可能なラジカルを
含む１，３−ジオキサンにすることによって、あるいは
２−位置のさらなる修飾因子によって、開始ポリマーの
骨組に結合できる。別の可能性は、開始ポリマーの数パ
ーセントのヒドロキシル基を不飽和有機酸によってエス
テル化することであり、これらのエステル結合ラジカル
は架橋可能な基を含んでいる。これらのマクロマーの疎
水性は、一部のペンダントヒドロキシル基をさらに疎水
性の高い置換基と置換することによって向上させること
ができる。疎水性等のマクロマーの特性は、マクロマー
主鎖にコモノマーを組込むことによって修飾できる。他
の手段によって架橋可能なペンダント基を持つマクロマ
ーも形成できる。
【００２７】Ｂ．ＮＯ基または調整化合物 Ｓ−ニトロソチオール、有機硝酸塩および求核原子を持
つＮＯ錯体を含め、生理条件下でＮＯを生成する多数の
分子（Ｎｏ供与体）が、インビトロおよびインビボの両
方で同定および評価されている。Ｌ−アルギニンはＮＯ
合成酵素の基質であるため、ＮＯ供与体であり、それゆ
えＬ−アルギニンを投与すると内因性ＮＯ生産が向上
し、大半の場合、ＮＯ供与体によって生じるのと同様の
反応が誘発される。他のＮＯ供与体としては、モルシド
ニン、ＣＡＳ７５４、ＳＰＭ−５１８５およびＳＩＮ−
１が挙げられる。ＮＯを生成および／または供与できる
他の化合物を使用してもよい。これらとしては、有機硝
酸塩、ニトロシル化化合物、ニトロソエステルおよびＬ
−アルギニンが挙げられる。
つＮＯ錯体を含め、生理条件下でＮＯを生成する多数の
分子（Ｎｏ供与体）が、インビトロおよびインビボの両
方で同定および評価されている。Ｌ−アルギニンはＮＯ
合成酵素の基質であるため、ＮＯ供与体であり、それゆ
えＬ−アルギニンを投与すると内因性ＮＯ生産が向上
し、大半の場合、ＮＯ供与体によって生じるのと同様の
反応が誘発される。他のＮＯ供与体としては、モルシド
ニン、ＣＡＳ７５４、ＳＰＭ−５１８５およびＳＩＮ−
１が挙げられる。ＮＯを生成および／または供与できる
他の化合物を使用してもよい。これらとしては、有機硝
酸塩、ニトロシル化化合物、ニトロソエステルおよびＬ
−アルギニンが挙げられる。
【００２８】ＮＯを生成する、あるいはＮＯを放出また
は発生する分子は、ＮＯとの錯体を生成可能な求核原子
および／またはＳ−ニトロソチオール等のチオールを含
む領域に結合されていることが好ましい。
は発生する分子は、ＮＯとの錯体を生成可能な求核原子
および／またはＳ−ニトロソチオール等のチオールを含
む領域に結合されていることが好ましい。
【００２９】Ｃ．予防薬、治療薬および診断薬 ポリマー物質は、全身的に放出される薬剤を装填するこ
ともできるが、ドラッグデリバリー、好ましくは前記物
質が必要とされる部位におけるに予防薬、治療薬および
診断薬の局所放出にも使用できる。これらの薬剤として
は、タンパク質またはペプチド、多糖類、核酸分子、お
よび天然および合成の簡単な分子が挙げられる。代表的
な物質として、抗生物質、抗ウィルス剤および抗菌剤、
抗炎症剤（ステロイド系または非ステロイド系）、ホル
モン、成長因子、サイトカイン、神経刺激剤、血管収縮
剤、および心血管反応に関与する他の分子、酵素、抗腫
瘍剤、局部麻酔剤、抗血管形成剤、抗体、生殖器官に影
響する薬剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド等のオリ
ゴヌクレオチドが挙げられる。診断物質は、放射性で、
色素形成基質に結合または色素形成基質を切断するか、
超音波、ｘ−線、ＭＲＩまたは他の標準画像診断方法に
よって検出される。
ともできるが、ドラッグデリバリー、好ましくは前記物
質が必要とされる部位におけるに予防薬、治療薬および
診断薬の局所放出にも使用できる。これらの薬剤として
は、タンパク質またはペプチド、多糖類、核酸分子、お
よび天然および合成の簡単な分子が挙げられる。代表的
な物質として、抗生物質、抗ウィルス剤および抗菌剤、
抗炎症剤（ステロイド系または非ステロイド系）、ホル
モン、成長因子、サイトカイン、神経刺激剤、血管収縮
剤、および心血管反応に関与する他の分子、酵素、抗腫
瘍剤、局部麻酔剤、抗血管形成剤、抗体、生殖器官に影
響する薬剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド等のオリ
ゴヌクレオチドが挙げられる。診断物質は、放射性で、
色素形成基質に結合または色素形成基質を切断するか、
超音波、ｘ−線、ＭＲＩまたは他の標準画像診断方法に
よって検出される。
【００３０】これらの薬剤は、ポリマーが適用される部
位において（酵素または加水分解による）分解または拡
散のどちらかによって放出されるように、重合前のマク
ロマーに混合するか、ポリマー内またはポリマー上に塗
布するか、重合前または重合中にマクロマーに共有また
はイオン結合させることが可能である。
位において（酵素または加水分解による）分解または拡
散のどちらかによって放出されるように、重合前のマク
ロマーに混合するか、ポリマー内またはポリマー上に塗
布するか、重合前または重合中にマクロマーに共有また
はイオン結合させることが可能である。
【００３１】ＩＩ．使用方法 Ａ．コーティング；フィルム；微粒子 インビボ治療に関して述べられたが、本明細書で記載さ
れるポリマー物質が細胞培養、細胞培養基質、またはス
テントまたはカテーテル等の医療用インプラントまたは
機器のコーティングに使用可能であり、標準手法を用い
て、患者に使用または投与される微粒子または他の種類
の調合物に形成できることは明白である。
れるポリマー物質が細胞培養、細胞培養基質、またはス
テントまたはカテーテル等の医療用インプラントまたは
機器のコーティングに使用可能であり、標準手法を用い
て、患者に使用または投与される微粒子または他の種類
の調合物に形成できることは明白である。
【００３２】Ｂ．治療用途 ＮＯの生理学的量を長期に渡って放出可能なポリマー物
質は、そのような治療が必要な部位または患者に適用で
きる。ＮＯによって治療できる代表的な障害または症状
としては、再狭窄、血栓症、喘息、創傷治療、関節炎、
ペニスまたは婦人の***障害が挙げられる。前記物質
は、通常マクロマー溶液として適用され、適用前に重合
を開始できるが、原位置で重合される。
質は、そのような治療が必要な部位または患者に適用で
きる。ＮＯによって治療できる代表的な障害または症状
としては、再狭窄、血栓症、喘息、創傷治療、関節炎、
ペニスまたは婦人の***障害が挙げられる。前記物質
は、通常マクロマー溶液として適用され、適用前に重合
を開始できるが、原位置で重合される。
【００３３】（創傷治療）前記調合物は、火傷、手術に
よる創傷、開放性の脚および足の創傷等、あらゆる種類
の創傷の治療に特に有用である。潰瘍と呼ばれる、開放
性の脚の創傷には一般に３種類ある。いつも座っている
年配者において、脚への血流が停滞した場合によく見ら
れる、静脈鬱血性潰瘍；寝たきりで頻繁に寝返りを打て
ない人に最もよく起こる、圧力ずれまたは床ずれとも呼
ばれる臥位潰瘍；足への血液循環の停滞によって起き
る、糖尿病性足潰瘍である。老化人口の増加により、近
い将来、効果的で使用者にとって扱いやすい潰瘍治療法
に対する要求がますます高まるであろう。
よる創傷、開放性の脚および足の創傷等、あらゆる種類
の創傷の治療に特に有用である。潰瘍と呼ばれる、開放
性の脚の創傷には一般に３種類ある。いつも座っている
年配者において、脚への血流が停滞した場合によく見ら
れる、静脈鬱血性潰瘍；寝たきりで頻繁に寝返りを打て
ない人に最もよく起こる、圧力ずれまたは床ずれとも呼
ばれる臥位潰瘍；足への血液循環の停滞によって起き
る、糖尿病性足潰瘍である。老化人口の増加により、近
い将来、効果的で使用者にとって扱いやすい潰瘍治療法
に対する要求がますます高まるであろう。
【００３４】本明細書で使用される「創傷」という用語
は、手術および外傷によって与えられたものを含め、火
傷を含め、アテローム硬化症また糖尿病等の慢性または
急性的な病状による損傷と同様に、あらゆる種類の組織
損傷を指す。
は、手術および外傷によって与えられたものを含め、火
傷を含め、アテローム硬化症また糖尿病等の慢性または
急性的な病状による損傷と同様に、あらゆる種類の組織
損傷を指す。
【００３５】（再狭窄の治療）好ましい用途は、手術後
の患者での再狭窄の影響を減少させる方法である。前記
方法は、動脈内表面を、感光性フリーラジカル重合可能
開始剤および多数のマクロマーの水溶液によってコーテ
ィングすることである。コートした動脈に、マクロマー
の重合を誘起するキセノンアークレーザ（Ｘｅｎｏｎ
ａｒｃ ｌａｓｅｒ）を照射する。新たに重合したポリ
マー組成物が生成すると、動脈内の生理条件によってＮ
Ｏの放出が誘起される。この放出は、長期間にわたって
厳密に局在化される。
の患者での再狭窄の影響を減少させる方法である。前記
方法は、動脈内表面を、感光性フリーラジカル重合可能
開始剤および多数のマクロマーの水溶液によってコーテ
ィングすることである。コートした動脈に、マクロマー
の重合を誘起するキセノンアークレーザ（Ｘｅｎｏｎ
ａｒｃ ｌａｓｅｒ）を照射する。新たに重合したポリ
マー組成物が生成すると、動脈内の生理条件によってＮ
Ｏの放出が誘起される。この放出は、長期間にわたって
厳密に局在化される。
【００３６】（手術による癒着防止）好ましい用途は、
患者の外科手術後の癒着形成を低減する方法である。あ
る実施形態において前記方法は、患者の損傷した組織表
面を、上記の感光性フリーラジカル重合可能開始剤の水
溶液およびマクロマー水溶液によってコーティングする
ことを含む。コートした組織表面を、マクロマーの重合
に十分な光に曝露させる。感光性フリーラジカル重合開
始剤は、単一の化合物（例えば２，２−ジメトキシ−２
−フェニルアセトフェノン）または染料および共触媒
（例えばエチルエオシンおよびトリエタノールアミン）
の組合わせでもよい。
患者の外科手術後の癒着形成を低減する方法である。あ
る実施形態において前記方法は、患者の損傷した組織表
面を、上記の感光性フリーラジカル重合可能開始剤の水
溶液およびマクロマー水溶液によってコーティングする
ことを含む。コートした組織表面を、マクロマーの重合
に十分な光に曝露させる。感光性フリーラジカル重合開
始剤は、単一の化合物（例えば２，２−ジメトキシ−２
−フェニルアセトフェノン）または染料および共触媒
（例えばエチルエオシンおよびトリエタノールアミン）
の組合わせでもよい。
【００３７】（組織の接着）前記ポリマーの別の用途
は、患者の組織表面を接着する方法である。ある実施形
態において、マクロマーを光開始剤または光開始剤／共
触媒混合物と混合し、水性混合物を形成し、前記混合物
を組織接着が望ましい組織の表面に塗布する。前記組織
表面は接着が望ましい組織と接触し、組織結合を生成す
る。次に、マクロマーが重合するまで、組織結合に照射
する。
は、患者の組織表面を接着する方法である。ある実施形
態において、マクロマーを光開始剤または光開始剤／共
触媒混合物と混合し、水性混合物を形成し、前記混合物
を組織接着が望ましい組織の表面に塗布する。前記組織
表面は接着が望ましい組織と接触し、組織結合を生成す
る。次に、マクロマーが重合するまで、組織結合に照射
する。
【００３８】（組織のコーティング）これらのマクロマ
ーの特に好ましい用途において、極薄コーティングは組
織の表面、最も好ましくは血管等の組織の内腔に適用さ
れる。このようなコーティングのある用途は、再狭窄、
突発的な再閉鎖、血管介入後の血管収縮等の治療または
予防においてである。ある開始剤を組織表面に適用し
て、反応、吸収または組織に結合させると、未結合開始
剤は希釈またはすすぎによって除去され、マクロマー溶
液が塗布および重合される。この方法は、厚さ１〜５０
０ミクロン、最も好ましくは約２０ミクロンの均一なポ
リマーコーティングを生成することができ、血栓形成や
局所炎症を引き起こさない。
ーの特に好ましい用途において、極薄コーティングは組
織の表面、最も好ましくは血管等の組織の内腔に適用さ
れる。このようなコーティングのある用途は、再狭窄、
突発的な再閉鎖、血管介入後の血管収縮等の治療または
予防においてである。ある開始剤を組織表面に適用し
て、反応、吸収または組織に結合させると、未結合開始
剤は希釈またはすすぎによって除去され、マクロマー溶
液が塗布および重合される。この方法は、厚さ１〜５０
０ミクロン、最も好ましくは約２０ミクロンの均一なポ
リマーコーティングを生成することができ、血栓形成や
局所炎症を引き起こさない。
【００３９】（組織支持体）前記ポリマー物質は、体内
で機械的機能を担わせるための成型品を形成することに
よって、組織支持体の生成にも使用できる。このような
支持体としては、例えば出血器官用のシーラントと、骨
欠陥用のシーラントおよび動脈瘤用の充填材が挙げられ
る。さらにこのような支持体は、器官、血管および管を
管理時間の間、特殊な位置に保持するための狭窄を含む
ことも可能である。
で機械的機能を担わせるための成型品を形成することに
よって、組織支持体の生成にも使用できる。このような
支持体としては、例えば出血器官用のシーラントと、骨
欠陥用のシーラントおよび動脈瘤用の充填材が挙げられ
る。さらにこのような支持体は、器官、血管および管を
管理時間の間、特殊な位置に保持するための狭窄を含む
ことも可能である。
【００４０】（制御ドラッグデリバリー）上述したよう
に、前記ポリマー物質は、ホルモン、酵素、抗生物質、
抗腫瘍薬、細胞懸濁液を含む、治療薬、予防薬および診
断薬としての生理活性物質の担体としても使用できる。
前記ポリマー物質は、放出される薬剤の機能特性の一時
的な維持はもちろんのこと、局所組織または全身循環の
ための薬剤の長期に渡る制御放出にも使用できる。
に、前記ポリマー物質は、ホルモン、酵素、抗生物質、
抗腫瘍薬、細胞懸濁液を含む、治療薬、予防薬および診
断薬としての生理活性物質の担体としても使用できる。
前記ポリマー物質は、放出される薬剤の機能特性の一時
的な維持はもちろんのこと、局所組織または全身循環の
ための薬剤の長期に渡る制御放出にも使用できる。
【００４１】薬剤をマクロマー溶液に混合し、次いで原
位置で重合させる制御ドラッグデリバリーのための方法
の変形において、マクロマーは生理活性物質と重合さ
れ、生理活性物質を含む小球体またはナノ粒子を形成す
る。前記マクロマー、光開始剤およびカプセル化される
薬剤は水性混合物中で混合される。例えば、エマルジョ
ンを形成するために油中で混合したり、ノズルを用いて
油中で小滴を形成したり、またはノズルを使用して空気
中で小滴を形成したりすることによる標準手法を用い
て、混合物の粒子を形成する。懸濁液または小滴は、マ
クロマーの光重合に適した光を照射する。
位置で重合させる制御ドラッグデリバリーのための方法
の変形において、マクロマーは生理活性物質と重合さ
れ、生理活性物質を含む小球体またはナノ粒子を形成す
る。前記マクロマー、光開始剤およびカプセル化される
薬剤は水性混合物中で混合される。例えば、エマルジョ
ンを形成するために油中で混合したり、ノズルを用いて
油中で小滴を形成したり、またはノズルを使用して空気
中で小滴を形成したりすることによる標準手法を用い
て、混合物の粒子を形成する。懸濁液または小滴は、マ
クロマーの光重合に適した光を照射する。
【００４２】これらの物質は、前記ポリマーの水溶性領
域によって、水がポリマー内に捕捉された物質に到達で
きるため、親水性物質の制御ドラッグデリバリーに特に
有用である。さらに、前記物質を有機溶媒に曝露させず
に、物質を含むマクロマー組成物を重合することが可能
である。放出は、架橋間の分子量および架橋密度によっ
て制御されるポリマー内の特徴的孔径によって、分解前
のポリマーからの物質の拡散、および／または分解時の
ポリマーからの物質の拡散によって生じる。ゲルの固定
ならびに保護効果によって、捕捉物質の不活性化は低減
され、他の制御放出系に関係する破局的なバースト効果
は回避される。捕捉物質が酵素である場合、基質がゲル
を透過できるようにゲル比が選択されているならば、前
記酵素は捕捉されながら基質に曝露される。末端エステ
ル結合の漸進的な加水分解によるポリマーの分解によ
り、インビボの自由巨大分子の最終的な制御放出が促進
される。
域によって、水がポリマー内に捕捉された物質に到達で
きるため、親水性物質の制御ドラッグデリバリーに特に
有用である。さらに、前記物質を有機溶媒に曝露させず
に、物質を含むマクロマー組成物を重合することが可能
である。放出は、架橋間の分子量および架橋密度によっ
て制御されるポリマー内の特徴的孔径によって、分解前
のポリマーからの物質の拡散、および／または分解時の
ポリマーからの物質の拡散によって生じる。ゲルの固定
ならびに保護効果によって、捕捉物質の不活性化は低減
され、他の制御放出系に関係する破局的なバースト効果
は回避される。捕捉物質が酵素である場合、基質がゲル
を透過できるようにゲル比が選択されているならば、前
記酵素は捕捉されながら基質に曝露される。末端エステ
ル結合の漸進的な加水分解によるポリマーの分解によ
り、インビボの自由巨大分子の最終的な制御放出が促進
される。
【００４３】ＩＩＩ．実施例 実施例１−３に示すように、３種類のＮＯ生成、ＰＥＧ
ベースポリマーを合成し、その放出速度をインビトロで
整理条件下で決定した。適切な物質に対する生理反応
は、培養した平滑筋細胞および内皮細胞を用いてインビ
トロで、ヒトの再狭窄に似たラットの頸動脈損傷モデル
を使用してインビボで評価した。前記物質は、次にＮａ
ＮＯ２と反応してＳ−ニトロソチオールを生成する、ポ
リエチレングリコール（Ａ）とポリシステイン（Ｂ）の
ＢＡＢブロック共重合体、次にＮＯガスと反応して求核
試薬／ＮＯ錯体を生成する、ポリエチレングリコール
（「ＰＥＧ」）（Ａ）とジエチレントリアミン（「ＤＥ
ＴＡ」）（Ｂ）のＢＡＢブロック共重合体、次にＮＯガ
スと反応して求核試薬／ＮＯ錯体を生成する、ポリエチ
レングリコール（Ａ）およびポリリジン（Ｂ）のＢＡＢ
ブロック共重合体が含まれる。すべてのポリマーは、原
位置で迅速に光重合させるために、活性アクリル酸塩基
によってさらに終結させた。
ベースポリマーを合成し、その放出速度をインビトロで
整理条件下で決定した。適切な物質に対する生理反応
は、培養した平滑筋細胞および内皮細胞を用いてインビ
トロで、ヒトの再狭窄に似たラットの頸動脈損傷モデル
を使用してインビボで評価した。前記物質は、次にＮａ
ＮＯ２と反応してＳ−ニトロソチオールを生成する、ポ
リエチレングリコール（Ａ）とポリシステイン（Ｂ）の
ＢＡＢブロック共重合体、次にＮＯガスと反応して求核
試薬／ＮＯ錯体を生成する、ポリエチレングリコール
（「ＰＥＧ」）（Ａ）とジエチレントリアミン（「ＤＥ
ＴＡ」）（Ｂ）のＢＡＢブロック共重合体、次にＮＯガ
スと反応して求核試薬／ＮＯ錯体を生成する、ポリエチ
レングリコール（Ａ）およびポリリジン（Ｂ）のＢＡＢ
ブロック共重合体が含まれる。すべてのポリマーは、原
位置で迅速に光重合させるために、活性アクリル酸塩基
によってさらに終結させた。
【００４４】ＰＥＧ等の水溶性、生体適合性ポリマーが
大量の前記物質を含み、分子量が十分大きいならば、こ
のような物質は生体適合性が良好であり、各ポリマー鎖
における２つのエステル結合および２つのアミド結合の
存在によってゆっくりと生分解することが予想される。
これら３種類の物質は、放出動態が大きく異なるものと
予想されたために選択された：求核試薬／ＮＯ錯体は、
５週間にわたってＮＯを放出することが示されているが
（Ｓｍｉｔｈら，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３９：１１４８−５６）、Ｓ−ニトロソシステイ
ンの半減期は０．０２３時間である（Ｍａｔｈｅｗｓ
ら，（１９９３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒａｐ．，２６７：１５２９−３７）。これらの共
重合体によって生成されるＮＯの量は、システインまた
はリジンに対するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の
比を変化させて調整してもよい。
大量の前記物質を含み、分子量が十分大きいならば、こ
のような物質は生体適合性が良好であり、各ポリマー鎖
における２つのエステル結合および２つのアミド結合の
存在によってゆっくりと生分解することが予想される。
これら３種類の物質は、放出動態が大きく異なるものと
予想されたために選択された：求核試薬／ＮＯ錯体は、
５週間にわたってＮＯを放出することが示されているが
（Ｓｍｉｔｈら，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３９：１１４８−５６）、Ｓ−ニトロソシステイ
ンの半減期は０．０２３時間である（Ｍａｔｈｅｗｓ
ら，（１９９３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒａｐ．，２６７：１５２９−３７）。これらの共
重合体によって生成されるＮＯの量は、システインまた
はリジンに対するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の
比を変化させて調整してもよい。
【００４５】これらのマクロマー組成物が有利なのは、
水性環境で迅速に重合できることである。したがって、
生分解性バリア、生細胞または生理活性物質の担体、外
科用接着剤として役立つ、組織上の原位置で正確に適合
する半透過性、生分解性フィルムまたは膜を形成するこ
とができる。前記ポリマーは、インプラントサンプル上
の最小繊維の過成長からわかるように、優れた生体適合
性を示す。モデルのヒドロゲルは、長波長紫外線（ＬＷ
ＵＶ）光に短時間曝露させると、水溶性前駆体から原位
置でゲル化し、結果として、組織のタンパク質およびグ
リコサミノグリカン成分を含むヒドロゲルの相互貫通網
目構造を形成した。
水性環境で迅速に重合できることである。したがって、
生分解性バリア、生細胞または生理活性物質の担体、外
科用接着剤として役立つ、組織上の原位置で正確に適合
する半透過性、生分解性フィルムまたは膜を形成するこ
とができる。前記ポリマーは、インプラントサンプル上
の最小繊維の過成長からわかるように、優れた生体適合
性を示す。モデルのヒドロゲルは、長波長紫外線（ＬＷ
ＵＶ）光に短時間曝露させると、水溶性前駆体から原位
置でゲル化し、結果として、組織のタンパク質およびグ
リコサミノグリカン成分を含むヒドロゲルの相互貫通網
目構造を形成した。
【００４６】実施例４および５に示すように、次の３種
類のＰＶＡヒドロゲルを作成し、ＮＯおよび含有薬剤
（ｂＦＧＦ）の放出を示した。ＰＶＡ−ＮＨ２−ＮＯヒ
ドロゲル；ＰＶＡ−Ｃｙｓ−ＮＯヒドロゲル；ＰＶＡ−
ＮＯ−ｂＦＧＦヒドロゲル。結果は、ＰＥＧベースのヒ
ドロゲルと同様である。
類のＰＶＡヒドロゲルを作成し、ＮＯおよび含有薬剤
（ｂＦＧＦ）の放出を示した。ＰＶＡ−ＮＨ２−ＮＯヒ
ドロゲル；ＰＶＡ−Ｃｙｓ−ＮＯヒドロゲル；ＰＶＡ−
ＮＯ−ｂＦＧＦヒドロゲル。結果は、ＰＥＧベースのヒ
ドロゲルと同様である。
【００４７】実施例１：ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯマクロマ
ーおよびヒドロゲルの合成 図１に示すように、アクリロイルＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯ
ポリマーは最初に、５０ｍＭ重炭酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ８．５）中でポリエチレングリコールＮ−ヒドロ
キシスクシンイミドモノアクリレート（ＡＣＲＬ−ＰＥ
Ｇ−ＮＨＳ、分子量３４００、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ
Ｐｏｌｙｍｅｒｓより市販で入手可能、Ｈｕｎｔｉｎｇ
ｔｏｎ，ＡＬ）をＬ−システインと１：２のモル比で２
時間反応させて形成された。次に生成物をｄｉＨ２Ｏ中
でセルロースエステル膜（分子量カットオフ５００、Ｓ
ｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｓ，Ｌａｇｕｎａ Ｈｉｌｌ
ｓ，ＣＡ）によって透析し、凍結乾燥した。アクリロイ
ルＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯ共重合体の分析は、光散乱検出
器および２６０ｎｍのＵＶ検出器を備えたゲル透過クロ
マトグラフィ（ＧＰＣ）（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ，Ａｍｈｅｒｓｔ，ＭＡ）を用いて行っ
た。アクリロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓの合成が成功したか
どうかは、蒸発光散乱検出器のピーク位置のシフトによ
って判定した。次に共重合体を問うモル量のＮａＮＯ２
とｐＨ２および３７℃にて２０分間反応させ、Ｓ−ニト
ロソシステインを形成した。チオール基のＳ−ニトロソ
チオールへの変換は、Ｅｌｌｍａｎのアッセイ（Ｈｅｒ
ｍａｎｓｏｎ，（１９９５）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ
Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；８８−９０）を用いて
測定した。溶液のｐＨを７．４に調整した後、アクリロ
イル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯポリマーを、１５００ｐｐ
ｍの２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン
を長波長紫外線開始材として含む水性溶液中でＰＥＧ−
ジアクリレート（分子量３４００）と１：１０のモル比
で混合して、光重合可能なヒドロゲル中に混入した。こ
の混合物中に含まれる０．１５％のＮ−ビニルピロリド
ンは、光開始剤の溶媒として使用された。ＵＶ光（３６
５ｎｍ、１０ｍＷ／ｃｍ２）への曝露を用いてポリマー
を架橋すると、ヒドロゲルに変換された（Ｓａｗｈｎｅ
ｙら，（１９９３）Ｍａｃｒｏｍｏｌ ２６：５８１−
７）。
ーおよびヒドロゲルの合成 図１に示すように、アクリロイルＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯ
ポリマーは最初に、５０ｍＭ重炭酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ８．５）中でポリエチレングリコールＮ−ヒドロ
キシスクシンイミドモノアクリレート（ＡＣＲＬ−ＰＥ
Ｇ−ＮＨＳ、分子量３４００、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ
Ｐｏｌｙｍｅｒｓより市販で入手可能、Ｈｕｎｔｉｎｇ
ｔｏｎ，ＡＬ）をＬ−システインと１：２のモル比で２
時間反応させて形成された。次に生成物をｄｉＨ２Ｏ中
でセルロースエステル膜（分子量カットオフ５００、Ｓ
ｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｓ，Ｌａｇｕｎａ Ｈｉｌｌ
ｓ，ＣＡ）によって透析し、凍結乾燥した。アクリロイ
ルＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯ共重合体の分析は、光散乱検出
器および２６０ｎｍのＵＶ検出器を備えたゲル透過クロ
マトグラフィ（ＧＰＣ）（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ，Ａｍｈｅｒｓｔ，ＭＡ）を用いて行っ
た。アクリロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓの合成が成功したか
どうかは、蒸発光散乱検出器のピーク位置のシフトによ
って判定した。次に共重合体を問うモル量のＮａＮＯ２
とｐＨ２および３７℃にて２０分間反応させ、Ｓ−ニト
ロソシステインを形成した。チオール基のＳ−ニトロソ
チオールへの変換は、Ｅｌｌｍａｎのアッセイ（Ｈｅｒ
ｍａｎｓｏｎ，（１９９５）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ
Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；８８−９０）を用いて
測定した。溶液のｐＨを７．４に調整した後、アクリロ
イル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯポリマーを、１５００ｐｐ
ｍの２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン
を長波長紫外線開始材として含む水性溶液中でＰＥＧ−
ジアクリレート（分子量３４００）と１：１０のモル比
で混合して、光重合可能なヒドロゲル中に混入した。こ
の混合物中に含まれる０．１５％のＮ−ビニルピロリド
ンは、光開始剤の溶媒として使用された。ＵＶ光（３６
５ｎｍ、１０ｍＷ／ｃｍ２）への曝露を用いてポリマー
を架橋すると、ヒドロゲルに変換された（Ｓａｗｈｎｅ
ｙら，（１９９３）Ｍａｃｒｏｍｏｌ ２６：５８１−
７）。
【００４８】実施例２：ＰＥＧ−Ｌｙｓ５−ＮＯマクロ
マーおよびヒドロゲルの合成 図２に示すように、アクリロイル−ＰＥＧ−Ｌｙｓ５−
ＮＯヒドロゲル用に、ＡＣＲＬ−ＰＥＧ−ＮＨＳ（分子
量３４００、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒ
ｓ）およびポリ−Ｌ−リジン（ＤＰ＝５）を５０ｍＭ重
炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．５）中で等モル比で反
応させて共重合体を合成した。得られた共重合体をＧＰ
Ｃで分析した後、水に溶解し、真空容器中でＮＯガスと
反応させると、リジン側鎖基にアミン基を持つＮＯ−求
核試薬錯体が生成した。アミン基のＮＯ−求核試薬錯体
への変換度は、ニンヒドリンアッセイを用いて測定し、
実施例１で述べたようなヒドロゲルが形成された。
マーおよびヒドロゲルの合成 図２に示すように、アクリロイル−ＰＥＧ−Ｌｙｓ５−
ＮＯヒドロゲル用に、ＡＣＲＬ−ＰＥＧ−ＮＨＳ（分子
量３４００、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒ
ｓ）およびポリ−Ｌ−リジン（ＤＰ＝５）を５０ｍＭ重
炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．５）中で等モル比で反
応させて共重合体を合成した。得られた共重合体をＧＰ
Ｃで分析した後、水に溶解し、真空容器中でＮＯガスと
反応させると、リジン側鎖基にアミン基を持つＮＯ−求
核試薬錯体が生成した。アミン基のＮＯ−求核試薬錯体
への変換度は、ニンヒドリンアッセイを用いて測定し、
実施例１で述べたようなヒドロゲルが形成された。
【００４９】実施例３：ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯマクロ
マーおよびヒドロゲルの合成 ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍ
ｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）は、ポリ−Ｌ−リジン（ＤＰ
＝５）を５０ｍＭ重炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．
５）中のＡＣＲＬ−ＰＥＧ−ＮＨＳ（分子量３４００、
Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）で等モル比
で反応させ、凍結乾燥させて、上述したようにＧＰＣで
分析した。次に共重合体を水に溶解し、ＮＯガスに曝露
して、ＰＥＧ−Ｌｙｓ５−ＮＯで述べたようにＮＯ−求
核試薬錯体を形成させ、ニンヒドリンアッセイを用いて
アミン含有量を分析した。ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯを凍
結乾燥した後、図３に示すように、上述したように光重
合させてヒドロゲルを形成した。
マーおよびヒドロゲルの合成 ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍ
ｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）は、ポリ−Ｌ−リジン（ＤＰ
＝５）を５０ｍＭ重炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．
５）中のＡＣＲＬ−ＰＥＧ−ＮＨＳ（分子量３４００、
Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）で等モル比
で反応させ、凍結乾燥させて、上述したようにＧＰＣで
分析した。次に共重合体を水に溶解し、ＮＯガスに曝露
して、ＰＥＧ−Ｌｙｓ５−ＮＯで述べたようにＮＯ−求
核試薬錯体を形成させ、ニンヒドリンアッセイを用いて
アミン含有量を分析した。ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯを凍
結乾燥した後、図３に示すように、上述したように光重
合させてヒドロゲルを形成した。
【００５０】実施例４：ＰＶＡ−ＮＨ２−ＮＯマクロマ
ーおよびヒドロゲルの合成 ポリ（ビニルアルコール）（Ｈｏｅｃｈｓｔ，Ｍｏｗｉ
ｏｌ ４−８８）をｄｉＨ２Ｏに溶解し、絶えず攪拌し
ながら丸底フラスコ中で９５℃まで加温した。１時間
後、前記溶液を室温まで冷却し、架橋化可能なアセター
ル基である、メタクリルアミドアセトアルデヒドジメチ
ルアセタール（ＮＡＡＡＤＡ）を加えた。アミンアセタ
ール、ガンマ−ブチルアルデヒドジエチルアセタールも
加え、氷酢酸および３７％塩酸を用いて混合物を酸性と
した。混合物を室温で９時間攪拌した後、トリエチルア
ミンを用いてｐＨを３．６に調整した。ポリマーを精製
するために、次に溶液を分子量３０００のセルロース膜
を用いて、ポリマーの６倍の体積のｄｉＨ２Ｏ中でダイ
アフィルトレーションした。ダイアフィルトレーション
を用いてポリマー濃度を２２％ｗ／ｖに調整し、１Ｎ
ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整した。ポリマーのアミン
濃度は、ニンヒドリンアッセイを用いて決定した。
ーおよびヒドロゲルの合成 ポリ（ビニルアルコール）（Ｈｏｅｃｈｓｔ，Ｍｏｗｉ
ｏｌ ４−８８）をｄｉＨ２Ｏに溶解し、絶えず攪拌し
ながら丸底フラスコ中で９５℃まで加温した。１時間
後、前記溶液を室温まで冷却し、架橋化可能なアセター
ル基である、メタクリルアミドアセトアルデヒドジメチ
ルアセタール（ＮＡＡＡＤＡ）を加えた。アミンアセタ
ール、ガンマ−ブチルアルデヒドジエチルアセタールも
加え、氷酢酸および３７％塩酸を用いて混合物を酸性と
した。混合物を室温で９時間攪拌した後、トリエチルア
ミンを用いてｐＨを３．６に調整した。ポリマーを精製
するために、次に溶液を分子量３０００のセルロース膜
を用いて、ポリマーの６倍の体積のｄｉＨ２Ｏ中でダイ
アフィルトレーションした。ダイアフィルトレーション
を用いてポリマー濃度を２２％ｗ／ｖに調整し、１Ｎ
ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整した。ポリマーのアミン
濃度は、ニンヒドリンアッセイを用いて決定した。
【００５１】ＰＶＡ−ＮＨ２に結合したＮＯ供与体を作
成するために、中和したアミン修飾ポリマーを活栓付き
の丸底フラスコに入れた。フラスコを真空にして、アミ
ンのＮＯ求核試薬錯体への変換が望ましい程度に行われ
るまで、酸化窒素ガスを満たした。光架橋ヒドロゲル
は、ＰＶＡ−ＮＨ２−ＮＯに０．１％ＩＲＧＡＣＵＲＥ
ＴＭ２９５９（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）光開始剤（溶液
の総体積に基づく）を加え、次にＵＶ光（２ｍＷ／ｃｍ
２、３６５ｎｍ）に３０秒間曝露して形成した。光開始
剤を添加すると、最終的なポリマー濃度は２０％ｗ／ｖ
となる。
成するために、中和したアミン修飾ポリマーを活栓付き
の丸底フラスコに入れた。フラスコを真空にして、アミ
ンのＮＯ求核試薬錯体への変換が望ましい程度に行われ
るまで、酸化窒素ガスを満たした。光架橋ヒドロゲル
は、ＰＶＡ−ＮＨ２−ＮＯに０．１％ＩＲＧＡＣＵＲＥ
ＴＭ２９５９（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）光開始剤（溶液
の総体積に基づく）を加え、次にＵＶ光（２ｍＷ／ｃｍ
２、３６５ｎｍ）に３０秒間曝露して形成した。光開始
剤を添加すると、最終的なポリマー濃度は２０％ｗ／ｖ
となる。
【００５２】実施例５：ＰＶＡ−Ｃｙｓ−ＮＯマクロマ
ーおよびヒドロゲルの合成 ＰＶＡ−ＮＨ２は上記のように合成した。システインの
アミン末端は無水酢酸を用いてアセチル貸し、システイ
ンのカルボキシル末端は、水溶性ＥＤＡＣ化学作用を用
いてＰＶＡ−ＮＨ２に結合させた。得られたＰＶＡ−Ｃ
ｙｓは次に、ダイアフィルトレーションを用いて精製
し、濃度を２２％ｗ／ｖとした。ＰＶＡ−Ｃｙｓ−ＮＯ
は、システイン残基に亜硝酸ナトリウムを等モル量加
え、ｐＨを２に調整し、３７℃で１５分間インキュベー
トした。システインのＣｙｓ−ＮＯに対する反応程度
は、ＥｌｌｍａｎおよびＧｒｉｅｓｓの反応の両者を用
いて分析した。光開始剤２，２−メチル−２−フェニル
アセトフェノンをＮ−ビニルピロリドンに６００ｍｇ／
ｍｌの濃度で溶解し、ポリマー溶液に加えた（溶液の総
体積に基づいて０．１％）。次に、ＵＶ光に３０秒間曝
露してポリマーを架橋し、ｐＨ７．４、３７℃のＨＥＰ
ＥＳ緩衝生理的食塩水中に入れた。
ーおよびヒドロゲルの合成 ＰＶＡ−ＮＨ２は上記のように合成した。システインの
アミン末端は無水酢酸を用いてアセチル貸し、システイ
ンのカルボキシル末端は、水溶性ＥＤＡＣ化学作用を用
いてＰＶＡ−ＮＨ２に結合させた。得られたＰＶＡ−Ｃ
ｙｓは次に、ダイアフィルトレーションを用いて精製
し、濃度を２２％ｗ／ｖとした。ＰＶＡ−Ｃｙｓ−ＮＯ
は、システイン残基に亜硝酸ナトリウムを等モル量加
え、ｐＨを２に調整し、３７℃で１５分間インキュベー
トした。システインのＣｙｓ−ＮＯに対する反応程度
は、ＥｌｌｍａｎおよびＧｒｉｅｓｓの反応の両者を用
いて分析した。光開始剤２，２−メチル−２−フェニル
アセトフェノンをＮ−ビニルピロリドンに６００ｍｇ／
ｍｌの濃度で溶解し、ポリマー溶液に加えた（溶液の総
体積に基づいて０．１％）。次に、ＵＶ光に３０秒間曝
露してポリマーを架橋し、ｐＨ７．４、３７℃のＨＥＰ
ＥＳ緩衝生理的食塩水中に入れた。
【００５３】実施例６：ＰＶＡ−ＮＯ−ｂＦＧＦヒドロ
ゲルの合成 ＰＶＡ−ＮＯ−ｂＦＧＦヒドロゲルの場合、上の手順を
用いてＰＶＡ−ＮＯポリマーを作成した。ＵＶ光に曝露
させる直前に、２５μｇ／ｍｌのｂＦＧＦをポリマー溶
液に加え、よく混合した。ゲルは前述のように架橋さ
れ、ｐＨ７．４、３７℃のＨＥＰＥＳ緩衝生理的食塩水
中で保存された。
ゲルの合成 ＰＶＡ−ＮＯ−ｂＦＧＦヒドロゲルの場合、上の手順を
用いてＰＶＡ−ＮＯポリマーを作成した。ＵＶ光に曝露
させる直前に、２５μｇ／ｍｌのｂＦＧＦをポリマー溶
液に加え、よく混合した。ゲルは前述のように架橋さ
れ、ｐＨ７．４、３７℃のＨＥＰＥＳ緩衝生理的食塩水
中で保存された。
【００５４】実施例７：ヒドロゲルからのＮＯ放出 上述したようにＮＯ放出物質の調製および光重合の後、
ヒドロゲルを秤量し、ｐＨ７．４、３７℃のＨＥＰＥＳ
緩衝生理的食塩水中で保存した。緩衝液の一部を各時点
で除去し、新しい緩衝液を加えた。各時点で取り出した
サンプルは次に、Ｇｒｉｅｓｓ反応に基づく比色アッセ
イを用いて亜硝酸塩含有量を分析した。
ヒドロゲルを秤量し、ｐＨ７．４、３７℃のＨＥＰＥＳ
緩衝生理的食塩水中で保存した。緩衝液の一部を各時点
で除去し、新しい緩衝液を加えた。各時点で取り出した
サンプルは次に、Ｇｒｉｅｓｓ反応に基づく比色アッセ
イを用いて亜硝酸塩含有量を分析した。
【００５５】ヒドロゲルの可能な保存条件を探るため
に、各種のｐＨレベルの緩衝液で保存したヒドロゲルの
ＮＯ放出動態も調べた。ヒドロゲルからのＮＯの放出
は、酸性ｐＨレベルで著しく抑制された。
に、各種のｐＨレベルの緩衝液で保存したヒドロゲルの
ＮＯ放出動態も調べた。ヒドロゲルからのＮＯの放出
は、酸性ｐＨレベルで著しく抑制された。
【００５６】アクリロイル−ＰＥＧ−Ｌｙｓ５−ＮＯヒ
ドロゲルからのＮＯ放出を図４に示す。
ドロゲルからのＮＯ放出を図４に示す。
【００５７】アクリロイル−ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯヒ
ドロゲルからのＮＯ放出を図５に示す。
ドロゲルからのＮＯ放出を図５に示す。
【００５８】アクリロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯヒド
ロゲルからのＮＯ放出を図６に示す。
ロゲルからのＮＯ放出を図６に示す。
【００５９】実施例８：ＰＶＡ−ＮＯ−ｂＦＧＦヒドロ
ゲルからのＮＯおよびｂＦＧＦの放出 実施例６で述べたように調製したＰＶＡ−ＮＯ−ｂＦＧ
ＦヒドロゲルからのＮＯ放出は、実施例７と同じ方法で
決定し、図７Ａに示す。ｂＦＧＦの放出は、ＢＣＡアッ
セイ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いて定
量し、図７Ｂに示す。ＮＯの放出は１２時間を大幅に超
えて続くが、増大係数は最初の５時間以内で完全に放出
される。
ゲルからのＮＯおよびｂＦＧＦの放出 実施例６で述べたように調製したＰＶＡ−ＮＯ−ｂＦＧ
ＦヒドロゲルからのＮＯ放出は、実施例７と同じ方法で
決定し、図７Ａに示す。ｂＦＧＦの放出は、ＢＣＡアッ
セイ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いて定
量し、図７Ｂに示す。ＮＯの放出は１２時間を大幅に超
えて続くが、増大係数は最初の５時間以内で完全に放出
される。
【００６０】実施例９：培養平滑筋細胞に対するＮＯ放
出マクロマーの影響：増殖および生存度 血管損傷後の平滑筋細胞（ＳＭＣ）増殖を低減する物質
の可能性を評価するため、培養平滑筋細胞をＮＯ放出物
質の存在下で培養し、これらの物質の細胞に対する影響
を評価した。Ｗｉｓｔａｒ−Ｋｙｏｔｏラットから単離
した平滑筋細胞（継代１１−１５、Ｔ．Ｓｃｏｔｔ−Ｂ
ｕｒｄｅｎ提供）を、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グル
タミン、５００単位のペニシリン、１００ｍｇ／ｌのス
トレプトマイシンを追加した最小必須培地を用いて３７
℃のＣＯ２環境にて培養した。前記細胞を２４ウェル組
織培養プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，
Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）に１０，０００
細胞／ｃｍ２の密度で播種した。播種１日後に、溶解形
またはヒドロゲル形のいずれかのＮＯ供与体をウェル内
の培地に加えた。培養第４日に、トリプシンの単一細胞
懸濁液を調製し、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンタ（Ｍｕｌｔｉ
ｓｉｚｅｒ番号０６４６，ＣｏｕｌｔｅｒＥｌｅｃｔｒ
ｏｎｉｃｓ，Ｈｉａｌｅａｈ，ＦＬ）を用いて各グルー
プの３個のサンプルをカウントして、細胞数を決定し
た。
出マクロマーの影響：増殖および生存度 血管損傷後の平滑筋細胞（ＳＭＣ）増殖を低減する物質
の可能性を評価するため、培養平滑筋細胞をＮＯ放出物
質の存在下で培養し、これらの物質の細胞に対する影響
を評価した。Ｗｉｓｔａｒ−Ｋｙｏｔｏラットから単離
した平滑筋細胞（継代１１−１５、Ｔ．Ｓｃｏｔｔ−Ｂ
ｕｒｄｅｎ提供）を、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グル
タミン、５００単位のペニシリン、１００ｍｇ／ｌのス
トレプトマイシンを追加した最小必須培地を用いて３７
℃のＣＯ２環境にて培養した。前記細胞を２４ウェル組
織培養プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，
Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）に１０，０００
細胞／ｃｍ２の密度で播種した。播種１日後に、溶解形
またはヒドロゲル形のいずれかのＮＯ供与体をウェル内
の培地に加えた。培養第４日に、トリプシンの単一細胞
懸濁液を調製し、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンタ（Ｍｕｌｔｉ
ｓｉｚｅｒ番号０６４６，ＣｏｕｌｔｅｒＥｌｅｃｔｒ
ｏｎｉｃｓ，Ｈｉａｌｅａｈ，ＦＬ）を用いて各グルー
プの３個のサンプルをカウントして、細胞数を決定し
た。
【００６１】ＳＭＣ増殖に対する溶液中のＮＯ供与体の
影響は、最初にＮＯ用量反応曲線を実施して調べた。そ
こでは、ヒドロゲル研究に適切な用量を確認するため
に、細胞をある範囲のＮＯ供与体濃度（１μＭ〜１０ｍ
Ｍ）で培養した。ＮＯ−求核試薬錯体（Ｌｙｓ−ＮＯお
よびＤＥＴＡ−ＮＯ）は、水中でＬ−リジンまたはＤＥ
ＴＡのどちらかをＮＯガスと２４時間反応させて作成し
た。可溶性Ｃｙｓ−ＮＯは、ｐＨ２および３７℃で等モ
ル量のＬ−システインをＮａＮＯ２と２０分間反応させ
て合成した。すべてのＮＯ供与体溶液は、細胞培養物に
加える前にｐＨ７．４に調整した。
影響は、最初にＮＯ用量反応曲線を実施して調べた。そ
こでは、ヒドロゲル研究に適切な用量を確認するため
に、細胞をある範囲のＮＯ供与体濃度（１μＭ〜１０ｍ
Ｍ）で培養した。ＮＯ−求核試薬錯体（Ｌｙｓ−ＮＯお
よびＤＥＴＡ−ＮＯ）は、水中でＬ−リジンまたはＤＥ
ＴＡのどちらかをＮＯガスと２４時間反応させて作成し
た。可溶性Ｃｙｓ−ＮＯは、ｐＨ２および３７℃で等モ
ル量のＬ−システインをＮａＮＯ２と２０分間反応させ
て合成した。すべてのＮＯ供与体溶液は、細胞培養物に
加える前にｐＨ７．４に調整した。
【００６２】次に、上で決定したＮＯの最適用量を用い
て、ＮＯ生成および制御ヒドロゲルの存在下での平滑筋
細胞の増殖を調べた。アクリロイル−ＰＥＧ−Ｌｙｓ５
−ＮＯ、アクリロイル−ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯ、アク
リロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯを含むヒドロゲルは、
２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノンを加
える前にゲル溶液を０．２μｍシリンジフィルタ（Ｇｅ
ｌｍａｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍ
Ｉ）によって滅菌濾過したことを除いて、上記のように
形成した。ＮＯ供与体を含まないＰＥＧ−ジアクリレー
トヒドロゲルは対照として使用した。ヒドロゲルは細胞
培養インサート（８μｍ孔径、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋ
ｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）中
で光重合させ、培養細胞上の培地中に置いた。
て、ＮＯ生成および制御ヒドロゲルの存在下での平滑筋
細胞の増殖を調べた。アクリロイル−ＰＥＧ−Ｌｙｓ５
−ＮＯ、アクリロイル−ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯ、アク
リロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯを含むヒドロゲルは、
２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノンを加
える前にゲル溶液を０．２μｍシリンジフィルタ（Ｇｅ
ｌｍａｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍ
Ｉ）によって滅菌濾過したことを除いて、上記のように
形成した。ＮＯ供与体を含まないＰＥＧ−ジアクリレー
トヒドロゲルは対照として使用した。ヒドロゲルは細胞
培養インサート（８μｍ孔径、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋ
ｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）中
で光重合させ、培養細胞上の培地中に置いた。
【００６３】３種類のヒドロゲルＮＯ供与体すべてが、
著しいＳＭＣ成長を示した（ｐ＜０．０００１）。平滑
筋細胞の数は播種密度の数に近いままであり、すべての
実験で最終対照細胞数の１０−１５％の範囲であった。
著しいＳＭＣ成長を示した（ｐ＜０．０００１）。平滑
筋細胞の数は播種密度の数に近いままであり、すべての
実験で最終対照細胞数の１０−１５％の範囲であった。
【００６４】アクリロイル−ＰＥＧ−Ｌｙｓ５−ＮＯヒ
ドロゲルによるＳＭＣ増殖の阻害を、図８Ｂに示したマ
クロマー溶液対照と比較して、図８Ａに示す。どちらも
ＳＭＣの増殖を著しく阻害した。
ドロゲルによるＳＭＣ増殖の阻害を、図８Ｂに示したマ
クロマー溶液対照と比較して、図８Ａに示す。どちらも
ＳＭＣの増殖を著しく阻害した。
【００６５】アクリロイル−ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯ−
求核試薬錯体ヒドロゲルによるＳＭＣ増殖の阻害を、図
９Ｂに示したマクロマー溶液対照と比較して、図９Ａに
示す。どちらもＳＭＣの増殖を著しく阻害した。
求核試薬錯体ヒドロゲルによるＳＭＣ増殖の阻害を、図
９Ｂに示したマクロマー溶液対照と比較して、図９Ａに
示す。どちらもＳＭＣの増殖を著しく阻害した。
【００６６】アクリロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯヒド
ロゲルによるＳＭＣ増殖の阻害を、図１０Ｂに示したマ
クロマー溶液対照と比較して、図１０Ａに示す。どちら
もＳＭＣの増殖を著しく阻害した。
ロゲルによるＳＭＣ増殖の阻害を、図１０Ｂに示したマ
クロマー溶液対照と比較して、図１０Ａに示す。どちら
もＳＭＣの増殖を著しく阻害した。
【００６７】アクリロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯヒド
ロゲル、アクリロイル−ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯヒドロ
ゲル、アクリロイル−ＰＥＧ−Ｌｙｓ−ＮＯヒドロゲル
によるＳＭＣ増殖の阻害は、図１１対照ヒドロゲルと比
較した。すべてのＮＯヒドロゲルはＳＭＣ成長を著しく
阻害した。
ロゲル、アクリロイル−ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯヒドロ
ゲル、アクリロイル−ＰＥＧ−Ｌｙｓ−ＮＯヒドロゲル
によるＳＭＣ増殖の阻害は、図１１対照ヒドロゲルと比
較した。すべてのＮＯヒドロゲルはＳＭＣ成長を著しく
阻害した。
【００６８】実施例１０：インビトロでの血小板接着に
対するＮＯ放出マクロマーの影響 これらの物質の血栓症予防に対する可能性を評価するた
めに、血小板接着に対するＮＯ放出マクロマーの影響を
調べた。健康な志願者から静脈穿刺によって血液を採取
し、１０Ｕ／ｍｌヘパリンで抗凝血処理をした。血小板
および白血球細胞に対して、１０μＭの濃度のメパクリ
ンで蛍光標識した。３％氷酢酸のｄｉＨ ２Ｏによる２．
５ｍｇ／ｍｌコラーゲンＩ溶液を調製し、ガラススライ
ドに塗布して、室温の加湿環境で４５分間置いた。アク
リロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯおよびＰＥＧ−ジアク
リレートヒドロゲルを上述のように調製し、標識した全
血とともに３７℃で３０分間インキュベートした。ヒド
ロゲルを除去し、次に血液をコラーゲンでコートしたガ
ラススライドとともに３７℃で２０分間インキュベート
し（グループごとに２枚）、その後、ＨＢＳですすい
だ。スライド１枚に付き、４個の領域を無作為に選択
し、４０ｘでの視野当たりの血小板数を蛍光顕微鏡（Ｚ
ｅｉｓｓ Ａｘｉｏｖｅｒｔ １３５，Ｔｈｏｒｎｗｏ
ｏｄ，ＮＹ）の下でカウントした。
対するＮＯ放出マクロマーの影響 これらの物質の血栓症予防に対する可能性を評価するた
めに、血小板接着に対するＮＯ放出マクロマーの影響を
調べた。健康な志願者から静脈穿刺によって血液を採取
し、１０Ｕ／ｍｌヘパリンで抗凝血処理をした。血小板
および白血球細胞に対して、１０μＭの濃度のメパクリ
ンで蛍光標識した。３％氷酢酸のｄｉＨ ２Ｏによる２．
５ｍｇ／ｍｌコラーゲンＩ溶液を調製し、ガラススライ
ドに塗布して、室温の加湿環境で４５分間置いた。アク
リロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯおよびＰＥＧ−ジアク
リレートヒドロゲルを上述のように調製し、標識した全
血とともに３７℃で３０分間インキュベートした。ヒド
ロゲルを除去し、次に血液をコラーゲンでコートしたガ
ラススライドとともに３７℃で２０分間インキュベート
し（グループごとに２枚）、その後、ＨＢＳですすい
だ。スライド１枚に付き、４個の領域を無作為に選択
し、４０ｘでの視野当たりの血小板数を蛍光顕微鏡（Ｚ
ｅｉｓｓ Ａｘｉｏｖｅｒｔ １３５，Ｔｈｏｒｎｗｏ
ｏｄ，ＮＹ）の下でカウントした。
【００６９】対照のＰＥＧ−ジアクリレートまたはアク
リロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯヒドロゲルに曝露した
血小板の写真は、ＮＯ放出ヒドロゲルへの曝露によっ
て、血小板が血栓形成表面に接着するのを阻害すること
を示している。血小板が通常接着する血栓形成表面とし
て、コラーゲンでコートしたガラススライドを用いた。
血液を対照ＰＥＧ−ジアクリレートヒドロゲルとインキ
ュベートすると、視野当たり６９．２５±４．４６（平
均±標準偏差）の接着血小板が見られた。血液を事前に
アクリロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯヒドロゲルに曝露
させると、この数は視野当たり７．６５±６．１６個に
減少した（ｐ＜０．０００１）。
リロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯヒドロゲルに曝露した
血小板の写真は、ＮＯ放出ヒドロゲルへの曝露によっ
て、血小板が血栓形成表面に接着するのを阻害すること
を示している。血小板が通常接着する血栓形成表面とし
て、コラーゲンでコートしたガラススライドを用いた。
血液を対照ＰＥＧ−ジアクリレートヒドロゲルとインキ
ュベートすると、視野当たり６９．２５±４．４６（平
均±標準偏差）の接着血小板が見られた。血液を事前に
アクリロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯヒドロゲルに曝露
させると、この数は視野当たり７．６５±６．１６個に
減少した（ｐ＜０．０００１）。
【００７０】本明細書で記載された方法および物質の修
正または変形は、上述の詳細な説明および添付図から当
業者には明らかとなるであろう。これらの方法および物
質は、特許請求に含まれるものである。
正または変形は、上述の詳細な説明および添付図から当
業者には明らかとなるであろう。これらの方法および物
質は、特許請求に含まれるものである。
【図１】図１は、Ｓ−ニトロソシステインヒドロゲル
（アクリロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯ）の合成の概略
図である。
（アクリロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯ）の合成の概略
図である。
【図２】図２は、アクリロイル−ＰＥＧ−リジン５−Ｎ
Ｏ−求核試薬錯体ヒドロゲルの合成の概略図である。
Ｏ−求核試薬錯体ヒドロゲルの合成の概略図である。
【図３】図３は、アクリロイル−ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−Ｎ
Ｏ−求核試薬錯体ヒドロゲルの合成の概略図である。
Ｏ−求核試薬錯体ヒドロゲルの合成の概略図である。
【図４】図４は、ｐＨ７．４（丸）およびｐＨ３．０
（四角）におけるアクリロイル−ＰＥＧ−Ｌｙｓ５−Ｎ
ＯヒドロゲルからのＮＯの時間放出（日数に対するＮＯ
放出％）を示すグラフである。
（四角）におけるアクリロイル−ＰＥＧ−Ｌｙｓ５−Ｎ
ＯヒドロゲルからのＮＯの時間放出（日数に対するＮＯ
放出％）を示すグラフである。
【図５】図５は、ｐＨ７．４（丸）およびｐＨ２．０
（四角）におけるアクリロイル−ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−Ｎ
ＯヒドロゲルからのＮＯの時間放出（日数に対するＮＯ
放出％）を示すグラフである。
（四角）におけるアクリロイル−ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−Ｎ
ＯヒドロゲルからのＮＯの時間放出（日数に対するＮＯ
放出％）を示すグラフである。
【図６】図６は、ｐＨ７．４（丸）およびｐＨ２．０
（四角）におけるアクリロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯ
ヒドロゲルからのＮＯの時間放出（日数に対するＮＯ放
出％）を示すグラフである。
（四角）におけるアクリロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯ
ヒドロゲルからのＮＯの時間放出（日数に対するＮＯ放
出％）を示すグラフである。
【図７Ａおよび図７Ｂ】図７Ａは、ｐＨ７．４、３７℃
におけるＰＶＡ−ＮＯ−ｂＦＧＦヒドロゲルからのＮＯ
の時間放出（時間に対するポリマー１ｇ当たりの放出Ｎ
Ｏμｍｏｌ）を示すグラフである。図７Ｂは、ｐＨ７．
４、３７℃におけるＰＶＡ−ＮＯ−ｂＦＧＦヒドロゲル
からのＮＯの時間放出（時間に対するポリマー１ｇ当た
りの理論放出ｂＦＧＦ％）を示すグラフである。
におけるＰＶＡ−ＮＯ−ｂＦＧＦヒドロゲルからのＮＯ
の時間放出（時間に対するポリマー１ｇ当たりの放出Ｎ
Ｏμｍｏｌ）を示すグラフである。図７Ｂは、ｐＨ７．
４、３７℃におけるＰＶＡ−ＮＯ−ｂＦＧＦヒドロゲル
からのＮＯの時間放出（時間に対するポリマー１ｇ当た
りの理論放出ｂＦＧＦ％）を示すグラフである。
【図８Ａおよび図８Ｂ】図８Ａおよび８Ｂは、アクリロ
イル−ＰＥＧ−リジン−ＮＯヒドロゲルが平滑筋細胞の
増殖を阻害することを示すグラフである。図８Ａ、対照
細胞数の％、ヒドロゲル調合物。図８Ｂ、対照細胞数の
％、可溶性ポリマー。
イル−ＰＥＧ−リジン−ＮＯヒドロゲルが平滑筋細胞の
増殖を阻害することを示すグラフである。図８Ａ、対照
細胞数の％、ヒドロゲル調合物。図８Ｂ、対照細胞数の
％、可溶性ポリマー。
【図９Ａおよび図９Ｂ】図９Ａおよび９Ｂは、アクリロ
イル−ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯヒドロゲル（図９Ａ）お
よび可溶性ポリマー（図９Ｂ）から放出されたＮＯによ
る、ＳＭＣ増殖の阻害を対照のパーセンテージとして示
すグラフである。
イル−ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯヒドロゲル（図９Ａ）お
よび可溶性ポリマー（図９Ｂ）から放出されたＮＯによ
る、ＳＭＣ増殖の阻害を対照のパーセンテージとして示
すグラフである。
【図１０Ａおよび図１０Ｂ】図１０Ａおよび１０Ｂは、
アクリロイル−ＰＥＧ−ＣＹＳＮＯ、Ｌｙｓ−ＮＯヒド
ロゲル（図１０Ａ）および可溶性ポリマー（図１０Ｂ）
から放出されたＮＯによる、ＳＭＣ増殖の阻害を対照の
パーセンテージとして示すグラフである。
アクリロイル−ＰＥＧ−ＣＹＳＮＯ、Ｌｙｓ−ＮＯヒド
ロゲル（図１０Ａ）および可溶性ポリマー（図１０Ｂ）
から放出されたＮＯによる、ＳＭＣ増殖の阻害を対照の
パーセンテージとして示すグラフである。
【図１１】図１１は、ＮＯを含む対照ヒドロゲルと比較
した、ヒドロゲル：アクリロイル−ＰＥＧ−Ｌｙｓ−Ｎ
Ｏ、アクリロイル−ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯおよびアク
リロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯからのＮＯ放出による
平滑筋細胞成長の阻害の程度を比較するグラフである。
平滑筋細胞成長の阻害パーセントは、対照のＰＥＧ−ジ
アクリレートヒドロゲルと比較した各ＮＯ−放出ヒドロ
ゲルの細胞成長と比較して決定する。 （発明の背景）通常は動脈壁の内膜層中の単層として存
在する内皮細胞は、インビボで平滑筋細胞（ＳＭＣ）の
増殖の調節に重要な役割を果たしていると考えられてい
る。内皮細胞は、経皮経腔冠状動脈血管形成および同様
の手順によるものを含め、ほどんどの形の血管損傷によ
って深刻に阻害される。経皮経腔冠状動脈血管形成を受
けた患者の約３５〜５０％が最初の治療の６ヶ月以内
に、動脈の深刻な再狭窄化、すなわち再狭窄を臨床的に
経験する。再狭窄は、動脈壁内の閉塞性新内膜層を作成
するための基質タンパク質の分泌増加とともに、少なく
とも部分的には、動脈壁内の平滑筋細胞の移動および増
殖によるものである。同様の問題により、血管移植片の
性能も制限される。血管形成術等によって起きる血管損
傷後の動脈創傷治癒を調節するプロセスは、いまだによ
く理解されていないが、血液および血管壁由来の因子の
複雑なカスケードを含むと思われる。内膜肥厚および再
狭窄を促進する多数の因子が、外因性タンパク質の投
与、細胞の遺伝子変更、または抗体または他の特異性成
長因子阻害剤を用いたある信号の遮断によって確認され
ている。これらの平滑筋細胞の有糸***誘発因子および
化学遊走物質は、血液または血栓形成および血管壁自体
の両方に由来するものである。内皮細胞は、平滑筋細胞
の増殖をダウンレギュレートすることが知られている、
硫酸ヘパリン、プロスタサイクリン（ＰＧ１２）よびＮ
Ｏを含む多くの物質を生成する。ＮＯは、再狭窄予防に
有用な内皮細胞由来の標的分子である。なぜなら、平滑
筋細胞の増殖を制限することに加え（Ｇａｒｇら，（１
９８９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１７７
４−７）、血小板の凝集を低減し（ｄｅ Ｇｒａａｆ
ら，（１９９２）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８５：２２
８４−９０；Ｒａｄｏｍｓｋｉら，（１９８７）Ｂｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９２：１８１−７）、内皮
細胞の増殖を増大させ（Ｚｉｃｈｅら，（１９９３）Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，
１９２：１１９８−１２０３）、白血球凝着を減少させ
る（Ｌｅｆｅｒら，（１９９３）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏ
ｎ，８８：２３３７−５０）ためであり、これらはすべ
て内膜肥厚および再狭窄の低下にたいへん望ましい（Ｌ
ｏｓｃａｌｚｏ，（１９９６）Ｃｌｉｎ．Ａｐｐｌ．Ｔ
ｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔａｓ．，２：７−１０）。再
狭窄プロセスは複雑であるため、複数の標的に作用する
アプローチが最も成功すると思われる。ＮＯがこれらの
複数の反応に影響するメカニズムは、今のところ十分に
理解されていないが、ＮＯは可溶性グアニル酸シクラー
ゼのヘモ部分に結合し、複数の細胞効果を持つ細胞間の
第２のメッセンジャーである環状グアノシンモノリン酸
塩（ｃＧＭＰ）のレベルを向上させることによって、グ
アニル酸シクラーゼを活性化することが知られている
（Ｍｏｒｏら，（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：１４８０−５）。ＮＯの
効果は、ｃＧＭＰまたはより安定なｃＧＭＰの誘導体の
投与によって模倣できることが多い（Ｇａｒｇら，（１
９８９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１７７
４−７）。さらにＮＯは、細胞呼吸に関与する複数の酵
素（Ｓｔｕｅｈｒら，（１９８９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅ
ｄ．，１６９：１５４３−５５）と同様に、リボヌクレ
オチドをデオキシリボヌクレオチドに変換し、ひいては
ＤＮＡ合成に著しい影響を与える（Ｌｅｐｏｉｖｒｅ
ら，（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒ
ｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１７９：４４２−８；Ｋｗｏｎら，
（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７４：７６１−
７）酵素である、リボヌクレオチドラクターゼを阻害す
ることがわかっている。生理条件下でＮＯを生成する多
数の分子（ＮＯ供与体）がインビトロとインビボの両方
で確認および評価されている。ＮＯ供与体分子は、ＮＯ
を模倣する生理効果を及ぼし、Ｓ−ニトロソチオール
（Ｄｉｏｄａｔｉら，（１９９３）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａ
ｅｍ．，７０：６５４−８；Ｌｅｆｅｒら，（１９９
３）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８８：２３３７−５０；
ＤｅＭｅｙｅｒら，（１９９５）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａ
ｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２６：２７２−９）、有
機硝酸塩（Ｉｇｎａｒｒｏら，（１９８１）Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２１８：７３９−
４９）およびＮＯと求核試薬の錯体（Ｄｉｏｄａｔｉ
ら，（１９９３）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍ．，７０：６
５４−８；Ｄｉａｄａｔｉら，（１９９３）Ｊ．Ｃａｒ
ｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：２８７
−９２；Ｍａｒａｇｏｓら，（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．，５３：５６４−８）が挙げられる。これら
の多くは、全身的に投与される低分子量分子であり、生
理条件下での半減期が短いため、多くの組織タイプに活
性を短期間及ぼす。さらに、Ｌ−アルギニンはＮＯ供与
体と考えられることが多く、Ｌ−アルギニンはＮＯ合成
酵素の基質であるため、Ｌ−アルギニンの投与によっ
て、内因性のＮＯ生成が向上し、大半の場合、ＮＯ供与
体によって引き起こされる反応と似た反応を誘発する
（Ｃｏｏｋら，（１９９２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．，９０：１１６８−７２）。ＮＯ／求核試薬錯体を
含むＮＯ放出ポリマーの開発がＳｍｉｔｈら，（１９９
６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：１１４８−５６に
よって報告されている。これらの物質は、インビトロで
５週間にもわたってＮＯを放出可能であり、培養中の平
滑筋細胞の増殖を制限し、動脈−静脈シャントモデルに
おいて、血小板の血管移植片物質への凝着を低減するこ
とができた。これらの物質は、カテーテル用抗血栓コー
ティング物質等の、局所的なＮＯ生成が望ましい場合
に、多くの臨床用途として有望であるが、これらの物質
は多数の欠点を被っているため、インビボの組織の直接
治療にはおそらく有用ではないだろう。これらのポリマ
ーはフィルム、粉末または微粒子として作成できるが、
細胞および組織に直接接触させて原位置で形成させるこ
とはできないため、ある組織に対するＮＯ治療を厳密に
局所化することが困難となり、適用部位にポリマーを保
持しておくことに関する問題が起きる可能性がある。調
合の問題によっても、腹腔鏡検査またはカテーテルに関
する手順の間の局所投与が困難または不可能になる。さ
らに、ベースポリマーの生体適合性はインプラント可能
なＮＯ放出ポリマーにとって、特に長期使用向けの場合
にはＮＯ放出停止後に炎症または血栓反応が発生するお
それがあるため、重大な問題となる。これらの化合物を
治療が必要な部位に単独で投与したり、場合によって
は、前記薬剤の全身的投与による副作用を低減および消
滅できれば、特に長期に渡る場合は、さらに効果的であ
る。したがって、本発明の目的は、局部または局所的投
与後に、ＮＯおよび／またはＮＯレベルを調節する化合
物の特定部位での制御放出用の薬剤を提供することであ
る。本発明のさらなる目的は、適用部位においてＮＯレ
ベルを調節する化合物を放出するヒドロゲル物質を提供
することによって、炎症反応を含む症状の治療方法を提
供することである。
した、ヒドロゲル：アクリロイル−ＰＥＧ−Ｌｙｓ−Ｎ
Ｏ、アクリロイル−ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯおよびアク
リロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯからのＮＯ放出による
平滑筋細胞成長の阻害の程度を比較するグラフである。
平滑筋細胞成長の阻害パーセントは、対照のＰＥＧ−ジ
アクリレートヒドロゲルと比較した各ＮＯ−放出ヒドロ
ゲルの細胞成長と比較して決定する。 （発明の背景）通常は動脈壁の内膜層中の単層として存
在する内皮細胞は、インビボで平滑筋細胞（ＳＭＣ）の
増殖の調節に重要な役割を果たしていると考えられてい
る。内皮細胞は、経皮経腔冠状動脈血管形成および同様
の手順によるものを含め、ほどんどの形の血管損傷によ
って深刻に阻害される。経皮経腔冠状動脈血管形成を受
けた患者の約３５〜５０％が最初の治療の６ヶ月以内
に、動脈の深刻な再狭窄化、すなわち再狭窄を臨床的に
経験する。再狭窄は、動脈壁内の閉塞性新内膜層を作成
するための基質タンパク質の分泌増加とともに、少なく
とも部分的には、動脈壁内の平滑筋細胞の移動および増
殖によるものである。同様の問題により、血管移植片の
性能も制限される。血管形成術等によって起きる血管損
傷後の動脈創傷治癒を調節するプロセスは、いまだによ
く理解されていないが、血液および血管壁由来の因子の
複雑なカスケードを含むと思われる。内膜肥厚および再
狭窄を促進する多数の因子が、外因性タンパク質の投
与、細胞の遺伝子変更、または抗体または他の特異性成
長因子阻害剤を用いたある信号の遮断によって確認され
ている。これらの平滑筋細胞の有糸***誘発因子および
化学遊走物質は、血液または血栓形成および血管壁自体
の両方に由来するものである。内皮細胞は、平滑筋細胞
の増殖をダウンレギュレートすることが知られている、
硫酸ヘパリン、プロスタサイクリン（ＰＧ１２）よびＮ
Ｏを含む多くの物質を生成する。ＮＯは、再狭窄予防に
有用な内皮細胞由来の標的分子である。なぜなら、平滑
筋細胞の増殖を制限することに加え（Ｇａｒｇら，（１
９８９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１７７
４−７）、血小板の凝集を低減し（ｄｅ Ｇｒａａｆ
ら，（１９９２）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８５：２２
８４−９０；Ｒａｄｏｍｓｋｉら，（１９８７）Ｂｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９２：１８１−７）、内皮
細胞の増殖を増大させ（Ｚｉｃｈｅら，（１９９３）Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，
１９２：１１９８−１２０３）、白血球凝着を減少させ
る（Ｌｅｆｅｒら，（１９９３）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏ
ｎ，８８：２３３７−５０）ためであり、これらはすべ
て内膜肥厚および再狭窄の低下にたいへん望ましい（Ｌ
ｏｓｃａｌｚｏ，（１９９６）Ｃｌｉｎ．Ａｐｐｌ．Ｔ
ｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔａｓ．，２：７−１０）。再
狭窄プロセスは複雑であるため、複数の標的に作用する
アプローチが最も成功すると思われる。ＮＯがこれらの
複数の反応に影響するメカニズムは、今のところ十分に
理解されていないが、ＮＯは可溶性グアニル酸シクラー
ゼのヘモ部分に結合し、複数の細胞効果を持つ細胞間の
第２のメッセンジャーである環状グアノシンモノリン酸
塩（ｃＧＭＰ）のレベルを向上させることによって、グ
アニル酸シクラーゼを活性化することが知られている
（Ｍｏｒｏら，（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：１４８０−５）。ＮＯの
効果は、ｃＧＭＰまたはより安定なｃＧＭＰの誘導体の
投与によって模倣できることが多い（Ｇａｒｇら，（１
９８９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１７７
４−７）。さらにＮＯは、細胞呼吸に関与する複数の酵
素（Ｓｔｕｅｈｒら，（１９８９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅ
ｄ．，１６９：１５４３−５５）と同様に、リボヌクレ
オチドをデオキシリボヌクレオチドに変換し、ひいては
ＤＮＡ合成に著しい影響を与える（Ｌｅｐｏｉｖｒｅ
ら，（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒ
ｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１７９：４４２−８；Ｋｗｏｎら，
（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７４：７６１−
７）酵素である、リボヌクレオチドラクターゼを阻害す
ることがわかっている。生理条件下でＮＯを生成する多
数の分子（ＮＯ供与体）がインビトロとインビボの両方
で確認および評価されている。ＮＯ供与体分子は、ＮＯ
を模倣する生理効果を及ぼし、Ｓ−ニトロソチオール
（Ｄｉｏｄａｔｉら，（１９９３）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａ
ｅｍ．，７０：６５４−８；Ｌｅｆｅｒら，（１９９
３）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８８：２３３７−５０；
ＤｅＭｅｙｅｒら，（１９９５）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａ
ｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２６：２７２−９）、有
機硝酸塩（Ｉｇｎａｒｒｏら，（１９８１）Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２１８：７３９−
４９）およびＮＯと求核試薬の錯体（Ｄｉｏｄａｔｉ
ら，（１９９３）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍ．，７０：６
５４−８；Ｄｉａｄａｔｉら，（１９９３）Ｊ．Ｃａｒ
ｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：２８７
−９２；Ｍａｒａｇｏｓら，（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．，５３：５６４−８）が挙げられる。これら
の多くは、全身的に投与される低分子量分子であり、生
理条件下での半減期が短いため、多くの組織タイプに活
性を短期間及ぼす。さらに、Ｌ−アルギニンはＮＯ供与
体と考えられることが多く、Ｌ−アルギニンはＮＯ合成
酵素の基質であるため、Ｌ−アルギニンの投与によっ
て、内因性のＮＯ生成が向上し、大半の場合、ＮＯ供与
体によって引き起こされる反応と似た反応を誘発する
（Ｃｏｏｋら，（１９９２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．，９０：１１６８−７２）。ＮＯ／求核試薬錯体を
含むＮＯ放出ポリマーの開発がＳｍｉｔｈら，（１９９
６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：１１４８−５６に
よって報告されている。これらの物質は、インビトロで
５週間にもわたってＮＯを放出可能であり、培養中の平
滑筋細胞の増殖を制限し、動脈−静脈シャントモデルに
おいて、血小板の血管移植片物質への凝着を低減するこ
とができた。これらの物質は、カテーテル用抗血栓コー
ティング物質等の、局所的なＮＯ生成が望ましい場合
に、多くの臨床用途として有望であるが、これらの物質
は多数の欠点を被っているため、インビボの組織の直接
治療にはおそらく有用ではないだろう。これらのポリマ
ーはフィルム、粉末または微粒子として作成できるが、
細胞および組織に直接接触させて原位置で形成させるこ
とはできないため、ある組織に対するＮＯ治療を厳密に
局所化することが困難となり、適用部位にポリマーを保
持しておくことに関する問題が起きる可能性がある。調
合の問題によっても、腹腔鏡検査またはカテーテルに関
する手順の間の局所投与が困難または不可能になる。さ
らに、ベースポリマーの生体適合性はインプラント可能
なＮＯ放出ポリマーにとって、特に長期使用向けの場合
にはＮＯ放出停止後に炎症または血栓反応が発生するお
それがあるため、重大な問題となる。これらの化合物を
治療が必要な部位に単独で投与したり、場合によって
は、前記薬剤の全身的投与による副作用を低減および消
滅できれば、特に長期に渡る場合は、さらに効果的であ
る。したがって、本発明の目的は、局部または局所的投
与後に、ＮＯおよび／またはＮＯレベルを調節する化合
物の特定部位での制御放出用の薬剤を提供することであ
る。本発明のさらなる目的は、適用部位においてＮＯレ
ベルを調節する化合物を放出するヒドロゲル物質を提供
することによって、炎症反応を含む症状の治療方法を提
供することである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 15/10 15/10 17/02 17/02 19/02 19/02 Ｃ０８Ｆ 299/02 Ｃ０８Ｆ 299/02 Ｃ０８Ｇ 65/333 Ｃ０８Ｇ 65/333 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 AA17 AA18 BA34 BA35 BA36 BA37 BA44 CA59 MA02 NA05 NA12 NA14 ZA362 ZA392 ZA592 ZA812 ZA892 ZA962 4J005 BD05 BD06 4J027 AC03 AC06 AC09 AJ08 CB10 CC05 CD07
Claims (23)
- 【請求項１】 生体適合性で重合可能なマクロマー組成
物であって、少なくとも１つのＮＯ保持領域またはＮＯ
調節化合物を含み、ＮＯまたはＮＯ調節化合物が重合後
に、生理条件下で前記マクロマー組成物から放出され、
前記マクロマー化合物が水溶性領域、組織接着領域およ
び重合可能末端基領域からなる群から選択される領域を
含む、マクロマー化合物。 - 【請求項２】 マクロマー組成物が重合後にＮＯを放出
しないマクロマーをさらに含む、請求項１に記載のマク
ロマー化合物。 - 【請求項３】 マクロマーがさらに架橋可能な側基を含
む、請求項１に記載のマクロマー化合物。 - 【請求項４】 マクロマーが少なくとも１つの分解性領
域を含む、請求項１に記載のマクロマー化合物。 - 【請求項５】 マクロマーが水溶性である、請求項１に
記載のマクロマー化合物。 - 【請求項６】 マクロマーが組織に接着する、請求項１
に記載のマクロマー化合物。 - 【請求項７】 マクロマーが分解性領域に結合した水溶
性領域、水溶性領域に結合する少なくとも１つの重合可
能領域、および分解性領域に結合する少なくとも１つの
重合可能領域を含む、請求項１に記載のマクロマー化合
物。 - 【請求項８】 分解性領域が中央核であり、少なくとも
２つの水溶性領域が前記核に結合し、少なくとも１つの
重合可能領域が各水溶性領域に結合している、請求項４
に記載のマクロマー化合物。 - 【請求項９】 マクロマーが、中央核を形成する水溶性
領域、前記核に結合する少なくとも２つの分解性領域、
および前記分解性領域に結合する少なくとも２つの重合
可能領域を含む、請求項１に記載のマクロマー化合物。 - 【請求項１０】 タンパク質、炭水化物、核酸、有機分
子、無機分子、生理活性分子、細胞、組織、組織凝集
体、および診断薬からなる群から選択される治療薬、予
防薬または診断薬をさらに含む、請求項１に記載のマク
ロマー化合物。 - 【請求項１１】 マクロマーが少なくとも１つの水溶性
領域、少なくとも１つのＮＯ保持領域および少なくとも
１つのフリーラジカル重合可能領域を含む、請求項１に
記載のマクロマー化合物。 - 【請求項１２】 さらに少なくとも１つの分解可能領域
を含む、請求項１１に記載のマクロマー化合物。 - 【請求項１３】 生理条件下でＮＯレベルを調節する化
合物を含むか、放出可能に結合している、請求項１に記
載のマクロマー化合物。 - 【請求項１４】 生理条件下でＮＯを放出する、請求項
１に記載のマクロマー化合物。 - 【請求項１５】 請求項１−１４に記載のいずれかの化
合物を組織に投与することを含む、組織内のＮＯレベル
を調節する方法。 - 【請求項１６】 最初にマクロマー溶液が重合される部
位に重合開始剤を適用することをさらに含む、請求項１
５に記載の方法。 - 【請求項１７】 開始剤が組織に結合し、マクロマー組
成物溶液を適用する前に未結合開始剤を除去することを
さらに含む、請求項１６に記載の方法。 - 【請求項１８】 少なくとも１つのＮＯ保持領域または
ＮＯ調節化合物を含む生体適合性で重合可能なマクロマ
ー組成物を、必要な組織に投与することを含む治療薬、
予防薬または診断薬を制御放出する方法であって、ＮＯ
またはＮＯ調節化合物が重合後に、生理条件下で前記マ
クロマー組成物から放出され、前記マクロマー化合物が
水溶性領域、組織接着領域および重合可能末端基領域か
らなる群から選択される領域およびタンパク質、炭水化
物、核酸、有機分子、無機分子、生理活性分子、細胞、
組織、または組織凝集体、診断薬からなる群から選択さ
れる治療薬、予防薬または診断薬を含む方法。 - 【請求項１９】 生理ｐＨにて硝酸を放出可能な重合組
成物を作り出す方法であって、前記方法は生体適合性マ
クロマーの溶液を組織上で重合することを含み、前記マ
クロマーは少なくとも１つのＮＯを保持、または生成す
る領域を含む方法。 - 【請求項２０】 治療の必要な患者に、少なくとも１つ
のＮＯ保持領域またはＮＯ調節化合物を含む生体適合性
で重合可能なマクロマー組成物を投与することを含む、
障害または症状をＮＯによって治療する方法であって、
ＮＯまたはＮＯ調節化合物が重合後に、生理条件下でマ
クロマー組成物から放出され、マクロマー組成物が水溶
性領域、組織接着領域および重合可能末端基領域からな
る群から選択される領域を含む方法。 - 【請求項２１】 マクロマーがさらに分解性領域を含
む、請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２２】 創傷治療、再狭窄、血栓、喘息、関節
炎および***障害よりなる群より選択される障害または
症状の治療のための、請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２３】 外科的癒着を防止し、組織を接着さ
せ、または組織の支持を与えるか、または組織をコート
するために、マクロマーが組織に接着する、請求項２０
に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/653,406 US7279176B1 (en) | 1999-09-02 | 2000-09-01 | Nitric oxide-producing hydrogel materials |
| US09/653,406 | 2000-09-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002155137A true JP2002155137A (ja) | 2002-05-28 |
| JP4841066B2 JP4841066B2 (ja) | 2011-12-21 |
Family
ID=24620746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001188905A Expired - Fee Related JP4841066B2 (ja) | 2000-09-01 | 2001-05-21 | 酸化窒素生成ヒドロゲル物質 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1315476A2 (ja) |
| JP (1) | JP4841066B2 (ja) |
| AU (1) | AU2001288694A1 (ja) |
| WO (1) | WO2002017880A2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007512419A (ja) * | 2003-11-26 | 2007-05-17 | サーモディクス，インコーポレイティド | 生物適合性重合促進剤 |
| JP2011246712A (ja) * | 2010-05-27 | 2011-12-08 | Confluent Surgical Inc | 様々な架橋度を有するヒドロゲル移植物 |
| JP2011245311A (ja) * | 2010-05-27 | 2011-12-08 | Confluent Surgical Inc | 様々な架橋度を有するヒドロゲル移植物 |
| JP2011246713A (ja) * | 2010-05-27 | 2011-12-08 | Confluent Surgical Inc | 様々な架橋度を有するヒドロゲル移植物 |
| JP2011245312A (ja) * | 2010-05-27 | 2011-12-08 | Confluent Surgical Inc | 様々な架橋度を有するヒドロゲル移植物 |
| CN113402627A (zh) * | 2019-04-10 | 2021-09-17 | 艾-考拜尔公司 | 新型聚合物、其制备方法、由其合成的纳米纤维及用于制作该纳米纤维的方法 |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040254635A1 (en) | 1998-03-30 | 2004-12-16 | Shanley John F. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
| US7208010B2 (en) | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
| US6241762B1 (en) | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
| US7052711B2 (en) | 1999-09-02 | 2006-05-30 | Rice University | Nitric oxide-producing hydrogel materials |
| AU2001294634B2 (en) | 2000-10-16 | 2006-07-06 | Innovational Holdings, Llc | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
| US20040073294A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-15 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
| US7968085B2 (en) | 2004-07-05 | 2011-06-28 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel formulations |
| EP2594291A1 (en) * | 2004-07-05 | 2013-05-22 | Ascendis Pharma GmbH | Hydrogel |
| EP1704879A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-27 | NOLabs AB | Intravascular, interstitial or intraorgan medical device comprising a nitric oxide eluting polymer |
| CA2912259C (en) | 2005-05-27 | 2020-04-28 | Mark H. Schoenfisch | Nitric oxide-releasing particles for nitric oxide therapeutics and biomedical applications |
| CA2671595A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-01-09 | Ping I. Lee | Controlled nitric oxide delivery from aqueous s-nitrosothiol conjugated polymers and their complexes |
| AU2010277560B2 (en) | 2009-07-31 | 2014-12-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Long acting insulin composition |
| CA2769340C (en) | 2009-07-31 | 2018-09-11 | Harald Rau | Prodrugs comprising an insulin linker conjugate |
| DK2467173T3 (da) | 2009-08-21 | 2019-07-29 | Novan Inc | Sårbandager, fremgangsmåder til anvendelse heraf og fremgangsmåder til dannelse deraf |
| EP4249001A3 (en) | 2009-08-21 | 2023-11-29 | Novan, Inc. | Topical gels |
| WO2011065916A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Agency For Science, Technology And Research | Crosslinking branched molecule through thiol-disulfide exchange to form hydrogel |
| EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
| US8591876B2 (en) | 2010-12-15 | 2013-11-26 | Novan, Inc. | Methods of decreasing sebum production in the skin |
| EP2681286B1 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-15 | Novan, Inc. | Nitric oxide-releasing s-nitrosothiol-modified silica particles and methods of making the same |
| CN114588272B (zh) * | 2022-04-08 | 2023-05-26 | 皖西学院 | 一种负载no的多西紫杉醇纳米药物及其制备方法和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000230000A (ja) * | 1999-02-08 | 2000-08-22 | Hokkaido Univ | 一酸化窒素代謝物−ポリオキシアルキレン−ヘモグロビン結合体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5462990A (en) * | 1990-10-15 | 1995-10-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Multifunctional organic polymers |
| US5632981A (en) * | 1992-08-24 | 1997-05-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same |
| WO2001015738A2 (en) * | 1999-09-02 | 2001-03-08 | Rice University | Nitric oxide-producing hydrogel materials |
-
2001
- 2001-05-21 JP JP2001188905A patent/JP4841066B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-04 WO PCT/US2001/027414 patent/WO2002017880A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-09-04 EP EP01968448A patent/EP1315476A2/en not_active Withdrawn
- 2001-09-04 AU AU2001288694A patent/AU2001288694A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000230000A (ja) * | 1999-02-08 | 2000-08-22 | Hokkaido Univ | 一酸化窒素代謝物−ポリオキシアルキレン−ヘモグロビン結合体 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007512419A (ja) * | 2003-11-26 | 2007-05-17 | サーモディクス，インコーポレイティド | 生物適合性重合促進剤 |
| JP2011246712A (ja) * | 2010-05-27 | 2011-12-08 | Confluent Surgical Inc | 様々な架橋度を有するヒドロゲル移植物 |
| JP2011245311A (ja) * | 2010-05-27 | 2011-12-08 | Confluent Surgical Inc | 様々な架橋度を有するヒドロゲル移植物 |
| JP2011246713A (ja) * | 2010-05-27 | 2011-12-08 | Confluent Surgical Inc | 様々な架橋度を有するヒドロゲル移植物 |
| JP2011245312A (ja) * | 2010-05-27 | 2011-12-08 | Confluent Surgical Inc | 様々な架橋度を有するヒドロゲル移植物 |
| CN113402627A (zh) * | 2019-04-10 | 2021-09-17 | 艾-考拜尔公司 | 新型聚合物、其制备方法、由其合成的纳米纤维及用于制作该纳米纤维的方法 |
| JP2021147384A (ja) * | 2019-04-10 | 2021-09-27 | アイ−コアバイオ インコーポレイテッド | 新規な構造を有する高分子、その製造方法、高分子から合成されたナノファイバ及びその製造方法 |
| JP7325831B2 (ja) | 2019-04-10 | 2023-08-15 | アイ－コアバイオ インコーポレイテッド | 新規な構造を有する高分子、その製造方法、高分子から合成されたナノファイバ及びその製造方法 |
| CN113402627B (zh) * | 2019-04-10 | 2023-12-08 | 艾-考拜尔公司 | 新型聚合物、其制备方法、由其合成的纳米纤维及用于制作该纳米纤维的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4841066B2 (ja) | 2011-12-21 |
| EP1315476A2 (en) | 2003-06-04 |
| AU2001288694A1 (en) | 2002-03-13 |
| WO2002017880A2 (en) | 2002-03-07 |
| WO2002017880A3 (en) | 2003-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4841066B2 (ja) | 酸化窒素生成ヒドロゲル物質 | |
| US7279176B1 (en) | Nitric oxide-producing hydrogel materials | |
| US7052711B2 (en) | Nitric oxide-producing hydrogel materials | |
| AU673160B2 (en) | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers | |
| US6410044B1 (en) | Crosslinkable macromers | |
| US6156345A (en) | Crosslinkable macromers bearing initiator groups | |
| US5626863A (en) | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers | |
| US5410016A (en) | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers | |
| EP0927214B1 (en) | Polymerizable biodegradable polymers including carbonate or dioxanone linkages | |
| AU7101600A (en) | Nitric oxide-producing hydrogel materials | |
| JPH07503943A (ja) | 封入及び薬剤放出に有用な架橋性の多糖類、ポリカチオン及び脂質 | |
| US20040185086A1 (en) | Polysaccharide-based polymerizable hydrogels |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080519 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110502 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110510 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110808 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110811 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110818 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110906 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111004 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141014 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |