JP2002138101A - 置換基にフッ素を含有するキチン誘導体 - Google Patents
置換基にフッ素を含有するキチン誘導体Info
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Abstract
体及び光学異性体用分離剤の提供。 【解決手段】 フッ素含有置換基を有するキチンのカル
バメート誘導体、キチンと、キチンの水酸基と反応しう
る官能基を有する含フッ素化合物とを、塩化リチウムの
N,N−ジメチルアセトアミド溶液中で反応させること
を特徴とするその製造法及びそのキチン誘導体を有効成
分とする光学異性体用分離剤。
Description
の製造法及びそれを有効成分とする光学異性体用分離剤
に関し、特に、医薬品、食品、農薬、香料等の分野にお
いて、幅広いキラル化合物を光学分割することのでき
る、キチン誘導体、その製造法及び光学異性体用分離剤
に関するものである。
有機化合物には物理的、化学的性質、例えば沸点、融
点、溶解度といった性質が全く同一であるが、生理活性
に差が見られる光学異性体が存在する。これは生物を構
成する蛋白質や糖質自身がほとんどの場合、片方の光学
異性体でできているため、他の光学異性体に対する作用
の仕方に差異が生じ、生理活性差が現れるのであるが、
特に医薬品の分野においては、光学異性体でその薬効、
毒性の点で顕著な差が見られる場合が往々にしてある。
このため、厚生省は1985年度版医薬品製造指針におい
て、「当該薬物がラセミ体である場合には、それぞれの
異性体について、吸収、分布、代謝、***動態を検討し
ておく事が望ましい。」と記載している。
学的性質、例えば沸点、融点、溶解度といった物性が全
く同一である為に、通常の分離手段では分析が行えない
為、幅広い種類の光学異性体を簡便に、かつ精度良く分
析する技術の研究が精力的に行われた。そしてこれらの
要求に応える分析手段として高性能液体クロマトグラフ
ィー(HPLC)による光学分割法、特にHPLC用キ
ラルカラムによる光学分割方法が提案されている。ここ
で言うキラルカラムには不斉識別剤そのもの、あるいは
不斉識別剤を適当な担体上に担持させたキラル固定相が
使用されており、不斉識別剤として例えば、光学活性ポ
リメタクリル酸トリフェニルメチル(特開昭57−15
0432号公報)、セルロースあるいはアミロース誘導
体(Y.Okamoto, M.Kawashima and K.Hatada, J.Am.Che
m.Soc., vol.106, No.18, 5357-5359 1984))、オボム
コイド(特開昭63−307829号公報)等が開発さ
れている。そして数あるこれらHPLC用キラル固定相
の中でも、セルロースあるいはアミロース誘導体をシリ
カゲル上に担持させた光学分割カラムは、極めて幅広い
化合物に対し、高い不斉識別能を有する事が知られてい
る。
と擬似移動床法を組み合わせた工業規模での光学活性液
体クロマト法分取の検討が進められており(Pharm Tech
Japan,vol.12, No.1, 43-52(1996))、単に完全分離
するのみならずクロマト分取生産性を向上させるため
に、分取目的化合物に対してさらに良く分ける、すなわ
ちより大きな分離係数α値を持ったキラル固定相が求め
られている。
外の多糖で、大きなα値を持った不斉識別能力の高い多
糖類を見い出す研究が精力的に行われている。
ン、キトサンは大量入手可能な安価な多糖類である事か
ら、上述した分取用不斉識別剤への展開が期待できる魅
力的な原料であるが、S.Matlinらによる論文(Chiralit
y, 8, 131-135(1996))において、キチンのカルバメー
ト誘導体にはほとんど不斉識別能力のない事が報告され
ており、セルロースやアミロースほど高い不斉識別能力
を持たない多糖類であると従来考えられてきた。この報
文中でMatlinらはSigma社、CETEDRE社から
購入した2種のキチンを原料として、通常セルロースや
アミロースをカルバメート誘導体化する際に用いられる
ピリジン中で誘導体化反応を行い、これをシリカゲル上
に担持し、光学異性体分離剤を製造している。これに対
し、ピリジン中ではなく塩化リチウムのN,N−ジメチ
ルアセトアミド溶液中で誘導体化したキチン誘導体がMa
tlinらの報告よりもはるかに高い不斉識別能を有する事
が見い出されている(第48回高分子学会年次大会、予
稿集 III−6−08)こういった背景のもと、特異な
不斉識別能力を有するキチン誘導体が探索されている。
題を解決すべく鋭意研究を行った結果、置換基にフッ素
を含有するキチン誘導体が、特異かつ高い不斉識別能を
有する事を見い出し、本発明を完成した。
るキチン誘導体、その製造法及びそのキチン誘導体を有
効成分とする光学異性体用分離剤を提供するものであ
る。
均重合度は好ましくは5以上、さらに好ましくは10以
上であり、特に上限はないが1000以下である事が取
り扱いの容易さの点で好ましい。また6位のアミノ基と
反応しているアセチル基は1グルコースユニット当たり
好ましくは0.1〜1.0の範囲であり、さらに好まし
くは0.8〜1.0の範囲である。
のようなキチンの水酸基の一部又は全部が、当該水酸基
と反応し得る官能基を有する化合物と、エステル結合、
ウレタン結合あるいはエーテル結合などにより結合して
いる化合物であり、カルバメート誘導体またはエステル
誘導体が好ましい。本発明に用いられるキチン誘導体と
して特に好ましいのは、1グルコースユニット当たり
0.1個以上のエステル結合またはウレタン結合を有す
るキチンのエステル誘導体またはカルバメート誘導体で
あり、カルバメート誘導体が更に好ましい。
ンの水酸基と反応しうる官能基を有する含フッ素化合物
とを、塩化リチウムのN,N−ジメチルアセトアミド溶
液中で反応させることにより得られる。
応しうる官能基を有する含フッ素化合物としては、イソ
シアン酸、カルボン酸、エステル、酸ハロゲン化物、酸
アミド化合物、ハロゲン化合物、アルデヒド、アルコー
ルあるいはその他脱離基を有する化合物であればいかな
るものでもよく、これらの脂肪族、脂環族、芳香族、ヘ
テロ芳香族化合物を用いる事が出来る。ただし、これら
はフッ素含有置換基を有する必要がある。
素化合物として、フェニル環にフルオロ基、フルオロア
ルキル基(アルキル基の炭素数1〜3)等の置換基を有
するフェニルイソシアネートが挙げられ、具体的には
3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネ
ート、4−トリフルオロメチルフェニルイソシアネー
ト、4−フルオロフェニルイソシアネート等が挙げられ
る。
における、キチンと含フッ素化合物との反応割合は、キ
チンの水酸基に対して含フッ素化合物1.5〜2.5当
量が好ましい。また、本発明の反応に用いられる塩化リ
チウムのN,N−ジメチルアセトアミド溶液中の塩化リ
チウムの濃度は5〜15重量%が好ましい。反応温度
は、70〜100℃が好ましい。
にして得られたキチン誘導体を不斉識別剤とするもので
あり、キチン誘導体は、下記に記載する担体に担持させ
る方法、キチン誘導体自身を破砕あるいは球状粒子化す
る方法のどちらの方法によっても目的とする光学異性体
分離剤が製造できる。
体が固定化されている事であり、その方法はキチン誘導
体と担体との間の物理的な吸着、担体との間の化学結
合、キチン誘導体同士の化学結合、第3成分の化学結
合、キチン誘導体への光照射、ラジカル反応など、どの
ような方法でも良い。
多孔質有機担体または多孔質無機担体が挙げられ、好ま
しくは多孔質無機担体である。多孔質有機担体として適
当なものは、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリ
アクリレート等からなる高分子物質であり、多孔質無機
担体として適当なものは、シリカゲル、アルミナ、マグ
ネシア、ガラス、カリオン、酸化チタン、ケイ酸塩、ヒ
ドロキシアパタイトなどである。特に好ましい担体はシ
リカゲルであり、シリカゲルの粒径は0.1μm〜10
mm、好ましくは1μm〜300μmであり、平均孔径
は10Å〜100μm、好ましくは50Å〜50000
Åである。担体の表面は残存シラノールの影響を排除す
る為に表面処理が施されている事が望ましいが、全く表
面処理されていなくても問題ない。担体上のキチン誘導
体の担持量は、担体100重量部に対して1〜100重
量部が好ましく、特には5〜60重量部が好ましい。
子化する方法は、従来知られた公知の方法で良い。得ら
れた破砕状あるいは球状のキチン誘導体は、そのままあ
るいは分級し、粒度をそろえておく事が望ましい。
異性体を分離する方法としては、ガスクロマトグラフィ
ー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、超臨界流体クロマトグラフィーなどのクロマトグラ
フィー法を用いるのが一般的であるが、特に液体クロマ
トグラフィー法が好ましい。
離剤の不斉識別剤として有用であり、本発明の分離剤
は、特に液体クロマトグラフィー用のキラル固定相とし
て高い光学分割能を有する。
本発明はこれら実施例に限定されるものではない。な
お、以下の例でキチンは、シグマ(Sigma)社製の
ものを用いた。また以下の例における分離係数(α)は
下式で定義される。
リフルオロメチル)フェニル)カルバメートの合成 キチン0.8gを塩化リチウム0.8g/N,N−ジメ
チルアセトアミド14ml中80℃窒素雰囲気下で一晩
加熱、溶解させた後、3,5−ジ(トリフルオロメチ
ル)フェニルイソシアネート1.5当量とピリジン8m
lを加えて一晩反応させた。サンプリングし、FT−I
Rで反応の進行を確認した後、更に3,5−ジ(トリフ
ルオロメチル)フェニルイソシアネートを1当量加え
た。目的のキチン誘導体はメタノール/水不溶部として
収率81.0%で得られた。得られた生成物の元素分析
値を以下に示す。また1H−NMRスペクトルを図1に
示す。
ニル)カルバメートの合成 キチン0.8gを塩化リチウム0.8g/N,N−ジメ
チルアセトアミド14ml中80℃窒素雰囲気下で一晩
加熱、溶解させた後、4−トリフルオロメチルフェニル
イソシアネート1.5当量とピリジン8mlを加えて一
晩反応させた。サンプリングし、FT−IRで反応の進
行を確認した後、更に4−トリフルオロメチルフェニル
イソシアネートを1当量加えた。目的のキチン誘導体は
メタノール/水不溶部として収率77.8%で得られ
た。得られた生成物の元素分析値を以下に示す。また1
H−NMRスペクトルを図2に示す。
バメートの合成 キチン0.8gを塩化リチウム0.8g/N,N−ジメ
チルアセトアミド14ml中80℃窒素雰囲気下で一晩
加熱、溶解させた後、4−フルオロフェニルイソシアネ
ート1.5当量とピリジン8mlを加えて一晩反応させ
た。サンプリングし、FT−IRで反応の進行を確認し
た後、更に4−フルオロフェニルイソシアネートを1当
量加えた。目的のキチン誘導体はメタノール/水不溶部
として収率75.0%で得られた。得られた生成物の元
素分析値を以下に示す。また1H−NMRスペクトルを
図3に示す。
カルバメートの合成 N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)100ml
に真空乾燥を行った塩化リチウム(LiCl)8.0g
を溶解させ、LiCl/DMAc溶液を調製した。キチ
ン1.0gに上記のLiCl/DMAc溶液40mlを
添加し、80℃窒素雰囲気下で21時間攪拌した後、
3,5−ジメチルフェニルイソシアネート2.0当量と
ピリジン1.56gを加え5時間反応させた。反応溶液
を室温まで冷却し、400mlのメタノール中に滴下
し、再沈殿により目的物を収率87.8%で得た。得ら
れた生成物の元素分析値を以下に示す。
合成 DMAc 100mlに真空乾燥を行ったLiCl
8.0gを溶解させ、LiCl/DMAc溶液を調製し
た。キチン1.0gに上記のLiCl/DMAc溶液4
0mlを添加し、80℃窒素雰囲気下で21時間攪拌し
た後、4−メチルベンゾエート2.0当量とピリジン
1.56gを加え5時間反応させた。反応溶液を室温ま
で冷却し、400mlのメタノール中に滴下し、再沈殿
により目的物を収率83.3%で得た。
トの合成 DMAc 100mlに真空乾燥を行ったLiCl
8.0gを溶解させ、LiCl/DMAc溶液を調製し
た。キチン1.0gに上記のLiCl/DMAc溶液4
0mlを添加し、80℃窒素雰囲気下で21時間攪拌し
た後、フェニルイソシアネート2.0当量とピリジン
1.56gを加え5時間反応させた。反応溶液を室温ま
で冷却し、400mlのメタノール中に滴下し、再沈殿
により目的物を収率63.1%で得た。得られた生成物
の元素分析値を以下に示す。
カルバメートの合成 DMAc 100mlに真空乾燥を行ったLiCl
8.0gを溶解させ、LiCl/DMAc溶液を調製し
た。キチン1.0gに上記のLiCl/DMAc溶液4
0mlを添加し、80℃窒素雰囲気下で21時間攪拌し
た後、3,5−ジクロロフェニルイソシアネート2.0
当量とピリジン1.56gを加え5時間反応させた。反
応溶液を室温まで冷却し、400mlのメタノール中に
滴下し、再沈殿により目的物を収率89.4%で得た。
0.75gを13mlの溶剤[実施例1及び比較例3〜4
はテトラヒドロフラン(THF)、実施例2はピリジン
−THF(9:2)、実施例3はジメチルスルホキシド
−THF(8:5)、比較例1はジメチルスルホキシド
−THF(5:1)、比較例2はトリフルオロ酢酸−T
HF(7:3)]に溶解させ、これをアミノプロピルシ
ラン処理を施したシリカゲル3g(ダイソー社製、粒径
7μm、細孔径1000Å)に均一に振りかけた後、溶剤を
留去させることで、キチン誘導体が担持された充填剤を
作製した。この担持型充填剤1.0gをφ0.46cm×L25
cmのステンレス製カラムにスラリー充填法により加圧、
充填を行い光学異性体分離カラムを作製した。
トグラフィー法により、表1に示す各種のラセミ化合物
の光学分割を行ったところ、表1に示すような結果が得
られた。
MRスペクトルである。
MRスペクトルである。
MRスペクトルである。
Claims (4)
- 【請求項1】 フッ素含有置換基を有するキチン誘導
体。 - 【請求項2】 キチンのカルバメート誘導体である請求
項1記載のキチン誘導体。 - 【請求項3】 キチンと、キチンの水酸基と反応しうる
官能基を有する含フッ素化合物とを、塩化リチウムの
N,N−ジメチルアセトアミド溶液中で反応させること
を特徴とする請求項1又は2記載のキチン誘導体の製造
法。 - 【請求項4】 請求項1又は2記載のキチン誘導体を有
効成分とする光学異性体用分離剤。
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2000
- 2000-11-02 JP JP2000335443A patent/JP4750265B2/ja not_active Expired - Fee Related
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