JP2002137910A - ハイドロキシアパタイトナノ粒子およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 大きな表面積が得られる特定形状の大きい結
晶のハイドロキシアパタイ卜ナノ粒子を作製する。 【構成】 短軸の最大直径が５０ｎｍ〜５μｍ、長軸が
７５ｎｍ〜１０μｍであり、ｃ軸方向に成長し、結晶の
アスペクト比（ｃ軸長／ａ軸長）が１〜５であり、先端
角が斜角面を有する截頭形柱状構造のハイドロキシアパ
タイ卜ナノ粒子。界面活性剤／水／オイル系エマルジョ
ン相にカルシウム溶液およびリン酸溶液を可溶化して混
合させ、反応させてハイドロキシアパタイ卜微粒子を合
成する方法において、界面活性剤の曇点以上で反応させ
ることによって製造できる。また、界面活性剤の官能基
および親水性／疎水性比の割合を変えることによりハイ
ドロキシアパタイトナノ粒子の大きさを制御する。この
ハイドロキシアパタイ卜ナノ粒子は、有機高分子を表面
修飾するのに用いて粒子と基体との反応を高めることが
できる。また、クロマトグラフィー充填剤として適す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ハイドロキシアパ
タイトナノ粒子およびその製造方法ならびにハイドロキ
シアパタイトナノ粒子の用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】ハイドロキシアパタイトは骨および歯の
修復材等に用いられている。また、生体高分子化合物の
分離や精製等に用いられるクロマトグラフィーの充填剤
や、医薬剤やたんぱく質を担持して生体内を輸送するた
めの担体としても使用される。さらに、高分子材料から
なるカテーテル基体の、生体への装着状態において生体
組織と接触する部分に、ハイドロキシアパタイトを蒸着
法等で被覆することも知られている（特開平１０−２８
７２８号公報）。

【０００３】ハイドロキシアパタイト微粒子の製造方法
としては、界面活性剤−水−無極性有機液体系、または
界面活性剤−水−アルカノール無極性有機液体系Ｗ／Ｏ
マイクロエマルジョン相に、Ｃａ（ＮＯ₃ ）₂ ／アンモ
ニア水溶液および（ＮＨ₄ ） ₂ ＨＰＯ₄ ／アンモニア水
溶液をそれぞれ可溶化させ、これら可溶化液を混合する
ことにより粒径１００ｎｍ以下の球状水酸アパタイト超
微粒子を製造する方法が知られている（特開平５−１７
１１１号公報）。また、水熱方法によりａ，ｂ軸方向に
成長した板状アパタイト（特開平６−２０６７１３号公
報）やａ面を優先的に成長させた板状アパタイト（特開
平１０−４５４０５号公報）も知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、骨結合
性および軟組織適合性材料の開発を目指し、共有結合を
介したハイドロキシアパタイ卜（Ｈａｐ）・高分子複合
体の合成に関する研究を行ってきた。ハイドロキシアパ
タイト超微粒子の形態は、上述のように、製造法により
多様であるが、大がかりな装置、設備を必要としない点
で、エマルジョン法は好ましい方法である。

【０００５】上記のエマルジョン法によるハイドロキシ
アパタイト超微粒子の製造方法では、界面活性剤の曇点
より低い反応温度の合成条件が用いられている。しか
し、そのような条件では、界面活性剤より構成されたミ
セルが熱力学的に安定な構造をとるため、界面活性剤ミ
セル内で起こるハイドロキシアパタイトの結晶成長が抑
制されることになり、得られた微粒子の形態が球状〜不
定形状となる。 しかも、結晶の大きさが直径２０〜１
００ｎｍと制限されることから、特定形状の大きい結晶
が得られなかった。イオン結合および共有結合でＨａｐ
粒子を高分子気体に結合させる場合に、Ｈａｐ粒子と基
体との反応を高めるには、より大きな接着表面積のＨａ
ｐ粒子を作製する必要がある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、エマルジョ
ン法によりハイドロキシアパタイ卜ナノ粒子を製造する
方法において、得られる微粒子の形態制御を行うことに
よって高分子表面とＨａｐ微粒子との接着性に優れた截
頭形柱状構造のナノオーダーの微粒子を製造できること
を見出した。

【０００７】すなわち、本発明は、短軸の最大直径が５
０ｎｍ〜５μｍ、長軸が７５ｎｍ〜１０μｍであり、ｃ
軸方向に成長し、結晶のアスペクト比（ｃ軸長／ａ軸
長）が１〜５であり、先端角が斜角面を有する截頭形柱
状構造のハイドロキシアパタイ卜ナノ粒子である。

【０００８】また、本発明は、界面活性剤／水／オイル
系エマルジョン相にカルシウム溶液およびリン酸溶液を
可溶化して混合させ、反応させてハイドロキシアパタイ
卜微粒子を合成する方法において、界面活性剤の曇点以
上で反応させることを特徴とする請求項１記載のハイド
ロキシアパタイ卜ナノ粒子の製造方法である。

【０００９】また、本発明は、界面活性剤の官能基およ
び親水性／疎水性比の割合を変えることによりハイドロ
キシアパタイトナノ粒子の大きさを制御することを特徴
とする上記のハイドロキシアパタイ卜ナノ粒子の製造方
法である。

【００１０】また、本発明は、上記のハイドロキシアパ
タイ卜ナノ粒子からなるクロマトグラフィー充填剤であ
る。

【００１１】また、本発明は、上記のハイドロキシアパ
タイ卜ナノ粒子を用いて表面修飾した有機高分子であ
る。

【００１２】本発明の製造方法により得られるハイドロ
キシアパタイトナノ粒子は、短軸の最大直径が５０ｎｍ
〜５μｍ、望ましくは９０〜１５０ｎｍ、長軸が７５ｎ
ｍ〜１０μｍ、望ましくは１００〜３００ｎｍと大き
く、ｃ軸方向に成長し、結晶のアスペクト比（ｃ軸長／
ａ軸長）が１〜５であり、先端角が斜角面を有する截頭
形柱状構造の単結晶体である。

【００１３】本発明のハイドロキシアパタイトナノ粒子
の形態は、これまでのエマルジョン法によるハイドロキ
シアパタイト微粒子の形態とは全く異なり、その形状
は、クロマトグラフィー分離用充填剤として好適であ
る。

【００１４】また、本発明のハイドロキシアパタイトナ
ノ粒子は、接着に供する面積が従来の微粒子より格段に
広いため、高分子基材との接着性を向上できるので、カ
テーテル等の生体親和性医療材料など、高分子表面に修
飾するのに適している。高分子表面に修飾する方法とし
ては、ハイドロキシアパタイトナノ粒子の活性基と高分
子基体、例えば、表面にカルボキシル基を有するビニル
系重合性単量体をグラフト重合させたシリコーンゴム、
の活性基と化学反応させて複合体とする方法や、硬化性
接着剤を用いる方法、高分子基材を融点近傍まで加熱し
て基材に埋設させる方法などを用いることができる。

【００１５】界面活性剤／水／オイル系エマルジョン相
にカルシウム溶液およびリン酸溶液を可溶化して混合さ
せ、反応させてハイドロキシアパタイ卜微粒子を合成す
る方法においては、界面活性剤のミセルの中でハイドロ
キシアパタイトの核が成長し、結晶成長する。本発明の
ハイドロキシアパタイトナノ粒子の製造方法の特徴は、
反応温度を界面活性剤の曇点以上とすることにより、ミ
セルの熱力学的安定性を制御した点である。

【００１６】界面活性剤の曇点以上に反応温度を上げる
ということは、界面活性剤のミセルを形成する力を下げ
るということである。そうすると、ミセルという枠の中
で制限を受けていたアパタイトの結晶成長の駆動力がミ
セルの枠を維持しようとする駆動力より大きくなると考
えられる。そのメカニズムを利用して結晶の形を制御で
きる。反応温度の上限は、水溶液の反応であるから溶液
が沸騰しない温度であれば特に限定されず、９０℃以下
程度とすればよい。

【００１７】界面活性剤の曇点は、種類によって異な
る。本発明の方法において用いる界面活性剤の種類は、
特に限定されず、上記の特開平５−１７１１１号公報に
開示された他種類の公知の陰イオン、陽イオン、非イオ
ン性界面活性剤から適宜選択して用いることができる。
界面活性剤のミセルを作る場合に、界面活性剤の官能基
（親水性部位）および分子内の親水性／疎水性比が重要
であり、この違いによってミセルの安定性、曇点も異な
ってくる。

【００１８】界面活性剤の曇点より高い温度で反応させ
ると、界面活性剤分子の疎水性が高まり形成したミセル
が熱力学的に不安定となり、Ｈａｐの結晶性成長がより
強調される。界面活性剤は、その曇点で一瞬にして１０
０％疎水性になるわけではなく、温度の上昇によって徐
々に疎水性に傾いていく。その度合いは、界面活性剤の
官能基、親水性・疎水性比、分子量が影響する。

【００１９】

【実施例】実施例１ 連続オイル相としてドデカン［ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）₁₀ＣＨ
₃ ］、非イオン性界面活性剤として曇点３１℃のペンタ
エチレングリコールドデシルエーテル［ＣＨ₃（Ｃ
Ｈ₂ ）₁₀ＣＨ₂ Ｏ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｏ）₄ ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｏ
Ｈ］を用いた。室温で界面活性剤を０．５ｇ含有したオ
イル相４０ｍｌを調製した後、Ｃａ（ＯＨ） ₂ 分散水溶
液（２．５Ｍ）を１０ｍｌ添加した。十分に攪拌後、そ
の水／オイル（Ｗ／Ｏ）溶液に１．５Ｍ−ＫＨ₂ ＰＯ₄
溶液を１０ｍｌ添加し２４時間攪拌し反応温度５０℃で
反応させた。

【００２０】反応物は遠沈により精製し、６０℃にて乾
燥後、８００℃にて１時間仮焼させた。得られたハイド
ロキシアパタイト焼結体はＢタイプ炭酸アパタイトであ
り、高い生体活性を有することが確認された。また、元
素分析によりＣａ／Ｐ比は１．６１であり、本アパタイ
トはカルシウム欠損アパタイトであった。

【００２１】図１に得られたＨａｐナノ粒子の透過型電
子顕微鏡（ＴＥＭ）像を示す。ＴＥＭの観察から粒径が
１００〜２００ｎｍで、先端角が斜角面を有する截頭形
柱状構造の形態を有することを確認した。また、電子線
回折による分析の結果、得られた粒子はｃ軸方向に配向
していた。

【００２２】比較例１ 反応温度を２５℃とした以外は実施例１と同じ条件で得
られたハイドロキシアパタイトナノ粒子は、図２に示す
ＴＥＭの観察から球状〜不定形ロッド状で粒径が３０〜
６０ｎｍであった。

【００２３】

【発明の効果】本発明の截頭形柱状構造のナノオーダー
の微粒子は、従来の球状の粒子に比べて高分子界面の接
着に供する面積が格段に広くなり、高分子基材へのアパ
タイト焼結体粒子の接着において優れた特性を発揮す
る。また、本発明の方法は、ハイドロキシアパタイトナ
ノ粒子の大きさ、形態を反応温度の選択によって制御す
ることを可能にした。また、反応温度条件に加えて界面
活性剤の種類を変更することによって、製造されるＨａ
ｐ粒子の形態、サイズがより細かく制御可能となった。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、実施例１で得られたＨａｐナノ粒子の
透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）像を示す図面代用写真であ
る。

【図２】図２は、比較例１で得られたＨａｐナノ粒子の
透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）像を示す図面代用写真であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 古薗 勉 大阪府吹田市青山台３−50 Ｄ12−206 Ｆターム(参考） 4C081 AB04 BB04 CF031 DA11 DB02 EA02 4C089 AA06 BA03 BA15 CA02 CA05

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 短軸の最大直径が５０ｎｍ〜５μｍ、長
   軸が７５ｎｍ〜１０μｍであり、ｃ軸方向に成長し、結
   晶のアスペクト比（ｃ軸長／ａ軸長）が１〜５であり、
   先端角が斜角面を有する截頭形柱状構造のハイドロキシ
   アパタイ卜ナノ粒子。
2. 【請求項２】 界面活性剤／水／オイル系エマルジョン
   相にカルシウム溶液およびリン酸溶液を可溶化して混合
   させ、反応させてハイドロキシアパタイ卜微粒子を合成
   する方法において、界面活性剤の曇点以上で反応させる
   ことを特徴とする請求項１記載のハイドロキシアパタイ
   卜ナノ粒子の製造方法。
3. 【請求項３】 界面活性剤の官能基および親水性／疎水
   性比の割合を変えることによりハイドロキシアパタイト
   ナノ粒子の大きさを制御することを特徴とする請求項２
   記載のハイドロキシアパタイ卜ナノ粒子の製造方法。
4. 【請求項４】 請求項１記載のハイドロキシアパタイ卜
   ナノ粒子からなるクロマトグラフィー充填剤。
5. 【請求項５】 請求項１記載のハイドロキシアパタイ卜
   ナノ粒子を用いて表面修飾した有機高分子。