JP2002128769A - Benzothiazin-3-one derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a medicine useful for treating and preventing articular diseases such as osteoarthritis and chronic rheumarthritis, cancer cell metastasis, gingivitis and the like. SOLUTION: This benzothiadin-3-one derivative is represented by formula (1) [X is a single bond or a heterogeneous atom; (n) is an integer of 1 to 6; R1 is H, a halogen atom or a substituent; R2 is H or a substituent; R3 is H or a substituent (R2 and R3 are simultaneously not H) or R2 and R3 are bound to form a heterogeneous ring; R4, R5 and R6 are each a substituent] or its salt.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、新規なベンゾチアジン
−３−オン誘導体またはその塩に関する。詳細には生体
内においてマトリックスメタロプロテアーゼ活性を阻害
する新規な新規なベンゾチアジン−３−オン誘導体にか
んする。更に詳細には、生体内において代謝され、マト
リックスメタロプロテアーゼ活性を阻害するプロドラッ
グに関する。The present invention relates to a novel benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof. Specifically, the present invention relates to a novel benzothiazin-3-one derivative that inhibits matrix metalloprotease activity in vivo. More particularly, it relates to a prodrug that is metabolized in vivo and inhibits matrix metalloprotease activity.

【0002】[0002]

【従来の技術】結合組織を構成する、コラーゲン、プロ
テオグリカンに代表される細胞外マトリックスは、マト
リックスプロテアーゼと呼ばれる一群の蛋白質分解酵素
によって代謝される。そのマトリックスメタロプロテア
ーゼは、コラゲナーゼ（マトリックスメタロプロテアー
ゼ−１、ＭＭＰ−１）、ゼラチナーゼＡ（マトリックス
メタロプロテアーゼ−２、ＭＭＰ−２）、ストロメリシ
ン（マトリックスメタロプロテアーゼ−３、ＭＭＰ−
３）、ゼラチナーゼＢ（マトリックスメタロプロテアー
ゼ−９、ＭＭＰ−９）、コラゲナーゼー３（マトリック
スメタロプロテアーゼ−１３、ＭＭＰ−１３）、膜結合
型マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＴ１−ＭＭ
Ｐ、ＭＭＰ−１４）など、現在１９種類が知られてい
る。細胞外マトリックスは、正常では、これらのマトリ
ックスメタロプロテアーゼの合成、分泌のレベルで、あ
るいは細胞外での内在性阻害物質（例えば、ＴＩＭＰ(T
issue Inhibitor of matrix metallo protease)）によ
って厳密に制御されている。このバランスが崩れた場合
に生じるプロテアーゼ活性上昇と結合組織の破壊を症状
とする疾患の関連について、多くの報告がある。2. Description of the Related Art The extracellular matrix typified by collagen and proteoglycan, which constitutes connective tissue, is metabolized by a group of proteases called matrix proteases. The matrix metalloproteases are collagenase (matrix metalloprotease-1, MMP-1), gelatinase A (matrix metalloprotease-2, MMP-2), stromelysin (matrix metalloprotease-3, MMP-
3), gelatinase B (matrix metalloprotease-9, MMP-9), collagenase-3 (matrix metalloprotease-13, MMP-13), membrane-bound matrix metalloprotease-1 (MT1-MM)
P, MMP-14) and other 19 types are currently known. Extracellular matrices normally contain endogenous inhibitors (eg, TIMP (TIMP) at the level of synthesis and secretion of these matrix metalloproteases, or extracellularly.
issue Inhibitor of matrix metallo protease)). There have been many reports on the relationship between increased protease activity that occurs when this balance is disrupted and diseases that are manifested by the destruction of connective tissue.

【0003】例えば、関節軟骨の破壊が特徴である、変形性
関節症、慢性関節リウマチ患者の関節では、マトリック
スメタロプロテアーゼ、特にストロメリシン、コラゲナ
ーゼが高レベルで検出されている（Arthr. Rheum.,33,
388-397(1990); S.M.Krane等, “Modulation of matrix
synthesis and degradation in joint inflammation,
The Control of Tissue Damage”, A.B.Glauert(Edito
r), Elsevier Sci.Publ., Amsterdam, 1988, Ch.14, p
p. 179-195; Clin.Chim.Acta, 185, 73-80(1989); Arth
r.Rheum., 27, 305-312(1984); J.Clin.Invest., 84, 6
78-685(1989)）。癌細胞が組織を浸潤し、転移して二次
腫瘍を形成するためには、基底膜を分解するステップが
必須であることから、ゼラチナーゼＡ，Ｂ等のマトリッ
クスメタロプロテアーゼの発現、酵素活性は、癌細胞の
浸潤、転移能と関係している（FEBS J., 5, 2145-2154
(1991); Trends Genet., 6, 121-125(1990); Cancer Re
s.,46, 1-7(1986); Cell, 64, 327-336(1990); Cancer
and Metastasis Rev., 9,305-319(1990)）。歯肉炎を発
症している組織から取り出した繊維芽細胞において、コ
ラゲナーゼ、ストロメリシンが活性化されていることが
確認されている（J.Periodontal Res., 16, 417-424(19
81)）。また、それらの酵素レベルは、歯肉炎の重度と
関連づけられている（J.Periodontal Res., 22, 81-88
(1987)）。[0003] For example, matrix metalloproteinases, particularly stromelysin and collagenase, have been detected at high levels in joints of patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis characterized by destruction of articular cartilage (Arthr. Rheum., 33) . ,
388-397 (1990); SMKrane et al., “Modulation of matrix
synthesis and degradation in joint inflammation,
The Control of Tissue Damage ”, ABGlauert (Edito
r), Elsevier Sci. Publ., Amsterdam, 1988, Ch. 14, p.
p. 179-195; Clin. Chim. Acta, 185 , 73-80 (1989); Arth
r.Rheum., 27 , 305-312 (1984); J. Clin. Invest., 84 , 6
78-685 (1989)). In order for cancer cells to infiltrate tissues and metastasize to form secondary tumors, a step of decomposing the basement membrane is essential. It is related to the invasion and metastatic potential of cancer cells (FEBS J., 5 , 2145-2154
(1991); Trends Genet., 6 , 121-125 (1990); Cancer Re
s., 46 , 1-7 (1986); Cell, 64, 327-336 (1990); Cancer
and Metastasis Rev., 9 , 305-319 (1990)). It has been confirmed that collagenase and stromelysin are activated in fibroblasts extracted from tissues with gingivitis (J. Periodontal Res., 16 , 417-424 (19).
81)). Also, their enzyme levels have been linked to the severity of gingivitis (J. Periodontal Res., 22 , 81-88).
(1987)).

【0004】コラゲナーゼ−３（マトリックスメタロプロテ
アーゼ−１３，ＭＭＰ−１３）は慢性関節リューマチ患
者の滑膜、変形性関節症を発症しているヒト軟骨細胞で
発現している（J.Clin.Invest., 97, 2011-2019(1996);
J.Rheumatol., 23, 509-595(1996); J.Biol.Chem., 27
1, 23577-23581(1996); J.Clin.Invest., 97, 761-768
(1996)）。また、ＭＭＰ−１３は軟骨基質の主要な細胞
外マトリックス構成成分であるＩＩ型コラーゲン，アグ
リカンに対する強力な分解活性を持ち、軟骨変形性関節
症、関節リューマチとの関連が指摘されている（J.Bio
l.Chem., 271, 1544-1550(1996); FEBS Lett., 380, 17
-20(1996)）。従って、マトリックスメタロプロテアー
ゼ阻害剤は、変形性関節症、慢性関節リウマチなどの関
節疾患、癌細胞の転移、歯肉炎などの治療剤、予防剤と
して使用できる。マトリックスメタロプロテアーゼは、
上述のような細胞外マトリックスの破壊のほかにも、腫
瘍壊死因子の潜在型から成熟型への変換（Nature, 370,
555-557(1994)）、セリンプロテアーゼ阻害物質である
α１−アンチトリプシンの分解（FEBS Lett., 279, 191
-194(1991)）、マトリックスメタロプロテアーゼ相互に
よる活性化（Biochemistry, 29, 10261-10670(1990);
J.Biol.Chem., 267, 21712-21719(1992)）に関与してい
る。従って、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
は、抗炎症剤として使用できる。しかし、現在まで医薬
品として充分な活性を示すマトリックスメタロプロテア
ーゼ阻害剤は知られていない。[0004] Collagenase-3 (matrix metalloprotease-13, MMP-13) is expressed in the synovium of rheumatoid arthritis patients and in human chondrocytes developing osteoarthritis (J. Clin. Invest. , 97 , 2011-2019 (1996);
J. Rheumatol., 23 , 509-595 (1996); J. Biol. Chem., 27
1 , 23577-23581 (1996); J. Clin. Invest., 97 , 761-768.
(1996)). In addition, MMP-13 has a strong degrading activity on type II collagen and aggrecan, which are major components of the extracellular matrix of the cartilage matrix, and has been suggested to be associated with cartilage osteoarthritis and rheumatoid arthritis (J. Bio
l. Chem., 271 , 1544-1550 (1996); FEBS Lett., 380 , 17
-20 (1996)). Therefore, the matrix metalloproteinase inhibitor can be used as a therapeutic or prophylactic agent for osteoarthritis, joint diseases such as rheumatoid arthritis, metastasis of cancer cells, gingivitis and the like. Matrix metalloproteases are
In addition to destruction of the extracellular matrix as described above, conversion of the latent form of tumor necrosis factor to the mature form (Nature, 370 ,
555-557 (1994)), degradation of α1-antitrypsin, a serine protease inhibitor (FEBS Lett., 279 , 191).
-194 (1991)), mutual activation by matrix metalloproteases (Biochemistry, 29 , 10261-10670 (1990);
J. Biol. Chem., 267 , 21712-21719 (1992)). Therefore, matrix metalloprotease inhibitors can be used as anti-inflammatory agents. However, a matrix metalloprotease inhibitor showing sufficient activity as a pharmaceutical has not been known so far.

【0005】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、変形
性関節症、慢性関節リウマチなどの関節疾患、癌細胞の
転移、歯肉炎などの治療剤、予防剤として有用な薬剤の
提供にある。An object of the present invention is to provide a drug useful as a therapeutic or prophylactic agent for joint diseases such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis, metastasis of cancer cells, gingivitis and the like. .

【0006】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意検討を重ねた結果、ベンゾチアジン
−３−オン誘導体が良好な経口吸収性を示すとともに、
生体内において代謝され、マトリックスメタロプロテア
ーゼ阻害活性を発現する新規なプロドラッグであること
を見いだし、本発明を完成させるに至った。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, the benzothiazin-3-one derivative shows a good oral absorbability,
The present inventors have found that this is a novel prodrug that is metabolized in vivo and expresses a matrix metalloprotease inhibitory activity, and completed the present invention.

【0007】即ち、本願発明は、 （１）下記の式（１）That is, the present invention provides: (1) the following equation (1)

【化２】 （式中、Ｘは、単結合、硫黄原子または酸素原子を表
し、ｎは、１から６の整数を表し、Ｒ^１は、水素原子、
ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換され
てもよいアルコキシ基、アルキルスルホニル基、置換さ
れてもよいアリールオキシ基または置換されてもよいヘ
テロアリールオキシ基を表し、Ｒ^２は、水素原子、置換
されてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されても
よいアルキル、置換されてもよいカルバモイル基または
置換されてもよい環状カルバモイル基を表すか、Ｒ
^３は、水素原子、置換されてもよいアルキルオキシカル
ボニルまたは置換されてもよいアルキルを表すか、（但
し、Ｒ^２とＲ^３は、同時に水素原子となることはな
い。）または、Ｒ^２とＲ ^３が結合してヘテロ環を表し、
Ｒ^４は、水素原子、カルボキシ基、テトラゾリル基、イ
ミダゾリル基、置換アルキル基、アルキルスルホニル
基、置換されてもよいカルバモイル基または置換されて
もよいアルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ^５は、水
素原子、カルボキシ基、テトラゾリル基、イミダゾリル
基、置換アルキル基、アルキルスルホニル基、置換され
てもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状カルバ
モイル基または置換されてもよいアルキルオキシカルボ
ニル基を表し、Ｒ^６は、水素原子、カルボキシ基または
置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基を表
す。）で表されるベンゾチアジン−３−オン誘導体また
はその塩。 （２）ｎが１から４の整数である上記（１）記載のベン
ゾチアジン−３−オン誘導体またはその塩。 （３）Ｒ^１が、ハロゲン原子、置換されてもよいアルコ
キシ基、アルキルスルホニル基、置換されてもよいアリ
ールオキシ基または置換されてもよいヘテロアリールオ
キシ基である上記（１）または（２）記載のベンゾチア
ジン−３−オン誘導体またはその塩。 （４）Ｘが単結合である上記（３）記載のベンゾチアジ
ン−３−オン誘導体またはその塩。 （５）ｎが１である上記（４）記載のベンゾチアジン−
３−オン誘導体またはその塩。 （６）Ｒ^４がカルボキシ基、テトラゾール基、イミダゾ
ール基、置換アルキル基、アルキルスルホニル基、置換
されてもよいカルバモイル基または置換されてもよいア
ルキルオキシカルボニル基である、上記（１）〜（５）
のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン誘導体ま
たはその塩。 （７）Ｒ^５がカルボキシ基、テトラゾール基、イミダゾ
ール基、置換アルキル基、アルキルスルホニル基、置換
されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状カ
ルバモイル基または置換されてもよいアルキルオキシカ
ルボニル基である上記（１）〜（５）のいずれかに記載
のベンゾチアジン−３−オン誘導体またはその塩。 （８）Ｒ^１がトリフルオロメトキシ基である上記（１）
〜（７）のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン
誘導体またはその塩。 （９）Ｒ^１が置換されてもよいアリールオキシ基である
上記（１）〜（７）のいずれかに記載のベンゾチアジン
−３−オン誘導体またはその塩。Embedded image(In the formula, X represents a single bond, a sulfur atom or an oxygen atom.
And n represents an integer of 1 to 6;¹Is a hydrogen atom,
Halogen atom, alkyl group which may be substituted, substituted
May be an alkoxy group, an alkylsulfonyl group,
Aryloxy group which may be substituted or
Represents a teloaryloxy group,²Is a hydrogen atom, substitution
Alkyloxycarbonyl, which may be substituted
Good alkyl, an optionally substituted carbamoyl group or
Represents an optionally substituted cyclic carbamoyl group;
³Is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyloxy
Represents a carbonyl or an optionally substituted alkyl,
Then R²And R³Cannot be a hydrogen atom at the same time.
No. ) Or R²And R ³Is bonded to represent a heterocyclic ring,
R⁴Represents a hydrogen atom, a carboxy group, a tetrazolyl group,
Midazolyl group, substituted alkyl group, alkylsulfonyl
Group, an optionally substituted carbamoyl group or
Represents an alkyloxycarbonyl group;⁵Is the water
Elemental atom, carboxy group, tetrazolyl group, imidazolyl
Group, substituted alkyl group, alkylsulfonyl group, substituted
Optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted cyclic carb
Moyl group or optionally substituted alkyloxycarbo
Represents a phenyl group;⁶Is a hydrogen atom, a carboxy group or
The alkyloxycarbonyl group which may be substituted
You. A benzothiazin-3-one derivative represented by
Is its salt. (2) The ben according to (1), wherein n is an integer of 1 to 4.
A zothiazin-3-one derivative or a salt thereof. (3) R¹Is a halogen atom, an optionally substituted alcohol
Xy group, alkylsulfonyl group, optionally substituted ant
Or an optionally substituted heteroaryl
The benzothia according to the above (1) or (2), which is a xy group
Zin-3-one derivatives or salts thereof. (4) The benzothiazi according to the above (3), wherein X is a single bond.
An -3-one derivative or a salt thereof. (5) The benzothiazine- according to the above (4), wherein n is 1.
3-one derivatives or salts thereof. (6) R⁴Is carboxy, tetrazole, imidazo
Group, substituted alkyl group, alkylsulfonyl group, substituted
A carbamoyl group or an optionally substituted
(1) to (5) above, which are alkyloxycarbonyl groups.
The benzothiazin-3-one derivative according to any of
Or its salt. (7) R⁵Is carboxy, tetrazole, imidazo
Group, substituted alkyl group, alkylsulfonyl group, substituted
Carbamoyl group, cyclic group which may be substituted
Rubamoyl group or alkyloxyca which may be substituted
Any one of the above (1) to (5), which is a rubonyl group;
A benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof. (8) R¹Is a trifluoromethoxy group.
The benzothiazin-3-one according to any one of (1) to (7).
Derivatives or salts thereof. (9) R¹Is an optionally substituted aryloxy group
The benzothiazine according to any one of the above (1) to (7)
-3-one derivatives or salts thereof.

【0008】（１０）上記（１）〜（９）のいずれかに記載
のベンゾチアジン−３−オン誘導体またはその塩を含有
する医薬組成物。 （１１）上記（１）〜（９）のいずれかに記載のベンゾ
チアジン−３−オン誘導体またはその塩を有効成分とす
るマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。 （１２）上記（１）〜（９）のいずれかに記載のベンゾ
チアジン−３−オン誘導体またはその塩を有効成分とす
る関節疾患治療剤。 （１３）上記（１）〜（９）のいずれかに記載のベンゾ
チアジン−３−オン誘導体またはその塩を有効成分とす
る癌転移抑制剤。 （１４）上記（１）〜（９）のいずれかに記載のベンゾ
チアジン−３−オン誘導体またはその塩を有効成分とす
る抗炎症治療剤。 （１５）上記（１）〜（９）のいずれかに記載のベンゾ
チアジン−３−オン誘導体またはその塩を有効成分とす
る歯周炎治療剤。 （１６）上記（１）〜（９）のいずれかに記載のベンゾ
チアジン−３−オン誘導体またはその塩を含有する経口
用医薬組成物。等に関する。[0008] (10) A pharmaceutical composition comprising the benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to any one of the above (1) to (9). (11) A matrix metalloprotease inhibitor comprising the benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (9) as an active ingredient. (12) An agent for treating a joint disease, comprising the benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (9) as an active ingredient. (13) A cancer metastasis inhibitor comprising the benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (9) as an active ingredient. (14) An anti-inflammatory therapeutic agent comprising the benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (9) as an active ingredient. (15) A therapeutic agent for periodontitis comprising the benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (9) as an active ingredient. (16) An oral pharmaceutical composition comprising the benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to any one of the above (1) to (9). Etc.

【0009】[0009]

【発明の実施形態】本発明化合物における置換基を具体
的に以下に説明する。Ｒ^１におけるアルキル基として
は、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝アルキル基が挙
げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、３−メチルプ
ロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル
等が挙げられる。Ｒ^１の置換アルキル基における置換基
としては、例えば水酸基、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。）、炭素数１
から６のアルコキシ基（例えば、炭素数１から６の直鎖
もしくは分枝アルコキシ基が挙げられ具体的には、例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキ
シ、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキ
シ、ヘキソキシ等が挙げられる。）等が挙げられ、また
隣接するアルコキシ基が結合して、例えばメチレンジオ
キシ基、エチレンジオキシ基を形成してもよい。。Ｒ^１
の置換アルキル基における置換基の数としては、１また
は同一または異なる複数個が挙げられ、具体的には同一
または異なる１から３が挙げられ、同一または異なる１
から２が好ましい。Ｒ^１におけるアルコキシ基として
は、例えば炭素数１から６の直鎖もしくは分枝アルコキ
シ基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１
−ジメチルエトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げ
られる。Ｒ^１の置換アルコキシ基における置換基として
は、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等が挙げられる。）、炭素数１から６のアル
コキシ基（例えば、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝
アルコキシ基が挙げられ具体的には、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキ
シ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、ヘキソキ
シ等が挙げられる。）等が挙げられる。Ｒ^１におけるア
ルキルスルホニル基としては、例えば炭素数１から６の
アルキルスルホニル基が挙げられ、具体的には例えば、
メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシ
ルスルホニル等が挙げられる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The substituents in the compound of the present invention will be specifically described below. Examples of the alkyl group for R ¹ include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 3- Examples include methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl and the like. Examples of the substituent in the substituted alkyl group for R ¹ include a hydroxyl group, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like), and a carbon number of 1
To 6 alkoxy groups (for example, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, 1,1-dimethylethoxy, Pentoxy, hexoxy, etc.), etc., and an adjacent alkoxy group may be bonded to form, for example, a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group. . R ¹
The number of the substituents in the substituted alkyl group is 1 or the same or different, and specifically 1 to 3 which are the same or different, and the same or different 1
To 2 are preferred. Examples of the alkoxy group for R ¹ include a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, 1,1
-Dimethylethoxy, pentoxy, hexoxy and the like. Examples of the substituent in the substituted alkoxy group for R ¹ include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, 1 to 6 carbon atoms). A straight-chain or branched alkoxy group is mentioned, and specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, 1,1-dimethylethoxy, pentoxy, hexoxy and the like. Examples of the alkylsulfonyl group for R ¹ include an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl and the like.

【0010】Ｒ^１におけるアリールオキシ基としては、炭素
数６から１０のアリールオキシ基が挙げられ、具体的に
は、例えばフェニルオキシ基等が挙げられる。Ｒ^１の置
換アリールオキシ基における置換基としては、例えば、
水酸基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等が挙げられる。）、炭素数１から６のアルコキ
シ基（例えば、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝アル
コキシ基が挙げられ具体的には、例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，
１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等）ハ
ロゲン原子で置換されたアルコキシ基（例えば、トリフ
ルオロメトキシ、１，１，１−トリフルオロエトキシ、
ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ等が挙げ
られる。）が挙げられる。また隣接するアルコキシ基が
結合して、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキ
シ基を形成してもよい。）、アルキルスルホニル基（例
えば炭素数１から６のアルキルスルホニル基が挙げら
れ、具体的には例えば、メチルスルホニル、エチルスル
ホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペン
チルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられ
る。）等が挙げられる。Ｒ^１の置換アリールオキシ基に
おける置換基の数としては、１または同一または異なる
複数個が挙げられ、具体的には同一または異なる１から
３が挙げられ、同一または異なる１から２が好ましい。
Ｒ^１におけるヘテロアリールオキシ基としては、窒素原
子を１から２を有するヘテロアリールオキシ基が挙げら
れ、具体的には、例えばピリジルオキシ基、ピリミジル
オキシ基等が挙げられる。Ｒ^１の置換ヘテロアリールオ
キシ基における置換基としては、例えば、水酸基、ハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙
げられる。）、炭素数１から６のアルコキシ基（例え
ば、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝アルコキシ基が
挙げられ具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチ
ルエトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられ
る。）、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基（例え
ば、トリフルオロメトキシ、１，１，１−トリフルオロ
エトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキ
シ等が挙げられる。）等が挙げられる。Ｒ^１の置換ヘテ
ロアリールオキシ基における置換基の数としては、１ま
たは同一または異なる複数個が挙げられ、具体的には同
一または異なる１から３が挙げられ、同一または異なる
１から２が好ましい。[0010] Examples of the aryloxy group for R ¹ include aryloxy groups having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include a phenyloxy group. Examples of the substituent in the substituted aryloxy group for R ¹ include, for example,
Hydroxyl group, halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine,
And iodine. ), An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy,
1-dimethylethoxy, pentoxy, hexoxy and the like) an alkoxy group substituted with a halogen atom (for example, trifluoromethoxy, 1,1,1-trifluoroethoxy,
Pentafluoroethoxy, trichloromethoxy and the like can be mentioned. ). Adjacent alkoxy groups may combine to form, for example, a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group. ), An alkylsulfonyl group (eg, an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, and the like). Is mentioned. The number of substituents in the substituted aryloxy group for R ¹ is one or the same or different, and specifically, the same or different 1 to 3 is preferable, and the same or different 1 to 2 is preferable.
Examples of the heteroaryloxy group for R ¹ include a heteroaryloxy group having 1 to 2 nitrogen atoms, and specific examples include a pyridyloxy group and a pyrimidyloxy group. Examples of the substituent in the substituted heteroaryloxy group for R ¹ include a hydroxyl group, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, and the like), and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, carbon number). Examples thereof include 1 to 6 straight-chain or branched alkoxy groups, and specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, 1,1-dimethylethoxy, pentoxy, hexoxy and the like.) Examples include an alkoxy group substituted with a halogen atom (for example, trifluoromethoxy, 1,1,1-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy, trichloromethoxy, and the like). The number of the substituents in the substituted heteroaryloxy group for R ¹ may be 1 or the same or different plural numbers, specifically 1 to 3 same or different, and preferably 1 to 2 same or different.

【0011】Ｒ^２におけるアルキルオキシカルボニル基とし
ては、例えば炭素数２から７のアルキルオキシカルボニ
ル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、２−プロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル等が挙げられる。Ｒ^２の置換アルキルに
おけるアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖もし
くは分枝アルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、
メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２
−ブチル、３−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチ
ル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。Ｒ^２の置換ア
ルキル基における置換基としては、アルキルオキシカル
ボニル基（例えば炭素数２から７のアルキルオキシカル
ボニル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチルオキ
シカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキ
シカルボニル、２−プロピルオキシカルボニル、ブチル
オキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル等が挙げられる。）、さらには無水
マレイン酸、メチル無水マレイン酸等が等が挙げられ
る。Ｒ^２の置換されてもよいカルバモイル基としては、
アルキルカルバモイル基（例えば、炭素数１から６のア
ルキルカルバモイル基が挙げられ、具体的にはメチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル、２−プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、
２−ブチルカルバモイル、３−メチルプロピルカルバモ
イル、１，１−ジメチルエチルカルバモイル、ペンチル
カルバモイル、ヘキシルカルバモイル等が挙げられ
る。）、ジアルキルカルバモイル基（例えば、炭素数２
から１２のジアルキルカルバモイル基としては、例え
ば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エ
チルメチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジ
ブチルカルバモイル等が挙げられる。）が挙げられる。The alkyloxycarbonyl group for R ² includes, for example, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, and specifically, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, 2-propyl Oxycarbonyl, butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like can be mentioned. Examples of the alkyl group in the substituted alkyl of R ² include a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2
-Butyl, 3-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl and the like. Examples of the substituent in the substituted alkyl group for R ² include an alkyloxycarbonyl group (for example, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, specifically, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl , 2-propyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.), and further, maleic anhydride, methyl maleic anhydride and the like. The optionally substituted carbamoyl group for R ² includes
Alkylcarbamoyl group (for example, an alkylcarbamoyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, 2-propylcarbamoyl, butylcarbamoyl,
2-butylcarbamoyl, 3-methylpropylcarbamoyl, 1,1-dimethylethylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl and the like can be mentioned. ), A dialkylcarbamoyl group (for example, having 2 carbon atoms)
To 12 include, for example, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl and the like. ).

【0012】Ｒ^２の置換されてもよい環状カルバモイル基と
しては、シクロアルキルカルバモイル基（例えば炭素数
３から７のシクロアルキルカルバモイル基が挙げられ例
えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカル
バモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシ
ルカルバモイル等が挙げられる。）が挙げられる。Ｒ^２
における置換アルキルカルバモイル基の置換基として
は、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
る。）等が挙げられる。置換ジアルキルカルバモイル基
の置換基としては、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原
子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子が挙げられる。）、ヘテロ環（例えば、窒素原子を
１から２及び酸素原子を０から１または酸素原子含むヘ
テロ環が挙げられ、具体的には、例えば、ピロリジン、
ピロリドン、ピペリジン、イミダゾール、モルホリン、
フラン、が挙げられる。）等が挙げられる。Ｒ^２におけ
る置換シクロアルキルカルバモイル基の置換基として
は、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
る。）等が挙げられる。Ｒ^２の置換カルバモイル基、置
換アルキルカルバモイル基、置換シクロアルキルカルバ
モイル基における置換基の数としては、１または同一ま
たは異なる複数個が挙げられ、具体的には同一または異
なる１から３が挙げられ、同一または異なる１から２が
好ましい。As the optionally substituted cyclic carbamoyl group for R ² , a cycloalkylcarbamoyl group (for example, a cycloalkylcarbamoyl group having 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropylcarbamoyl, cyclobutylcarbamoyl, cyclopentylcarbamoyl, cyclohexyl) Carbamoyl, etc.). R ²
Examples of the substituent of the substituted alkylcarbamoyl group include a hydroxyl group, a carboxy group, and a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom). Examples of the substituent of the substituted dialkylcarbamoyl group include a hydroxyl group, a carboxy group, a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom), and a heterocyclic ring (for example, one to two nitrogen atoms and oxygen). Heterocycles containing 0 to 1 atoms or oxygen atoms include, for example, pyrrolidine,
Pyrrolidone, piperidine, imidazole, morpholine,
Furan. ) And the like. Examples of the substituent of the substituted cycloalkylcarbamoyl group for R ² include a hydroxyl group, a carboxy group, and a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom). As the number of substituents in the substituted carbamoyl group, substituted alkylcarbamoyl group, and substituted cycloalkylcarbamoyl group of R ² , one or the same or different plural numbers may be mentioned, and specifically, the same or different 1 to 3 may be mentioned, The same or different 1 to 2 are preferred.

【0013】Ｒ^３におけるアルキルオキシカルボニル基とし
ては、例えば炭素数２から７のアルキルオキシカルボニ
ル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、２−プロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル等が挙げられる。Ｒ^３の置換アルキルに
おけるアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖もし
くは分枝アルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、
メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２
−ブチル、３−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチ
ル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。Ｒ^３の置換ア
ルキル基における置換基としては、アルキルオキシカル
ボニル基（例えば炭素数２から７のアルキルオキシカル
ボニル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチルオキ
シカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキ
シカルボニル、２−プロピルオキシカルボニル、ブチル
オキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル等が挙げられる。）、さらには無水
マレイン酸、メチル無水マレイン酸等が挙げられる。但
し、Ｒ^２とＲ^３は、同時に水素原子となることはない。
Ｒ^２とＲ^３が結合して形成するヘテロ環としては、例え
ば、イソオキサゾリジン−３，５−ジオン、４，４−ジ
メチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン等が挙げら
れる。The alkyloxycarbonyl group for R ³ includes, for example, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, and specifically, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, 2-propyl Oxycarbonyl, butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like can be mentioned. Examples of the alkyl group in the substituted alkyl of R ³ include a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2
-Butyl, 3-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl and the like. Examples of the substituent in the substituted alkyl group for R ³ include an alkyloxycarbonyl group (for example, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, specifically, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl , 2-propyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.), and further, maleic anhydride, methyl maleic anhydride and the like. However, R ² and R ³ are not simultaneously hydrogen atoms.
Examples of the hetero ring formed by combining R ² and R ³ include isoxazolidine-3,5-dione, 4,4-dimethylisoxazolidin-3,5-dione, and the like.

【0014】Ｒ^４における置換アルキル基のアルキル基とし
ては、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝アルキル基が
挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、３−メチル
プロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシ
ル等が挙げられる。Ｒ^４の置換アルキル基における置換
基としては、水酸基、アミノ基、グアニジノ基、カルボ
キシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。Ｒ^４の置換アル
キル基における置換基の数としては、１または同一また
は異なる複数個が挙げられ、具体的には同一または異な
る１から３が挙げられ、同一または異なる１から２が好
ましい。Ｒ^４におけるアルキルスルホニル基としては、
例えば炭素数１から６のアルキルスルホニル基が挙げら
れ、具体的には例えば、メチルスルホニル、エチルスル
ホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペン
チルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
Ｒ^４における置換カルバモイル基としては、アルキルカ
ルバモイル基（例えば、炭素数１から６のアルキルカル
バモイル基が挙げられ、具体的にはメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、２−
プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、２−ブチ
ルカルバモイル、３−メチルプロピルカルバモイル、
１，１−ジメチルエチルカルバモイル、ペンチルカルバ
モイル、ヘキシルカルバモイル等が挙げられる。）、シ
クロアルキルカルバモイル基（例えば炭素数３から７の
シクロアルキルカルバモイル基が挙げられ例えば、シク
ロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、
シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモ
イル等が挙げられる。）、置換アルキルカルバモイル基
（アルキルカルバモイル基部分としては、例えば、炭素
数１から６のアルキルカルバモイル基が挙げられ、具体
的にはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロ
ピルカルバモイル、２−プロピルカルバモイル、ブチル
カルバモイル、２−ブチルカルバモイル、３−メチルプ
ロピルカルバモイル、１，１−ジメチルエチルカルバモ
イル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル等
が挙げられる。置換基としては、水酸基、カルボキシ
基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、ヘテロ環（例え
ば、窒素原子を１から２及び酸素原子を０から１または
酸素原子含むヘテロ環が挙げられ、具体的には、例え
ば、ピロリジン、ピロリドン、ピペリジン、イミダゾー
ル、モルホリン、フラン、が挙げられる。）等が挙げら
れる。[0014] Examples of the alkyl group of the substituted alkyl group represented by R ⁴ include a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. , 2-butyl, 3-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl and the like. Examples of the substituent in the substituted alkyl group for R ⁴ include a hydroxyl group, an amino group, a guanidino group, a carboxy group, and a halogen atom. As the number of substituents in the substituted alkyl group for R ⁴ , one or the same or different plural numbers can be mentioned, and specifically, the same or different 1 to 3 are preferable, and the same or different 1 to 2 are preferable. As the alkylsulfonyl group for R ⁴ ,
Examples thereof include an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, and hexylsulfonyl.
Examples of the substituted carbamoyl group for R ⁴ include an alkylcarbamoyl group (for example, an alkylcarbamoyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, 2-carbamoyl)
Propylcarbamoyl, butylcarbamoyl, 2-butylcarbamoyl, 3-methylpropylcarbamoyl,
1,1-dimethylethylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl and the like can be mentioned. ), A cycloalkylcarbamoyl group (for example, a cycloalkylcarbamoyl group having 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropylcarbamoyl, cyclobutylcarbamoyl,
Cyclopentylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl and the like can be mentioned. ), A substituted alkylcarbamoyl group (an alkylcarbamoyl group moiety includes, for example, an alkylcarbamoyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, 2-propylcarbamoyl, butylcarbamoyl, 2-butylcarbamoyl, 3-methylpropylcarbamoyl, 1,1-dimethylethylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl, etc. Examples of the substituent include a hydroxyl group, a carboxy group, and a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, A bromine atom, an iodine atom and the like, and a heterocyclic ring (for example, a heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms and 0 to 1 or an oxygen atom, specifically, for example, pyrrolidine, pyrrolidone, Piperidine, Imidazole, morpholine, furan, and the like.), And the like.

【0015】Ｒ^４の置換カルバモイル基における置換基の数
としては、１または同一または異なる複数個が挙げら
れ、具体的には同一または異なる１から３が挙げられ、
同一または異なる１から２が好ましい。Ｒ^４におけるア
ルキルオキシカルボニル基としては、例えば炭素数２か
ら７のアルキルオキシカルボニル基が挙げられ、具体的
には、例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシ
カルボニル、プロピルオキシカルボニル、２−プロピル
オキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げ
られる。Ｒ^４の置換アルキルオキシカルボニル基におけ
る置換基としては、シクロアルキルオキシカルボニルオ
キシ基（例えば、炭素数４から８のシクロアルキルオキ
シカルボニルオキシ基が挙げられ、具体的には、例え
ば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブ
チルオキシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカ
ルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ等が挙げられる。）等が挙げられる。[0015] The number of substituents in the substituted carbamoyl group for R ⁴ is 1 or the same or different, and specifically 1 to 3 same or different,
Same or different 1 to 2 are preferred. Examples of the alkyloxycarbonyl group for R ⁴ include an alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms. Specifically, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, 2-propyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like. Examples of the substituent in the substituted alkyloxycarbonyl group of R ⁴ include a cycloalkyloxycarbonyloxy group (for example, a cycloalkyloxycarbonyloxy group having 4 to 8 carbon atoms, and specifically, for example, cyclopropyloxycarbonyl Oxy, cyclobutyloxycarbonyloxy, cyclopentyloxycarbonyloxy, cyclohexyloxycarbonyloxy, etc.).

【0016】Ｒ^５における置換アルキル基のアルキル基とし
ては、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝アルキル基が
挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、３−メチル
プロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシ
ル等が挙げられる。Ｒ^５の置換アルキル基における置換
基としては、水酸基、アミノ基、グアニジノ基、カルボ
キシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。Ｒ^５の置換アル
キル基における置換基の数としては、１または同一また
は異なる複数個が挙げられ、具体的には同一または異な
る１から３が挙げられ、同一または異なる１から２が好
ましい。Ｒ^５におけるアルキルスルホニル基としては、
例えば炭素数１から６のアルキルスルホニル基が挙げら
れ、具体的には例えば、メチルスルホニル、エチルスル
ホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペン
チルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
Ｒ^５における置換カルバモイル基としては、アルキルカ
ルバモイル基（例えば、炭素数１から６のアルキルカル
バモイル基が挙げられ、具体的にはメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、２−
プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、２−ブチ
ルカルバモイル、３−メチルプロピルカルバモイル、
１，１−ジメチルエチルカルバモイル、ペンチルカルバ
モイル、ヘキシルカルバモイル等が挙げられる。）、ジ
アルキルカルバモイル基（例えば、炭素数２から１２の
ジアルキルカルバモイル基としては、例えば、ジメチル
カルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカ
ルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジブチルカルバ
モイル等が挙げられる。）、シクロアルキルカルバモイ
ル基（例えば炭素数３から７のシクロアルキルカルバモ
イル基が挙げられ例えば、シクロプロピルカルバモイ
ル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバ
モイル、シクロヘキシルカルバモイル等が挙げられ
る。）、置換アルキルカルバモイル基（アルキルカルバ
モイル基部分としては、例えば、炭素数１から６のアル
キルカルバモイル基が挙げられ、具体的にはメチルカル
バモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル、２−プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、
２−ブチルカルバモイル、３−メチルプロピルカルバモ
イル、１，１−ジメチルエチルカルバモイル、ペンチル
カルバモイル、ヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
置換基としては、水酸基、カルボキシ基、、ハロゲン原
子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子が挙げられる。）、置換ジアルキルカルバモイル基
（ジアルキルカルバモイル基部分としては、例えば、炭
素数２から１２のジアルキルカルバモイル基としては、
例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ル、エチルメチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイ
ル、ジブチルカルバモイル等が挙げられる。置換基とし
ては、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子（例えば、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げら
れる。）ヘテロ環（例えば、窒素原子を１から２及び酸
素原子を０から１または酸素原子含むヘテロ環が挙げら
れ、具体的には、例えば、ピロリジン、ピロリドン、ピ
ペリジン、イミダゾール、モルホリン、フラン、が挙げ
られる。）等が挙げられる。[0016] The alkyl group of the substituted alkyl group in R ^5, include straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl , 2-butyl, 3-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl and the like. Examples of the substituent in the substituted alkyl group for R ⁵ include a hydroxyl group, an amino group, a guanidino group, a carboxy group, and a halogen atom. As the number of substituents in the substituted alkyl group for R ⁵ , one or the same or different plural numbers can be mentioned, and specifically, the same or different 1 to 3 are preferable, and the same or different 1 to 2 are preferable. Examples of the alkylsulfonyl group for R ⁵ include:
Examples thereof include an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, and hexylsulfonyl.
Examples of the substituted carbamoyl group for R ⁵ include an alkylcarbamoyl group (for example, an alkylcarbamoyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, 2-carbamoyl)
Propylcarbamoyl, butylcarbamoyl, 2-butylcarbamoyl, 3-methylpropylcarbamoyl,
1,1-dimethylethylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl and the like can be mentioned. ), A dialkylcarbamoyl group (for example, examples of the dialkylcarbamoyl group having 2 to 12 carbon atoms include dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl, etc.), and a cycloalkylcarbamoyl group ( Examples thereof include a cycloalkylcarbamoyl group having 3 to 7 carbon atoms, for example, cyclopropylcarbamoyl, cyclobutylcarbamoyl, cyclopentylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl, and the like. A substituted alkylcarbamoyl group (as the alkylcarbamoyl group portion, for example, Examples thereof include an alkylcarbamoyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, and 2-propylcapamoyl. Bamoiru, butylcarbamoyl,
2-butylcarbamoyl, 3-methylpropylcarbamoyl, 1,1-dimethylethylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl and the like can be mentioned.
Examples of the substituent include a hydroxyl group, a carboxy group, a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom). To 12 dialkylcarbamoyl groups include
For example, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl and the like can be mentioned. As the substituent, a hydroxyl group, a carboxy group, a halogen atom (for example,
Examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Heterocycle (eg, a heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms and 0 to 1 or oxygen atom (s), specifically, for example, pyrrolidine, pyrrolidone, piperidine, imidazole, morpholine, furan) And the like).

【0017】Ｒ^５の置換カルバモイル基及び置換アルキルカ
ルバモイル基における置換基の数としては、１または同
一または異なる複数個が挙げられ、具体的には同一また
は異なる１から３が挙げられ、同一または異なる１から
２が好ましい。Ｒ^５におけるアルキルオキシカルボニル
基としては、例えば炭素数２から７のアルキルオキシカ
ルボニル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチルオ
キシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオ
キシカルボニル、２−プロピルオキシカルボニル、ブチ
ルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル等が挙げられる。Ｒ^５における環
状カルバモイル基としては、例えば、ジアルキルカルバ
モイル基（ジアルキルカルバモイル基部分としては、例
えば、炭素数２から１２のジアルキルカルバモイル基と
しては、例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカル
バモイル、エチルメチルカルバモイル、ジプロピルカル
バモイル、ジブチルカルバモイル等が挙げられる）が結
合またはヘテロ原子（窒素原子または酸素原子）を介し
て結合した基が挙げられ、具体的には、Ｎ−ピロリジニ
ルカルボニル、Ｎ−ピペリジニルカルボニル、Ｎ−モル
ホリニルカルボニル、Ｎ−ピラリジニルカルボニル挙げ
られる。Ｒ^５の環状カルバモイル基の置換基としては、
アルカノイル基（例えば、炭素数２から６のアルカノイ
ル基が挙げられ、具体的には、アセチル、プロパノイル
ブタノイル、ヘプタノイル、ヘキサノイル等が挙げられ
る。）等が挙げられる。Ｒ^５におけるアルキルオキシカ
ルボニル基としては、例えば炭素数２から７のアルキル
オキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、例えば、
メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プ
ロピルオキシカルボニル、２−プロピルオキシカルボニ
ル、ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。Ｒ^５の
置換アルキルオキシカルボニル基における置換基として
は、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基（例え
ば、炭素数４から８のシクロアルキルオキシカルボニル
オキシ基が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロ
ピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオキシカル
ボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニルオキ
シ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ等が挙げら
れる。）等が挙げられる。[0017] The number of substituents in the substituted carbamoyl group and the substituted alkylcarbamoyl group of R ⁵ may be 1 or the same or different, and specifically 1 to 3 which are the same or different, and may be the same or different. 1 to 2 are preferred. Examples of the alkyloxycarbonyl group for R ⁵ include an alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms. Specifically, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, 2-propyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like. As the cyclic carbamoyl group for R ⁵ , for example, a dialkylcarbamoyl group (for the dialkylcarbamoyl group portion, for example, for a dialkylcarbamoyl group having 2 to 12 carbon atoms, for example, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, dipropyl Carbamoyl, dibutylcarbamoyl, etc.), and a group having a bond or a hetero atom (nitrogen atom or oxygen atom), and specifically, N-pyrrolidinylcarbonyl, N-piperidinylcarbonyl, N-morpholinylcarbonyl and N-pyridinylcarbonyl are exemplified. As the substituent of the cyclic carbamoyl group for R ⁵ ,
An alkanoyl group (for example, an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, acetyl, propanoylbutanoyl, heptanoyl, hexanoyl, etc.) is exemplified. Examples of the alkyloxycarbonyl group for R ⁵ include an alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms.
Examples include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, 2-propyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like. Examples of the substituent in the substituted alkyloxycarbonyl group for R ⁵ include a cycloalkyloxycarbonyloxy group (for example, a cycloalkyloxycarbonyloxy group having 4 to 8 carbon atoms, specifically, for example, cyclopropyloxycarbonyl Oxy, cyclobutyloxycarbonyloxy, cyclopentyloxycarbonyloxy, cyclohexyloxycarbonyloxy, etc.).

【0018】Ｒ^６におけるアルキルオキシカルボニル基とし
ては、例えば炭素数２から７のアルキルオキシカルボニ
ル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、２−プロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル等が挙げられる。Ｒ^６の置換アルキルオ
キシカルボニル基における置換基としては、シクロアル
キルオキシカルボニルオキシ基（例えば、炭素数４から
８のシクロアルキルオキシカルボニルオキシ基が挙げら
れ、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシカルボ
ニルオキシ、シクロブチルオキシカルボニルオキシ、シ
クロペンチルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ等が挙げられる。）等が挙げら
れる。The alkyloxycarbonyl group for R ⁶ includes, for example, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, and specifically, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, 2-propyl Oxycarbonyl, butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like can be mentioned. Examples of the substituent in the substituted alkyloxycarbonyl group for R ⁶ include a cycloalkyloxycarbonyloxy group (for example, a cycloalkyloxycarbonyloxy group having 4 to 8 carbon atoms, specifically, for example, cyclopropyloxycarbonyl Oxy, cyclobutyloxycarbonyloxy, cyclopentyloxycarbonyloxy, cyclohexyloxycarbonyloxy, etc.).

【0019】本発明の第２の態様は、本発明化合物を有効成
分とするマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤に
関する。本発明化合物は生体内で代謝され、ヒドロキサ
ム酸として有効なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害
活性を示す。しかも、経口吸収性が高いため、プロドラ
ッグとしても有用であり、経口吸収剤として有用なマト
リックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤である。本発明
のマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤は、特
に、ＭＭＰ−１３やＭＭＰ−３に対して顕著な阻害作用
を示す。 A second aspect of the present invention relates to a matrix metalloprotease activity inhibitor comprising the compound of the present invention as an active ingredient. The compound of the present invention is metabolized in vivo and exhibits a matrix metalloprotease inhibitory activity effective as hydroxamic acid. Moreover, since it has high oral absorbability, it is also useful as a prodrug, and is a matrix metalloprotease activity inhibitor useful as an oral absorbent. The matrix metalloprotease activity inhibitor of the present invention particularly exhibits a remarkable inhibitory effect on MMP-13 and MMP-3.

【0020】本発明の第３の態様は、本発明化合物を有効成
分とする変形関節症、慢性関節リウマチ等の関節疾患治
療剤、癌転移抑制剤、あるいは抗炎症治療剤、歯周炎治
療剤に関する。本発明化合物が、特に、ＭＭＰ−１３や
ＭＭＰ−３に対して顕著な阻害作用を示すことから、変
形関節症、慢性関節リウマチ等の関節疾患治療剤、ある
いは歯周病等の疾患の治療剤として使用することができ
る。A third aspect of the present invention is a therapeutic agent for osteoarthritis, rheumatoid arthritis and other joint diseases, a cancer metastasis inhibitor, an anti-inflammatory therapeutic agent, and a periodontitis therapeutic agent comprising the compound of the present invention as an active ingredient. About. Since the compound of the present invention particularly exhibits a remarkable inhibitory effect on MMP-13 and MMP-3, the therapeutic agent for joint diseases such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis, or the therapeutic agent for diseases such as periodontal disease Can be used as

【0021】本発明の医薬の有効成分である複素環化合物は
薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容さ
れる塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられ
る。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、りんご
酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機
酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、
カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒ
ドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げら
れる。また、本発明には、ベンゾチアジン−３−オン誘
導体またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和
物も含む。The heterocyclic compound which is the active ingredient of the medicament of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt. Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts and base addition salts. Examples of the acid addition salt include hydrochloride, hydrobromide,
Inorganic acid salts such as sulfates, citrates, oxalates, malates, tartrates, fumarates, maleates and the like, and as base addition salts, sodium salts,
Examples include inorganic base salts such as calcium salts, and organic base salts such as meglumine salts and trishydroxymethylaminomethane salts. The present invention also includes solvates such as hydrates of the benzothiazin-3-one derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【0022】本発明の式（１）で表される式（３）〜（５）
の化合物は以下の方法、およびそれに準じた方法で製造
することができる。Formulas (3) to (5) represented by formula (1) of the present invention
Can be produced by the following method or a method analogous thereto.

【化３】 Embedded image

【化４】 ［式中Ｚは水素あるいはアルカリ金属原子を表し、
Ｒ^２、Ｒ^３は式：Embedded image [Wherein Z represents hydrogen or an alkali metal atom,
R ² and R ³ are represented by the formula:

【化５】 （式中Ｒ^９は置換されていてよいアルキル基または置換
されていてよいアミノ基を表す。）、置換されていてよ
いアルキル基を表す。Ｒ^７，Ｒ^８は、式：Embedded image (Wherein R ⁹ represents an alkyl group which may be substituted or an amino group which may be substituted), or an alkyl group which may be substituted. R ⁷ and R ⁸ are represented by the formula:

【化６】 （式中Ｒ^１０は置換されていてよいアルキル基を表
す。）、置換されていてよいアルキル基または置換され
ていてよいアミノ基を表す。Ｙ¹、Ｙ^２は水素原子、水
酸基、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。]
式２の化合物と式６の化合物の反応は、Ｒ^２が式：Embedded image (In the formula, R ¹⁰ represents an alkyl group which may be substituted.), An alkyl group which may be substituted or an amino group which may be substituted. Y ¹ and Y ² represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. ]
The reaction of the compound of formula 2 with the compound of formula 6 is such that R ² is of the formula:

【化７】 （式中、Ｒ^１０は前記と同義である。）で表される場
合、式６におけるＲ^７が式：Embedded image If (. ^{Wherein, R 10} has the same meaning as defined above) represented by, ^{R 7} in Formula 6 Formula:

【化８】 （式中、Ｒ^１０は前記と同義である。）、Ｙ^１が水酸
基、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である化合物
を用いて、ペプチド化学に公知の方法（”ペプチド合成
の基礎と実験” 泉屋信夫ら、丸善等）に従って行うこ
とができる。例えば、Ｃ端活性化法（酸ハロゲン化物
法、酸アジド法、混合酸無水物法、活性エステル法、対
称酸無水物等）、カップリング試薬を用いる方法（ＤＣ
Ｃ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）等を
用いる方法）、Ｎ端活性化法（イソシアナート法、ホス
ファゾ法、亜リン酸エステル法等）等が挙げられる。カ
ップリング試薬を用いる方法としては、例えば、式２の
化合物と式６の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）中でＮ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ’
−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ塩酸塩）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）存在
下、０℃〜室温で、縮合する方法等が挙げられる。Ｒ^２
が置換されていてよいアルキル基である場合、式６にお
けるＲ^７が置換されていてよいアルキル基、Ｙ^１が塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子である化合物を用い
て、通常用いられる求核置換反応、例えば炭酸カリウ
ム、ＤＢＵのような塩基存在下、ＤＭＦ中、室温で反応
させることによって得ることができるが、式２の化合物
のＺはナトリウムのようなアルカリ金属が好適である。
Ｒ^２が式：Embedded image (Wherein, R ¹⁰ has the same meaning as described above.), A method known in peptide chemistry using a compound in which Y ¹ is a hydroxyl group, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom (“Basic and experimental experiments on peptide synthesis”). Nobuo Izumiya et al., Maruzen). For example, a C-terminal activation method (acid halide method, acid azide method, mixed acid anhydride method, active ester method, symmetric acid anhydride, etc.), a method using a coupling reagent (DC
C (N, N'-dicyclohexylcarbodiimide) and N-terminal activation (isocyanate, phosphazo, phosphite, etc.). As a method using a coupling reagent, for example, a compound of the formula 2 and a compound of the formula 6 can be prepared by combining N- (dimethylaminoethyl) -N ′ in N, N-dimethylformamide (DMF).
A method of condensing at 0 ° C. to room temperature in the presence of -ethylcarbodiimide hydrochloride (WSC hydrochloride) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt). R ²
Is an optionally substituted alkyl group, R ⁷ in the formula 6 is an optionally substituted alkyl group, and a compound in which Y ¹ is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom is used, and a nucleophilic substitution generally used is used. The reaction can be obtained, for example, by reacting at room temperature in DMF in the presence of a base such as potassium carbonate or DBU, but Z in the compound of formula 2 is preferably an alkali metal such as sodium.
R ² has the formula:

【化９】 ［式中Ｒ^９は置換されていてよいアミノ基を表す。］の
場合、式６におけるＲ^７が置換されていてよいアミノ
基、Ｙ^１が水素原子である化合物を用いて、通常用いら
れるウレタン形成反応、たとえば、カルボニルジイミダ
ゾールあるいはホスゲン等の共存下、ＴＨＦ中、室温で
反応させることによって得ることができる。また、式８Embedded image [Wherein R ⁹ represents an amino group which may be substituted. In the case of formula 6, a compound in which R ⁷ in formula 6 may be substituted and Y ¹ is a hydrogen atom is used to form a urethane-forming reaction, for example, THF in the presence of carbonyldiimidazole or phosgene. And at room temperature. Equation 8

【0023】[0023]

【化１０】 ［式中Ｒ^１〜Ｒ^２、Ｒ⁴〜Ｒ⁶、Ｘ、ｎは前記と同義であ
る。］で表される化合物は式２の化合物に対して、過剰
量の式６の化合物およびその他の反応試薬を用いた上記
の方法によって一段階で合成することもできる。また、
式２の化合物に対して式Embedded image [Wherein R ^{1 to} R ² , R ^{4 to} R ⁶ , X, and n have the same meanings as described above. Can also be synthesized in one step by the above method using an excess amount of the compound of the formula 6 and the other reaction reagents with respect to the compound of the formula 2. Also,
Formulas for compounds of formula 2

【化１１】 ［式中、Ｑは置換されていても良いアルキレンを表し、
Ｙ１、Ｙ２は前記と同義である。］で表される化合物を
上記と同条件で用いることによってヘテロ環を含む化合
物を合成することができる。また、式３の化合物は下式
によって製造することもできる。Embedded image [In the formula, Q represents an optionally substituted alkylene;
Y1 and Y2 have the same meaning as described above. By using the compound represented by the formula (1) under the same conditions as described above, a compound containing a heterocycle can be synthesized. Further, the compound of the formula 3 can also be produced by the following formula.

【化１２】 ［式中Ｒ^１〜Ｒ^２、Ｒ⁴〜Ｒ⁶、Ｘ、ｎは前記と同義であ
る。］この反応は前記の式２の化合物と式６の化合物の
反応のうち、Ｒ^２が式：Embedded image [Wherein R ^{1 to} R ² , R ^{4 to} R ⁶ , X, and n have the same meanings as described above. This reaction is the reaction between the compound of the formula 2 and the compound of the formula 6, wherein R ² has the formula:

【化１３】 （式中、Ｒ^１０は前記と同義である。）で表される場合
に用いたものと同様の方法によることができる。式４で
表される化合物は、式２の化合物から式３の化合物を得
た方法と同様の方法によって式３の化合物と式７の化合
物から得ることができる。また、式５の化合物は式４の
化合物のＲ^２で表される水酸基の保護基を定法に従って
脱保護することで得ることができる。例えば、水素化分
解、加水分解または非水溶液中ルイス酸で処理すること
によって脱保護することができる。水素化分解の反応と
しては、例えば、水素化触媒（例えばパラジウム触媒
等）を用い、不活性な有機溶媒（例えばメタノール、エ
タノール等）中、必要に応じて、酢酸、塩酸等の酸を添
加して、水素雰囲気下、室温で反応することができる。
加水分解の反応としては、例えば、酢酸、トリフルオロ
酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫
酸、塩酸、臭化水素酸等の酸存在下、無溶媒または含水
有機溶媒中、必要に応じてアニソールあるいはチオアニ
ソール、ジメチルスルフィド、エタンジチオール等の含
硫黄化合物を添加して、室温で反応することができる。
あるいは塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中での三
臭化ホウ素、三塩化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランに
よることもできる。ただし、Ｒ^２で表される保護基は、
Ｒ^３で表される水酸基の保護基と、脱保護条件が異なる
保護基を選択するのが好ましい。Embedded image (Wherein, R ¹⁰ has the same meaning as described above). The compound represented by the formula 4 can be obtained from the compound of the formula 3 and the compound of the formula 7 by a method similar to the method of obtaining the compound of the formula 3 from the compound of the formula 2. The compound of formula 5 can be obtained by deprotecting the hydroxyl-protecting group represented by R ² of the compound of formula 4 according to a conventional method. For example, deprotection can be achieved by hydrogenolysis, hydrolysis or treatment with a Lewis acid in a non-aqueous solution. In the hydrogenolysis reaction, for example, a hydrogenation catalyst (for example, a palladium catalyst or the like) is used, and if necessary, an acid such as acetic acid or hydrochloric acid is added in an inert organic solvent (for example, methanol or ethanol). And react at room temperature under a hydrogen atmosphere.
As the hydrolysis reaction, for example, in the presence of an acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, or hydrobromic acid, in a solvent-free or water-containing organic solvent, if necessary, Then, a sulfur-containing compound such as anisole or thioanisole, dimethyl sulfide, and ethanedithiol can be added, and the reaction can be performed at room temperature.
Alternatively, boron tribromide, boron trichloride, or trimethylsilane iodide in an aprotic solvent such as methylene chloride can be used. However, the protecting group represented by R ² is
It is preferable to select a protecting group having different deprotection conditions from the protecting group for the hydroxyl group represented by R ³ .

【0024】式（１）で表される本発明に含まれる化合物ま
たはそれを製造するための中間体は通常の方法で精製す
ることができる。例えばカラムクロマトグラフィー、再
結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては、
例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等の
アルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶
媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香
族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサ
ン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙
げられる。また上述の反応を実行する際、必要ならば、
保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、脱保
護の技術については、（T. W. Greene and P. G. M. Wu
ts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 199
1, JOHN WILEY & SONS, INC.）に詳しく記されている。
本発明のベンゾチアジン−３−オン誘導体またはその塩
は水和物等の溶媒和物を形成することがあり本発明はこ
れらも含む。The compound represented by the formula (1) and contained in the present invention or an intermediate for producing the compound can be purified by a conventional method. For example, it can be purified by column chromatography, recrystallization and the like. As the recrystallization solvent,
For example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, ketone solvents such as acetone, and hexane. Examples thereof include hydrocarbon solvents and the like and mixed solvents thereof. When performing the above reaction, if necessary,
Protection and deprotection techniques can be used. For protection and deprotection technologies, see (TW Greene and PGM Wu
ts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 199
1, JOHN WILEY & SONS, INC.).
The benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof of the present invention may form a solvate such as a hydrate, and the present invention also includes these.

【0025】本発明のベンゾチアジン−３−オン誘導体また
はその塩は、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する
置換基を有する場合があり、そのような化合物にあって
は光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各
異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光
学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が
挙げられる。光学分割法としては、ベンゾチアジン−３
−オン誘導体またはその中間体を不活性溶媒中（例えば
メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコ
ール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢
酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化
水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶
媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジ
ルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石
酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジ
カルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンフ
ァースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成さ
せることもできる。またベンゾチアジン−３−オン誘導
体またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を
有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチル
アミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニ
ン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させ
ることもできる。The benzothiazin-3-one derivative of the present invention or a salt thereof may have asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon, and such a compound has an optical isomer. . The compounds of the present invention include mixtures of these isomers and isolated ones. As a method for obtaining such an optical isomer purely, for example, optical resolution can be mentioned. As the optical resolution method, benzothiazine-3
The -one derivative or an intermediate thereof is placed in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, or 2-propanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, or an aromatic hydrocarbon such as toluene. System solvents, acetonitrile and the like and mixed solvents thereof), optically active acids (for example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, etc., dicarboxylic acids such as tartaric acid, o-diisopropylidene tartaric acid and malic acid) And sulfonic acids such as camphorsulfonic acid and bromocamphorsulfonic acid). When the benzothiazin-3-one derivative or its intermediate has an acidic substituent such as a carboxyl group, an optically active amine (for example, organic amines such as α-phenethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine) and a salt are used. Can also be formed.

【0026】塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の
沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるために
は、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ま
しい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却
し、収率を向上させることができる。光学活性な酸また
はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当
量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。
必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エ
タノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジ
エチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエ
ステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ア
セトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、
高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応
じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフ
リー体を得ることもできる。The temperature at which the salt is formed may be in the range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent. Before the precipitated salt is collected by filtration, the salt can be cooled, if necessary, to improve the yield. The amount of the optically active acid or amine to be used is in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents to the substrate, preferably in the range of about 1 equivalent.
If necessary, the crystals are placed in an inert solvent (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as diethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene; Recrystallized with acetonitrile and the like and a mixed solvent thereof)
Highly pure optically active salts can also be obtained. If necessary, the obtained salt can be treated with an acid or base by a usual method to obtain a free form.

【0027】本発明のベンゾチアジン−３−オン誘導体また
はその塩は経口的または非経口的に投与することができ
る。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で
投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注
射剤、、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができ
る。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセ
ル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げ
られる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液又は懸濁
液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリ
ーム、軟膏、ローション、経皮剤（通常のパッチ剤、マ
トリクス剤）等が挙げられる。上記の剤形は通常の方法
で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤さ
れる。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担
体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、
乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。薬
学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラク
トース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、ト
ラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙
げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容さ
れる担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発
明のベンゾチアジン−３−オン誘導体またはその塩は薬
学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤な
しにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同
様の方法で製造できる。The benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal, nasal, and the like. Examples of the oral preparation or rectal preparation include capsules, tablets, pills, powders, cachets, suppositories, and liquid preparations. Examples of the injection include a sterile solution or suspension. Examples of the topical administration agent include creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches, matrix agents) and the like. The above dosage forms are formulated in a conventional manner together with pharmaceutically acceptable excipients and additives. Pharmaceutically acceptable excipients, additives include carriers, binders, flavors, buffers, thickeners, coloring agents, stabilizers,
Examples include emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives and the like. Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low-melting wax, cocoa butter and the like. Can be Capsules can be formulated by incorporating a compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier. The benzothiazin-3-one derivatives or salts thereof of the present invention can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or placed in capsules without excipients. Cachets can be prepared in a similar manner.

【0028】注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が
挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコー
ル溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポ
リエチレングリコールまたは／及びプロピレングリコー
ルの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切
な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安
定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え
製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、
本発明のベンゾチアジン−３−オン誘導体またはその塩
を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても
製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容さ
れる天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸
濁化剤等が挙げられる。[0028] Examples of the liquid preparation for injection include solutions, suspensions and emulsions. For example, an aqueous solution, a water-propylene glycol solution and the like can be mentioned. Solutions can also be prepared in the form of a solution of polyethylene glycol or / and propylene glycol, which may contain water. Liquid preparations suitable for oral administration can be prepared by adding the compound of the present invention to water and adding a colorant, flavor, stabilizer, sweetener, solubilizer, thickener and the like as necessary. Also, liquids suitable for oral administration are:
It can also be produced by adding the benzothiazin-3-one derivative of the present invention or a salt thereof to water together with a dispersant to increase the viscosity. Examples of the thickener include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gums, resins, methylcellulose,
Examples include sodium carboxymethyl cellulose or a known suspending agent.

【0029】局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリー
ム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等
が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明のベンゾチ
アジン−３−オン誘導体またはその塩と通常に使用され
る薬学的に許容される希釈剤及び担体と混合し製造でき
る。軟膏及びクリームは、例えば、水性または油性の基
剤に増粘剤及び／またはゲル化剤を加えて製剤化して得
られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィ
ン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられ
る。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステア
リン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリ
ン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。ローショ
ンは、水性又は油性の基剤に、一種類またはそれ以上の
薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散
剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。[0029] Examples of agents for topical administration include the above-mentioned liquid preparations, creams, aerosols, sprays, powders, lotions, ointments and the like. The above-mentioned topical preparation can be prepared by mixing the benzothiazin-3-one derivative of the present invention or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable diluent and carrier commonly used. Ointments and creams are obtained, for example, by formulating an aqueous or oily base with a thickener and / or a gelling agent. Examples of the base include water, liquid paraffin, vegetable oil (peanut oil, castor oil, and the like). Examples of the thickener include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, lanolin, hydrogenated lanolin, beeswax and the like. Lotions may be added to an aqueous or oily base with one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifiers, diffusing agents, thickeners, coloring agents, perfumes and the like. .

【0030】散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に
製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱
粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の基剤と
一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁
化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。局所投与剤は、必
要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安
息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウ
ムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良
い。本発明のベンゾチアジン−３−オン誘導体またはそ
の塩を有効成分とする、液剤スプレー、散剤またはドロ
ップにした製剤を経鼻的に投与できる。投与量、投与回
数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、
経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約
１〜約５００mgの範囲、好ましくは約５〜約１００mgの
範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００mgの
範囲、好ましくは約１〜約１００mgの範囲を１回または
数回に分けて投与することができる。The powder is formulated with a pharmaceutically acceptable powder base. Examples of the base include talc, lactose, starch and the like. Drops may be formulated with an aqueous or non-aqueous base and one or more pharmaceutically acceptable diffusing agents, suspending agents, solubilizing agents, and the like. The topical agent may contain a preservative such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, chlorocresol, benzalkonium chloride, and a bacterial growth inhibitor, if necessary. A liquid spray, powder or drop formulation containing the benzothiazin-3-one derivative of the present invention or a salt thereof as an active ingredient can be administered nasally. The dosage and frequency of administration vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc.,
In the case of oral administration, it can be generally administered to an adult in a range of about 1 to about 500 mg, preferably about 5 to about 100 mg per day, in one or several divided doses.
When administered as an injection, it can be administered in the range of about 0.1 to about 300 mg, preferably in the range of about 1 to about 100 mg, once or several times.

【0031】[0031]

【実施例】以下に実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定される
ものではない。 実施例１４−（２−｛（エトキシカルボニル）［（エトキシカル
ボニル）オキシ］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−
オキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−６−カルボン酸。 EXAMPLES The present invention will be described below in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Example 1 4- (2-{(ethoxycarbonyl) [(ethoxycal
Bonyl) oxy] amino {-2-oxoethyl) -3-
Oxy-2- [4- (trifluoromethoxy) benzyl
Ru] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazi
-6-carboxylic acid.

【化１４】 ４−（２−｛（エトキシカルボニル）［（エトキシカル
ボニル）オキシ］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−
オキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５２０ｍｇ，
０．７９ｍｍｏｌ）に５％−エタンジチオール含有Ｔ
ＦＡ（２ｍｌ）を加え、室温で３時間静置した。トルエ
ンを加えて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：酢酸＝１００：１）で精
製することによって、４−（２−｛（エトキシカルボニ
ル）［（エトキシカルボニル）オキシ］アミノ｝−２−
オキソエチル）−３−オキシ−２−［４−（トリフルオ
ロメトキシ）ベンジル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸を３７５ｍｇ
得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：
１．２２−１．３６（６Ｈ， ｍ）， ２．８０（１
Ｈ， ｍ）， ３．１４（１Ｈ， ｍ）， ４．０９
（１Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ４．３１−４．４３（４Ｈ，
ｍ）， ４．６２（０．１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２０Ｈ
ｚ）， ４．７６（０．１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２０Ｈ
ｚ），５．００−５．４９（１．８Ｈ， ｍ）， ７．
２６（２Ｈ， ｂｒ−ｓ），７．３５（２Ｈ， ｂｒ−
ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５１−７．５９（２
Ｈ， ｍ）， ７．６４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．２
Ｈｚ， ９．２Ｈｚ）１３．２（１Ｈ， ｂｒ−ｓ）Embedded image 4- (2-{(ethoxycarbonyl) [(ethoxycarbonyl) oxy] amino} -2-oxoethyl) -3-
Oxy-2- [4- (trifluoromethoxy) benzyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid t-butyl ester (520 mg,
0.79 mmol) in 5% -ethanedithiol-containing T
FA (2 ml) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 3 hours. Toluene was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: acetic acid = 100: 1) to give 4- (2-{(ethoxycarbonyl) [(ethoxycarbonyl) oxy] amino} -2. −
Oxoethyl) -3-oxy-2- [4- (trifluoromethoxy) benzyl] -3,4-dihydro-2H-
375 mg of 1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid
Obtained. 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm):
1.22-1.36 (6H, m), 2.80 (1
H, m), 3.14 (1H, m), 4.09
(1H, br-s), 4.31-4.43 (4H,
m), 4.62 (0.1H, d, J = 20H)
z), 4.76 (0.1H, d, J = 20H
z), 5.00-5.49 (1.8H, m), 7.
26 (2H, br-s), 7.35 (2H, br-s)
d, J = 8.0 Hz), 7.51-7.59 (2
H, m), 7.64 (1H, dd, J = 1.2)
Hz, 9.2 Hz) 13.2 (1H, br-s)

【0032】実施例２４−（２−｛（エトキシカルボニル）［（エトキシカル
ボニル）オキシ］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−
（４−フルオロベンジル）−３−オキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸 実施例１に記載の方法と類似の方法によって４−（２−
｛（エトキシカルボニル）［（エトキシカルボニル）オ
キシ］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−フル
オロベンジル）−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸を得た。Embodiment 24- (2-｛(ethoxycarbonyl) [(ethoxycal
Bonyl) oxy] amino} -2-oxoethyl) -2-
(4-fluorobenzyl) -3-oxy-3,4-dihi
Dro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid  According to a method similar to the method described in Example 1, 4- (2-
｛(Ethoxycarbonyl) [(ethoxycarbonyl) O
[Xy] amino} -2-oxoethyl) -2- (4-fur
Orobenzyl) -3-oxy-3,4-dihydro-2H
-1,4-Benzothiazine-6-carboxylic acid was obtained.

【化１５】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， δｐｐｍ）：１．２
７（６Ｈ， ｍ）， ２．７５（１Ｈ， ｍ）， ３．
１４（１Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ４．０２（１Ｈ，ｂｒ−
ｓ）， ４．３４−４．４２（４Ｈ， ｍ）， ５．１
１−５．４９（２Ｈ， ｍ）， ７．０９（２Ｈ， ｂ
ｒ−ｓ）， ７．２３（２Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ７．５
３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５７（１
Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ７．６４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝
１．４Ｈｚ， ８．０Ｈｚ），１３．２（１Ｈ， ｂｒ
−ｓ）Embedded image 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 1.2
7 (6H, m), 2.75 (1H, m), 3.
14 (1H, br-s), 4.02 (1H, br-s)
s), 4.34-4.42 (4H, m), 5.1
1-5.49 (2H, m), 7.09 (2H, b
r-s), 7.23 (2H, br-s), 7.5
3 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1
H, br-s), 7.64 (1H, dd, J =
1.4 Hz, 8.0 Hz), 13.2 (1 H, br
-S)

【0033】実施例３４−［２−（［（ベンジル）カルボニル］｛［（ベンジ
ル）カルボニル］オキシ｝アミノ）−２−オキソエチ
ル］−３−オキシ−２−［４−（トリフルオロメトキ
シ）ベンジル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−６−カルボン酸 実施例１と類似の方法によって４−［２−（［（ベンジ
ル）カルボニル］｛［（ベンジル）カルボニル］オキ
シ｝アミノ）−２−オキソエチル］−３−オキシ−２−
［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボ
ン酸を得た。Embodiment 34- [2-([(benzyl) carbonyl]} [(benzyl
Ru) carbonyl] oxy} amino) -2-oxoethyl
] -3-oxy-2- [4- (trifluoromethoxy
B) benzyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-b
Nzothiazine-6-carboxylic acid  According to a method similar to that of Example 1, 4- [2-([(benzyl
Ru) carbonyl] ｛[(benzyl) carbonyl] oxo
Diamino) -2-oxoethyl] -3-oxy-2-
[4- (trifluoromethoxy) benzyl] -3,4-
Dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carbo
Acid was obtained.

【化１６】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， δｐｐｍ）：２．８
４（１Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ３．１９（１Ｈ， ｂｒ−
ｓ）， ４．０７（１Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ５．３３−
５．５１（４Ｈ， ｍ）， ７．２４（２Ｈ， ｂｒ−
ｓ）， ７．３１−７．４０（１２Ｈ， ｍ）， ７．
５３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（１
Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ７．６３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝
８．０Ｈｚ）Embedded image 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 2.8
4 (1H, br-s), 3.19 (1H, br-s)
s), 4.07 (1H, br-s), 5.33-
5.51 (4H, m), 7.24 (2H, br-
s), 7.31-7.40 (12H, m), 7.
53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1
H, br-s), 7.63 (1H, d, J =
8.0Hz)

【0034】実施例４２−（４−クロロベンジル）−４−（２−｛（ｉ−プロ
ポキシカルボニル）［（ ｉ−プロポキシカルボニル）
オキシ］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６
−カルボン酸 実施例１と類似の方法によって２−（４−クロロベンジ
ル）−４−（２−｛（ｉ−プロポキシカルボニル）
［（ ｉ−プロポキシカルボニル）オキシ］アミノ｝−
２−オキソエチル）−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸を得
た。Embodiment 42- (4-chlorobenzyl) -4- (2-{(i-pro
Poxycarbonyl) [(i-propoxycarbonyl)
[Oxy] amino} -2-oxoethyl) -3-oxy-
3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6
-Carboxylic acid  According to a method similar to that of Example 1, 2- (4-chlorobenzyl) was used.
) -4- (2-｛(i-propoxycarbonyl)
[(I-propoxycarbonyl) oxy] amino}-
2-oxoethyl) -3-oxy-3,4-dihydro-
2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid was obtained.
Was.

【0035】[0035]

【化１７】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， δｐｐｍ）：１．２
７−１．３８（１２Ｈ，ｍ）， ２．７５（１Ｈ， ｄ
ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ， １４．０Ｈｚ），３．１４
（１Ｈ， ｍ）， ４．０５（１Ｈ， ｍ）， ４．９
５（１Ｈ， ｍ）， ５．１０（１Ｈ，ｍ）， ５．０
５−５．５０（２Ｈ， ｍ）， ７．２３（２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．３２（２Ｈ，ｂｓ），
７．５１（２Ｈ， ｍ）， ７．６３（１Ｈ， ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ）， １３．１９（１Ｈ， ｂｓ）．Embedded image 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 1.2
7-1.38 (12H, m), 2.75 (1H, d
d, J = 9.4 Hz, 14.0 Hz), 3.14
(1H, m), 4.05 (1H, m), 4.9
5 (1H, m), 5.10 (1H, m), 5.0
5-5.50 (2H, m), 7.23 (2H,
d, J = 8 Hz), 7.32 (2H, bs),
7.51 (2H, m), 7.63 (1H, d,
J = 8.4 Hz), 13.19 (1H, bs).

【0036】実施例５−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
６−カルボン酸４−｛２−［（ベンジル）アミノ］−２
−オキソエチル｝−２−（４−クロロベンジル）−３−
オキシ Example 5-3,4-Dihydro-2H-1,4-benzothiazine-
6-carboxylic acid 4- {2-[(benzyl) amino] -2
-Oxoethyl} -2- (4-chlorobenzyl) -3-
Oxy

【0037】[0037]

【化１８】 ［６−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−クロロ
ベンジル）−３−オキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−４−イル］酢酸（ ５００ｍ
ｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かし、０℃にてＮ−メチル
モルホリン（１３０μｌ）、クロロぎ酸イソブチル（１
５２μｌ）を加え、５分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ
（３ｍｌ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
（２１５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１４８μｌ）
を加えて０℃で３０分間、室温で１５時間攪拌した。１
Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）を加えて１５分間攪拌した後反応
混合物を水で希釈した。 これを酢酸エチルで抽出した
後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別して減圧濃縮し
た。残さをシリカゲルカラム（シリカゲル：５０ｇ、溶
媒：へキサン：酢酸エチル＝４：１，次いで ３：１
）で精製して油状物を得た。これを塩化メチレン（５
ｍｌ ）に溶かし、０℃下、アニソール（ ２ｍｌ
）、ＴＦＡ（ ５ｍｌ）を 加えて、室温で４時攪拌
した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮する操作
を２回繰り返した後、得られた無色結晶をエーテル−ヘ
キサンでろ取して４−｛２−［（ベンジル）アミノ］−
２−オキソエチル｝−２−（４−クロロベンジル）−３
−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−６−カルボン酸（ ３８０ｍｇ ）を得た。１
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， δｐｐｍ）：２．７６
（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， １３．９Ｈｚ），
３．１５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．４， １４．０Ｈ
ｚ）， ４．０１（１Ｈ， ｍ）， ４．４０−５．１
０（４Ｈ，ｍ）， ７．２３−７．４７（９Ｈ，
ｍ）， ７．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．
６８（１Ｈ，ｓ）， １１．１１ ａｎｄ １１．５３
（１Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， １３．２１（１Ｈ， ｂ
ｒ−ｓ）．Embedded image [6- (t-butoxycarbonyl) -2- (4-chlorobenzyl) -3-oxy-2,3-dihydro-4H-
1,4-benzothiazin-4-yl] acetic acid (500 m
g) was dissolved in THF (3 ml), and N-methylmorpholine (130 μl) and isobutyl chloroformate (1
52 μl) and stirred for 5 minutes. Then DMF
(3 ml), O-benzylhydroxylamine hydrochloride (215 mg), N-methylmorpholine (148 μl)
Was added and stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 15 hours. 1
After addition of N HCl (3 ml) and stirring for 15 minutes, the reaction mixture was diluted with water. After this was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure. The residue is subjected to a silica gel column (silica gel: 50 g, solvent: hexane: ethyl acetate = 4: 1, then 3: 1)
) To give an oil. This is treated with methylene chloride (5
Dissolve in anisole (2ml) at 0 ° C.
) And TFA (5 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After repeating the operation of adding toluene to the reaction mixture and concentrating under reduced pressure twice, the obtained colorless crystals were collected by filtration with ether-hexane, and 4- {2-[(benzyl) amino]-
2-oxoethyl} -2- (4-chlorobenzyl) -3
-Oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid (380 mg) was obtained. 1
_{H-NMR (DMSO-d 6} , δppm): 2.76
(1H, dd, J = 8.8, 13.9 Hz),
3.15 (1H, dd, J = 6.4, 14.0H
z), 4.01 (1H, m), 4.40-5.1
0 (4H, m), 7.23-7.47 (9H,
m), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz);
68 (1H, s), 11.11 and 11.53
(1H, each s), 13.21 (1H, b
rs).

【0038】実施例６４−［２−（ｔ−ブトキシアミノ）−２−オキソエチ
ル］−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンジ
ル］−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン−６−カルボン酸 実施例５と類似の方法によって４−［２−（Ｔ−ブトキ
シアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（４−メ
トキシフェノキシ）ベンジル］−３−オキシ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボ
ン酸を得た。Embodiment 64- [2- (t-butoxyamino) -2-oxoethyl
] -2- [4- (4-methoxyphenoxy) benzyl
Ru] -3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-
Benzothiazine-6-carboxylic acid  According to a method similar to that of Example 5, 4- [2- (T-butoxy)
Cyamino) -2-oxoethyl] -2- [4- (4-meth
Toxiphenoxy) benzyl] -3-oxy-3,4-
Dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carbo
Acid was obtained.

【化１９】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， δｐｐｍ）：１．１
６ ａｎｄ １．２７（９Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），２．７
２（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．７４（３
Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｍ）， ４．５１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９６
（４Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１．６，８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），
１０．５４ ａｎｄ １０．８０（１Ｈ，ｅａｃｈ
ｓ），１３．１３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）Embedded image 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 1.1
6 and 1.27 (9H, each s), 2.7
2 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.74 (3
H, s), 3.93 (1H, m), 4.51 (1H,
d, J = 16 Hz), 4.62 (1H, d, J = 16H)
z), 6.78 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96
(4H, m), 7.17 (2H, d, J = 8 Hz),
7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 7.60 (1H,
dd, J = 1.6, 8 Hz), 7.64 (1H, s),
10.54 and 10.80 (1H, each
s), 13.13 (1H, br-s)

【0039】実施例７２−（４−クロロベンジル）−３−オキシ−４−｛２−
オキシ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ルオキシ）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸 実施例５と類似の方法によって２−（４−クロロベンジ
ル）−３−オキシ−４−｛２−オキシ−２−［（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］エチ
ル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−６−カルボン酸を得た。Embodiment 72- (4-chlorobenzyl) -3-oxy-4- {2-
Oxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-i
Ruoxy) amino] ethyl} -3,4-dihydro-2H
-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid  In a similar manner to Example 5, 2- (4-chlorobenzyl)
) -3-oxy-4- {2-oxy-2-[(tetra
Hydro-2H-pyran-2-yloxy) amino] ethyl
｝ -3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazi
-6-carboxylic acid was obtained.

【化２０】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）： １．５
３−１．６７（６Ｈ，ｍ）， ２．７４（１Ｈ，
ｍ）， ３．１３（１Ｈ， ｍ）， ３．５４（１Ｈ，
ｍ）， ３．９３（２Ｈ， ｍ）， ４．４２−４．
８６（３Ｈ， ｍ）， ７．２５（２Ｈ， ｍ），
７．３２（２Ｈ， ｍ）， ７．４１（１Ｈ，ｄ， Ｊ
＝７．８９Ｈｚ）， ７．６１−７．６６（２Ｈ，
ｍ）， １１．５１（１Ｈ， ｂｒ−ｓ）Embedded image 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 1.5
3-1.67 (6H, m), 2.74 (1H,
m), 3.13 (1H, m), 3.54 (1H,
m), 3.93 (2H, m), 4.42-4.
86 (3H, m), 7.25 (2H, m),
7.32 (2H, m), 7.41 (1H, d, J
= 7.89 Hz), 7.61-7.66 (2H,
m), 11.51 (1H, br-s)

【0040】実施例８２−（４−クロロベンジル）−４−｛２−［（エトキシ
カルボニル）（ヒドロキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン−６−カルボン酸 Example 8 2- (4-chlorobenzyl) -4- {2-[(ethoxy
Carbonyl) (hydroxy) amino] -2-oxoethyl
Ru-3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-
Benzothiazine-6-carboxylic acid

【0041】[0041]

【化２１】 実施例５と類似の方法によって得た２−（４−クロロベ
ンジル）−３−オキシ−４−｛２−オキシ−２−［（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］
エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−６−カルボン酸 ｔ−ブチル（５４７ｍｇ）の
ジクロロメタン（１０ｍｌ） 溶液に対して、氷冷下Ｎ
−エチルジイソプロピルアミン（３４５μｌ）及びクロ
ロぎ酸エチル（１５３μｌ）を滴下した。１時間後室温
に昇温して終夜攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、酢酸
エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を
減圧留去して粗生成物６２９ｍｇを得た。続いてその粗
生成物（６２９ｍｇ）をアニソール（２ｍｌ）に溶解
し、氷冷下トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を滴下した。１
０分後室温に昇温して２時間攪拌した。反応終了後、ト
ルエン（３０ｍｌ）を加えて溶媒を減圧留去した。さら
にトルエン（３０ｍｌ）を加えて減圧留去する操作をあ
と３回繰り返した。残渣を結晶化（ジエチルエーテル／
ヘキサン：１／３）で精製して白色固体の２−（４−ク
ロロベンジル）−４−｛２−［（エトキシカルボニル）
（ヒドロキシ）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オ
キシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−６−カルボン酸（３６８ｍｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）： １．２
５（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ２．７５（１Ｈ，
ｍ）， ３．１４（１Ｈ， ｍ）， ４．００（１
Ｈ， ｍ）， ４．２５（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７Ｈ
ｚ）， ４．６７（２Ｈ， ｍ）， ７．２３（２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝８．４３Ｈｚ）， ７．３１（２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝８．０４Ｈｚ）， ７．５０（１Ｈ， ｄ，
Ｊ＝７．８６Ｈｚ）， ７．６０−７．６５（２Ｈ，
ｍ）Embedded image 2- (4-chlorobenzyl) -3-oxy-4- {2-oxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) amino] obtained by a method analogous to Example 5.
A solution of t-butyl ethyl-5,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylate (547 mg) in dichloromethane (10 ml) was added under ice-cooling to N.
-Ethyldiisopropylamine (345 μl) and ethyl chloroformate (153 μl) were added dropwise. One hour later, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred overnight. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 629 mg of a crude product. Subsequently, the crude product (629 mg) was dissolved in anisole (2 ml), and trifluoroacetic acid (5 ml) was added dropwise under ice cooling. 1
After 0 minute, the temperature was raised to room temperature and the mixture was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, toluene (30 ml) was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The operation of further adding toluene (30 ml) and distilling off under reduced pressure was repeated three more times. The residue is crystallized (diethyl ether /
Hexane: 1/3) to give 2- (4-chlorobenzyl) -4- {2-[(ethoxycarbonyl) as a white solid.
(Hydroxy) amino] -2-oxoethyl} -3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid (368 mg) was obtained. 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 1.2
5 (3H, t, J = 7 Hz), 2.75 (1H,
m), 3.14 (1H, m), 4.00 (1
H, m), 4.25 (2H, q, J = 7H
z), 4.67 (2H, m), 7.23 (2H,
d, J = 8.43 Hz), 7.31 (2H,
d, J = 8.04 Hz), 7.50 (1H, d,
J = 7.86 Hz), 7.60-7.65 (2H,
m)

【0042】実施例９２−（４−クロロベンジル）−４−｛２−［ヒドロキシ
（Ｉ−プロポキシカルボニル）アミノ］−２−オキソエ
チル｝−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−６−カルボン酸 Example 9 2- (4-chlorobenzyl) -4- {2- [hydroxy
(I-propoxycarbonyl) amino] -2-oxoe
Tyl} -3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4
-Benzothiazine-6-carboxylic acid

【化２２】 実施例８と類似の方法によって２−（４−クロロベンジ
ル）−４−｛２−［ヒドロキシ（ｉ−プロポキシカルボ
ニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６
−カルボン酸を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）： １．２
８（６Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２１Ｈｚ）， ２．７６
（１Ｈ， ｍ）， ３．１６（１Ｈ， ｍ）， ４．０
１（１Ｈ， ｍ）， ４．６８（２Ｈ， ｍ）， ４．
８７（１Ｈ， ｍ）， ７．２４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝
８．４３Ｈｚ）， ７．３２（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．２
２Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０７Ｈ
ｚ）， ７．６１−７．６６（２Ｈ， ｍ）Embedded image By a method similar to that in Example 8, 2- (4-chlorobenzyl) -4- {2- [hydroxy (i-propoxycarbonyl) amino] -2-oxoethyl} -3-oxy-
3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6
-A carboxylic acid is obtained. 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 1.2
8 (6H, t, J = 6.21 Hz), 2.76
(1H, m), 3.16 (1H, m), 4.0
3. 1 (1H, m), 4.68 (2H, m),
87 (1H, m), 7.24 (2H, d, J =
8.43 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.2)
2Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.07H)
z), 7.61-7.66 (2H, m)

【0043】実施例１０２−（４−クロロベンジル）−４−（２−｛［（エトキ
シカルボニル）オキシ］アミノ｝−２−オキソエチル）
−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−６−カルボン酸 Example 10 2- (4-chlorobenzyl) -4- (2-{[(ethoxy
(Cicarbonyl) oxy] amino} -2-oxoethyl)
-3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-ben
Zothiazine-6-carboxylic acid

【0044】[0044]

【化２３】 ４−｛２−［［（アリルオキシ）カルボニル］（ヒドロ
キシ）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−（４−クロ
ロベンジル）−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸 アリル（５
００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ） 溶液に対し
て、氷冷下Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３２５μ
ｌ）及びクロロぎ酸エチル（１４３μｌ）を滴下した。
１時間後室温に昇温して終夜攪拌した。反応溶媒を減圧
留去後、酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して
除き、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。続いてその
粗生成物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、
窒素雰囲気下、ぎ酸（１．０６ｍｌ）及びテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２６ｍｇ）
を加えて室温で終夜攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し
て除き、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロ
ロホルム：１／２０）で精製して白色固体の２−（４−
クロロベンジル）−４−（２−｛［（エトキシカルボニ
ル）オキシ］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキ
シ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
−６−カルボン酸（１５６ｍｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）： １．２
７（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ２．７３（１Ｈ，
ｍ）， ３．１２（１Ｈ， ｍ）， ３．９３（１
Ｈ， ｍ）， ４．２５（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７Ｈ
ｚ）， ５．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１８．３０Ｈ
ｚ）， ５．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１８．１２Ｈ
ｚ）， ７．２３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２５Ｈ
ｚ）， ７．３２（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．２５Ｈｚ），
７．４０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２２Ｈｚ），
７．５８−７．６３（２Ｈ， ｍ）Embedded image 4- {2-[[(allyloxy) carbonyl] (hydroxy) amino] -2-oxoethyl} -2- (4-chlorobenzyl) -3-oxy-3,4-dihydro-2H-
Allyl 1,4-benzothiazine-6-carboxylate (5
00 mg) in dichloromethane (10 ml) was added to N-ethyldiisopropylamine (325 μl) under ice-cooling.
l) and ethyl chloroformate (143 μl) were added dropwise.
One hour later, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred overnight. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. Subsequently, the crude product was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml),
Under a nitrogen atmosphere, formic acid (1.06 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (326 mg)
Was added and stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / chloroform: 1/20) to give 2- (4-
Chlorobenzyl) -4- (2-{[(ethoxycarbonyl) oxy] amino} -2-oxoethyl) -3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid (156 mg) I got 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 1.2
7 (3H, t, J = 7 Hz), 2.73 (1H,
m), 3.12 (1H, m), 3.93 (1
H, m), 4.25 (2H, q, J = 7H
z), 5.04 (1H, d, J = 18.30H
z), 5.20 (1H, d, J = 18.12H
z), 7.23 (2H, d, J = 8.25H
z), 7.32 (2H, d, J = 8.25 Hz),
7.40 (1H, d, J = 8.22 Hz),
7.58-7.63 (2H, m)

【0045】実施例１１２−（４−クロロベンジル）−４−（２−｛［（ｉ−プ
ロポキシカルボニル）オキシ］アミノ｝−２−オキソエ
チル）−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−６−カルボン酸 Example 11 2- (4-chlorobenzyl) -4- (2-{[(i-p
Loxycarbonyl) oxy] amino} -2-oxoe
Tyl) -3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4
-Benzothiazine-6-carboxylic acid

【0046】[0046]

【化２４】 実施例１０と類似の方法によって２−（４−クロロベン
ジル）−４−（２−｛［（ｉ−プロポキシカルボニル）
オキシ］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６
−カルボン酸を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）： １．３
０（６Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２４Ｈｚ）， ２．７５
（１Ｈ， ｍ）， ３．１２（１Ｈ， ｍ）， ４．０
１（１Ｈ， ｍ）， ４．９３−５．０３（２Ｈ，
ｍ）， ５．１７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１８．３０Ｈ
ｚ）， ７．２４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４３Ｈ
ｚ）， ７．３２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２５Ｈ
ｚ）， ７．４８−７．５２（２Ｈ， ｍ）， ７．６
２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０７Ｈｚ）， １０．６３
（１Ｈ， ｂｒ−ｓ）Embedded image By a method similar to that in Example 10, 2- (4-chlorobenzyl) -4- (2-{[(i-propoxycarbonyl)
[Oxy] amino} -2-oxoethyl) -3-oxy-
3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6
-A carboxylic acid is obtained. 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 1.3
0 (6H, t, J = 6.24 Hz), 2.75
(1H, m), 3.12 (1H, m), 4.0
1 (1H, m), 4.93-5.03 (2H,
m), 5.17 (1H, d, J = 18.30H
z), 7.24 (2H, d, J = 8.43H)
z), 7.32 (2H, d, J = 8.25H
z), 7.48-7.52 (2H, m), 7.6
2 (1H, d, J = 8.07 Hz), 10.63
(1H, br-s)

【0047】実施例１２４−｛２−［アセチル（アセチルオキシ）アミノ］−２
−オキソエチル｝−２−（４−クロロベンジル）−３−
オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン−６−カルボン酸 Example 12 4- {2- [acetyl (acetyloxy) amino] -2
-Oxoethyl} -2- (4-chlorobenzyl) -3-
Oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothia
Gin-6-carboxylic acid

【化２５】 窒素雰囲気下の４−｛２−［アセチル（アセチルオキ
シ）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−（４−クロロ
ベンジル）−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸 ｔ−ブチル
（０．４ｇ）に硫化ジメチル（１ｍｌ）を加えた後、
トリフロロ酢酸（３．５ｍｌ）加えた。２時間後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）で精製し、クロロホルムーヘキサンから
結晶化した。白色の４−｛２−［アセチル（アセチルオ
キシ）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−（４−クロ
ロベンジル）−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸（５７ｍｇ）
を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：２．３５
ａｎｄ ２．３６（６Ｈ，ｓ ａｎｄ ｂｒ−ｓ），
２．７５（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），４．０
３ （１Ｈ，ｍ）， ５．１３ （２Ｈ，ｍ），７．２
３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３４（２
Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８Ｈｚ）， １３．０
（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）Embedded image 4- {2- [acetyl (acetyloxy) amino] -2-oxoethyl} -2- (4-chlorobenzyl) -3-oxy-3,4-dihydro-2H- under a nitrogen atmosphere
After adding dimethyl sulfide (1 ml) to t-butyl 1,4-benzothiazine-6-carboxylate (0.4 g),
Trifluoroacetic acid (3.5 ml) was added. Two hours later, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) and crystallized from chloroform-hexane. White 4- {2- [acetyl (acetyloxy) amino] -2-oxoethyl} -2- (4-chlorobenzyl) -3-oxy-3,4-dihydro-2H-
1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid (57 mg)
I got 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 2.35
and 2.36 (6H, s and br-s),
2.75 (1H, m), 3.14 (1H, m), 4.0
3 (1H, m), 5.13 (2H, m), 7.2
3-7.25 (2H, m), 7.32-7.34 (2
H, m), 7.52-7.54 (2H, m), 7.63
(1H, dd, J = 1.6, 8 Hz), 13.0
(1H, br-s)

【0048】実施例１３４−｛２−［（アセチルオキシ）アミノ］−２−オキソ
エチル｝−２−（４−クロロベンジル）−３−オキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６
−カルボン酸 Example 13 4- {2-[(acetyloxy) amino] -2-oxo
Ethyl {-2- (4-chlorobenzyl) -3-oxy-
3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6
-Carboxylic acid

【化２６】 窒素雰囲気下の２−（４−クロロベンジル）−４−［２
−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オ
キシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−６−カルボン酸 ｔ−ブチル（１．１ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン
（０．６６ｍｌ）を加えた後、氷冷下で塩化アセチル
（０．１６ｍｌ）を加えた。０．５時間後、飽和食塩水
にあけ、酢酸エチルで抽出した。油層を飽和重曹水で洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
これに硫化ジメチル（１ｍｌ）を加えた後、トリフロロ
酢酸（３ｍｌ）加えた。５時間後、トルエンを加えて減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ヘキサン＝４／１）で精製し、クロロ
ホルムから結晶化した。白色の４−｛２−［（アセチル
オキシ）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−（４−ク
ロロベンジル）−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸（２８０ｍ
ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：２．１７
（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．１５（１
Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３１−
７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８Ｈｚ），
７．６６（１Ｈ，ｓ）， １２．１８（１Ｈ，ｓ），
１３．１４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）Embedded image 2- (4-chlorobenzyl) -4- [2 under a nitrogen atmosphere
-(Hydroxyamino) -2-oxoethyl] -3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylate t-butyl (1.1 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was mixed with triethylamine. (0.66 ml), and then acetyl chloride (0.16 ml) was added under ice cooling. After 0.5 hour, the mixture was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The oil layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography.
After dimethyl sulfide (1 ml) was added thereto, trifluoroacetic acid (3 ml) was added. Five hours later, toluene was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 4/1) and crystallized from chloroform. White 4- {2-[(acetyloxy) amino] -2-oxoethyl} -2- (4-chlorobenzyl) -3-oxy-3,4-dihydro-2H
-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid (280 m
g) was obtained. 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 2.17
(3H, s), 2.75 (1H, m), 3.15 (1
H, m), 4.00 (1H, m), 4.65 (1H,
d, J = 16 Hz), 4.72 (1H, d, J = 16H)
z), 7.23-7.25 (2H, m), 7.31-
7.34 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8H
z), 7.62 (1H, dd, J = 1.2, 8 Hz),
7.66 (1H, s), 12.18 (1H, s),
13.14 (1H, br-s)

【0049】実施例１４２−（４−クロロベンジル）−４−［２−（｛［（ジメ
チルアミノ）カルボニル］オキシ｝アミノ）−２−オキ
ソエチル］−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸 Example 14 2- (4-chlorobenzyl) -4- [2-({[(dimethyl
Tylamino) carbonyl] oxy {amino) -2-oxo
Soethyl] -3-oxy-3,4-dihydro-2H-
1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid

【化２７】 窒素雰囲気下の２−（４−クロロベンジル）−４−［２
−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オ
キシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−６−カルボン酸 ｔ−ブチル（０．４６ｇ）のテト
ラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下でＮ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール（１９５ｍｇ）を加えた
後、１時間攪拌した。２Ｎジメチルアミン−テトラヒド
ロフラン溶液（１ｍｌ）を加えた後、室温で１日攪拌し
た。飽和塩化アンモニウム水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。油層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白
色固体（０．４１ｇ）を得た。これに硫化ジメチル（１
ｍｌ）を加えた後、トリフロロ酢酸（３ｍｌ）加えた。
２時間後、トルエンを加えて減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン＝４／１）で精製し、クロロホルムから結晶化した。
白色の２−（４−クロロベンジル）−４−［２−
（｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］オキシ｝アミ
ノ）−２−オキソエチル］−３−オキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸
（１９０ｍｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：２．７５
（１Ｈ，ｍ），２．８８ａｎｄ ２．９３（６Ｈ，ｅａ
ｃｈ ｂｒ−ｓ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．９９
（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．２２−７．
２４（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３３（２Ｈ，ｍ），
７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６，８Ｈｚ）， ７．６６ （１
Ｈ，ｓ），１２．０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）Embedded image 2- (4-chlorobenzyl) -4- [2 under a nitrogen atmosphere
-(Hydroxyamino) -2-oxoethyl] -3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylate (0.46 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was cooled to ice. N, N 'under cooling
After adding -carbonyldiimidazole (195 mg), the mixture was stirred for 1 hour. After adding a 2N dimethylamine-tetrahydrofuran solution (1 ml), the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a white solid (0.41 g). Add dimethyl sulfide (1
ml) and then trifluoroacetic acid (3 ml).
Two hours later, toluene was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 4/1) and crystallized from chloroform.
White 2- (4-chlorobenzyl) -4- [2-
({[(Dimethylamino) carbonyl] oxy} amino) -2-oxoethyl] -3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid (190 mg) was obtained. 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 2.75
(1H, m), 2.88 and 2.93 (6H, ea)
ch br-s), 3.15 (1H, m), 3.99
(1H, m), 4.61 (1H, d, J = 16 Hz),
4.66 (1H, d, J = 16 Hz), 7.22-7.
24 (2H, m), 7.31-7.33 (2H, m),
7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62
(1H, d, J = 1.6, 8 Hz), 7.66 (1
H, s), 12.0 (1H, br-s)

【0050】実施例１５２−（４−クロロベンジル）−４−｛２−［（２−エト
キシ−２−オキソエトキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン−６−カルボン酸 Example 15 2- (4-chlorobenzyl) -4- {2-[(2-ethoxy
[Xy-2-oxoethoxy) amino] -2-oxoethyl
Ru-3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-
Benzothiazine-6-carboxylic acid

【化２８】 ２−（４−クロロベンジル）−４−｛２−［（２−エト
キシ−２−オキソエトキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン−６−カルボン酸 ｔ−ブチルを塩化メ
チレン（ ９ｍｌ ）に溶かし、０℃においてアニソー
ル（ ３．４ｍｌ ）、ＴＦＡ（ ９ｍｌ ）を加えた
後、室温で５時間攪拌した。反応混合物にトルエンを加
え、減圧濃縮する操作を２回繰り返した。得られた無色
結晶をエーテル−へキサンでろ取して、２−（４−クロ
ロベンジル）−４−｛２−［（２−エトキシ−２−オキ
ソエトキシ）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキ
シ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
−６−カルボン酸（ ３２０ｍｇ ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：１．２３
（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ２．７６（１Ｈ，
ｄｄ， Ｊ＝８．７， １３．６Ｈｚ）， ３．１２
（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．５， １４．０Ｈｚ），
３．９９（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．１８
（２Ｈ， ｍ）， ４．４５−５．３０（４Ｈ，
ｍ）， ７．２５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．３２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ７．
５０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．６１
（２Ｈ， ｍ）， １１．１５ ａｎｄ １１．７５
（１Ｈ， ｅａｃｈ ｂｒ−ｓ）， １３．１５（１
Ｈ， ｂｒ−ｓ）．Embedded image 2- (4-chlorobenzyl) -4- {2-[(2-ethoxy-2-oxoethoxy) amino] -2-oxoethyl} -3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-
T-butyl benzothiazine-6-carboxylate was dissolved in methylene chloride (9 ml), anisole (3.4 ml) and TFA (9 ml) were added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The operation of adding toluene to the reaction mixture and concentrating under reduced pressure was repeated twice. The obtained colorless crystals were collected by filtration with ether-hexane to give 2- (4-chlorobenzyl) -4- {2-[(2-ethoxy-2-oxoethoxy) amino] -2-oxoethyl} -3-. Oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid (320 mg) was obtained. 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 1.23
(3H, t, J = 7 Hz), 2.76 (1H,
dd, J = 8.7, 13.6 Hz), 3.12
(1H, dd, J = 6.5, 14.0 Hz),
3.99 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.18
(2H, m), 4.45-5.30 (4H,
m), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz),
7.32 (2H, d, J = 7.3 Hz);
50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61
(2H, m), 11.15 and 11.75
(1H, each br-s), 13.15 (1
H, br-s).

【0051】実施例１６４−（２−｛［２−（ベンジル）−２−オキソエトキ
シ］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−クロロ
ベンジル）−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸 Example 16 4- (2-{[2- (benzyl) -2-oxoethoxy)
[I] amino} -2-oxoethyl) -2- (4-chloro
Benzyl) -3-oxy-3,4-dihydro-2H-
1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid

【化２９】 実施例１５と類似の方法によって、４−（２−｛［２−
（ベンジル）−２−オキソエトキシ］アミノ｝−２−オ
キソエチル）−２−（４−クロロベンジル）−３−オキ
シ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
−６−カルボン酸を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：２．７６
（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， １４．０Ｈｚ），
３．１２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．７， １４．２Ｈ
ｚ）， ３．９９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．７，
８．６Ｈｚ）， ４．５５（４Ｈ， ｍ）， ５．２２
（２Ｈ， ｓ）， ７．２４（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ）， ７．３５（７Ｈ， ｍ）， ７．５０（１
Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．６１（２Ｈ，
ｍ）， １１．２０ ａｎｄ １１．７４（１Ｈ， ｅ
ａｃｈ ｂｒ−ｓ）．Embedded image According to a method similar to that in Example 15, 4- (2-{[2-
(Benzyl) -2-oxoethoxy] amino {-2-oxoethyl) -2- (4-chlorobenzyl) -3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid was obtained. Was. 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 2.76
(1H, dd, J = 8.7, 14.0 Hz),
3.12 (1H, dd, J = 6.7, 14.2H
z), 3.99 (1H, dd, J = 6.7,
8.6 Hz), 4.55 (4H, m), 5.22
(2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.4)
Hz), 7.35 (7H, m), 7.50 (1
H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (2H,
m), 11.20 and 11.74 (1H, e
ach br-s).

【0052】参考例１４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］
−３−オキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベ
ンジル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−６−カルボン酸 Reference Example 1 4- [2- (hydroxyamino) -2-oxoethyl]
-3-oxy-2- [4- (trifluoromethoxy) be
Ndyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzothi
Azin-6-carboxylic acid

【化３０】 ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］
−３−オキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベ
ンジル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−６−カルボン酸 ｔ−ブチル（１．５ｇ，２．
９３ｍｍｏｌ）に５％−エタンジチオール含有ＴＦＡ
（１５ｍｌ）を加え、室温で３時間静置した。トルエン
を加えて減圧濃縮し、残渣をＴＨＦ、ヘキサンおよびエ
ーテルの混合溶媒から再結晶することによって４−［２
−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オ
キシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
６−カルボン酸を１．０５ｇ得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：２．８１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．５Ｈｚ），３．２０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．５Ｈｚ），４．０４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．８Ｈｚ），４．５−
４．９（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２
（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８
Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．
４６，９．０６（１Ｈ，ｂｓ），１０．８６，１０．４
３（１Ｈ，ｂｓ），１３．１９（１Ｈ，ｂｓ）Embedded image 4- [2- (hydroxyamino) -2-oxoethyl]
Tert-butyl-3-oxy-2- [4- (trifluoromethoxy) benzyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylate (1.5 g, 2.
93%) in 5% ethanedithiol-containing TFA
(15 ml) was added and left at room temperature for 3 hours. Toluene was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixed solvent of THF, hexane and ether to give 4- [2
-(Hydroxyamino) -2-oxoethyl] -3-oxy-2- [4- (trifluoromethoxy) benzyl]
-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-
1.05 g of 6-carboxylic acid was obtained. _{1H-NMR (DMSO-d 6} , δppm): 2.81
(1H, dd, J = 8.8, 14.5 Hz), 3.20
(1H, dd, J = 6.4, 14.5 Hz), 4.04
(1H, dd, J = 6.4, 8.8 Hz), 4.5-
4.9 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 8H
z), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52
(1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.5, 8
Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.
46, 9.06 (1H, bs), 10.86, 10.4
3 (1H, bs), 13.19 (1H, bs)

【0053】参考例２４−（２−｛（エトキシカルボニル）［（エトキシカル
ボニル）オキシ］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−
オキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル Reference Example 2 4- (2-｛(ethoxycarbonyl) [(ethoxycal
Bonyl) oxy] amino {-2-oxoethyl) -3-
Oxy-2- [4- (trifluoromethoxy) benzyl
Ru] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazi
6-carboxylic acid t-butyl ester

【化３１】 ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］
−３−オキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベ
ンジル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−６−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（０．４
２ｇ， ０．８２ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン
（１８２ｍｇ， １．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）
に溶解し、氷冷下でクロロギ酸エチル（１９５ｍｇ，
１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して終夜放置し
た。５％−硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝６：１）で精製することによって、４−（２−
｛（エトキシカルボニル）［（エトキシカルボニル）オ
キシ］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキシ−２
−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カル
ボン酸 ｔ−ブチルエステルを５２０ｍｇ得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：１．２２−
１．３３（６Ｈ， ｍ），１．５３（９Ｈ， ｓ），
２．６７（１Ｈ， ｍ）， ３．３３（１Ｈ，ｍ），
４．０３（１Ｈ， ｍ）， ４．３５−４．４１（１
Ｈ， ｍ）， ５．２３−５．４６（２Ｈ， ｍ），
７．２２（２Ｈ， ｂｒ−ｓ）， ７．３３（２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．４６（１Ｈ， ｂｒ−
ｓ）， ７．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ），
７．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）Embedded image 4- [2- (hydroxyamino) -2-oxoethyl]
-3-oxy-2- [4- (trifluoromethoxy) benzyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid t-butyl ester (0.4
2g, 0.82mmol) and N-methylmorpholine (182mg, 1.8mmol) in THF (5ml)
And ethyl chloroformate (195 mg,
1.8 mmol), and the mixture was heated to room temperature and left overnight. A 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase is saturated aqueous sodium bicarbonate,
The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1) to give 4- (2-
{(Ethoxycarbonyl) [(ethoxycarbonyl) oxy] amino} -2-oxoethyl) -3-oxy-2
-[4- (trifluoromethoxy) benzyl] -3,4
520 mg of -dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid t-butyl ester was obtained. 1H-NMR (CDCl ₃ , δ ppm): 1.22-
1.33 (6H, m), 1.53 (9H, s),
2.67 (1H, m), 3.33 (1H, m),
4.03 (1H, m), 4.35-4.41 (1
H, m), 5.23-5.46 (2H, m),
7.22 (2H, br-s), 7.33 (2H, br-s)
d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, br−)
s), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz),
7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz)

【0054】参考例３４−｛２−［［（アリルオキシ）カルボニル］（ヒドロ
キシ）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−（４−クロ
ロベンジル）−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸 アリル Reference Example 3 4- {2-[[(allyloxy) carbonyl] (hydro
Xy) amino] -2-oxoethyl} -2- (4-chloro
Robenzyl) -3-oxy-3,4-dihydro-2H-
Allyl 1,4-benzothiazine-6-carboxylate

【化３２】 実施例５と類似の方法によって得た２−（４−クロロベ
ンジル）−３−オキシ−４−｛２−オキシ−２−［（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］
エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−６−カルボン酸 アリル （２．１２４ｇ）の
ジクロロメタン（２０ｍｌ） 溶液に対して、氷冷下Ｎ
−エチルジイソプロピルアミン（１．３８ｍｌ）及びク
ロロぎ酸アリル（６７７ｕｌ）を滴下した。１時間後室
温に昇温して終夜攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、酢
酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒
を減圧留去して粗生成物を得た。続いてその粗生成物を
アニソール（８ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢
酸（８ｍｌ）を滴下した。１０分後室温に昇温して２時
間攪拌した。反応終了後、トルエン（３０ｍｌ）を加え
て溶媒を減圧留去した。さらにトルエン（３０ｍｌ）を
加えて減圧留去する操作をあと３回繰り返した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン：１／５）で精製して無色液状の４−｛２−
［［（アリルオキシ）カルボニル］（ヒドロキシ）アミ
ノ］−２−オキソエチル｝−２−（４−クロロベンジ
ル）−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン−６−カルボン酸 アリル（２．０４
ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）： ２．７
６（１Ｈ， ｍ）， ３．１４（１Ｈ， ｍ）， ４．
０２（１Ｈ， ｍ）， ４．６７−４．８１（６Ｈ，
ｍ）， ５．２４−５．４１（４Ｈ， ｍ）， ６．０
０（２Ｈ， ｍ）， ７．２３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝
８．４３Ｈｚ）， ７．３１（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．２
５Ｈｚ）， ７．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８６Ｈ
ｚ）， ７．６５−７．６８（２Ｈ， ｍ）， １２．
５９（１Ｈ， ｂｒ−ｓ）Embedded image 2- (4-chlorobenzyl) -3-oxy-4- {2-oxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) amino] obtained by a method analogous to Example 5.
A solution of allyl ethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylate (2.124 g) in dichloromethane (20 ml) was added to a solution of N under ice-cooling.
-Ethyldiisopropylamine (1.38 ml) and allyl chloroformate (677 ul) were added dropwise. One hour later, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred overnight. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. Subsequently, the crude product was dissolved in anisole (8 ml), and trifluoroacetic acid (8 ml) was added dropwise under ice cooling. After 10 minutes, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, toluene (30 ml) was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The operation of further adding toluene (30 ml) and distilling off under reduced pressure was repeated three more times. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane: 1/5) to give 4- {2-
[[(Allyloxy) carbonyl] (hydroxy) amino] -2-oxoethyl} -2- (4-chlorobenzyl) -3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-
Allyl benzothiazine-6-carboxylate (2.04
g) was obtained. 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 2.7
6 (1H, m), 3.14 (1H, m), 4.
02 (1H, m), 4.67-4.81 (6H,
m), 5.24-5.41 (4H, m), 6.0.
0 (2H, m), 7.23 (2H, d, J =
8.43 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.2)
5Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.86H)
z), 7.65-7.68 (2H, m), 12.
59 (1H, br-s)

【0055】参考例４４−｛２−［アセチル（アセチルオキシ）アミノ］−２
−オキソエチル｝−２−（４−クロロベンジル）−３−
オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン−６−カルボン酸 ｔ−ブチル Reference Example 4 4- {2- [acetyl (acetyloxy) amino] -2
-Oxoethyl} -2- (4-chlorobenzyl) -3-
Oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothia
Gin-6-carboxylate t-butyl

【化３３】 窒素雰囲気下の２−（４−クロロベンジル）−４−［２
−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オ
キシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−６−カルボン酸 ｔ−ブチル（３ｇ）のテトラヒド
ロフラン（５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．
７２ｍｌ）を加えた後、氷冷下で塩化アセチル（１．１
５ｍｌ）を加えた。３時間後、飽和食塩水にあけ、酢酸
エチルで抽出した。油層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、４−｛２−［アセチル（アセチルオキシ）
アミノ］−２−オキソエチル｝−２−（４−クロロベン
ジル）−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−６−カルボン酸 ｔ−ブチル（３．
１ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：１．５３−
１．５９（９Ｈ，ｍ），２．１４， ２．２０ ａｎｄ
２．３４−２．４２（６Ｈ，ｅａｃｈ ｓ ａｎｄ
ｍ），２．７６ （１Ｈ，ｍ），３．２７ （１Ｈ，
ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），４．８１−５．２８（２
Ｈ，ｍ），７．０４−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２４
−７．２７（２Ｈ，ｍ）， ７．３９（１Ｈ，ｍ），
７．４３ （１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｍ）Embedded image 2- (4-chlorobenzyl) -4- [2 under a nitrogen atmosphere
-(Hydroxyamino) -2-oxoethyl] -3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylate (3 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was added to triethylamine (2 .
Acetyl chloride (1.1 ml) under ice-cooling.
5 ml) was added. After 3 hours, the mixture was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 4- {2- [acetyl (acetyloxy)
Amino] -2-oxoethyl {-2- (4-chlorobenzyl) -3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4
T-butyl benzothiazine-6-carboxylate (3.
1 g). 1H-NMR (CDCl ₃ , δ ppm): 1.53-
1.59 (9H, m), 2.14, 2.20 and
2.34-2.42 (6H, each s and and
m), 2.76 (1H, m), 3.27 (1H,
m), 3.66 (1H, m), 4.81-5.28 (2
H, m), 7.04-7.11 (2H, m), 7.24.
-7.27 (2H, m), 7.39 (1H, m),
7.43 (1H, s), 7.69 (1H, m)

【0056】参考例５２−（４−クロロベンジル）−４−｛２−［（２−エト
キシ−２−オキソエトキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン−６−カルボン酸 ｔ−ブチル Reference Example 5 2- (4-chlorobenzyl) -4- {2-[(2-ethoxy
[Xy-2-oxoethoxy) amino] -2-oxoethyl
Ru-3-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-
T-butyl benzothiazine-6-carboxylate

【化３４】 ２−（４−クロロベンジル）−４−［２−（ヒドロキシ
アミノ）−２−オキソエチル］−３−オキシ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボ
ン酸 ｔ−ブチル（ ３ｇ ）をＴＨＦ（ ５０ｍｌ
）に溶かし、０℃にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（ ６．４８ｍｌ ）を加えた。これにトルエンを加え
て減圧濃縮する操作を３回繰り返した。 得られたナト
リウム塩（７６０ｍｇ ）をアセトニトリル（ ５ｍｌ
）に懸濁し、ブロモ酢酸エチル（２１８μｌ ）を加
えて２０時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤をろ別
し、減圧濃縮した残さを、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ シリカゲル：５０ｇ、溶媒：へキサン：酢
酸エチル＝３：１次いで、２：１）で精製し、２−（４
−クロロベンジル）−４−｛２−［（２−エトキシ−２
−オキソエトキシ）アミノ］−２−オキソエチル｝−３
−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−６−カルボン酸 ｔ−ブチル（４６０ｍｇ ）
を油状物として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：１．２４
（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．７５（１
Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， １４．１Ｈｚ），３．１
３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．６， １４．１Ｈｚ），
４．００（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．８， ８．４Ｈ
ｚ）， ４．１９（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．９Ｈｚ），
４．４０−４．８０（４Ｈ， ｍ）， ７．１９（２
Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．２４（２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５０（１Ｈ， ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５９（２Ｈ， ｍ）， １
１．１８ ａｎｄ １１．７７（１Ｈ， ｅａｃｈ ｂ
ｒ−ｓ）．Embedded image 2- (4-chlorobenzyl) -4- [2- (hydroxyamino) -2-oxoethyl] -3-oxy-3,4-
T-Butyl dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylate (3 g) was added to THF (50 ml).
), And a 1N aqueous sodium hydroxide solution (6.48 ml) was added at 0 ° C. The operation of adding toluene thereto and concentrating under reduced pressure was repeated three times. The obtained sodium salt (760 mg) was added to acetonitrile (5 ml).
), Ethyl bromoacetate (218 µl) was added, and the mixture was stirred for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was filtered off, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (silica gel: 50 g, solvent: hexane: ethyl acetate = 3: 1, then 2: 1) to give 2- (4
-Chlorobenzyl) -4- {2-[(2-ethoxy-2)
-Oxoethoxy) amino] -2-oxoethyl} -3
T-butyl-3,4-oxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-6-carboxylate (460 mg)
Was obtained as an oil. 1H-NMR (DMSO-d ₆ , δ ppm): 1.24
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.75 (1
H, dd, J = 8.7, 14.1 Hz), 3.1
3 (1H, dd, J = 6.6, 14.1 Hz),
4.00 (1H, dd, J = 6.8, 8.4H
z), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz),
4.40-4.80 (4H, m), 7.19 (2
H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, d,
J = 8.0 Hz), 7.59 (2H, m), 1
1.18 and 11.77 (1H, each b
rs).

【0057】試験例１経口吸収性評価試験 実施例１および参考例１の化合物を使用し、Crj:CD(SD)
系雄性ラット（日本チャールス・リバー）7週齢に非絶
食下、それぞれ30mg/kgを経口投与した。投与後１５、
３０分、１、２、４、６時間経過後にエーテル麻酔下採
血して血清を得、分析まで−２０℃以下で保存した。血
清０．２ｍｌにアセトニトリル０．２ｍｌを加えて撹拌
後、遠心分離（１５０００ｒｐｍ、１０分）した。上清
をウルトラフリー（ＭＩＬＬＰＯＲＥ Ｃ３−ＨＶ）で
遠心濾過後、濾液２０μｌをＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析し
た。実施例１および参考例１の化合物の血中濃度推移の
結果を図１に示す。上述の経口吸収性の試験結果から、
本発明化合物は対応するヒドロキサム酸に比べて優れた
経口吸収性を持つプロドラッグであることが確認され
た。Test Example 1 Oral Absorption Evaluation Test Using the compounds of Example 1 and Reference Example 1, Crj: CD (SD)
Male rats (Charles River, Japan) were orally administered 30 mg / kg each under non-fasting condition at 7 weeks of age. 15, after administration
After 30 minutes, 1, 2, 4, and 6 hours, blood was collected under ether anesthesia to obtain serum, which was stored at -20 ° C or lower until analysis. 0.2 ml of acetonitrile was added to 0.2 ml of the serum and stirred, followed by centrifugation (15000 rpm, 10 minutes). After centrifugal filtration of the supernatant with Ultrafree (MILLPORE C3-HV), 20 μl of the filtrate was analyzed by LC-MS / MS. FIG. 1 shows the results of changes in the blood concentration of the compounds of Example 1 and Reference Example 1. From the above oral absorption test results,
It was confirmed that the compound of the present invention is a prodrug having superior oral absorbability as compared with the corresponding hydroxamic acid.

【0058】試験例２ＭＭＰ阻害活性試験 ＭＭＰ−３に対する阻害活性 ＭＭＰ−３は公知のヒトＭＭＰ−３の遺伝子塩基配列
（Ｎａｔｕｒｅ， ３４８， ６９９−７０４（１９９
０））に基づき、遺伝子工学的に調製し、１ｍＭの４−
アミノフェニル酢酸水銀存在下、３７℃で１６時間保持
することにより活性化したものを用いた。ヒトＭＭＰ−
３に対する阻害活性の測定は、Ｃ．Ｇ．Ｋｎｉｇｈｔら
の方法（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， ２９６（３）， ２
６３−２６６（１９９２））に準じて行った。すなわ
ち、蛍光測定用９６穴マイクロプレートに４５μｌのア
ッセイバッファー（０．１Ｍトリス塩酸、０．１Ｍ塩化
ナトリウム、０．０１Ｍ塩化カルシウム、０．０５％ブ
リジー３５、ｐＨ＝７．５）を入れ、５μｌの被検化合
物のジメチルスルホキシド溶液を加え、２５μｌの活性
化済みヒトＭＭＰ−３と１ｍＭの（７−メトキシクマリ
ン−４−イル）アセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル
−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−［Ｎ−（２，４−ジニ
トロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル］
−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニンアミド（ＭＣＡ）（ペ
プチド研究所製）のジメチルスルホキシド溶液をアッセ
イバッファーで希釈して８０μＭにした基質溶液を２５
μｌ加えて、蛍光プレートリーダーで蛍光（ｅｘ．３２
０ｎｍ、ｅｍ．４０５ｎｍ）を測定した。３７℃で２時
間保持して反応させた後、蛍光プレートリーダーで蛍光
を測定し、残存する酵素活性を測定した。Test Example 2MMP inhibitory activity test Inhibitory activity on MMP-3  MMP-3 is a known human MMP-3 gene base sequence
(Nature,348, 699-704 (199).
0)), 1 mM 4-
Hold at 37 ° C for 16 hours in the presence of mercury aminophenylacetate
The activated one was used. Human MMP-
Measurement of inhibitory activity against G. FIG. Knight et al.
(FEBS Lett.,296(3), 2
63-266 (1992)). Sand
In a 96-well microplate for fluorescence measurement,
Assay buffer (0.1 M Tris-HCl, 0.1 M chloride
Sodium, 0.01M calcium chloride, 0.05%
Lizzy 35, pH = 7.5) and 5 μl of the test compound
Dimethylsulfoxide solution and add 25 μl of activity
Humanized MMP-3 and 1 mM (7-methoxycoumari
N-4-yl) acetyl-L-prolyl-L-leucyl
-Glycyl-L-leucyl-L- [N- (2,4-dini
Trophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl]
-L-alanyl-L-argininamide (MCA)
Peptide Laboratories) dimethyl sulfoxide solution
The substrate solution diluted to 80 μM with
μl, and add fluorescence (ex. 32) using a fluorescence plate reader.
0 nm, em. 405 nm). 2 hours at 37 ° C
After allowing the reaction to proceed, the fluorescence is read using a fluorescent plate reader.
Was measured, and the remaining enzyme activity was measured.

【0059】ＭＭＰ−１３に対する阻害活性 ＭＭＰ−１３は公知のヒトＭＭＰ−１３の遺伝子塩基配
列（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２６９（２４），
１６７６６−１６７７３（１９９４））に基づき、遺伝
子工学的（ヒト軟骨細胞ｃＤＮＡライブラリーを材料と
し、プライマー５’−ＡＡＴＡＡＧＣＴＴＣＣＡＣＣＡ
ＴＧＣＡＴＣＣＡＧＧＧＧＴＣＣＴＧＧＣ−３’，
５’−ＣＣＧＣＴＣＧＡＧＴＴＡＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣ
ＴＣＴＴＣＡＧＧ−３’を用いてＰＣＲにより増幅、ベ
クターｐｃＤＮＡＩに挿入し、アフリカミドリザル腎臓
由来ＣＯＳ−１細胞に導入、培養上清を回収）に調製
し、１ｍＭの４−アミノフェニル酢酸水銀存在下、３７
℃で２時間保持することにより活性化したものを用い
た。ヒトＭＭＰ−１３に対する阻害活性の測定は、Ｃ．
Ｇ．Ｋｎｉｇｈｔらの方法（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，
２９６（３）， ２６３−２６６（１９９２））に準じ
て行った。すなわち、蛍光測定用９６穴マイクロプレー
トに４５μｌのアッセイバッファー（０．１Ｍトリス塩
酸、０．１Ｍ塩化ナトリウム、０．０１Ｍ塩化カルシウ
ム、０．０５％ブリジー３５、ｐＨ＝７．５）を入れ、
５μｌの被検化合物のジメチルスルホキシド溶液を加
え、２５μｌの活性化済みヒトＭＭＰ−１３と１ｍＭの
（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
［Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジ
アミノプロピオニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニン
アミド（ＭＣＡ）（ペプチド研究所製）のジメチルスル
ホキシド溶液をアッセイバッファーで希釈して８０μＭ
にした基質溶液を２５μｌ加えて、蛍光プレートリーダ
ーで蛍光（ｅｘ．３２０ｎｍ、ｅｍ．４０５ｎｍ）を測
定した。３７℃で１２時間保持して反応させた後、蛍光
プレートリーダーで蛍光を測定し、残存する酵素活性を
測定した。[0059]Inhibitory activity on MMP-13  MMP-13 is a known human MMP-13 gene base sequence.
Column (J. Biol. Chem.,269(24),
16766-16773 (1994)).
Child engineering (human chondrocyte cDNA library as material
And primer 5'-AATAAGCTTCCACCA
TGCATCCAGGGGTCCTGGC-3 ',
5'-CCGCTCGAGTTACCCCCAAATGC
Amplified by PCR using TCTTCAGG-3 '
Inserted into the vector pcDNAI, the African green monkey kidney
Into the derived COS-1 cells and collect the culture supernatant)
And 37 mM in the presence of 1 mM mercury 4-aminophenylacetate.
Use what was activated by holding at 2 ° C for 2 hours.
Was. The measurement of the inhibitory activity on human MMP-13 is described in C.I.
G. FIG. Knight et al. (FEBS Lett.,
296(3), 263-266 (1992))
I went. That is, a 96-well microplate for fluorescence measurement
Add 45 μl of assay buffer (0.1 M Tris salt)
Acid, 0.1 M sodium chloride, 0.01 M calcium chloride
System, 0.05% brizy 35, pH = 7.5)
Add 5 μl of the test compound in dimethyl sulfoxide.
25 μl of activated human MMP-13 and 1 mM
(7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-L-p
Loryl-L-leucyl-glycyl-L-leucyl-L-
[N- (2,4-dinitrophenyl) -L-2,3-di
Aminopropionyl] -L-alanyl-L-arginine
Amide (MCA) (manufactured by Peptide Institute)
Dilute the hydroxide solution with assay buffer to 80 μM
Add 25 μl of the prepared substrate solution to the plate
Fluorescence (ex. 320 nm, em. 405 nm)
Specified. After the reaction at 37 ° C. for 12 hours, the fluorescence
Measure fluorescence with a plate reader to determine residual enzyme activity.
It was measured.

【0060】ＭＭＰ−１、２、９に対する阻害活性 Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｌ．Ｌ．，Ｄｙｅｒ， Ｒ．， ａｎ
ｄ Ｈｕｐｅ，Ｄ．Ｊ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ
ｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，
２，４６６−４７１（１９９８）、Ｋｎｉｇｈｔ，Ｃ．
Ｇ．，Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ， Ｆ． ａｎｄ Ｍｕ
ｒｐｈｙ， Ｇ， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２９６
（３），２６３−２６６（１９９２）、 Ｏｌｓｏｎ，
Ｍ．Ｗ．， Ｇｅｒｖａｓｉ，Ｄ．Ｃ．，Ｍｏｂａｓｈ
ｅｒｙ，Ｓ． ａｎｄ Ｆｒｉｄｍａｎ，Ｒ．，Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（４７），２９９７５−２９９
８３（１９９７）の方法により、表１記載の条件で阻害
活性を測定した。[0060]Inhibitory activity on MMP-1, 2, 9  Johnson, L .; L. Dyer, R .; , An
d Hupe, D.E. J. , Current Opin
ion in Chemical Biology,
2,466-471 (1998); Knight, C .;
G. FIG. , Willenblock, F.C. and Mu
rphy, G, FEBS Lett. , 296
(3), 263-266 (1992), Olson,
M. W. Gervasi, D .; C. , Mobash
ery, S .; and Fridman, R.A. , Bio
l. Chem. , 272 (47), 29975-299.
83 (1997) under the conditions described in Table 1.
Activity was measured.

【0061】[0061]

【表１】 ＭＭＰ−１、２、９のいずれも基質には２５μＭの（７
−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−［Ｎ
−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミ
ノプロピオニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニンアミ
ドを、インキュベーション用のバッファーにはｐＨ＝
７．２に調整した５０ｍＭ モルホリノプロピルスルホ
ン酸、１０ｍＭ塩化カルシウム、１０μＭ塩化亜鉛、
０．０５％ブリジー３５を用いて実施した。参考例１の
化合物のＭＭＰ阻害活性を示した。結果を表２に示す。[Table 1] All of MMP-1, 2, and 9 contained 25 μM (7
-Methoxycoumarin-4-yl) acetyl-L-prolyl-L-leucyl-glycyl-L-leucyl-L- [N
-(2,4-dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl] -L-alanyl-L-argininamide and pH =
50 mM morpholinopropyl sulfonic acid adjusted to 7.2, 10 mM calcium chloride, 10 μM zinc chloride,
Performed using 0.05% Brizy 35. The MMP inhibitory activity of the compound of Reference Example 1 was shown. Table 2 shows the results.

【0062】[0062]

【表２】 [Table 2]

【0063】[0063]

【発明の効果】本発明により、新規なベンゾチアジン−
３−オン誘導体を提供することができる。また、本発明
化合物は良好な経口吸収性を示すとともに、生体内にお
いて代謝されマトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性
を示すことから、本発明化合物は変形性関節症、慢性関
節リウマチなどの関節疾患の治療剤、癌細胞の転移抑制
剤または抗炎症剤等として有用である。According to the present invention, a novel benzothiazine-
A 3-one derivative can be provided. In addition, the compound of the present invention exhibits good oral absorbability, and is metabolized in vivo and exhibits a matrix metalloproteinase inhibitory activity.Therefore, the compound of the present invention is used as a therapeutic agent for joint diseases such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis. It is useful as a cancer cell metastasis inhibitor or an anti-inflammatory agent.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】試験例１におけるラットを用いた経口吸収性の
評価試験FIG. 1 Evaluation test of oral absorption using rats in Test Example 1

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (72)発明者 方違 均 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 堀内 良浩 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C036 AA02 AA06 AA07 AA14 AA17 AA20 4C063 AA01 BB07 CC78 DD64 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC89 MA01 MA04 NA14 ZA67 ZA96 ZB11 ZB26 ZC20 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 29/00 101 A61P 29/00 101 35/04 35/04 43/00 111 43/00 111 C07D 417 / 12 C07D 417/12 (72) Inventor Hosoichi 3-1-198, Kasuganaka, Konohana-ku, Osaka City Within Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Yoshihiro Horiuchi 3-1-1 Kasuganaka, Konohana-ku, Osaka-shi No. 98 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. F-term (reference) 4C036 AA02 AA06 AA07 AA14 AA17 AA20 4C063 AA01 BB07 CC78 DD64 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC89 MA01 MA04 NA14 ZA67 ZA96 ZB11 ZB26 ZC20

Claims (15)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｘは、単結合、硫黄原子または酸素原子を表
し、ｎは、１から６の整数を表し、Ｒ^１は、水素原子、
ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換され
てもよいアルコキシ基、アルキルスルホニル基、置換さ
れてもよいアリールオキシ基または置換されてもよいヘ
テロアリールオキシ基を表し、Ｒ^２は、水素原子、置換
されてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されても
よいアルキル、置換されてもよいカルバモイル基または
置換されてもよい環状カルバモイル基を表すか、Ｒ
^３は、水素原子、置換されてもよいアルキルオキシカル
ボニルまたは置換されてもよいアルキルを表すか、（但
し、Ｒ^２とＲ^３は、同時に水素原子となることはな
い。）または、Ｒ^２とＲ ^３が結合してヘテロ環を表し、
Ｒ^４は、水素原子、カルボキシ基、テトラゾリル基、イ
ミダゾリル基、置換アルキル基、アルキルスルホニル
基、置換されてもよいカルバモイル基または置換されて
もよいアルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ^５は、水
素原子、カルボキシ基、テトラゾリル基、イミダゾリル
基、置換アルキル基、アルキルスルホニル基、置換され
てもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状カルバ
モイル基または置換されてもよいアルキルオキシカルボ
ニル基を表し、Ｒ^６は、水素原子、カルボキシ基または
置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基を表
す。）で表されるベンゾチアジン−３−オン誘導体また
はその塩。(1) Formula (1)(In the formula, X represents a single bond, a sulfur atom or an oxygen atom.
And n represents an integer of 1 to 6;¹Is a hydrogen atom,
Halogen atom, alkyl group which may be substituted, substituted
May be an alkoxy group, an alkylsulfonyl group,
Aryloxy group which may be substituted or
Represents a teloaryloxy group,²Is a hydrogen atom, substitution
Alkyloxycarbonyl, which may be substituted
Good alkyl, an optionally substituted carbamoyl group or
Represents an optionally substituted cyclic carbamoyl group;
³Is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyloxy
Represents a carbonyl or an optionally substituted alkyl,
Then R²And R³Cannot be a hydrogen atom at the same time.
No. ) Or R²And R ³Is bonded to represent a heterocyclic ring,
R⁴Represents a hydrogen atom, a carboxy group, a tetrazolyl group,
Midazolyl group, substituted alkyl group, alkylsulfonyl
Group, an optionally substituted carbamoyl group or
Represents an alkyloxycarbonyl group;⁵Is the water
Elemental atom, carboxy group, tetrazolyl group, imidazolyl
Group, substituted alkyl group, alkylsulfonyl group, substituted
Optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted cyclic carb
Moyl group or optionally substituted alkyloxycarbo
Represents a phenyl group;⁶Is a hydrogen atom, a carboxy group or
The alkyloxycarbonyl group which may be substituted
You. A benzothiazin-3-one derivative represented by
Is its salt. 【請求項２】 ｎが１から４の整数である請求項１記載
のベンゾチアジン−３−オン誘導体またはその塩。2. The benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein n is an integer of 1 to 4. 【請求項３】 Ｒ^１が、ハロゲン原子、置換されてもよ
いアルコキシ基、アルキルスルホニル基、置換されても
よいアリールオキシ基または置換されてもよいヘテロア
リールオキシ基である請求項１または２記載のベンゾチ
アジン−３−オン誘導体またはその塩。3. The method according to claim 1, wherein R ¹ is a halogen atom, an optionally substituted alkoxy group, an alkylsulfonyl group, an optionally substituted aryloxy group or an optionally substituted heteroaryloxy group. A benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof. 【請求項４】 Ｘが単結合である請求項３記載のベンゾ
チアジン−３−オン誘導体またはその塩。4. The benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to claim 3, wherein X is a single bond. 【請求項５】 ｎが１である請求項４記載のベンゾチア
ジン−３−オン誘導体またはその塩。5. The benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to claim 4, wherein n is 1. 【請求項６】 Ｒ^４がカルボキシ基、テトラゾール基、
イミダゾール基、置換アルキル基、アルキルスルホニル
基、置換されてもよいカルバモイル基または置換されて
もよいアルキルオキシカルボニル基である、請求項１〜
５のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン誘導体
またはその塩。6. R ⁴ is a carboxy group, a tetrazole group,
It is an imidazole group, a substituted alkyl group, an alkylsulfonyl group, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted alkyloxycarbonyl group.
5. The benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to any one of 5. 【請求項７】 Ｒ^５がカルボキシ基、テトラゾール基、
イミダゾール基、置換アルキル基、アルキルスルホニル
基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよ
い環状カルバモイル基または置換されてもよいアルキル
オキシカルボニル基である請求項１〜５のいずれかに記
載のベンゾチアジン−３−オン誘導体またはその塩。7. R ⁵ is a carboxy group, a tetrazole group,
The imidazole group, a substituted alkyl group, an alkylsulfonyl group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted cyclic carbamoyl group or an optionally substituted alkyloxycarbonyl group, according to any one of claims 1 to 5. Benzothiazin-3-one derivatives or salts thereof. 【請求項８】 Ｒ^１がトリフルオロメトキシ基である請
求項１〜７のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オ
ン誘導体またはその塩。8. The benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ is a trifluoromethoxy group. 【請求項９】 Ｒ^１が置換されてもよいアリールオキシ
基である請求項１〜７のいずれかに記載のベンゾチアジ
ン−３−オン誘導体またはその塩。9. The benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ is an optionally substituted aryloxy group. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれかに記載のベン
ゾチアジン−３−オン誘導体またはその塩を含有する医
薬組成物。10. A pharmaceutical composition comprising the benzothiazin-3-one derivative according to claim 1 or a salt thereof. 【請求項１１】 請求項１〜９のいずれかに記載のベン
ゾチアジン−３−オン誘導体またはその塩を有効成分と
するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。11. A matrix metalloprotease inhibitor comprising the benzothiazin-3-one derivative according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient. 【請求項１２】 請求項１〜９のいずれかに記載のベン
ゾチアジン−３−オン誘導体またはその塩を有効成分と
する関節疾患治療剤。12. A therapeutic agent for joint diseases comprising the benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to claim 1 as an active ingredient. 【請求項１３】 請求項１〜９のいずれかに記載のベン
ゾチアジン−３−オン誘導体またはその塩を有効成分と
する癌転移抑制剤。A cancer metastasis inhibitor comprising the benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 9 as an active ingredient. 【請求項１４】 請求項１〜９のいずれかに記載のベン
ゾチアジン−３−オン誘導体またはその塩を有効成分と
する抗炎症治療剤。14. An anti-inflammatory therapeutic agent comprising the benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to claim 1 as an active ingredient. 【請求項１５】 請求項１〜９のいずれかに記載のベン
ゾチアジン−３−オン誘導体またはその塩を有効成分と
する歯周炎治療剤。15. An agent for treating periodontitis comprising the benzothiazin-3-one derivative or a salt thereof according to claim 1 as an active ingredient.