JP2002128700A - 癌を予防及び治療するための医薬組成物 - Google Patents
癌を予防及び治療するための医薬組成物Info
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Abstract
有用な薬剤を提供する。 【解決手段】癌を予防又は治療するための、1種又は2
種以上のPPARγ活性化作用剤及び1種又は2種以上のRX
R活性化作用剤とを同時に又は逐次的に使用することに
よる、医薬組成物。
Description
癌)を予防及び治療するための、1種又は2種以上のPPA
R(ペルオキシソーム・プロリフェレーター・アクティベイ
テッド・レセプター)γ活性化作用剤及び1種又は2種以
上のRXR(レチノイドX受容体)活性化作用剤とを同時に
又は逐次的に使用することによる、医薬組成物に関す
る。
用剤としてのピオグリタゾン単独投与、RXR活性化作用
剤としてのLG100268単独投与及び両者の併用投与の、脂
肪細胞の分化に対する効果実験が記載されている。しか
し、当該実験はあくまで細胞分化促進作用を測定してい
るものであり、かつ、ピオグリタゾンの単独投与量は1
μM、LG100268の単独投与量は50nMであるのに対して、
両者の併用投与においてはピオグリタゾン投与量は5μM
及びLG100268投与量は50nMと、併用効果を測定できる実
験系となっていない。また、当該公報には、ピオグリタ
ゾンとLG100268との併用投与による脂肪肉腫細胞の分化
促進作用実験も記載されているが、本実験も分化促進作
用を測定しているのみである。当該公報に対して、本発
明は、本発明に係る化合物の癌に対する効果を癌細胞の
増殖抑制効果として直接実験により明らかにしており、
かつ、PPARγ活性化作用剤とRXR活性化作用剤との併用
によるヒト癌細胞の増殖抑制効果が、それぞれの単独投
与に比べて顕著に優れていることを示したものである。
として、具体的にはロジグリタゾン(BRL49653)、トログ
リタゾン及びピオグリタゾンが記載されているが、本発
明に用いられるPPARγ活性化作用剤は、これらの化合物
よりもPPARγ活性化作用が顕著に強いものである。
いては、既に多くの化合物が医薬品として実用化されて
いる。しかし、その効果は、様々な種類の腫瘍に対して
必ずしも充分ではなく、副作用を有している場合も有
り、また臨床上これらの薬剤に対する腫瘍細胞の耐性現
象が明らかにされるにつれ、その臨床的応用性は複雑化
している。このような状況下、癌治療の分野において
は、常に新規抗腫瘍性物質の開発が求められている。
性がないことから副作用が少なく、かつ、比較的新しい
作用機序を有することから耐性を有する腫瘍細胞に対し
ても有効な抗腫瘍性物質を提供することにある。
に、本発明者らは、PPARγ活性化作用剤とRXR活性化作
用剤を併用することにより癌細胞の増殖抑制効果が増強
されることを見出した。即ち、優れたPPARγ活性化作用
を有する化合物の発案・合成を行い、このPPARγ活性化
作用剤とRXR活性化作用剤を併用することにより、各単
剤投与での腫瘍増殖抑制効果を更に増強させることを見
出し、これら併用による癌を予防又は治療するための医
薬組成物としての本発明を完成した。
治療するための、1種又は2種以上のPPARγ活性化作用
剤及び1種又は2種以上のRXR活性化作用剤とを同時に
又は逐次的に使用することによる、医薬組成物である。
化作用剤は、核内レセプタースーパーファミリーに属す
るPPARγのリガンドとしてPPARγを活性化するものであ
り、チアゾリジンジオン構造を特徴とし、従来は糖尿病
の治療剤として使用されていたものである。
代表的なものとして、例えば特開平7-330728号公報、特
開平9-295970号公報、特開平11-193276号公報、WO95/18
125号公報、特開平6-247945号公報、WO97/31907号公
報、及び特開平9-48771号公報に記載されている化合物
を挙げることができる。
剤としては、以下の化合物を挙げることができる。 (A)特開平7-33028号公報に記載されている、一般式
(Ia)
置換分αaを1乃至3個有していてもよい。)、インドリ
ン環基(後述する置換分αaを1乃至3個有していてもよ
い。)、アザインドール環基(後述する置換分αaを1乃
至3個有していてもよい。)、アザインドリン環基(後述
する置換分αaを1乃至3個有していてもよい。)、イミ
ダゾピリジン環基(後述する置換分αaを1乃至3個有し
ていてもよい。)、又はイミダゾピリミジン環基(後述す
る置換分αaを1乃至3個有していてもよい。)を示す。
4アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ア
ミノ基(後述する置換分βaを有していてもよい)、又はC
7-C1 1アラルキル基を示す。
ルコキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、水酸
基、アセトキシ基、フェニルチオ基、C1-C4アルキルチ
オ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基(後
述する置換分βaを有していてもよい)、C6-C10アリール
基(後述する置換分γaを有していてもよい。)、及びC7-
C 11アラルキル基(後述する置換分γaを有していてもよ
い。) からなる群から選択される基を示す。
ラルキル基、C6-C10アリール基、C1-C11脂肪族アシル
基、C8-C12芳香脂肪族アシル基、及びC7-C11芳香族アシ
ル基からなる群から選択される基を示す。
ルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、フェニ
ル基、トリフルオロメチル基、及びアミノ基(置換分βa
を有していてもよい。)からなる群から選択される基を
示す。]を有する複素環化合物及びその塩。 (B)特開平9-295970号公報に記載されている、一般式
(Ib)
(後述する置換分αbを1乃至5個有していてもよい。)
を示す。
4アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ア
ミノ基(後述する置換分βbを有していてもよい)、又はC
7-C1 1アラルキル基を示す。
ルコキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、水酸
基、アセトキシ基、フェニルチオ基、C1-C4アルキルチ
オ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基(後
述する置換分βbを有していてもよい)、C6-C10アリール
基(後述する置換分γbを有していてもよい。)、及びC7-
C 11アラルキル基(後述する置換分γbを有していてもよ
い。)からなる群から選択される基を示す。
ラルキル基、C6-C10アリール基、C1-C11脂肪族アシル
基、C8-C12芳香脂肪族アシル基、及びC7-C11芳香族アシ
ル基からなる群から選択される基を示す。
ルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、フェニ
ル基、トリフルオロメチル基、及びアミノ基(置換分βb
を有していてもよい。)からなる群から選択される基を
示す。]を有する縮合複素環化合物及びその塩。 (C)特開平11-193276号公報に記載されている、一般
式(Ic)
換分αcを1乃至5個有していてもよい。)又はピリジル
基(後述する置換分αcを1乃至4個有していてもよ
い。)を示す。
を示す。
C10アリール基(後述する置換分βcを1乃至3個有して
いてもよい。)又はC7-C16アラルキル基(後述する置換分
βcを1乃至3個有していてもよい。)を示す。
す。]を有する基を示す。
を示す。
C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコ
キシ基、C1-C6アルキルチオ基、アミノ基(後述する置換
分γcを有していてもよい。)、C3-C10シクロアルキル
(後述する置換分βcを1乃至3個有していてもよ
い。)、C6-C10アリール(後述する置換分βcを1乃至3
個有していてもよい。)、C7-C16アラルキル(後述する置
換分βcを1乃至3個有していてもよい。)、C6-C10アリ
ールオキシ(後述する置換分βcを1乃至3個有していて
もよい。)、C7-C16アラルキルオキシ(後述する置換分β
cを1乃至3個有していてもよい。)、C6-C10アリールチ
オ基(後述する置換分βcを1乃至3個有していてもよ
い。)、C1-C6脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有す
る4乃至7員飽和複素環基、窒素原子を含有する5乃至
6員芳香複素環基、ニトロ基、及びシアノ基からなる群
から選択される基を示す。
C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコ
キシ基、アミノ基(後述する置換分γcを有していてもよ
い。)、C6-C10アリール基、及びニトロ基からなる群か
ら選択される基を示す。
れてもよいC6-C10アリール、置換されてもよいC7-C16ア
ラルキル基、C1-C7脂肪族アシル基、置換されてもよいC
7-C1 1芳香族アシル、置換されてもよいC8-C12芳香脂肪
族アシル、置換されてもよいC 4-C11シクロアルキルカル
ボニル、及び置換されてもよい窒素原子を含有する5乃
至6員芳香複素環カルボニル基からなる群から選択され
る基を示す。
ロキシフェニルチオ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピ
リジン-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジ
オンは除く。]を有する置換縮合複素環化合物又はその
薬理上許容される塩。
換分は、ハロゲン原子、水酸基、C1-C6アルキル基、ハ
ロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、及びC1-C
6アルキルチオ基から成る群から選択される1乃至3個
の置換分である。
化作用剤としては、以下の化合物も好適である。
基、C6-C10アリール基(後述する置換分αを1乃至5個
有していてもよい。)、単環式複素芳香環基(後述する置
換分αを1乃至4個有していてもよい。)、又はC7-C12
アラルキル基(アリール上に後述する置換分αを1乃至
5個有していてもよい。)を示す。
コキシ基、ハロゲン原子、及び水酸基からなる群から選
択される基を示す。]で表されるチアゾリジンジオン化
合物又はその薬理学上許容される塩。
素原子を1又は2個有する5員又は6員単環式の芳香族
性を有する複素環基をいい、例えばピリジル、ピラジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾ
リル、及びピラゾリルを挙げることができる。
物が置換分αを2乃至5個有している場合には、当該置
換分αは同一であっても互いに異なっていてもよい。
アリール基(置換分αを1乃至5個有していてもよ
い。)」を示す場合、当該基としては、例えばフェニ
ル、メチルフェニル、2,3,4-トリメチルフェニル、t-
ブチルフェニル、ジ-t-ブチルフェニル、メトキシフェ
ニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル、ジフル
オロフェニル、ペンタフルオロフェニル、クロロフェニ
ル、ジクロロフェニル、2-、3-及び4-ヒドロキシフェニ
ル、4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル、4-ヒドロキシ-3-
メチルフェニル、2-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、
3-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシ-2,3
-ジメチルフェニル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニ
ル、4-ヒドロキシ-3,6-ジメチルフェニル、3,5-ジ-t-ブ
チル-4-ヒドロキシフェニル、3,6-ジ-t-ブチル-4-ヒド
ロキシフェニル、4-ヒドロキシ-2,3,5-トリメチルフェ
ニル、4-ヒドロキシ-3,5,6-トリメチルフェニル、2-ク
ロロ-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル、ナフチル、
メチルナフチル、t-ブチルナフチル、メトキシナフチ
ル、フルオロナフチル、クロロナフチル、及びヒドロキ
シナフチルを挙げることができる。
置換分αを1乃至5個有していてもよい。)」を示す場
合、当該基としては、例えばベンジル、メチルベンジ
ル、t-ブチルベンジル、メトキシベンジル、ヒドロキシ
ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ヒドロ
キシベンジル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンジル、
3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシベンジル、フェネチル、
メチルフェネチル、t-ブチルフェネチル、メトキシフェ
ネチル、ヒドロキシフェネチル、フルオロフェネチル、
クロロフェネチル、ヒドロキシフェネチル、4-フェニル
ブチル、4-(メチルフェニル)ブチル、4-(ヒドロキシフ
ェニル)ブチル、6-(メチルフェニル)ヘキシル、6-フェ
ニルヘキシル、及び6-(ヒドロキシフェニル)ヘキシルを
挙げることができる。
法は、特開平7-330728号公報、特開平9-295970号公報、
又は特開平11-193276号公報に記載されている。
いて、好適には、 (1)Wが、C1-C4アルキル基、C6-C10アリール基(置換
分αを1乃至5個有していてもよい。)、単環式複素芳
香環基(置換分αを1乃至3個有していてもよい。)、又
はC7-C12アラルキル基(アリール上に置換分αを1乃至
5個有していてもよい。)を示すチアゾリジンジオン化
合物又はその薬理学上許容される塩。 (2)Wが、C1-C4アルキル基、フェニル基(置換分αを
1乃至5個有していてもよい。)、ピリジル基(置換分α
を1乃至3個有していてもよい。)、又はベンジル基(ア
リール上に置換分αを1乃至3個有していてもよい。)
を示すチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容
される塩。 (3)Wが、C1-C4アルキル基、又はフェニル基(置換分
αを1乃至5個有していてもよい。)を示すチアゾリジ
ンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩。 (4)Wが、フェニル基(置換分αを1乃至5個有して
いてもよい。)を示すチアゾリジンジオン化合物又はそ
の薬理学上許容される塩。 (5)Xが、酸素原子を示すチアゾリジンジオン化合物
又はその薬理学上許容される塩。 (6)Xが、硫黄原子を示すチアゾリジンジオン化合物
又はその薬理学上許容される塩。 (7)Yが、=CH−基を示すチアゾリジンジオン化合
物又はその薬理学上許容される塩。 (8)Yが、窒素原子を示すチアゾリジンジオン化合物
又はその薬理学上許容される塩。 (9)置換分αが、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、
及び水酸基からなる群から選択される基を示すチアゾリ
ジンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩。 (10)置換分αが、C1-C6アルキル基、及び水酸基か
らなる群から選択される基を示すチアゾリジンジオン化
合物又はその薬理学上許容される塩。
物において、次の化合物も好適である。 (11)Wが、フェニル基(置換分αを1乃至5個有し
ていてもよい。)を示す。
基からなる群から選択される基を示す、チアゾリジンジ
オン化合物又はその薬理学上許容される塩。本発明のPP
ARγ活性化作用剤として、更に好適には次の化合物を挙
げることができるが、本発明のPPARγ活性化作用剤はこ
れらの化合物に限定されるものではない。
号、1 5-[4-(6-メトキシ-1-メチルベンズイミダゾー
ル-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオ
ン、3 5-[4-[6-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチル
ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾ
リジン-2,4-ジオン、5 5-[4-[6-(3-ヒドロキシフェノ
キシ)-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベ
ンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、6 5-[4-[6-(4-ヒ
ドロキシ-3-メチルフェノキシ)-1-メチルベンズイミダ
ゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジ
オン、9 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェノ
キシ)-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベ
ンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、10 5-[4-[6-(4-
ヒドロキシ-2,3-ジメチルフェノキシ)-1-メチルベンズ
イミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-
2,4-ジオン、13 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-2,3,5-トリ
メチルフェノキシ)-1-メチルベンズイミダゾール-2-イ
ルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、14
5-[4-[5-(4-ヒドロキシ-2,3,5-トリメチルフェノキ
シ)-3-メチルイミダゾ[5,4-b]ピリジン-2-イルメトキ
シ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、15 5-[4-[6
-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェノキシ)-1-
メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]
チアゾリジン-2,4-ジオン、16 5-[4-(6-ペンタフル
オロフェノキシ-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメ
トキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、及び18
5-[4-(6-ベンジルオキシ-1-メチルベンズイミダゾー
ル-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオ
ン、並びにその薬理学上許容される塩を挙げることがで
きる。
-(6-メトキシ-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメト
キシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、6 5-[4-[6
-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェノキシ)-1-メチルベンズ
イミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-
2,4-ジオン、10 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-2,3-ジメチ
ルフェノキシ)-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメ
トキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、13 5-
[4-[6-(4-ヒドロキシ-2,3,5-トリメチルフェノキシ)-1-
メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]
チアゾリジン-2,4-ジオン、15 5-[4-[6-(2-クロロ-4
-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェノキシ)-1-メチルベンズ
イミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-
2,4-ジオン、及び18 5-[4-(6-ベンジルオキシ-1-メ
チルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チ
アゾリジン-2,4-ジオン、並びにその薬理学上許容され
る塩を挙げることができる。
作用剤として好適である。
ゾリル)エトキシ]ベンジル-3,5-イソオキサゾリジンジ
オン又はその薬理学上許容される塩。当該化合物の製法
は、WO95/18125号公報に記載されており、当該化合物が
PPARγを活性化することは、J.Terasaki et al, Diabet
ologia, 41(4), pp400-409(1998)に記載されている。
チル]メチル-2,4-チアゾリジンジオン又はその薬理学上
許容される塩。当該化合物の製法は、特開平6-247945号
公報に記載されており、当該化合物がPPARγを活性化す
ることは、Mauricio J.Reginato et al, J.Bio.Chem, 2
73(49), pp32679-32684(1998)に記載されている。
-[2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エトキ
シ]フェニル]プロピオン酸又はその薬理学上許容される
塩。当該化合物の製法及び当該化合物がPPARγ活性化作
用を有することは、WO97/31907号公報に記載されてい
る。
4-ジオキソチアゾリジン-5-イル)メチル-2-メトキシベ
ンズアミド又はその薬理学上許容される塩。当該化合物
の製法は、特開平9-48771号公報に記載されており、当
該化合物がPPARγを活性化することは、K.Murakami et
al, Diabetes, 47, pp1841-1847(1998)に記載されてい
る。
作用剤は、RXRと結合することにより、レチノイン酸や
レチノイン酸様の生理活性を有する化合物(レチノイド)
の作用を増強する作用を有する化合物である。
としては、代表的なものとして、例えばJ.Thibonnet et
al, Synlett, 1, pp141-143(1999)、特開平6-107542号
公報、及びWO94/15901号公報に記載されている化合物を
挙げることができる。
作用剤として代表的な化合物の構造式を示す。
ル-9-[2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル]-2,
4,6,8-ノナテトラエン酸(オールトランス-レチノイン
酸)である。ATRAの製法は、J.Thibonnet et al, Synle
tt, 1, pp141-143(1999)に記載されており、ATRAがその
まま或いはその一部が9-シス-レチノイン酸に変換され
ることによりRXRに作用することが、特表平10-511948号
公報に記載されている。
号公報に記載され、その化合物名は、(E,Z,E,E)-3,7-ジ
メチル-9-[2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イ
ル]-2,4,6,8-ノナテトラエン酸(9-シス-レチノイン
酸)である。9-シス-レチノイン酸の製法及び9-シス-レ
チノイン酸がRXR活性化作用剤であることは、M.F.Boehm
etal, J.Med.Chem., 37, pp408-414(1994)に記載され
ている。
れ、その化合物名は6-[1-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,
6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)シクロプロピ
ル]ニコチン酸である。当該化合物の製法及び当該化合
物がRXR活性化作用剤であることは、WO94/15901号公報
に記載されている。
され、その化合物名は6-[1-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-
5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エテニル]安
息香酸である。当該化合物の製法及び当該化合物がRXR
活性化作用剤であることは、WO94/15901号公報に記載さ
れている。
剤及びRXR活性化作用剤は、常法に従って塩にすること
ができる。そのような塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩;
カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩;アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル
塩、コバルト塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無
機塩;t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モ
ルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキ
ルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミ
ン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジル
エチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン
塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジル-N-フェネチル
アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム
塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような
有機塩等のアミン塩;フッ化水素酸、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸塩;硝酸
塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩;ベン
ゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のようなアリ
ールスルホン酸塩;グルタミン酸、アスパラギン酸等の
ようなアミノ酸の塩;フマール酸、コハク酸、クエン
酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸
の塩等の有機酸;及びオルニチン酸塩、グルタミン酸
塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げること
ができ、PPARγ活性化作用剤の塩として好適にはハロゲ
ン化水素酸塩又は有機酸塩であり、更に好適には塩酸塩
である。
ておいたり、再結晶することにより、水分を吸収し、吸
着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような
溶媒和物を形成する場合には、これら全て本発明に包含
される。
媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような
ものも本発明に包含される。
剤及びRXR活性化作用剤には種々の異性体が存在する場
合がある。例えば、前記一般式(I)の構造を有するチア
ゾリジンジオン化合物のチアゾリジン環は不斉炭素を含
み、また、置換基上にも不斉炭素が存在する場合がある
ので、光学異性体を有する。これら異性体の各々、或は
それらの任意の割合の化合物いずれも本発明に包含され
る。
化合物を用いて本発明の化合物を合成するか又は合成し
た本発明の化合物を所望により通常の分割法若しくは分
離法を用いて分割することにより得ることができる。
て本発明の化合物又は薬理上許容される塩に変換される
化合物、いわゆるプロドラッグも全て含むものである。
当該プロドラッグとしては、例えば、本発明の一般式
(I)を有する化合物がフェノール性水酸基を有する場合
に、当該水酸基が生体内で加水分解のような生物学的方
法により開裂し得る保護基により保護された化合物をい
う。
により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリ−のフェノール性水酸
基又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導
体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注
射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる
化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出すること
により決定できる。
ルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1-ホルミルオ
キシエチル、1-アセトキシエチル、1-プロピオニルオキ
シエチル、1-ブチリルオキシエチル、1-ピバロイルオキ
シエチルのような1-(低級脂肪族アシルオキシ)低級アル
キル基;メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカ
ルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメ
チル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキ
シカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオ
キシメチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル、1-
(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(プロポキシカ
ルボニルオキシ)エチル、1-(イソプロポキシカルボニル
オキシ)エチル、1-(ブトキシカルボニルオキシ)エチ
ル、1-(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(t-
ブトキシカルボニルオキシ)エチルのような1-(低級アル
コキシカルボニルオキシ)アルキル基;及びフタリジ
ル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのよう
なフタリジル基を挙げることができる。
は、PPARγ活性化作用剤及びRXR活性化作用剤を併用し
て用いることにより行われる。即ち、1種又は2種以上
のPPARγ活性化作用剤と1種又は2種以上のRXR活性化作
用剤とを、同時に又は逐次的に使用することにより、各
々の単剤と比べ優れた効果を示すものである。
のPPARγ活性化作用剤と1種又は2種以上のRXR活性化作
用剤とを、配合剤の形態で又はこれらの薬剤を物理的に
混合することが好ましくない場合にはこれらの薬剤を個
々に、同時に投与することをいう。
隔をおいて相前後して投与することをいう。
γ活性化作用剤と1種又は2種以上のRXR活性化作用剤が
合わせて3種以上ある場合には、「同時に又は逐次的
に」とは、それらを同時に又は逐次的に投与してもよ
く、2種以上を同時に投与し残りの薬剤を逐次的に投与
したり、或いは2種以上を逐次的に投与し残りの薬剤を
同時に投与してもよい。
血病等を指し、これらには、繊維肉腫・脂肪肉腫・骨肉
腫・血管肉腫・肺癌・胃癌・大腸癌・乳癌・前立腺癌・腎臓
癌・肝臓癌・膵臓癌・食道癌・舌癌・脳腫瘍・喉頭癌・膀胱癌・
卵巣癌・急性白血病・慢性白血病・リンパ腫等が含まれ
る。
作用剤である薬剤は、それ自体或は適宜の薬理学的に許
容される賦形剤、滑沢剤等と混合し、例えば散剤・顆粒
剤・錠剤・カプセル剤等による経口的又は注射剤若しく
は坐剤等による非経口的に投与することができる。
糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのよう
な糖誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプ
ン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セ
ルロースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デ
キストラン;プルランのような有機系賦形剤;軽質無水
珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪
酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐酸
水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのよう
な炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦
形剤を挙げることができる。
酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリ
カ;ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジ
ピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;
フマル酸;安息香酸ナトリウム;DLロイシン;脂肪酸
ナトリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸
水和物のような珪酸類;上記澱粉誘導体を挙げることが
できる。
用剤とRXR活性化作用剤である薬剤の投与形態は、好適
には経口的投与である。従って、2系統の薬剤は、それ
ぞれ単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的
に1個の単位投与形態に調整することができる。
用剤とRXR活性化作用剤の投与量と投与比率は、個々の
薬剤の活性・患者(温血動物、特に人間)の症状・年齢・
体重等の種々の条件により大幅に変化し得るが、一般的
に、PPARγ活性化作用剤及びRXR活性化作用剤のそれぞ
れの1回当りの経口投与量は、下限として0.005mg
/kg 体重(好ましくは、0.05mg/kg 体重)、上限と
して、500mg/kg 体重(好ましくは、50mg/kg 体
重)を、静脈内投与の場合には、1回当り、下限として
0.001mg/kg 体重(好ましくは、0.01mg/kg 体
重)、上限として、50mg/kg 体重(好ましくは、5mg
/kg 体重)を1日当り1乃至数回症状に応じて投与する
ことが望ましい。
用剤の投与比率も大幅に変わりうるが、一般的に、重量
比で1:200乃至200:1の範囲内であり得る。
PARγ応答性遺伝子(脂肪細胞分化マーカー遺伝子であ
るaP2のエンハンサー領域)を導入したaP2-12細胞を用
いたルシフェラーゼアッセイと呼ばれるレポーターアッ
セイにより、PPARγ活性化作用を測定した。
ll/ウェル播種し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の試
験化合物をDMSO濃度が0.1%になるように添加した。試
験化合物の濃度は1nM、10nM、100nM、1μM、10μMとし
た。試験化合物を添加後、細胞を24時間培養し、PBS
(リン酸緩衝食塩水)で洗浄後、30μlのピッカジーン
細胞溶解液(東洋インキ社)を用いて細胞溶解液を調整
した。その後、細胞溶解液10μlをMicrolite 1白色プレ
ート(DYNEXTECHNOLOGIES社)に分注し、各ウェルに50
μlのピッカジーン発光基質液(東洋インキ社)を添加
することによってルシフェラーゼ活性を測定した。測定
はルミノメーターML3000(Dynatech Laboratorie社)を
用い、発光基質液添加2秒後から10秒間の発光量を測定
した。得られた発光量から飽和発光量の1/2量を示す試
験化合物の濃度をエクセル(マイクロソフト社)を用い
て1次関数近似値として計算し、試験化合物のPPARγ活
性化作用におけるEC50値(μM)を求めた。
活性化作用剤は、トログリタゾン、ロジグリタゾン及び
ピオグリタゾンよりも優れたPPARγ活性化作用を示すも
のである。
R活性化作用剤との併用からなる薬剤は、トログリタゾ
ン、ロジグリタゾン又はピオグリタゾンとRXR活性化作
用剤との併用からなる薬剤よりも、優れた癌細胞増殖抑
制作用を有することが示唆されるものである。
HL-60細胞に対する抗腫瘍効果の増強 1群9匹のBALB/cヌードマウス(雌性、6週齢)の皮下に、
ヒト急性前骨髄性白血病細胞株HL-60の腫瘍片(5mm×5mm
角)を移植した。被検化合物は、2.5%ジメチルアセトア
ミド含有5%エマルフォア生食にて懸濁し、移植翌日〜4
日、7日〜11日、14日〜18日目に1日1回、計14回経口投
与した。
を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式によ
り移植後21日目の腫瘍増殖抑制率(GI%)で評価した。
いう。
増殖は、PPARγ活性化作用剤である例示化合物1の塩酸
塩及びRXR活性化作用剤であるタルグレチンそれぞれの
単剤投与よりも、両化合物の併用投与により顕著に抑制
されることが明らかとなった。
投与は、ヒト急性前骨髄性白血病細胞の増殖抑制には効
果を示していない。しかし、タルグレチンは、例示化合
物1の塩酸塩と併用することにより、例示化合物1の塩
酸塩の単独投与によるヒト急性前骨髄性白血病細胞の増
殖抑制効果を明らかに増強している。従って、実施例2
の実験結果は、PPARγ活性化作用剤とRXR活性化作用剤
との併用による相乗的な癌細胞増殖抑制効果を示すもの
である。
抗腫瘍効果の増強 1群10匹のBALB/cヌードマウス(雌性、6週齢)の皮下に、
ヒト胃癌株St-40の腫瘍片(5mm×5mm角)を移植した。被
検化合物は、2.5%ジメチルアセトアミド含有5%エマル
フォア生食にて懸濁し、移植翌日〜4日、7日〜11日、14
日〜18日目、21日〜25日目に1日1回、計19回経口投与し
た。
を電子デジタルノギスで計測し、実施例1と同じく移植
後28日目の腫瘍増殖抑制率(GI%)を算出した。
活性化作用剤である例示化合物1の塩酸塩及びRXR活性
化作用剤であるLG100268それぞれの単剤投与よりも、両
化合物の併用投与により顕著に抑制されることが明らか
となった。
は、ヒト胃癌細胞の増殖抑制にはほとんど効果を示して
いない。しかし、例示化合物1の塩酸塩と併用すること
により、例示化合物1の塩酸塩の単独投与によるヒト胃
癌細胞の増殖抑制効果を明らかに増強している。従っ
て、実施例3の実験結果は、PPARγ活性化作用剤とRXR
活性化作用剤との併用による相乗的な癌細胞増殖抑制効
果を示すものである。
-60に対する癌細胞増殖抑制活性の増強 HL-60細胞を96wellプレ−トに1×103cells/well播種
し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の薬剤をDMSO濃度が
0.1%になるように添加した。薬剤の濃度はPPARγ活性
化剤として例示化合物18を10μM、RXR活性化剤として
LG100268を1μMで検討した(n=4)。薬剤を添加後、細
胞は5日間培養した。その後、MTS(プロメガ(株))試
薬を各40μl/well添加し、37℃、5%CO2下で2時間培養
後、各wellのOD490をMICROPLATE READER(BIO RAD)を
用いて測定した。細胞増殖抑制活性は、各群の平均吸光
度から下記の式により算出した。
増殖はPPARγ活性化剤である例示化合物18及びRXR活
性化剤であるLG100268それぞれの単剤投与よりも、両化
合物の併用投与により顕著に抑制されることが明らかと
なった。
する癌細胞増殖抑制活性の増強 COL-2-JCK細胞を96wellプレ−トに4×103cells/well播
種し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の薬剤をDMSO濃度
が0.1%になるように添加した。薬剤の濃度はPPARγ活
性化剤として例示化合物18を10μM、RXR活性化剤とし
てタルグレチンあるいはLG100268を10μMで検討した(n
=4)。薬剤を添加後、細胞は4日間培養した。その後、5
0%トリクロロ酢酸(和光純薬工業)を各50μl/well添
加して1時間4℃で固定し、水道水で洗浄後、0.4%スル
ホローダミンB(Molecular Probe社)−1%酢酸溶液を1
50μl/well添加して室温で30分染色し、1%酢酸で洗浄
した。プレートを風乾した後に10mMトリスを150μl/wel
l添加し、各wellのOD490をMICROPLATE READER(BIO RA
D)を用いて測定した。細胞増殖抑制活性は、各群の平
均吸光度から下記の式により算出した。
活性化剤である例示化合物18及びRXR活性化剤であるL
G100268又はタルグレチンそれぞれの単剤投与よりも、
両活性化剤の併用投与により顕著に抑制されることが明
らかとなった。製剤例 本発明の化合物を有効成分とする薬剤は、例えば次の方
法により製造することができる。
メトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩(例
示化合物1の塩酸塩) 4.0mg、タルグレチン100.0mg、
乳糖 244.0mg、トウモロコシデンプン 50.0g及びステ
アリン酸マグネシウム 2.0mgの粉末を混合した後、打
錠機により打錠すると1錠400mgの錠剤が得られる。
性化作用剤及び1種又は2種以上のRXR活性化作用剤と
を同時に又は逐次的に使用することによる医薬組成物
は、癌(特に、人間の癌)を予防及び治療するにあたり有
用である。
て、1種又は2種以上のPPARγ活性化作用剤及び1種又
は2種以上のRXR活性化作用剤とを同時に又は逐次的に
使用することによる、医薬組成物を提供するものであ
る。
Claims (11)
- 【請求項1】癌を予防又は治療するための、1種又は2
種以上のPPARγ活性化作用剤及び1種又は2種以上のRX
R活性化作用剤とを同時に又は逐次的に使用することに
よる、医薬組成物。 - 【請求項2】請求項1において、 PPARγ活性化作用剤が、一般式(I) 【化1】 [式中、 Wは、水素原子、C1-C6アルキル基、C6-C10アリール基
(後述する置換分αを1乃至5個有していてもよい。)、
単環式複素芳香環基(後述する置換分αを1乃至4個有
していてもよい。)、又はC7-C12アラルキル基(アリール
上に後述する置換分αを1乃至5個有していてもよ
い。)を示す。Xは、酸素原子又は硫黄原子を示す。Y
は、=CH−基又は窒素原子を示す。置換分αは、C1-C
6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子、及び
水酸基からなる群から選択される基を示す。]で表され
るチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容され
る塩である癌を予防又は治療するための医薬組成物。 - 【請求項3】請求項2において、 Wが、C1-C4アルキル基、又はフェニル基(置換分αを1
乃至5個有していてもよい。)を示すチアゾリジンジオ
ン化合物又はその薬理学上許容される塩である癌を予防
又は治療するための医薬組成物。 - 【請求項4】請求項2において、 Wが、フェニル基(置換分αを1乃至5個有していても
よい。)を示すチアゾリジンジオン化合物又はその薬理
学上許容される塩である癌を予防又は治療するための医
薬組成物。 - 【請求項5】請求項2乃至請求項4から選択されるいず
れか1項において、 Xが、酸素原子を示すチアゾリジンジオン化合物又はそ
の薬理学上許容される塩である癌を予防又は治療するた
めの医薬組成物。 - 【請求項6】請求項2乃至請求項5から選択されるいず
れか1項において、 Yが、=CH−基を示すチアゾリジンジオン化合物又は
その薬理学上許容される塩である癌を予防又は治療する
ための医薬組成物。 - 【請求項7】請求項2乃至請求項6から選択されるいず
れか1項において、 置換分αが、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、及び水
酸基からなる群から選択される基を示すチアゾリジンジ
オン化合物又はその薬理学上許容される塩である癌を予
防又は治療するための医薬組成物。 - 【請求項8】請求項1において、 PPARγ活性化作用剤が、 5-[4-(6-メトキシ-1-メチルベンズイミダゾール-2-イル
メトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェノキシ)-1-メチル
ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾ
リジン-2,4-ジオン、 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-2,3-ジメチルフェノキシ)-1-メ
チルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チ
アゾリジン-2,4-ジオン、 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-2,3,5-トリメチルフェノキシ)-
1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、 5-[4-[6-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェノ
キシ)-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベ
ンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、若しくは、 5-[4-(6-ベンジルオキシ-1-メチルベンズイミダゾール-
2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、
又はその薬理学上許容される塩である癌を予防又は治療
するための医薬組成物。 - 【請求項9】請求項1において、 PPARγ活性化作用剤が、 4-[4-[2-(2-フェニル-5-メチル-4-オキサゾリル)エトキ
シ]ベンジル-3,5-イソオキサゾリジンジオン、 5-[6-(2-フルオロベンジルオキシ)-2-ナフチル]メチル-
2,4-チアゾリジンジオン、 2(S)-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[4-[2-(5-メチ
ル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エトキシ]フェニ
ル]プロピオン酸、若しくは、 N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-5-(2,4-ジオキソ
チアゾリジン-5-イル)メチル-2-メトキシベンズアミ
ド、又はその薬理学上許容される塩である癌を予防又は
治療するための医薬組成物。 - 【請求項10】請求項1乃至請求項9から選択されるい
ずれか1項において、 RXR活性化作用剤が、ATRA、9-シス-レチノイン酸、LG10
0268、又はタルグレチンである癌を予防又は治療するた
めの医薬組成物。 - 【請求項11】請求項1乃至請求項9から選択されるい
ずれか1項において、 RXR活性化作用剤が、LG100268又はタルグレチンである
癌を予防又は治療するための医薬組成物。
Priority Applications (1)
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JP2001241740A JP2002128700A (ja) | 2000-08-16 | 2001-08-09 | 癌を予防及び治療するための医薬組成物 |
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JP2000-246910 | 2000-08-16 | ||
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Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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ID=26598013
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP2001241740A Pending JP2002128700A (ja) | 2000-08-16 | 2001-08-09 | 癌を予防及び治療するための医薬組成物 |
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Country | Link |
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JP (1) | JP2002128700A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004083574A (ja) * | 2002-06-25 | 2004-03-18 | Sankyo Co Ltd | 利尿剤及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γ活性化剤を含有する医薬組成物 |
JP2005200419A (ja) * | 2004-01-16 | 2005-07-28 | National Health Research Inst | 癌治療法 |
-
2001
- 2001-08-09 JP JP2001241740A patent/JP2002128700A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004083574A (ja) * | 2002-06-25 | 2004-03-18 | Sankyo Co Ltd | 利尿剤及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γ活性化剤を含有する医薬組成物 |
JP2005200419A (ja) * | 2004-01-16 | 2005-07-28 | National Health Research Inst | 癌治療法 |
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