JP2002128700A - 癌を予防及び治療するための医薬組成物 - Google Patents
癌を予防及び治療するための医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】癌を予防又は治療するための医薬組成物として
有用な薬剤を提供する。 【解決手段】癌を予防又は治療するための、１種又は２
種以上のPPARγ活性化作用剤及び１種又は２種以上のRX
R活性化作用剤とを同時に又は逐次的に使用することに
よる、医薬組成物。
有用な薬剤を提供する。 【解決手段】癌を予防又は治療するための、１種又は２
種以上のPPARγ活性化作用剤及び１種又は２種以上のRX
R活性化作用剤とを同時に又は逐次的に使用することに
よる、医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、癌(特に、人間の
癌)を予防及び治療するための、１種又は２種以上のPPA
R(ペルオキシソーム・プロリフェレーター・アクティベイ
テッド・レセプター)γ活性化作用剤及び１種又は２種以
上のRXR(レチノイドＸ受容体)活性化作用剤とを同時に
又は逐次的に使用することによる、医薬組成物に関す
る。
癌)を予防及び治療するための、１種又は２種以上のPPA
R(ペルオキシソーム・プロリフェレーター・アクティベイ
テッド・レセプター)γ活性化作用剤及び１種又は２種以
上のRXR(レチノイドＸ受容体)活性化作用剤とを同時に
又は逐次的に使用することによる、医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】WO98/29120号公報には、PPARγ活性化作
用剤としてのピオグリタゾン単独投与、RXR活性化作用
剤としてのLG100268単独投与及び両者の併用投与の、脂
肪細胞の分化に対する効果実験が記載されている。しか
し、当該実験はあくまで細胞分化促進作用を測定してい
るものであり、かつ、ピオグリタゾンの単独投与量は1
μM、LG100268の単独投与量は50nMであるのに対して、
両者の併用投与においてはピオグリタゾン投与量は5μM
及びLG100268投与量は50nMと、併用効果を測定できる実
験系となっていない。また、当該公報には、ピオグリタ
ゾンとLG100268との併用投与による脂肪肉腫細胞の分化
促進作用実験も記載されているが、本実験も分化促進作
用を測定しているのみである。当該公報に対して、本発
明は、本発明に係る化合物の癌に対する効果を癌細胞の
増殖抑制効果として直接実験により明らかにしており、
かつ、PPARγ活性化作用剤とRXR活性化作用剤との併用
によるヒト癌細胞の増殖抑制効果が、それぞれの単独投
与に比べて顕著に優れていることを示したものである。
用剤としてのピオグリタゾン単独投与、RXR活性化作用
剤としてのLG100268単独投与及び両者の併用投与の、脂
肪細胞の分化に対する効果実験が記載されている。しか
し、当該実験はあくまで細胞分化促進作用を測定してい
るものであり、かつ、ピオグリタゾンの単独投与量は1
μM、LG100268の単独投与量は50nMであるのに対して、
両者の併用投与においてはピオグリタゾン投与量は5μM
及びLG100268投与量は50nMと、併用効果を測定できる実
験系となっていない。また、当該公報には、ピオグリタ
ゾンとLG100268との併用投与による脂肪肉腫細胞の分化
促進作用実験も記載されているが、本実験も分化促進作
用を測定しているのみである。当該公報に対して、本発
明は、本発明に係る化合物の癌に対する効果を癌細胞の
増殖抑制効果として直接実験により明らかにしており、
かつ、PPARγ活性化作用剤とRXR活性化作用剤との併用
によるヒト癌細胞の増殖抑制効果が、それぞれの単独投
与に比べて顕著に優れていることを示したものである。
【０００３】また、当該公報には、PPARγ活性化作用剤
として、具体的にはロジグリタゾン(BRL49653)、トログ
リタゾン及びピオグリタゾンが記載されているが、本発
明に用いられるPPARγ活性化作用剤は、これらの化合物
よりもPPARγ活性化作用が顕著に強いものである。
として、具体的にはロジグリタゾン(BRL49653)、トログ
リタゾン及びピオグリタゾンが記載されているが、本発
明に用いられるPPARγ活性化作用剤は、これらの化合物
よりもPPARγ活性化作用が顕著に強いものである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】癌化学療法の分野にお
いては、既に多くの化合物が医薬品として実用化されて
いる。しかし、その効果は、様々な種類の腫瘍に対して
必ずしも充分ではなく、副作用を有している場合も有
り、また臨床上これらの薬剤に対する腫瘍細胞の耐性現
象が明らかにされるにつれ、その臨床的応用性は複雑化
している。このような状況下、癌治療の分野において
は、常に新規抗腫瘍性物質の開発が求められている。
いては、既に多くの化合物が医薬品として実用化されて
いる。しかし、その効果は、様々な種類の腫瘍に対して
必ずしも充分ではなく、副作用を有している場合も有
り、また臨床上これらの薬剤に対する腫瘍細胞の耐性現
象が明らかにされるにつれ、その臨床的応用性は複雑化
している。このような状況下、癌治療の分野において
は、常に新規抗腫瘍性物質の開発が求められている。
【０００５】本発明が解決しようとする課題は、細胞毒
性がないことから副作用が少なく、かつ、比較的新しい
作用機序を有することから耐性を有する腫瘍細胞に対し
ても有効な抗腫瘍性物質を提供することにある。
性がないことから副作用が少なく、かつ、比較的新しい
作用機序を有することから耐性を有する腫瘍細胞に対し
ても有効な抗腫瘍性物質を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明者らは、PPARγ活性化作用剤とRXR活性化作
用剤を併用することにより癌細胞の増殖抑制効果が増強
されることを見出した。即ち、優れたPPARγ活性化作用
を有する化合物の発案・合成を行い、このPPARγ活性化
作用剤とRXR活性化作用剤を併用することにより、各単
剤投与での腫瘍増殖抑制効果を更に増強させることを見
出し、これら併用による癌を予防又は治療するための医
薬組成物としての本発明を完成した。
に、本発明者らは、PPARγ活性化作用剤とRXR活性化作
用剤を併用することにより癌細胞の増殖抑制効果が増強
されることを見出した。即ち、優れたPPARγ活性化作用
を有する化合物の発案・合成を行い、このPPARγ活性化
作用剤とRXR活性化作用剤を併用することにより、各単
剤投与での腫瘍増殖抑制効果を更に増強させることを見
出し、これら併用による癌を予防又は治療するための医
薬組成物としての本発明を完成した。
【０００７】本発明は、癌(特に、人間の癌)を予防及び
治療するための、１種又は２種以上のPPARγ活性化作用
剤及び１種又は２種以上のRXR活性化作用剤とを同時に
又は逐次的に使用することによる、医薬組成物である。
治療するための、１種又は２種以上のPPARγ活性化作用
剤及び１種又は２種以上のRXR活性化作用剤とを同時に
又は逐次的に使用することによる、医薬組成物である。
【０００８】本発明の一方の有効成分であるPPARγ活性
化作用剤は、核内レセプタースーパーファミリーに属す
るPPARγのリガンドとしてPPARγを活性化するものであ
り、チアゾリジンジオン構造を特徴とし、従来は糖尿病
の治療剤として使用されていたものである。
化作用剤は、核内レセプタースーパーファミリーに属す
るPPARγのリガンドとしてPPARγを活性化するものであ
り、チアゾリジンジオン構造を特徴とし、従来は糖尿病
の治療剤として使用されていたものである。
【０００９】そのようなPPARγ活性化作用剤としては、
代表的なものとして、例えば特開平7-330728号公報、特
開平9-295970号公報、特開平11-193276号公報、WO95/18
125号公報、特開平6-247945号公報、WO97/31907号公
報、及び特開平9-48771号公報に記載されている化合物
を挙げることができる。
代表的なものとして、例えば特開平7-330728号公報、特
開平9-295970号公報、特開平11-193276号公報、WO95/18
125号公報、特開平6-247945号公報、WO97/31907号公
報、及び特開平9-48771号公報に記載されている化合物
を挙げることができる。
【００１０】本発明の有効成分であるPPARγ活性化作用
剤としては、以下の化合物を挙げることができる。 （Ａ）特開平7-33028号公報に記載されている、一般式
(Ia)
剤としては、以下の化合物を挙げることができる。 （Ａ）特開平7-33028号公報に記載されている、一般式
(Ia)
【００１１】
【化２】
【００１２】[式中、Ｘaは、インドール環基(後述する
置換分αaを１乃至３個有していてもよい。)、インドリ
ン環基(後述する置換分αaを１乃至３個有していてもよ
い。)、アザインドール環基(後述する置換分αaを１乃
至３個有していてもよい。)、アザインドリン環基(後述
する置換分αaを１乃至３個有していてもよい。)、イミ
ダゾピリジン環基(後述する置換分αaを１乃至３個有し
ていてもよい。)、又はイミダゾピリミジン環基(後述す
る置換分αaを１乃至３個有していてもよい。)を示す。
置換分αaを１乃至３個有していてもよい。)、インドリ
ン環基(後述する置換分αaを１乃至３個有していてもよ
い。)、アザインドール環基(後述する置換分αaを１乃
至３個有していてもよい。)、アザインドリン環基(後述
する置換分αaを１乃至３個有していてもよい。)、イミ
ダゾピリジン環基(後述する置換分αaを１乃至３個有し
ていてもよい。)、又はイミダゾピリミジン環基(後述す
る置換分αaを１乃至３個有していてもよい。)を示す。
【００１３】Ｙaは、酸素原子または硫黄原子を示す。
【００１４】Ｚaは、化学構造式
【００１５】
【化３】
【００１６】で表される基を示す。
【００１７】Ｒaは、水素原子、C1-C4アルキル基、C1-C
4アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ア
ミノ基(後述する置換分βaを有していてもよい)、又はC
7-C1 1アラルキル基を示す。
4アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ア
ミノ基(後述する置換分βaを有していてもよい)、又はC
7-C1 1アラルキル基を示す。
【００１８】ｍaは１乃至５の整数を示す。
【００１９】置換分αaは、C1-C4アルキル基、C1-C4ア
ルコキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、水酸
基、アセトキシ基、フェニルチオ基、C1-C4アルキルチ
オ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基(後
述する置換分βaを有していてもよい)、C6-C10アリール
基(後述する置換分γaを有していてもよい。)、及びC7-
C 11アラルキル基(後述する置換分γaを有していてもよ
い。) からなる群から選択される基を示す。
ルコキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、水酸
基、アセトキシ基、フェニルチオ基、C1-C4アルキルチ
オ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基(後
述する置換分βaを有していてもよい)、C6-C10アリール
基(後述する置換分γaを有していてもよい。)、及びC7-
C 11アラルキル基(後述する置換分γaを有していてもよ
い。) からなる群から選択される基を示す。
【００２０】置換分βaは、C1-C8アルキル基、C7-C11ア
ラルキル基、C6-C10アリール基、C1-C11脂肪族アシル
基、C8-C12芳香脂肪族アシル基、及びC7-C11芳香族アシ
ル基からなる群から選択される基を示す。
ラルキル基、C6-C10アリール基、C1-C11脂肪族アシル
基、C8-C12芳香脂肪族アシル基、及びC7-C11芳香族アシ
ル基からなる群から選択される基を示す。
【００２１】置換分γaは、C1-C4アルキル基、C1-C4ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、フェニ
ル基、トリフルオロメチル基、及びアミノ基(置換分βa
を有していてもよい。)からなる群から選択される基を
示す。]を有する複素環化合物及びその塩。 （Ｂ）特開平9-295970号公報に記載されている、一般式
(Ib)
ルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、フェニ
ル基、トリフルオロメチル基、及びアミノ基(置換分βa
を有していてもよい。)からなる群から選択される基を
示す。]を有する複素環化合物及びその塩。 （Ｂ）特開平9-295970号公報に記載されている、一般式
(Ib)
【００２２】
【化４】
【００２３】[式中、Ｘbは、ベンズイミダゾール環基
(後述する置換分αbを１乃至５個有していてもよい。)
を示す。
(後述する置換分αbを１乃至５個有していてもよい。)
を示す。
【００２４】Ｙbは、酸素原子または硫黄原子を示す。
【００２５】Ｚbは、化学構造式
【００２６】
【化５】
【００２７】で表される基を示す。
【００２８】Ｒbは、水素原子、C1-C4アルキル基、C1-C
4アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ア
ミノ基(後述する置換分βbを有していてもよい)、又はC
7-C1 1アラルキル基を示す。
4アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ア
ミノ基(後述する置換分βbを有していてもよい)、又はC
7-C1 1アラルキル基を示す。
【００２９】ｍbは１乃至５の整数を示す。
【００３０】置換分αbは、C1-C4アルキル基、C1-C4ア
ルコキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、水酸
基、アセトキシ基、フェニルチオ基、C1-C4アルキルチ
オ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基(後
述する置換分βbを有していてもよい)、C6-C10アリール
基(後述する置換分γbを有していてもよい。)、及びC7-
C 11アラルキル基(後述する置換分γbを有していてもよ
い。)からなる群から選択される基を示す。
ルコキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、水酸
基、アセトキシ基、フェニルチオ基、C1-C4アルキルチ
オ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基(後
述する置換分βbを有していてもよい)、C6-C10アリール
基(後述する置換分γbを有していてもよい。)、及びC7-
C 11アラルキル基(後述する置換分γbを有していてもよ
い。)からなる群から選択される基を示す。
【００３１】置換分βbは、C1-C8アルキル基、C7-C11ア
ラルキル基、C6-C10アリール基、C1-C11脂肪族アシル
基、C8-C12芳香脂肪族アシル基、及びC7-C11芳香族アシ
ル基からなる群から選択される基を示す。
ラルキル基、C6-C10アリール基、C1-C11脂肪族アシル
基、C8-C12芳香脂肪族アシル基、及びC7-C11芳香族アシ
ル基からなる群から選択される基を示す。
【００３２】置換分γbは、C1-C4アルキル基、C1-C4ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、フェニ
ル基、トリフルオロメチル基、及びアミノ基(置換分βb
を有していてもよい。)からなる群から選択される基を
示す。]を有する縮合複素環化合物及びその塩。 （Ｃ）特開平11-193276号公報に記載されている、一般
式(Ic)
ルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、フェニ
ル基、トリフルオロメチル基、及びアミノ基(置換分βb
を有していてもよい。)からなる群から選択される基を
示す。]を有する縮合複素環化合物及びその塩。 （Ｃ）特開平11-193276号公報に記載されている、一般
式(Ic)
【００３３】
【化６】
【００３４】［上記式中、ＲC1は、一般式
【００３５】
【化７】
【００３６】又は一般式
【００３７】
【化８】
【００３８】［式中、ＲC4は、フェニル基(後述する置
換分αcを１乃至５個有していてもよい。)又はピリジル
基(後述する置換分αcを１乃至４個有していてもよ
い。)を示す。
換分αcを１乃至５個有していてもよい。)又はピリジル
基(後述する置換分αcを１乃至４個有していてもよ
い。)を示す。
【００３９】ＲC5は、水素原子又は後述する置換分αc
を示す。
を示す。
【００４０】ＲC6は、水素原子、C1-C6アルキル基、C6-
C10アリール基(後述する置換分βcを１乃至３個有して
いてもよい。)又はC7-C16アラルキル基(後述する置換分
βcを１乃至３個有していてもよい。)を示す。
C10アリール基(後述する置換分βcを１乃至３個有して
いてもよい。)又はC7-C16アラルキル基(後述する置換分
βcを１乃至３個有していてもよい。)を示す。
【００４１】Ｄcは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
【００４２】Ｅcは、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示
す。］を有する基を示す。
す。］を有する基を示す。
【００４３】ＲC2は、水素原子又は後述する置換分αc
を示す。
を示す。
【００４４】ＲC3は、化学構造式
【００４５】
【化９】
【００４６】で表される基を示す。
【００４７】Ａcは、C1-C6アルキレン基を示す。
【００４８】Ｂcは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
【００４９】置換分αcは、ハロゲン原子、水酸基、C1-
C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコ
キシ基、C1-C6アルキルチオ基、アミノ基(後述する置換
分γcを有していてもよい。)、C3-C10シクロアルキル
(後述する置換分βcを１乃至３個有していてもよ
い。)、C6-C10アリール(後述する置換分βcを１乃至３
個有していてもよい。)、C7-C16アラルキル(後述する置
換分βcを１乃至３個有していてもよい。)、C6-C10アリ
ールオキシ(後述する置換分βcを１乃至３個有していて
もよい。)、C7-C16アラルキルオキシ(後述する置換分β
cを１乃至３個有していてもよい。)、C6-C10アリールチ
オ基(後述する置換分βcを１乃至３個有していてもよ
い。)、C1-C6脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有す
る４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５乃至
６員芳香複素環基、ニトロ基、及びシアノ基からなる群
から選択される基を示す。
C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコ
キシ基、C1-C6アルキルチオ基、アミノ基(後述する置換
分γcを有していてもよい。)、C3-C10シクロアルキル
(後述する置換分βcを１乃至３個有していてもよ
い。)、C6-C10アリール(後述する置換分βcを１乃至３
個有していてもよい。)、C7-C16アラルキル(後述する置
換分βcを１乃至３個有していてもよい。)、C6-C10アリ
ールオキシ(後述する置換分βcを１乃至３個有していて
もよい。)、C7-C16アラルキルオキシ(後述する置換分β
cを１乃至３個有していてもよい。)、C6-C10アリールチ
オ基(後述する置換分βcを１乃至３個有していてもよ
い。)、C1-C6脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有す
る４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５乃至
６員芳香複素環基、ニトロ基、及びシアノ基からなる群
から選択される基を示す。
【００５０】置換分βcは、ハロゲン原子、水酸基、C1-
C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコ
キシ基、アミノ基(後述する置換分γcを有していてもよ
い。)、C6-C10アリール基、及びニトロ基からなる群か
ら選択される基を示す。
C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコ
キシ基、アミノ基(後述する置換分γcを有していてもよ
い。)、C6-C10アリール基、及びニトロ基からなる群か
ら選択される基を示す。
【００５１】置換分γcは、C1-C10アルキル基、置換さ
れてもよいC6-C10アリール、置換されてもよいC7-C16ア
ラルキル基、C1-C7脂肪族アシル基、置換されてもよいC
7-C1 1芳香族アシル、置換されてもよいC8-C12芳香脂肪
族アシル、置換されてもよいC 4-C11シクロアルキルカル
ボニル、及び置換されてもよい窒素原子を含有する５乃
至６員芳香複素環カルボニル基からなる群から選択され
る基を示す。
れてもよいC6-C10アリール、置換されてもよいC7-C16ア
ラルキル基、C1-C7脂肪族アシル基、置換されてもよいC
7-C1 1芳香族アシル、置換されてもよいC8-C12芳香脂肪
族アシル、置換されてもよいC 4-C11シクロアルキルカル
ボニル、及び置換されてもよい窒素原子を含有する５乃
至６員芳香複素環カルボニル基からなる群から選択され
る基を示す。
【００５２】但し、5-[4-[5-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒド
ロキシフェニルチオ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピ
リジン-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジ
オンは除く。］を有する置換縮合複素環化合物又はその
薬理上許容される塩。
ロキシフェニルチオ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピ
リジン-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジ
オンは除く。］を有する置換縮合複素環化合物又はその
薬理上許容される塩。
【００５３】ここで、「置換されてもよい」における置
換分は、ハロゲン原子、水酸基、C1-C6アルキル基、ハ
ロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、及びC1-C
6アルキルチオ基から成る群から選択される１乃至３個
の置換分である。
換分は、ハロゲン原子、水酸基、C1-C6アルキル基、ハ
ロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、及びC1-C
6アルキルチオ基から成る群から選択される１乃至３個
の置換分である。
【００５４】また、本発明の有効成分であるPPARγ活性
化作用剤としては、以下の化合物も好適である。
化作用剤としては、以下の化合物も好適である。
【００５５】一般式(I)
【００５６】
【化１０】
【００５７】[式中、Ｗは、水素原子、C1-C6アルキル
基、C6-C10アリール基(後述する置換分αを１乃至５個
有していてもよい。)、単環式複素芳香環基(後述する置
換分αを１乃至４個有していてもよい。)、又はC7-C12
アラルキル基(アリール上に後述する置換分αを１乃至
５個有していてもよい。)を示す。
基、C6-C10アリール基(後述する置換分αを１乃至５個
有していてもよい。)、単環式複素芳香環基(後述する置
換分αを１乃至４個有していてもよい。)、又はC7-C12
アラルキル基(アリール上に後述する置換分αを１乃至
５個有していてもよい。)を示す。
【００５８】Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
【００５９】Ｙは、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示す。
【００６０】置換分αは、C1-C6アルキル基、C1-C6アル
コキシ基、ハロゲン原子、及び水酸基からなる群から選
択される基を示す。]で表されるチアゾリジンジオン化
合物又はその薬理学上許容される塩。
コキシ基、ハロゲン原子、及び水酸基からなる群から選
択される基を示す。]で表されるチアゾリジンジオン化
合物又はその薬理学上許容される塩。
【００６１】ここで、「単環式複素芳香環基」とは、窒
素原子を１又は２個有する５員又は６員単環式の芳香族
性を有する複素環基をいい、例えばピリジル、ピラジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾ
リル、及びピラゾリルを挙げることができる。
素原子を１又は２個有する５員又は６員単環式の芳香族
性を有する複素環基をいい、例えばピリジル、ピラジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾ
リル、及びピラゾリルを挙げることができる。
【００６２】また、上記一般式(I)の構造を有する化合
物が置換分αを２乃至５個有している場合には、当該置
換分αは同一であっても互いに異なっていてもよい。
物が置換分αを２乃至５個有している場合には、当該置
換分αは同一であっても互いに異なっていてもよい。
【００６３】上記に示した基の定義より、Ｗが「C6-C10
アリール基(置換分αを１乃至５個有していてもよ
い。)」を示す場合、当該基としては、例えばフェニ
ル、メチルフェニル、2,3,4-トリメチルフェニル、ｔ-
ブチルフェニル、ジ-ｔ-ブチルフェニル、メトキシフェ
ニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル、ジフル
オロフェニル、ペンタフルオロフェニル、クロロフェニ
ル、ジクロロフェニル、2-、3-及び4-ヒドロキシフェニ
ル、4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル、4-ヒドロキシ-3-
メチルフェニル、2-ｔ-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、
3-ｔ-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシ-2,3
-ジメチルフェニル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニ
ル、4-ヒドロキシ-3,6-ジメチルフェニル、3,5-ジ-t-ブ
チル-4-ヒドロキシフェニル、3,6-ジ-t-ブチル-4-ヒド
ロキシフェニル、4-ヒドロキシ-2,3,5-トリメチルフェ
ニル、4-ヒドロキシ-3,5,6-トリメチルフェニル、2-ク
ロロ-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル、ナフチル、
メチルナフチル、ｔ-ブチルナフチル、メトキシナフチ
ル、フルオロナフチル、クロロナフチル、及びヒドロキ
シナフチルを挙げることができる。
アリール基(置換分αを１乃至５個有していてもよ
い。)」を示す場合、当該基としては、例えばフェニ
ル、メチルフェニル、2,3,4-トリメチルフェニル、ｔ-
ブチルフェニル、ジ-ｔ-ブチルフェニル、メトキシフェ
ニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル、ジフル
オロフェニル、ペンタフルオロフェニル、クロロフェニ
ル、ジクロロフェニル、2-、3-及び4-ヒドロキシフェニ
ル、4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル、4-ヒドロキシ-3-
メチルフェニル、2-ｔ-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、
3-ｔ-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシ-2,3
-ジメチルフェニル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニ
ル、4-ヒドロキシ-3,6-ジメチルフェニル、3,5-ジ-t-ブ
チル-4-ヒドロキシフェニル、3,6-ジ-t-ブチル-4-ヒド
ロキシフェニル、4-ヒドロキシ-2,3,5-トリメチルフェ
ニル、4-ヒドロキシ-3,5,6-トリメチルフェニル、2-ク
ロロ-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル、ナフチル、
メチルナフチル、ｔ-ブチルナフチル、メトキシナフチ
ル、フルオロナフチル、クロロナフチル、及びヒドロキ
シナフチルを挙げることができる。
【００６４】Ｗが「C7-C12アラルキル基(アリール上に
置換分αを１乃至５個有していてもよい。)」を示す場
合、当該基としては、例えばベンジル、メチルベンジ
ル、t-ブチルベンジル、メトキシベンジル、ヒドロキシ
ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ヒドロ
キシベンジル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンジル、
3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシベンジル、フェネチル、
メチルフェネチル、t-ブチルフェネチル、メトキシフェ
ネチル、ヒドロキシフェネチル、フルオロフェネチル、
クロロフェネチル、ヒドロキシフェネチル、4-フェニル
ブチル、4-(メチルフェニル)ブチル、4-(ヒドロキシフ
ェニル)ブチル、6-(メチルフェニル)ヘキシル、6-フェ
ニルヘキシル、及び6-(ヒドロキシフェニル)ヘキシルを
挙げることができる。
置換分αを１乃至５個有していてもよい。)」を示す場
合、当該基としては、例えばベンジル、メチルベンジ
ル、t-ブチルベンジル、メトキシベンジル、ヒドロキシ
ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ヒドロ
キシベンジル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンジル、
3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシベンジル、フェネチル、
メチルフェネチル、t-ブチルフェネチル、メトキシフェ
ネチル、ヒドロキシフェネチル、フルオロフェネチル、
クロロフェネチル、ヒドロキシフェネチル、4-フェニル
ブチル、4-(メチルフェニル)ブチル、4-(ヒドロキシフ
ェニル)ブチル、6-(メチルフェニル)ヘキシル、6-フェ
ニルヘキシル、及び6-(ヒドロキシフェニル)ヘキシルを
挙げることができる。
【００６５】上記一般式(I)の構造を有する化合物の製
法は、特開平7-330728号公報、特開平9-295970号公報、
又は特開平11-193276号公報に記載されている。
法は、特開平7-330728号公報、特開平9-295970号公報、
又は特開平11-193276号公報に記載されている。
【００６６】上記一般式(I)の構造を有する化合物にお
いて、好適には、 （１）Ｗが、C1-C4アルキル基、C6-C10アリール基(置換
分αを１乃至５個有していてもよい。)、単環式複素芳
香環基(置換分αを１乃至３個有していてもよい。)、又
はC7-C12アラルキル基(アリール上に置換分αを１乃至
５個有していてもよい。)を示すチアゾリジンジオン化
合物又はその薬理学上許容される塩。 （２）Ｗが、C1-C4アルキル基、フェニル基(置換分αを
１乃至５個有していてもよい。)、ピリジル基(置換分α
を１乃至３個有していてもよい。)、又はベンジル基(ア
リール上に置換分αを１乃至３個有していてもよい。)
を示すチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容
される塩。 （３）Ｗが、C1-C4アルキル基、又はフェニル基(置換分
αを１乃至５個有していてもよい。)を示すチアゾリジ
ンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩。 （４）Ｗが、フェニル基(置換分αを１乃至５個有して
いてもよい。)を示すチアゾリジンジオン化合物又はそ
の薬理学上許容される塩。 （５）Ｘが、酸素原子を示すチアゾリジンジオン化合物
又はその薬理学上許容される塩。 （６）Ｘが、硫黄原子を示すチアゾリジンジオン化合物
又はその薬理学上許容される塩。 （７）Ｙが、＝ＣＨ−基を示すチアゾリジンジオン化合
物又はその薬理学上許容される塩。 （８）Ｙが、窒素原子を示すチアゾリジンジオン化合物
又はその薬理学上許容される塩。 （９）置換分αが、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、
及び水酸基からなる群から選択される基を示すチアゾリ
ジンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩。 （１０）置換分αが、C1-C6アルキル基、及び水酸基か
らなる群から選択される基を示すチアゾリジンジオン化
合物又はその薬理学上許容される塩。
いて、好適には、 （１）Ｗが、C1-C4アルキル基、C6-C10アリール基(置換
分αを１乃至５個有していてもよい。)、単環式複素芳
香環基(置換分αを１乃至３個有していてもよい。)、又
はC7-C12アラルキル基(アリール上に置換分αを１乃至
５個有していてもよい。)を示すチアゾリジンジオン化
合物又はその薬理学上許容される塩。 （２）Ｗが、C1-C4アルキル基、フェニル基(置換分αを
１乃至５個有していてもよい。)、ピリジル基(置換分α
を１乃至３個有していてもよい。)、又はベンジル基(ア
リール上に置換分αを１乃至３個有していてもよい。)
を示すチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容
される塩。 （３）Ｗが、C1-C4アルキル基、又はフェニル基(置換分
αを１乃至５個有していてもよい。)を示すチアゾリジ
ンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩。 （４）Ｗが、フェニル基(置換分αを１乃至５個有して
いてもよい。)を示すチアゾリジンジオン化合物又はそ
の薬理学上許容される塩。 （５）Ｘが、酸素原子を示すチアゾリジンジオン化合物
又はその薬理学上許容される塩。 （６）Ｘが、硫黄原子を示すチアゾリジンジオン化合物
又はその薬理学上許容される塩。 （７）Ｙが、＝ＣＨ−基を示すチアゾリジンジオン化合
物又はその薬理学上許容される塩。 （８）Ｙが、窒素原子を示すチアゾリジンジオン化合物
又はその薬理学上許容される塩。 （９）置換分αが、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、
及び水酸基からなる群から選択される基を示すチアゾリ
ジンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩。 （１０）置換分αが、C1-C6アルキル基、及び水酸基か
らなる群から選択される基を示すチアゾリジンジオン化
合物又はその薬理学上許容される塩。
【００６７】また、上記一般式(I)の構造を有する化合
物において、次の化合物も好適である。 （１１）Ｗが、フェニル基(置換分αを１乃至５個有し
ていてもよい。)を示す。
物において、次の化合物も好適である。 （１１）Ｗが、フェニル基(置換分αを１乃至５個有し
ていてもよい。)を示す。
【００６８】Ｘは、酸素原子を示す。
【００６９】Ｙは、＝ＣＨ−基を示す。
【００７０】置換分αが、C1-C6アルキル基、及び水酸
基からなる群から選択される基を示す、チアゾリジンジ
オン化合物又はその薬理学上許容される塩。本発明のPP
ARγ活性化作用剤として、更に好適には次の化合物を挙
げることができるが、本発明のPPARγ活性化作用剤はこ
れらの化合物に限定されるものではない。
基からなる群から選択される基を示す、チアゾリジンジ
オン化合物又はその薬理学上許容される塩。本発明のPP
ARγ活性化作用剤として、更に好適には次の化合物を挙
げることができるが、本発明のPPARγ活性化作用剤はこ
れらの化合物に限定されるものではない。
【００７１】
【化１１】
【００７２】
【表１】
【００７３】上記表において、好適には、例示化合物番
号、１ 5-[4-(6-メトキシ-1-メチルベンズイミダゾー
ル-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオ
ン、３ 5-[4-[6-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチル
ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾ
リジン-2,4-ジオン、５ 5-[4-[6-(3-ヒドロキシフェノ
キシ)-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベ
ンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、６ 5-[4-[6-(4-ヒ
ドロキシ-3-メチルフェノキシ)-1-メチルベンズイミダ
ゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジ
オン、９ 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェノ
キシ)-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベ
ンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、１０ 5-[4-[6-(4-
ヒドロキシ-2,3-ジメチルフェノキシ)-1-メチルベンズ
イミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-
2,4-ジオン、１３ 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-2,3,5-トリ
メチルフェノキシ)-1-メチルベンズイミダゾール-2-イ
ルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、１４
5-[4-[5-(4-ヒドロキシ-2,3,5-トリメチルフェノキ
シ)-3-メチルイミダゾ[5,4-ｂ]ピリジン-2-イルメトキ
シ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、１５ 5-[4-[6
-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェノキシ)-1-
メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]
チアゾリジン-2,4-ジオン、１６ 5-[4-(6-ペンタフル
オロフェノキシ-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメ
トキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、及び１８
5-[4-(6-ベンジルオキシ-1-メチルベンズイミダゾー
ル-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオ
ン、並びにその薬理学上許容される塩を挙げることがで
きる。
号、１ 5-[4-(6-メトキシ-1-メチルベンズイミダゾー
ル-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオ
ン、３ 5-[4-[6-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチル
ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾ
リジン-2,4-ジオン、５ 5-[4-[6-(3-ヒドロキシフェノ
キシ)-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベ
ンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、６ 5-[4-[6-(4-ヒ
ドロキシ-3-メチルフェノキシ)-1-メチルベンズイミダ
ゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジ
オン、９ 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェノ
キシ)-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベ
ンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、１０ 5-[4-[6-(4-
ヒドロキシ-2,3-ジメチルフェノキシ)-1-メチルベンズ
イミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-
2,4-ジオン、１３ 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-2,3,5-トリ
メチルフェノキシ)-1-メチルベンズイミダゾール-2-イ
ルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、１４
5-[4-[5-(4-ヒドロキシ-2,3,5-トリメチルフェノキ
シ)-3-メチルイミダゾ[5,4-ｂ]ピリジン-2-イルメトキ
シ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、１５ 5-[4-[6
-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェノキシ)-1-
メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]
チアゾリジン-2,4-ジオン、１６ 5-[4-(6-ペンタフル
オロフェノキシ-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメ
トキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、及び１８
5-[4-(6-ベンジルオキシ-1-メチルベンズイミダゾー
ル-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオ
ン、並びにその薬理学上許容される塩を挙げることがで
きる。
【００７４】更に好適には、例示化合物番号、１ 5-[4
-(6-メトキシ-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメト
キシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、６ 5-[4-[6
-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェノキシ)-1-メチルベンズ
イミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-
2,4-ジオン、１０ 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-2,3-ジメチ
ルフェノキシ)-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメ
トキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、１３ 5-
[4-[6-(4-ヒドロキシ-2,3,5-トリメチルフェノキシ)-1-
メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]
チアゾリジン-2,4-ジオン、１５ 5-[4-[6-(2-クロロ-4
-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェノキシ)-1-メチルベンズ
イミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-
2,4-ジオン、及び１８ 5-[4-(6-ベンジルオキシ-1-メ
チルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チ
アゾリジン-2,4-ジオン、並びにその薬理学上許容され
る塩を挙げることができる。
-(6-メトキシ-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメト
キシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、６ 5-[4-[6
-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェノキシ)-1-メチルベンズ
イミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-
2,4-ジオン、１０ 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-2,3-ジメチ
ルフェノキシ)-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメ
トキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、１３ 5-
[4-[6-(4-ヒドロキシ-2,3,5-トリメチルフェノキシ)-1-
メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]
チアゾリジン-2,4-ジオン、１５ 5-[4-[6-(2-クロロ-4
-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェノキシ)-1-メチルベンズ
イミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-
2,4-ジオン、及び１８ 5-[4-(6-ベンジルオキシ-1-メ
チルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チ
アゾリジン-2,4-ジオン、並びにその薬理学上許容され
る塩を挙げることができる。
【００７５】また、次の化合物も本発明のPPARγ活性化
作用剤として好適である。
作用剤として好適である。
【００７６】WO95/18125号公報に記載されている、
【００７７】
【化１２】
【００７８】4-[4-[2-(2-フェニル-5-メチル-4-オキサ
ゾリル)エトキシ]ベンジル-3,5-イソオキサゾリジンジ
オン又はその薬理学上許容される塩。当該化合物の製法
は、WO95/18125号公報に記載されており、当該化合物が
PPARγを活性化することは、J.Terasaki et al, Diabet
ologia, 41(4), pp400-409(1998)に記載されている。
ゾリル)エトキシ]ベンジル-3,5-イソオキサゾリジンジ
オン又はその薬理学上許容される塩。当該化合物の製法
は、WO95/18125号公報に記載されており、当該化合物が
PPARγを活性化することは、J.Terasaki et al, Diabet
ologia, 41(4), pp400-409(1998)に記載されている。
【００７９】特開平6-247945号公報に記載されている、
【００８０】
【化１３】
【００８１】5-[6-(2-フルオロベンジルオキシ)-2-ナフ
チル]メチル-2,4-チアゾリジンジオン又はその薬理学上
許容される塩。当該化合物の製法は、特開平6-247945号
公報に記載されており、当該化合物がPPARγを活性化す
ることは、Mauricio J.Reginato et al, J.Bio.Chem, 2
73(49), pp32679-32684(1998)に記載されている。
チル]メチル-2,4-チアゾリジンジオン又はその薬理学上
許容される塩。当該化合物の製法は、特開平6-247945号
公報に記載されており、当該化合物がPPARγを活性化す
ることは、Mauricio J.Reginato et al, J.Bio.Chem, 2
73(49), pp32679-32684(1998)に記載されている。
【００８２】WO97/31907号公報に記載されている、
【００８３】
【化１４】
【００８４】2(S)-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[4
-[2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エトキ
シ]フェニル]プロピオン酸又はその薬理学上許容される
塩。当該化合物の製法及び当該化合物がPPARγ活性化作
用を有することは、WO97/31907号公報に記載されてい
る。
-[2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エトキ
シ]フェニル]プロピオン酸又はその薬理学上許容される
塩。当該化合物の製法及び当該化合物がPPARγ活性化作
用を有することは、WO97/31907号公報に記載されてい
る。
【００８５】特開平9-48771号公報に記載されている、
【００８６】
【化１５】
【００８７】N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-5-(2,
４-ジオキソチアゾリジン-5-イル)メチル-2-メトキシベ
ンズアミド又はその薬理学上許容される塩。当該化合物
の製法は、特開平9-48771号公報に記載されており、当
該化合物がPPARγを活性化することは、K.Murakami et
al, Diabetes, 47, pp1841-1847(1998)に記載されてい
る。
４-ジオキソチアゾリジン-5-イル)メチル-2-メトキシベ
ンズアミド又はその薬理学上許容される塩。当該化合物
の製法は、特開平9-48771号公報に記載されており、当
該化合物がPPARγを活性化することは、K.Murakami et
al, Diabetes, 47, pp1841-1847(1998)に記載されてい
る。
【００８８】本発明の一方の有効成分であるRXR活性化
作用剤は、RXRと結合することにより、レチノイン酸や
レチノイン酸様の生理活性を有する化合物(レチノイド)
の作用を増強する作用を有する化合物である。
作用剤は、RXRと結合することにより、レチノイン酸や
レチノイン酸様の生理活性を有する化合物(レチノイド)
の作用を増強する作用を有する化合物である。
【００８９】本発明の有効成分であるRXR活性化作用剤
としては、代表的なものとして、例えばJ.Thibonnet et
al, Synlett, 1, pp141-143(1999)、特開平6-107542号
公報、及びWO94/15901号公報に記載されている化合物を
挙げることができる。
としては、代表的なものとして、例えばJ.Thibonnet et
al, Synlett, 1, pp141-143(1999)、特開平6-107542号
公報、及びWO94/15901号公報に記載されている化合物を
挙げることができる。
【００９０】以下に本発明の有効成分であるRXR活性化
作用剤として代表的な化合物の構造式を示す。
作用剤として代表的な化合物の構造式を示す。
【００９１】
【化１６】
【００９２】ATRAの化合物名は、(E,E,E,E)-3,7-ジメチ
ル-9-[2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル]-2,
4,6,8-ノナテトラエン酸（オールトランス-レチノイン
酸）である。ATRAの製法は、J.Thibonnet et al, Synle
tt, 1, pp141-143(1999)に記載されており、ATRAがその
まま或いはその一部が9-シス-レチノイン酸に変換され
ることによりRXRに作用することが、特表平10-511948号
公報に記載されている。
ル-9-[2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル]-2,
4,6,8-ノナテトラエン酸（オールトランス-レチノイン
酸）である。ATRAの製法は、J.Thibonnet et al, Synle
tt, 1, pp141-143(1999)に記載されており、ATRAがその
まま或いはその一部が9-シス-レチノイン酸に変換され
ることによりRXRに作用することが、特表平10-511948号
公報に記載されている。
【００９３】9-シス-レチノイン酸は、特開平6-107542
号公報に記載され、その化合物名は、(E,Z,E,E)-3,7-ジ
メチル-9-[2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イ
ル]-2,4,6,8-ノナテトラエン酸（9-シス-レチノイン
酸）である。9-シス-レチノイン酸の製法及び9-シス-レ
チノイン酸がRXR活性化作用剤であることは、M.F.Boehm
etal, J.Med.Chem., 37, pp408-414(1994)に記載され
ている。
号公報に記載され、その化合物名は、(E,Z,E,E)-3,7-ジ
メチル-9-[2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イ
ル]-2,4,6,8-ノナテトラエン酸（9-シス-レチノイン
酸）である。9-シス-レチノイン酸の製法及び9-シス-レ
チノイン酸がRXR活性化作用剤であることは、M.F.Boehm
etal, J.Med.Chem., 37, pp408-414(1994)に記載され
ている。
【００９４】LG100268は、WO94/15901号公報に記載さ
れ、その化合物名は6-[1-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,
6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)シクロプロピ
ル]ニコチン酸である。当該化合物の製法及び当該化合
物がRXR活性化作用剤であることは、WO94/15901号公報
に記載されている。
れ、その化合物名は6-[1-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,
6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)シクロプロピ
ル]ニコチン酸である。当該化合物の製法及び当該化合
物がRXR活性化作用剤であることは、WO94/15901号公報
に記載されている。
【００９５】タルグレチンは、WO94/15901号公報に記載
され、その化合物名は6-[1-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-
5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エテニル]安
息香酸である。当該化合物の製法及び当該化合物がRXR
活性化作用剤であることは、WO94/15901号公報に記載さ
れている。
され、その化合物名は6-[1-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-
5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エテニル]安
息香酸である。当該化合物の製法及び当該化合物がRXR
活性化作用剤であることは、WO94/15901号公報に記載さ
れている。
【００９６】本発明の有効成分であるPPARγ活性化作用
剤及びRXR活性化作用剤は、常法に従って塩にすること
ができる。そのような塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；
カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル
塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無
機塩；ｔ-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モ
ルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキ
ルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミ
ン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジル
エチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン
塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジル-N-フェネチル
アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム
塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような
有機塩等のアミン塩；フッ化水素酸、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸
塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベン
ゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のようなアリ
ールスルホン酸塩；グルタミン酸、アスパラギン酸等の
ようなアミノ酸の塩；フマール酸、コハク酸、クエン
酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸
の塩等の有機酸；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸
塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げること
ができ、PPARγ活性化作用剤の塩として好適にはハロゲ
ン化水素酸塩又は有機酸塩であり、更に好適には塩酸塩
である。
剤及びRXR活性化作用剤は、常法に従って塩にすること
ができる。そのような塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；
カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル
塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無
機塩；ｔ-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モ
ルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキ
ルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミ
ン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジル
エチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン
塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジル-N-フェネチル
アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム
塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような
有機塩等のアミン塩；フッ化水素酸、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸
塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベン
ゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のようなアリ
ールスルホン酸塩；グルタミン酸、アスパラギン酸等の
ようなアミノ酸の塩；フマール酸、コハク酸、クエン
酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸
の塩等の有機酸；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸
塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げること
ができ、PPARγ活性化作用剤の塩として好適にはハロゲ
ン化水素酸塩又は有機酸塩であり、更に好適には塩酸塩
である。
【００９７】また、本発明の化合物は、大気中に放置し
ておいたり、再結晶することにより、水分を吸収し、吸
着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような
溶媒和物を形成する場合には、これら全て本発明に包含
される。
ておいたり、再結晶することにより、水分を吸収し、吸
着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような
溶媒和物を形成する場合には、これら全て本発明に包含
される。
【００９８】更に、本発明の化合物は、他のある種の溶
媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような
ものも本発明に包含される。
媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような
ものも本発明に包含される。
【００９９】本発明の有効成分であるPPARγ活性化作用
剤及びRXR活性化作用剤には種々の異性体が存在する場
合がある。例えば、前記一般式(I)の構造を有するチア
ゾリジンジオン化合物のチアゾリジン環は不斉炭素を含
み、また、置換基上にも不斉炭素が存在する場合がある
ので、光学異性体を有する。これら異性体の各々、或は
それらの任意の割合の化合物いずれも本発明に包含され
る。
剤及びRXR活性化作用剤には種々の異性体が存在する場
合がある。例えば、前記一般式(I)の構造を有するチア
ゾリジンジオン化合物のチアゾリジン環は不斉炭素を含
み、また、置換基上にも不斉炭素が存在する場合がある
ので、光学異性体を有する。これら異性体の各々、或は
それらの任意の割合の化合物いずれも本発明に包含され
る。
【０１００】そのような異性体は、各々の異性体の原料
化合物を用いて本発明の化合物を合成するか又は合成し
た本発明の化合物を所望により通常の分割法若しくは分
離法を用いて分割することにより得ることができる。
化合物を用いて本発明の化合物を合成するか又は合成し
た本発明の化合物を所望により通常の分割法若しくは分
離法を用いて分割することにより得ることができる。
【０１０１】更に、本発明には生体内において代謝され
て本発明の化合物又は薬理上許容される塩に変換される
化合物、いわゆるプロドラッグも全て含むものである。
当該プロドラッグとしては、例えば、本発明の一般式
(I)を有する化合物がフェノール性水酸基を有する場合
に、当該水酸基が生体内で加水分解のような生物学的方
法により開裂し得る保護基により保護された化合物をい
う。
て本発明の化合物又は薬理上許容される塩に変換される
化合物、いわゆるプロドラッグも全て含むものである。
当該プロドラッグとしては、例えば、本発明の一般式
(I)を有する化合物がフェノール性水酸基を有する場合
に、当該水酸基が生体内で加水分解のような生物学的方
法により開裂し得る保護基により保護された化合物をい
う。
【０１０２】「生体内で加水分解のような生物学的方法
により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリ−のフェノール性水酸
基又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導
体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注
射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる
化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出すること
により決定できる。
により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリ−のフェノール性水酸
基又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導
体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注
射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる
化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出すること
により決定できる。
【０１０３】このような保護基としては、例えばホルミ
ルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1-ホルミルオ
キシエチル、1-アセトキシエチル、1-プロピオニルオキ
シエチル、1-ブチリルオキシエチル、1-ピバロイルオキ
シエチルのような1-(低級脂肪族アシルオキシ)低級アル
キル基；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカ
ルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメ
チル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキ
シカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオ
キシメチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル、1-
(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(プロポキシカ
ルボニルオキシ)エチル、1-(イソプロポキシカルボニル
オキシ)エチル、1-(ブトキシカルボニルオキシ)エチ
ル、1-(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(t-
ブトキシカルボニルオキシ)エチルのような1-(低級アル
コキシカルボニルオキシ)アルキル基；及びフタリジ
ル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのよう
なフタリジル基を挙げることができる。
ルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1-ホルミルオ
キシエチル、1-アセトキシエチル、1-プロピオニルオキ
シエチル、1-ブチリルオキシエチル、1-ピバロイルオキ
シエチルのような1-(低級脂肪族アシルオキシ)低級アル
キル基；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカ
ルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメ
チル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキ
シカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオ
キシメチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル、1-
(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(プロポキシカ
ルボニルオキシ)エチル、1-(イソプロポキシカルボニル
オキシ)エチル、1-(ブトキシカルボニルオキシ)エチ
ル、1-(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(t-
ブトキシカルボニルオキシ)エチルのような1-(低級アル
コキシカルボニルオキシ)アルキル基；及びフタリジ
ル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのよう
なフタリジル基を挙げることができる。
【０１０４】
【発明の実施の形態】本発明における癌の予防及び治療
は、PPARγ活性化作用剤及びRXR活性化作用剤を併用し
て用いることにより行われる。即ち、1種又は２種以上
のPPARγ活性化作用剤と1種又は２種以上のRXR活性化作
用剤とを、同時に又は逐次的に使用することにより、各
々の単剤と比べ優れた効果を示すものである。
は、PPARγ活性化作用剤及びRXR活性化作用剤を併用し
て用いることにより行われる。即ち、1種又は２種以上
のPPARγ活性化作用剤と1種又は２種以上のRXR活性化作
用剤とを、同時に又は逐次的に使用することにより、各
々の単剤と比べ優れた効果を示すものである。
【０１０５】ここで「同時に」とは、1種又は２種以上
のPPARγ活性化作用剤と1種又は２種以上のRXR活性化作
用剤とを、配合剤の形態で又はこれらの薬剤を物理的に
混合することが好ましくない場合にはこれらの薬剤を個
々に、同時に投与することをいう。
のPPARγ活性化作用剤と1種又は２種以上のRXR活性化作
用剤とを、配合剤の形態で又はこれらの薬剤を物理的に
混合することが好ましくない場合にはこれらの薬剤を個
々に、同時に投与することをいう。
【０１０６】「逐次的に」とは、個々の単剤を適当な間
隔をおいて相前後して投与することをいう。
隔をおいて相前後して投与することをいう。
【０１０７】また、投与すべき1種又は２種以上のPPAR
γ活性化作用剤と1種又は２種以上のRXR活性化作用剤が
合わせて３種以上ある場合には、「同時に又は逐次的
に」とは、それらを同時に又は逐次的に投与してもよ
く、２種以上を同時に投与し残りの薬剤を逐次的に投与
したり、或いは２種以上を逐次的に投与し残りの薬剤を
同時に投与してもよい。
γ活性化作用剤と1種又は２種以上のRXR活性化作用剤が
合わせて３種以上ある場合には、「同時に又は逐次的
に」とは、それらを同時に又は逐次的に投与してもよ
く、２種以上を同時に投与し残りの薬剤を逐次的に投与
したり、或いは２種以上を逐次的に投与し残りの薬剤を
同時に投与してもよい。
【０１０８】また、ここでいう癌とは、肉腫・癌種・白
血病等を指し、これらには、繊維肉腫・脂肪肉腫・骨肉
腫・血管肉腫・肺癌・胃癌・大腸癌・乳癌・前立腺癌・腎臓
癌・肝臓癌・膵臓癌・食道癌・舌癌・脳腫瘍・喉頭癌・膀胱癌・
卵巣癌・急性白血病・慢性白血病・リンパ腫等が含まれ
る。
血病等を指し、これらには、繊維肉腫・脂肪肉腫・骨肉
腫・血管肉腫・肺癌・胃癌・大腸癌・乳癌・前立腺癌・腎臓
癌・肝臓癌・膵臓癌・食道癌・舌癌・脳腫瘍・喉頭癌・膀胱癌・
卵巣癌・急性白血病・慢性白血病・リンパ腫等が含まれ
る。
【０１０９】本発明PPARγ活性化作用剤及びRXR活性化
作用剤である薬剤は、それ自体或は適宜の薬理学的に許
容される賦形剤、滑沢剤等と混合し、例えば散剤・顆粒
剤・錠剤・カプセル剤等による経口的又は注射剤若しく
は坐剤等による非経口的に投与することができる。
作用剤である薬剤は、それ自体或は適宜の薬理学的に許
容される賦形剤、滑沢剤等と混合し、例えば散剤・顆粒
剤・錠剤・カプセル剤等による経口的又は注射剤若しく
は坐剤等による非経口的に投与することができる。
【０１１０】ここで、「賦形剤」としては、例えば乳
糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのよう
な糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプ
ン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セ
ルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デ
キストラン；プルランのような有機系賦形剤；軽質無水
珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪
酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸
水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよう
な炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦
形剤を挙げることができる。
糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのよう
な糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプ
ン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セ
ルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デ
キストラン；プルランのような有機系賦形剤；軽質無水
珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪
酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸
水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよう
な炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦
形剤を挙げることができる。
【０１１１】「滑沢剤」としては、例えばステアリン
酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリ
カ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジ
ピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；
フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸
ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸
水和物のような珪酸類；上記澱粉誘導体を挙げることが
できる。
酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリ
カ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジ
ピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；
フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸
ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸
水和物のような珪酸類；上記澱粉誘導体を挙げることが
できる。
【０１１２】本発明において使用されるPPARγ活性化作
用剤とRXR活性化作用剤である薬剤の投与形態は、好適
には経口的投与である。従って、２系統の薬剤は、それ
ぞれ単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的
に1個の単位投与形態に調整することができる。
用剤とRXR活性化作用剤である薬剤の投与形態は、好適
には経口的投与である。従って、２系統の薬剤は、それ
ぞれ単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的
に1個の単位投与形態に調整することができる。
【０１１３】本発明において使用されるPPARγ活性化作
用剤とRXR活性化作用剤の投与量と投与比率は、個々の
薬剤の活性・患者(温血動物、特に人間)の症状・年齢・
体重等の種々の条件により大幅に変化し得るが、一般的
に、PPARγ活性化作用剤及びRXR活性化作用剤のそれぞ
れの１回当りの経口投与量は、下限として０．００５mg
/kg 体重（好ましくは、０．０５mg/kg 体重）、上限と
して、５００mg/kg 体重（好ましくは、５０mg/kg 体
重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として
０．００１mg/kg 体重（好ましくは、０．０１mg/kg 体
重）、上限として、５０mg/kg 体重（好ましくは、５mg
/kg 体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与する
ことが望ましい。
用剤とRXR活性化作用剤の投与量と投与比率は、個々の
薬剤の活性・患者(温血動物、特に人間)の症状・年齢・
体重等の種々の条件により大幅に変化し得るが、一般的
に、PPARγ活性化作用剤及びRXR活性化作用剤のそれぞ
れの１回当りの経口投与量は、下限として０．００５mg
/kg 体重（好ましくは、０．０５mg/kg 体重）、上限と
して、５００mg/kg 体重（好ましくは、５０mg/kg 体
重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として
０．００１mg/kg 体重（好ましくは、０．０１mg/kg 体
重）、上限として、５０mg/kg 体重（好ましくは、５mg
/kg 体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与する
ことが望ましい。
【０１１４】また、PPARγ活性化作用剤とRXR活性化作
用剤の投与比率も大幅に変わりうるが、一般的に、重量
比で1：２００乃至２００：１の範囲内であり得る。
用剤の投与比率も大幅に変わりうるが、一般的に、重量
比で1：２００乃至２００：１の範囲内であり得る。
【０１１５】
【実施例】実施例１ PPARγ活性化作用 CHO細胞（チャイニーズハムスターオバリアン細胞）にP
PARγ応答性遺伝子（脂肪細胞分化マーカー遺伝子であ
るaP2のエンハンサー領域）を導入したaP2-12細胞を用
いたルシフェラーゼアッセイと呼ばれるレポーターアッ
セイにより、PPARγ活性化作用を測定した。
PARγ応答性遺伝子（脂肪細胞分化マーカー遺伝子であ
るaP2のエンハンサー領域）を導入したaP2-12細胞を用
いたルシフェラーゼアッセイと呼ばれるレポーターアッ
セイにより、PPARγ活性化作用を測定した。
【０１１６】aP2-12細胞を96ウェルプレートに2×104ce
ll/ウェル播種し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の試
験化合物をDMSO濃度が0.1％になるように添加した。試
験化合物の濃度は1nM、10nM、100nM、1μM、10μMとし
た。試験化合物を添加後、細胞を24時間培養し、PBS
（リン酸緩衝食塩水）で洗浄後、30μlのピッカジーン
細胞溶解液(東洋インキ社）を用いて細胞溶解液を調整
した。その後、細胞溶解液10μlをMicrolite 1白色プレ
ート（DYNEXTECHNOLOGIES社）に分注し、各ウェルに50
μlのピッカジーン発光基質液（東洋インキ社）を添加
することによってルシフェラーゼ活性を測定した。測定
はルミノメーターML3000（Dynatech Laboratorie社）を
用い、発光基質液添加2秒後から10秒間の発光量を測定
した。得られた発光量から飽和発光量の1/2量を示す試
験化合物の濃度をエクセル（マイクロソフト社）を用い
て1次関数近似値として計算し、試験化合物のPPARγ活
性化作用におけるEC50値（μM）を求めた。
ll/ウェル播種し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の試
験化合物をDMSO濃度が0.1％になるように添加した。試
験化合物の濃度は1nM、10nM、100nM、1μM、10μMとし
た。試験化合物を添加後、細胞を24時間培養し、PBS
（リン酸緩衝食塩水）で洗浄後、30μlのピッカジーン
細胞溶解液(東洋インキ社）を用いて細胞溶解液を調整
した。その後、細胞溶解液10μlをMicrolite 1白色プレ
ート（DYNEXTECHNOLOGIES社）に分注し、各ウェルに50
μlのピッカジーン発光基質液（東洋インキ社）を添加
することによってルシフェラーゼ活性を測定した。測定
はルミノメーターML3000（Dynatech Laboratorie社）を
用い、発光基質液添加2秒後から10秒間の発光量を測定
した。得られた発光量から飽和発光量の1/2量を示す試
験化合物の濃度をエクセル（マイクロソフト社）を用い
て1次関数近似値として計算し、試験化合物のPPARγ活
性化作用におけるEC50値（μM）を求めた。
【０１１７】
【表２】
【０１１８】表２から明らかなように、本発明のPPARγ
活性化作用剤は、トログリタゾン、ロジグリタゾン及び
ピオグリタゾンよりも優れたPPARγ活性化作用を示すも
のである。
活性化作用剤は、トログリタゾン、ロジグリタゾン及び
ピオグリタゾンよりも優れたPPARγ活性化作用を示すも
のである。
【０１１９】従って、本発明のPPARγ活性化作用剤とRX
R活性化作用剤との併用からなる薬剤は、トログリタゾ
ン、ロジグリタゾン又はピオグリタゾンとRXR活性化作
用剤との併用からなる薬剤よりも、優れた癌細胞増殖抑
制作用を有することが示唆されるものである。
R活性化作用剤との併用からなる薬剤は、トログリタゾ
ン、ロジグリタゾン又はピオグリタゾンとRXR活性化作
用剤との併用からなる薬剤よりも、優れた癌細胞増殖抑
制作用を有することが示唆されるものである。
【０１２０】実施例２ ヒト急性前骨髄性白血病細胞株
HL-60細胞に対する抗腫瘍効果の増強 1群9匹のBALB/cヌードマウス(雌性、6週齢)の皮下に、
ヒト急性前骨髄性白血病細胞株HL-60の腫瘍片(5mm×5mm
角)を移植した。被検化合物は、2.5％ジメチルアセトア
ミド含有5％エマルフォア生食にて懸濁し、移植翌日〜4
日、7日〜11日、14日〜18日目に1日1回、計14回経口投
与した。
HL-60細胞に対する抗腫瘍効果の増強 1群9匹のBALB/cヌードマウス(雌性、6週齢)の皮下に、
ヒト急性前骨髄性白血病細胞株HL-60の腫瘍片(5mm×5mm
角)を移植した。被検化合物は、2.5％ジメチルアセトア
ミド含有5％エマルフォア生食にて懸濁し、移植翌日〜4
日、7日〜11日、14日〜18日目に1日1回、計14回経口投
与した。
【０１２１】効果の判定は腫瘍の短径(mm)及び長径(mm)
を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式によ
り移植後21日目の腫瘍増殖抑制率(GI％)で評価した。
を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式によ
り移植後21日目の腫瘍増殖抑制率(GI％)で評価した。
【０１２２】ＧＩ(％)＝（１-Ａ/Ｂ）×１００ Ａ：化合物投与群の21日目の平均腫瘍体積(*) Ｂ：無処置対照群の21日目の平均腫瘍体積(*) *：腫瘍体積とは、１/２×[腫瘍長径]×[腫瘍短径]2を
いう。
いう。
【０１２３】結果を表３にまとめた。
【０１２４】
【表３】
【０１２５】表３から、ヒト急性前骨髄性白血病細胞の
増殖は、PPARγ活性化作用剤である例示化合物１の塩酸
塩及びRXR活性化作用剤であるタルグレチンそれぞれの
単剤投与よりも、両化合物の併用投与により顕著に抑制
されることが明らかとなった。
増殖は、PPARγ活性化作用剤である例示化合物１の塩酸
塩及びRXR活性化作用剤であるタルグレチンそれぞれの
単剤投与よりも、両化合物の併用投与により顕著に抑制
されることが明らかとなった。
【０１２６】即ち、表３によれば、タルグレチンの単独
投与は、ヒト急性前骨髄性白血病細胞の増殖抑制には効
果を示していない。しかし、タルグレチンは、例示化合
物１の塩酸塩と併用することにより、例示化合物１の塩
酸塩の単独投与によるヒト急性前骨髄性白血病細胞の増
殖抑制効果を明らかに増強している。従って、実施例２
の実験結果は、PPARγ活性化作用剤とRXR活性化作用剤
との併用による相乗的な癌細胞増殖抑制効果を示すもの
である。
投与は、ヒト急性前骨髄性白血病細胞の増殖抑制には効
果を示していない。しかし、タルグレチンは、例示化合
物１の塩酸塩と併用することにより、例示化合物１の塩
酸塩の単独投与によるヒト急性前骨髄性白血病細胞の増
殖抑制効果を明らかに増強している。従って、実施例２
の実験結果は、PPARγ活性化作用剤とRXR活性化作用剤
との併用による相乗的な癌細胞増殖抑制効果を示すもの
である。
【０１２７】実施例３ ヒト胃癌株St-40細胞に対する
抗腫瘍効果の増強 1群10匹のBALB/cヌードマウス(雌性、6週齢)の皮下に、
ヒト胃癌株St-40の腫瘍片(5mm×5mm角)を移植した。被
検化合物は、2.5％ジメチルアセトアミド含有5％エマル
フォア生食にて懸濁し、移植翌日〜4日、7日〜11日、14
日〜18日目、21日〜25日目に1日1回、計19回経口投与し
た。
抗腫瘍効果の増強 1群10匹のBALB/cヌードマウス(雌性、6週齢)の皮下に、
ヒト胃癌株St-40の腫瘍片(5mm×5mm角)を移植した。被
検化合物は、2.5％ジメチルアセトアミド含有5％エマル
フォア生食にて懸濁し、移植翌日〜4日、7日〜11日、14
日〜18日目、21日〜25日目に1日1回、計19回経口投与し
た。
【０１２８】効果の判定は腫瘍の短径(mm)及び長径(mm)
を電子デジタルノギスで計測し、実施例１と同じく移植
後28日目の腫瘍増殖抑制率(GI％)を算出した。
を電子デジタルノギスで計測し、実施例１と同じく移植
後28日目の腫瘍増殖抑制率(GI％)を算出した。
【０１２９】結果を表４にまとめた。
【０１３０】
【表４】
【０１３１】表４から、ヒト胃癌細胞の増殖は、PPARγ
活性化作用剤である例示化合物１の塩酸塩及びRXR活性
化作用剤であるLG100268それぞれの単剤投与よりも、両
化合物の併用投与により顕著に抑制されることが明らか
となった。
活性化作用剤である例示化合物１の塩酸塩及びRXR活性
化作用剤であるLG100268それぞれの単剤投与よりも、両
化合物の併用投与により顕著に抑制されることが明らか
となった。
【０１３２】即ち、表４によれば、LG100268の単独投与
は、ヒト胃癌細胞の増殖抑制にはほとんど効果を示して
いない。しかし、例示化合物１の塩酸塩と併用すること
により、例示化合物１の塩酸塩の単独投与によるヒト胃
癌細胞の増殖抑制効果を明らかに増強している。従っ
て、実施例３の実験結果は、PPARγ活性化作用剤とRXR
活性化作用剤との併用による相乗的な癌細胞増殖抑制効
果を示すものである。
は、ヒト胃癌細胞の増殖抑制にはほとんど効果を示して
いない。しかし、例示化合物１の塩酸塩と併用すること
により、例示化合物１の塩酸塩の単独投与によるヒト胃
癌細胞の増殖抑制効果を明らかに増強している。従っ
て、実施例３の実験結果は、PPARγ活性化作用剤とRXR
活性化作用剤との併用による相乗的な癌細胞増殖抑制効
果を示すものである。
【０１３３】実施例４ ヒト急性前骨髄性白血病細胞HL
-60に対する癌細胞増殖抑制活性の増強 HL-60細胞を96wellプレ−トに1×103cells/well播種
し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の薬剤をDMSO濃度が
0.1％になるように添加した。薬剤の濃度はPPARγ活性
化剤として例示化合物１８を10μM、RXR活性化剤として
LG100268を1μMで検討した（n=4）。薬剤を添加後、細
胞は5日間培養した。その後、MTS（プロメガ（株））試
薬を各40μl/well添加し、37℃、5％CO2下で2時間培養
後、各wellのOD490をMICROPLATE READER（BIO RAD）を
用いて測定した。細胞増殖抑制活性は、各群の平均吸光
度から下記の式により算出した。
-60に対する癌細胞増殖抑制活性の増強 HL-60細胞を96wellプレ−トに1×103cells/well播種
し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の薬剤をDMSO濃度が
0.1％になるように添加した。薬剤の濃度はPPARγ活性
化剤として例示化合物１８を10μM、RXR活性化剤として
LG100268を1μMで検討した（n=4）。薬剤を添加後、細
胞は5日間培養した。その後、MTS（プロメガ（株））試
薬を各40μl/well添加し、37℃、5％CO2下で2時間培養
後、各wellのOD490をMICROPLATE READER（BIO RAD）を
用いて測定した。細胞増殖抑制活性は、各群の平均吸光
度から下記の式により算出した。
【０１３４】
【数１】 結果は表５に示した。
【０１３５】
【表５】
【０１３６】表５から、ヒト急性前骨髄性白血病細胞の
増殖はPPARγ活性化剤である例示化合物１８及びRXR活
性化剤であるLG100268それぞれの単剤投与よりも、両化
合物の併用投与により顕著に抑制されることが明らかと
なった。
増殖はPPARγ活性化剤である例示化合物１８及びRXR活
性化剤であるLG100268それぞれの単剤投与よりも、両化
合物の併用投与により顕著に抑制されることが明らかと
なった。
【０１３７】実施例５ ヒト大腸癌細胞COL-2-JCKに対
する癌細胞増殖抑制活性の増強 COL-2-JCK細胞を96wellプレ−トに4×103cells/well播
種し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の薬剤をDMSO濃度
が0.1％になるように添加した。薬剤の濃度はPPARγ活
性化剤として例示化合物１８を10μM、RXR活性化剤とし
てタルグレチンあるいはLG100268を10μMで検討した（n
=4）。薬剤を添加後、細胞は4日間培養した。その後、5
0％トリクロロ酢酸（和光純薬工業）を各50μl/well添
加して1時間4℃で固定し、水道水で洗浄後、0.4％スル
ホローダミンB（Molecular Probe社）−1％酢酸溶液を1
50μl/well添加して室温で30分染色し、1％酢酸で洗浄
した。プレートを風乾した後に10mMトリスを150μl/wel
l添加し、各wellのOD490をMICROPLATE READER（BIO RA
D）を用いて測定した。細胞増殖抑制活性は、各群の平
均吸光度から下記の式により算出した。
する癌細胞増殖抑制活性の増強 COL-2-JCK細胞を96wellプレ−トに4×103cells/well播
種し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の薬剤をDMSO濃度
が0.1％になるように添加した。薬剤の濃度はPPARγ活
性化剤として例示化合物１８を10μM、RXR活性化剤とし
てタルグレチンあるいはLG100268を10μMで検討した（n
=4）。薬剤を添加後、細胞は4日間培養した。その後、5
0％トリクロロ酢酸（和光純薬工業）を各50μl/well添
加して1時間4℃で固定し、水道水で洗浄後、0.4％スル
ホローダミンB（Molecular Probe社）−1％酢酸溶液を1
50μl/well添加して室温で30分染色し、1％酢酸で洗浄
した。プレートを風乾した後に10mMトリスを150μl/wel
l添加し、各wellのOD490をMICROPLATE READER（BIO RA
D）を用いて測定した。細胞増殖抑制活性は、各群の平
均吸光度から下記の式により算出した。
【０１３８】
【数２】 結果は表６に示した。
【０１３９】
【表６】
【０１４０】表６から、ヒト大腸癌細胞の増殖はPPARγ
活性化剤である例示化合物１８及びRXR活性化剤であるL
G100268又はタルグレチンそれぞれの単剤投与よりも、
両活性化剤の併用投与により顕著に抑制されることが明
らかとなった。製剤例 本発明の化合物を有効成分とする薬剤は、例えば次の方
法により製造することができる。
活性化剤である例示化合物１８及びRXR活性化剤であるL
G100268又はタルグレチンそれぞれの単剤投与よりも、
両活性化剤の併用投与により顕著に抑制されることが明
らかとなった。製剤例 本発明の化合物を有効成分とする薬剤は、例えば次の方
法により製造することができる。
【０１４１】錠剤 5-[4-(6-メトキシ-1-メチルベンズイミダゾール-2-イル
メトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩(例
示化合物１の塩酸塩) 4.0mg、タルグレチン100.0mg、
乳糖 244.0mg、トウモロコシデンプン 50.0g及びステ
アリン酸マグネシウム 2.0mgの粉末を混合した後、打
錠機により打錠すると1錠400mgの錠剤が得られる。
メトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩(例
示化合物１の塩酸塩) 4.0mg、タルグレチン100.0mg、
乳糖 244.0mg、トウモロコシデンプン 50.0g及びステ
アリン酸マグネシウム 2.0mgの粉末を混合した後、打
錠機により打錠すると1錠400mgの錠剤が得られる。
【０１４２】
【発明の効果】本発明の、１種又は２種以上のPPARγ活
性化作用剤及び１種又は２種以上のRXR活性化作用剤と
を同時に又は逐次的に使用することによる医薬組成物
は、癌(特に、人間の癌)を予防及び治療するにあたり有
用である。
性化作用剤及び１種又は２種以上のRXR活性化作用剤と
を同時に又は逐次的に使用することによる医薬組成物
は、癌(特に、人間の癌)を予防及び治療するにあたり有
用である。
【０１４３】即ち本発明は、新規な抗腫瘍性物質とし
て、１種又は２種以上のPPARγ活性化作用剤及び１種又
は２種以上のRXR活性化作用剤とを同時に又は逐次的に
使用することによる、医薬組成物を提供するものであ
る。
て、１種又は２種以上のPPARγ活性化作用剤及び１種又
は２種以上のRXR活性化作用剤とを同時に又は逐次的に
使用することによる、医薬組成物を提供するものであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/455 Ａ６１Ｋ 31/455 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 // Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (72)発明者 島崎 尚美 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 藤田 岳 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC52 CC62 DD25 DD51 EE01 4C084 AA18 MA02 NA05 ZB261 ZB262 4C086 AA02 BC19 BC69 BC82 GA07 GA09 MA02 MA04 NA05 ZB26 4C206 AA02 DA05 DA17 KA01 MA02 MA04 NA05 ZB26
Claims (11)
- 【請求項１】癌を予防又は治療するための、１種又は２
種以上のPPARγ活性化作用剤及び１種又は２種以上のRX
R活性化作用剤とを同時に又は逐次的に使用することに
よる、医薬組成物。 - 【請求項２】請求項１において、 PPARγ活性化作用剤が、一般式(I) 【化１】 [式中、 Ｗは、水素原子、C1-C6アルキル基、C6-C10アリール基
(後述する置換分αを１乃至５個有していてもよい。)、
単環式複素芳香環基(後述する置換分αを１乃至４個有
していてもよい。)、又はC7-C12アラルキル基(アリール
上に後述する置換分αを１乃至５個有していてもよ
い。)を示す。Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示す。Ｙ
は、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示す。置換分αは、C1-C
6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子、及び
水酸基からなる群から選択される基を示す。]で表され
るチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容され
る塩である癌を予防又は治療するための医薬組成物。 - 【請求項３】請求項２において、 Ｗが、C1-C4アルキル基、又はフェニル基(置換分αを１
乃至５個有していてもよい。)を示すチアゾリジンジオ
ン化合物又はその薬理学上許容される塩である癌を予防
又は治療するための医薬組成物。 - 【請求項４】請求項２において、 Ｗが、フェニル基(置換分αを１乃至５個有していても
よい。)を示すチアゾリジンジオン化合物又はその薬理
学上許容される塩である癌を予防又は治療するための医
薬組成物。 - 【請求項５】請求項２乃至請求項４から選択されるいず
れか１項において、 Ｘが、酸素原子を示すチアゾリジンジオン化合物又はそ
の薬理学上許容される塩である癌を予防又は治療するた
めの医薬組成物。 - 【請求項６】請求項２乃至請求項５から選択されるいず
れか１項において、 Ｙが、＝ＣＨ−基を示すチアゾリジンジオン化合物又は
その薬理学上許容される塩である癌を予防又は治療する
ための医薬組成物。 - 【請求項７】請求項２乃至請求項６から選択されるいず
れか１項において、 置換分αが、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、及び水
酸基からなる群から選択される基を示すチアゾリジンジ
オン化合物又はその薬理学上許容される塩である癌を予
防又は治療するための医薬組成物。 - 【請求項８】請求項１において、 PPARγ活性化作用剤が、 5-[4-(6-メトキシ-1-メチルベンズイミダゾール-2-イル
メトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェノキシ)-1-メチル
ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾ
リジン-2,4-ジオン、 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-2,3-ジメチルフェノキシ)-1-メ
チルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チ
アゾリジン-2,4-ジオン、 5-[4-[6-(4-ヒドロキシ-2,3,5-トリメチルフェノキシ)-
1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジ
ル]チアゾリジン-2,4-ジオン、 5-[4-[6-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェノ
キシ)-1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベ
ンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、若しくは、 5-[4-(6-ベンジルオキシ-1-メチルベンズイミダゾール-
2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、
又はその薬理学上許容される塩である癌を予防又は治療
するための医薬組成物。 - 【請求項９】請求項１において、 PPARγ活性化作用剤が、 4-[4-[2-(2-フェニル-5-メチル-4-オキサゾリル)エトキ
シ]ベンジル-3,5-イソオキサゾリジンジオン、 5-[6-(2-フルオロベンジルオキシ)-2-ナフチル]メチル-
2,4-チアゾリジンジオン、 2(S)-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[4-[2-(5-メチ
ル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エトキシ]フェニ
ル]プロピオン酸、若しくは、 N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-5-(2,４-ジオキソ
チアゾリジン-5-イル)メチル-2-メトキシベンズアミ
ド、又はその薬理学上許容される塩である癌を予防又は
治療するための医薬組成物。 - 【請求項１０】請求項１乃至請求項９から選択されるい
ずれか１項において、 RXR活性化作用剤が、ATRA、9-シス-レチノイン酸、LG10
0268、又はタルグレチンである癌を予防又は治療するた
めの医薬組成物。 - 【請求項１１】請求項１乃至請求項９から選択されるい
ずれか１項において、 RXR活性化作用剤が、LG100268又はタルグレチンである
癌を予防又は治療するための医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001241740A JP2002128700A (ja) | 2000-08-16 | 2001-08-09 | 癌を予防及び治療するための医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000246910 | 2000-08-16 | ||
| JP2000-246910 | 2000-08-16 | ||
| JP2001241740A JP2002128700A (ja) | 2000-08-16 | 2001-08-09 | 癌を予防及び治療するための医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002128700A true JP2002128700A (ja) | 2002-05-09 |
Family
ID=26598013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001241740A Pending JP2002128700A (ja) | 2000-08-16 | 2001-08-09 | 癌を予防及び治療するための医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002128700A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004083574A (ja) * | 2002-06-25 | 2004-03-18 | Sankyo Co Ltd | 利尿剤及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化剤を含有する医薬組成物 |
| JP2005200419A (ja) * | 2004-01-16 | 2005-07-28 | National Health Research Inst | 癌治療法 |
-
2001
- 2001-08-09 JP JP2001241740A patent/JP2002128700A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004083574A (ja) * | 2002-06-25 | 2004-03-18 | Sankyo Co Ltd | 利尿剤及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化剤を含有する医薬組成物 |
| JP2005200419A (ja) * | 2004-01-16 | 2005-07-28 | National Health Research Inst | 癌治療法 |
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