JP2002114681A

JP2002114681A - ***不全治療剤

Info

Publication number: JP2002114681A
Application number: JP2000307236A
Authority: JP
Inventors: Yoshinori Iga; 由則伊賀; Keiji Hayashi; 圭二林
Original assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 2000-10-06
Filing date: 2000-10-06
Publication date: 2002-04-16

Abstract

(57)【要約】【課題】新規な***不全治療剤の提供。【解決手段】スピロオキサチオランキヌクリジン誘
導体及びその酸付加塩、特に２−メチルスピロ（1, 3−
オキサチオラン−5, 3'）キヌクリジン塩酸付加塩を有
効成分とする、***不全治療剤。【効果】 ***不全に対し優れた効果を有するものであ
り、特に心臓への影響が少ない医薬として有用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、スピロオキサチオ
ランキヌクリジン誘導体及びその酸付加塩を有効成分と
する、***不全治療剤に関する。本発明製剤は、***不
全に対し優れた効果を有するものであり、特に心臓への
影響が少ない医薬として有用である。

【０００２】

【従来の技術】***不全とは、***時に有効な***が得
られないために満足な***が行えない状態を指し、いわ
ゆる性機能障害の一つに位置付けられている。ペニスが
***する仕組みとして、ふだんは平滑筋細胞が動脈を圧
迫し、陰茎海綿体に血液が流れ込みすぎないようコント
ロールされているが、性的な興奮を覚えると、平滑筋細
胞を弛緩させる化学物質の分泌が促進され、その結果、
動脈が拡張して血液が増し、陰茎海綿体が血液で満たさ
れる。同時に、組織の膨張によって静脈が圧迫されるの
で、血液の流出が妨げられ、ペニスが***する。***不
全は、何らかの原因により、このシステムが機能しない
状態を意味する。***不全は、器質性、心因性、混合
性、その他に分けられる。原因として、***不全は、加
齢とともに増える傾向にあるが、これは加齢とともに心
疾患、糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化症などの基
礎疾患が増えることや、これらの基礎疾患を治療するに
あたって服用される降圧剤、抗うつ薬、血糖降下剤など
の薬剤の使用も原因となり得る。その他の要因として
は、喫煙、運動不足、偏食、過剰なアルコールの摂取、
ストレス、骨盤外傷、骨盤神経叢に影響を及ぼす手術な
どがある。米国での疫学調査では、***不全などの何ら
かの障害があって満足な***ができない人は５０歳代で
５０％、７０歳代では７０％の頻度であることが報告さ
れている。日本では、***不全患者は約９００万人と推
定されており、大きな問題となっている。

【０００３】***不全の治療としては、原因となる薬物
の投与中止、心理療法、経口薬、陰圧式***法などの非
侵襲的治療法と、海綿体注射、プロステーシス手術、動
脈・静脈の手術などの侵襲的治療法があるが、後者の侵
襲的治療法が適応されるのは極めて稀である。非侵襲的
治療法として最近承認された経口薬は、心臓への作用が
あるために、ニトログリセリンなどの硝酸剤を服用する
患者には禁忌であり、また性行為自身が心臓に負担をか
ける行為であるため、望ましいものとは言い難い。***
不全の治療としては、***の前に、手軽に処置ができ、
直ちに効果を表し、かつ４時間以上の長時間にわたって
***が持続しないものが望ましく、特に心臓などへの副
作用がないことが必要であるが、未だこれらを満足する
方法が確立されるに至っていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上述の
状況に鑑み、即効性の***作用を有し、かつ心臓などへ
の副作用が少ない化合物を鋭意探索の結果、中枢神経等
の疾患の治療剤として知られているスピロオキサチオラ
ンキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩が、***作用
をもたらすことを見出した。従って本発明は、スピロオ
キサチオランキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を
有効成分とする、***不全治療剤を提供することを課題
とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、スピロオキサ
チオランキヌクリジン誘導体及びその酸付加塩を有効成
分とする、***不全治療剤に関する。本発明製剤は、勃
起不全に対し優れた効果を有するものであり、特に心臓
への影響が少ない医薬として有用である。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明製剤の有効成分であるスピ
ロオキサチオランキヌクリジン誘導体及びその酸付加塩
は、次の一般式（Ｉ）で表される。

【０００７】

【化２】（式中、R¹及びR²は、同一であっても異なるものであっ
てもよく、各々水素、アルキル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、アリール又はジアリールメチロール、又は
１以上のアリール基で置換されたアルキルである。）

【０００８】本発明におけるアルキルとは、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-
ブチル、アミル、ヘキシル等の炭素数１〜６の低級アル
キルを意味し、またアリールとしては、フェニル、トリ
ル、キシリル、ジフェニル、ジフェニルメチル等を例示
することができる。

【０００９】本発明に用いられるスピロオキサチオラン
キヌクリジン誘導体及びその酸付加塩は、特開昭61-280
497 号公報に開示されている公知の化合物であり、経口
あるいは非経口投与により効率的に吸収されるものであ
る。又、毒性は、マウスへの経口投与でLD₅₀が約100mg/
kgであることが知られている（特開昭61-280497 号公
報）。本発明で使用されるスピロオキサチオランキヌク
リジン誘導体としては、以下の化合物が挙げられる。 (1) ２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5,
3'）キヌクリジン (2) ２−ジフェニルメチルスピロ（1, 3−オキサチオラ
ン−5, 3'）キヌクリジン (3) ２−メチル−２−フェニルスピロ（1, 3−オキサチ
オラン−5. 3'）キヌクリジン (4) シス−２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−
5, 3'）キヌクリジン塩酸付加塩

【００１０】これらの化合物は、幾何学的異性体、鏡像
体、ジアステレオマーあるいはラセミ体を持つ。本発明
ではこれらのいずれを用いてもよい。また酸付加塩には
塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、乳酸、酒石酸、
コハク酸、マレイン酸等の無機酸あるいは有機酸との酸
付加塩がある。これらの化合物のうち、２−メチルスピ
ロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3'）キヌクリジン塩酸
付加塩を用いるのが好ましく、特に好ましくはシス体、
あるいはシス体及びトランス体の混合物であって、その
シス体含量を多く含む化合物を用いることが好ましい。
本発明の有効成分であるスピロオキサチオランキヌクリ
ジン誘導体またはその酸付加塩としては、２−メチルス
ピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3'）キヌクリジン塩
酸付加塩、特にそのシス体を用いることが好ましい。

【００１１】本発明のスピロオキサチオランキヌクリジ
ン誘導体の製造は、特開昭61-280497 号公報に記載され
ている方法に従い得ることができる。例えば、式（II）
に示すように、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチ
ルキヌクリジンを、式R¹−CO−R²（R¹及びR²は前記と同
様の基を示す）で表されるカルボニル化合物と反応さ
せ、反応混合物から目的化合物を単離することによって
容易に製造することができる。この反応式を示すと次の
とおりである。得られた化合物から光学異性体あるいは
その他の異性体を単離する方法としては、例えば特開昭
61-280497 号公報あるいは特開平2-22280 号公報に記載
される方法が挙げられる。

【００１２】

【化３】

【００１３】本発明の***不全治療剤は、ヒト及び動物
に対し安全で優れた医薬として、経口的あるいは非経口
的に投与することができる。疾患の治療のために投与す
る場合は、本発明の有効成分として用いられる化合物を
主成分とし、単独あるいは薬理的に許容される医薬製剤
担体等と配合し、経口的、非経口的、局所的又は直腸的
に投与するのに適した製剤組成物、例えばカプセル剤、
錠剤、粉末包装剤、顆粒剤、注射剤、軟膏剤、クリー
ム、エアゾール剤、乳液、ローション、坐剤などの形態
で投与される。更には、コンドーム等の避妊具に付着さ
せた形態で適用することもできる。

【００１４】経口的使用に適した製剤としては、例えば
カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような
固形組成物、シロップ、懸濁液のような液状組成物など
が挙げられる。本発明において、カプセル剤、錠剤、顆
粒剤等の経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マン
ニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスター
チ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。この
種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊
剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色
剤、香料等を使用することができる。結合剤としては、
例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラ
チン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、結晶性セルロース、エチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどが挙
げられる。又、崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒド
ロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ースなどが挙げられる。又、界面活性剤としては、ラウ
リル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エス
テル、ポリソルベート80などが挙げられる。又、滑沢剤
としては、タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂
肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレ
ングリコールなどが挙げられる。又、流動性促進剤とし
ては、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、
合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムなどが挙
げられる。

【００１５】さらに、経口的に投与する場合、懸濁液、
エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投
与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭
剤、着色剤などを含有させてもよい。これらの剤型に
は、有効成分化合物を１〜95重量％含むことが望まし
い。

【００１６】非経口的投与に適した製剤としては、例え
ば注射剤などが挙げられる。この非経口剤は常法に従っ
て製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食
塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカ
セイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール等を用いることができ
る。さらに、必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を
加えてもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、
バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により
水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製
することもできる。更に、必要に応じて適宜、等張化
剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。注射
剤としては、例えば塩の形で通常の注射用水などに溶か
してもよいし、医学上許容される油又は液体の混合物中
で、懸濁液又はエマルジョンのような注射可能な形態に
することができる。この場合、ベンジルアルコールのよ
うな抗菌剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、緩衝
剤、浸透圧調節用試薬、溶解補助剤などを含有させても
よい。この注射剤は、有効成分化合物を 0.1〜５重量％
含むことが望ましく、静注、動注、筋注あるいは皮下注
射などの形で用いることができる。

【００１７】局所的又は直腸的な投与に適した製剤とし
ては、例えば軟膏、クリーム、エアゾール、乳液、ロー
ション、坐剤など挙げられる。軟膏は、通常使用される
基剤等を添加し、常法により調製される。更に、Azone
（一般名Laurocapram）などの吸収促進剤を含有しても
よい。これらの剤型では、有効成分化合物を 0.5〜30重
量％含むことが望ましい。坐剤は、通常使用される製剤
用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カ
カオ油脂、脂肪酸トリグリセライドなどを含有してもよ
く、有効成分化合物を１〜95重量％含むことが望まし
い。

【００１８】又、これらの製剤組成物は、公知の方法に
より、患者に投与後、活性成分が急速に放出されるよう
に、また徐放的に放出されるように、或いは遅れて放出
されるように製剤化することができる。

【００１９】本発明製剤の投与量は、その製剤形態、投
与方法、使用目的及びこれを適用される患者の年齢、体
重、病状に応じて適宜設定され一定ではないが、一般的
には製剤中に含有される有効成分の量が成人一人当た
り、約１０mg〜約１ｇの範囲が適当である。製剤中の有
効成分量は、この投与量に従って適宜設定される。

【００２０】

【実施例】以下の実施例をもって本発明を更に詳細に説
明するが、これらは単に例示するのみであり、本発明は
これらによって何ら限定されるものではない。

【００２１】

【実施例１】本発明薬剤による***促進作用 Wistar系雄ラット（9〜12週齢）（日本チャールス・リ
バー社）をペントバルビタールナトリウム（20 mg/kg腹
腔内投与＋40 mg/kg皮下投与）（ダイナボット社）で麻
酔し、背位に保定した。測定中は直腸温を38℃に保持し
た。陰茎を***から露出させ、ポリエチレンチューブ
（夏目製作所社）に接続した25G針（テルモ社）を右あ
るいは左の海綿体に刺入した。ポリエチレンチューブの
他端は、圧トランスデューサー（Statham社）に接続
し、ポリグラフ（日本光電社）を用いて圧の変化を記録
した。大腿静脈に留置したポリエチレンチューブを介し
て、特開昭61-280497 号公報の方法に従って製造したシ
ス−２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5,
3'）キヌクリジン塩酸付加塩を10 mg/kg静脈内投与し、
陰茎内圧の変化を観察した。結果を図１に示す。この結
果、シス−２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−
5, 3'）キヌクリジン塩酸付加塩投与後、陰茎内圧は投
与前の約2.2倍（ベース圧13mmHg、最大圧28mmHg）に上
昇し、その後約15分程度投与前を上回る圧が持続するこ
とが確認された。従って、本発明の有効成分である化合
物が、***促進作用を有することが明らかとなった。

【００２２】

【実施例２】本発明薬剤の***促進作用（電気的刺激に
よる） Wistar系雄ラット（９〜12週齢）（日本チャールス・リ
バー社）をペントバルビタールナトリウム（20 mg/kg腹
腔内投与＋40 mg/kg皮下投与）（ダイナボット社）で麻
酔し、背位に保定した。測定中は直腸温を38℃に保持し
た。腹部正中を切開し、膀胱および精嚢腺を脇に寄せて
海綿体神経を露出させた。神経を周囲結合組織から分離
し白金製双極電極（ユニークメディカル社）に乗せた。
陰茎を***から露出させ、ポリエチレンチューブ（夏目
製作所社）に接続した25G針（テルモ社）を右あるいは
左の海綿体に刺入した。ポリエチレンチューブの他端
は、圧トランスデューサー（Statham社）に接続し、ポ
リグラフ（日本光電社）を用いて圧の変化を記録した。
電気刺激装置を用いて、持続時間5 m秒の矩形波（電圧
6、8あるいは10 V）、20Hz、20秒間の条件で、海綿体神
経を刺激し、陰茎内圧の変化を測定した。その後、大腿
静脈に留置したポリエチレンチューブを介して、シス−
２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3'）キ
ヌクリジン塩酸付加塩の10 mg/kgを静脈内投与し、その
約4分後に投与前と同様の刺激を与え、陰茎内圧の変化
を観察した。シス−２−メチルスピロ（1, 3−オキサチ
オラン−5, 3'）キヌクリジン塩酸付加塩投与前に10 V
で刺激した時の、陰茎内圧の変化（基線と最大反応の
差）を100％とした時の、投与前後の各刺激電圧での反
応百分率を、表１に示す。この結果、シス−２−メチル
スピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3'）キヌクリジン
塩酸付加塩投与後では、同じ刺激強度の投与前と比べて
最大２倍程度の内圧上昇が認められた。従って、本発明
の有効成分である化合物は、***反応を促進することが
明らかになった。

【００２３】

【表１】

【００２４】

【実施例３】血圧・心拍数への影響無麻酔下において、Wister系雄性ラット（９〜１２週
齢、日本チャールス・リバー社）各５〜６匹にシス−２
−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3'）キヌ
クリジン塩酸付加塩の30mg/kg、ないしは溶媒である蒸
留水を経口投与し、血圧は腹大動脈に留置した圧トラン
スデューサー（Statham社）を介し、ひずみ圧力用アン
プ（日本光電社）を用いて測定した。心拍数は、血圧脈
波より導出した信号を瞬時心拍計ユニット（日本光電
社）で計測した。結果を図２及び図３に示す。この結
果、平均血圧及び心拍数は、シス−２−メチルスピロ
（1, 3−オキサチオラン−5, 3'）キヌクリジン塩酸付
加塩30mg/kg投与群と溶媒投与群で有意差は認められな
かった。従って、本発明の有効成分である化合物による
血圧や心拍数への影響は無いことが明らかとなった。

【００２５】

【実施例４】製剤の製造製造例１：カプセル剤常法により、以下の組成を有するカプセル剤を製造し
た。シス−２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3'）キヌクリジン塩酸付加塩 10ｇ低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） 20ｇ架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（架橋CMC-Na）５ｇステアリン酸マグネシウム２ｇ乳糖適量 100ｇ 3号カプセルに以下の組成物を各々200mg充填し、シス−
２−メチルスピロ（1,3−オキサチオラン−5, 3'）キヌ
クリジン塩酸付加塩を１カプセル中に20mg含有するカプ
セル剤500個を得た。

【００２６】製造例２：錠剤常法により、以下の組成を有する錠剤を製造した。シス−２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3'）キヌクリジン塩酸付加塩 20ｇ低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC) 10ｇ結晶性セルロース 15ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC） 10ｇステアリン酸マグネシウム１ｇ乳糖適量 100ｇ１錠当たりの総重量が150mgとなるよう調製し、シス−
２−メチルスピロ（1,3−オキサチオラン−5, 3'）キヌ
クリジン塩酸付加塩を１錠中に30mg含有する錠剤660個
を得た。

【００２７】製造例３：軟膏剤常法により、以下の組成を有する、シス−２−メチルス
ピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジ
ン塩酸付加塩の20％含有軟膏剤を製造した。シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン塩酸付加塩２ｇプラスティベースハイドロフィリック適量 10ｇ

【００２８】製造例４：注射剤常法により、以下の組成を有する0.5%注射剤を製造し
た。シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン塩酸付加塩１ｇブドウ糖 10ｇ注射用蒸留水適量 200ml

【００２９】

【発明の効果】本発明により、スピロオキサチオランキ
ヌクリジン誘導体及びその酸付加塩を有効成分とする勃
起不全治療剤が提供される。本発明の製剤は***不全に
対し優れた効果を有するものであり、特に心臓への影響
がない医薬として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１における、本発明製剤による***促
進作用を示す。

【図２】実施例３における、本発明製剤及び溶媒投与
後の、ラットの平均血圧を示す。

【符号の説明】

○：溶媒投与群 ●：本発明製剤投与群

【図３】実施例３における、本発明製剤及び溶媒投与
後の、ラットの心拍数を示す。

【符号の説明】

○：溶媒投与群 ●：本発明製剤投与群

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C071 AA04 BB02 CC01 CC11 CC21 EE22 FF06 GG01 LL01 4C086 AA01 AA02 CB31 GA13 GA16 MA01 MA04 NA06 NA14 ZA81 ZC01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）で表されるスピロオキ
サチオランキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を有
効成分とする、***不全治療剤。【化１】（式中、R¹及びR²は、同一であっても異なるものであっ
てもよく、各々水素、アルキル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、アリール又はジアリールメチロール、又は
１以上のアリール基で置換されたアルキルである。）
【請求項２】スピロオキサチオランキヌクリジン誘導
体酸付加塩が、２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラ
ン−5, 3'）キヌクリジン塩酸付加塩である、請求項１
記載の治療剤。
【請求項３】２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラ
ン−5, 3'）キヌクリジン塩酸付加塩がシス体である、
請求項２記載の治療剤。