JP2002104960A - ビタミンｋ含有組成物 - Google Patents
ビタミンｋ含有組成物Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】保存安定性、特に光安定性と加温安定性に優れ
たビタミンＫ含有組成物およびその製造方法の提供。 【解決手段】ビタミンＫを配合してなる核に、中間皮膜
を被覆し、更に黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、三二酸化
鉄、ベンガラ、銅クロロフィリンナトリウム、黄色４号
アルミニウムレーキ及び／又は酸化チタンである着色剤
を含有する遮光性皮膜を被覆し、中間皮膜及び／又は遮
光性皮膜中に、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び
／又はポリビニルアルコールを含有してなるビタミンＫ
含有組成物とする。
たビタミンＫ含有組成物およびその製造方法の提供。 【解決手段】ビタミンＫを配合してなる核に、中間皮膜
を被覆し、更に黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、三二酸化
鉄、ベンガラ、銅クロロフィリンナトリウム、黄色４号
アルミニウムレーキ及び／又は酸化チタンである着色剤
を含有する遮光性皮膜を被覆し、中間皮膜及び／又は遮
光性皮膜中に、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び
／又はポリビニルアルコールを含有してなるビタミンＫ
含有組成物とする。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、保存安定性、特に
光安定性と加温安定性に優れたビタミンＫ含有組成物お
よびその製造方法に関する。
光安定性と加温安定性に優れたビタミンＫ含有組成物お
よびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】脂溶性ビタミンであるメナテトレノン、
フィトナジオン等のビタミンＫは、生体における強い止
血作用を有し、低プロトロンビン血症、新生児低プロト
ロンビン血症、出血等の治療剤として広く使用されてい
るが、光に非常に不安定である為、製剤化にあたっては
種々の工夫がなされている。カプセル剤としては、光に
不安定なビタミンＫを覆うカプセル皮膜中に着色剤、安
定化剤を含有させた製剤化技術が知られており、例え
ば,特開昭４２ー４０６２号公報および特開昭６１ー２
７５２１４号公報には油脂中に溶解させたメナテトレノ
ンの遮光を行うために、軟カプセル基剤中に酸化チタ
ン、食用赤色４号、食用赤色５号、食用赤色２号、食用
赤色３号、食用赤色１０２号等の着色剤を添加した経口
用メナテトレノン軟カプセルが開示され、特開昭６３ー
２１５６４１号公報には、カプセルゼラチン皮膜中にカ
ラメルとアミノ酸を配合することによりビタミンＫ等の
光安定性が向上したゼラチン皮膜組成物が開示されてい
る。しかし、散剤、顆粒剤、細粒剤等への適用した例は
ほとんど知られておらず、例えば、特開２０００ー７５
８３号公報に、光に不安定な脂溶性薬物、油状成分並び
に、黄色及び/又は赤色の着色剤を水溶性高分子溶液中
に均一に乳化、分散又は懸濁させ、製剤化助剤を加えて
混合、造粒又はコーティングし、乾燥してなる光安定性
の向上した製剤が、開示されているにすぎない。しかし
ながら、この方法によってもビタミンＫを含有する散
剤、顆粒剤、細粒剤等の光安定化効果は十分ではなく、
これら散剤、顆粒剤、細粒剤のバラ包装やその院内調剤
における安定性が危惧される。
フィトナジオン等のビタミンＫは、生体における強い止
血作用を有し、低プロトロンビン血症、新生児低プロト
ロンビン血症、出血等の治療剤として広く使用されてい
るが、光に非常に不安定である為、製剤化にあたっては
種々の工夫がなされている。カプセル剤としては、光に
不安定なビタミンＫを覆うカプセル皮膜中に着色剤、安
定化剤を含有させた製剤化技術が知られており、例え
ば,特開昭４２ー４０６２号公報および特開昭６１ー２
７５２１４号公報には油脂中に溶解させたメナテトレノ
ンの遮光を行うために、軟カプセル基剤中に酸化チタ
ン、食用赤色４号、食用赤色５号、食用赤色２号、食用
赤色３号、食用赤色１０２号等の着色剤を添加した経口
用メナテトレノン軟カプセルが開示され、特開昭６３ー
２１５６４１号公報には、カプセルゼラチン皮膜中にカ
ラメルとアミノ酸を配合することによりビタミンＫ等の
光安定性が向上したゼラチン皮膜組成物が開示されてい
る。しかし、散剤、顆粒剤、細粒剤等への適用した例は
ほとんど知られておらず、例えば、特開２０００ー７５
８３号公報に、光に不安定な脂溶性薬物、油状成分並び
に、黄色及び/又は赤色の着色剤を水溶性高分子溶液中
に均一に乳化、分散又は懸濁させ、製剤化助剤を加えて
混合、造粒又はコーティングし、乾燥してなる光安定性
の向上した製剤が、開示されているにすぎない。しかし
ながら、この方法によってもビタミンＫを含有する散
剤、顆粒剤、細粒剤等の光安定化効果は十分ではなく、
これら散剤、顆粒剤、細粒剤のバラ包装やその院内調剤
における安定性が危惧される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記製剤化技術によっ
ても、製剤中に含有されるビタミンＫの光安定性は十分
ではなく、更なる改善、特にバラ包装や院内調剤に耐え
うる製剤が求められている。すなわち、光安定性を始め
として十分な安定性を有する散剤、顆粒剤及び/又は細
粒剤が求められている。以上の現状を鑑み、本発明は、
ビタミンＫを含有する組成物のより一層の安定化を目的
とするものであり、特に、散剤、顆粒剤、細粒剤等の光
安定性向上を図るものである。
ても、製剤中に含有されるビタミンＫの光安定性は十分
ではなく、更なる改善、特にバラ包装や院内調剤に耐え
うる製剤が求められている。すなわち、光安定性を始め
として十分な安定性を有する散剤、顆粒剤及び/又は細
粒剤が求められている。以上の現状を鑑み、本発明は、
ビタミンＫを含有する組成物のより一層の安定化を目的
とするものであり、特に、散剤、顆粒剤、細粒剤等の光
安定性向上を図るものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、ビタミンＫを
配合してなる核に、中間皮膜を被覆し、更に着色剤を含
有する遮光性皮膜を被覆してなるビタミンＫ含有組成物
である。ビタミンＫは、例えば、メナテトレノン、フィ
トナジオン又はメナジオンが挙げられる。尚、ビタミン
Ｋ含有組成物の剤形は特に限定されないが、経口製剤が
望ましく、特に望ましくは、散剤、顆粒剤、細粒剤、又
は錠剤である。
配合してなる核に、中間皮膜を被覆し、更に着色剤を含
有する遮光性皮膜を被覆してなるビタミンＫ含有組成物
である。ビタミンＫは、例えば、メナテトレノン、フィ
トナジオン又はメナジオンが挙げられる。尚、ビタミン
Ｋ含有組成物の剤形は特に限定されないが、経口製剤が
望ましく、特に望ましくは、散剤、顆粒剤、細粒剤、又
は錠剤である。
【０００５】本発明において、核とは、ビタミンＫを配
合した散剤、顆粒剤、細粒剤、又は錠剤などを意味す
る。ビタミンＫを配合してなる核は、ビタミンＫと製剤
化助剤を混合して造粒、整粒を施した散剤、顆粒剤、細
粒剤を使用しても良いし、またそれを打錠した錠剤を用
いてもよい。また、精製白糖、白糖・デンプン混合物若
しくは結晶セルロース等から成る球状顆粒をシード顆粒
として、その上にビタミンＫを必要に応じて賦形剤や結
合剤と共にコーティングを施した顆粒剤、細粒剤を使用
しても良いし、またそれを打錠した錠剤を用いてもよ
い。特に、以下の方法により、ビタミンＫを配合してな
る核を製造することにより、ビタミンＫの生体内吸収性
に極めて優れた組成物とすることができる。即ち、ビタ
ミンＫ及び油状成分を水溶性高分子溶液中に均一に乳
化、分散又は懸濁させ、製剤化助剤を加えて混合、造粒
又はコーティングし、乾燥して、必要に応じて整粒した
粉体を核として使用することにより、これに中間皮膜を
被覆し、更に着色剤を含有する遮光性皮膜を被覆してな
るビタミンＫ含有組成物は、生体内吸収性と安定性に優
れるという特性を有するのである。ここで、油状成分と
しては、植物油、合成油等が挙げられ、植物油として
は、例えば、大豆油、コーン油、コーン胚芽油、綿実
油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、ナタネ油等
が、合成油としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、飽和ポリグ
ルコール化グリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ル、デカグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる
が、特に好ましくは、グリセリン脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール脂肪酸エステル及び/又は飽和ポリグ
ルコール化グリセリドである。尚、飽和ポリグルコール
化グリセリドは、天然の水素添加ヒマシ油をポリエチレ
ングリコールでポリグリコリシスすることによって得ら
れ、モノ、ジ及びトリグリセリドとポリエチレングリコ
ールのモノ、ジ脂肪酸エステルを一定の比率で含んでい
る合成油であり、例えばGelucire（商品名）｛製造販売
Gattefosse社｝が挙げられる。水溶性高分子基剤とし
ては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロ
ース、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタア
クリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カ
ルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マク
ロゴールなどが挙げられるが、特に好ましくは、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプ
ロピルセルロースである。水溶性高分子溶液とは、上記
の水溶性高分子基剤を含む水溶液もしくは種々の有機溶
媒溶液もしくは含水有機溶媒溶液のいずれでも良い。ま
た、製剤化助剤とは、本発明にビタミンＫを配合してな
る核を製造する際に用いる賦形剤や添加剤を意味するも
のであり、例えば、乳糖、白糖、コーンスターチ、マン
ニット、デンプン、部分α化デンプン、結晶セルロー
ス、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、αー
シクロデキストリン、βーシクロデキストリン、γーシ
クロデキストリン、プルラン、アラビアゴム、ケイ酸
類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロー
ス、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアク
リレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カル
ボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロ
ゴール等を挙げることができる。また、本発明に係る光
に不安定な脂溶性薬物と油状成分との配合比率は、通
常、脂溶性薬物１重量部に対して油状成分０．１〜６０
重量部であり、好ましくは、０．５〜１０重量部であ
る。さらに、水溶性高分子溶液の濃度は、通常０．１〜
４０重量部であり、好ましくは、１〜２０重量部であ
る。製剤化助剤を添加して行う混合、造粒又はコーティ
ングは、通常用いられる装置により行うことができ、例
えば、流動層造粒装置、転動造粒装置、押し出し造粒装
置を使用することができる。得られた散剤、顆粒剤、細
粒剤等は必要に応じて崩壊剤、滑沢剤等を混合して錠剤
とすることもできる。
合した散剤、顆粒剤、細粒剤、又は錠剤などを意味す
る。ビタミンＫを配合してなる核は、ビタミンＫと製剤
化助剤を混合して造粒、整粒を施した散剤、顆粒剤、細
粒剤を使用しても良いし、またそれを打錠した錠剤を用
いてもよい。また、精製白糖、白糖・デンプン混合物若
しくは結晶セルロース等から成る球状顆粒をシード顆粒
として、その上にビタミンＫを必要に応じて賦形剤や結
合剤と共にコーティングを施した顆粒剤、細粒剤を使用
しても良いし、またそれを打錠した錠剤を用いてもよ
い。特に、以下の方法により、ビタミンＫを配合してな
る核を製造することにより、ビタミンＫの生体内吸収性
に極めて優れた組成物とすることができる。即ち、ビタ
ミンＫ及び油状成分を水溶性高分子溶液中に均一に乳
化、分散又は懸濁させ、製剤化助剤を加えて混合、造粒
又はコーティングし、乾燥して、必要に応じて整粒した
粉体を核として使用することにより、これに中間皮膜を
被覆し、更に着色剤を含有する遮光性皮膜を被覆してな
るビタミンＫ含有組成物は、生体内吸収性と安定性に優
れるという特性を有するのである。ここで、油状成分と
しては、植物油、合成油等が挙げられ、植物油として
は、例えば、大豆油、コーン油、コーン胚芽油、綿実
油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、ナタネ油等
が、合成油としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、飽和ポリグ
ルコール化グリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ル、デカグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる
が、特に好ましくは、グリセリン脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール脂肪酸エステル及び/又は飽和ポリグ
ルコール化グリセリドである。尚、飽和ポリグルコール
化グリセリドは、天然の水素添加ヒマシ油をポリエチレ
ングリコールでポリグリコリシスすることによって得ら
れ、モノ、ジ及びトリグリセリドとポリエチレングリコ
ールのモノ、ジ脂肪酸エステルを一定の比率で含んでい
る合成油であり、例えばGelucire（商品名）｛製造販売
Gattefosse社｝が挙げられる。水溶性高分子基剤とし
ては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロ
ース、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタア
クリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カ
ルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マク
ロゴールなどが挙げられるが、特に好ましくは、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプ
ロピルセルロースである。水溶性高分子溶液とは、上記
の水溶性高分子基剤を含む水溶液もしくは種々の有機溶
媒溶液もしくは含水有機溶媒溶液のいずれでも良い。ま
た、製剤化助剤とは、本発明にビタミンＫを配合してな
る核を製造する際に用いる賦形剤や添加剤を意味するも
のであり、例えば、乳糖、白糖、コーンスターチ、マン
ニット、デンプン、部分α化デンプン、結晶セルロー
ス、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、αー
シクロデキストリン、βーシクロデキストリン、γーシ
クロデキストリン、プルラン、アラビアゴム、ケイ酸
類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロー
ス、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアク
リレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カル
ボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロ
ゴール等を挙げることができる。また、本発明に係る光
に不安定な脂溶性薬物と油状成分との配合比率は、通
常、脂溶性薬物１重量部に対して油状成分０．１〜６０
重量部であり、好ましくは、０．５〜１０重量部であ
る。さらに、水溶性高分子溶液の濃度は、通常０．１〜
４０重量部であり、好ましくは、１〜２０重量部であ
る。製剤化助剤を添加して行う混合、造粒又はコーティ
ングは、通常用いられる装置により行うことができ、例
えば、流動層造粒装置、転動造粒装置、押し出し造粒装
置を使用することができる。得られた散剤、顆粒剤、細
粒剤等は必要に応じて崩壊剤、滑沢剤等を混合して錠剤
とすることもできる。
【０００６】ビタミンＫは、光照射下で極めて不安定で
ある為、ビタミンＫを配合してなる核に着色剤を含有す
る遮光性皮膜を被覆する必要がある。しかし、ビタミン
Ｋは加温加湿条件下で酸化分解し易い為、金属塩が主体
である着色剤を含有する遮光性皮膜との直接接触は好ま
しくない。そこで、ビタミンＫを配合してなる核と着色
剤を含有する遮光性皮膜の中間に、不活性な中間皮膜を
施すことが必要なのである。ここで不活性な中間皮膜と
は、ビタミンＫの安定性に悪影響を及ぼさない皮膜であ
り、ビタミンＫは加温・加湿保存下において酸化を受け
る為、特に、水分透過性及び酸素透過性の低い皮膜が好
ましい。不活性な中間皮膜は水溶性高分子、水不溶性高
分子、水溶解性物質、水分散性物質のいずれを含有して
いても良い。展延性のある膜を形成する主成分は、水溶
性高分子及び/又は水不溶性高分子であり、例えば、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコ
ール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、
エチルセルロース等が挙げられるが、望ましくは、水分
透過性及び酸素透過性の低いメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース及び/又はポリビニルアルコールであり、特に
望ましくは、メチルセルロースである。メチルセルロー
スは、特に、その水溶液の粘度が低く、顆粒、細粒、散
剤同士の粘着を生じにくい特性を有している。水溶性高
分子及び/又は水不溶性高分子を主成分とする皮膜中に
は、糖、糖アルコールなどの水溶解性物質、タルク、結
晶セルロース等の水分散性物質を添加してもよい。遮光
性皮膜も、水分透過性及び酸素透過性の低い皮膜が好ま
しい。展延性のある遮光性皮膜を形成する主成分は、水
溶性高分子及び/又は水不溶性高分子と着色剤である。
遮光性皮膜中の水溶性高分子及び/又は水不溶性高分子
としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーE、エチルセルロース等が挙げられる
が、望ましくは、水分透過性及び酸素透過性の低いメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース及び/又はポリビニルア
ルコールである。また、遮光性皮膜中に含有される着色
剤は、特に限定されないが、黄色、赤色、緑色及び/又
は白色の着色剤が望ましく、黄色の着色剤としては、例
えば黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号アルミニ
ウムレーキ及びベンガラを挙げられる。また、赤色の着
色剤としては、例えば、三二酸化鉄を、緑色の着色剤と
しては、例えば、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロ
ロフィリンカリウムを、白色の着色剤としては、例え
ば、酸化チタンを挙げることができる。本発明において
は、これらを単独で用いることもできるし、又は２種以
上を組み合わせて用いることもできる。本発明における
遮光性皮膜中の着色剤の配合比率は、５〜７０重量％で
あり、好ましくは１０〜６０重量％であり、更に好まし
くは２０〜５０重量％である。
ある為、ビタミンＫを配合してなる核に着色剤を含有す
る遮光性皮膜を被覆する必要がある。しかし、ビタミン
Ｋは加温加湿条件下で酸化分解し易い為、金属塩が主体
である着色剤を含有する遮光性皮膜との直接接触は好ま
しくない。そこで、ビタミンＫを配合してなる核と着色
剤を含有する遮光性皮膜の中間に、不活性な中間皮膜を
施すことが必要なのである。ここで不活性な中間皮膜と
は、ビタミンＫの安定性に悪影響を及ぼさない皮膜であ
り、ビタミンＫは加温・加湿保存下において酸化を受け
る為、特に、水分透過性及び酸素透過性の低い皮膜が好
ましい。不活性な中間皮膜は水溶性高分子、水不溶性高
分子、水溶解性物質、水分散性物質のいずれを含有して
いても良い。展延性のある膜を形成する主成分は、水溶
性高分子及び/又は水不溶性高分子であり、例えば、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコ
ール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、
エチルセルロース等が挙げられるが、望ましくは、水分
透過性及び酸素透過性の低いメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース及び/又はポリビニルアルコールであり、特に
望ましくは、メチルセルロースである。メチルセルロー
スは、特に、その水溶液の粘度が低く、顆粒、細粒、散
剤同士の粘着を生じにくい特性を有している。水溶性高
分子及び/又は水不溶性高分子を主成分とする皮膜中に
は、糖、糖アルコールなどの水溶解性物質、タルク、結
晶セルロース等の水分散性物質を添加してもよい。遮光
性皮膜も、水分透過性及び酸素透過性の低い皮膜が好ま
しい。展延性のある遮光性皮膜を形成する主成分は、水
溶性高分子及び/又は水不溶性高分子と着色剤である。
遮光性皮膜中の水溶性高分子及び/又は水不溶性高分子
としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーE、エチルセルロース等が挙げられる
が、望ましくは、水分透過性及び酸素透過性の低いメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース及び/又はポリビニルア
ルコールである。また、遮光性皮膜中に含有される着色
剤は、特に限定されないが、黄色、赤色、緑色及び/又
は白色の着色剤が望ましく、黄色の着色剤としては、例
えば黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号アルミニ
ウムレーキ及びベンガラを挙げられる。また、赤色の着
色剤としては、例えば、三二酸化鉄を、緑色の着色剤と
しては、例えば、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロ
ロフィリンカリウムを、白色の着色剤としては、例え
ば、酸化チタンを挙げることができる。本発明において
は、これらを単独で用いることもできるし、又は２種以
上を組み合わせて用いることもできる。本発明における
遮光性皮膜中の着色剤の配合比率は、５〜７０重量％で
あり、好ましくは１０〜６０重量％であり、更に好まし
くは２０〜５０重量％である。
【０００７】メナテトレノンは日本薬局方外医薬品規格
に、フィトナジオンは日本薬局方に収載されている物質
であり、市販のものを容易に入手可能である。黄色の着
色剤のうち黄色三二酸化鉄及び黄酸化鉄は、医薬品添加
物規格に、食用黄色４号アルミニウムレーキ及びベンガ
ラは食品添加物規格に収載されている物質であり、市販
のものを容易に入手可能である。さらに、赤色の着色剤
の三二酸化鉄は医薬品添加物規格品であり、緑色の着色
剤の銅クロロフィリンナトリウムは日本薬局方外医薬品
規格であり、白色の着色剤の酸化チタンは日本薬局方規
格品であり、市販のものを容易に入手できる。
に、フィトナジオンは日本薬局方に収載されている物質
であり、市販のものを容易に入手可能である。黄色の着
色剤のうち黄色三二酸化鉄及び黄酸化鉄は、医薬品添加
物規格に、食用黄色４号アルミニウムレーキ及びベンガ
ラは食品添加物規格に収載されている物質であり、市販
のものを容易に入手可能である。さらに、赤色の着色剤
の三二酸化鉄は医薬品添加物規格品であり、緑色の着色
剤の銅クロロフィリンナトリウムは日本薬局方外医薬品
規格であり、白色の着色剤の酸化チタンは日本薬局方規
格品であり、市販のものを容易に入手できる。
【０００８】また、本発明は、ビタミンＫを配合してな
る核に、中間皮膜を被覆し、更に着色剤を含有する遮光
性皮膜を被覆することを特徴とする安定なビタミンＫ含
有組成物の製造方法である。本発明に係る中間皮膜及び
遮光性皮膜は、ビタミンＫの光安定性及び加温加湿安定
性を確保する機能を有していることから、コーティング
時には、ビタミンＫを配合してなる核に対して十分に展
延して、核のいずれの部位に対しても均一の厚さに被覆
されることが望ましい。もし、皮膜の展延性が十分でな
く、皮膜の一部に薄い部分や脆弱な部分が存在すると、
その部分から水分や酸素が侵入すると共に、ビタミンＫ
が着色剤を含有する遮光性皮膜と直接に接触する為に、
ビタミンＫの分解が促進される為である。中間皮膜及び
遮光性皮膜のコーティング方法は、特に限定されず、例
えば、流動層造粒装置、遠心流動型造粒装置を用いたコ
ーティングが挙げられるが、望ましくは、流動層造粒装
置を用いたコーティングである。流動層コーティング装
置を用いたコーティングとしては、核を流動させて粉体
の上部から噴霧を行なう通常の流動層法、核を装置下部
の回転円板上で渦巻き状の転動をさせると共に低位置か
ら粉体粒子層内部に噴霧を行なう転動流動層法などがあ
げられるが、特に望ましくは、転動流動層法による流動
層コーティングである。転動流動法による流動層コーテ
ィングは、核表面における皮膜の展延性に極めて優れ、
表面の滑らかな皮膜を形成する方法であるからである。
る核に、中間皮膜を被覆し、更に着色剤を含有する遮光
性皮膜を被覆することを特徴とする安定なビタミンＫ含
有組成物の製造方法である。本発明に係る中間皮膜及び
遮光性皮膜は、ビタミンＫの光安定性及び加温加湿安定
性を確保する機能を有していることから、コーティング
時には、ビタミンＫを配合してなる核に対して十分に展
延して、核のいずれの部位に対しても均一の厚さに被覆
されることが望ましい。もし、皮膜の展延性が十分でな
く、皮膜の一部に薄い部分や脆弱な部分が存在すると、
その部分から水分や酸素が侵入すると共に、ビタミンＫ
が着色剤を含有する遮光性皮膜と直接に接触する為に、
ビタミンＫの分解が促進される為である。中間皮膜及び
遮光性皮膜のコーティング方法は、特に限定されず、例
えば、流動層造粒装置、遠心流動型造粒装置を用いたコ
ーティングが挙げられるが、望ましくは、流動層造粒装
置を用いたコーティングである。流動層コーティング装
置を用いたコーティングとしては、核を流動させて粉体
の上部から噴霧を行なう通常の流動層法、核を装置下部
の回転円板上で渦巻き状の転動をさせると共に低位置か
ら粉体粒子層内部に噴霧を行なう転動流動層法などがあ
げられるが、特に望ましくは、転動流動層法による流動
層コーティングである。転動流動法による流動層コーテ
ィングは、核表面における皮膜の展延性に極めて優れ、
表面の滑らかな皮膜を形成する方法であるからである。
【０００９】本発明に係るビタミンＫ含有組成物及びビ
タミンＫ含有組成物の製造方法により、ビタミンＫ含有
組成物、特に散剤、顆粒剤、細粒剤または錠剤の光安定
性と加温加湿下での安定性の両者において、従来技術よ
りも驚くべき格段の安定性向上を図ることが可能であ
る。したがって、本発明は、従来、ビタミンＫ製剤にお
いては、その経時的安定性の低さの観点から、難しいと
考えられていた散剤、顆粒剤、細粒剤のバラ包装や院内
調剤の実施を可能とする画期的な技術である。
タミンＫ含有組成物の製造方法により、ビタミンＫ含有
組成物、特に散剤、顆粒剤、細粒剤または錠剤の光安定
性と加温加湿下での安定性の両者において、従来技術よ
りも驚くべき格段の安定性向上を図ることが可能であ
る。したがって、本発明は、従来、ビタミンＫ製剤にお
いては、その経時的安定性の低さの観点から、難しいと
考えられていた散剤、顆粒剤、細粒剤のバラ包装や院内
調剤の実施を可能とする画期的な技術である。
【００１０】本発明に係る組成物は、例えば、以下の方
法により製造することができる。フィトナジオン３０ｇ
をプロピレングリコール脂肪酸エステル１７０ｇ中に加
温溶解させた溶液中に、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの１０％水溶液を１０００ｇ添加し乳化液を調製
する。次にこの乳化液を、流動層造粒装置中で白糖１０
００ｇ、乳糖５００ｇ、コーンスターチ１００ｇの流動
粉体にスプレーして造粒し、篩にかけて粒度を調整する
ことにより、散剤、顆粒剤、細粒剤等のビタミンＫを配
合してなる核を調製する。又は、これらの散剤、顆粒
剤、細粒剤等の１９００ｇに、ステアリン酸マグネシウ
ム１０ｇとクロスカルメロースナトリウム１００ｇの両
者を混合し、径7.5mmの杵で打錠し、錠剤であるビタミ
ンＫを配合してなる核を調製する。次に、核８００ｇ
に、タルクを均一分散させた１０％メチルセルロース水
溶液をコーティングして中間皮膜６０ｇを被覆し、更
に、三二酸化鉄、酸化チタン及びタルクを均一分散させ
た１０％メチルセルロース水溶液をコーティングして着
色剤を含有する遮光性皮膜１１５ｇを被覆することによ
り、安定性に優れた散剤、顆粒剤、細粒剤又は錠剤等の
ビタミンＫ含有組成物を製造することができる。
法により製造することができる。フィトナジオン３０ｇ
をプロピレングリコール脂肪酸エステル１７０ｇ中に加
温溶解させた溶液中に、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの１０％水溶液を１０００ｇ添加し乳化液を調製
する。次にこの乳化液を、流動層造粒装置中で白糖１０
００ｇ、乳糖５００ｇ、コーンスターチ１００ｇの流動
粉体にスプレーして造粒し、篩にかけて粒度を調整する
ことにより、散剤、顆粒剤、細粒剤等のビタミンＫを配
合してなる核を調製する。又は、これらの散剤、顆粒
剤、細粒剤等の１９００ｇに、ステアリン酸マグネシウ
ム１０ｇとクロスカルメロースナトリウム１００ｇの両
者を混合し、径7.5mmの杵で打錠し、錠剤であるビタミ
ンＫを配合してなる核を調製する。次に、核８００ｇ
に、タルクを均一分散させた１０％メチルセルロース水
溶液をコーティングして中間皮膜６０ｇを被覆し、更
に、三二酸化鉄、酸化チタン及びタルクを均一分散させ
た１０％メチルセルロース水溶液をコーティングして着
色剤を含有する遮光性皮膜１１５ｇを被覆することによ
り、安定性に優れた散剤、顆粒剤、細粒剤又は錠剤等の
ビタミンＫ含有組成物を製造することができる。
【００１１】
【発明の効果】本発明によるとメナテトレノン、フィト
ナジオン等のビタミンＫ含有組成物の優れた光安定性及
び加温安定性の確保が可能である。その効果例を以下に
示す。 実験例
ナジオン等のビタミンＫ含有組成物の優れた光安定性及
び加温安定性の確保が可能である。その効果例を以下に
示す。 実験例
【００１２】中間皮膜によるビタミンＫの安定化効果 下記に示す実施例１〜３で得られた「メナテトレノンを
配合した素顆粒（核）に、中間皮膜を被覆し、更に着色
剤（三二酸化鉄、酸化チタン）を含有する遮光性皮膜を
被覆したメナテトレノン含有顆粒」の安定性試験を行な
った。光安定性試験は、シャーレ上にメナテトレノン含
有顆粒を均一に配置して、２５℃相対湿度７５％の恒温
槽内でキセノンランプ２００００Lux光照射を６０時間
（１２０万ｌｕｘ・ｈｒ照射）行ない、また、加温加湿
安定性試験は、メナテトレノン含有顆粒を褐色ガラス瓶
（蓋なし）に入れ、４０℃相対湿度７５％開放条件下で
１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月及び６ヶ月の保存をすることに
より行なった。この保存品について、高速液体クロマト
グラフィーによりメナテトレノン含量（対初期残存率）
を測定した。尚、対照実験として、メナテトレノンを配
合した素顆粒（対照例１）、メナテトレノンを配合した
素顆粒（核）に中間皮膜を被覆せずに、着色剤（三二酸
化鉄１０〜３０ｍｇ、酸化チタン１４ｍｇ）を含有する
遮光性皮膜で直接被覆したビタミンＫ含有顆粒」（対照
例２〜対照例４）について、同様の実験を行なった。表
１に、実施例１〜３と対照例１〜４の処方を示した。ま
たキセノンランプ１２０万ｌｕｘ・ｈｒ照射品における
メナテトレノン含量を表２に示した。さらに、４０℃相
対湿度７５％下での保存におけるメナテトレノン含量の
経時変化を図１（実施例１〜３と対照例１）及び図２
（対照例１〜４）に示した。また、皮膜を構成する着色
剤（三二酸化鉄、酸化チタン）及び賦形剤（タルク、メ
チルセルロース）とメナテトレノンとの接触試験による
安定性の評価を、各添加剤ごとに行なった。即ち、各添
加剤：メナテトレノン＝５０：１の重量配合比で乳鉢上
でよく混合して、６０℃で１ヶ月間保存し、高速液体ク
ロマトグラフィーによりメナテトレノン含量（対初期残
存率）を測定を行なった。接触試験（６０℃で１ヶ月間
保存）の結果を表３に示した。
配合した素顆粒（核）に、中間皮膜を被覆し、更に着色
剤（三二酸化鉄、酸化チタン）を含有する遮光性皮膜を
被覆したメナテトレノン含有顆粒」の安定性試験を行な
った。光安定性試験は、シャーレ上にメナテトレノン含
有顆粒を均一に配置して、２５℃相対湿度７５％の恒温
槽内でキセノンランプ２００００Lux光照射を６０時間
（１２０万ｌｕｘ・ｈｒ照射）行ない、また、加温加湿
安定性試験は、メナテトレノン含有顆粒を褐色ガラス瓶
（蓋なし）に入れ、４０℃相対湿度７５％開放条件下で
１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月及び６ヶ月の保存をすることに
より行なった。この保存品について、高速液体クロマト
グラフィーによりメナテトレノン含量（対初期残存率）
を測定した。尚、対照実験として、メナテトレノンを配
合した素顆粒（対照例１）、メナテトレノンを配合した
素顆粒（核）に中間皮膜を被覆せずに、着色剤（三二酸
化鉄１０〜３０ｍｇ、酸化チタン１４ｍｇ）を含有する
遮光性皮膜で直接被覆したビタミンＫ含有顆粒」（対照
例２〜対照例４）について、同様の実験を行なった。表
１に、実施例１〜３と対照例１〜４の処方を示した。ま
たキセノンランプ１２０万ｌｕｘ・ｈｒ照射品における
メナテトレノン含量を表２に示した。さらに、４０℃相
対湿度７５％下での保存におけるメナテトレノン含量の
経時変化を図１（実施例１〜３と対照例１）及び図２
（対照例１〜４）に示した。また、皮膜を構成する着色
剤（三二酸化鉄、酸化チタン）及び賦形剤（タルク、メ
チルセルロース）とメナテトレノンとの接触試験による
安定性の評価を、各添加剤ごとに行なった。即ち、各添
加剤：メナテトレノン＝５０：１の重量配合比で乳鉢上
でよく混合して、６０℃で１ヶ月間保存し、高速液体ク
ロマトグラフィーによりメナテトレノン含量（対初期残
存率）を測定を行なった。接触試験（６０℃で１ヶ月間
保存）の結果を表３に示した。
【００１３】
【表１】
【００１４】
【表２】
【００１５】
【表３】
【００１６】表２に示されるように、遮光性皮膜を施さ
ない素顆粒（対照例１）では、光照射下において、メナ
テトレノン含量の大きな低下が認められたが、中間皮膜
被覆後の遮光性皮膜の被覆量を多くするほど、また、遮
光性皮膜中の着色剤（三二酸化鉄、酸化チタン）の量を
多くするほど、光照射下におけるメナテトレノン含有顆
粒中のメナテトレノン含量は高く維持され、光安定性の
向上が認められた。ビタミンＫを配合してなる核に、中
間皮膜を被覆し、更に着色剤を含有する遮光性皮膜の被
覆を施すことが、ビタミンＫの光安定性改善に大きな効
果があることは明らかである。
ない素顆粒（対照例１）では、光照射下において、メナ
テトレノン含量の大きな低下が認められたが、中間皮膜
被覆後の遮光性皮膜の被覆量を多くするほど、また、遮
光性皮膜中の着色剤（三二酸化鉄、酸化チタン）の量を
多くするほど、光照射下におけるメナテトレノン含有顆
粒中のメナテトレノン含量は高く維持され、光安定性の
向上が認められた。ビタミンＫを配合してなる核に、中
間皮膜を被覆し、更に着色剤を含有する遮光性皮膜の被
覆を施すことが、ビタミンＫの光安定性改善に大きな効
果があることは明らかである。
【００１７】さらに、図１に示す４０℃相対湿度７５％
開放条件下における加温加湿安定性試験において、遮光
性皮膜を施さない素顆粒（対照例１）と比較して、中間
皮膜被覆後に遮光性皮膜を被覆した顆粒剤の安定性が高
く（特に６ヶ月経過後）、遮光性皮膜の被覆量を多くす
るほど、メナテトレノン含有顆粒中のメナテトレノン含
量の経時的安定性の向上が認められた。一方、図２に示
したメナテトレノンを配合した素顆粒に中間皮膜を被覆
せずに遮光性皮膜で直接被覆したビタミンＫ含有顆粒
（対照例２〜対照例４）においては、遮光性皮膜を施さ
ない素顆粒（対照例１）と比較して、メナテトレノン含
量の経時的な低下が認められた。また、表３の添加剤と
の接触試験では、着色剤の三二酸化鉄及び酸化チタンと
の接触によるメナテトレノンの分解が確認された。以上
から、ビタミンＫを配合してなる核と着色剤を含有する
遮光性皮膜の直接接触は、加温加湿条件下におけるビタ
ミンＫの分解を促進する為に好ましくなく、ビタミンＫ
を配合してなる核と着色剤を含有する遮光性皮膜の中間
に、不活性な中間皮膜を施すことは、ビタミンＫ含有顆
粒中におけるビタミンＫの安定性向上に大きく寄与する
ことは明らかである。
開放条件下における加温加湿安定性試験において、遮光
性皮膜を施さない素顆粒（対照例１）と比較して、中間
皮膜被覆後に遮光性皮膜を被覆した顆粒剤の安定性が高
く（特に６ヶ月経過後）、遮光性皮膜の被覆量を多くす
るほど、メナテトレノン含有顆粒中のメナテトレノン含
量の経時的安定性の向上が認められた。一方、図２に示
したメナテトレノンを配合した素顆粒に中間皮膜を被覆
せずに遮光性皮膜で直接被覆したビタミンＫ含有顆粒
（対照例２〜対照例４）においては、遮光性皮膜を施さ
ない素顆粒（対照例１）と比較して、メナテトレノン含
量の経時的な低下が認められた。また、表３の添加剤と
の接触試験では、着色剤の三二酸化鉄及び酸化チタンと
の接触によるメナテトレノンの分解が確認された。以上
から、ビタミンＫを配合してなる核と着色剤を含有する
遮光性皮膜の直接接触は、加温加湿条件下におけるビタ
ミンＫの分解を促進する為に好ましくなく、ビタミンＫ
を配合してなる核と着色剤を含有する遮光性皮膜の中間
に、不活性な中間皮膜を施すことは、ビタミンＫ含有顆
粒中におけるビタミンＫの安定性向上に大きく寄与する
ことは明らかである。
【００１８】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【００１９】実施例１〜３ マンニトール３６４０ｇ、乳糖２８６０ｇ、軽質無水ケ
イ酸１３００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
８４５ｇ及びクロスカルメロースナトリウム３９０ｇ
を、攪拌混合した後に、あらかじめ、メナテトレノン１
９５ｇをプロピレングリコール脂肪酸エステル３２５ｇ
とグリセリン脂肪酸エステル４５５ｇの混合油状成分中
に加温して溶解させた溶液を加えて吸着させた。次に、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２６０ｇを精製水
２０００ｍｌに溶解させた水溶液を添加して練合後に、
円筒造粒機を用いて押出し造粒（スクリーン径０.８ｍ
ｍ）を行なった後に整粒して素顆粒(ビタミンＫを配合
してなる核）を調製した。次に、転動流動層造粒装置
（パウレック社、ＭＰー０１）を用いて、素顆粒７９０
ｇに、タルクを分散させたメチルセルロース水溶液を転
動流動法によりコーティングして中間皮膜６０ｇを被覆
し、さらに、三二酸化鉄、酸化チタン、タルクを均一分
散させたメチルセルロース水溶液を転動流動法によりコ
ーティングして、着色剤を含有する遮光性皮膜（実施例
１：７６.６ｇ、実施例２：１１５ｇ、実施例３：１５
３.４ｇ）を被覆し、顆粒（実施例１：.９２６.６ｍ
ｇ、実施例２：９６５ｍｇ、実施例３：１００３.４ｍ
ｇ）中にビタミンＫ１５ｍｇを含有する安定なビタミン
Ｋ含有顆粒剤を得た。処方を表１に示した。
イ酸１３００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
８４５ｇ及びクロスカルメロースナトリウム３９０ｇ
を、攪拌混合した後に、あらかじめ、メナテトレノン１
９５ｇをプロピレングリコール脂肪酸エステル３２５ｇ
とグリセリン脂肪酸エステル４５５ｇの混合油状成分中
に加温して溶解させた溶液を加えて吸着させた。次に、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２６０ｇを精製水
２０００ｍｌに溶解させた水溶液を添加して練合後に、
円筒造粒機を用いて押出し造粒（スクリーン径０.８ｍ
ｍ）を行なった後に整粒して素顆粒(ビタミンＫを配合
してなる核）を調製した。次に、転動流動層造粒装置
（パウレック社、ＭＰー０１）を用いて、素顆粒７９０
ｇに、タルクを分散させたメチルセルロース水溶液を転
動流動法によりコーティングして中間皮膜６０ｇを被覆
し、さらに、三二酸化鉄、酸化チタン、タルクを均一分
散させたメチルセルロース水溶液を転動流動法によりコ
ーティングして、着色剤を含有する遮光性皮膜（実施例
１：７６.６ｇ、実施例２：１１５ｇ、実施例３：１５
３.４ｇ）を被覆し、顆粒（実施例１：.９２６.６ｍ
ｇ、実施例２：９６５ｍｇ、実施例３：１００３.４ｍ
ｇ）中にビタミンＫ１５ｍｇを含有する安定なビタミン
Ｋ含有顆粒剤を得た。処方を表１に示した。
【００２０】
【００２１】
【図１】実施例１〜３と対照例１のビタミンＫ含有顆粒
剤に関して、４０℃相対湿度７５％での保存下における
メナテトレノン含量の経時変化の推移を示すグラフであ
る。
剤に関して、４０℃相対湿度７５％での保存下における
メナテトレノン含量の経時変化の推移を示すグラフであ
る。
【００２２】
【図２】対照例１〜４のビタミンＫ含有顆粒剤に関し
て、４０℃相対湿度７５％での保存下におけるメナテト
レノン含量の経時変化の推移を示すグラフである。
て、４０℃相対湿度７５％での保存下におけるメナテト
レノン含量の経時変化の推移を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 47/16 47/16 47/32 47/32 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 3/02 Ａ６１Ｐ 3/02 7/04 7/04 Ｆターム(参考） 4C076 AA30 AA31 AA37 AA61 DD29Q DD29U DD46A DD60Q DD60U EE06H EE32H FF21 FF37 FF53 4C206 AA01 AA02 CB28 KA04 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA03 ZC29
Claims (9)
- 【請求項１】ビタミンＫを配合してなる核に、中間皮膜
を被覆し、更に着色剤を含有する遮光性皮膜を被覆して
なるビタミンＫ含有組成物 - 【請求項２】着色剤が黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、三二
酸化鉄、ベンガラ、銅クロロフィリンナトリウム、黄色
４号アルミニウムレーキ及び/又は酸化チタンである請
求項１記載のビタミンＫ含有組成物 - 【請求項３】中間皮膜及び/又は遮光性皮膜中に、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース及び/又はポリビニルア
ルコールを含有することを特徴とする請求項１記載のビ
タミンＫ含有組成物 - 【請求項４】中間皮膜が、水溶性高分子、水不溶性高分
子、水溶解性物質及び/又は水分散性物質から成る請求
項１記載のビタミンＫ含有組成物 - 【請求項５】ビタミンＫが、メナテトレノン、フィトナ
ジオン又はメナジオンである請求項１記載のビタミンＫ
含有組成物 - 【請求項６】ビタミンＫを配合してなる核が、ビタミン
Ｋ及び油状成分を水溶性高分子溶液中に均一に乳化、分
散又は懸濁させ、製剤化助剤を加えて混合、造粒し、乾
燥してなる請求項１記載のビタミンＫ含有組成物 - 【請求項７】油状成分が、グリセリン脂肪酸エステル、
プロピレングリコール脂肪酸エステル及び/又は飽和ポ
リグルコール化グリセリドである請求項６記載のビタミ
ンＫ含有組成物 - 【請求項８】ビタミンＫ含有組成物が、散剤、顆粒剤、
細粒剤、又は錠剤である請求項１〜７のいずれか１項記
載のビタミンＫ含有組成物 - 【請求項９】ビタミンＫを配合してなる核に、中間皮膜
を被覆し、更に着色剤を含有する遮光性皮膜を被覆する
ことを特徴とする安定なビタミンＫ含有組成物の製造方
法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000228010A JP4060027B2 (ja) | 2000-07-26 | 2000-07-28 | ビタミンｋ含有組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000225254 | 2000-07-26 | ||
| JP2000-225254 | 2000-07-26 | ||
| JP2000228010A JP4060027B2 (ja) | 2000-07-26 | 2000-07-28 | ビタミンｋ含有組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002104960A true JP2002104960A (ja) | 2002-04-10 |
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Family
ID=26596700
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|---|---|---|---|
| JP2000228010A Expired - Fee Related JP4060027B2 (ja) | 2000-07-26 | 2000-07-28 | ビタミンｋ含有組成物 |
Country Status (1)
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|---|---|
| JP (1) | JP4060027B2 (ja) |
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-
2000
- 2000-07-28 JP JP2000228010A patent/JP4060027B2/ja not_active Expired - Fee Related
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