JP2002087964A - 性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法 - Google Patents
性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ゲル製剤中にテストステロンを含む医薬組成
物を提供する。 【解決手段】 性機能低下を治療するのに有用な医薬組
成物が開示される。この組成物は男性ホルモンステロイ
ド又はタンパク同化ステロイド、Ｃ１−Ｃ４アルコー
ル、ミリスチン酸イソプロピルのような浸透賦活剤、及
び水を含む。この組成物を利用する性機能低下の治療方
法も開示される。
物を提供する。 【解決手段】 性機能低下を治療するのに有用な医薬組
成物が開示される。この組成物は男性ホルモンステロイ
ド又はタンパク同化ステロイド、Ｃ１−Ｃ４アルコー
ル、ミリスチン酸イソプロピルのような浸透賦活剤、及
び水を含む。この組成物を利用する性機能低下の治療方
法も開示される。
Description
【０００１】
【発明の分野】本発明はゲル製剤中にテストステロンを
含む医薬組成物、及びその使用方法に向けられている。
含む医薬組成物、及びその使用方法に向けられている。
【０００２】
【発明の背景】Ａ．男性におけるテストステロンの代謝 テストステロンは男性における主要循環アンドロゲンで
ある。１日当たり産生されるテストステロン６−７ｍｇ
のうちの９５％を上回るものが精巣内の約５億のライデ
ィヒ細胞によって分泌される。脳下垂体によって産生さ
れる２種類のホルモン、黄体形成ホルモン（“ＬＨ" ）
及び卵胞刺激ホルモン（“ＦＳＨ" ）が精巣機能の発達
及び維持に必要である。ライディヒ細胞数及びその機能
の調節に最も重要なホルモンはＬＨである。性腺正常男
性において、下垂体からのＬＨの分泌はテストステロン
濃度の増加による負のフィードバック経路によって阻害
され、このテストステロン濃度の増加は視床下部による
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（“ＧＲＨ" ）の放出阻
害によるものである。ＦＳＨは***形成を促進し、***
の正常な成熟に必須のものである。下垂体からのＦＳＨ
の分泌は、通常、テストステロン濃度の増加による負の
フィードバック経路によって阻害される。
ある。１日当たり産生されるテストステロン６−７ｍｇ
のうちの９５％を上回るものが精巣内の約５億のライデ
ィヒ細胞によって分泌される。脳下垂体によって産生さ
れる２種類のホルモン、黄体形成ホルモン（“ＬＨ" ）
及び卵胞刺激ホルモン（“ＦＳＨ" ）が精巣機能の発達
及び維持に必要である。ライディヒ細胞数及びその機能
の調節に最も重要なホルモンはＬＨである。性腺正常男
性において、下垂体からのＬＨの分泌はテストステロン
濃度の増加による負のフィードバック経路によって阻害
され、このテストステロン濃度の増加は視床下部による
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（“ＧＲＨ" ）の放出阻
害によるものである。ＦＳＨは***形成を促進し、***
の正常な成熟に必須のものである。下垂体からのＦＳＨ
の分泌は、通常、テストステロン濃度の増加による負の
フィードバック経路によって阻害される。
【０００３】テストステロンは男性の二次性徴の発現及
び維持の主たる原因である。体内において、循環するテ
ストステロンは２つの異なる経路を介して様々な１７−
ケトステロイドに代謝される。テストステロンは酵素５
α−レダクターゼによってジヒドロテストステロン
（“ＤＨＴ" ）に代謝され得る。体内には２つの形態の
５α−レダクターゼが存在する：一方の形態は主として
肝臓及び非生殖器皮膚に見出され、これに対して他方の
形態は男性の泌尿生殖器管及び両性の生殖器皮膚に見出
される。テストステロンは肝臓、脂肪、及び精巣に見出
されるアロマターゼ酵素複合体によってエストラジオー
ル（“Ｅ2"）にも代謝され得る。
び維持の主たる原因である。体内において、循環するテ
ストステロンは２つの異なる経路を介して様々な１７−
ケトステロイドに代謝される。テストステロンは酵素５
α−レダクターゼによってジヒドロテストステロン
（“ＤＨＴ" ）に代謝され得る。体内には２つの形態の
５α−レダクターゼが存在する：一方の形態は主として
肝臓及び非生殖器皮膚に見出され、これに対して他方の
形態は男性の泌尿生殖器管及び両性の生殖器皮膚に見出
される。テストステロンは肝臓、脂肪、及び精巣に見出
されるアロマターゼ酵素複合体によってエストラジオー
ル（“Ｅ2"）にも代謝され得る。
【０００４】テストステロンは９８％がタンパク質に結
合して血液中を循環する。男性においては、この結合の
約４０％が高親和性性ホルモン結合性グロブリン（“Ｓ
ＨＢＧ" ）に対するものである。残りの６０％はアルブ
ミンに弱く結合する。したがって、テストステロンの測
定の幾つかは臨床研究所から入手可能である。“フリ
ー" という用語は、ここで用いられる場合、タンパク質
に結合していない血液中のテストステロンの断片を指
す。“全テストステロン" 又は“テストステロン"とい
う用語は、ここで用いられる場合、フリーのテストステ
ロンに加えてタンパク質結合テストステロンを意味す
る。“生物学的に利用可能なテストステロン"という用
語は、ここで用いられる場合、非ＳＨＢＧ結合テストス
テロンを指し、アルブミンに弱く結合するものを含む。
合して血液中を循環する。男性においては、この結合の
約４０％が高親和性性ホルモン結合性グロブリン（“Ｓ
ＨＢＧ" ）に対するものである。残りの６０％はアルブ
ミンに弱く結合する。したがって、テストステロンの測
定の幾つかは臨床研究所から入手可能である。“フリ
ー" という用語は、ここで用いられる場合、タンパク質
に結合していない血液中のテストステロンの断片を指
す。“全テストステロン" 又は“テストステロン"とい
う用語は、ここで用いられる場合、フリーのテストステ
ロンに加えてタンパク質結合テストステロンを意味す
る。“生物学的に利用可能なテストステロン"という用
語は、ここで用いられる場合、非ＳＨＢＧ結合テストス
テロンを指し、アルブミンに弱く結合するものを含む。
【０００５】テストステロンのＤＨＴへの変換は多くの
点で重要である。例えば、ＤＨＴはテストステロンより
も高い親和性でＳＨＢＧに結合する。加えて、多くの組
織において、テストステロンの活性は、細胞質ゾル受容
体タンパク質に結合するＤＨＴへの還元に依存する。こ
のステロイド−受容体複合体は、次に、核に輸送され、
そこでアンドロゲンの作用に関連する転写及び細胞変化
が開始される。また、ＤＨＴは前立腺の体積を低下さ
せ、前立腺における腫瘍の発達を阻害するものとも考え
られる。したがって、正常な身体機能におけるＤＨＴ及
びテストステロンの重要性を考慮して、研究者らは患者
におけるアンドロゲン濃度を全アンドロゲン（“ＤＨＴ
＋Ｔ" ）又はＤＨＴのテストステロンに対する比（“Ｄ
ＨＴ／Ｔ比" ）として頻繁に評価し、報告する。ＵＣＬ
Ａ−Ｈａｒｂｏｒ医療センター（UCLA-Harbor Medical
Center）からの以下の表には正常な成人男性におけるホ
ルモン濃度の範囲がまとめられている：
点で重要である。例えば、ＤＨＴはテストステロンより
も高い親和性でＳＨＢＧに結合する。加えて、多くの組
織において、テストステロンの活性は、細胞質ゾル受容
体タンパク質に結合するＤＨＴへの還元に依存する。こ
のステロイド−受容体複合体は、次に、核に輸送され、
そこでアンドロゲンの作用に関連する転写及び細胞変化
が開始される。また、ＤＨＴは前立腺の体積を低下さ
せ、前立腺における腫瘍の発達を阻害するものとも考え
られる。したがって、正常な身体機能におけるＤＨＴ及
びテストステロンの重要性を考慮して、研究者らは患者
におけるアンドロゲン濃度を全アンドロゲン（“ＤＨＴ
＋Ｔ" ）又はＤＨＴのテストステロンに対する比（“Ｄ
ＨＴ／Ｔ比" ）として頻繁に評価し、報告する。ＵＣＬ
Ａ−Ｈａｒｂｏｒ医療センター（UCLA-Harbor Medical
Center）からの以下の表には正常な成人男性におけるホ
ルモン濃度の範囲がまとめられている：
【０００６】
【表１】 表１：正常な男性におけるホルモン濃度 ホルモン 正常範囲 テストステロン ２９８ないし１０４３ｎｇ／ｄＬ フリーのテストステロン ３．５ないし１７．９ｎｇ／ｄＬ ＤＨＴ ３１ないし１９３ｎｇ／ｄＬ ＤＨＴ／Ｔ比 ０．０５２ないし０．３３ ＤＨＴ＋Ｔ ３７２ないし１３４９ｎｇ／ｄＬ ＳＨＢＧ １０．８ないし４６．６ナノモル／Ｌ ＦＳＨ １．０ないし６．９ｍｌＵ／ｍＬ ＬＨ １．０ないし８．１ｍｌＵ／ｍＬ Ｅ2 １７．１ないし４６．１ｐｇ／ｍＬ
【０００７】文献に報告されるテストステロンの半減期
にはかなりの変動があり、１０ないし１００分の範囲を
とる。しかしながら、循環するテストステロンが若年男
性において日周変化することには研究者らは同意する。
最大濃度はおおよそ午前６：００から８：００に生じ、
その日を通して濃度が減少する。特徴的なプロフィール
では最大テストステロン濃度は７２０ｎｇ／ｄＬであ
り、最小濃度は４３０ｎｇ／ｄＬである。しかしなが
ら、この日内周期の生理学的意義は、例えあったとして
も、明確ではない。
にはかなりの変動があり、１０ないし１００分の範囲を
とる。しかしながら、循環するテストステロンが若年男
性において日周変化することには研究者らは同意する。
最大濃度はおおよそ午前６：００から８：００に生じ、
その日を通して濃度が減少する。特徴的なプロフィール
では最大テストステロン濃度は７２０ｎｇ／ｄＬであ
り、最小濃度は４３０ｎｇ／ｄＬである。しかしなが
ら、この日内周期の生理学的意義は、例えあったとして
も、明確ではない。
【０００８】Ｂ．性機能低下男性及び性機能低下の現在
の治療 男性の性機能低下は、テストステロン濃度が正常範囲よ
り下に減少する様々な病態生理学的状態の結果生じる。
性機能低下状態は、しばしば、幾つかの生理学的変化、
例えば、セックスの関心の低下、インポテンス、除脂肪
体重の減少、骨密度の低下、気分の落ち込み、及びエネ
ルギーレベルに結びつく。研究者らは、一般には、性機
能低下を３つの型のうちの１つに分類する。第１の性機
能低下には、先天的もしくは後天的無睾丸症、ＸＹＹ症
候群、ＸＸ男性、ヌーナン症候群、性器発育異常、ライ
ディヒ細胞腫瘍、精巣の異常低下（maldescended teste
s ）、精索静脈瘤、セルトリ細胞唯一症候群、睾丸停
留、両側捻転（bilateral torsion ）、消失精巣症候群
（vanishing testis syndrome ）、睾丸摘出、クライン
フェルター症候群、化学療法、アルコールもしくは重金
属に由来する中毒性損傷、及び一般的な疾患（腎不全、
肝硬変、糖尿病、異栄養性筋緊張）による精巣不全が含
まれる。第１の性機能低下の患者は、低血清テストステ
ロン濃度が高ＦＳＨ及びＬＨ濃度を伴う完全なフィード
バック機構を示す。しかしながら、精巣の不全又は他の
不全のため、高ＬＨ濃度はテストステロン産生の刺激に
有効ではない。
の治療 男性の性機能低下は、テストステロン濃度が正常範囲よ
り下に減少する様々な病態生理学的状態の結果生じる。
性機能低下状態は、しばしば、幾つかの生理学的変化、
例えば、セックスの関心の低下、インポテンス、除脂肪
体重の減少、骨密度の低下、気分の落ち込み、及びエネ
ルギーレベルに結びつく。研究者らは、一般には、性機
能低下を３つの型のうちの１つに分類する。第１の性機
能低下には、先天的もしくは後天的無睾丸症、ＸＹＹ症
候群、ＸＸ男性、ヌーナン症候群、性器発育異常、ライ
ディヒ細胞腫瘍、精巣の異常低下（maldescended teste
s ）、精索静脈瘤、セルトリ細胞唯一症候群、睾丸停
留、両側捻転（bilateral torsion ）、消失精巣症候群
（vanishing testis syndrome ）、睾丸摘出、クライン
フェルター症候群、化学療法、アルコールもしくは重金
属に由来する中毒性損傷、及び一般的な疾患（腎不全、
肝硬変、糖尿病、異栄養性筋緊張）による精巣不全が含
まれる。第１の性機能低下の患者は、低血清テストステ
ロン濃度が高ＦＳＨ及びＬＨ濃度を伴う完全なフィード
バック機構を示す。しかしながら、精巣の不全又は他の
不全のため、高ＬＨ濃度はテストステロン産生の刺激に
有効ではない。
【０００９】第２の性機能低下は突発性の性腺刺激ホル
モンもしくはＬＨ放出ホルモンの欠乏に関連する。この
型の性機能低下にはカルマン症候群、プラーダー・ラバ
ート・ヴィリ症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症
候群、下垂体不全／腺腫、パスクアリニ症候群（Pasqua
lini's Syndrome ）、血色素症、過プロラクチン血症、
又は腫瘍、外傷、照射、もしくは肥満に由来する下垂体
−視床下部傷害が含まれる。第２の性機能低下の患者は
完全なフィードバック経路を示さないため、テストステ
ロン濃度の低下はＬＨ又はＦＳＨ濃度の増加を伴わな
い。
モンもしくはＬＨ放出ホルモンの欠乏に関連する。この
型の性機能低下にはカルマン症候群、プラーダー・ラバ
ート・ヴィリ症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症
候群、下垂体不全／腺腫、パスクアリニ症候群（Pasqua
lini's Syndrome ）、血色素症、過プロラクチン血症、
又は腫瘍、外傷、照射、もしくは肥満に由来する下垂体
−視床下部傷害が含まれる。第２の性機能低下の患者は
完全なフィードバック経路を示さないため、テストステ
ロン濃度の低下はＬＨ又はＦＳＨ濃度の増加を伴わな
い。
【００１０】第３の性機能低下は年齢に関連するもので
あり得る。男性は、おおよそ２０ないし３０歳以降、徐
々にではあるが連続的に平均血清テストステロンが低下
する。研究者らはこの低下が１年当たり約１−２％であ
るものと見積もっている。男性における断面研究では、
平均テストステロン値が８０歳では３０歳の約７５％で
あることが見出されている。ＳＨＢＧの血清濃度は男性
の加齢と共に増加するため、生物学的に利用可能なフリ
ーのテストステロンの減少は全テストステロンの減少よ
りも大きい。研究者らは、５０ないし７０歳の健常男性
の約５０％は生物学的に利用可能なテストステロンの濃
度が正常下限を下回っているものと見積もっている。さ
らに、男性が加齢するに従い、テストステロン濃度の概
日周期はしばしば弱まり、鈍り、又は完全に失われる。
加齢に伴う主な問題は視床下部−下垂体ユニットのうち
にあるものと思われる。例えば、研究者らは、加齢に従
い、テストステロン濃度が低いにも関わらずＬＨ濃度が
増加しないことを見出している。その原因には関わりな
く、高齢男性におけるこれらの無処置のテストステロン
の欠乏は、性的不全、***減退、筋肉量の喪失、骨密度
の低下、気分の抑鬱、及び認識機能の低下を含む様々な
生理学的変化につながる可能性がある。その最終的な結
果は老人性性機能低下、すなわち一般に“男性更年期"
と呼ばれるものである。
あり得る。男性は、おおよそ２０ないし３０歳以降、徐
々にではあるが連続的に平均血清テストステロンが低下
する。研究者らはこの低下が１年当たり約１−２％であ
るものと見積もっている。男性における断面研究では、
平均テストステロン値が８０歳では３０歳の約７５％で
あることが見出されている。ＳＨＢＧの血清濃度は男性
の加齢と共に増加するため、生物学的に利用可能なフリ
ーのテストステロンの減少は全テストステロンの減少よ
りも大きい。研究者らは、５０ないし７０歳の健常男性
の約５０％は生物学的に利用可能なテストステロンの濃
度が正常下限を下回っているものと見積もっている。さ
らに、男性が加齢するに従い、テストステロン濃度の概
日周期はしばしば弱まり、鈍り、又は完全に失われる。
加齢に伴う主な問題は視床下部−下垂体ユニットのうち
にあるものと思われる。例えば、研究者らは、加齢に従
い、テストステロン濃度が低いにも関わらずＬＨ濃度が
増加しないことを見出している。その原因には関わりな
く、高齢男性におけるこれらの無処置のテストステロン
の欠乏は、性的不全、***減退、筋肉量の喪失、骨密度
の低下、気分の抑鬱、及び認識機能の低下を含む様々な
生理学的変化につながる可能性がある。その最終的な結
果は老人性性機能低下、すなわち一般に“男性更年期"
と呼ばれるものである。
【００１１】今日、性機能低下は、男性１，０００名毎
に５名が患う、男性の最も一般的なホルモン欠乏症であ
る。現時点では、テストステロン置換治療を受けている
のは、推定で４００万ないし５００万名の性機能低下を
患う全ての年齢の米国人男性のうちの僅かに５パーセン
トのみである。このため、この数年にわたり、研究者ら
はテストステロンを男性に送達する方法を研究してい
る。これらの方法には、筋肉内注射（４３％）、経口置
換（２４％）、ペレット移植片（２３％）、及び経皮パ
ッチ（１０％）が含まれる。これらの方法のまとめを表
２に示す。
に５名が患う、男性の最も一般的なホルモン欠乏症であ
る。現時点では、テストステロン置換治療を受けている
のは、推定で４００万ないし５００万名の性機能低下を
患う全ての年齢の米国人男性のうちの僅かに５パーセン
トのみである。このため、この数年にわたり、研究者ら
はテストステロンを男性に送達する方法を研究してい
る。これらの方法には、筋肉内注射（４３％）、経口置
換（２４％）、ペレット移植片（２３％）、及び経皮パ
ッチ（１０％）が含まれる。これらの方法のまとめを表
２に示す。
【００１２】
【表２】
【００１３】以下で論じられるように、現在用いられて
いるテストステロン置換法の全てには１つ以上の欠点、
例えば、望ましくない薬物動態プロフィール又は皮膚の
刺激がある。したがって、有効なテストステロン置換方
法に対する要求が数十年間存在するにも関わらず、これ
らの問題を克服する代替置換治療は開発されていない。
本発明は、現在のテストステロン置換法に伴う問題を克
服する１％テストステロンヒドロアルコールゲルに向け
られている。
いるテストステロン置換法の全てには１つ以上の欠点、
例えば、望ましくない薬物動態プロフィール又は皮膚の
刺激がある。したがって、有効なテストステロン置換方
法に対する要求が数十年間存在するにも関わらず、これ
らの問題を克服する代替置換治療は開発されていない。
本発明は、現在のテストステロン置換法に伴う問題を克
服する１％テストステロンヒドロアルコールゲルに向け
られている。
【００１４】１．皮下ペレット移植片 皮下移植片は１９４０年代以来テストステロン置換の方
法として用いられている。この移植片は結晶性テストス
テロンを溶融して円柱形態にすることによって製造す
る。今日、ペレット移植片は、１００ｍｇ（長さ６ｍ
ｍ、表面積１１７ｍｍ2 ）又は２００ｍｇのテストステ
ロン（長さ１２ｍｍ、表面積２０２ｍｍ2 ）のいずれか
を含むように製造される。患者には、個々の要求に応じ
て、１００ないし１，２００ｍｇの範囲の投与量が投与
される。これらの移植片は、外套針及びカニューレを用
いることにより、又は比較的動きの少ない領域までの開
放手術により、皮下に挿入される。しばしば、この移植
片は下部腹壁又は臀部に配置される。挿入は局所麻酔の
下で行い、傷口を接着包帯又は細い縫合糸で閉じる。
法として用いられている。この移植片は結晶性テストス
テロンを溶融して円柱形態にすることによって製造す
る。今日、ペレット移植片は、１００ｍｇ（長さ６ｍ
ｍ、表面積１１７ｍｍ2 ）又は２００ｍｇのテストステ
ロン（長さ１２ｍｍ、表面積２０２ｍｍ2 ）のいずれか
を含むように製造される。患者には、個々の要求に応じ
て、１００ないし１，２００ｍｇの範囲の投与量が投与
される。これらの移植片は、外套針及びカニューレを用
いることにより、又は比較的動きの少ない領域までの開
放手術により、皮下に挿入される。しばしば、この移植
片は下部腹壁又は臀部に配置される。挿入は局所麻酔の
下で行い、傷口を接着包帯又は細い縫合糸で閉じる。
【００１５】移植片には幾つかの主な欠点がある。第１
に、移植片は外科的な手順を必要とし、多くの性機能低
下男性はそれに耐えることをまったく望んでいない。第
２に、移植治療には突出 （８．５％）、出血（２．３
％）、又は感染（０．６％）の危険性が含まれる。瘢痕
も危険性の１つである。おそらく最も重要なことには、
テストステロン・ペレット移植片治療の薬物動態プロフ
ィールでは適切な一貫したテストステロン濃度を男性に
もたらすことができない。一般には、皮下テストステロ
ン移植片は生理学的に過剰に（supra-physiologically
）高い血清テストステロン濃度をもたらし、これは徐
々に低下して次の皮下注射の前に低いテストステロン濃
度に到達する。例えば、最近の薬物動態研究の１つにお
いては、６個の移植片（テストステロン１，２００ｍ
ｇ）を移植された性機能低下患者は適用後の最初の２日
以内にテストステロンの初期短命突発性放出を示した。
次に、安定なプラトーが続く２ヶ月にわたって維持され
た（第２日：１，０１５ｎｇ／ｄＬ；第６３日：９９０
ｎｇ／ｄＬ）。その後、テストステロン濃度は第３００
日でベースラインまで低下した。ＤＨＴ血清濃度もベー
スラインを上回って大幅に増加し、移植後おおよそ第６
３日でピークに到達して正常範囲の上限を大幅に超え
た。第２１日から第１８９日まで、ＤＨＴ／Ｔ比は大幅
に増加した。この研究におけるテストステロン、ＤＨ
Ｔ、及びＤＨＴ／Ｔの薬物動態プロフィールが図１に示
されている。Jockenhovel et al., Pharmacokinetics a
nd Pharmacodynamics of Subcutaneous Testosterone I
mplants in Hypogonadal Men, 45 CLINICAL ENDOCRINOL
OGY 61-71 (1996)を参照。移植片に関係する他の研究が
同様の望ましくない薬物動態プロフィールを報告してい
る。
に、移植片は外科的な手順を必要とし、多くの性機能低
下男性はそれに耐えることをまったく望んでいない。第
２に、移植治療には突出 （８．５％）、出血（２．３
％）、又は感染（０．６％）の危険性が含まれる。瘢痕
も危険性の１つである。おそらく最も重要なことには、
テストステロン・ペレット移植片治療の薬物動態プロフ
ィールでは適切な一貫したテストステロン濃度を男性に
もたらすことができない。一般には、皮下テストステロ
ン移植片は生理学的に過剰に（supra-physiologically
）高い血清テストステロン濃度をもたらし、これは徐
々に低下して次の皮下注射の前に低いテストステロン濃
度に到達する。例えば、最近の薬物動態研究の１つにお
いては、６個の移植片（テストステロン１，２００ｍ
ｇ）を移植された性機能低下患者は適用後の最初の２日
以内にテストステロンの初期短命突発性放出を示した。
次に、安定なプラトーが続く２ヶ月にわたって維持され
た（第２日：１，０１５ｎｇ／ｄＬ；第６３日：９９０
ｎｇ／ｄＬ）。その後、テストステロン濃度は第３００
日でベースラインまで低下した。ＤＨＴ血清濃度もベー
スラインを上回って大幅に増加し、移植後おおよそ第６
３日でピークに到達して正常範囲の上限を大幅に超え
た。第２１日から第１８９日まで、ＤＨＴ／Ｔ比は大幅
に増加した。この研究におけるテストステロン、ＤＨ
Ｔ、及びＤＨＴ／Ｔの薬物動態プロフィールが図１に示
されている。Jockenhovel et al., Pharmacokinetics a
nd Pharmacodynamics of Subcutaneous Testosterone I
mplants in Hypogonadal Men, 45 CLINICAL ENDOCRINOL
OGY 61-71 (1996)を参照。移植片に関係する他の研究が
同様の望ましくない薬物動態プロフィールを報告してい
る。
【００１６】２．テストステロンエステルの注射 １９５０年代以降、研究者らは、性機能低下男性におけ
るテストステロン血清濃度を高めるためテストステロン
エステル（例えば、エナンテート、シピオネート）のデ
ポー注射で実験している。より最近の研究は、油ベース
のビヒクル中のテストステロンブシクレート又はテスト
ステロンウンデカノエートに関与する。他の研究者らは
テストステロン・マイクロカプセル製剤を注射してい
る。
るテストステロン血清濃度を高めるためテストステロン
エステル（例えば、エナンテート、シピオネート）のデ
ポー注射で実験している。より最近の研究は、油ベース
のビヒクル中のテストステロンブシクレート又はテスト
ステロンウンデカノエートに関与する。他の研究者らは
テストステロン・マイクロカプセル製剤を注射してい
る。
【００１７】テストステロンエステルの注射治療には多
くの問題がある。注射治療を受けている患者は、しばし
ば、その送達機構が痛みを伴い、局所的な皮膚反応を引
き起こすことを訴える。加えて、テストステロン・マイ
クロカプセル治療には比較的大容積の２回の同時筋肉内
注射が必要とされ、これはその溶液の高い粘度及び針を
塞ぐ傾向のために困難であることがある。他の男性は、
注射には通常その患者がかかりつけの医師を２ないし３
週間毎に訪れる必要があるため、一般にテストステロン
注射治療が不便であることを見出す。
くの問題がある。注射治療を受けている患者は、しばし
ば、その送達機構が痛みを伴い、局所的な皮膚反応を引
き起こすことを訴える。加えて、テストステロン・マイ
クロカプセル治療には比較的大容積の２回の同時筋肉内
注射が必要とされ、これはその溶液の高い粘度及び針を
塞ぐ傾向のために困難であることがある。他の男性は、
注射には通常その患者がかかりつけの医師を２ないし３
週間毎に訪れる必要があるため、一般にテストステロン
注射治療が不便であることを見出す。
【００１８】等しく重要なことには、注射ベースのテス
トステロン置換治療もやはり望ましくない薬物動態プロ
フィールを生成する。このプロフィールは、一般には、
最初の２４ないし４８時間の間に生理学的に過剰のテス
トステロン濃度を示し、次いで続く数週間にわたって−
しばしば生理学的に過小の（sub-physiologic ）濃度ま
で−徐々に低下する。Ｅ2 の増加が並行するこれらの高
血清テストステロン濃度も、幾らかの患者に生じる座瘡
及び女性化***、並びに特に注射用テストステロンエス
テルを用いる高齢患者において時折遭遇する赤血球増加
症の原因と考えられる。テストステロンブシクレート注
射の場合、この治療が正常なアンドロゲン血清濃度をも
たらすことはほとんどなく、ベースラインを上回るその
血清テストステロンの最大増加は平均で１７２ｎｇ／ｄ
Ｌ（６ナノモル／ｄＬ）を超えることはない。***、性
的能力、気分、及びエネルギーは血清テストステロン濃
度に従って変動するものと考えられるため、テストステ
ロン注射ではこれらの変数に影響を及ぼすことにほとん
ど成功していない。したがって、テストステロン注射は
望ましくないテストステロン置換治療法のままである。
トステロン置換治療もやはり望ましくない薬物動態プロ
フィールを生成する。このプロフィールは、一般には、
最初の２４ないし４８時間の間に生理学的に過剰のテス
トステロン濃度を示し、次いで続く数週間にわたって−
しばしば生理学的に過小の（sub-physiologic ）濃度ま
で−徐々に低下する。Ｅ2 の増加が並行するこれらの高
血清テストステロン濃度も、幾らかの患者に生じる座瘡
及び女性化***、並びに特に注射用テストステロンエス
テルを用いる高齢患者において時折遭遇する赤血球増加
症の原因と考えられる。テストステロンブシクレート注
射の場合、この治療が正常なアンドロゲン血清濃度をも
たらすことはほとんどなく、ベースラインを上回るその
血清テストステロンの最大増加は平均で１７２ｎｇ／ｄ
Ｌ（６ナノモル／ｄＬ）を超えることはない。***、性
的能力、気分、及びエネルギーは血清テストステロン濃
度に従って変動するものと考えられるため、テストステ
ロン注射ではこれらの変数に影響を及ぼすことにほとん
ど成功していない。したがって、テストステロン注射は
望ましくないテストステロン置換治療法のままである。
【００１９】３．アンドロゲンの経口／舌下／口腔内製
剤 １９７０年代、研究者らはアンドロゲンの経口、舌下、
又は口腔内製剤（例えば、フルオキシメステロン、１７
α−メチル−テストステロン又はテストステロンウンデ
カノエート）をテストステロン置換の手段として用い始
めた。より最近では、研究者らはテストステロン−ヒド
ロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン包接複合
体の舌下投与で実験している。予想通りに、フルオキシ
メステロン及びメチルテストステロンの両者は１７−ア
ルキル化され、したがって肝毒性を伴う。これらの物質
は最初に肝臓を通過しなければならないため、これらは
血清脂質プロフィールに対する好ましくない効果、ＬＤ
Ｌの増加及びＨＤＬの減少、並びに炭水化物代謝に対す
る好ましくない効果をも生成する。テストステロンウン
デカノエートは腸リンパ管を通して優先的に吸収される
が、これは米国においては認可されていない。
剤 １９７０年代、研究者らはアンドロゲンの経口、舌下、
又は口腔内製剤（例えば、フルオキシメステロン、１７
α−メチル−テストステロン又はテストステロンウンデ
カノエート）をテストステロン置換の手段として用い始
めた。より最近では、研究者らはテストステロン−ヒド
ロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン包接複合
体の舌下投与で実験している。予想通りに、フルオキシ
メステロン及びメチルテストステロンの両者は１７−ア
ルキル化され、したがって肝毒性を伴う。これらの物質
は最初に肝臓を通過しなければならないため、これらは
血清脂質プロフィールに対する好ましくない効果、ＬＤ
Ｌの増加及びＨＤＬの減少、並びに炭水化物代謝に対す
る好ましくない効果をも生成する。テストステロンウン
デカノエートは腸リンパ管を通して優先的に吸収される
が、これは米国においては認可されていない。
【００２０】経口、舌下、及び口腔内送達機構の薬物動
態プロフィールも、患者が被る生理学的に過剰のテスト
ステロン濃度とそれに続くベースラインへの急速な復帰
のため、望ましいものではない。例えば、口腔内製剤の
最近の試験の１つでは、患者は投与後３０分以内に２，
６８８±１４７ｎｇ／ｄＬの平均血清テストステロン濃
度でピーク血清濃度を迎え、４ないし６時間でベースラ
インに復帰したことが示された。Dobs et al., Pharmac
okinetic Characteristics. Efficacy and Safety of B
uccal Testosterone in Hypogonadal Males: A Pilot S
tudy, 83 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 33
-39 (1998)を参照。今日まで、生理学的パラメータ（例
えば、筋肉量、筋力、骨再吸収、尿中カルシウム排出、
又は骨形成）を変化させるこれらのテストステロン送達
機構の能力は結論付けられていない。同様に、研究者ら
は、生理学的に過剰のテストステロン濃度には気分のパ
ラメータ、例えば、怒り、緊張、及び過敏性に対する格
別に有益な影響はいかなるものもないとみなしている。
態プロフィールも、患者が被る生理学的に過剰のテスト
ステロン濃度とそれに続くベースラインへの急速な復帰
のため、望ましいものではない。例えば、口腔内製剤の
最近の試験の１つでは、患者は投与後３０分以内に２，
６８８±１４７ｎｇ／ｄＬの平均血清テストステロン濃
度でピーク血清濃度を迎え、４ないし６時間でベースラ
インに復帰したことが示された。Dobs et al., Pharmac
okinetic Characteristics. Efficacy and Safety of B
uccal Testosterone in Hypogonadal Males: A Pilot S
tudy, 83 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 33
-39 (1998)を参照。今日まで、生理学的パラメータ（例
えば、筋肉量、筋力、骨再吸収、尿中カルシウム排出、
又は骨形成）を変化させるこれらのテストステロン送達
機構の能力は結論付けられていない。同様に、研究者ら
は、生理学的に過剰のテストステロン濃度には気分のパ
ラメータ、例えば、怒り、緊張、及び過敏性に対する格
別に有益な影響はいかなるものもないとみなしている。
【００２１】４．テストステロン経皮パッチ 最も最近のテストステロン送達系は経皮パッチに関与し
ている。現在、市場では３種類のパッチが用いられてい
る：TESTODERM （登録商標）、TESTODERM （登録商標）
TTS 、及び ANDRODERM（登録商標）。
ている。現在、市場では３種類のパッチが用いられてい
る：TESTODERM （登録商標）、TESTODERM （登録商標）
TTS 、及び ANDRODERM（登録商標）。
【００２２】ａ．TESTODERM （登録商標） TESTODERM （登録商標）（Alza Pharmaceuticals、Moun
tain View 、ＣＡ）は最初に開発されたテストステロン
含有パッチであった。TESTODERM （登録商標）パッチは
現在２種類のサイズ（４０又は６０ｃｍ2 ）で入手可能
である。このパッチは１０もしくは１５ｍｇのテストス
テロンを含み、１日当たり４．０ｍｇもしくは６．０ｍ
ｇのテストステロンを送達する。TESTODERM （登録商
標）は剪毛した陰嚢皮膚に、ヘアドライヤーから数秒間
熱を適用することによって補助して配置する。
tain View 、ＣＡ）は最初に開発されたテストステロン
含有パッチであった。TESTODERM （登録商標）パッチは
現在２種類のサイズ（４０又は６０ｃｍ2 ）で入手可能
である。このパッチは１０もしくは１５ｍｇのテストス
テロンを含み、１日当たり４．０ｍｇもしくは６．０ｍ
ｇのテストステロンを送達する。TESTODERM （登録商
標）は剪毛した陰嚢皮膚に、ヘアドライヤーから数秒間
熱を適用することによって補助して配置する。
【００２３】図２は、４０ｃｍ２及び６０ｃｍ２パッチ
の両者の典型的な薬物動態プロフィール・テストステロ
ン・プロフィールを示す。連続的に毎日使用して２ない
し４週間後にＤＨＴ及びＤＨＴ／Ｔの平均血漿濃度が正
常値の４ないし５倍に増加したことも研究によって示さ
れている。この高血清ＤＨＴ濃度は、おそらく、陰嚢皮
膚において５α−レダクターゼの代謝が増加することに
よって生じる。
の両者の典型的な薬物動態プロフィール・テストステロ
ン・プロフィールを示す。連続的に毎日使用して２ない
し４週間後にＤＨＴ及びＤＨＴ／Ｔの平均血漿濃度が正
常値の４ないし５倍に増加したことも研究によって示さ
れている。この高血清ＤＨＴ濃度は、おそらく、陰嚢皮
膚において５α−レダクターゼの代謝が増加することに
よって生じる。
【００２４】TESTODERM （登録商標）パッチには幾つか
の問題が伴う。驚くことではないが、多くの男性は最適
な接触のために陰嚢毛をドライ・シェービングする不快
な経験をまったく好まない。加えて、患者は、治療中は
ぴったりした下着を着用することができない。加えて、
男性はしばしば、通常は運動又は暑い天候で、パッチの
脱落を経験する。多くの場合、男性は陰嚢領域の痒み及
び／又は膨潤を経験する。最後に、幾らかの患者におい
ては、適切な血清ホルモン濃度が達成できない。
の問題が伴う。驚くことではないが、多くの男性は最適
な接触のために陰嚢毛をドライ・シェービングする不快
な経験をまったく好まない。加えて、患者は、治療中は
ぴったりした下着を着用することができない。加えて、
男性はしばしば、通常は運動又は暑い天候で、パッチの
脱落を経験する。多くの場合、男性は陰嚢領域の痒み及
び／又は膨潤を経験する。最後に、幾らかの患者におい
ては、適切な血清ホルモン濃度が達成できない。
【００２５】ｂ．TESTODERM （登録商標）TTS 最も最近に開発された非陰嚢パッチは TESTODERM（登録
商標）TTS （Alza Pharmaceuticals、Mountain View 、
ＣＡ）である。これは１日１回腕、背中、又は上部臀部
に貼付される閉塞パッチである。このシステムは透明ポ
リエステル／エチレン−ビニルアセテート共重合体フィ
ルムの柔軟な裏層、テストステロンの薬物リザーバ、及
びポリイソブチレン接着剤配合物の層をコートしたエチ
レン−ビニルアセテート共重合体膜を含んでなる。シリ
コーンコート・ポリエステルの保護ライナーが接着剤表
面を覆う。貼付すると、血清テストステロン濃度は２な
いし４時間で最大まで上昇し、システムを除去した後２
時間以内にベースラインに向けて復帰する。しかしなが
ら、多くの男性は正常範囲内のテストステロン濃度を得
ること及び／又はそれを持続することができない。テス
トステロン濃度の薬物動態パラメータを以下に示す：
商標）TTS （Alza Pharmaceuticals、Mountain View 、
ＣＡ）である。これは１日１回腕、背中、又は上部臀部
に貼付される閉塞パッチである。このシステムは透明ポ
リエステル／エチレン−ビニルアセテート共重合体フィ
ルムの柔軟な裏層、テストステロンの薬物リザーバ、及
びポリイソブチレン接着剤配合物の層をコートしたエチ
レン−ビニルアセテート共重合体膜を含んでなる。シリ
コーンコート・ポリエステルの保護ライナーが接着剤表
面を覆う。貼付すると、血清テストステロン濃度は２な
いし４時間で最大まで上昇し、システムを除去した後２
時間以内にベースラインに向けて復帰する。しかしなが
ら、多くの男性は正常範囲内のテストステロン濃度を得
ること及び／又はそれを持続することができない。テス
トステロン濃度の薬物動態パラメータを以下に示す：
【００２６】
【表３】
【００２７】TESTODERM （登録商標）TTS パッチで達成
される典型的な２４時間定常状態テストステロン濃度が
図３に示されている。TESTODERM （登録商標）パッチが
陰嚢皮膚に貼付され、これに対して TESTODERM TTS（登
録商標）パッチが非陰嚢皮膚に貼付されるため、これら
２種類のパッチは２種類の腫瘍テストステロン代謝物、
ＤＴＨ及びＥ2 の異なる定常状態濃度をもたらす：
される典型的な２４時間定常状態テストステロン濃度が
図３に示されている。TESTODERM （登録商標）パッチが
陰嚢皮膚に貼付され、これに対して TESTODERM TTS（登
録商標）パッチが非陰嚢皮膚に貼付されるため、これら
２種類のパッチは２種類の腫瘍テストステロン代謝物、
ＤＴＨ及びＥ2 の異なる定常状態濃度をもたらす：
【００２８】
【表４】
【００２９】同様に、陰嚢パッチとは対照的に、TESTOD
ERM TTS （登録商標）治療はプラセボ治療と同じＤＨＴ
／Ｈ比を生成する。しかしながら、両システムには同様
の問題がある。臨床研究において、TESTODERM （登録商
標）TTS には、１２％の患者において一時的な痒みが、
３％の患者において紅斑が、及び２％の患者においてpu
ritusが伴う。さらに、１４日の研究の１つにおいて
は、４２％の患者が３回以上の脱落を報告しており、そ
のうちの３３％は運動中に生じた。
ERM TTS （登録商標）治療はプラセボ治療と同じＤＨＴ
／Ｈ比を生成する。しかしながら、両システムには同様
の問題がある。臨床研究において、TESTODERM （登録商
標）TTS には、１２％の患者において一時的な痒みが、
３％の患者において紅斑が、及び２％の患者においてpu
ritusが伴う。さらに、１４日の研究の１つにおいて
は、４２％の患者が３回以上の脱落を報告しており、そ
のうちの３３％は運動中に生じた。
【００３０】ｃ．ANDRODERM （登録商標） ANDRODERM （登録商標）（Watson Laboratories, Inc.
、Corona、ＣＡ）は非陰嚢皮膚に貼付されるテストス
テロン含有パッチである。この環状パッチは３７ｃｍ2
の総表面積を有する。このパッチは、１２．２ｍｇのテ
ストステロン、並びにエタノール、水、モノグリセリ
ド、脂肪酸エステル、及びゲル化剤を含有する浸透賦活
ビヒクルを含む液体リザーバからなる。毎晩持ち回りで
背中、腹部、上腕、又は大腿に貼付される２枚のパッチ
の示唆される用量で、４．１ないし６．８ｍｇのテスト
ステロンが送達される。
、Corona、ＣＡ）は非陰嚢皮膚に貼付されるテストス
テロン含有パッチである。この環状パッチは３７ｃｍ2
の総表面積を有する。このパッチは、１２．２ｍｇのテ
ストステロン、並びにエタノール、水、モノグリセリ
ド、脂肪酸エステル、及びゲル化剤を含有する浸透賦活
ビヒクルを含む液体リザーバからなる。毎晩持ち回りで
背中、腹部、上腕、又は大腿に貼付される２枚のパッチ
の示唆される用量で、４．１ないし６．８ｍｇのテスト
ステロンが送達される。
【００３１】ANDRODERM （登録商標）に関与する臨床研
究の定常状態薬物動態プロフィールが図４に示されてい
る。一般には、ANDRODERM （登録商標）の貼付を繰り返
すと、血清テストステロン濃度は各貼付の後８時間にわ
たって徐々に増加し、次いでこのプラトー濃度をさらに
約８時間保持した後、低下する。臨床試験において、AN
DRODERM （登録商標）は約１／３の患者において皮膚の
刺激を伴い、１０％ないし１５％の被験者が長期にわた
る皮膚の刺激のために治療を中断することが報告されて
いる。ANDRODERM （登録商標）の貼付部位に副腎皮質ス
テロイドクリームを予め塗布することで皮膚の刺激の発
生及び重篤性が減少することが報告されている。しかし
ながら、最近の研究では、治療を妨害するのに十分に侵
害性の皮膚反応の発生率が５２％もの高さであったこと
が見出された。Parker et al., Experience with Trans
dermal Testosterone Replacementin Hypogonadal Men,
50 CLINICAL ENDOCRINOLOGY (OXF) 57-62(1999) を参
照。この研究では以下が報告された：
究の定常状態薬物動態プロフィールが図４に示されてい
る。一般には、ANDRODERM （登録商標）の貼付を繰り返
すと、血清テストステロン濃度は各貼付の後８時間にわ
たって徐々に増加し、次いでこのプラトー濃度をさらに
約８時間保持した後、低下する。臨床試験において、AN
DRODERM （登録商標）は約１／３の患者において皮膚の
刺激を伴い、１０％ないし１５％の被験者が長期にわた
る皮膚の刺激のために治療を中断することが報告されて
いる。ANDRODERM （登録商標）の貼付部位に副腎皮質ス
テロイドクリームを予め塗布することで皮膚の刺激の発
生及び重篤性が減少することが報告されている。しかし
ながら、最近の研究では、治療を妨害するのに十分に侵
害性の皮膚反応の発生率が５２％もの高さであったこと
が見出された。Parker et al., Experience with Trans
dermal Testosterone Replacementin Hypogonadal Men,
50 CLINICAL ENDOCRINOLOGY (OXF) 57-62(1999) を参
照。この研究では以下が報告された：
【００３２】回答者の２／３が、このアンドロパッチ
（Andropatch）が不満足であることを見出した。パッチ
は、騒々しい、視覚的に分かれていない、当惑する、貼
付及び取り外しが不快のように様々に記述され、一般に
は社会的に受け入れがたいものである。これらは水泳プ
ール及びシャワーにおいて脱落し、スポーツのパートナ
ーからの野卑なコメントを招き、体躯及び手足の全体に
わたってむき出しの赤い瘢痕を残した。イヌ、妻、及び
子供達は身体の動きに伴って生じるパッチの雑音に気を
とられた。運動性又は手先の器用さに劣る者（幾人かは
７０歳を超えていた）は包装を取り除いてパッチを背中
に貼付するのが困難であることを見出した。
（Andropatch）が不満足であることを見出した。パッチ
は、騒々しい、視覚的に分かれていない、当惑する、貼
付及び取り外しが不快のように様々に記述され、一般に
は社会的に受け入れがたいものである。これらは水泳プ
ール及びシャワーにおいて脱落し、スポーツのパートナ
ーからの野卑なコメントを招き、体躯及び手足の全体に
わたってむき出しの赤い瘢痕を残した。イヌ、妻、及び
子供達は身体の動きに伴って生じるパッチの雑音に気を
とられた。運動性又は手先の器用さに劣る者（幾人かは
７０歳を超えていた）は包装を取り除いてパッチを背中
に貼付するのが困難であることを見出した。
【００３３】ｄ．経皮パッチのまとめ 要約すると、経皮パッチは、一般には、現在用いられて
いる他のテストステロン送達機構と比較して改善された
薬物動態プロフィールをもたらす。しかしながら、上に
論じられるように、臨床及び調査データはこれらのパッ
チ全てに無視できない欠点、例えば、buritus 、火傷様
の水疱、及び紅斑があることを示す。さらに、最近の研
究の１つでは、経皮パッチ・システムに伴う副作用が臨
床試験において報告されるものよりも“実質的に高い"
と結論付けられている。前出の Parker を参照。したが
って、経皮パッチもやはり大部分の男性にとって不適切
なテストステロン置換治療代替物のままである。
いる他のテストステロン送達機構と比較して改善された
薬物動態プロフィールをもたらす。しかしながら、上に
論じられるように、臨床及び調査データはこれらのパッ
チ全てに無視できない欠点、例えば、buritus 、火傷様
の水疱、及び紅斑があることを示す。さらに、最近の研
究の１つでは、経皮パッチ・システムに伴う副作用が臨
床試験において報告されるものよりも“実質的に高い"
と結論付けられている。前出の Parker を参照。したが
って、経皮パッチもやはり大部分の男性にとって不適切
なテストステロン置換治療代替物のままである。
【００３４】５．ＤＨＴゲル 研究者らは、近年、経皮ゲル中のＤＨＴの皮膚への適用
を調べ始めている。しかしながら、ＤＨＴ−ゲルの薬物
動態はテストステロンゲルとは著しく異なる。ＤＴＨ−
ゲルを適用することで血清テストステロン、Ｅ2 、Ｌ
Ｈ、及びＦＳＨ濃度の減少が生じる。このため、ＤＨＴ
ゲルは性機能低下男性におけるテストステロン濃度の増
加には有効ではない。したがって、最適かつ予測可能な
薬物動態プロフィールを安全かつ有効にもたらすテスト
ステロン製剤に対する明確な要求が存在する。
を調べ始めている。しかしながら、ＤＨＴ−ゲルの薬物
動態はテストステロンゲルとは著しく異なる。ＤＴＨ−
ゲルを適用することで血清テストステロン、Ｅ2 、Ｌ
Ｈ、及びＦＳＨ濃度の減少が生じる。このため、ＤＨＴ
ゲルは性機能低下男性におけるテストステロン濃度の増
加には有効ではない。したがって、最適かつ予測可能な
薬物動態プロフィールを安全かつ有効にもたらすテスト
ステロン製剤に対する明確な要求が存在する。
【００３５】
【発明の要旨】本発明を用いることで前述の問題が解決
され、技術的な進歩が達成される。性機能低下男性にお
いてこのゲルを毎日経皮適用することで、テストステロ
ンの独特の薬物動態定常状態プロフィールが生じる。長
期間治療することで、さらに、骨塩量の増加、***の増
強、***頻度及び満足の増強、積極的な気分の増加、筋
力の増加、並びに身体組成の改善が強い皮膚の刺激なし
に生じる。また、本発明は、ゲルの成分と適合するポリ
エチレン・ライナーを有する包みを用いる、独自のテス
トステロンゲルの投与方法にも向けられている。
され、技術的な進歩が達成される。性機能低下男性にお
いてこのゲルを毎日経皮適用することで、テストステロ
ンの独特の薬物動態定常状態プロフィールが生じる。長
期間治療することで、さらに、骨塩量の増加、***の増
強、***頻度及び満足の増強、積極的な気分の増加、筋
力の増加、並びに身体組成の改善が強い皮膚の刺激なし
に生じる。また、本発明は、ゲルの成分と適合するポリ
エチレン・ライナーを有する包みを用いる、独自のテス
トステロンゲルの投与方法にも向けられている。
【００３６】
【発明の説明】本発明を多くの異なる形態で具体化する
ことができるが、ここでは、本開示が本発明の原理の例
示としてのみ考えられ、かつ本発明を説明される態様に
限定しようとするものではないことを理解した上で幾つ
かの特定の態様を説明する。本発明は、少なくとも１種
類の医薬成分（例えば、テストステロン）をヒドロアル
コールゲル中に含有する、経皮投与用の医薬組成物に向
けられている。本発明の広範な側面においては、組成物
中で用いられる活性成分には同化ステロイド、例えば、
アンドロイソキサゾール、ボラステロン、クロステボー
ル、エチルエストレノール、ホルミルジエノロン、４−
ヒドロキシ−１９−ノルテストステロン、メテノロン、
メチルトリエノロン、ナンドロロン、オキシメステロ
ン、キンボロン、ステンボロン、トレンボロン；男性ホ
ルモンステロイド、例えば、ボルデノン、フルオキシメ
ステロン、メスタノロン、メステロロン、メタンドロス
テノロン、１７−メチルテストステロン、１７α−メチ
ル−テストステロン、３−シクロペンチルエノールエー
テル、ノルエタンドロロン、ノルメタンドロン、オキサ
ンドトロン、オキシメトロン、プラステロン、スタンロ
ロン、スタノゾロール、ジヒドロテストステロン、テス
トステロン；及びプロゲストゲン、例えば、アナゲスト
ン、酢酸クロルマジノン、酢酸デルマジノン、デメゲス
トン、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチニルエ
ストレノール、エチステロン、エチノジオール、二酢酸
エチノジオール、酢酸フルオロゲストン、ゲストデン、
カプロン酸ゲストノロン、ハロプロゲステロン、１７−
ヒドロキシ−１６−メチレン−プロゲステロン、１７β
−ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸１７α−ヒド
ロキシプロゲステロン、メドロゲストン、メドロキシプ
ロゲステロン、酢酸メゲストロール、メレンゲストロー
ル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエ
チノドレル、ノルゲステロン、ノルゲスチメート、ノル
ゲストレル、ノルゲストリエノン、１９−ノルプロゲス
テロン、ノルビニステロン、ペンタゲストロン、プロゲ
ステロン、プロメゲストン、キンゲストロン、及びトレ
ンゲストン；並びにこれらの化合物の全ての鏡像異性
体、異性体及び誘導体が含まれ得る。（The Merck Inde
x, Merck & Co. Rahway, N.J. (1998)に示されるリスト
に基づく）。
ことができるが、ここでは、本開示が本発明の原理の例
示としてのみ考えられ、かつ本発明を説明される態様に
限定しようとするものではないことを理解した上で幾つ
かの特定の態様を説明する。本発明は、少なくとも１種
類の医薬成分（例えば、テストステロン）をヒドロアル
コールゲル中に含有する、経皮投与用の医薬組成物に向
けられている。本発明の広範な側面においては、組成物
中で用いられる活性成分には同化ステロイド、例えば、
アンドロイソキサゾール、ボラステロン、クロステボー
ル、エチルエストレノール、ホルミルジエノロン、４−
ヒドロキシ−１９−ノルテストステロン、メテノロン、
メチルトリエノロン、ナンドロロン、オキシメステロ
ン、キンボロン、ステンボロン、トレンボロン；男性ホ
ルモンステロイド、例えば、ボルデノン、フルオキシメ
ステロン、メスタノロン、メステロロン、メタンドロス
テノロン、１７−メチルテストステロン、１７α−メチ
ル−テストステロン、３−シクロペンチルエノールエー
テル、ノルエタンドロロン、ノルメタンドロン、オキサ
ンドトロン、オキシメトロン、プラステロン、スタンロ
ロン、スタノゾロール、ジヒドロテストステロン、テス
トステロン；及びプロゲストゲン、例えば、アナゲスト
ン、酢酸クロルマジノン、酢酸デルマジノン、デメゲス
トン、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチニルエ
ストレノール、エチステロン、エチノジオール、二酢酸
エチノジオール、酢酸フルオロゲストン、ゲストデン、
カプロン酸ゲストノロン、ハロプロゲステロン、１７−
ヒドロキシ−１６−メチレン−プロゲステロン、１７β
−ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸１７α−ヒド
ロキシプロゲステロン、メドロゲストン、メドロキシプ
ロゲステロン、酢酸メゲストロール、メレンゲストロー
ル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエ
チノドレル、ノルゲステロン、ノルゲスチメート、ノル
ゲストレル、ノルゲストリエノン、１９−ノルプロゲス
テロン、ノルビニステロン、ペンタゲストロン、プロゲ
ステロン、プロメゲストン、キンゲストロン、及びトレ
ンゲストン；並びにこれらの化合物の全ての鏡像異性
体、異性体及び誘導体が含まれ得る。（The Merck Inde
x, Merck & Co. Rahway, N.J. (1998)に示されるリスト
に基づく）。
【００３７】活性成分に加えて、ゲルは１種類以上の低
級アルコール、例えば、エタノールもしくはイソプロパ
ノール；浸透賦活剤；濃厚剤；及び水を含む。加えて、
本発明は塩、皮膚軟化剤、安定化剤、抗菌剤、芳香剤、
及び噴霧剤を含んでいてもよい。“浸透賦活剤" は皮膚
を通しての薬物の送達を促進することが知られる薬剤で
ある。これらの薬剤は促進剤、補助剤及び吸着促進剤と
も呼ばれ、ここでは集合的に“賦活剤" と呼ぶ。このク
ラスの薬剤には多様な作用機構を有するものが含まれ、
これには薬物の可溶性及び拡散性を改善する機能を有す
るもの、及び水分を保持する角質層の能力を変化させ、
皮膚を軟化させ、皮膚の透過性を改善し、浸透補助剤も
しくは毛胞開放剤として作用し、又は境界層のような皮
膚の状態を変化させることにより経皮吸収を改善するも
のが含まれる。
級アルコール、例えば、エタノールもしくはイソプロパ
ノール；浸透賦活剤；濃厚剤；及び水を含む。加えて、
本発明は塩、皮膚軟化剤、安定化剤、抗菌剤、芳香剤、
及び噴霧剤を含んでいてもよい。“浸透賦活剤" は皮膚
を通しての薬物の送達を促進することが知られる薬剤で
ある。これらの薬剤は促進剤、補助剤及び吸着促進剤と
も呼ばれ、ここでは集合的に“賦活剤" と呼ぶ。このク
ラスの薬剤には多様な作用機構を有するものが含まれ、
これには薬物の可溶性及び拡散性を改善する機能を有す
るもの、及び水分を保持する角質層の能力を変化させ、
皮膚を軟化させ、皮膚の透過性を改善し、浸透補助剤も
しくは毛胞開放剤として作用し、又は境界層のような皮
膚の状態を変化させることにより経皮吸収を改善するも
のが含まれる。
【００３８】本発明の浸透賦活剤は脂肪酸の官能基誘導
体であり、これには脂肪酸の等配電子修飾又は脂肪酸の
カルボキシル官能基の非酸性誘導体もしくはそれらの等
配電子修飾が含まれる。一態様において、脂肪酸の官能
基誘導体は、−ＣＯＯＨ基がそれらの官能基誘導体、例
えば、アルコール、ポリオール、アミド及びそれらの置
換誘導体で置換されている不飽和アルカン酸である。
“脂肪酸" という用語は４ないし２４個の炭素原子を有
する脂肪酸を意味する。浸透賦活剤の非限定的な例に
は、Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸、例えば、イソステアリン酸、
オクタン酸、及びオレイン酸；Ｃ８−Ｃ２２脂肪アルコ
ール、例えば、オレイルアルコール及びラウリルアルコ
ール；Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸の低級アルキルエステル、例
えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、
ステアリン酸ブチル、及びラウリン酸メチル；Ｃ６−Ｃ
８二酸のジ（低級）アルキルエステル、例えば、アジピ
ン酸ジイソプロピル；Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のモノグリセ
リド、例えば、モノラウリン酸グリセリル；テトラヒド
ロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテ
ル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール；
２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；ジエチレン
グリコールモノメチルエーテル；ポリエチレングリコー
ルのアルキルアリールエーテル；ポリエチレンオキシド
モノメチルエーテル；ポリエチレンオキシドジメチルエ
ーテル；ジメチルスルホキシド；グリセロール；酢酸エ
チル；アセト酢酸エステル；Ｎ−アルキルピロリドン；
及びテルペンが含まれる。
体であり、これには脂肪酸の等配電子修飾又は脂肪酸の
カルボキシル官能基の非酸性誘導体もしくはそれらの等
配電子修飾が含まれる。一態様において、脂肪酸の官能
基誘導体は、−ＣＯＯＨ基がそれらの官能基誘導体、例
えば、アルコール、ポリオール、アミド及びそれらの置
換誘導体で置換されている不飽和アルカン酸である。
“脂肪酸" という用語は４ないし２４個の炭素原子を有
する脂肪酸を意味する。浸透賦活剤の非限定的な例に
は、Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸、例えば、イソステアリン酸、
オクタン酸、及びオレイン酸；Ｃ８−Ｃ２２脂肪アルコ
ール、例えば、オレイルアルコール及びラウリルアルコ
ール；Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸の低級アルキルエステル、例
えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、
ステアリン酸ブチル、及びラウリン酸メチル；Ｃ６−Ｃ
８二酸のジ（低級）アルキルエステル、例えば、アジピ
ン酸ジイソプロピル；Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のモノグリセ
リド、例えば、モノラウリン酸グリセリル；テトラヒド
ロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテ
ル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール；
２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；ジエチレン
グリコールモノメチルエーテル；ポリエチレングリコー
ルのアルキルアリールエーテル；ポリエチレンオキシド
モノメチルエーテル；ポリエチレンオキシドジメチルエ
ーテル；ジメチルスルホキシド；グリセロール；酢酸エ
チル；アセト酢酸エステル；Ｎ−アルキルピロリドン；
及びテルペンが含まれる。
【００３９】ここで用いられる濃厚剤にはアニオン性ポ
リマー、例えば、ポリアクリル酸（B.F. Goodrich Spec
ialty Polymers and Chemicals Division of Clevelan
d、オハイオ州による CARBOPOL （登録商標））、カル
ボキシメチルセルロース等が含まれ得る。さらなる濃厚
剤、賦活剤及び補助剤は、一般には、Remington's Phar
maceutical Sciences, Meade Publishing Co. に見出す
ことができる。
リマー、例えば、ポリアクリル酸（B.F. Goodrich Spec
ialty Polymers and Chemicals Division of Clevelan
d、オハイオ州による CARBOPOL （登録商標））、カル
ボキシメチルセルロース等が含まれ得る。さらなる濃厚
剤、賦活剤及び補助剤は、一般には、Remington's Phar
maceutical Sciences, Meade Publishing Co. に見出す
ことができる。
【００４０】組成物に組み込まれるべき薬物の量は、そ
の薬物、所望の治療効果、及びそのゲルが治療効果をも
たらす期間に応じて変化する。組成物は“薬理学的に有
効な量" で用いられる。これは、薬物の濃度が、その組
成物中で、ゲルを用いようとする期間にわたって送達さ
れる薬物の治療濃度を生じるようなものであることを意
味する。このような送達は幾つかの変数に依存し、これ
には薬物、薬物の形態、個々の投与単位を用いようとす
る期間、ゲルからの薬物の流出速度、適用部位の表面積
等が含まれる。必要な薬物の量は、賦活剤と共に、又は
それを伴わずに用いたときの、ゲルを通しての、及び皮
膚を通しての薬物の流出速度に基づいて実験的に決定す
ることができる。
の薬物、所望の治療効果、及びそのゲルが治療効果をも
たらす期間に応じて変化する。組成物は“薬理学的に有
効な量" で用いられる。これは、薬物の濃度が、その組
成物中で、ゲルを用いようとする期間にわたって送達さ
れる薬物の治療濃度を生じるようなものであることを意
味する。このような送達は幾つかの変数に依存し、これ
には薬物、薬物の形態、個々の投与単位を用いようとす
る期間、ゲルからの薬物の流出速度、適用部位の表面積
等が含まれる。必要な薬物の量は、賦活剤と共に、又は
それを伴わずに用いたときの、ゲルを通しての、及び皮
膚を通しての薬物の流出速度に基づいて実験的に決定す
ることができる。
【００４１】そのようなテストステロン・ゲルの１つ
が、つい最近、米国内において、本願の譲受人の１つで
ある Unimed Pharmaceuticals, Inc. 、Deerfield 、イ
リノイ州によって AndroGel （登録商標）の商品名で入
手可能となっている。一態様において、このゲルは以下
の物質をおおよその量含んでなる。
が、つい最近、米国内において、本願の譲受人の１つで
ある Unimed Pharmaceuticals, Inc. 、Deerfield 、イ
リノイ州によって AndroGel （登録商標）の商品名で入
手可能となっている。一態様において、このゲルは以下
の物質をおおよその量含んでなる。
【００４２】
【表５】
【００４３】当業者は、この処方の成分の量を本発明の
精神及び範囲内に止めながら変化させ得ることを理解す
るであろう。例えば、この組成物は約０．１ないし約１
０．０ｇのテストステロン、約０．１ないし約５．０ｇ
の Carbopol 、約０．１ないし約５．０ｇのミリスチン
酸イソプロピル、及び約３０．０ないし約９８．０ｇの
エタノールを含み得る。このゲルの治療上有効な量を使
用者が皮膚の所定の領域に塗り広げる。親油性テストス
テロンとヒドロアルコールゲルとの組み合わせはテスト
ステロンを皮膚の外層に追いやることを助け、そこで吸
収された後、血流に徐々に放出される。ここに提示され
るデータによって示されるように、本発明のゲルの投与
には持続効果がある。
精神及び範囲内に止めながら変化させ得ることを理解す
るであろう。例えば、この組成物は約０．１ないし約１
０．０ｇのテストステロン、約０．１ないし約５．０ｇ
の Carbopol 、約０．１ないし約５．０ｇのミリスチン
酸イソプロピル、及び約３０．０ないし約９８．０ｇの
エタノールを含み得る。このゲルの治療上有効な量を使
用者が皮膚の所定の領域に塗り広げる。親油性テストス
テロンとヒドロアルコールゲルとの組み合わせはテスト
ステロンを皮膚の外層に追いやることを助け、そこで吸
収された後、血流に徐々に放出される。ここに提示され
るデータによって示されるように、本発明のゲルの投与
には持続効果がある。
【００４４】活性成分の毒性及び治療効力は、例えばＬ
Ｄ50（集団の５０％に対して致死的な用量）及びＥＤ50
（集団の５０％において治療上有効である用量）を決定
するための、標準的な薬学的手順によって決定すること
ができる。毒性及び治療効果の間の用量比が治療指数で
あり、比ＬＤ50／ＥＤ50として表すことができる。大き
い治療指数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す
化合物を用いることができるが、非感染細胞に対する潜
在的な損傷を最小にし、それにより副作用を減少させる
ため、そのような化合物を罹患組織部位に向けて標的設
定する送達系を設計するよう注意を払うべきである。
Ｄ50（集団の５０％に対して致死的な用量）及びＥＤ50
（集団の５０％において治療上有効である用量）を決定
するための、標準的な薬学的手順によって決定すること
ができる。毒性及び治療効果の間の用量比が治療指数で
あり、比ＬＤ50／ＥＤ50として表すことができる。大き
い治療指数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す
化合物を用いることができるが、非感染細胞に対する潜
在的な損傷を最小にし、それにより副作用を減少させる
ため、そのような化合物を罹患組織部位に向けて標的設
定する送達系を設計するよう注意を払うべきである。
【００４５】“治療" という用語は、ここで用いられる
場合、ヒトの状態又は疾患のあらゆる治療を指し、これ
らには以下のものが含まれる：（１）疾患の素因を有す
る可能性があるがそれを有していると診断されていない
被験者における疾患もしくは状態の発生を予防するこ
と、（２）疾患もしくは状態を阻止すること、すなわ
ち、その発症を阻止すること、（３）疾患もしくは状態
を軽減すること、すなわち、その状態の退行を引き起こ
すこと、又は（４）疾患によって生じる状態を軽減する
こと、すなわち、その疾患の症状を停止させること。
場合、ヒトの状態又は疾患のあらゆる治療を指し、これ
らには以下のものが含まれる：（１）疾患の素因を有す
る可能性があるがそれを有していると診断されていない
被験者における疾患もしくは状態の発生を予防するこ
と、（２）疾患もしくは状態を阻止すること、すなわ
ち、その発症を阻止すること、（３）疾患もしくは状態
を軽減すること、すなわち、その状態の退行を引き起こ
すこと、又は（４）疾患によって生じる状態を軽減する
こと、すなわち、その疾患の症状を停止させること。
【００４６】本発明の例は性機能低下男性に関連する障
害の治療に関与するが、本発明の組成物及び方法はヒト
及びあらゆる種類の動物、例えば、イヌ、ブタ、ヒツ
ジ、ウマ、ウシ、ネコ、動物園の動物、及び他の商業的
に飼育される家畜におけるこれらの障害の治療に用いる
ことができる。本発明を以下の例によってさらに説明す
るが、これらはいかなる意味においても限定するものと
解釈されるべきではない。本願を通して引用される参考
文献の内容は参照することによりここに明確に組み込ま
れる。本発明の実施は、他に指示されない限り、当該技
術分野における技術の範囲内にある薬理学及び薬学の通
常の技術を用いる。
害の治療に関与するが、本発明の組成物及び方法はヒト
及びあらゆる種類の動物、例えば、イヌ、ブタ、ヒツ
ジ、ウマ、ウシ、ネコ、動物園の動物、及び他の商業的
に飼育される家畜におけるこれらの障害の治療に用いる
ことができる。本発明を以下の例によってさらに説明す
るが、これらはいかなる意味においても限定するものと
解釈されるべきではない。本願を通して引用される参考
文献の内容は参照することによりここに明確に組み込ま
れる。本発明の実施は、他に指示されない限り、当該技
術分野における技術の範囲内にある薬理学及び薬学の通
常の技術を用いる。
【００４７】
【実施例】実施例１：男性被験者における性機能低下の
治療 本発明の一態様は、男性の性機能低下の治療法としての
AndroGel （登録商標）の経皮適用に関与する。以下に
示されるように、このゲルを適用することにより、テス
トステロンの独自の薬物動態プロフィールに加えて幾つ
かの他の性ホルモンの同時調節が生じる。性機能低下男
性被験者へのテストステロン・ゲルの適用により、以下
も生じる：（１）骨塩量の増加、（２）***の増強、
（３）***能力及び満足の増強、（４）積極的な気分の
増加、（５）筋力の増加、並びに（６）良好な身体組
成、例えば、総除脂肪体重の増加及び総体脂肪の減少。
さらに、このゲルには著しい皮膚の刺激は伴わない。
治療 本発明の一態様は、男性の性機能低下の治療法としての
AndroGel （登録商標）の経皮適用に関与する。以下に
示されるように、このゲルを適用することにより、テス
トステロンの独自の薬物動態プロフィールに加えて幾つ
かの他の性ホルモンの同時調節が生じる。性機能低下男
性被験者へのテストステロン・ゲルの適用により、以下
も生じる：（１）骨塩量の増加、（２）***の増強、
（３）***能力及び満足の増強、（４）積極的な気分の
増加、（５）筋力の増加、並びに（６）良好な身体組
成、例えば、総除脂肪体重の増加及び総体脂肪の減少。
さらに、このゲルには著しい皮膚の刺激は伴わない。
【００４８】方法 この例においては、米国内の１６のセンターで性機能低
下男性を募集して研究した。これらの患者は１９ないし
６８歳であり、スクリーニング時の単一午前血清テスト
ステロン濃度が３００ｎｇ／ｄＬ（１０．４ナノモル／
Ｌ）以下であった。合計で２２７名の患者を登録した：
７３、７８、及び７６名を無作為化し、それぞれ、５．
０ｇ／日の AndroGel （登録商標）（５０ｍｇ／日のテ
ストステロンを皮膚に送達し、そのうちの約１０％、す
なわち５ｍｇが吸収される）、１０．０ｇ／日の Andro
Gel （登録商標）（１００ｍｇ／日のテストステロンを
皮膚に送達する）、又は ANDRODERM（登録商標）テスト
ステロンパッチ（“Ｔパッチ" ）（５０ｍｇ／日のテス
トステロンを送達する）を施した。以下の表に示される
ように、ベースラインで患者の特長に群に関連する著し
い相違は存在しなかった。
下男性を募集して研究した。これらの患者は１９ないし
６８歳であり、スクリーニング時の単一午前血清テスト
ステロン濃度が３００ｎｇ／ｄＬ（１０．４ナノモル／
Ｌ）以下であった。合計で２２７名の患者を登録した：
７３、７８、及び７６名を無作為化し、それぞれ、５．
０ｇ／日の AndroGel （登録商標）（５０ｍｇ／日のテ
ストステロンを皮膚に送達し、そのうちの約１０％、す
なわち５ｍｇが吸収される）、１０．０ｇ／日の Andro
Gel （登録商標）（１００ｍｇ／日のテストステロンを
皮膚に送達する）、又は ANDRODERM（登録商標）テスト
ステロンパッチ（“Ｔパッチ" ）（５０ｍｇ／日のテス
トステロンを送達する）を施した。以下の表に示される
ように、ベースラインで患者の特長に群に関連する著し
い相違は存在しなかった。
【００４９】
【表６】
【００５０】被験者の４１パーセント（９３／２２７）
はそれ以前にテストステロン置換治療を受けていなかっ
た。従来治療を受けている性機能低下男性は、スクリー
ニングの来院以前に、テストステロンエステル注射は少
なくとも６週間、経口もしくは経皮アンドロゲンは４週
間中止した。性機能低下を別にすると、これらの被験者
は、病歴、理学的検査、全血検査、尿検査、及び血清生
化学によって立証されるように健康である。被験者が脂
質低下剤又はトランキライザーを服用中である場合、登
録前の少なくとも３ヶ月、その用量を安定化させた。被
験者の５％未満は研究の間補助カルシウム又はビタミン
Ｄを摂取していた。これらの被験者には慢性疾病、アル
コールもしくは薬物乱用の経歴はなかった。彼らの直腸
検査は正常であり、ＰＳＡ濃度は４ｎｇ／ｍＬ未満であ
り、かつ尿流速は１２ｍＬ／秒以上であった。テストス
テロンの吸収に影響を及ぼし得る全身性の皮膚疾患又は
ANDRODERM（登録商標）パッチでの皮膚過敏性の前歴を
有する患者は排除した。体重が理想体重の８０％未満又
は１４０％を超える被験者も排除した。
はそれ以前にテストステロン置換治療を受けていなかっ
た。従来治療を受けている性機能低下男性は、スクリー
ニングの来院以前に、テストステロンエステル注射は少
なくとも６週間、経口もしくは経皮アンドロゲンは４週
間中止した。性機能低下を別にすると、これらの被験者
は、病歴、理学的検査、全血検査、尿検査、及び血清生
化学によって立証されるように健康である。被験者が脂
質低下剤又はトランキライザーを服用中である場合、登
録前の少なくとも３ヶ月、その用量を安定化させた。被
験者の５％未満は研究の間補助カルシウム又はビタミン
Ｄを摂取していた。これらの被験者には慢性疾病、アル
コールもしくは薬物乱用の経歴はなかった。彼らの直腸
検査は正常であり、ＰＳＡ濃度は４ｎｇ／ｍＬ未満であ
り、かつ尿流速は１２ｍＬ／秒以上であった。テストス
テロンの吸収に影響を及ぼし得る全身性の皮膚疾患又は
ANDRODERM（登録商標）パッチでの皮膚過敏性の前歴を
有する患者は排除した。体重が理想体重の８０％未満又
は１４０％を超える被験者も排除した。
【００５１】この無作為化複数センター平行研究では、
２種類の用量の AndroGel （登録商標）を ANDRODERM
（登録商標）テストステロン・パッチと比較した。この
研究はAndroGel （登録商標）に関しては二重盲検であ
り、テストステロン・パッチ群については名称を公開し
た（open-labeled）。研究の最初の３ヶ月（第１日ない
し第９０日）、被験者を無作為化して５．０ｇ／日の A
ndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel
（登録商標）、又は２種類の非陰嚢パッチを与えた。次
の３ヶ月（第９１日ないし１８０日）においては、被験
者に以下の治療のうちの１つを施した：５．０ｇ／日の
AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日のAndroGel
（登録商標）、７．５ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又は２種類の非陰嚢パッチ。AndroGel（登録商
標）を適用した患者は第６０日に適用前血清テストステ
ロンを１回測定し、その濃度が３００ないし１，０００
ｎｇ／ｄＬ（１０．４ないし３４．７ナノモル／Ｌ）の
正常範囲内にある場合、それらの元の用量をそのまま施
した。テストステロン濃度が３００ｎｇ／ｄＬ未満であ
り、かつ元々５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）の
適用に割り当てられていた患者及びテストステロン濃度
が１，０００ｎｇ／ｄＬを超え、かつ１０．０ｇ／日の
AndroGel （登録商標）を施されていた者は、第９１な
いし第１８０日については７．５ｇ／日の AndroGel
（登録商標）を施すように再割り当てした。
２種類の用量の AndroGel （登録商標）を ANDRODERM
（登録商標）テストステロン・パッチと比較した。この
研究はAndroGel （登録商標）に関しては二重盲検であ
り、テストステロン・パッチ群については名称を公開し
た（open-labeled）。研究の最初の３ヶ月（第１日ない
し第９０日）、被験者を無作為化して５．０ｇ／日の A
ndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel
（登録商標）、又は２種類の非陰嚢パッチを与えた。次
の３ヶ月（第９１日ないし１８０日）においては、被験
者に以下の治療のうちの１つを施した：５．０ｇ／日の
AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日のAndroGel
（登録商標）、７．５ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又は２種類の非陰嚢パッチ。AndroGel（登録商
標）を適用した患者は第６０日に適用前血清テストステ
ロンを１回測定し、その濃度が３００ないし１，０００
ｎｇ／ｄＬ（１０．４ないし３４．７ナノモル／Ｌ）の
正常範囲内にある場合、それらの元の用量をそのまま施
した。テストステロン濃度が３００ｎｇ／ｄＬ未満であ
り、かつ元々５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）の
適用に割り当てられていた患者及びテストステロン濃度
が１，０００ｎｇ／ｄＬを超え、かつ１０．０ｇ／日の
AndroGel （登録商標）を施されていた者は、第９１な
いし第１８０日については７．５ｇ／日の AndroGel
（登録商標）を施すように再割り当てした。
【００５２】したがって、第９０日に、AndroGel（登録
商標）群において、第６０日の適用前血清テストステロ
ン濃度に基づいて用量調整を行った。５．０ｇ／日 And
roGel （登録商標）群の２０名の被験者の用量を７．５
ｇ／日に増加した。１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商
標）群の２０名の患者の AndroGel （登録商標）用量を
７．５ｇ／日に減少させた。テストステロン・パッチ群
の３名の患者を、パッチ不寛容のため、５．０ｇ／日 A
ndroGel （登録商標）に切り替えた。１名の１０．０ｇ
／日 AndroGel （登録商標）被験者を５．０ｇ／日を施
すように調整し、１名の５．０ｇ／日 AndroGel （登録
商標）被験者の用量を２．５ｇ／日に調整した。したが
って、この研究の第９１日ないし第１８０日に登録した
被験者の数は、５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）
を施す５１名、７．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）
を施す４０名、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）を施す５２名、及び ANDRODERM（登録商標）パッチ
を継続する５２名からなるものであった。したがって、
この例における治療群は“初期" 又は“最終" 治療群の
いずれかで２通りに特徴付けることができる。
商標）群において、第６０日の適用前血清テストステロ
ン濃度に基づいて用量調整を行った。５．０ｇ／日 And
roGel （登録商標）群の２０名の被験者の用量を７．５
ｇ／日に増加した。１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商
標）群の２０名の患者の AndroGel （登録商標）用量を
７．５ｇ／日に減少させた。テストステロン・パッチ群
の３名の患者を、パッチ不寛容のため、５．０ｇ／日 A
ndroGel （登録商標）に切り替えた。１名の１０．０ｇ
／日 AndroGel （登録商標）被験者を５．０ｇ／日を施
すように調整し、１名の５．０ｇ／日 AndroGel （登録
商標）被験者の用量を２．５ｇ／日に調整した。したが
って、この研究の第９１日ないし第１８０日に登録した
被験者の数は、５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）
を施す５１名、７．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）
を施す４０名、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）を施す５２名、及び ANDRODERM（登録商標）パッチ
を継続する５２名からなるものであった。したがって、
この例における治療群は“初期" 又は“最終" 治療群の
いずれかで２通りに特徴付けることができる。
【００５３】被験者は、臨床検査、皮膚の刺激及び有害
現象評価のため第０日、第３０日、第６０日、第９０
日、第１２０日、第１５０日、及び第１８０日に研究セ
ンターに戻った。カルシウム、無機リン、副甲状腺ホル
モン（“ＰＴＨ" ）、オステオカルシン、Ｉ型プロコラ
ーゲン、及び骨格特異的アルカリホスファターゼ（“Ｓ
ＡＬＰ" ）用の絶食時血液試料を第０日、第３０日、第
９０日、第１２０日、及び第１８０日に集めた。加え
て、尿中クレアチニン、カルシウム、及びＩ型コラーゲ
ン架橋Ｎ−テロペプチド（“Ｎ−テロペプチド" ）用の
絶食時２時間尿収集品を第０日、第３０日、第９０日、
第１２０日、及び第１８０日に集めた。実施した他の試
験は以下の通りであった：
現象評価のため第０日、第３０日、第６０日、第９０
日、第１２０日、第１５０日、及び第１８０日に研究セ
ンターに戻った。カルシウム、無機リン、副甲状腺ホル
モン（“ＰＴＨ" ）、オステオカルシン、Ｉ型プロコラ
ーゲン、及び骨格特異的アルカリホスファターゼ（“Ｓ
ＡＬＰ" ）用の絶食時血液試料を第０日、第３０日、第
９０日、第１２０日、及び第１８０日に集めた。加え
て、尿中クレアチニン、カルシウム、及びＩ型コラーゲ
ン架橋Ｎ−テロペプチド（“Ｎ−テロペプチド" ）用の
絶食時２時間尿収集品を第０日、第３０日、第９０日、
第１２０日、及び第１８０日に集めた。実施した他の試
験は以下の通りであった：
【００５４】（１）血液学：ヘモグロビン、ヘマトクリ
ット、赤血球数、血小板、差別的分析での白血球数（好
中球、リンパ球、単球、好酸球、及び好塩基球）； （２）化学：アルカリホスファターゼ、アラニンアミノ
トランスフェラーゼ、血清グルタミン酸ピルビン酸トラ
ンスアミナーゼ（“ＡＬＴ／ＳＧＰＴ" ）、アスパラギ
ン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミンアキサ
ロ酢酸トランスアミナーゼ（“ＡＳＴ／ＳＧＯＴ" ）、
全ビリルビン、クレアチニン、グルコース、及び電解質
（ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、カルシウ
ム、及び無機リン）； （３）脂質：全コレステロール、高密度リポタンパク質
（“ＨＤＬ" ）、低密度リポタンパク質（“ＬＤＬ"
）、及びトリグリセリド； （４）尿検査：色、外見、比重、ｐＨ、タンパク質、グ
ルコース、ケトン、血液、ビリルビン、及び亜硝酸塩；
並びに （５）その他：赤血球、グルコース、腎臓、及び肝臓機
能試験並びに脂質プロフィールを含めて、ＰＳＡ（第９
０日−第１８０日にスクリーニング）、プロラクチン
（スクリーニング）、及びテストステロン（スクリーニ
ング）を全ての臨床来院時に行った。骨塩量（ “ＢＭ
Ｄ" ）を第０日及び第１８０日に分析した。
ット、赤血球数、血小板、差別的分析での白血球数（好
中球、リンパ球、単球、好酸球、及び好塩基球）； （２）化学：アルカリホスファターゼ、アラニンアミノ
トランスフェラーゼ、血清グルタミン酸ピルビン酸トラ
ンスアミナーゼ（“ＡＬＴ／ＳＧＰＴ" ）、アスパラギ
ン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミンアキサ
ロ酢酸トランスアミナーゼ（“ＡＳＴ／ＳＧＯＴ" ）、
全ビリルビン、クレアチニン、グルコース、及び電解質
（ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、カルシウ
ム、及び無機リン）； （３）脂質：全コレステロール、高密度リポタンパク質
（“ＨＤＬ" ）、低密度リポタンパク質（“ＬＤＬ"
）、及びトリグリセリド； （４）尿検査：色、外見、比重、ｐＨ、タンパク質、グ
ルコース、ケトン、血液、ビリルビン、及び亜硝酸塩；
並びに （５）その他：赤血球、グルコース、腎臓、及び肝臓機
能試験並びに脂質プロフィールを含めて、ＰＳＡ（第９
０日−第１８０日にスクリーニング）、プロラクチン
（スクリーニング）、及びテストステロン（スクリーニ
ング）を全ての臨床来院時に行った。骨塩量（ “ＢＭ
Ｄ" ）を第０日及び第１８０日に分析した。
【００５５】Ａ．AndroGel（登録商標）及び ANDRODERM
（登録商標）パッチ 約２５０ｇの AndroGel （登録商標）を、ポンプの各々
の作動について２．２５ｇのゲルを送達する多用量ガラ
ス瓶に詰めた。５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）
テストステロンを適用するように割り当てられた患者に
は一瓶の AndroGel （登録商標）及び一瓶のプラセボゲ
ル（ビヒクルは含むがテストステロンは含まない）を与
え、これに対して１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）を施すように割り当てられた者には二瓶の活性 And
roGel （登録商標）を配った。次に、これらの患者に、
瓶の内容物を右及び左上腕／肩並びに腹部の右及び左側
部に交代に塗布するように指示した。例えば、研究の第
１日に、患者は一方の瓶の２動作分を、各々１動作分を
左及び右上腕／肩に塗布し、かつ第２の瓶からの２動作
分を、各々１動作分を左及び右腹部に塗布した。治療の
翌日、それらの塗布を逆にした。塗布部位の交代はこの
研究を通して継続させた。ゲルを皮膚に塗布した後、ゲ
ルは数分以内に乾燥した。ゲルを塗布した後、患者は直
ちに石鹸及び水で手を完全に洗浄した。
（登録商標）パッチ 約２５０ｇの AndroGel （登録商標）を、ポンプの各々
の作動について２．２５ｇのゲルを送達する多用量ガラ
ス瓶に詰めた。５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）
テストステロンを適用するように割り当てられた患者に
は一瓶の AndroGel （登録商標）及び一瓶のプラセボゲ
ル（ビヒクルは含むがテストステロンは含まない）を与
え、これに対して１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）を施すように割り当てられた者には二瓶の活性 And
roGel （登録商標）を配った。次に、これらの患者に、
瓶の内容物を右及び左上腕／肩並びに腹部の右及び左側
部に交代に塗布するように指示した。例えば、研究の第
１日に、患者は一方の瓶の２動作分を、各々１動作分を
左及び右上腕／肩に塗布し、かつ第２の瓶からの２動作
分を、各々１動作分を左及び右腹部に塗布した。治療の
翌日、それらの塗布を逆にした。塗布部位の交代はこの
研究を通して継続させた。ゲルを皮膚に塗布した後、ゲ
ルは数分以内に乾燥した。ゲルを塗布した後、患者は直
ちに石鹸及び水で手を完全に洗浄した。
【００５６】７．５ｇ／日 AndroGel （登録商標）群に
はそれらの用量をオープン・ラベル様式で施した。９０
日後、AndroGel（登録商標）７．５ｇ／日用量に滴定さ
れている被験者に対しては、１つがプラセボを含み、か
つ他のものが２種類の AndroGel （登録商標）を含む３
つの瓶を供給した。これらの被験者を、プラセボ瓶から
の１動作分及び AndroGel （登録商標）瓶からの３動作
分を上述のような身体の４ヶ所の異なる部位に塗布する
ように指示した。これらの部位は各々の日で同じ順序を
とって上述の通り回転させた。
はそれらの用量をオープン・ラベル様式で施した。９０
日後、AndroGel（登録商標）７．５ｇ／日用量に滴定さ
れている被験者に対しては、１つがプラセボを含み、か
つ他のものが２種類の AndroGel （登録商標）を含む３
つの瓶を供給した。これらの被験者を、プラセボ瓶から
の１動作分及び AndroGel （登録商標）瓶からの３動作
分を上述のような身体の４ヶ所の異なる部位に塗布する
ように指示した。これらの部位は各々の日で同じ順序を
とって上述の通り回転させた。
【００５７】各々２．５ｍｇ／日のテストステロンを送
達する ANDRODERM（登録商標）テストステロン・パッチ
を研究に参加している患者の約１／３に提供した。これ
らの患者には、１日当たり２枚のテストステロン・パッ
チを、背中、腹部、上腕、又は大腿の皮膚の清潔な乾燥
した領域に貼付するように指示した。貼付部位は、同じ
部位への貼付の間隔を約７日として回転させた。患者を
評価した研究日には、ゲル／パッチは投薬前評価に続い
て塗布した。残りの日には、テストステロン・ゲル又は
パッチは１８０日間ほぼ午前８：００に塗布した。
達する ANDRODERM（登録商標）テストステロン・パッチ
を研究に参加している患者の約１／３に提供した。これ
らの患者には、１日当たり２枚のテストステロン・パッ
チを、背中、腹部、上腕、又は大腿の皮膚の清潔な乾燥
した領域に貼付するように指示した。貼付部位は、同じ
部位への貼付の間隔を約７日として回転させた。患者を
評価した研究日には、ゲル／パッチは投薬前評価に続い
て塗布した。残りの日には、テストステロン・ゲル又は
パッチは１８０日間ほぼ午前８：００に塗布した。
【００５８】Ｂ．研究方法及び結果 １．ホルモンの薬物動態 第０日、第１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日
の、AndroGel（登録商標）又はパッチ塗布の３０、１５
及び０分前並びに２、４、８、１２、１６、及び２４分
後に、テストステロン及びフリーのテストステロン測定
用の複数の血液試料を患者から採取した。加えて、第６
０、第１２０、及び第１５０日に、ゲル又はパッチの塗
布前に１回血液サンプリングするため被験者を戻した。
第０日、第３０日、第６０日、第９０日、第１２０日、
第１５０日、及び第１８０日にゲルを塗布する前に集め
た試料に関しては血清ＤＨＴ、Ｅ3 、ＦＳＨ、ＬＨ及び
ＳＨＢＧを測定した。全てのホルモン用の血清は検定時
まで−２０℃で凍結保存した。各々のホルモンについて
の患者の全ての試料は可能である限り同じ検定で測定し
た。ホルモン検定はＵＣＬＡ−Ｈａｂｏｒ医療センター
の内分泌研究所（Endocrine Research Laboratory of t
he UCLA-Harbor Medical Center ）で測定した。以下の
表には各々の患者について測定した薬物動態パラメータ
がまとめられている。
の、AndroGel（登録商標）又はパッチ塗布の３０、１５
及び０分前並びに２、４、８、１２、１６、及び２４分
後に、テストステロン及びフリーのテストステロン測定
用の複数の血液試料を患者から採取した。加えて、第６
０、第１２０、及び第１５０日に、ゲル又はパッチの塗
布前に１回血液サンプリングするため被験者を戻した。
第０日、第３０日、第６０日、第９０日、第１２０日、
第１５０日、及び第１８０日にゲルを塗布する前に集め
た試料に関しては血清ＤＨＴ、Ｅ3 、ＦＳＨ、ＬＨ及び
ＳＨＢＧを測定した。全てのホルモン用の血清は検定時
まで−２０℃で凍結保存した。各々のホルモンについて
の患者の全ての試料は可能である限り同じ検定で測定し
た。ホルモン検定はＵＣＬＡ−Ｈａｂｏｒ医療センター
の内分泌研究所（Endocrine Research Laboratory of t
he UCLA-Harbor Medical Center ）で測定した。以下の
表には各々の患者について測定した薬物動態パラメータ
がまとめられている。
【００５９】
【表７】
【００６０】ａ．テストステロンの薬物動態 （１）方法 血清テストステロン濃度は、酢酸エチル及びヘキサンで
抽出した後、ICN （Costa Mesa、ＣＡ）製の試薬を用い
る特異的ラジオイムノアッセイ（“ＲＩＡ" ）によって
測定した。このテストステロンＲＩＡにおいて用いた抗
血清の交差反応性は、ＤＨＴについて２．０％、アンド
ロステンジオンについて２．３％、３−β−アンドロス
タンジオールについて０．８％、エチオコラノロンにつ
いて０．６％、及び試験した他の全てのステロイドにつ
いて０．０１％未満であった。この検定によって測定し
た血清テストステロンの定量下限（“ＬＬＱ" ）は２５
ｎｇ／ｄＬ（０．８７ナノモル／Ｌ）であった。ステロ
イド非含有血清に様々な量のテストステロン（０．９ナ
ノモル／Ｌないし５２ナノモル／Ｌ）を添加することに
より決定したこのテストステロン検定の平均精度は１０
４％であり、９２％ないし１１７％の範囲であった。こ
のテストステロン検定の検定内及び検定間係数は、正常
成人男性範囲で、それぞれ、７．３及び１１．１％であ
った。正常成人男性において、テストステロン濃度は、
ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターでの決定で、２９
８ないし１，０４３ｎｇ／ｄＬ（１０．３３ないし３
６．１７ナノモル／Ｌ）である。
抽出した後、ICN （Costa Mesa、ＣＡ）製の試薬を用い
る特異的ラジオイムノアッセイ（“ＲＩＡ" ）によって
測定した。このテストステロンＲＩＡにおいて用いた抗
血清の交差反応性は、ＤＨＴについて２．０％、アンド
ロステンジオンについて２．３％、３−β−アンドロス
タンジオールについて０．８％、エチオコラノロンにつ
いて０．６％、及び試験した他の全てのステロイドにつ
いて０．０１％未満であった。この検定によって測定し
た血清テストステロンの定量下限（“ＬＬＱ" ）は２５
ｎｇ／ｄＬ（０．８７ナノモル／Ｌ）であった。ステロ
イド非含有血清に様々な量のテストステロン（０．９ナ
ノモル／Ｌないし５２ナノモル／Ｌ）を添加することに
より決定したこのテストステロン検定の平均精度は１０
４％であり、９２％ないし１１７％の範囲であった。こ
のテストステロン検定の検定内及び検定間係数は、正常
成人男性範囲で、それぞれ、７．３及び１１．１％であ
った。正常成人男性において、テストステロン濃度は、
ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターでの決定で、２９
８ないし１，０４３ｎｇ／ｄＬ（１０．３３ないし３
６．１７ナノモル／Ｌ）である。
【００６１】（２）ベースライン濃度 表８及び図５に示されるように、ベースラインにおいて
２４時間にわたる平均血清テストステロン濃度
（Ｃavg ）は群内で類似しており、かつ成人の正常範囲
を下回るものであった。さらに、その日の間の血清濃度
の変動（２４時間の最大及び最小濃度、それぞれ、Ｃ
max 及びＣmin 、に基づく）も３つの群において類似し
ていた。図５は、平均テストステロン濃度の最大濃度が
午前８時から１０時の間に（すなわち、０ないし２時間
で）あり、最小が８ないし１２時間後にあることを示
し、これは血清テストステロンの穏やかな日周変動を示
していた。各群の患者の約１／３は、第０日に下方正常
成人男性範囲内のＣavg を有していた（５．０ｇ／日 A
ndroGel （登録商標）群については２４／７３、１０．
０ｇ／日AndroGel （登録商標）群については２６／７
８、及びテストステロンパッチ群については２５／７
６）。３名を除く全ての被験者は入院時に３００ｎｇ／
ｄＬ（１０．４ナノモル／Ｌ）未満という血清テストス
テロンの登録基準を満たしていた。
２４時間にわたる平均血清テストステロン濃度
（Ｃavg ）は群内で類似しており、かつ成人の正常範囲
を下回るものであった。さらに、その日の間の血清濃度
の変動（２４時間の最大及び最小濃度、それぞれ、Ｃ
max 及びＣmin 、に基づく）も３つの群において類似し
ていた。図５は、平均テストステロン濃度の最大濃度が
午前８時から１０時の間に（すなわち、０ないし２時間
で）あり、最小が８ないし１２時間後にあることを示
し、これは血清テストステロンの穏やかな日周変動を示
していた。各群の患者の約１／３は、第０日に下方正常
成人男性範囲内のＣavg を有していた（５．０ｇ／日 A
ndroGel （登録商標）群については２４／７３、１０．
０ｇ／日AndroGel （登録商標）群については２６／７
８、及びテストステロンパッチ群については２５／７
６）。３名を除く全ての被験者は入院時に３００ｎｇ／
ｄＬ（１０．４ナノモル／Ｌ）未満という血清テストス
テロンの登録基準を満たしていた。
【００６２】
【表８】
【００６３】
【表９】
【００６４】（３）第１日 図６及び表８（ｃ）−（ｄ）は、経皮テストステロンの
最初の塗布後の３つの初期治療群全ての薬物動態プロフ
ィールを示す。一般には、AndroGel（登録商標）及びテ
ストステロン・パッチでの治療により、ほんの数時間で
患者を正常範囲にするのに十分な大きさのテストステロ
ン濃度の増加が生じる。しかしながら、第１日にでさえ
AndroGel （登録商標）群とパッチ群とでは薬物動態プ
ロフィールが著しく異なっていた。血清テストステロン
はテストステロン・パッチ群において最も急速に上昇
し、約１２時間（Ｔmax ）で最大濃度（Ｃmax ）に到達
した。対照的に、AndroGel（登録商標）塗布の後には血
清テストステロンは正常範囲まで一様に上昇し、Ｃmax
濃度は５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群及び１
０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群において、それ
ぞれ、２２及び１６時間で達成された。
最初の塗布後の３つの初期治療群全ての薬物動態プロフ
ィールを示す。一般には、AndroGel（登録商標）及びテ
ストステロン・パッチでの治療により、ほんの数時間で
患者を正常範囲にするのに十分な大きさのテストステロ
ン濃度の増加が生じる。しかしながら、第１日にでさえ
AndroGel （登録商標）群とパッチ群とでは薬物動態プ
ロフィールが著しく異なっていた。血清テストステロン
はテストステロン・パッチ群において最も急速に上昇
し、約１２時間（Ｔmax ）で最大濃度（Ｃmax ）に到達
した。対照的に、AndroGel（登録商標）塗布の後には血
清テストステロンは正常範囲まで一様に上昇し、Ｃmax
濃度は５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群及び１
０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群において、それ
ぞれ、２２及び１６時間で達成された。
【００６５】
【表１０】
【００６６】
【表１１】
【００６７】（４）第３０日、第９０日及び第１８０日 図７及び８は、第３０日及び第９０日の、AndroGel（登
録商標）−治療群の患者の独自の２４時間薬物動態プロ
フィールを示す。AndroGel（登録商標）群においては、
投薬直後に血清テストステロン濃度が小さい、変動する
増加を示した。その後、濃度は比較的一定の濃度に復帰
した。対照的に、テストステロン・パッチ群において
は、患者は最初の８ないし１２時間にわたっては増加を
示し、次の８時間は平坦となり、次いで前日のベースラ
インまで低下した。さらに、第３０日及び第９０日の両
者のゲル塗布の後、１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商
標）群におけるＣavg は５．０ｇ／日 AndroGel （登録
商標）群より１．４倍高く、テストステロン・パッチ群
より１．９倍高かった。テストステロン・パッチ群はＣ
min も実質的に正常範囲の下限を下回った。第３０日に
累積比はテストステロン・パッチ群について０．９４で
あり、これは累積がないことを示していた。１．５４及
び１．９の累積比が、それぞれ、５．０ｇ／日 AndroGe
l （登録商標）群及び１０．０ｇ／日 AndroGel （登録
商標）群において有意に高いものであった。この群の間
での累積比の相違は第９０日でも持続していた。このデ
ータは、AndroGel（登録商標）製剤がテストステロン・
パッチよりも長い有効半減期を有していたことを示す。
録商標）−治療群の患者の独自の２４時間薬物動態プロ
フィールを示す。AndroGel（登録商標）群においては、
投薬直後に血清テストステロン濃度が小さい、変動する
増加を示した。その後、濃度は比較的一定の濃度に復帰
した。対照的に、テストステロン・パッチ群において
は、患者は最初の８ないし１２時間にわたっては増加を
示し、次の８時間は平坦となり、次いで前日のベースラ
インまで低下した。さらに、第３０日及び第９０日の両
者のゲル塗布の後、１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商
標）群におけるＣavg は５．０ｇ／日 AndroGel （登録
商標）群より１．４倍高く、テストステロン・パッチ群
より１．９倍高かった。テストステロン・パッチ群はＣ
min も実質的に正常範囲の下限を下回った。第３０日に
累積比はテストステロン・パッチ群について０．９４で
あり、これは累積がないことを示していた。１．５４及
び１．９の累積比が、それぞれ、５．０ｇ／日 AndroGe
l （登録商標）群及び１０．０ｇ／日 AndroGel （登録
商標）群において有意に高いものであった。この群の間
での累積比の相違は第９０日でも持続していた。このデ
ータは、AndroGel（登録商標）製剤がテストステロン・
パッチよりも長い有効半減期を有していたことを示す。
【００６８】図９は第１８０日での治療群の２４時間薬
物動態プロフィールを示す。一般には、表８ （ｅ）に
示されるように、達成される血清テストステロン濃度及
び薬物動態パラメータは、初期無作為化治療群にあり続
ける患者において第３０日及び第９０日のものと同様で
あった。表８（ｆ）は７．５ｇ／日 AndroGel （登録商
標）群に滴定されている患者が均一ではなかったことを
示す。それ以前に１０．０ｇ／日群にいた患者はそれ以
前に５．０ｇ／日を施されていた者よりも血清テストス
テロン濃度が高い傾向にあった。第１８０日に、第９０
日に７．５ｇ／日に転向した１０．０ｇ／日群の患者に
おけるＣavg は７４４ｎｇ／ｄＬであり、これは５．０
ｇ／日から７．５ｇ／日に滴定された患者における４５
０ｎｇ／ｄＬのＣavg より１．７倍高かった。５．０か
ら７．５ｇ／日への群においては用量を２．５ｇ／日上
げて調整したにもかかわらず、Ｃavg は５．０ｇ／日群
に留まるものよりも低いままであった。１０．０から
７．５ｇ／日への群においては、Ｃavg は用量滴定なし
に１０．０ｇ／日群に留まる患者によって達成されるも
のと同様になった。これらの結果は、下方応答者の多く
が実際には服薬遵守に劣る患者であり得ることを示唆す
る。例えば、患者が AndroGel （登録商標）を正しく塗
布しない場合（例えば、プラセボ容器からを優先する
か、又は入浴の直前）、用量の増加してもいかなる利益
の追加ももたらされない。
物動態プロフィールを示す。一般には、表８ （ｅ）に
示されるように、達成される血清テストステロン濃度及
び薬物動態パラメータは、初期無作為化治療群にあり続
ける患者において第３０日及び第９０日のものと同様で
あった。表８（ｆ）は７．５ｇ／日 AndroGel （登録商
標）群に滴定されている患者が均一ではなかったことを
示す。それ以前に１０．０ｇ／日群にいた患者はそれ以
前に５．０ｇ／日を施されていた者よりも血清テストス
テロン濃度が高い傾向にあった。第１８０日に、第９０
日に７．５ｇ／日に転向した１０．０ｇ／日群の患者に
おけるＣavg は７４４ｎｇ／ｄＬであり、これは５．０
ｇ／日から７．５ｇ／日に滴定された患者における４５
０ｎｇ／ｄＬのＣavg より１．７倍高かった。５．０か
ら７．５ｇ／日への群においては用量を２．５ｇ／日上
げて調整したにもかかわらず、Ｃavg は５．０ｇ／日群
に留まるものよりも低いままであった。１０．０から
７．５ｇ／日への群においては、Ｃavg は用量滴定なし
に１０．０ｇ／日群に留まる患者によって達成されるも
のと同様になった。これらの結果は、下方応答者の多く
が実際には服薬遵守に劣る患者であり得ることを示唆す
る。例えば、患者が AndroGel （登録商標）を正しく塗
布しない場合（例えば、プラセボ容器からを優先する
か、又は入浴の直前）、用量の増加してもいかなる利益
の追加ももたらされない。
【００６９】図１０−１２では、それぞれ、第０日、第
１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日での５．０
ｇ／日 AndroGel （登録商標）群、１０．０ AndroGel
（登録商標）ｇ／日群、及びテストステロン・パッチ群
の薬物動態プロフィールが比較されている。一般には、
テストステロン・パッチ群の平均血清テストステロン濃
度は治療期間を通して正常範囲の下限のままであった。
対照的に、平均血清テストステロン濃度は、５．０ｇ／
日 AndroGel （登録商標）群では約４９０−５７０ｎｇ
／ｄＬ、１０．０ｇ／日群では約６３０−８６０ｎｇ／
ｄＬ AndroGel（登録商標）のままであった。
１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日での５．０
ｇ／日 AndroGel （登録商標）群、１０．０ AndroGel
（登録商標）ｇ／日群、及びテストステロン・パッチ群
の薬物動態プロフィールが比較されている。一般には、
テストステロン・パッチ群の平均血清テストステロン濃
度は治療期間を通して正常範囲の下限のままであった。
対照的に、平均血清テストステロン濃度は、５．０ｇ／
日 AndroGel （登録商標）群では約４９０−５７０ｎｇ
／ｄＬ、１０．０ｇ／日群では約６３０−８６０ｎｇ／
ｄＬ AndroGel（登録商標）のままであった。
【００７０】
【表１２】
【００７１】
【表１３】
【００７２】（５）AndroGel（登録商標）の用量比例性 表８（ｇ）は治療前のベースラインからの第３０日、第
９０日、及び第１８０日のＡＵＣ0-24の増加（正味のＡ
ＵＣ0-24）を示す。用量比例性を評価するため、“治
療" を唯一の因子として用いてｌｏｇ変換ＡＵＣに対し
て生物学的等価性評価を行った。テストステロンの内在
性分泌に由来するＡＵＣ寄与（第０日のＡＵＣ）を差し
引き、塗布した用量の２倍の相違について調整した後、
ＡＵＣを比較した。第３０日のＡＵＣ比は０．９５（９
０％Ｃ．Ｉ．：０．７５−１．１９）であり、第９０日
に０．９２（９０％Ｃ．Ｉ．：０．７３−１．１７）で
あった。第３０日及び第９０日のデータを組み合わせる
と、ＡＵＣ比は０．９３（９０％Ｃ．Ｉ．：０．７９−
１−１０）であった。
９０日、及び第１８０日のＡＵＣ0-24の増加（正味のＡ
ＵＣ0-24）を示す。用量比例性を評価するため、“治
療" を唯一の因子として用いてｌｏｇ変換ＡＵＣに対し
て生物学的等価性評価を行った。テストステロンの内在
性分泌に由来するＡＵＣ寄与（第０日のＡＵＣ）を差し
引き、塗布した用量の２倍の相違について調整した後、
ＡＵＣを比較した。第３０日のＡＵＣ比は０．９５（９
０％Ｃ．Ｉ．：０．７５−１．１９）であり、第９０日
に０．９２（９０％Ｃ．Ｉ．：０．７３−１．１７）で
あった。第３０日及び第９０日のデータを組み合わせる
と、ＡＵＣ比は０．９３（９０％Ｃ．Ｉ．：０．７９−
１−１０）であった。
【００７３】このデータは AndroGel （登録商標）治療
の用量比例性を示す。第０日から第３０日又は第９０日
までのＡＵＣ0-24の増加の幾何平均は、１０．０ｇ／日
治療群のものが５．０ｇ／日治療群のものの２倍の高さ
であった。各々２．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）
により血清テストステロンＣavg 濃度に１２５ｎｇ／ｄ
Ｌの平均増加が生じた。換言すると、このデータは、平
均で、０．１ｇ／日のAndroGel （登録商標）が５ｎｇ
／ｄＬの血清テストステロン濃度の増加を生じることを
示す。この用量比例性は医師による投薬調整を助ける。
AndroGel（登録商標）は２．５ｇの包み（２５ｍｇのテ
ストステロンを含む）で提供されるため、２．５ｇの包
みの各々は、平均で、血清全テストステロンのＣavg に
１２５ｎｇ／ｄＬの増加を生じる。
の用量比例性を示す。第０日から第３０日又は第９０日
までのＡＵＣ0-24の増加の幾何平均は、１０．０ｇ／日
治療群のものが５．０ｇ／日治療群のものの２倍の高さ
であった。各々２．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）
により血清テストステロンＣavg 濃度に１２５ｎｇ／ｄ
Ｌの平均増加が生じた。換言すると、このデータは、平
均で、０．１ｇ／日のAndroGel （登録商標）が５ｎｇ
／ｄＬの血清テストステロン濃度の増加を生じることを
示す。この用量比例性は医師による投薬調整を助ける。
AndroGel（登録商標）は２．５ｇの包み（２５ｍｇのテ
ストステロンを含む）で提供されるため、２．５ｇの包
みの各々は、平均で、血清全テストステロンのＣavg に
１２５ｎｇ／ｄＬの増加を生じる。
【００７４】
【表１４】
【００７５】１０．０ｇ／日及び５．０ｇ／日群によっ
て達成される治療前のベースラインからのＡＵＣ0-24の
増加は、テストステロン・パッチの貼付から生じるもの
より約２．７倍及び１．７倍高かった。これらの数字
は、約１８０ｎｇ／ｄＬのＣav g の増加を生じる ANDRO
DERM（登録商標）パッチが約３．５ｇ／日の AndroGel
（登録商標）と等価であることも示す。
て達成される治療前のベースラインからのＡＵＣ0-24の
増加は、テストステロン・パッチの貼付から生じるもの
より約２．７倍及び１．７倍高かった。これらの数字
は、約１８０ｎｇ／ｄＬのＣav g の増加を生じる ANDRO
DERM（登録商標）パッチが約３．５ｇ／日の AndroGel
（登録商標）と等価であることも示す。
【００７６】ｂ．血清フリー・テストステロン濃度の薬
物動態 （１）方法 血清中のフリーのテストステロンは、一晩の平衡透析の
後、テストステロン検定と同じＲＩＡ試薬を用いて、透
析液のＲＩＡによって測定した。血清中のフリーのテス
トステロンのＬＬＱは、平衡透析法を用いて、２２ピコ
モル／Ｌであるものと見積もられた。ステロイド非含有
血清にテストステロンの用量を増加させて成人男性範囲
内で添加したとき、フリーのテストステロンの量の増加
は１１．０−１８．５％の範囲の変動係数で回復した。
フリーのテストステロンの検定内及び検定間係数は、そ
れぞれ、成人正常男性値に対して１５％及び１６．８％
であった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターによっ
て見積もられるように、フリーのテストステロンの濃度
は正常成人男性において３．４８−１７．９ｎｇ／ｄＬ
（１２１−６２０ピコモル／Ｌ）の範囲である。
物動態 （１）方法 血清中のフリーのテストステロンは、一晩の平衡透析の
後、テストステロン検定と同じＲＩＡ試薬を用いて、透
析液のＲＩＡによって測定した。血清中のフリーのテス
トステロンのＬＬＱは、平衡透析法を用いて、２２ピコ
モル／Ｌであるものと見積もられた。ステロイド非含有
血清にテストステロンの用量を増加させて成人男性範囲
内で添加したとき、フリーのテストステロンの量の増加
は１１．０−１８．５％の範囲の変動係数で回復した。
フリーのテストステロンの検定内及び検定間係数は、そ
れぞれ、成人正常男性値に対して１５％及び１６．８％
であった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターによっ
て見積もられるように、フリーのテストステロンの濃度
は正常成人男性において３．４８−１７．９ｎｇ／ｄＬ
（１２１−６２０ピコモル／Ｌ）の範囲である。
【００７７】（２）薬物動態の結果 一般には、表９に示されるように、血清中のフリーのテ
ストステロンの薬物動態パラメータは上述の血清全テス
トステロンを反映していた。ベースライン（第０日）
で、平均血清フリー・テストステロン濃度（Ｃavg ）は
３つの群の全てで類似しており、成人男性範囲の下限で
あった。最大血清フリー・テストステロン濃度は午前８
時から１０時の間に生じ、最小は約８ないし１６時間後
に生じた。このデータは血清テストステロンの穏やかな
日周変動に一致する。図１３は、第１日の３つの治療群
の２４時間薬物動態プロフィールを示す。テストステロ
ン・パッチを貼付した後、血清中のフリーのテストステ
ロン濃度は、AndroGel（登録商標）群によって達成され
るものよりも約４時間早い１２時間でピークに到達し
た。その後、血清中のフリーのテストステロンの濃度は
テストステロン・パッチ群においては低下し、それに対
して AndroGel （登録商標）群においては血清中のフリ
ーのテストステロンの濃度は上昇し続けた。
ストステロンの薬物動態パラメータは上述の血清全テス
トステロンを反映していた。ベースライン（第０日）
で、平均血清フリー・テストステロン濃度（Ｃavg ）は
３つの群の全てで類似しており、成人男性範囲の下限で
あった。最大血清フリー・テストステロン濃度は午前８
時から１０時の間に生じ、最小は約８ないし１６時間後
に生じた。このデータは血清テストステロンの穏やかな
日周変動に一致する。図１３は、第１日の３つの治療群
の２４時間薬物動態プロフィールを示す。テストステロ
ン・パッチを貼付した後、血清中のフリーのテストステ
ロン濃度は、AndroGel（登録商標）群によって達成され
るものよりも約４時間早い１２時間でピークに到達し
た。その後、血清中のフリーのテストステロンの濃度は
テストステロン・パッチ群においては低下し、それに対
して AndroGel （登録商標）群においては血清中のフリ
ーのテストステロンの濃度は上昇し続けた。
【００７８】図１４及び１５は、第３０日及び第９０日
で、AndroGel（登録商標）治療群におけるフリーのテス
トステロンの薬物動態プロフィールが独自のテストステ
ロン・プロフィールに類似していたことを示す。AndroG
el（登録商標）を塗布した後、３つの群における平均血
清フリー・テストテストステロン濃度は正常範囲内であ
った。全テストステロンの結果と同様に、１０．０ｇ／
日群によって達成されるフリーのテストステロンのＣ
avg は５．０ｇ／日群よりも１．４倍高く、テストステ
ロン・パッチ群よりも１．７倍高かった。さらに、テス
トステロン・パッチの累積率は５．０ｇ／日 AndroGel
（登録商標）群及び１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商
標）群よりも著しく小さかった。
で、AndroGel（登録商標）治療群におけるフリーのテス
トステロンの薬物動態プロフィールが独自のテストステ
ロン・プロフィールに類似していたことを示す。AndroG
el（登録商標）を塗布した後、３つの群における平均血
清フリー・テストテストステロン濃度は正常範囲内であ
った。全テストステロンの結果と同様に、１０．０ｇ／
日群によって達成されるフリーのテストステロンのＣ
avg は５．０ｇ／日群よりも１．４倍高く、テストステ
ロン・パッチ群よりも１．７倍高かった。さらに、テス
トステロン・パッチの累積率は５．０ｇ／日 AndroGel
（登録商標）群及び１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商
標）群よりも著しく小さかった。
【００７９】図１６は第１８０日の最終治療群によるフ
リーのテストステロンの濃度を示す。一般には、フリー
のテストステロンの濃度は血清テストステロンと同様の
パターンを示す。２４時間薬物動態パラメータは、３つ
の元の無作為化群に留まる被験者において、第３０日及
び第９０日のものに類似していた。この場合もやはり、
７．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）を施すように滴
定された被験者において、群は均一ではなかった。用量
が５．０から７．５ｇ／日に上方調整された患者におけ
るフリーのテストステロンのＣavg は、５．０ｇ／日群
に留まる被験者より２９％低いままであった。用量が１
０．０から７．５ｇ／日に減少した患者におけるフリー
のテストステロンのＣavg は、１０．０ｇ／日群に留ま
る者よりも１１％高かった。
リーのテストステロンの濃度を示す。一般には、フリー
のテストステロンの濃度は血清テストステロンと同様の
パターンを示す。２４時間薬物動態パラメータは、３つ
の元の無作為化群に留まる被験者において、第３０日及
び第９０日のものに類似していた。この場合もやはり、
７．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）を施すように滴
定された被験者において、群は均一ではなかった。用量
が５．０から７．５ｇ／日に上方調整された患者におけ
るフリーのテストステロンのＣavg は、５．０ｇ／日群
に留まる被験者より２９％低いままであった。用量が１
０．０から７．５ｇ／日に減少した患者におけるフリー
のテストステロンのＣavg は、１０．０ｇ／日群に留ま
る者よりも１１％高かった。
【００８０】図７−１９は、１８０日の治療期間を通し
ての、３つの被験者群におけるフリーのテストステロン
の濃度を示す。ここでもやはり、フリーのテストステロ
ンの濃度はテストステロンに従うものであった。３つの
群の全てにおける平均フリー・テストステロン濃度は正
常範囲内にあり、１０．０ｇ／日群は５．０ｇ／日及び
テストステロン・パッチ群の両者よりも高いフリーのテ
ストステロン濃度を維持していた。
ての、３つの被験者群におけるフリーのテストステロン
の濃度を示す。ここでもやはり、フリーのテストステロ
ンの濃度はテストステロンに従うものであった。３つの
群の全てにおける平均フリー・テストステロン濃度は正
常範囲内にあり、１０．０ｇ／日群は５．０ｇ／日及び
テストステロン・パッチ群の両者よりも高いフリーのテ
ストステロン濃度を維持していた。
【００８１】
【表１５】
【００８２】ｃ．血清ＤＨＴ濃度 血清ＤＨＴは、試料を過マンガン酸カリウムで処理し、
次いで抽出した後、ＲＩＡによって測定した。このＤＨ
Ｔ検定の方法及び試薬は DSL（Webster 、ＴＸ）によっ
て提供された。ＤＨＴ用のＲＩＡにおいて用いた抗血清
の交差反応性は、３−β−アンドロスタンジオールに対
して６．５％、３−α−アンドロスタンジオールに対し
て１．２％、３−α−アンドロスタンジオールグルクロ
ニドに対して０．４％、及びテストステロンに対して
０．４％ （過マンガン酸カリウム処理及び抽出の後）
であり、試験した他のステロイドに対しては０．０１％
未満であった。このテストステロンに対する低い交差反
応性は、ステロイド非含有血清に３５ナノモル／Ｌ
（１，０００ｐｇ／ｄＬ）のテストステロンを添加し、
その試料をＤＨＴ検定にかけることによってさらに確認
された。これらの結果は、３５ナノモル／Ｌを上回るテ
ストステロンを添加したときでさえ、０．１ナノモル／
Ｌ未満のＤＨＴとして測定された。この検定における血
清ＤＨＴのＬＬＱは０．４３ナノモル／Ｌであった。ス
テロイド非含有血清に０．４３ナノモル／Ｌないし９ナ
ノモル／Ｌの様々な量のＤＨＴを添加することによって
決定したこのＤＨＴ検定の平均精度（回収率）は１０１
％であり、８３ないし１１４％の範囲であった。このＤ
ＨＴ検定の検定内及び検定間変動係数は、正常成人男性
範囲に対して、それぞれ、７．８及び１６．６％であっ
た。正常成人男性のＤＨＴ範囲は、ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂ
ｏｒ医療センターによる決定で３０．７−１９３．２ｎ
ｇ／ｄＬ（１．０６ないし６．６６ナノモル／Ｌ）であ
った。
次いで抽出した後、ＲＩＡによって測定した。このＤＨ
Ｔ検定の方法及び試薬は DSL（Webster 、ＴＸ）によっ
て提供された。ＤＨＴ用のＲＩＡにおいて用いた抗血清
の交差反応性は、３−β−アンドロスタンジオールに対
して６．５％、３−α−アンドロスタンジオールに対し
て１．２％、３−α−アンドロスタンジオールグルクロ
ニドに対して０．４％、及びテストステロンに対して
０．４％ （過マンガン酸カリウム処理及び抽出の後）
であり、試験した他のステロイドに対しては０．０１％
未満であった。このテストステロンに対する低い交差反
応性は、ステロイド非含有血清に３５ナノモル／Ｌ
（１，０００ｐｇ／ｄＬ）のテストステロンを添加し、
その試料をＤＨＴ検定にかけることによってさらに確認
された。これらの結果は、３５ナノモル／Ｌを上回るテ
ストステロンを添加したときでさえ、０．１ナノモル／
Ｌ未満のＤＨＴとして測定された。この検定における血
清ＤＨＴのＬＬＱは０．４３ナノモル／Ｌであった。ス
テロイド非含有血清に０．４３ナノモル／Ｌないし９ナ
ノモル／Ｌの様々な量のＤＨＴを添加することによって
決定したこのＤＨＴ検定の平均精度（回収率）は１０１
％であり、８３ないし１１４％の範囲であった。このＤ
ＨＴ検定の検定内及び検定間変動係数は、正常成人男性
範囲に対して、それぞれ、７．８及び１６．６％であっ
た。正常成人男性のＤＨＴ範囲は、ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂ
ｏｒ医療センターによる決定で３０．７−１９３．２ｎ
ｇ／ｄＬ（１．０６ないし６．６６ナノモル／Ｌ）であ
った。
【００８３】表１０に示されるように、３つの初期治療
群の全てにおいて治療前平均血清ＤＨＴ濃度は３６ない
し４２ｎｇ／ｄＬであり、これは正常範囲の下限に近い
ものであった。ほぼ半数 （１０３名の患者）が下限を
下回る濃度を有していたが、治療前の日に正常範囲の上
限を上回るＤＨＴ濃度を有する患者はいなかった。図２
０は、治療後に、異なる治療群に係わる平均ＤＨＴ濃度
の相違が統計的に有意であって、AndroGel（登録商標）
を施された患者がパッチを用いる患者よりも平均ＤＨＴ
濃度が高く、これが平均血清ＤＨＴ濃度における用量依
存性を示すことを示す。具体的には、テストステロン・
パッチ貼付後には平均血清ＤＨＴ濃度はベースラインの
約１．３倍に上昇した。対照的に、５．０ｇ／日及び１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を塗布した後に
は、血清ＤＨＴは、それぞれ、基準性の３．６及び４．
８倍に増加した。
群の全てにおいて治療前平均血清ＤＨＴ濃度は３６ない
し４２ｎｇ／ｄＬであり、これは正常範囲の下限に近い
ものであった。ほぼ半数 （１０３名の患者）が下限を
下回る濃度を有していたが、治療前の日に正常範囲の上
限を上回るＤＨＴ濃度を有する患者はいなかった。図２
０は、治療後に、異なる治療群に係わる平均ＤＨＴ濃度
の相違が統計的に有意であって、AndroGel（登録商標）
を施された患者がパッチを用いる患者よりも平均ＤＨＴ
濃度が高く、これが平均血清ＤＨＴ濃度における用量依
存性を示すことを示す。具体的には、テストステロン・
パッチ貼付後には平均血清ＤＨＴ濃度はベースラインの
約１．３倍に上昇した。対照的に、５．０ｇ／日及び１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を塗布した後に
は、血清ＤＨＴは、それぞれ、基準性の３．６及び４．
８倍に増加した。
【００８４】
【表１６】
【００８５】ＤＨＴ濃度の増加は皮膚中の５α−レダク
ターゼの濃度及び位置に起因するものと思われる。例え
ば、陰嚢皮膚中の多量の５α−レダクターゼは、おそら
く、TESTODERM （登録商標）パッチにおいてＤＨＴ濃度
の増加を生じる。対照的に、ANDRODER（登録商標）及び
TESTODERM TTS（登録商標）パッチは、パッチの表面積
が小さく、かつ非陰嚢皮膚中に位置する５α−レダクタ
ーゼがほとんどないため、ＤＴＨ濃度の変化をほとんど
生じない。AndroGel （登録商標）は、おそらく、ゲル
が比較的大きな皮膚面積に塗布され、したがってテスト
ステロンを多量の酵素に露出させるため、ＤＨＴ濃度の
増加を生じる。現在まで、ＤＨＴ濃度の上昇に有害な臨
床効果があることは報告されていない。さらに、ＤＨＴ
濃度の増加が前立腺癌を阻止し得ることを示唆する幾つ
かの証拠が存在する。
ターゼの濃度及び位置に起因するものと思われる。例え
ば、陰嚢皮膚中の多量の５α−レダクターゼは、おそら
く、TESTODERM （登録商標）パッチにおいてＤＨＴ濃度
の増加を生じる。対照的に、ANDRODER（登録商標）及び
TESTODERM TTS（登録商標）パッチは、パッチの表面積
が小さく、かつ非陰嚢皮膚中に位置する５α−レダクタ
ーゼがほとんどないため、ＤＴＨ濃度の変化をほとんど
生じない。AndroGel （登録商標）は、おそらく、ゲル
が比較的大きな皮膚面積に塗布され、したがってテスト
ステロンを多量の酵素に露出させるため、ＤＨＴ濃度の
増加を生じる。現在まで、ＤＨＴ濃度の上昇に有害な臨
床効果があることは報告されていない。さらに、ＤＨＴ
濃度の増加が前立腺癌を阻止し得ることを示唆する幾つ
かの証拠が存在する。
【００８６】ｄ．ＤＨＴ／Ｔ比 ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターは正常成人男性に
ついてＤＨＴ／Ｔ比が０．０５２−０．３２８であるこ
とを報告している。この例においては、第０日に、３つ
の治療の全ての平均比が正常範囲内であった。図２１及
び表１１に示されるように、１８０日の期間全体にわた
って観察される治療及び濃度依存性の増加が存在してい
た。具体的には、AndroGel （登録商標）治療群がＤＨ
Ｔ／Ｔ比の最も大きな増加を示した。しかしながら、全
ての観察日で、全ての治療群の平均比は正常範囲内に留
まっていた。
ついてＤＨＴ／Ｔ比が０．０５２−０．３２８であるこ
とを報告している。この例においては、第０日に、３つ
の治療の全ての平均比が正常範囲内であった。図２１及
び表１１に示されるように、１８０日の期間全体にわた
って観察される治療及び濃度依存性の増加が存在してい
た。具体的には、AndroGel （登録商標）治療群がＤＨ
Ｔ／Ｔ比の最も大きな増加を示した。しかしながら、全
ての観察日で、全ての治療群の平均比は正常範囲内に留
まっていた。
【００８７】
【表１７】
【００８８】ｅ．全アンドロゲン（ＤＨＴ＋Ｔ） ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターは、正常全アンド
ロゲン濃度が３７２ないし１，３５０ｎｇ／ｄＬである
ことを決定している。図２２及び表１２に示されるよう
に、治療前の第０日に、３つの治療全ての平均投薬前全
アンドロゲン濃度は正常範囲の下限を下回っていた。両
AndroGel （登録商標）群の全アンドロゲン濃度は全て
の治療観察日で正常範囲内であった。対照的に、テスト
ステロン・パッチを施された患者の平均濃度は第６０日
及び第１２０日にかろうじて正常範囲内であったが、第
３０日、第９０日、第１５０日及び第１８０日には正常
下限を下回っていた。
ロゲン濃度が３７２ないし１，３５０ｎｇ／ｄＬである
ことを決定している。図２２及び表１２に示されるよう
に、治療前の第０日に、３つの治療全ての平均投薬前全
アンドロゲン濃度は正常範囲の下限を下回っていた。両
AndroGel （登録商標）群の全アンドロゲン濃度は全て
の治療観察日で正常範囲内であった。対照的に、テスト
ステロン・パッチを施された患者の平均濃度は第６０日
及び第１２０日にかろうじて正常範囲内であったが、第
３０日、第９０日、第１５０日及び第１８０日には正常
下限を下回っていた。
【００８９】
【表１８】
【００９０】ｆ．Ｅ2 濃度 血清Ｅ2 濃度は、ICN （Costa Mesa、ＣＡ）製の試薬で
の抽出を用いない直接検定によって測定した。Ｅ2 の検
定内及び検定間変動係数は、それぞれ、６．５及び７．
１％であった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センター
は、正常成人男性範囲について、７．１ないし４６．１
ｐｇ／ｍＬ（６３ないし１６９ピコモル／Ｌ）の範囲の
平均Ｅ2 濃度を報告した。Ｅ2 のＬＬＱは１８ピコモル
／Ｌであった。Ｅ2 抗体の交差反応性は、エストロンに
対して６．９％、エキレニンに対して０．４％、試験し
た他の全てのステロイドに対して０．０１％未満であっ
た。このＥ2 検定の精度は、ステロイド非含有血清に量
を増加させて（１８ないし２７５ピコモル／Ｌ）Ｅ2 を
添加することにより評価した。添加した量と比較したＥ
2 の平均回収率は９９．１％であり、９５ないし１０１
％の範囲であった。
の抽出を用いない直接検定によって測定した。Ｅ2 の検
定内及び検定間変動係数は、それぞれ、６．５及び７．
１％であった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センター
は、正常成人男性範囲について、７．１ないし４６．１
ｐｇ／ｍＬ（６３ないし１６９ピコモル／Ｌ）の範囲の
平均Ｅ2 濃度を報告した。Ｅ2 のＬＬＱは１８ピコモル
／Ｌであった。Ｅ2 抗体の交差反応性は、エストロンに
対して６．９％、エキレニンに対して０．４％、試験し
た他の全てのステロイドに対して０．０１％未満であっ
た。このＥ2 検定の精度は、ステロイド非含有血清に量
を増加させて（１８ないし２７５ピコモル／Ｌ）Ｅ2 を
添加することにより評価した。添加した量と比較したＥ
2 の平均回収率は９９．１％であり、９５ないし１０１
％の範囲であった。
【００９１】図２３は１８０日の研究を通してのＥ2 濃
度を表す。３つの治療群全ての治療前平均Ｅ2 濃度は２
３−２４ｐｇ／ｍＬであった。研究期間中、Ｅ2 濃度
は、テストステロンパッチにおいては治療期間中に平均
９．２％、５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群にお
いては３０．９％、及び１０．０ｇ／日 AndroGel （登
録商標）群においては４５．５％増加した。全ての平均
濃度は正常範囲内にあった。
度を表す。３つの治療群全ての治療前平均Ｅ2 濃度は２
３−２４ｐｇ／ｍＬであった。研究期間中、Ｅ2 濃度
は、テストステロンパッチにおいては治療期間中に平均
９．２％、５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群にお
いては３０．９％、及び１０．０ｇ／日 AndroGel （登
録商標）群においては４５．５％増加した。全ての平均
濃度は正常範囲内にあった。
【００９２】
【表１９】
【００９３】Ｅ2 は正常骨の維持に重要であると信じら
れている。加えて、Ｅ2 は血清脂質プロフィールに対す
る陽性効果を有する。
れている。加えて、Ｅ2 は血清脂質プロフィールに対す
る陽性効果を有する。
【００９４】ｇ．血清ＳＨＢＧ濃度 血清ＳＨＢＧ濃度は Delfia （Wallac、Gaithersberg、
ＭＤ）から入手した経口免疫測定検定（fluoroimmunome
tric assay）（“ＦＩＡ" ）で測定した。検定内及び検
定間係数は、それぞれ、５％及び１２％であった。ＬＬ
Ｑは０．５ナノモル／Ｌであった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂ
ｏｒ医療センターはＳＨＢＧ検定の成人正常男性範囲が
０．８ないし４６．６ナノモル／Ｌであると決定した。
図２４及び表１１に示されるように、血清ＳＨＢＧ濃度
は３つの治療群においてベースラインで類似しており、
かつ正常成人男性の範囲内であった。治療訪問日のいず
れにおいても、これらのベースラインからの大きな変化
を示した治療群はなかった。テストステロン置換の後、
３つの群の全てにおいて血清ＳＨＢＧ濃度が僅かな低下
を示した。最も顕著な変化は１０．０ｇ／日 AndroGel
（登録商標）群において生じた。
ＭＤ）から入手した経口免疫測定検定（fluoroimmunome
tric assay）（“ＦＩＡ" ）で測定した。検定内及び検
定間係数は、それぞれ、５％及び１２％であった。ＬＬ
Ｑは０．５ナノモル／Ｌであった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂ
ｏｒ医療センターはＳＨＢＧ検定の成人正常男性範囲が
０．８ないし４６．６ナノモル／Ｌであると決定した。
図２４及び表１１に示されるように、血清ＳＨＢＧ濃度
は３つの治療群においてベースラインで類似しており、
かつ正常成人男性の範囲内であった。治療訪問日のいず
れにおいても、これらのベースラインからの大きな変化
を示した治療群はなかった。テストステロン置換の後、
３つの群の全てにおいて血清ＳＨＢＧ濃度が僅かな低下
を示した。最も顕著な変化は１０．０ｇ／日 AndroGel
（登録商標）群において生じた。
【００９５】
【表２０】
【００９６】ｈ．性腺刺激ホルモン 血清ＦＳＨ及びＬＨは、Delfia（Wallac、Gaithersbur
g、ＭＤ）によって提供される試薬を用いる高感度の特
異的固相ＦＩＡ検定によって測定した。ＬＨ及びＦＳＨ
蛍光免疫測定検定についての検定内変動係数は、それぞ
れ、４．３及び５．２％であり；ＬＨ及びＦＳＨについ
ての検定間変動は、それぞれ、１１．０％及び１２．０
％であった。ＬＨ及びＦＳＨ検定の両者について、ＬＬ
Ｑは０．２ＩＵ／Ｌと決定された。同じ被験者から得ら
れた全ての試料を同じ検定で測定した。ＵＣＬＡ−Ｈａ
ｒｂｏｒ医療センターは、成人正常男性範囲が、ＬＨに
ついては１．０−８．１Ｕ／Ｌであり、ＦＳＨについて
は１．０−６．９Ｕ／Ｌであることを報告している。
g、ＭＤ）によって提供される試薬を用いる高感度の特
異的固相ＦＩＡ検定によって測定した。ＬＨ及びＦＳＨ
蛍光免疫測定検定についての検定内変動係数は、それぞ
れ、４．３及び５．２％であり；ＬＨ及びＦＳＨについ
ての検定間変動は、それぞれ、１１．０％及び１２．０
％であった。ＬＨ及びＦＳＨ検定の両者について、ＬＬ
Ｑは０．２ＩＵ／Ｌと決定された。同じ被験者から得ら
れた全ての試料を同じ検定で測定した。ＵＣＬＡ−Ｈａ
ｒｂｏｒ医療センターは、成人正常男性範囲が、ＬＨに
ついては１．０−８．１Ｕ／Ｌであり、ＦＳＨについて
は１．０−６．９Ｕ／Ｌであることを報告している。
【００９７】（１）ＦＳＨ 表１５（ａ）−（ｄ）は、性機能低下の症例：（１）一
次、（２）二次、（３）年齢関連、又は（４）未知に依
存する、１８０日の治療を通してのＦＳＨの濃度を示
す。上で論じられるように、一次性機能低下の患者は完
全なフィードバック阻害経路を有するが、精巣がテスト
ステロンを分泌しない。結果として、血清テストステロ
ン濃度の増加は血清ＦＳＨ濃度の減少につながるはずで
ある。この例においては、合計で９４名の患者を一次性
機能低下を患うものと同定した。これらの患者について
は、第０日の３つの治療群における平均ＦＳＨ濃度は２
１−２６ｍｌＵ／ｍＬであり、正常範囲の上限を上回っ
ていた。図２５及び表１５（ａ）に示されるように、平
均ＦＳＨ濃度は治療の間３つの治療計画の全てにおいて
減少した。しかしながら、１０．０ｇ／日 AndroGel
（登録商標）群のみが治療の最初の９０日の間に平均濃
度を正常範囲内まで低下させた。１０．０ｇ／日 Andro
Gel （登録商標）を用いる治療では、定常状態に到達す
るのに約１２０日を要した。５．０ｇ／日の AndroGel
（登録商標）を塗布した患者における平均ＦＳＨ濃度
は、第３０日に完了する最初の低下及び第１２０日に現
れて治療の最後まで継続する別の低下相を示した。テス
トステロン・パッチを施した患者における平均ＦＳＨ濃
度は３０日後に定常状態に到達したものと思われたが、
正常範囲より著しく高かった。
次、（２）二次、（３）年齢関連、又は（４）未知に依
存する、１８０日の治療を通してのＦＳＨの濃度を示
す。上で論じられるように、一次性機能低下の患者は完
全なフィードバック阻害経路を有するが、精巣がテスト
ステロンを分泌しない。結果として、血清テストステロ
ン濃度の増加は血清ＦＳＨ濃度の減少につながるはずで
ある。この例においては、合計で９４名の患者を一次性
機能低下を患うものと同定した。これらの患者について
は、第０日の３つの治療群における平均ＦＳＨ濃度は２
１−２６ｍｌＵ／ｍＬであり、正常範囲の上限を上回っ
ていた。図２５及び表１５（ａ）に示されるように、平
均ＦＳＨ濃度は治療の間３つの治療計画の全てにおいて
減少した。しかしながら、１０．０ｇ／日 AndroGel
（登録商標）群のみが治療の最初の９０日の間に平均濃
度を正常範囲内まで低下させた。１０．０ｇ／日 Andro
Gel （登録商標）を用いる治療では、定常状態に到達す
るのに約１２０日を要した。５．０ｇ／日の AndroGel
（登録商標）を塗布した患者における平均ＦＳＨ濃度
は、第３０日に完了する最初の低下及び第１２０日に現
れて治療の最後まで継続する別の低下相を示した。テス
トステロン・パッチを施した患者における平均ＦＳＨ濃
度は３０日後に定常状態に到達したものと思われたが、
正常範囲より著しく高かった。
【００９８】
【表２１】
【００９９】二次性機能低下の患者はテストステロンの
負のフィードバック系が欠けている。図２６に示される
ように、二次性機能低下を患うものと同定された４４名
の患者の平均ＦＳＨ濃度は、テストステロン・パッチに
ついては全期間にわたる減少は統計的に有意ではなかっ
たものの、治療の間減少した。５．０ｇ／日 AndroGel
（登録商標）群における患者は第３０日までに約３５％
の平均ＦＳＨ濃度の減少を示したが、第６０日までには
さらなる減少は明らかではなかった。第９０日を超える
と、これらの患者における平均ＦＳＨ濃度は治療前の値
に向かって徐々に復帰するように思われた。第３０日ま
でには、１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群の全
てのＦＳＨ濃度は下限を下回った。
負のフィードバック系が欠けている。図２６に示される
ように、二次性機能低下を患うものと同定された４４名
の患者の平均ＦＳＨ濃度は、テストステロン・パッチに
ついては全期間にわたる減少は統計的に有意ではなかっ
たものの、治療の間減少した。５．０ｇ／日 AndroGel
（登録商標）群における患者は第３０日までに約３５％
の平均ＦＳＨ濃度の減少を示したが、第６０日までには
さらなる減少は明らかではなかった。第９０日を超える
と、これらの患者における平均ＦＳＨ濃度は治療前の値
に向かって徐々に復帰するように思われた。第３０日ま
でには、１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群の全
てのＦＳＨ濃度は下限を下回った。
【０１００】
【表２２】
【０１０１】２５名の患者は年齢関連の性機能低下を患
うと診断された。図２７に示されるように、５．０ｇ／
日 AndroGel （登録商標）群の平均治療前ＦＳＨ濃度は
正常範囲を上回っていた。この群の平均濃度は第３０日
までには正常範囲内にあり、第９０日及び第１８０日に
は５０％を上回って減少していた。１０．０ｇ／日 And
roGel （登録商標）群におけるＦＳＨ平均濃度の減少は
より急速な応答を示した。６名の患者の全てにおいて濃
度は第３０日までに正常下限を下回るまで減少し、研究
期間にわたってそこに留まった。テストステロン・パッ
チを施された６名の患者は平均ＦＳＨ濃度における一貫
したパターンを示さなかった；しかしながら、治療の継
続に従ってより低いＦＨＳ濃度に向かう全体的な傾向が
存在していた。
うと診断された。図２７に示されるように、５．０ｇ／
日 AndroGel （登録商標）群の平均治療前ＦＳＨ濃度は
正常範囲を上回っていた。この群の平均濃度は第３０日
までには正常範囲内にあり、第９０日及び第１８０日に
は５０％を上回って減少していた。１０．０ｇ／日 And
roGel （登録商標）群におけるＦＳＨ平均濃度の減少は
より急速な応答を示した。６名の患者の全てにおいて濃
度は第３０日までに正常下限を下回るまで減少し、研究
期間にわたってそこに留まった。テストステロン・パッ
チを施された６名の患者は平均ＦＳＨ濃度における一貫
したパターンを示さなかった；しかしながら、治療の継
続に従ってより低いＦＨＳ濃度に向かう全体的な傾向が
存在していた。
【０１０２】
【表２３】
【０１０３】この研究における６４名の患者は未分類の
性機能低下に冒されていた。図２８に示されるように、
これらの患者は３つの群の全てにおいて著しく比較的急
速なＦＳＨ濃度の減少を示し、最も大きな減少は１０．
０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群におけるものであっ
た。１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群は第３０
日までに平均ＦＳＨ濃度がほぼ９０％減少し、その効果
は第１８０日まで維持された。５．０ｇ／日 AndroGel
（登録商標）群は第３０日までに平均ＦＳＨ濃度が約７
５％低下し、治療の残りの期間その濃度に留まった。テ
ストステロン・パッチが施されている２１名の患者は第
３０日までに平均ＦＳＨ濃度が５０％減少し、その傾向
は第９０日まで続いてそのときの濃度は治療前の値の約
１／３であった。
性機能低下に冒されていた。図２８に示されるように、
これらの患者は３つの群の全てにおいて著しく比較的急
速なＦＳＨ濃度の減少を示し、最も大きな減少は１０．
０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群におけるものであっ
た。１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群は第３０
日までに平均ＦＳＨ濃度がほぼ９０％減少し、その効果
は第１８０日まで維持された。５．０ｇ／日 AndroGel
（登録商標）群は第３０日までに平均ＦＳＨ濃度が約７
５％低下し、治療の残りの期間その濃度に留まった。テ
ストステロン・パッチが施されている２１名の患者は第
３０日までに平均ＦＳＨ濃度が５０％減少し、その傾向
は第９０日まで続いてそのときの濃度は治療前の値の約
１／３であった。
【０１０４】
【表２４】
【０１０５】このデータは、ＦＳＨ分泌のフィードバッ
ク阻害が４つの下位集団の全てにおいてある程度まで機
能したことを示す。一次性機能低下集団は、ＦＳＨ濃度
の低下の程度及び速度の両者において用量依存性を示し
た。このフィードバックプロセスの感受性は二次及び年
齢関連群においては低下しているように思われ、最高テ
ストステロン用量のみがＦＳＨの分泌に対して著しく長
期にわたる衝撃を及ぼしていた。対照的に、未分類群の
患者におけるフィードバック阻害経路は最低用量の外来
性テストステロンでさえ極めて応答性であった。
ク阻害が４つの下位集団の全てにおいてある程度まで機
能したことを示す。一次性機能低下集団は、ＦＳＨ濃度
の低下の程度及び速度の両者において用量依存性を示し
た。このフィードバックプロセスの感受性は二次及び年
齢関連群においては低下しているように思われ、最高テ
ストステロン用量のみがＦＳＨの分泌に対して著しく長
期にわたる衝撃を及ぼしていた。対照的に、未分類群の
患者におけるフィードバック阻害経路は最低用量の外来
性テストステロンでさえ極めて応答性であった。
【０１０６】（２）ＬＨ テストステロンに対するＬＨの応答も同じ４つの下位集
団について別々に検査した。表１６（ａ）−（ｄ）は治
療期間を通してのＬＨ濃度を示す。図２９及び表１６
（ａ）に示されるように、治療前のＬＨ濃度は一次性機
能低下患者においては正常範囲の上限の約１７５％であ
った。平均ＬＨ濃度は全ての群において治療の間に減少
した。しかしながら、平均ＬＨ濃度が正常範囲内に入る
のに十分な程度まで減少したのは AndroGel （登録商
標）群のみであった。ＦＳＨと同様に、AndroGel（登録
商標）が施されている一次性機能低下男性はＬＨ応答の
速度及び程度の両者において用量依存性を示した。
団について別々に検査した。表１６（ａ）−（ｄ）は治
療期間を通してのＬＨ濃度を示す。図２９及び表１６
（ａ）に示されるように、治療前のＬＨ濃度は一次性機
能低下患者においては正常範囲の上限の約１７５％であ
った。平均ＬＨ濃度は全ての群において治療の間に減少
した。しかしながら、平均ＬＨ濃度が正常範囲内に入る
のに十分な程度まで減少したのは AndroGel （登録商
標）群のみであった。ＦＳＨと同様に、AndroGel（登録
商標）が施されている一次性機能低下男性はＬＨ応答の
速度及び程度の両者において用量依存性を示した。
【０１０７】
【表２５】
【０１０８】二次性機能低下男性は外来性テストステロ
ンに対する感受性が劣っていた。二次性機能低下を患う
ものと同定された４４名の患者については、治療前の平
均濃度は全て下限正常範囲内にあった。平均ＬＨ濃度
は、図３０及び表１６（ｂ）に示されるように、３つの
投薬計画の全てで治療の間に減少した。
ンに対する感受性が劣っていた。二次性機能低下を患う
ものと同定された４４名の患者については、治療前の平
均濃度は全て下限正常範囲内にあった。平均ＬＨ濃度
は、図３０及び表１６（ｂ）に示されるように、３つの
投薬計画の全てで治療の間に減少した。
【０１０９】
【表２６】
【０１１０】図３１及び表１６（ｃ）に示されるよう
に、年齢関連性機能低下の２５名の患者のうち治療前の
ＬＨ濃度が正常範囲の外にあるものはいなかった。全体
的な時間及び治療効果は AndroGel （登録商標）患者で
大きかったが、テストステロン・パッチを用いる患者で
は大きくなかった。
に、年齢関連性機能低下の２５名の患者のうち治療前の
ＬＨ濃度が正常範囲の外にあるものはいなかった。全体
的な時間及び治療効果は AndroGel （登録商標）患者で
大きかったが、テストステロン・パッチを用いる患者で
は大きくなかった。
【０１１１】
【表２７】
【０１１２】未分類の性機能低下の６４名の患者のう
ち、上限を上回る治療前ＬＨ濃度を有する患者はいなか
った。しかしながら、１５パーセントは正常限界を下回
る治療前濃度を有していた。図３２及び表１６（ｄ）に
示されされるように、未分類の患者は全ての治療群にお
いて比較的急速なＬＨ濃度の減少を示した。
ち、上限を上回る治療前ＬＨ濃度を有する患者はいなか
った。しかしながら、１５パーセントは正常限界を下回
る治療前濃度を有していた。図３２及び表１６（ｄ）に
示されされるように、未分類の患者は全ての治療群にお
いて比較的急速なＬＨ濃度の減少を示した。
【０１１３】
【表２８】
【０１１４】（３）要約：ＬＨ及びＦＳＨ AndroGel（登録商標）又はテストステロン・パッチを施
された患者は長期間の治療の後にのみ“ホルモン定常状
態" を達成する。具体的には、ＦＳＨ及びＬＨに関与す
るデータは、これらのホルモンが治療後多くの週が経過
するまで定常状態を達成しないことを示す。テストステ
ロン濃度はＦＳＨ及びＬＧによってネガティブに阻害さ
れるため、他のホルモンも定常状態を達成するまでテス
トステロン濃度が真の定常状態を達成することはない。
しかしながら、これらのホルモンは内在性テストステロ
ン（これは、性機能低下男性においては、開始させるに
は少ない）のみを完全なフィードバック機構（これは、
性機能低下の原因によっては存在しない可能性がある）
において調節するため、ＦＳＨ及び／又はＬＨの濃度に
達成される実際のテストステロン濃度に対する効果がほ
とんどないことがある。正味の結果は、テストステロン
についてのＣavg 、Ｃmin 、及びＣmax が治療の数日後
に比較的一定のままであっても、患者がテストステロン
について“ホルモンの定常状態" を達成することはない
というものである。
された患者は長期間の治療の後にのみ“ホルモン定常状
態" を達成する。具体的には、ＦＳＨ及びＬＨに関与す
るデータは、これらのホルモンが治療後多くの週が経過
するまで定常状態を達成しないことを示す。テストステ
ロン濃度はＦＳＨ及びＬＧによってネガティブに阻害さ
れるため、他のホルモンも定常状態を達成するまでテス
トステロン濃度が真の定常状態を達成することはない。
しかしながら、これらのホルモンは内在性テストステロ
ン（これは、性機能低下男性においては、開始させるに
は少ない）のみを完全なフィードバック機構（これは、
性機能低下の原因によっては存在しない可能性がある）
において調節するため、ＦＳＨ及び／又はＬＨの濃度に
達成される実際のテストステロン濃度に対する効果がほ
とんどないことがある。正味の結果は、テストステロン
についてのＣavg 、Ｃmin 、及びＣmax が治療の数日後
に比較的一定のままであっても、患者がテストステロン
について“ホルモンの定常状態" を達成することはない
というものである。
【０１１５】２．骨塩量（“ＢＭＤ" ）及び類似のマー
カー ａ．ＢＭＤ ＢＭＤは Hologic QDR 2000又は 4500 A （Hologic 、
Waltham 、ＭＡ）を用いるデュアル・エネルギーＸ線吸
光光度法（“ＤＥＸＡ" ）により、第０日及び第１８０
日に、腰椎及び左臀部領域において評価した。脊椎のＢ
ＭＤはＬ１ないしＬ４のＢＭＤの平均として算出した。
ウォード三角を含む左臀部のＢＭＤは、頸部、転子、及
び転子間領域からのＢＭＤの平均によって算出した。ス
キャンはHologicが集中的に分析及び処理した。ＢＭＤ
評価は、特定の場所で特有のＤＥＸＡ器機が欠如してい
るため、１６のセンターのうちの１３（２２７名の被験
者のうちの２０６名）で行った。
カー ａ．ＢＭＤ ＢＭＤは Hologic QDR 2000又は 4500 A （Hologic 、
Waltham 、ＭＡ）を用いるデュアル・エネルギーＸ線吸
光光度法（“ＤＥＸＡ" ）により、第０日及び第１８０
日に、腰椎及び左臀部領域において評価した。脊椎のＢ
ＭＤはＬ１ないしＬ４のＢＭＤの平均として算出した。
ウォード三角を含む左臀部のＢＭＤは、頸部、転子、及
び転子間領域からのＢＭＤの平均によって算出した。ス
キャンはHologicが集中的に分析及び処理した。ＢＭＤ
評価は、特定の場所で特有のＤＥＸＡ器機が欠如してい
るため、１６のセンターのうちの１３（２２７名の被験
者のうちの２０６名）で行った。
【０１１６】表１７及び図３３−３４は、治療前に、臀
部又は脊椎のＢＭＤが３つの治療群の間で異なっていな
かったことを示す。ＢＭＤの著しい増加は、AndroGel
（登録商標）１０．０ｇ／日群における被験者及びAndr
oGel（登録商標）１０．０ｇ／日群から７．５ｇ／日群
に切り替えられた者においてのみ生じた。ＢＭＤの増加
は６ヶ月間で臀部において約１％、脊椎において２％で
あった。臀部及び脊椎における０．６％及び１％のＢＭ
Ｄの平均増加が５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）
を施されている者に見られたが、テストステロン・パッ
チ群においては増加は観察されたかった。
部又は脊椎のＢＭＤが３つの治療群の間で異なっていな
かったことを示す。ＢＭＤの著しい増加は、AndroGel
（登録商標）１０．０ｇ／日群における被験者及びAndr
oGel（登録商標）１０．０ｇ／日群から７．５ｇ／日群
に切り替えられた者においてのみ生じた。ＢＭＤの増加
は６ヶ月間で臀部において約１％、脊椎において２％で
あった。臀部及び脊椎における０．６％及び１％のＢＭ
Ｄの平均増加が５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）
を施されている者に見られたが、テストステロン・パッ
チ群においては増加は観察されたかった。
【０１１７】
【表２９】
【０１１８】ベースライン臀部及び脊椎のＢＭＤ及び第
１８０日のＢＭＤの変化は第０日の平均血清テストステ
ロン濃度と有意に相関はしなかった。テストステロン置
換後の臀部又は脊椎におけるＢＭＤの変化は、一次、二
次、加齢、又は未分類の原因による性機能低下を患う被
験者において有意の相違はなかった；未処置の被験者と
以前にテストステロン置換を受けた被験者との間にも相
違はなかった。脊椎におけるＢＭＤの変化はベースライ
ンＢＭＤ値と負に相関し、これはＢＭＤの最大増加が初
期ＢＭＤが最低である被験者において生じることを示
す。テストステロン治療後の臀部におけるＢＭＤの増加
は血清テストステロン濃度の変化と相関した。
１８０日のＢＭＤの変化は第０日の平均血清テストステ
ロン濃度と有意に相関はしなかった。テストステロン置
換後の臀部又は脊椎におけるＢＭＤの変化は、一次、二
次、加齢、又は未分類の原因による性機能低下を患う被
験者において有意の相違はなかった；未処置の被験者と
以前にテストステロン置換を受けた被験者との間にも相
違はなかった。脊椎におけるＢＭＤの変化はベースライ
ンＢＭＤ値と負に相関し、これはＢＭＤの最大増加が初
期ＢＭＤが最低である被験者において生じることを示
す。テストステロン治療後の臀部におけるＢＭＤの増加
は血清テストステロン濃度の変化と相関した。
【０１１９】ｂ．造骨細胞活性マーカー 上述の結果は、骨形成の血清及び尿中マーカーの幾つか
を測定することによって支持される。具体的には、血清
マーカー（ＰＴＨ、ＳＡＬＰ、オステオカルシン、Ｉ型
プロコラーゲン）の平均濃度は、一般に、全ての治療群
において治療中に増加する。加えて、骨形成の２種類の
尿中マーカーの比（Ｎ−テロペプチド／クレアチニン比
及びカルシウム／クレアチニン比）は骨再吸収の減少を
示唆する。
を測定することによって支持される。具体的には、血清
マーカー（ＰＴＨ、ＳＡＬＰ、オステオカルシン、Ｉ型
プロコラーゲン）の平均濃度は、一般に、全ての治療群
において治療中に増加する。加えて、骨形成の２種類の
尿中マーカーの比（Ｎ−テロペプチド／クレアチニン比
及びカルシウム／クレアチニン比）は骨再吸収の減少を
示唆する。
【０１２０】（１）ＰＴＨ（副甲状腺又はカルシオトロ
ピック（Calciotropic）ホルモン） 血清中の無傷のＰＴＨは、Nichol's Institute（San Ju
an Capistrano 、ＣＡ）製の２部位免疫放射測定検定
（“ＩＲＭＡ" ）キットによって測定した。このＰＴＨ
検定のＬＬＣは１２．５ｎｇ／Ｌであった。検定内及び
検定間変動係数は、それぞれ、６．９及び９．６％であ
った。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターは、ＰＴＨ
の正常男性成人範囲が６．８ないし６６．４ｎｇ／Ｌで
あることを従来報告している。表１８は１８０日の研究
全体にわたるＰＴＨ濃度を示す。図３５は、ベースライ
ンで、全ての治療群において、平均血清ＰＴＨ濃度が正
常男性の範囲内にあったことを示す。血清ＰＴＨの統計
的に有意の増加が、第９０日に、群間相違なしに集団的
に全ての被験者において観察された。これらの血清ＰＴ
Ｈの増加は第１８０日に３つの群の全てにおいて維持さ
れていた。
ピック（Calciotropic）ホルモン） 血清中の無傷のＰＴＨは、Nichol's Institute（San Ju
an Capistrano 、ＣＡ）製の２部位免疫放射測定検定
（“ＩＲＭＡ" ）キットによって測定した。このＰＴＨ
検定のＬＬＣは１２．５ｎｇ／Ｌであった。検定内及び
検定間変動係数は、それぞれ、６．９及び９．６％であ
った。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターは、ＰＴＨ
の正常男性成人範囲が６．８ないし６６．４ｎｇ／Ｌで
あることを従来報告している。表１８は１８０日の研究
全体にわたるＰＴＨ濃度を示す。図３５は、ベースライ
ンで、全ての治療群において、平均血清ＰＴＨ濃度が正
常男性の範囲内にあったことを示す。血清ＰＴＨの統計
的に有意の増加が、第９０日に、群間相違なしに集団的
に全ての被験者において観察された。これらの血清ＰＴ
Ｈの増加は第１８０日に３つの群の全てにおいて維持さ
れていた。
【０１２１】
【表３０】
【０１２２】（２）ＳＡＬＰ ＳＡＬＰは、Hybritech （San Diego 、ＣＡ）によって
供給される試薬を用いるＩＲＭＡによって定量した。Ｓ
ＡＬＰ検定のＬＬＱは３．８μｇ／Ｌであり；検定内及
び検定間精度係数は、それぞれ、２．９及び６．５％で
あった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターはＳＡＬ
Ｐの成人正常男性濃度が２．４ないし１６．６μｇ／Ｌ
の範囲であることを報告した。治療前のＳＡＬＰ濃度は
正常範囲内であった。図３６及び表１９は、ＳＡＬＰ濃
度が最初の９０日にテストステロン治療と共に増加し、
テストステロン・パッチ群において統計的な相違に達し
たことを示す。その後、血清ＳＡＬＰは全ての治療群に
おいて横ばいとなった。
供給される試薬を用いるＩＲＭＡによって定量した。Ｓ
ＡＬＰ検定のＬＬＱは３．８μｇ／Ｌであり；検定内及
び検定間精度係数は、それぞれ、２．９及び６．５％で
あった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターはＳＡＬ
Ｐの成人正常男性濃度が２．４ないし１６．６μｇ／Ｌ
の範囲であることを報告した。治療前のＳＡＬＰ濃度は
正常範囲内であった。図３６及び表１９は、ＳＡＬＰ濃
度が最初の９０日にテストステロン治療と共に増加し、
テストステロン・パッチ群において統計的な相違に達し
たことを示す。その後、血清ＳＡＬＰは全ての治療群に
おいて横ばいとなった。
【０１２３】
【表３１】
【０１２４】（３）オステオカルシン 血清オステオカルシンは、Immutopics（San Clemente、
ＣＡ）製のＩＲＭＡによって測定した。ＬＬＱは０．４
５μｇ／Ｌであった。検定内及び検定間係数は、それぞ
れ、５．６及び４．４％であった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂ
ｏｒ医療センターは、オステオカルシン検定の正常男性
成人範囲が２．９ないし１２．７μｇ／Ｌの範囲である
ことを報告している。図３７及び表２０に示されるよう
に、ベースライン平均血清オステオカルシン濃度は全て
の治療群において正常範囲内であった。最初の９０日の
治療の間、平均血清オステオカルシンは集団的に全ての
被験者において群間に有意の相違なしにテストステロン
置換と共に増加した。治療の継続と共に、血清オステオ
カルシンは第１８０日までに横ばいになるか、又は減少
を示した。
ＣＡ）製のＩＲＭＡによって測定した。ＬＬＱは０．４
５μｇ／Ｌであった。検定内及び検定間係数は、それぞ
れ、５．６及び４．４％であった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂ
ｏｒ医療センターは、オステオカルシン検定の正常男性
成人範囲が２．９ないし１２．７μｇ／Ｌの範囲である
ことを報告している。図３７及び表２０に示されるよう
に、ベースライン平均血清オステオカルシン濃度は全て
の治療群において正常範囲内であった。最初の９０日の
治療の間、平均血清オステオカルシンは集団的に全ての
被験者において群間に有意の相違なしにテストステロン
置換と共に増加した。治療の継続と共に、血清オステオ
カルシンは第１８０日までに横ばいになるか、又は減少
を示した。
【０１２５】
【表３２】
【０１２６】（４）Ｉ型プロコラーゲン 血清Ｉ型プロコラーゲンは、Incstar Corp（Stillwate
r、ＭＮ）製のＲＩＡキットを用いて測定した。このプ
ロコラーゲン検定のＬＬＱは５μｇ／Ｌであり、検定内
及び検定間精度は、それぞれ、６．６及び３．６％であ
った。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターは、Ｉ型プ
ロコラーゲンの正常成人男性濃度が５６ないし３１０μ
ｇ／Ｌの範囲であることを報告している。図３８及び表
２１は、血清プロコラーゲンが、一般には、血清オステ
オカルシンと同じパターンに従っていたことを示す。ベ
ースラインで、全ての治療群において平均濃度は類似し
かつ正常範囲内であった。経皮治療で、血清プロコラー
ゲンは治療群の相違なしに集団的に全ての被験者におい
て有意に増加した。プロコラーゲンの増加は第３０日で
最高であり、その後第１２０日まで横ばいであった。第
１８０日までに血清プロコラーゲン濃度はベースライン
濃度に復帰した。
r、ＭＮ）製のＲＩＡキットを用いて測定した。このプ
ロコラーゲン検定のＬＬＱは５μｇ／Ｌであり、検定内
及び検定間精度は、それぞれ、６．６及び３．６％であ
った。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターは、Ｉ型プ
ロコラーゲンの正常成人男性濃度が５６ないし３１０μ
ｇ／Ｌの範囲であることを報告している。図３８及び表
２１は、血清プロコラーゲンが、一般には、血清オステ
オカルシンと同じパターンに従っていたことを示す。ベ
ースラインで、全ての治療群において平均濃度は類似し
かつ正常範囲内であった。経皮治療で、血清プロコラー
ゲンは治療群の相違なしに集団的に全ての被験者におい
て有意に増加した。プロコラーゲンの増加は第３０日で
最高であり、その後第１２０日まで横ばいであった。第
１８０日までに血清プロコラーゲン濃度はベースライン
濃度に復帰した。
【０１２７】
【表３３】
【０１２８】ｃ．尿中骨代謝回転マーカー：Ｎ−テロペ
プチド／Ｃｒ及びＣａ／Ｃｒ比 尿中カルシウム及びクレアチニンは、標準的な臨床化学
手順を用い、ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ病理学研究所（UC
LA-Harbor Pathology Laboratory）によって操作される
自動分析器によって見積もった。この手順は Roche Dia
gnostics Systemsが製造する COBAS MIRA 自動化学分析
器システムを用いて行った。クレアチニンに対するこの
検定の感度は８．９ｍｇ／ｄＬであり、ＬＬＱは８．９
ｍｇ／ｄＬであった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療セン
ターによると、正常成人男性におけるクレアチニン濃度
は２．１ｍＭないし４５．１ｍＭの範囲である。カルシ
ウムに対するこの検定の感度は０．７ｍｇ／ｄＬであ
り、ＬＬＱは０．７ｍｇ／ｄＬであった。尿中カルシウ
ムの正常範囲は０．２１ｍＭないし７．９１ｍＭであ
る。
プチド／Ｃｒ及びＣａ／Ｃｒ比 尿中カルシウム及びクレアチニンは、標準的な臨床化学
手順を用い、ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ病理学研究所（UC
LA-Harbor Pathology Laboratory）によって操作される
自動分析器によって見積もった。この手順は Roche Dia
gnostics Systemsが製造する COBAS MIRA 自動化学分析
器システムを用いて行った。クレアチニンに対するこの
検定の感度は８．９ｍｇ／ｄＬであり、ＬＬＱは８．９
ｍｇ／ｄＬであった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療セン
ターによると、正常成人男性におけるクレアチニン濃度
は２．１ｍＭないし４５．１ｍＭの範囲である。カルシ
ウムに対するこの検定の感度は０．７ｍｇ／ｄＬであ
り、ＬＬＱは０．７ｍｇ／ｄＬであった。尿中カルシウ
ムの正常範囲は０．２１ｍＭないし７．９１ｍＭであ
る。
【０１２９】Ｎ−テロペプチドは、Ostex （Seattle 、
ＷＡ）製の酵素結合免疫吸着検定（“ＥＬＩＳＡ" ）に
よって測定した。このＮ−テロペプチド検定のＬＬＱは
５ｎＭ骨コラーゲン当量（“ＢＣＥ" ）であった。検定
内及び検定間は、それぞれ、４．６及び８．９％の精度
を有していた。Ｎ−テロペプチド検定の正常範囲は４８
−２５２９ｎＭ ＢＣＥであった。血清／尿中骨マーカ
ー濃度が低いか、もしくは高い試料は、試料容積を調整
するか、又は希釈して全ての試料が許容し得る精度及び
正確性の範囲内で検定されることを確実にした後に再検
定した。Ｎ−テロペプチド／Ｃｒ比の正常成人男性範囲
は１３ないし１１９ｎＭ ＢＣＥ／ｎＭ Ｃｒである。
図３９及び表２２に示されるように、尿中Ｎ−テロペプ
チド／Ｃｒ比は３つの治療群の全てにおいてベースライ
ンで類似していたが、治療の最初の９０日間に AndroGe
l （登録商標）１０．０ｇ／日群においては有意に減少
したものの AndroGel （登録商標）５．０ｇ／日又はテ
ストステロン・パッチ群においては減少しなかった。こ
の減少は、第１８０日に AndroGel （登録商標）１０．
０ｇ／日及び７．５ｇ／日から１０．０ｇ／日群に調整
された被験者において尿中Ｎ−テロペプチド／Ｃｒ比が
ベースラインを下回ったままであるように維持された。
この比はテストステロン・パッチ治療群においても第１
８０日までに減少した。
ＷＡ）製の酵素結合免疫吸着検定（“ＥＬＩＳＡ" ）に
よって測定した。このＮ−テロペプチド検定のＬＬＱは
５ｎＭ骨コラーゲン当量（“ＢＣＥ" ）であった。検定
内及び検定間は、それぞれ、４．６及び８．９％の精度
を有していた。Ｎ−テロペプチド検定の正常範囲は４８
−２５２９ｎＭ ＢＣＥであった。血清／尿中骨マーカ
ー濃度が低いか、もしくは高い試料は、試料容積を調整
するか、又は希釈して全ての試料が許容し得る精度及び
正確性の範囲内で検定されることを確実にした後に再検
定した。Ｎ−テロペプチド／Ｃｒ比の正常成人男性範囲
は１３ないし１１９ｎＭ ＢＣＥ／ｎＭ Ｃｒである。
図３９及び表２２に示されるように、尿中Ｎ−テロペプ
チド／Ｃｒ比は３つの治療群の全てにおいてベースライ
ンで類似していたが、治療の最初の９０日間に AndroGe
l （登録商標）１０．０ｇ／日群においては有意に減少
したものの AndroGel （登録商標）５．０ｇ／日又はテ
ストステロン・パッチ群においては減少しなかった。こ
の減少は、第１８０日に AndroGel （登録商標）１０．
０ｇ／日及び７．５ｇ／日から１０．０ｇ／日群に調整
された被験者において尿中Ｎ−テロペプチド／Ｃｒ比が
ベースラインを下回ったままであるように維持された。
この比はテストステロン・パッチ治療群においても第１
８０日までに減少した。
【０１３０】
【表３４】
【０１３１】Ｃａ／Ｃｒ比の正常範囲は０．０２２ない
し０．７４５ｍＭ／ｍＭである。図４０は、３つの群に
おいてベースライン尿中Ｃａ／Ｃｒ比に有意の相違がな
いことを示す。経皮テストステロン置換治療では、尿中
Ｃａ／Ｃｒ比は第９０日にいかなる治療群においても有
意の減少を示さなかった。第１８０日までの連続テスト
ステロン置換では、尿中Ｃａ／Ｃｒはいかなる治療群に
おける有意の変化もなしに著しい変動を示した。
し０．７４５ｍＭ／ｍＭである。図４０は、３つの群に
おいてベースライン尿中Ｃａ／Ｃｒ比に有意の相違がな
いことを示す。経皮テストステロン置換治療では、尿中
Ｃａ／Ｃｒ比は第９０日にいかなる治療群においても有
意の減少を示さなかった。第１８０日までの連続テスト
ステロン置換では、尿中Ｃａ／Ｃｒはいかなる治療群に
おける有意の変化もなしに著しい変動を示した。
【０１３２】
【表３５】
【０１３３】興味深いことに、第９０日でのベースライ
ンからのＣａ／Ｃｒ比の変化はベースラインＣａ／Ｃｒ
比に逆に関連した。同様に、尿中Ｎ−テロペプチド／Ｃ
ｒ比もベースラインＮ−テロペプチド／Ｃｒ比に逆比例
した（ｒ＝−０．８０、ｐ＝０．０００１）。したがっ
て、ベースラインで骨再吸収マーカーが最高である被験
者は経皮テストステロン置換の間これらのマーカーの最
大減少を示した。尿中骨再吸収マーカーの減少は最も高
いベースライン値を有する被験者において最も顕著であ
り、これは最も重い代謝性骨疾患を患う性機能低下被験
者がテストステロン置換治療に最も応答したことを示唆
する。
ンからのＣａ／Ｃｒ比の変化はベースラインＣａ／Ｃｒ
比に逆に関連した。同様に、尿中Ｎ−テロペプチド／Ｃ
ｒ比もベースラインＮ−テロペプチド／Ｃｒ比に逆比例
した（ｒ＝−０．８０、ｐ＝０．０００１）。したがっ
て、ベースラインで骨再吸収マーカーが最高である被験
者は経皮テストステロン置換の間これらのマーカーの最
大減少を示した。尿中骨再吸収マーカーの減少は最も高
いベースライン値を有する被験者において最も顕著であ
り、これは最も重い代謝性骨疾患を患う性機能低下被験
者がテストステロン置換治療に最も応答したことを示唆
する。
【０１３４】ｄ．血清カルシウム 血清カルシウムはベースラインで有意の群間相違を示さ
ず、テストステロン置換後も有意の変化を示さなかっ
た。血清カルシウム濃度はテストステロン置換の間有意
の変化を示さなかった。
ず、テストステロン置換後も有意の変化を示さなかっ
た。血清カルシウム濃度はテストステロン置換の間有意
の変化を示さなかった。
【０１３５】３．***、性的能力、及び気分 性的機能及び気分は、第０日並びにゲル及びパッチの塗
布の間の第３０日、第６０日、第９０日、第１２０日、
第１５０日、及び第１８０日の来院前の連続する７日間
に毎日患者が回答した質問票によって評価した。被験者
は、７日間の各々に性的白日夢、セックスの期待、戯
れ、性的な交流（例えば、性的動機付けパラメータ）及
びオルガスム、***、***、***、***（例えば、性的
能力パラメータ）があったかどうかを記録した。値は０
（なし）又は１（幾らかでも）として分析のために記録
し、被験者がパラメータを記した日の数をその７日間に
ついて合計した。４つの性的動機付けパラメータの平均
を性的動機付けスコアとして採用し、５つの性的動機付
けパラメータの平均を性的動機付け平均スコア（０ない
し７）として採用した。また、被験者は、彼らの性的欲
求、性的享楽、及び***の満足のレベルも７点リッカー
ト型（Likert-type ）スケール（０ないし７）及び０な
いし１００％の最大限***のパーセントを用いて評価し
た。被験者は彼らの気分を０ないし７のスコアを用いて
評価した。評価したパラメータには、積極的な気分応
答；用心深い、友好的、精力旺盛、好感及び消極的な気
分応答；怒り、いらつき、悲しみ、疲れ、神経質が含ま
れていた。１週間の平均スコアを算出した。この質問票
の詳細は従来記述されており、参照することにより完全
に組み込まれる。Wang et al., Testosterone Replacem
ent Therapy Improves Moodin Hypogonadal Men - A Cl
inical Research Center Study, 81 J. CLINICAL ENDOC
RINOLOGY & METABOLISM 3578-3583 (1996) を参照。
布の間の第３０日、第６０日、第９０日、第１２０日、
第１５０日、及び第１８０日の来院前の連続する７日間
に毎日患者が回答した質問票によって評価した。被験者
は、７日間の各々に性的白日夢、セックスの期待、戯
れ、性的な交流（例えば、性的動機付けパラメータ）及
びオルガスム、***、***、***、***（例えば、性的
能力パラメータ）があったかどうかを記録した。値は０
（なし）又は１（幾らかでも）として分析のために記録
し、被験者がパラメータを記した日の数をその７日間に
ついて合計した。４つの性的動機付けパラメータの平均
を性的動機付けスコアとして採用し、５つの性的動機付
けパラメータの平均を性的動機付け平均スコア（０ない
し７）として採用した。また、被験者は、彼らの性的欲
求、性的享楽、及び***の満足のレベルも７点リッカー
ト型（Likert-type ）スケール（０ないし７）及び０な
いし１００％の最大限***のパーセントを用いて評価し
た。被験者は彼らの気分を０ないし７のスコアを用いて
評価した。評価したパラメータには、積極的な気分応
答；用心深い、友好的、精力旺盛、好感及び消極的な気
分応答；怒り、いらつき、悲しみ、疲れ、神経質が含ま
れていた。１週間の平均スコアを算出した。この質問票
の詳細は従来記述されており、参照することにより完全
に組み込まれる。Wang et al., Testosterone Replacem
ent Therapy Improves Moodin Hypogonadal Men - A Cl
inical Research Center Study, 81 J. CLINICAL ENDOC
RINOLOGY & METABOLISM 3578-3583 (1996) を参照。
【０１３６】ａ．*** 図４１に示されるように、ベースラインで、性的動機付
けは全ての治療群において同じであった。経皮テストス
テロン治療の後、全体的な性的動機付けは著しい改善を
示した。しかしながら、ベースラインからの要約スコア
における変化は３つの治療群の間で相違はなかった。性
欲は、（１）全体的な性的欲求、（２）パートナーなし
での性的活動の享楽、及び（３）パートナーを伴う性的
活動の享楽の直線スケールに対する応答から評価した。
図４２及び表２４に示されるように、集団的に、全体的
な性的欲求は経皮テストステロン治療の後に群間相違な
しに増加した。パートナー有り及び無しでの性的享楽
（図４３並びに表２５及び２６）も集団的に増加した。
同様に、性的能力スコアが集団的に全ての被験者におい
て大きく改善された。ベースライン値からの性的能力に
おける改善は経皮製品間で相違はなかった。
けは全ての治療群において同じであった。経皮テストス
テロン治療の後、全体的な性的動機付けは著しい改善を
示した。しかしながら、ベースラインからの要約スコア
における変化は３つの治療群の間で相違はなかった。性
欲は、（１）全体的な性的欲求、（２）パートナーなし
での性的活動の享楽、及び（３）パートナーを伴う性的
活動の享楽の直線スケールに対する応答から評価した。
図４２及び表２４に示されるように、集団的に、全体的
な性的欲求は経皮テストステロン治療の後に群間相違な
しに増加した。パートナー有り及び無しでの性的享楽
（図４３並びに表２５及び２６）も集団的に増加した。
同様に、性的能力スコアが集団的に全ての被験者におい
て大きく改善された。ベースライン値からの性的能力に
おける改善は経皮製品間で相違はなかった。
【０１３７】
【表３６】
【０１３８】
【表３７】
【０１３９】
【表３８】
【０１４０】ｂ．性的能力 図４４は、全ての治療群が同じベースライン性的能力評
価を有していたのに対して、その評価が全ての群におい
て経皮テストステロン治療で改善されたことを示す。加
えて、集団的に、***の満足（図４５及び表２７）及び
最大限***パーセント（図４６及び表２８）の患者の自
己評価も群間の有意の相違無しにテストステロン置換で
改善された。性的機能の改善はテストステロンの用量又
は送達方法には関連しなかった。この改善は様々なテス
トステロン製剤によって達成される血清テストステロン
濃度にも関連しなかった。このデータは、ひとたび閾値
（おそらくは低正常範囲での血清テストステロン濃度）
が達成されると性的機能の正常化が生じることを示唆す
る。上方正常範囲を上回る血清テストステロン濃度の改
善が性的動機付け又は性能をさらに改善することはなか
った。
価を有していたのに対して、その評価が全ての群におい
て経皮テストステロン治療で改善されたことを示す。加
えて、集団的に、***の満足（図４５及び表２７）及び
最大限***パーセント（図４６及び表２８）の患者の自
己評価も群間の有意の相違無しにテストステロン置換で
改善された。性的機能の改善はテストステロンの用量又
は送達方法には関連しなかった。この改善は様々なテス
トステロン製剤によって達成される血清テストステロン
濃度にも関連しなかった。このデータは、ひとたび閾値
（おそらくは低正常範囲での血清テストステロン濃度）
が達成されると性的機能の正常化が生じることを示唆す
る。上方正常範囲を上回る血清テストステロン濃度の改
善が性的動機付け又は性能をさらに改善することはなか
った。
【０１４１】
【表３９】
【０１４２】
【表４０】
【０１４３】ｃ．気分 テストステロン置換治療に対する積極的及び消極的気分
の要約応答が図４７及び４８に示されている。３つの治
療群の全てはベースラインでのスコアが類似し、全ての
被験者は集団的に積極的な気分の改善を示した。同様
に、消極的な気分の要約スコアは３つの群においてベー
スラインで類似し、経皮テストステロン塗布に対する応
答は群間の相違を示すことなく集団的に有意の減少を示
した。具体的には、積極的な気分のパラメータ、例え
ば、幸福感及びエネルギーレベルが改善され、かつ消極
的な気分のパラメータ、例えば、悲しみ及びいらつきが
減少した。この気分の改善は第３０日に観察され、継続
治療で維持された。気分パラメータの改善は血清テスト
ステロン濃度の増加の規模には依存しなかった。ひとた
び血清テストステロンが増加して下方正常範囲に入る
と、気分パラメータの最大の改善が生じた。したがっ
て、テストステロン治療に応答しての性機能低下男性に
おける性的機能及び気分の応答性は、低正常範囲に位置
する血清テストステロンの閾値への到達に依存するもの
と思われる。
の要約応答が図４７及び４８に示されている。３つの治
療群の全てはベースラインでのスコアが類似し、全ての
被験者は集団的に積極的な気分の改善を示した。同様
に、消極的な気分の要約スコアは３つの群においてベー
スラインで類似し、経皮テストステロン塗布に対する応
答は群間の相違を示すことなく集団的に有意の減少を示
した。具体的には、積極的な気分のパラメータ、例え
ば、幸福感及びエネルギーレベルが改善され、かつ消極
的な気分のパラメータ、例えば、悲しみ及びいらつきが
減少した。この気分の改善は第３０日に観察され、継続
治療で維持された。気分パラメータの改善は血清テスト
ステロン濃度の増加の規模には依存しなかった。ひとた
び血清テストステロンが増加して下方正常範囲に入る
と、気分パラメータの最大の改善が生じた。したがっ
て、テストステロン治療に応答しての性機能低下男性に
おける性的機能及び気分の応答性は、低正常範囲に位置
する血清テストステロンの閾値への到達に依存するもの
と思われる。
【０１４４】４．筋力 筋力は第０日、第９０日、及び第１８０日に評価した。
１回反復最大（one-repetitive maximum）（“１−Ｒ
Ｍ" ）技術をベンチ・プレス及び着座レッグ・プレス
（seated leg press）運動において筋質量を測定するの
に用いた。この１−ＲＭ技術は、この試験を実施するの
に用いられる筋肉の最大力生成能力を評価する。５−１
０分のウォーキング及びストレッチング期間の後、おそ
らくは患者の最大力を表すものと信じられるウェイトで
試験を開始した。約２−１０ポンドの増分を用いて、そ
の患者が追加のウェイトを許容し得るフォームで引き上
げることができなくなるまでこの試験を繰り返した。２
２７名の患者のうちの１６７名で筋力を評価した。１６
ヶ所のセンターのうちの４ヶ所は、必要とされる機器を
欠くため、この筋力試験には参加しなかった。
１回反復最大（one-repetitive maximum）（“１−Ｒ
Ｍ" ）技術をベンチ・プレス及び着座レッグ・プレス
（seated leg press）運動において筋質量を測定するの
に用いた。この１−ＲＭ技術は、この試験を実施するの
に用いられる筋肉の最大力生成能力を評価する。５−１
０分のウォーキング及びストレッチング期間の後、おそ
らくは患者の最大力を表すものと信じられるウェイトで
試験を開始した。約２−１０ポンドの増分を用いて、そ
の患者が追加のウェイトを許容し得るフォームで引き上
げることができなくなるまでこの試験を繰り返した。２
２７名の患者のうちの１６７名で筋力を評価した。１６
ヶ所のセンターのうちの４ヶ所は、必要とされる機器を
欠くため、この筋力試験には参加しなかった。
【０１４５】腕／胸による筋力試験の応答及びレッグ・
プレス試験の応答が図４９及び５０並びに表２９に示さ
れている。ベースラインで、３つの群の間に、腕／胸又
は足の筋力に統計的に有意の相違は存在しなかった。一
般には、第９０日及び第１８０日の両者で、群間の相違
無しに３つの治療群の全てにおいて腕及び足の両者で筋
力が改善された。これらの結果は第９０日及び第１８０
日での、腕よりは足においてより多くの、筋力の改善を
示し、これは治療群全体にわたって相違がなく、異なる
評価日でも相違がなかった。第９０日での用量の調整が
経皮テストステロン製剤に対する筋力応答に有意に影響
することはなかった。
プレス試験の応答が図４９及び５０並びに表２９に示さ
れている。ベースラインで、３つの群の間に、腕／胸又
は足の筋力に統計的に有意の相違は存在しなかった。一
般には、第９０日及び第１８０日の両者で、群間の相違
無しに３つの治療群の全てにおいて腕及び足の両者で筋
力が改善された。これらの結果は第９０日及び第１８０
日での、腕よりは足においてより多くの、筋力の改善を
示し、これは治療群全体にわたって相違がなく、異なる
評価日でも相違がなかった。第９０日での用量の調整が
経皮テストステロン製剤に対する筋力応答に有意に影響
することはなかった。
【０１４６】
【表４１】
【０１４７】５．身体組成 身体組成は、第０日、第９０日、及び第１８０日に Hol
ogic 2000 又は 4500Aシリーズを用いるＤＥＸＡによっ
て測定した。これらの評価は、Hologic ＤＥＸＡ器機が
１６ヶ所の研究センターのうちの３ヶ所で利用できなか
ったため、２２７名の被験者のうちの１６８名において
行った。全ての身体組成測定は Hologic（Waltham 、Ｍ
Ａ）が集中的に分析及び処理した。
ogic 2000 又は 4500Aシリーズを用いるＤＥＸＡによっ
て測定した。これらの評価は、Hologic ＤＥＸＡ器機が
１６ヶ所の研究センターのうちの３ヶ所で利用できなか
ったため、２２７名の被験者のうちの１６８名において
行った。全ての身体組成測定は Hologic（Waltham 、Ｍ
Ａ）が集中的に分析及び処理した。
【０１４８】ベースラインで、３つの治療群において総
体重（“ＴＢＭ" ）、総除脂肪体重（“ＴＬＮ" ）、脂
肪パーセント（“ＰＦＴ" ）、及び総体脂肪量（“ＴＦ
Ｔ"）に有意の差は存在しなかった。図５１及び表３０
に示されるように、全ての治療群にはＴＢＭの全体的な
増加が含まれていた。ＴＢＭの増加は主としてＴＬＮの
増加によるものであった。図５２及び表３０は、テスト
ステロン置換の９０日後、ＴＬＮの増加が他の２つの群
よりも１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群におい
て有意に高かったことを示す。第１８０日に、ＴＬＮの
増加は、全てのAndroGel （登録商標）治療群において
はもちろん、テストステロン・パッチ群においてもさら
に増強されるか、又は維持されていた。
体重（“ＴＢＭ" ）、総除脂肪体重（“ＴＬＮ" ）、脂
肪パーセント（“ＰＦＴ" ）、及び総体脂肪量（“ＴＦ
Ｔ"）に有意の差は存在しなかった。図５１及び表３０
に示されるように、全ての治療群にはＴＢＭの全体的な
増加が含まれていた。ＴＢＭの増加は主としてＴＬＮの
増加によるものであった。図５２及び表３０は、テスト
ステロン置換の９０日後、ＴＬＮの増加が他の２つの群
よりも１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群におい
て有意に高かったことを示す。第１８０日に、ＴＬＮの
増加は、全てのAndroGel （登録商標）治療群において
はもちろん、テストステロン・パッチ群においてもさら
に増強されるか、又は維持されていた。
【０１４９】図５３及び５４は、ＴＦＴ及びＰＦＴが全
ての経皮 AndroGel （登録商標）治療群において減少し
たことを示す。治療の第９０日、ＴＦＴは５．０ｇ／日
及び１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群において
は有意に減少したが、テストステロン・パッチ群におい
ては変化しなかった。この減少は第１８０日でも維持さ
れていた。これに対応して、第９０日及び第１８０日
に、ＰＦＴの減少は全ての AndroGel （登録商標）治療
群において有意に低いままであったが、テストステロン
・パッチ群においては有意の減少はなかった。
ての経皮 AndroGel （登録商標）治療群において減少し
たことを示す。治療の第９０日、ＴＦＴは５．０ｇ／日
及び１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群において
は有意に減少したが、テストステロン・パッチ群におい
ては変化しなかった。この減少は第１８０日でも維持さ
れていた。これに対応して、第９０日及び第１８０日
に、ＰＦＴの減少は全ての AndroGel （登録商標）治療
群において有意に低いままであったが、テストステロン
・パッチ群においては有意の減少はなかった。
【０１５０】テストステロン置換治療に伴うこのＴＬＮ
の増加及びＴＦＴの減少は、テストステロン・パッチ及
び異なる用量の AndroGel （登録商標）によって達成さ
れる血清テストステロン濃度との有意の相関を示した。
１０．０ｇ／日で投与されるテストステロン・ゲルはテ
ストステロン・パッチ及び５．０ｇ／日 AndroGel （登
録商標）群よりも除脂肪体重を増加させた。この変化は
治療後第９０日で明らかであり、第１８０日で維持され
ているか、又は増強されていた。身体組成のこのような
変化は、被験者がそれ以前のテストステロン治療を６週
間中止したときでさえ有意であった。ＴＦＴ及びＰＦＴ
の減少も達成される血清テストステロンに関連し、治療
群全体を通して異なっていた。テストステロン・パッチ
群は治療の１８０日後にＰＦＴ又はＴＦＴの減少を示さ
なかった。AndroGel（登録商標）（５０ないし１０．０
ｇ／日）での９０日間の治療ではＰＦＴ及びＴＦＴが減
少した。この減少は第１８０日に５．０及び７．５ｇ／
日群では維持されていたが、より高用量の AndroGel
（登録商標）を用いる継続治療ではさらに低下してい
た。
の増加及びＴＦＴの減少は、テストステロン・パッチ及
び異なる用量の AndroGel （登録商標）によって達成さ
れる血清テストステロン濃度との有意の相関を示した。
１０．０ｇ／日で投与されるテストステロン・ゲルはテ
ストステロン・パッチ及び５．０ｇ／日 AndroGel （登
録商標）群よりも除脂肪体重を増加させた。この変化は
治療後第９０日で明らかであり、第１８０日で維持され
ているか、又は増強されていた。身体組成のこのような
変化は、被験者がそれ以前のテストステロン治療を６週
間中止したときでさえ有意であった。ＴＦＴ及びＰＦＴ
の減少も達成される血清テストステロンに関連し、治療
群全体を通して異なっていた。テストステロン・パッチ
群は治療の１８０日後にＰＦＴ又はＴＦＴの減少を示さ
なかった。AndroGel（登録商標）（５０ないし１０．０
ｇ／日）での９０日間の治療ではＰＦＴ及びＴＦＴが減
少した。この減少は第１８０日に５．０及び７．５ｇ／
日群では維持されていたが、より高用量の AndroGel
（登録商標）を用いる継続治療ではさらに低下してい
た。
【０１５１】
【表４２】
【０１５２】
【表４３】
【０１５３】６．脂質プロフィール及び血液化学 ベースラインでの血清総ＨＤＬ及びＬＤＬコレステロー
ル濃度は全ての治療群において有意の相違はなかった。
経皮テストステロン置換では、総ＨＤＬ−及びＬＤＬ−
コレステロール（図８）並びにトリグリセリド（データ
は示さず）の血清濃度における全体的な治療効果も群間
相違も存在しなかった。集団的で経時的な血清総コレス
テロール濃度の有意の変化（ｐ＝０．０００１）が存在
し、第３０日、第９０日、及び第１８０日の濃度は第０
日よりも有意に低かった。約７０ないし９５％の被験者
では、テストステロン置換治療の間、血清脂質プロフィ
ールに有意の変化はなかった。初めに高かった総コレス
テロール濃度は、第１８０日に、テストステロン・パッ
チ、AndroGel（登録商標）５．０ｇ／日及び AndroGel
（登録商標）１０．０ｇ／日の被験者の、それぞれ、１
７．２、２０．４、及び１２．２％において、低下して
（各センターの研究室の）正常範囲に入っていた。血清
ＨＤＬ−コレステロール濃度（最初は正常）は、第１８
０日に、テストステロン・パッチ、AndroGel（登録商
標）５．０、７．５、及び１０．０ｇ／日群の、それぞ
れ、９．８、４．０、９．１、及び１２．５％の被験者
において、（各センターの研究室の）正常範囲を下回っ
て減少した。あらゆる治療群において、腎又は肝機能試
験における臨床的に有意の変化は存在しなかった。
ル濃度は全ての治療群において有意の相違はなかった。
経皮テストステロン置換では、総ＨＤＬ−及びＬＤＬ−
コレステロール（図８）並びにトリグリセリド（データ
は示さず）の血清濃度における全体的な治療効果も群間
相違も存在しなかった。集団的で経時的な血清総コレス
テロール濃度の有意の変化（ｐ＝０．０００１）が存在
し、第３０日、第９０日、及び第１８０日の濃度は第０
日よりも有意に低かった。約７０ないし９５％の被験者
では、テストステロン置換治療の間、血清脂質プロフィ
ールに有意の変化はなかった。初めに高かった総コレス
テロール濃度は、第１８０日に、テストステロン・パッ
チ、AndroGel（登録商標）５．０ｇ／日及び AndroGel
（登録商標）１０．０ｇ／日の被験者の、それぞれ、１
７．２、２０．４、及び１２．２％において、低下して
（各センターの研究室の）正常範囲に入っていた。血清
ＨＤＬ−コレステロール濃度（最初は正常）は、第１８
０日に、テストステロン・パッチ、AndroGel（登録商
標）５．０、７．５、及び１０．０ｇ／日群の、それぞ
れ、９．８、４．０、９．１、及び１２．５％の被験者
において、（各センターの研究室の）正常範囲を下回っ
て減少した。あらゆる治療群において、腎又は肝機能試
験における臨床的に有意の変化は存在しなかった。
【０１５４】７．皮膚の刺激 皮膚の刺激の評価は来院毎に以下のスケールを用いて行
った：０＝紅斑無し；１＝最小限の紅斑；２＝明確に定
められた境界を伴う中程度の紅斑；３＝極度の紅斑浮
腫；及び４＝浮腫及び水疱／糜爛を伴う極度の紅斑。試
験した投与量での AndroGel （登録商標）の毎日の塗布
の耐容性は浸透賦活テストステロン・パッチよりも良好
であった。塗布部位での最小皮膚刺激（紅斑）が Andro
Gel （登録商標）５．０ｇ／日群の３名の患者（５．７
％）及び AndroGel （登録商標）１０．０ｇ／日群の別
の３名（５．３％）において認められた。強度が最小か
ら重度（穏やかな紅斑から水疱を伴う極度の紅斑まで）
で変化する皮膚の刺激がパッチ群の６５．８％の患者に
おいて生じた。テストステロン・パッチでの皮膚の刺激
のため、１６名の被験者は研究を中断した；これらのう
ちの１４名は投薬部位に穏やかなものから重度の皮膚反
応があった。AndroGel（登録商標）を施された患者で有
害皮膚反応のために研究を中断した者はいなかった。An
droGel（登録商標）製剤における開放系及び低濃度のア
ルコールが皮膚の刺激を著しく低下させ、これがテスト
ステロン置換治療に対する良好な耐容性及び継続率を生
じていた。
った：０＝紅斑無し；１＝最小限の紅斑；２＝明確に定
められた境界を伴う中程度の紅斑；３＝極度の紅斑浮
腫；及び４＝浮腫及び水疱／糜爛を伴う極度の紅斑。試
験した投与量での AndroGel （登録商標）の毎日の塗布
の耐容性は浸透賦活テストステロン・パッチよりも良好
であった。塗布部位での最小皮膚刺激（紅斑）が Andro
Gel （登録商標）５．０ｇ／日群の３名の患者（５．７
％）及び AndroGel （登録商標）１０．０ｇ／日群の別
の３名（５．３％）において認められた。強度が最小か
ら重度（穏やかな紅斑から水疱を伴う極度の紅斑まで）
で変化する皮膚の刺激がパッチ群の６５．８％の患者に
おいて生じた。テストステロン・パッチでの皮膚の刺激
のため、１６名の被験者は研究を中断した；これらのう
ちの１４名は投薬部位に穏やかなものから重度の皮膚反
応があった。AndroGel（登録商標）を施された患者で有
害皮膚反応のために研究を中断した者はいなかった。An
droGel（登録商標）製剤における開放系及び低濃度のア
ルコールが皮膚の刺激を著しく低下させ、これがテスト
ステロン置換治療に対する良好な耐容性及び継続率を生
じていた。
【０１５５】さらに、分配及び返還されたAndroGel（登
録商標）瓶の量の差に基づくと、第１日−第９０日の間
の平均コンプライアンスは、５．０ｇ／日及び１０．０
ｇ／日 AndroGel （登録商標）群について、それぞれ、
９３．１％及び９６．０％であった。第９１日−第１８
０日の間、コンプライアンスは３つの AndroGel （登録
商標）群について９３％を上回ったままであった。対照
的に、被験者から返還されたパッチのカウントに基づく
と、テストステロン・パッチのコンプライアンスは第１
日−第９０日の間は６５％、第９１日−第１８０日の間
は７４％であった。このテストステロン・パッチ群にお
ける低いコンプライアンスは、被験者の記録からは、大
部分皮膚反応によるものであった。
録商標）瓶の量の差に基づくと、第１日−第９０日の間
の平均コンプライアンスは、５．０ｇ／日及び１０．０
ｇ／日 AndroGel （登録商標）群について、それぞれ、
９３．１％及び９６．０％であった。第９１日−第１８
０日の間、コンプライアンスは３つの AndroGel （登録
商標）群について９３％を上回ったままであった。対照
的に、被験者から返還されたパッチのカウントに基づく
と、テストステロン・パッチのコンプライアンスは第１
日−第９０日の間は６５％、第９１日−第１８０日の間
は７４％であった。このテストステロン・パッチ群にお
ける低いコンプライアンスは、被験者の記録からは、大
部分皮膚反応によるものであった。
【０１５６】
【表４４】
【０１５７】実施例２：ゲル送達剤形及び送達 本発明はゲルの分配及び包装方法にも向けられている。
一態様において、本発明は、各作動毎に約２．５ｇのテ
ストステロン・ゲルを搬送することができるハンドヘル
ド・ポンプを含む。別の態様においては、ポリエチレン
裏層を含むホイル包みにゲルを包装する。各々の包みは
約２．５ｇのテストステロン・ゲルを保持する。患者
は、単に、穿孔処理された端部に沿ってその包みを引き
裂いてゲルを取り出す。しかしながら、ミリスチン酸イ
ソプロピルはポリエチレン裏層に結合するため、この送
達態様を用いる場合には、薬学的に有効なゲルを得るた
めにさらなるミリスチン酸イソプロピルを添加する。具
体的には、ゲルをホイル包みで分配する場合、そのゲル
組成物において約４１％多いミリスチン酸イソプロピル
（すなわち、表５における約０．５ｇの代わりに約０．
７０５ｇ）を用いてこの現象を補う。
一態様において、本発明は、各作動毎に約２．５ｇのテ
ストステロン・ゲルを搬送することができるハンドヘル
ド・ポンプを含む。別の態様においては、ポリエチレン
裏層を含むホイル包みにゲルを包装する。各々の包みは
約２．５ｇのテストステロン・ゲルを保持する。患者
は、単に、穿孔処理された端部に沿ってその包みを引き
裂いてゲルを取り出す。しかしながら、ミリスチン酸イ
ソプロピルはポリエチレン裏層に結合するため、この送
達態様を用いる場合には、薬学的に有効なゲルを得るた
めにさらなるミリスチン酸イソプロピルを添加する。具
体的には、ゲルをホイル包みで分配する場合、そのゲル
組成物において約４１％多いミリスチン酸イソプロピル
（すなわち、表５における約０．５ｇの代わりに約０．
７０５ｇ）を用いてこの現象を補う。
【０１５８】両態様は、正確ではあるが増加する量のゲ
ル（例えば、２．５ｇ、５．０ｇ、７．５ｇ等のいずれ
か）を患者が身体に送達することを可能にする。したが
って、これらの送達機構は、患者の特定の要求及び特徴
に依存する単位剤形でゲルを投与することを可能にす
る。本発明を特定の態様及び例に関して説明したが、本
発明の概念を利用する他の態様が本発明の範囲から逸脱
することなく可能であることは理解されるべきである。
本発明は、請求された要素、並びに基礎をなす原理の真
の精神及び範囲内にある変形、変種、又は等価物のあら
ゆる全てのものによって定義される。
ル（例えば、２．５ｇ、５．０ｇ、７．５ｇ等のいずれ
か）を患者が身体に送達することを可能にする。したが
って、これらの送達機構は、患者の特定の要求及び特徴
に依存する単位剤形でゲルを投与することを可能にす
る。本発明を特定の態様及び例に関して説明したが、本
発明の概念を利用する他の態様が本発明の範囲から逸脱
することなく可能であることは理解されるべきである。
本発明は、請求された要素、並びに基礎をなす原理の真
の精神及び範囲内にある変形、変種、又は等価物のあら
ゆる全てのものによって定義される。
【図１】皮下テストステロン・ペレット移植片を施され
ている患者の移植後３００日の期間にわたるテストステ
ロン濃度、ＤＨＴ濃度、及びＤＨＴ／Ｔ比のグラフ。
ている患者の移植後３００日の期間にわたるテストステ
ロン濃度、ＤＨＴ濃度、及びＤＨＴ／Ｔ比のグラフ。
【図２】４０ｃｍ2 又は６０ｃｍ2 TESTODERM （登録商
標）パッチを施されている患者の２４時間テストステロ
ン薬物動態プロフィール。
標）パッチを施されている患者の２４時間テストステロ
ン薬物動態プロフィール。
【図３】TESTODERM （登録商標）TTS パッチを施されて
いる患者の２４時間テストステロン薬物動態プロフィー
ル。
いる患者の２４時間テストステロン薬物動態プロフィー
ル。
【図４】ANDRODERM （登録商標）パッチを施されている
患者の２４時間テストステロン薬物動態プロフィール。
患者の２４時間テストステロン薬物動態プロフィール。
【図５】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）を施される前の、
性機能低下男性の２４時間テストステロン薬物動態プロ
フィールを示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）を施される前の、
性機能低下男性の２４時間テストステロン薬物動態プロ
フィールを示すグラフ。
【図６】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用い
る治療の第１日の、性機能低下男性の２４時間テストス
テロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用い
る治療の第１日の、性機能低下男性の２４時間テストス
テロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図７】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用い
る治療の第３０日の、性機能低下男性の２４時間テスト
ステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用い
る治療の第３０日の、性機能低下男性の２４時間テスト
ステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図８】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用い
る治療の第９０日の、性機能低下男性の２４時間テスト
ステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用い
る治療の第９０日の、性機能低下男性の２４時間テスト
ステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図９】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（最終治療群による）のいずれかを用い
る治療の第１８０日の、性機能低下男性の２４時間テス
トステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（最終治療群による）のいずれかを用い
る治療の第１８０日の、性機能低下男性の２４時間テス
トステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１０】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を用
いる治療の第０日、第１日、第３０日、第９０日、及び
第１８０日の、性機能低下男性の２４時間テストステロ
ン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
いる治療の第０日、第１日、第３０日、第９０日、及び
第１８０日の、性機能低下男性の２４時間テストステロ
ン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１１】１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を
用いる治療の第０日、第１日、第３０日、第９０日、及
び第１８０日の、性機能低下男性の２４時間テストステ
ロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
用いる治療の第０日、第１日、第３０日、第９０日、及
び第１８０日の、性機能低下男性の２４時間テストステ
ロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１２】テストステロン・パッチを用いる治療の第０
日、第１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日の、
性機能低下男性の２４時間テストステロン薬物動態プロ
フィールを示すグラフ。
日、第１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日の、
性機能低下男性の２４時間テストステロン薬物動態プロ
フィールを示すグラフ。
【図１３】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用い
る治療の第１日の、性機能低下男性の２４時間フリー・
テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用い
る治療の第１日の、性機能低下男性の２４時間フリー・
テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１４】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用い
る治療の第３０日の、性機能低下男性の２４時間フリー
・テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用い
る治療の第３０日の、性機能低下男性の２４時間フリー
・テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１５】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用い
る治療の第９０日の、性機能低下男性の２４時間フリー
・テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用い
る治療の第９０日の、性機能低下男性の２４時間フリー
・テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１６】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（最終治療群による）のいずれかを用い
る治療の第１８０日の、性機能低下男性の２４時間フリ
ー・テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラ
フ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（最終治療群による）のいずれかを用い
る治療の第１８０日の、性機能低下男性の２４時間フリ
ー・テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラ
フ。
【図１７】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を用
いる治療の第０日、第１日、第３０日、第９０日、及び
第１８０日の、性機能低下男性の２４時間フリー・テス
トステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
いる治療の第０日、第１日、第３０日、第９０日、及び
第１８０日の、性機能低下男性の２４時間フリー・テス
トステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１８】１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を
用いる治療の第０日、第１日、第３０日、第９０日、及
び第１８０日の、性機能低下男性の２４時間フリー・テ
ストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
用いる治療の第０日、第１日、第３０日、第９０日、及
び第１８０日の、性機能低下男性の２４時間フリー・テ
ストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１９】テストステロン・パッチを用いる治療の第０
日、第１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日の、
性機能低下男性の２４時間フリー・テストステロン薬物
動態プロフィールを示すグラフ。
日、第１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日の、
性機能低下男性の２４時間フリー・テストステロン薬物
動態プロフィールを示すグラフ。
【図２０】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
ＤＨＴ濃度を示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
ＤＨＴ濃度を示すグラフ。
【図２１】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
ＤＨＴ／Ｔ比を示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
ＤＨＴ／Ｔ比を示すグラフ。
【図２２】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
総アンドロゲン濃度（ＤＨＴ＋Ｔ）を示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
総アンドロゲン濃度（ＤＨＴ＋Ｔ）を示すグラフ。
【図２３】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
Ｅ2 濃度を示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
Ｅ2 濃度を示すグラフ。
【図２４】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
ＳＨＢＧ濃度を示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
ＳＨＢＧ濃度を示すグラフ。
【図２５】一次性機能低下を患い、かつ５．０ｇ／日の
AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日のAndroGel
（登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療
群による）のいずれかを施されている男性の、第０日な
いし第１８０日のＦＳＨ濃度を示すグラフ。
AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日のAndroGel
（登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療
群による）のいずれかを施されている男性の、第０日な
いし第１８０日のＦＳＨ濃度を示すグラフ。
【図２６】二次性機能低下を患い、かつ５．０ｇ／日の
AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日のAndroGel
（登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療
群による）のいずれかを施されている男性の、第０日な
いし第１８０日のＦＳＨ濃度を示すグラフ。
AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日のAndroGel
（登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療
群による）のいずれかを施されている男性の、第０日な
いし第１８０日のＦＳＨ濃度を示すグラフ。
【図２７】年齢関連性機能低下を患い、かつ５．０ｇ／
日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の Andro
Gel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期
治療群による）のいずれかを施されている男性の、第０
日ないし第１８０日のＦＳＨ濃度を示すグラフ。
日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の Andro
Gel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期
治療群による）のいずれかを施されている男性の、第０
日ないし第１８０日のＦＳＨ濃度を示すグラフ。
【図２８】未知起源の性機能低下を患い、かつ５．０ｇ
／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の And
roGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初
期治療群による）のいずれかを施されている男性の、第
０日ないし第１８０日のＦＳＨ濃度を示すグラフ。
／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の And
roGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初
期治療群による）のいずれかを施されている男性の、第
０日ないし第１８０日のＦＳＨ濃度を示すグラフ。
【図２９】一次性機能低下を患い、かつ５．０ｇ／日の
AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日のAndroGel
（登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療
群による）のいずれかを施されている男性の、第０日な
いし第１８０日のＬＨ濃度を示すグラフ。
AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日のAndroGel
（登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療
群による）のいずれかを施されている男性の、第０日な
いし第１８０日のＬＨ濃度を示すグラフ。
【図３０】二次性機能低下を患い、かつ５．０ｇ／日の
AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日のAndroGel
（登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療
群による）のいずれかを施されている男性の、第０日な
いし第１８０日のＬＨ濃度を示すグラフ。
AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日のAndroGel
（登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療
群による）のいずれかを施されている男性の、第０日な
いし第１８０日のＬＨ濃度を示すグラフ。
【図３１】年齢関連性機能低下を患い、かつ５．０ｇ／
日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の Andro
Gel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期
治療群による）のいずれかを施されている男性の、第０
日ないし第１８０日のＬＨ濃度を示すグラフ。
日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の Andro
Gel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期
治療群による）のいずれかを施されている男性の、第０
日ないし第１８０日のＬＨ濃度を示すグラフ。
【図３２】未知起源の性機能低下を患い、かつ５．０ｇ
／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の And
roGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初
期治療群による）のいずれかを施されている男性の、第
０日ないし第１８０日のＬＨ濃度を示すグラフ。
／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の And
roGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初
期治療群による）のいずれかを施されている男性の、第
０日ないし第１８０日のＬＨ濃度を示すグラフ。
【図３３】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／
日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パ
ッチを用いる治療の１８０日後の、性機能低下男性の臀
部ＢＭＤにおける変化を示す棒グラフ。
７．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／
日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パ
ッチを用いる治療の１８０日後の、性機能低下男性の臀
部ＢＭＤにおける変化を示す棒グラフ。
【図３４】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／
日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パ
ッチを用いる治療の１８０日後の、性機能低下男性の脊
椎ＢＭＤにおける変化を示す棒グラフ。
７．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／
日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パ
ッチを用いる治療の１８０日後の、性機能低下男性の脊
椎ＢＭＤにおける変化を示す棒グラフ。
【図３５】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
ＰＴＨ濃度を示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
ＰＴＨ濃度を示すグラフ。
【図３６】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
ＳＡＬＰ濃度を示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
ＳＡＬＰ濃度を示すグラフ。
【図３７】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
オステオカルシン濃度を示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
オステオカルシン濃度を示すグラフ。
【図３８】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
Ｉ型プロコラーゲン濃度を示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
Ｉ型プロコラーゲン濃度を示すグラフ。
【図３９】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
Ｎ−テロペプチド／Ｃｒ比を示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
Ｎ−テロペプチド／Ｃｒ比を示すグラフ。
【図４０】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
Ｃａ／Ｃｒ比を示すグラフ。
０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストス
テロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施さ
れている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の
Ｃａ／Ｃｒ比を示すグラフ。
【図４１】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群によ
る）のいずれかを施されている性機能低下男性の、第０
日ないし第１８０日の性的動機付けスコアを示すグラ
フ。
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群によ
る）のいずれかを施されている性機能低下男性の、第０
日ないし第１８０日の性的動機付けスコアを示すグラ
フ。
【図４２】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の全
体的な性的欲求のスコアを示すグラフ。
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の全
体的な性的欲求のスコアを示すグラフ。
【図４３】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の性
的享楽（パートナーを伴う）スコアを示すグラフ。
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の性
的享楽（パートナーを伴う）スコアを示すグラフ。
【図４４】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の性
的能力スコアを示すグラフ。
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の性
的能力スコアを示すグラフ。
【図４５】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の勃
起満足能力スコアを示すグラフ。
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の勃
起満足能力スコアを示すグラフ。
【図４６】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の勃
起パーセントスコアを示すグラフ。
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の勃
起パーセントスコアを示すグラフ。
【図４７】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の積
極的気分のスコアを示すグラフ。
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の積
極的気分のスコアを示すグラフ。
【図４８】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の消
極的気分のスコアを示すグラフ。
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の消
極的気分のスコアを示すグラフ。
【図４９】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の脚
力の変化を示す棒グラフ。
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の脚
力の変化を示す棒グラフ。
【図５０】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の腕
力の変化を示す棒グラフ。
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の腕
力の変化を示す棒グラフ。
【図５１】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の総
体重の変化を示す棒グラフ。
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の総
体重の変化を示す棒グラフ。
【図５２】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の除
脂肪体重の変化を示す棒グラフ。
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の除
脂肪体重の変化を示す棒グラフ。
【図５３】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の脂
肪量の変化を示す棒グラフ。
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の脂
肪量の変化を示す棒グラフ。
【図５４】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の身
体脂肪パーセントの変化を示す棒グラフ。
７．５ｇ／日 １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商
標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施され
ている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の身
体脂肪パーセントの変化を示す棒グラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 5/26 5/26 15/00 15/00 19/10 19/10 (72)発明者 ロバート・イー・ダドリー アメリカ合衆国イリノイ州60043，ケニル ワース，ウェイランド・アベニュー 636 (72)発明者 ダニエル・ラリドン フランス国 92122 モンルージュ，ベペ 41，リュー・ペリエ 13，ラボラトワー ル・ベジン・イスコヴェスコ内 (72)発明者 エス・ジョージ・コッタイル アメリカ合衆国イリノイ州60047，ロン グ・グローヴ，アールエフディー 8068 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 BB31 CC17 CC21 CC26 CC30 DD37 DD41N DD45N EE09 FF34 4C086 AA02 DA09 MA03 MA05 MA28 MA63 NA06 ZA81 ZA94 ZA97 ZC10 ZC33
Claims (36)
- 【請求項１】活性医薬成分の経皮送達に有用な医薬組成
物であって、 （ａ）Ｃ１−Ｃ４アルコール； （ｂ）浸透賦活剤； （ｃ）活性医薬成分；及び （ｄ）水を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項２】浸透賦活剤が少なくとも１種類のＣ８−Ｃ
２２脂肪酸を含んでなる請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】脂肪酸が少なくとも１２炭素原子のアルキ
ル鎖長を有する請求項２に記載の組成物。 - 【請求項４】低級アルコールがエタノール、２−プロパ
ノール、ｎ−プロパノール、及びそれらの混合物のうち
の少なくとも１つを含んでなる請求項１に記載の組成
物。 - 【請求項５】活性医薬成分がテストステロンであり、か
つ賦活剤がミリスチン酸イソプロピルである請求項１に
記載の組成物。 - 【請求項６】約１．０ｇｗ／ｗのテストステロンを含ん
でなる請求項５に記載の組成物。 - 【請求項７】約０．５ｇｗ／ｗのミリスチン酸イソプロ
ピルを含んでなる請求項５に記載の組成物。 - 【請求項８】約０．５ｇないし約５．０ｇのテストステ
ロン、約０．１０ｇないし約２ｇのカーボポール、約
０．１ｇないし約２ｇのミリスチン酸イソプロピル、及
び約４０．０ｇないし約９０ｇのエタノールを含んでな
る医薬組成物。 - 【請求項９】水をさらに含んでなる請求項８に記載の組
成物。 - 【請求項１０】男性にテストステロンを経皮送達する方
法であって、該男性の皮膚にヒドロアルコールゲルを塗
布することを含んでなる方法。 - 【請求項１１】男性における性機能低下の治療方法であ
って、テストステロンを含有するヒドロアルコールゲル
を該男性の皮膚に塗布することを含んでなる方法。 - 【請求項１２】塗布が少なくとも７日の期間にわたる請
求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】期間が少なくとも３０日である請求項１
１に記載の方法。 - 【請求項１４】期間が少なくとも１８０日である請求項
１１に記載の方法。 - 【請求項１５】ゲルの塗布が用量比例性を示す請求項１
１に記載の方法。 - 【請求項１６】治療が、約２時間の塗布で僅かに増加し
た後、その日の残りにかけて比較的一定のままのテスト
ステロン濃度まで減少する定常状態テストステロン２４
時間薬物動態プロフィールを生じる、請求項１１に記載
の方法。 - 【請求項１７】治療が、図１（ｃ）に示されるプロフィ
ールに近似する定常状態テストステロン２４時間薬物動
態プロフィールを生じる、請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１８】比較的一定のテストステロン濃度が約３
００ｎｇ／ｄＬないし約１，０００ｎｇ／ｄＬである請
求項１１に記載の方法。 - 【請求項１９】塗布が性機能低下男性の平均ＤＨＴ濃度
の増加を生じる請求項１１に記載の方法。 - 【請求項２０】塗布が性機能低下男性の骨塩量の増加を
生じる請求項１１に記載の方法。 - 【請求項２１】骨塩量の増加が脊椎において生じる請求
項１１に記載の方法。 - 【請求項２２】塗布が男性の***の増加を生じる請求の
範囲第１１項に記載の方法。 - 【請求項２３】塗布が男性の性的能力の改善を生じる請
求の範囲第１１項に記載の方法。 - 【請求項２４】性的能力の改善が男性による完全な***
のパーセンテージの増加を含んでなる請求の範囲第２３
項に記載の方法。 - 【請求項２５】塗布が男性の気分の改善を生じる請求の
範囲第１１項記載の方法。 - 【請求項２６】塗布が男性の筋力の増加を生じる請求項
１１に記載の方法。 - 【請求項２７】筋力の増加が男性の両足に生じる請求項
２６に記載の方法。 - 【請求項２８】塗布が男性の身体組成の改善を生じる請
求項１１に記載の方法。 - 【請求項２９】身体組成の改善が男性の脂肪パーセンテ
ージの減少を含んでなる請求の範囲第２８項に記載の方
法。 - 【請求項３０】塗布が生じる皮膚の刺激がごく僅かであ
る請求項１１に記載の方法。 - 【請求項３１】テストステロンＣmax 及びＣmin が性腺
正常男性の正常範囲内にある請求項１１に記載の方法。 - 【請求項３２】性機能が低下した男性に単位用量の経皮
テストステロンゲルを投与する方法であって：経皮テス
トステロンゲルを提供し；経皮テストステロンヒドロア
ルコールゲルを含有する、ポリエチレン・ライナーを有
するホイル包みを提供し；該ゲルを該包みから取り出
し；及び該ゲルを該性機能が低下した男性に塗布する、
ことを含んでなる方法。 - 【請求項３３】包みが約２．５ｇのゲルを含んでなる請
求項３２に記載の方法。 - 【請求項３４】包みが約２５ｍｇのテストステロンを含
んでなる請求項３２に記載の方法。 - 【請求項３５】（ａ）外表面及び内表面を有するホイル
外部容器； （ｂ）内部ホイル表面に貼着されたポリエチレン層；及
び （ｃ）活性医薬成分を含んでなる医薬組成物、を含んで
なる単位用量包み。 - 【請求項３６】組成物がテストステロン及びミリスチン
酸イソプロピルを含んでなる請求項３５に記載の包み。
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