JP2002069090A - エリスロマイシン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 エリスロマイシン誘導体の工業的製造方法を
提供すること。 【解決手段】 エリスロマイシンＡの２'位の水酸基を
アセチル化、４"位の水酸基をホルミル化およびヘミケ
タール化反応を行い、次いで１１位の水酸基を酸化した
後、１２位の水酸基をアルキル化、さらに２'位のアセ
チル基および４"位のホルミル基を除去して得られる化
合物に、塩基性条件下、ベンジルオキシカルボニルクロ
リドを反応させた後、導入されたベンジルオキシカルボ
ニル基を除去し、次いで３'位の窒素原子をアルキル化
した後、フマル酸塩とすることを特徴とする、一般式
（ＩＩ） 【化１】 （式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、Ｒ₂は低級アルキ
ル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する
方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はエリスロマイシン誘
導体の製造方法およびこの製造方法により得られるエリ
スロマイシン誘導体のフマル酸塩結晶に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般式（ＩＩ）

【化１２】 （式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、Ｒ₂は低級アルキ
ル基を示す）で表される化合物は、特開平６−５６８７
３号公報などに記載されており、消化管運動促進作用を
有することが知られている。

【０００３】これらの化合物の製造方法は、特開平６−
５６８７３号公報、バイオオーガニック アンド メデ
ィシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．
＆Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．）４巻、１１号、
１３４７ページ、１９９４年などに記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
に記載されている製造方法は、工程数が多いこと、精製
にカラムクロマトグラフィーを多用すること、大量に製
造する際に使用しにくい試薬（たとえばヨウ素など）を
使用することなど、工業的な製造方法としては実用化し
にくいものであった。また、本発明の方法で製造される
ような医薬品あるいは医薬品原料を供給する際には、そ
の化合物は安定性、均一性、規格などの点においてすぐ
れた品質を要求される。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、一般式（ＩＩ）

【化１３】 （式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、Ｒ₂は低級アルキ
ル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩の効率的な
製造方法、精製方法を見いだし、さらに、この方法によ
り精製されたフマル酸塩結晶が従来得られていた結晶よ
り医薬品あるいは医薬品原料としてすぐれた品質を有し
ていることを見いだし、本発明を完成した。

【０００６】

【発明の実施の形態】すなわち、本発明はエリスロマイ
シンＡ（式（Ｉ））

【化１４】 から、一般式（ＩＩ）

【化１５】 （式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、Ｒ₂は低級アルキ
ル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する
方法において、エリスロマイシンＡの２'位の水酸基を
アセチル化、４"位の水酸基をホルミル化した後ヘミケ
タール化反応を行い、式（ＩＩＩ）

【化１６】 で表される化合物を得、この化合物の１１位の水酸基を
酸化し、式（ＩＶ）

【化１７】 で表される化合物を得、この化合物の１２位の水酸基を
アルキル化し、さらに２'位のアセチル基および４"位の
ホルミル基を除去し、一般式（Ｖ）

【化１８】 （式中、Ｒ₂は低級アルキル基を示す）で表される化合
物を得、この化合物に塩基性条件下、ベンジルオキシカ
ルボニルクロリドを反応させた後、導入されたベンジル
オキシカルボニル基を除去し、次いで３'位の窒素原子
をアルキル化した後、フマル酸塩とすることを特徴とす
る、一般式（ＩＩ）

【化１９】 （式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、Ｒ₂は低級アルキ
ル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する
方法を提供する。

【０００７】また、本発明はエリスロマイシンＡ（式
（Ｉ））

【化２０】 から、一般式（ＩＩ）

【化２１】 （式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、Ｒ₂は低級アルキ
ル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する
方法において、エリスロマイシンＡの２'位の水酸基を
アセチル化、４"位の水酸基をホルミル化した後ヘミケ
タール化反応を行い、式（ＩＩＩ）

【化２２】 で表される化合物を得、この化合物の１１位の水酸基を
酸化し、式（ＩＶ）

【化２３】 で表される化合物を得、この化合物の１２位の水酸基を
アルキル化し、さらに２'位のアセチル基および４"位の
ホルミル基を除去し、一般式（Ｖ）

【化２４】 （式中、Ｒ₂は低級アルキル基を示す）で表される化合
物を得、この化合物に塩基性条件下、ベンジルオキシカ
ルボニルクロリドを反応させた後、導入されたベンジル
オキシカルボニル基を除去し、次いで３'位の窒素原子
をアルキル化した後、フマル酸塩へと変換し、次いでこ
の粗結晶をアルコール系溶媒で再結晶した後、含水酢酸
エチルで再結晶することを特徴とする、一般式（ＩＩ）

【化２５】 （式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、Ｒ₂は低級アルキ
ル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する
方法に関する。

【０００８】これらの反応において、エリスロマイシン
Ａの２'位の水酸基のアセチル化、４"位の水酸基のホル
ミル化およびヘミケタール化反応はワンポットで行うこ
とが好ましい。本発明において、ワンポットで行うと
は、各段階の反応生成物を単離精製することなく１工程
で反応を行うことを意味する。また、１２位の水酸基の
アルキル化反応、および２'位のアセチル基と４"位のホ
ルミル基の除去反応はワンポットで行うことが好まし
い。さらに、エリスロマイシンＡの２'位の水酸基のア
セチル化、４"位の水酸基のホルミル化およびヘミケタ
ール化反応をワンポットで行い、かつ、１２位の水酸基
のアルキル化反応、および２'位のアセチル基と４"位の
ホルミル基の除去反応をワンポットで行うことが特に好
ましい。

【０００９】また、本発明はエリスロマイシンＡ

【化２６】 から、式（ＩＩＩ）

【化２７】 で表される化合物を製造する方法において、エリスロマ
イシンＡの２'位の水酸基のアセチル化、４"位の水酸基
のホルミル化およびヘミケタール化反応をワンポットで
行うことを特徴とする式（ＩＩＩ）

【化２８】 で表される化合物の製造方法を提供する。

【００１０】また、本発明は一般式（Ｖ）

【化２９】 （式中、Ｒ₂は低級アルキル基を示す）で表される化合
物に、塩基性条件下、ベンジルオキシカルボニルクロリ
ドを反応させ、一般式（ＶＩ）

【化３０】 （式中、Ｒ₂は低級アルキル基を示し、Ｚはベンジルオ
キシカルボニル基を示す）で表される化合物を製造する
方法を提供する。

【００１１】また、本発明は一般式（ＩＩ）

【化３１】 （式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、Ｒ₂は低級アルキ
ル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩の粗結晶を
アルコール系溶媒で再結晶した後、含水酢酸エチルで再
結晶することを特徴とする、一般式（ＩＩ）

【化３２】 （式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、Ｒ₂は低級アルキ
ル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩の精製方法
に関する。

【００１２】また、本発明は、式（ＶＩＩ）

【化３３】 で表される化合物とフマル酸のモル比が２：１であり、
含水酢酸エチルで再結晶することにより得ることができ
る、式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶に
関する。

【００１３】本発明において、低級アルキル基とは、た
とえば、炭素数１から６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル
基を示し、具体的にはたとえばメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基等があげられ、好ましくはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基があげ
られる。Ｒ₁の特に好ましい例としては、イソプロピル
基があげられ、Ｒ₂の特に好ましい例としてはメチル基
があげられる。

【００１４】本発明の製造方法の一例を以下に図示する
（反応経路１）。

【化３４】 （式中、Ｒ₂は低級アルキル基を示し、Ｚはベンジルオ
キシカルボニル基を示す。）

【化３５】 （式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、Ｒ₂は低級アルキ
ル基を示し、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示
す。）

【００１５】すなわち、エリスロマイシンＡ（式（Ｉ）
で表される化合物）の２'位の水酸基を塩基の存在下、
アセチル化した後、４"位の水酸基をホルミル化しさら
にヘミケタール化反応を行い、式（ＩＩＩ）で表される
化合物を得る。ここでアセチル化、ホルミル化、ヘミケ
タール化の３段階の反応はワンポットで行うことが好ま
しい。

【００１６】１段階目のアセチル化反応において、用い
られる塩基の例としては、たとえば無機塩基やアミンな
どの有機塩基があげられ、好ましくはピリジン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソ
プロピルアミンなどの有機塩基があげられ、さらに好ま
しくはピリジンがあげられる。用いられる溶媒は、アセ
チル化、ホルミル化、ヘミケタール化の３段階の反応に
おいて不活性なものが好ましく、たとえば酢酸エチル、
アセトン、ジクロロメタン、クロロホルムなどがあげら
れ、さらに好ましくは酢酸エチル、アセトンがあげら
れ、最も好ましいものとして酢酸エチルがあげられる。
アセチル化剤としては、たとえば無水酢酸、塩化アセチ
ル、酢酸ナトリウムなどがあげられ、好ましくは無水酢
酸、塩化アセチルがあげられ、最も好ましいものとして
無水酢酸があげられる。反応温度は０℃から５０℃程度
が好ましく、さらに室温程度が好ましい。反応時間は、
３０分から３時間程度であり、好ましくは１時間から２
時間である。

【００１７】２段階目のホルミル化反応で用いられるホ
ルミル化剤の好ましい例としては、たとえばギ酸−無水
酢酸、ギ酸ナトリウム−塩化アセチルなどがあげられ、
さらに好ましくは、ギ酸−無水酢酸などがあげられる。
用いられる塩基の例としては、たとえば無機塩基やアミ
ンなどの有機塩基があげられ、好ましくはピリジン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリ
ジン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイ
ソプロピルアミンなどがあげられ、さらに好ましくはピ
リジンがあげられる。ただし、アセチル化反応から連続
して反応を行う場合には、先に用いた塩基を利用するこ
とにより、さらに塩基を加えることなく反応を行うこと
もできる。反応温度は−４０℃から５℃程度が好まし
く、さらに−２０℃から０℃が好ましい。反応時間は、
１時間から１日程度であり、好ましくは５時間から１２
時間程度である。

【００１８】３段階目のヘミケタール化反応は、酸性条
件下行われる。酸性条件下とは反応系内に酸が存在する
ことを意味する。ここで用いる酸としては、たとえば有
機酸などがあげられ、好ましくは酢酸、ギ酸などのカル
ボン酸があげられ、好ましくは酢酸などがあげられる。
１段階目からの反応をワンポットで行う場合は、先の段
階の反応で酢酸やギ酸が系内に存在しているので、あら
ためて酸を加えることをしなくても反応は進行する。反
応温度は室温程度から６０℃程度が好ましく、さらに４
０℃から５０℃が好ましい。反応時間は、１時間から１
日程度であり、好ましくは２時間から１２時間程度であ
る。

【００１９】得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物を
酸化反応に付し、１１位の水酸基を酸化する。酸化剤と
してはたとえばジメチルスルホキシド、Ｄｅｓｓ−Ｍａ
ｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ試薬などの有機酸化
剤や四酸化ルテニウムなどの金属酸化物などがあげら
れ、好ましくはジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、ジメチルスルホキシド−無水トリフ
ルオロ酢酸などがあげられ、特に好ましいものとして、
ジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸があげら
れる。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであれば
かまわないが、酸化剤としてジメチルスルホキシド−無
水トリフルオロ酢酸を用いる場合には、クロロホルム、
ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒が好ましく、さら
に、ジクロロメタンなどが好ましい。反応温度は−６０
℃から０℃程度が好ましく、さらに−２０℃から−１０
℃程度が好ましい。反応時間は、３０分から５時間程度
であり、好ましくは１時間から２時間である。

【００２０】得られた式（ＩＶ）で表される化合物に、
塩基性条件下、アルキル化剤を作用させ、１２位の水酸
基をアルキル化する。次いで、２'位と４"位の保護基の
除去を行う。ここでアルキル化、保護基の除去反応はワ
ンポットで行うことが好ましい。

【００２１】１段階目のアルキル化反応において、用い
るアルキル化剤の例としては、たとえば、ハロゲン化ア
ルキル、アルキルトシレート、アルキルイミデートなど
があげられ、好ましくはアルキルトシレート、ハロゲン
化アルキルなどがあげられる。ここで、アルキル部分と
しては特にメチル基が好ましい。メチル化剤の具体的な
例としてはヨウ化メチル、メチルトシレートなどがあげ
られるが、好ましくはメチルトシレートがあげられる。
用いる塩基としては、たとえば金属水素化物、水酸化金
属、金属アルコキシドなどがあげられ、好ましくは、金
属水素化物などがあげられ、特に好ましくは水素化ナト
リウムである。用いられる溶媒は、反応に不活性なもの
であればかまわないが、非プロトン性極性溶媒などが好
ましく、さらにジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルなどが好ましく、特にジメチルイミ
ダゾリジノン、ジメチルホルムアミドが好ましい。反応
温度は０℃から６０℃程度が好ましく、さらに０℃から
３０℃が好ましい。反応時間は、１時間から１２時間程
度であり、好ましくは２時間から８時間である。

【００２２】２段階目の保護基の除去反応は、通常のア
セチル基、ホルミル基の除去反応の方法で行われ、塩基
性条件下での除去が好ましい。用いられる塩基として
は、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなど
の無機塩基があげられ、さらに炭酸水素ナトリウムが好
ましい。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであれ
ばかまわないが、アルコール系溶媒などが好ましく、さ
らに、メタノール、エタノールなどが好ましい。反応温
度は４０℃から８０℃程度が好ましく、さらに５０℃か
ら６０℃が好ましい。反応時間は、１時間から１２時間
程度であり、好ましくは３時間から８時間である。

【００２３】この、アルキル化、脱保護反応をワンポッ
トで行う場合には、１段階目のアルキル化反応の際、塩
基を過剰に、たとえば２当量以上、好ましくは２当量程
度用いることにより、この塩基性を利用することで、２
段階目の反応の際にさらに塩基を加える必要はない。こ
の場合、１段階目の反応溶媒に２段階目の反応溶媒を加
えるなど、各段階で必要に応じ溶媒を交換することもで
きる。

【００２４】得られた一般式（Ｖ）で表される化合物に
塩基性条件下、過剰量のベンジルオキシカルボニルクロ
リドを作用させ、一般式（ＶＩ）で表される化合物へと
変換した後、常法により、導入されたベンジルオキシカ
ルボニル基を除去し、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化
合物へと変換し、さらに塩基性条件下アルキル化剤を作
用させ、一般式（ＩＩ）で表される化合物へと変換し、
この一般式（ＩＩ）で表される化合物を常法によりフマ
ル酸塩へと変換する。これらのベンジルオキシカルボニ
ル化、脱ベンジルオキシカルボニル化、アルキル化、フ
マル酸塩への変換の一連の反応は、それぞれの段階の生
成物を精製することなく、一般式（ＩＩ）で表される化
合物のフマル酸塩まで得ることができる。

【００２５】第１段階で用いられるベンジルオキシカル
ボニル化剤としては、たとえばベンジルオキシカルボニ
ルクロリドが好ましい。用いられる塩基としては、たと
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基
があげられ、好ましくは炭酸水素ナトリウムなどがあげ
られる。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであれ
ばかまわないが、芳香族炭化水素系溶媒などが好まし
く、さらに、トルエンなどが好ましい。反応温度は３０
℃から８０℃程度が好ましく、さらに４５℃から７０℃
が好ましく、特に６０℃程度が好ましい。反応時間は、
２時間から１２時間程度であり、好ましくは４時間から
８時間である。ここでベンジルオキシカルボニル化剤は
一般式（Ｖ）で表される化合物に対し過剰量必要であ
り、好ましくは９当量から１５当量であり、さらに好ま
しくは１０当量から１２当量である。

【００２６】第２段階のベンジルオキシカルボニル基の
除去反応は、通常の脱保護法により行われる。脱保護法
としてはたとえば、接触水素化などがあげられ、好まし
くはパラジウム−炭素触媒を用いる接触水素化などであ
る。水素源としては水素の他ギ酸アンモニウムなども用
いることができる。水素源として水素を用いる場合に
は、接触水素化は加圧下で行ってもよく、加圧下の場合
の圧力としては、好ましくは２気圧から５気圧程度であ
り、さらに好ましくは３気圧から４気圧である。用いら
れる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわない
が、アルコール系溶媒などが好ましく、さらに、メタノ
ール、エタノールなどが好ましい。反応温度は０℃から
５０℃程度であり、好ましくは１０℃から３０℃程度、
さらに好ましくは室温付近である。反応時間は、３０分
から３時間程度であり、好ましくは１時間から２時間で
ある。水素源としてギ酸アンモニウムを用いる場合に
は、用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればか
まわないが、アルコール系溶媒などが好ましく、さら
に、メタノール、エタノールなどが好ましい。反応温度
は５０℃から１００℃程度が好ましく、さらに６０℃か
ら９０℃が好ましい。反応時間は、３０分から３時間程
度であり、好ましくは１時間から２時間である。

【００２７】第３段階のアルキル化反応において用いる
アルキル化剤の例としては、たとえば、ハロゲン化アル
キル、アルキルトシレートなどがあげられ、好ましくは
ハロゲン化アルキルなどがあげられる。ここで、アルキ
ル部分としては特にイソプロピル基が好ましい。イソプ
ロピル化剤の好ましい例としてはヨウ化イソプロピル、
などがあげられる。用いる塩基としては、たとえばアミ
ンなどの有機塩基のほかに無機塩基などがあげられ、好
ましい例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、
ピリジンなどがあげられ、特に好ましくはトリエチルア
ミンである。用いられる溶媒は、反応に不活性なもので
あればかまわないが、非プロトン性極性溶媒、アルコー
ル系溶媒などが好ましく、さらに好ましくはジメチルイ
ミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノールなどがあげられ、さらにジメチルイ
ミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ルなどが好ましい。反応温度は５０℃から１００℃程度
が好ましく、さらに６０℃から８０℃が好ましい。反応
時間は、３時間から１０日程度であり、好ましくは５時
間から１０時間である。

【００２８】第４段階のフマル酸塩への変換反応は通常
の塩を形成する方法により行われる。用いられる溶媒
は、アルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエー
テル系溶媒、アセトンなどが好ましく、さらに、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノールなどが好ましい。
反応温度は−２０℃から５０℃程度が好ましく、さらに
−１５℃から室温程度が好ましい。反応時間は、１時間
から６時間程度であり、好ましくは３時間から４時間で
ある。

【００２９】得られた一般式（ＩＩ）で表される化合物
で表される化合物のフマル酸塩は必要に応じ精製され
る。精製法としては再結晶が好ましい。再結晶溶媒とし
ては、たとえば水を含有していてもよい、エステル系溶
媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒や、それらの混
合溶媒等が用いられ、好ましくは、エタノール、メタノ
ールとイソプロパノールの混合溶媒、酢酸エチルと水の
混合溶媒などであり、さらに好ましくはメタノールとイ
ソプロパノールの混合溶媒、酢酸エチルと水の混合溶媒
などである。ここで、メタノールとイソプロパノールの
比は、たとえば１０：９０から５０：５０程度、好まし
くは２０：８０から３０：７０程度である。酢酸エチル
と水の混合溶媒の比は、たとえば９９．５：０．５から
９７：３、好ましくは９９：１から９８：２、さらに好
ましくは９８．５：１．５程度である。

【００３０】酢酸エチルあるいは酢酸エチルと水の混合
溶媒を用いて再結晶を行うと、特開平６−５６８７３号
公報に記載されているメタノールとイソプロパノールの
混合溶媒で再結晶した場合（Ａ形結晶）とは異なる結晶
形（Ｃ形結晶およびＤ形結晶）の結晶が得られた。これ
らの結晶の粉末Ｘ線回折や熱分析（ＤＳＣ）のデータを
図に示す（図１、図２、図３、図４、図５、図６）。こ
こで、メタノールとイソプロパノールの混合溶媒で再結
晶した場合に得られる結晶（Ａ形結晶）の式（ＶＩＩ）
で表される化合物とフマル酸のモル比は、２：１であっ
た。また、酢酸エチルあるいは酢酸エチルと水の混合溶
媒を用いて再結晶した場合に得られた結晶には、式（Ｖ
ＩＩ）で表される化合物とフマル酸のモル比が、１：１
のもの（Ｃ形結晶）と２：１のもの（Ｄ形結晶）があっ
た。これらの結晶のうち、特にメタノールとイソプロパ
ノールの混合溶媒で再結晶するなどの方法により粗精製
された式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩（た
とえばＡ形結晶）を、酢酸エチルと水の混合溶媒で再結
晶することにより得られる結晶（Ｄ形結晶）は、他の結
晶形の結晶に比べ、安定性の点ですぐれているなど医薬
品あるいは医薬品原料としてすぐれた品質を有している
ことが明かとなった。このＤ形結晶を得るには、酢酸エ
チルと水の混合溶媒で再結晶する際に、まず、式（ＶＩ
Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の粗精製物を、室温
程度で酢酸エチルに懸濁または溶解し、これに水を加
え、−１０℃から−２０℃程度に冷却する方法が好まし
い。

【００３１】

【発明の効果】本発明の製造方法は、（１）最終生成物
の精製品を得るのに必要な各反応段階での精製を再結晶
のみで行うことが可能であること、（２）エリスロマイ
シンＡの２'位の水酸基のアセチル化、４"位の水酸基の
ホルミル化およびヘミケタール化反応をワンポットで行
え、また、１２位の水酸基のアルキル化反応、および
２'位のアセチル基と４"位のホルミル基の除去反応をワ
ンポットで行うことができるなど、従来の製造方法にく
らべ、工程数の減少が可能であること、など工業的製造
方法としてすぐれたものといえる。さらに、本発明によ
り得られた式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩
結晶は、従来得られていた結晶に比べ、安定性の点です
ぐれているなど医薬品あるいは医薬品原料としてすぐれ
た品質を有している。

【００３２】

【実施例】以下に実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこの実施例によりなんら制限される
ものではない。なお、¹Ｈ−ＮＭＲについては、特徴的
なピークのみ示す。

【００３３】

【実施例１】 ヘミケタール体（式（ＩＩＩ）で表され
る化合物）の合成 エリスロマイシンＡ（２０．０ｇ，０．０２７ｍｏｌ）
を無水酢酸（３．３４ｇ，０．０３３ｍｏｌ），ピリジ
ン（３．４５ｇ，０．０４４ｍｏｌ）と酢酸エチル（８
０ｍｌ）に溶解後、室温にて１時間撹拌した。その後氷
冷（０℃）下、ギ酸（１１．２９ｇ，０．２４５ｍｏ
ｌ）、無水酢酸（１２．５２ｇ，０．１２３ｍｏｌ）を
滴下し、氷冷のまま３時間撹拌した。その後徐々に室温
に戻し、一夜放置した。４０〜５０℃にて約２時間加温
した。室温に戻し酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解後氷
水（６０ｍｌｘ２）にて洗浄した。酢酸エチル層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）、固型炭酸水
素ナトリウム（８ｇ）にて中和した。分液し、水洗し
（４０ ｍｌｘ３）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗った
後、無水硫酸ナトリウムにて一晩乾燥した。濾過後減圧
濃縮した。残渣をヘキサン（１３６ｍｌ）にて約３０分
間還流後冷却した。酢酸エチル（２４ｍｌ）を加え撹拌
下０℃まで冷却した。結晶を分離後、ヘキサン（２０ｍ
ｌ）にて洗浄した。標記化合物（１５．８ｇ，７４％）
の白色結晶を得た。 融点：２００−２０８℃（酢酸エチル−ヘキサン）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．８９（３Ｈ，ｔ，１３
−ＣＨ₂ＣＨ ₃），２．０５（３Ｈ，ｓ，２'−ＯＣＯＣ
Ｈ ₃），２．２７（６Ｈ，ｓ，３'−Ｎ（ＣＨ ₃） ₂），
３．３６（３Ｈ，ｓ，３"−ＯＣＨ ₃），３．８３（１
Ｈ，ｓ，１１−ＣＨ（ＯＨ）），８．２０（１Ｈ，ｓ，
４"−ＯＣＨＯ）．

【００３４】

【実施例２】 オキソ体（式（ＩＶ）で表される化合
物）の合成 実施例１で得られた化合物（１０．０ｇ，０．０１３ｍ
ｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２．６４ｇ，０．０３
２ ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し
た。氷−食塩にて系内を−２０℃まで冷却し、無水トリ
フルオロ酢酸（３．３６ｇ，０．０１６ｍｏｌ）を−１
０℃以下にて滴下し、２０分間撹拌した。更に−２０℃
にてトリエチルアミン（３．４９ｇ，０．０３４ｍｏ
ｌ）を同様に−１０℃以下にて滴下し、２０分間撹拌し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を添加
し、２０分間撹拌した。水洗（５０ｍｌｘ３）後、無水
硫酸ナトリウムにて一晩乾燥した。ジクロロメタンを減
圧濃縮後、アメ状の残渣にヘキサン（１００ｍｌ）を添
加し、熱時撹拌溶解した。冷却後ジクロロメタン（２．
５ｍｌ）を添加し、室温にて２．５時間撹拌後、結晶を
濾取した。２．５％ジクロロメタン−ヘキサン（３０ｍ
ｌ）にて洗浄し、標記化合物（６．４９ｇ，６５ ％）
の白色結晶を得た。 融点：１８６−１８８℃（ジクロロメタン−ヘキサ
ン）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９０（３Ｈ，ｔ，１３
−ＣＨ₂ＣＨ ₃），２．０４（３Ｈ，ｓ，２'−ＯＣＯＣ
Ｈ ₃），２．２６（６Ｈ，ｓ，３'−Ｎ（ＣＨ ₃） ₂），
３．３３（３Ｈ，ｓ，３"−ＯＣＨ ₃），４．５３（１
Ｈ，ｄ，１'−Ｈ），４．８４（１Ｈ，ｄ，１"−Ｈ），
４．９７（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），８．２１（１Ｈ，
ｓ，４"−ＯＣＨＯ）．¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： ２０８．４（１１−Ｃ
Ｏ）．

【００３５】

【実施例３】 脱保護体（式（V）で表される化合物
（Ｒ₂：メチル））の合成 ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に６０％水素化ナト
リウム（１．０２ｇ，０．０２６ｍｏｌ）を添加し、氷
冷（０℃）にてさらに実施例２で得られた化合物（１
０．０ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌
した。メチルトシレート（２．３８ｇ，０．０１３ｍｏ
ｌ）を滴下後、０〜５℃にて１時間、１５〜２０℃にて
１．５時間それぞれ撹拌した。メタノール（６０ｍｌ）
を添加し、６０℃にて５時間加熱した。加熱後そのまま
一晩放置した。全体を減圧濃縮後、４０℃の温水（１５
０ｍｌ）に濃縮液を撹拌下滴下して、析出した結晶を分
離した。得られた結晶を再度４０℃温水（１５０ｍｌ）
にて３０分間撹拌し、分離した。５０℃にて４時間乾燥
後、粗脱保護体（７．９ｇ，８５％）を得た。粗脱保護
体をアセトン（１２．６ｍｌ）に溶解後、１０％アンモ
ニア水（５．９ｍｌ）を添加し、晶析した。１５〜２５
℃にて１時間、さらに−５〜−１０℃にて１時間撹拌
し、分離および洗浄を行った。５０℃にて３時間乾燥
し、標記化合物（５．５ｇ，５９％）の淡黄色結晶を得
た。 融点：１６８−１７４℃（アンモニア水−アセトン）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．８５（３Ｈ，ｔ，１３
−ＣＨ₂ＣＨ ₃），１．６８（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ ₃），
２．２８（６Ｈ，ｓ，３'−Ｎ（ＣＨ ₃）₂），３．０６
（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ ₃），３．３４（３Ｈ，ｓ，
３"−ＯＣＨ ₃），４．３７（１Ｈ，ｄ，１'−Ｈ），
４．９７（１Ｈ，ｄ，１"−Ｈ），５．６３（１Ｈ，ｄ
ｄ，１３−Ｈ）．

【００３６】

【実施例４】 ベンジルオキシカルボニル体（式（Ｖ
Ｉ）で表される化合物（Ｒ ₂：メチル））の合成 トルエン（５５ｍｌ）に実施例３で得られた化合物
（５．５ｇ，０．００７６ｍｏｌ）と固型炭酸水素ナト
リウム（９．５ｇ，０．１１３ｍｏｌ）を添加した。次
いで、撹拌下、７０〜８０℃にてベンジルオキシカルボ
ニルクロリド（１８．０ｇ，０．１０６ｍｏｌ）を滴下
しそのままの温度で４時間加熱した後、反応混合液を一
夜室温放置した。この反応混合液にピリジン（４．０２
ｇ，０．０５ｍｏｌ）添加し、３０分間撹拌した。次い
で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３８．５ｍｌ）を
添加して１０分間撹拌した後、酢酸エチル（３８．５ｍ
ｌ）を添加した。これを撹拌し、分液して、得られた有
機層を水洗した。さらに、この有機層を飽和食塩水で
（３８．５ｍｌ）洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。全体を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣にアセト
ニトリル（２７．５ ｍｌ）を加えて溶解し、ヘキサン
（１８７ｍｌｘ５）にて分液洗浄した。アセトニトリル
層を減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にメタノー
ル（１３．５ ｍｌ）を添加し、まず１５〜２５℃にて
１時間撹拌し、さらに０℃以下にて１時間撹拌した。そ
の後、析出した結晶を濾取した。この結晶を５０℃にて
３時間乾燥し、白色結晶の標記化合物（４．０ｇ，５４
％）を得た。 融点：１２２−１２６℃（メタノール），¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９６（３Ｈ，ｔ，１３
−ＣＨ₂ＣＨ ₃），１．６８（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ ₃），
３．０３−３．３７（３Ｈ，ｄ，３"−ＯＣＨ ₃），３．
０６（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ ₃），５．０３−５．２
１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂Ｃ₆Ｈ₅ｘ２），５．６３（１Ｈ，
ｄｄ，１３−Ｈ），７．２８−７．３４（１０Ｈ，ｍ，
２'−ＯＣＯＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ ₅，３'−ＮＯＣＯＣＨ₂Ｃ
₆ Ｈ ₅）．

【００３７】

【実施例５】 脱ベンジルオキシカルボニル体（式（Ｖ
ＩＩＩ）で表される化合物（Ｒ₂：メチル））の合成 メタノール（３６．８ｍｌ）に実施例４で得られた化合
物（４．０ｇ，０．００４ｍｏｌ）、１０％パラジウム
−炭素（０．４ｇ）及びギ酸アンモニウム（１．０３
ｇ）を添加し、１時間加熱還流した。パラジウム−炭素
を濾去後にメタノールを減圧留去した。残渣を酢酸エチ
ル（４０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（１６ｍｌ）にて洗浄して、分液した。得られた有機
層を水洗し（１６ｍｌｘ２）、さらに飽和食塩水で（１
６ｍｌ）洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水
硫酸ナトリウムを濾去後この有機層を減圧濃縮し、粗脱
ベンジルオキシカルボニル体（２．０ｇ，６９％）の白
色結晶を得た。 融点：１８７−１９０℃（ヘキサンにて懸濁精製）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９５（３Ｈ，ｔ，１３
−ＣＨ₂ＣＨ ₃），１．６８（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ ₃），
２．４７（３Ｈ，ｓ，３'−ＮＨＣＨ ₃），３．０６（３
Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ ₃），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，２"
−Ｈ），３．３３（３Ｈ，ｓ，３"−ＯＣＨ ₃），４．３
７（１Ｈ，ｄ，１'−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１"−
Ｈ），５．６１−５．６５（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ）．

【００３８】

【実施例６】 フマレート体（式（ＶＩＩ）で表される
化合物のフマル酸塩）の合成 ジメチルイミダゾリジノン（３５ｍｌ）に実施例５で得
られた化合物（１０ｇ，０．０１４ｍｏｌ）、ヨウ化イ
ソプロピル（２３．８ｇ，０．１４ｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（１６．９５ｇ，０．１７ｍｏｌ）を添加溶解
し、７０−７５℃にて７−８時間加熱した後、一夜放置
した。酢酸エチル（２００ｍｌ）、２．５％アンモニア
水（７５ｍｌ）にて抽出洗浄した液を、水洗し（１５０
ｍｌｘ２）、さらに飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。酢酸エチルを減
圧濃縮後、残渣をフマル酸（０．８４ｇ，０．００７３
ｍｏｌ）とともにメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、撹
拌下イソプロパノール（７５ｍｌ）を徐々に滴下し、室
温で１時間、０℃で１時間、−１５℃で１時間それぞれ
撹拌した。析出した結晶を減圧濾取し、白色結晶の標記
化合物（７．９ｇ，６９％）を得た。 融点：１９４−１９７℃（メタノール−イソプロパノー
ル），¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．９４
（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ₂ＣＨ ₃），１．７３（３Ｈ，
ｓ，８−ＣＨ ₃），３．０５（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣ
Ｈ ₃），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，４"−Ｈ），３．３５
（３Ｈ，ｓ，８"−ＯＣＨ ₃），４．４３（１Ｈ，ｄ，
１'−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１"−Ｈ），５．６０
−５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），６．７８（１
Ｈ，ｓ，１／２（＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）₂）．

【００３９】

【実施例７】 フマレート体（式（ＶＩＩ）で表される
化合物のフマル酸塩）の粗精製 実施例６で得られた化合物（１０．０ｇ，０，０１２３
ｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液
にイソプロパノール（７５ｍｌ）を徐々に滴下した。こ
の反応混合液を室温で１時間、０℃で１時間、−１５℃
で１時間それぞれ撹拌して晶析し、減圧濾取した。白色
結晶の標記化合物の粗精製物（９．２５ｇ，９２．５
％）を得た。 融点：１９４−１９７℃（メタノール−イソプロパノー
ル），¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．９４
（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ₂ＣＨ ₃），１．７３（３Ｈ，
ｓ，８−ＣＨ ₃），３．０５（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣ
Ｈ ₃），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，４"−Ｈ），３．３５
（３Ｈ，ｓ，８"−ＯＣＨ ₃），４．４３（１Ｈ，ｄ，
１'−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１"−Ｈ），５．６０
−５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），６．７８（１
Ｈ，ｓ，１／２（＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）₂）．

【００４０】

【実施例８】 フマレート体（式（ＶＩＩ）で表される
化合物のフマル酸塩）の精製 室温下、実施例７で得られた粗精製物（１０ｇ，０．０
１２３ｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、
水（１．５ｍｌ）を滴下後、室温で１時間、０℃で１時
間、−１０℃で４時間それぞれ撹拌後減圧濾取し、白色
結晶の標記化合物の精製物結晶（９．０４ｇ，９０．４
％）を得た。 融点：１９９〜２００℃（１．５％水−酢酸エチル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．９４
（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ₂ＣＨ ₃），１．７３（３Ｈ，
ｓ，８−ＣＨ ₃），３．０５（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣ
Ｈ ₃），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，４"−Ｈ），３．３５
（３Ｈ，ｓ，８"−ＯＣＨ ₃），４．４３（１Ｈ，ｄ，
１'−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１"−Ｈ），５．６０
−５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），６．７８（１
Ｈ，ｓ，１／２（＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）₂）．

【００４１】

【実施例９】 フマレート体（式（ＶＩＩ）で表される
化合物のフマル酸塩）の合成 トルエン（５５ｍｌ）に実施例３で得られた化合物
（９．５ｇ，０．０１３ｍｏｌ）と固型炭酸水素ナトリ
ウム（１６．４ｇ，０．１９５ｍｏｌ）を添加した。撹
拌下、７０℃前後にてベンジルオキシカルボニルクロリ
ド（３１．１ｇ，０．１８３ｍｏｌ）を滴下後そのまま
の温度で４時間加熱し、次いで一夜室温放置した。この
反応混合液にピリジン（６．９４ｇ，０．０８６ｍｏ
ｌ）を添加し、３０分間撹拌した。さらに、これに飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（６６．５ｍｌ）を添加し、
１０分間撹拌後、酢酸エチル（６６．５ｍｌ）を添加し
た。得られた混合液を撹拌し、有機層を分液した。この
有機層を水洗し、さらに飽和食塩水（６６．５ｍｌ）で
洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。全体を減圧濃縮
し、その残渣をメタノール（１２８ｍｌ）に溶解した。
これに１０％パラジウム−炭素（１．２８ｇ）を添加
し、水素雰囲気加圧下（３から４気圧）１時間室温で撹
拌した。パラジウム−炭素を濾去後メタノールを減圧留
去した。残渣を酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）にて洗浄し、
分液した。得られた有機層を水洗し（５０ｍｌｘ２）、
さらに飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウム濾過後、酢酸エ
チルを減圧濃縮し、オイル状の脱ベンジルオキシカルボ
ニル体（式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（Ｒ₂：メチ
ル））を得た。これを精製する事なくヨウ化イソプロピ
ル（２０．０ｇ，０．１１８ｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（１３．２ｇ，０．１３１ｍｏｌ）とともに、ジメチ
ルイミダゾリジノンに溶解し、７０−７５℃にて７−８
時間加熱後、一夜放置した。次いで、これを酢酸エチル
（１００ｍｌ）、２．５％アンモニア水（５０ｍｌ）に
て抽出洗浄後、水洗し（５０ｍｌｘ２）、飽和食塩水で
（５０ｍｌ）洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。酢酸エチルを減圧濃縮後、フマル酸（０．７６ｇ，
０．００６６ｍｏｌ）とともにメタノール（２５．０ｍ
ｌ）に溶解し、撹拌下イソプロパノール（７５．０ｍ
ｌ）を徐々に滴下し晶析した。室温で１時間、０℃で１
時間、−１５℃で１時間それぞれ撹拌し、減圧濾取し
た。乾燥後白色結晶の標記化合物（６．５ｇ，６０．０
％）を得た。 融点：１９４〜１９７℃（メタノール−イソプロパノー
ル），¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．９４
（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ₂ＣＨ ₃），１．７３（３Ｈ，
ｓ，８−ＣＨ ₃），３．０５（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣ
Ｈ ₃），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，４"−Ｈ），３．３５
（３Ｈ，ｓ，８"−ＯＣＨ ₃），４．４３（１Ｈ，ｄ，
１'−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１"−Ｈ），５．６０
−５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），６．７８（１
Ｈ，ｓ，１／２（＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）₂）．

【００４２】

【実施例１０】 式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマ
ル酸塩結晶の安定性試験 式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶の結晶
形の違いによる安定性の差について試験を行った。結晶
としては式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩を
メタノール−イソプロパノールから再結晶して得られた
結晶（Ａ形結晶）と酢酸エチルまたは酢酸エチルと水の
混合溶媒から再結晶して得られた結晶（Ｃ形結晶、Ｄ形
結晶）を用いた。各結晶を精秤し、８０℃空気恒温槽内
で苛酷試験を行った。サンプルを経時的に取り出し、全
量を約１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように５０％アセトニ
トリルで溶解し、この溶液２ｍｌに、内部標準溶液２ｍ
ｌ（パラ安息香酸シクロヘキシル１００μｇを５０％ア
セトニトリル２ｍｌに溶解したもの）を加えた後、総量
を１０ｍｌとして以下の条件のＨＰＬＣに１００μｌ注
入し、用いた試料と内部標準のピーク面積比より残存率
を求めた。ＨＰＬＣ測定条件 使用機器：Ｍ６００マルチソルベント送液システム（Ｗ
ａｔｅｒｓ社製）、４９０型多機能検出機（Ｗａｔｅｒ
ｓ社製）、Ｍ７１２全自動サンプルプロセッサ（Ｗａｔ
ｅｒｓ社製）、７４０型データモジュール（Ｗａｔｅｒ
ｓ社製）、温度コントロールモジュール（Ｗａｔｅｒｓ
社製）、カラムヒーターモジュール（Ｗａｔｅｒｓ社
製） カラム：ＹＭＣ Ａ−２１２，Ｃ₈（（株）ワイエムシ
イ社製） 溶出液：５０％アセトニトリル＋ＰＩＣ Ｂ−５試薬低
波長用（Ｗａｔｅｒｓ社製） 流量：１ｍｌ／分 検出波長：２０５ｎｍ カラム温度：４０℃ 内部標準：パラ安息香酸シクロヘキシル

【００４３】結果を図７に示す。Ａ形結晶はこの条件下
で７０日で残存率が６０％程度に低下するのに対し、Ｃ
形結晶およびＤ形結晶は７０日後で８０％程度残存して
いた。

【００４４】

【実施例１１】 式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマ
ル酸塩結晶の加湿条件下での安定性試験 式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶の結晶
形の違いによる加湿条件下での安定性の差について試験
を行った。飽和塩化ナトリウム水溶液で相対湿度７５％
に調整した８０℃のデシケータ中で苛酷試験を行うこと
以外は実施例１０と同様の方法により試験を行った。

【００４５】結果を図８に示す。グラフより明らかなよ
うにＡ形結晶、Ｄ形結晶の加湿安定性はＣ形結晶に比
べ、非常に高いことが明らかになった。以上の結果よ
り、Ｄ形結晶は、他の結晶形の結晶に比べ安定性におい
てすぐれているということができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ａ形結晶の粉末Ｘ線スペクトルを示す。

【図２】Ｃ形結晶の粉末Ｘ線スペクトルを示す。

【図３】Ｄ形結晶の粉末Ｘ線スペクトルを示す。

【図４】Ａ形結晶の熱分析におけるＤＳＣ曲線を示す。

【図５】Ｃ形結晶の熱分析におけるＤＳＣ曲線を示す。

【図６】Ｄ形結晶の熱分析におけるＤＳＣ曲線を示す。

【図７】各結晶の加熱安定性試験における残存率を示す
図である。

【図８】各結晶の加湿安定性試験における残存率を示す
図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川崎 安重 東京都北区浮間５丁目５番１号 中外製薬 株式会社内 Ｆターム(参考） 4C057 AA03 BB02 CC03 DD01 KK12 4C086 AA01 AA03 AA04 EA13 MA01 MA04 NA20 ZA66

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 エリスロマイシンＡ（式（Ｉ）） 【化１】 から、一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、Ｒ₂は低級アルキ
   ル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する
   方法において、エリスロマイシンＡの２'位の水酸基を
   アセチル化、４"位の水酸基をホルミル化した後ヘミケ
   タール化反応を行い、式（ＩＩＩ） 【化３】 で表される化合物を得、この化合物の１１位の水酸基を
   酸化し、式（ＩＶ） 【化４】 で表される化合物を得、この化合物の１２位の水酸基を
   アルキル化し、さらに２'位のアセチル基および４"位の
   ホルミル基を除去し、一般式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ₂は低級アルキル基を示す）で表される化合
   物を得、この化合物に塩基性条件下、ベンジルオキシカ
   ルボニルクロリドを反応させた後、導入されたベンジル
   オキシカルボニル基を除去し、次いで３'位上の窒素原
   子をアルキル化した後、フマル酸塩とすることを特徴と
   する、一般式（ＩＩ） 【化６】 （式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、Ｒ₂は低級アルキ
   ル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する
   方法。
2. 【請求項２】 エリスロマイシンＡの２'位の水酸基の
   アセチル化、４"位の水酸基のホルミル化およびヘミケ
   タール化反応をワンポットで行うことを特徴とする請求
   項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 １２位の水酸基のアルキル化反応、およ
   び２'位のアセチル基と４"位のホルミル基の除去反応を
   ワンポットで行うことを特徴とする請求項１又は２に記
   載の製造方法。
4. 【請求項４】 Ｒ₁がイソプロピル基であり、Ｒ₂がメチ
   ル基であることを特徴とする請求項１から４何れか１項
   に記載された製造方法。
5. 【請求項５】 エリスロマイシンＡ 【化７】 から、式（ＩＩＩ） 【化８】 で表される化合物を製造する方法において、エリスロマ
   イシンＡの２'位の水酸基のアセチル化、４"位の水酸基
   のホルミル化およびヘミケタール化反応をワンポットで
   行うことを特徴とする式（ＩＩＩ） 【化９】 で表される化合物の製造方法。
6. 【請求項６】 一般式（Ｖ） 【化１０】 （式中、Ｒ₂は低級アルキル基を示す）で表される化合
   物に、塩基性条件下、ベンジルオキシカルボニルクロリ
   ドを反応させ、一般式（ＶＩ） 【化１１】 （式中、Ｒ₂は低級アルキル基を示し、Ｚはベンジルオ
   キシカルボニル基を示す）で表される化合物を製造する
   方法。
7. 【請求項７】 Ｒ₂がメチル基であることを特徴とする
   請求項６記載の製造方法。