JP2002065808A - アミノ酸含有薬液入りプラスチック容器の安定な保存用包装体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】酸化分解を受けるアミノ酸含有薬液をブロ
ーフィルシールの医療用プラスチックボトルに入れ密封
し、これをガス非透過性包装材料で包装し当該包装体内
における容器と包装材との空間部に脱酸素剤を収納する
包装体とする。 【効果】ガラス製アンプルやバイアル瓶を薬液容器とす
る場合の開封時のガラス微細片の薬液への混入、手指を
傷めるおそれを無くし、使用済みの容器の廃棄処理も容
易にした。他の輸液プラスチックバッグ包装の場合のよ
うな加熱滅菌処理を要しないため薬液への安定剤の添加
や、これに伴う諸々の弊害をさけることが出来る。ま
た、従来であればアミノ酸含有液の品質安定性が悪くガ
ラスアンプルの形態以外は市場に供給できないものであ
ったが、ガス非透過性のバリア性フィルムを用い脱酸素
剤を挿入して密封包装することにより長期にわたり安定
性を保持することが可能となった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医療用プラスチッ
ク容器を用いる場合のＬ−システイン、アミノ酢酸、グ
リチルリチンアンモニウム塩を含有する薬液の溶解・調
製方法を簡易化し、かつ当該薬液の長期間の保存を可能
にした包装体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来から、Ｌ−システイン、アミノ酢
酸、グリチルリチンアンモニウム塩を含むアミノ酸含有
薬液は、抗アレルギー性肝疾患治療剤として、慢性肝疾
患における肝機能異常の改善や、湿疹、皮膚炎、蕁麻
疹、皮膚掻痒症などの治療に広く用いられている。そし
て、このものは一般にガラス製のアンプルやバイアル瓶
に充填されて市販されている。

【０００３】アンプルやバイアル瓶はガラス製容器であ
るために重い上に破損しやすく、ガラス製アンプルの開
封時などは、ガラス微細片の薬液への混入や手指を傷め
ることがあり、薬液にアルカリを含む場合、ガラスフレ
ークの発生が懸念される。さらには使用済み容器の廃棄
処理においても手間がかかるという欠点があった。かか
る問題点の解決法として、ガラス製容器に比して軽量で
破損の恐れがない医療用のプラスチック容器が提案さ
れ、製品が取扱いやすくなり、使用後の焼却処分も容易
となるものである。

【０００４】ところで、一般的にアミノ酸溶液は熱、
光、酸素等の影響により経時的に不安定であることが知
られており、アミノ酸輸液の場合、酸化防止のため種々
の工夫や努力がなされた。薬液への抗酸化剤の添加は気
管支痙攣やアナフィラキシーショックと言った副作用に
至ったり、加熱滅菌の工程で異臭を発生させたり、沈殿
を生じたりと問題も持ち込んだ。この様な問題を避ける
ためアミノ酸成分そのものを細かく規定し、脱酸素剤の
包装体内への配置の場合でも薬液成分としてのシステイ
ンをさけたり（特開平７−８９８５６）、システインを
含む場合は、硫化水素吸着剤を脱酸素剤とともに包装体
内に配置するものがある（特開平７−６１９２５）。特
にＬ―システインは酸素の存在下で分解が促進され、酸
化反応により著しく含量低下を来す。しかしながら、当
該溶液を医療目的で使用する場合は、薬液中の溶存酸素
を除去し、前記したようなガス非透過性のガラス製容器
内に充填し、かつガラス製容器内の空間部分を窒素など
の不活性ガスで置換することにより、酸素との接触をで
きる限り回避することで長期的に安定性を保持すること
ができるものである。

【０００５】これに対し、近年採用された医療用プラス
チック製容器は、高いガス透過性を有するため、この容
器内に充填すると、容器内の空間部分を不活性ガスで置
換しても、容易に容器壁を透過して外部に放出される。
また、同じ様に外部の酸素が容器内に進入することよ
り、当該溶液は酸素下にさらされることになる。その結
果、当該溶液は分解反応が進行し、当該溶液の変質が起
こることになる。従って、当該溶液の医療用プラスチッ
ク製容器の形態は、有用性の高いものであるが、安定性
を保持することが困難であり、アミノ酸を含有すること
により、種々の対策を必要とする。

【０００６】以上のように、これまではＬ−システイ
ン、アミノ酢酸及びグリチルリチン酸アンモニウム塩を
含む当該溶液をガラス製容器でしか長期間安定に保存す
ることができなく、医療用プラスチック製容器の形態で
は不可能であり、他の医薬品が一般的に３年程度の有効
期間を有するのに対し、極めて短期間しか保存できな
く、実用化できないのが現状だったのである。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、当該溶
液の医療用プラスチック製容器の形態での安定性を保持
することが困難であっても、当該溶液の溶解・調製の段
階で溶液中の溶存酸素を除去する操作を行ったものを、
医療用プラスチック製容器に充填し、容器内の空間部分
を不活性ガスで置換した後、密封し、その後の加熱滅菌
工程を要することなく直ちにガス非透過性の包装体に収
容後、包装体内を真空包装又は包装体内の酸素を除去す
ることにより、長期間安定に保存を可能とするものであ
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記課
題を解決すべく鋭意研究した結果、Ｌ−システインなど
のアミノ酸含有薬液であっても無菌充填可能なブローフ
ィルシールの様なシステムを選べば、後処理的な加熱殺
菌工程を要せず、酸化防止のための添加剤の選択や、含
有アミノ酸の種類、亜硫酸塩の存在等の制限に煩わされ
ることなく、また、適切なガス非透過性の包装体を選定
し、当該包装体の内部空間に対し必要十分な無酸素状態
を形成する脱酸素剤を配置することで、溶解・調整時の
溶存酸素の除去、容器内の空間部分を不活性ガスで置換
を行うこと並びに真空包装するための特別な装置を要す
ることなく、長期間安定した包装体が得られることを見
いだし、この知見に基づき本発明を完成するに至ったも
のである。

【０００９】本発明によれば、ガス非透過性の包装体内
に封入された脱酸素剤の作用で、医療用プラスチック製
容器とガス非透過性包装体の間に存在する空気中の酸素
が、次いで当該容器内に存在する空間部分の酸素が吸収
される。これにより、医療用プラスチック製容器の保管
状態は、実質上無酸素状態とせしめることができ、当該
薬液の変質を防止でき、長期間の保存が可能となったも
のである。なお、流通や保存在庫中の取り扱いで包装体
内に微少ピンホールなどにより酸素存在が発生した場合
の検知として、通常の酸素検知剤（エージレス・アイ
他、色の変化で識別するもの）を脱酸素剤とともに包装
体内に配置しても良い。

【００１０】本発明に使用されるアミノ酸含有薬液と
は、特にＬ−システインである。この化合物を含有する
薬液の化合物濃度は、用途・用法により適宜求められ、
また、他の電解質や薬剤を配合してもよい。当該薬液を
密封するための医療用プラスチック製容器の材質は、医
薬品収納用という性格から安全性が高いものであって、
かつ、液体を通さないガス透過性の容器であれば特に制
限はないが、好ましくは、一般にポリエチレン、ポリプ
ロピレン、ポリ塩化ビニルなどの熱可塑性合成樹脂であ
る。

【００１１】かかる医療用プラスチック製容器を包み込
むためのガス非透過性の包装体は、ガスバリアー特性を
示し、かつ液体非透過性であれば、いずれのものでもよ
い。例えば、内層／低密度ポリエチレン、中間層／エチ
レン・ビニルアルコール共重合体および外層／ナイロン
からなる積層体が包合されたものや、また内層／低密度
ポリエチレン、中間層／ナイロンおよび外層／酸化珪素
蒸着ポリエステルからなる積層体が包合されたもので、
内容物の確認ができる程度の透明性を有することが望ま
しいが、積層体フィルムはアルミ箔やアルミ蒸着フィル
ムをコートされたものでも良い。

【００１２】次に、本発明に用いられる脱酸素剤は、包
装体の内部空間の酸素を速やかに吸収し除去するもの
で、かつ酸素吸収量が多いものが好ましい。当該脱酸素
剤には、例えば当該主成分として、アスコルビン酸又は
エリソルビン酸およびそれらの塩などの還元性の多価ア
ルコール類、鉄粉又は亜硫酸塩第一鉄塩などの無機塩類
を含み、任意の触媒を含むものが包合される。

【００１３】市販のものとして、エージレスＺ（登録商
標）（三菱瓦斯化学（株）製）などが挙げられ、エージ
レスＺを用いた場合、当該脱酸素剤の吸収量は、例えば
当該空間内の空気量１００ｍＬあたりの酸素量としては
２０ｍＬ以上である。

【００１４】つぎに、実施例、比較例および試験例を挙
げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらに限定さ
れるものではない。

【００１５】

【実施例１】グリチルリチンアンモニウム塩２０４ｇ、
アミノ酢酸２０００ｇおよびＬ−システイン７７ｇを溶
解して１００Ｌとし、メンブランフィルターでろ過し
た。ろ液を内容量２０ｍＬのポリエチレン製注射剤容器
に充填（無菌充填システムであるブローフィルシール
機：ｕ．ｓ．Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｌｉｑｕｉｄ Ｐａ
ｃｋａｇｉｎｇ社製）し、容器内の空間部分を窒素で置
換し、密封した後、このプラスチック容器を内層／低密
度ポリエチレン、中間層／エチレン・ビニルアルコール
共重合体、外層／ナイロンの積層体からなるガス非透過
性包装体内に脱酸素剤「エージレスＺ（登録商標）」三
菱瓦斯化学（株）製とともに収納し、密封した。

【００１６】

【実施例２】ガス非透過性包装体である内層／低密度ポ
リエチレン、中間層／エチレン・ビニルアルコール共重
合体、外層／ナイロンを除き、実施例１と同様にして、
内層／低密度ポリエチレン、中間層／ナイロン、外層／
酸化珪素蒸着ポリエステルの積層体からなる包装体を製
造した。

【００１７】

【比較例１】ガス非透過性包装体である内層／低密度ポ
リエチレン、中間層／エチレン・ビニルアルコール共重
合体、外層／ナイロン及び内層／低密度ポリエチレン、
中間層／ナイロン、外層／酸化珪素蒸着ポリエステルの
積層体で包装する点を除き、実施例１と同様にして製造
した。

【００１８】

【比較例２】グリチルリチンアンモニウム塩２０４ｇ、
アミノ酢酸２０００ｇおよびＬ−システイン７７ｇを溶
解して１００Ｌとし、メンブランフィルターでろ過し
た。ろ液を内容量２０ｍＬのガラスアンプル（通常アン
プル充填操作）に分注し、容器内の空間部分を窒素で置
換し、密封した後、加熱滅菌を行った。

【００１９】

【定量試験】以上のようにして得られた包装体を種種の
条件下で保存した後、含有量の変動を調べる目的で、Ｌ
−システインの定量試験を行った。製造直後の値を１０
０．０％として、経日数における含有量の結果を表１に
示す。

【００２０】

【表１】

【００２１】表１の結果によれば、包装体内の薬物含有
量に関し、本発明の包装体であるガス非透過性の積層体
と脱酸素剤使用の実施例１、２が従来法である比較例１
及び比較例２のガラスアンプル使用の結果と比較して、
大幅に改善され、本発明である安定な保存用包装体とし
て有効であることが証明された。

【００２２】

【発明の効果】以上の説明から明らかなように、本発明
によれば、Ｌ−システインなどのアミノ酸を含有する薬
液を通常のガラスアンプルと同様にして医療用プラスチ
ック製容器の形態で長期にわたり安定に保存することは
不可能であったが、ガス非透過性の積層体と共に脱酸素
剤を収納し、密封することにより、長期間にわたる保存
に成功することができたのである。

【００２３】また、本発明によれば、医療用プラスチッ
ク製容器を用いるので、ガラスアンプルのカット時に発
生する薬液へのガラス微細片の混入がなく、かつ、軽量
で破損の恐れも少なく、しかもガラス製アンプルの開封
時における手指を傷めることがないなど取扱いに便利で
あるという利点もある。

【図面の簡単な説明】

【図１】参考的な本発明の脱酸素剤を適用したガス非透
過性包装体の正面図

【符号の説明】

１ アミノ酸含有薬液の医療用プラスチック製容器 ２ 脱酸素剤 ３ ガス非透過性包装体 ４ 密封部

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 酸化分解を受けるアミノ酸含有薬液を医
   療用プラスチック容器に入れ密封し、この容器をガス非
   透過性包装材料で包装し、当該包装体内における上記医
   療用プラスチック容器周囲の空間に対し、無酸素雰囲気
   形成手段を施すことを特徴とするアミノ酸含有薬液包装
   体
2. 【請求項２】 医療用プラスチック容器が無菌充填シス
   テムであるブローフィルシールで生産された容器である
   請求項１記載の包装体
3. 【請求項３】 ガス非透過性包装材料の酸素透過度が０
   〜３ｃｃ／ｍ２・ｄａｙ・ａｔｍ（２５℃、５０％Ｒ．
   Ｈ．）である請求項１記載の包装体
4. 【請求項４】 無酸素雰囲気形成手段が脱酸素剤であっ
   て、これを包装体内に配置する請求項１記載の包装体
5. 【請求項５】 アミノ酸含有薬液のアミノ酸成分がＬ−
   システィン、アミノ酢酸である請求項１記載の包装体