JP2002037747A - 眼科用剤 - Google Patents
眼科用剤Info
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Abstract
成分とする眼科製剤用保存剤;シトロネラル、l−p−
メンテン、テルピネン−4−オール、リモネン、エレモ
ール、ノポール、α−テルピニルアセテート、p−シメ
ン及びカルボンから選ばれるスギ精油成分の1種又は2
種以上を含有する点眼剤。 【効果】 本発明の眼科製剤用保存剤は、塩化ベンザル
コニウム等と同等の保存力を持ち、且つ角膜損傷作用が
少なく眼組織に対して安全であることから、塩化ベンザ
ルコニウム等に代替して用いること、或いはその使用量
を低減することができ、眼科用製剤の安全性を向上させ
ることができる。また同時に、使用の際の程良い刺激感
や清涼感を付与することもでき、眼科用製剤の使用感の
向上をもたらす。
Description
る眼科用製剤に関する。
使用開始後に細菌汚染が発生するおそれがあり、細菌の
増殖を抑える抗菌力のある物質を保存剤として配合する
必要がある。従来、眼科製剤用の保存剤としては、塩化
ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムのような第4級
アンモニウム型の陽イオン界面活性剤が効果的であるこ
とが知られており、数多くの点眼剤において利用されて
いる。
い保存効果を持つ一方で、角膜障害を引き起こしたり、
コクタクトレンズに吸着されやすいこと等から眼刺激な
どを引き起こす副作用が知られ、また主薬の無効化や沈
殿を引き起こし配合不可となる場合があった。
用製剤に対して陽イオン界面活性剤と同等な保存力を示
すと共に高い安全性を有し、陽イオン界面活性剤に代替
し得るか或いはその使用量を低減し得る眼科製剤用保存
剤を提供することにある。
なく眼科用製剤に使用可能な天然成分について探索した
ところ、スギ精油成分に陽イオン界面活性剤と同等の抗
菌力があり、安全性の高い眼科製剤用保存剤となり得る
ことを見出し、本発明を完成した。
は2種以上を有効成分とする眼科製剤用保存剤を提供す
るものである。
ンテン、テルピネン−4−オール、リモネン、エレモー
ル、ノポール、α−テルピニルアセテート、p−シメン
及びカルボンから選ばれるスギ精油成分の1種又は2種
以上を含有する点眼剤を提供するものである。
油成分とは、スギ科(Taxodiaceae)のスギ(Cryptomer
ia japonica (L. fi1. ) D. DON)の精油成分であり、
具体的には、シトロネラル(Citronellal)、l−p−
メンテン(l-p-Menthene)、カルボン(Carvon)、テル
ピネン−4−オール(Terpinene-4-ol)、エレモール
(Elemol)、ロンギフォレン(Longifolene)、β−カ
リオフィレンアルコール(β−Caryophylene alcoho
l)、α−ピネン(α−Pinene)、β−ピネン(β−Pin
ene)、カンフェン(Camphene)、ミルセン(Myrcen
e)、リモネン(Limonene)、リナロール(Linalool)、
イソボルニルアセテート(Isobornyl acetate)、p−メ
ンタン(p-Menthane)、p−シメン(p-Cymene)、アロ
ーオシメン(Allo-ocimene)、ジヒドロミルセノール
(Dihydromyrcenol)、ノポール(Nopol)、α−テルピ
ニルアセテート(α−Terpinyl acetate)、α−テルピ
ネオール(α−Terpineol)が挙げられ、リナロールを
除きこれらが眼科用製剤に使用できることは全く知られ
ていない。
の点から、シトロネラル、l−p−メンテン、テルピネ
ン−4−オール、リモネン、リナロール、エレモール、
ノポール、α−テルピニルアセテート、p−シメン及び
カルボンが好ましく、特にテルピネン−4−オール、リ
ナロール、ノポール及びカルボンが好ましい。
−オール、p−シメン、リナロール、シトロネラル及び
リモネン他、幾つかの成分については、抗菌活性を有す
ることが報告されているが(フランス国特許出願公開第
2748204号公報、特開平10−338630号公
報、特開平4−21606号公報等)、角膜損傷作用が
少なく眼組織に対して安全に使用できるという報告は全
くない。
減圧蒸留により分画した後、遠心液々分配クロマトグラ
フィーやODSカラムを用いた分取液体クロマトグラフ
ィー等の分離精製手段を適宜組み合わせることにより、
或いは化学合成により取得することができる。また、光
学活性体については、例えばキラルカラムを用いた分取
液体クロマトグラフィーを用いて光学分割することによ
り得ることができる。
例に示すように、抗菌力を有し、第4級アンモニウム型
界面活性剤と同等の保存力を持ち、且つ角膜損傷作用が
少なく眼組織に対して安全であることから、眼科用製剤
の保存剤となり、これを配合すれば、眼刺激を引き起こ
したり沈殿を引き起こす可能性のある既存の保存剤を使
用せずとも眼科用製剤の細菌汚染を防ぐことができる。
ここで、眼科用製剤とは点眼剤の他、洗眼剤、眼軟膏剤
等が挙げられ、本発明の保存剤はこれら何れの製剤につ
いても用いることができるが、特に点眼剤に用いるのが
好ましい。
剤には、本発明の効果を妨げない限り、通常点眼剤に用
いられる薬効成分(例えばビタミンB2、ビタミンB
6、ビタミンB12、ビタミンE、パントテン酸カルシ
ウム等のビタミン類、グリチルリチン酸二カリウム、イ
プシロンアミノカプロン酸、アズレンスルホン酸ナトリ
ウム、塩化リゾチーム等の抗炎症剤、塩酸ジフェンヒド
ラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミ
ン剤、塩酸エピネフリン、塩酸ナファゾリン、塩酸テト
ラヒドロゾリン等の血管収縮剤他、L−アスパラギン酸
カリウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫
酸ナトリウム等、タウリン等)、pH調節剤、緩衝剤、
等張化剤、可溶化剤等の添加剤を配合することができ
る。また斯かる点眼剤には、溶解補助剤として、例えば
ポリソルベート80等のポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等
の非イオン界面活性剤を添加することが好ましい。
科用製剤全体に対して、0.06w/v%〜2.4w/
v%、好ましくは0.12w/v%〜0.24w/v%
配合することが好ましい。また、本発明の眼科製剤用保
存剤は、従来から用いられている保存剤、例えば塩化ベ
ンザルコニウムや塩化ベンゼトニウム等の第4級アンモ
ニウム型界面活性剤、パラベン、クロロブタノール、ソ
ルビン酸等と併用することもでき、その場合はこれら保
存剤の添加量を減らすこと、具体的には0.001〜
0.01w/v%とすることができる。
説明する。
尚、スギ精油成分は、市販の合成精油又は立山杉葉油よ
り分画精製したものを使用した。
リン酸緩衝液(PBS)の各被験試料19.5mLに接種
菌液0.5mLを接種し、よく混合した後、細菌(Escher
ichia coil、Pseudomonas aeruginosa、Staphylococus
aureus)を接種した試料を30〜32℃に、真菌(Cand
ida albicans、Aspergillus niger)を接種した試料を
20〜25℃にそれぞれ保存し、0.6時間、1、4、
7、14及び28日間よく攪拌し、無菌的にサンプリン
グを行い、菌数の経時的消長を測定した。菌数の測定は
寒天平板混釈法に従い求め、残存率を算出した。実施例
1〜12及び比較例1〜2の点眼剤の結果を表3〜7
に、実施例13〜15の点眼剤の結果を表8〜12に示
す。尚、試料中の細菌の生菌数が最初の14日の試験期
間内に接種した菌数に比べて0.1%以下に減少し、そ
の後28日間までの試験終了時までそのレベルと同等若
しくはそれ以下の生菌数にとどまっていた場合、及び試
料中の真菌の生菌数が接種後14日と28日目で、接種
した菌数と同レベル若しくはそれ以下にとどまっていた
場合に、当該試料は保存抗菌力があると判定される(保
存抗菌力試験法)。
やかに引き離した後、結膜嚢内に各被験物質50μLを
適用した。試験物質の流出を防ぐため上下の瞼を穏やか
に合わせ1秒間保持した。前眼部刺激症状を投与後1、
24及び48時間目に観察し、眼粘膜におけるDraizeに
よる刺激評点を評価した。得られた刺激評点の合計を動
物被験目球数(n=6)で除して平均値(MTS)を求
め、観察期間中の平均値の最大値(MMTS)からKay
& Calandaによる眼粘膜刺激分級法により暫定的刺激度
を決定した。なお、Kay & Calandaの暫定的刺激度は表
13のように分級される。結果を表14に示す。
−4−オール、エレモール、リナロール、ノポール、α
−テルピニルアセテート、l−メントール(比較物
質)、塩化ベンザルコニウム(比較物質))それぞれ1
00μLを10%FBS+MEM培地10mLに溶解し
た。これを更に同培地を用いて順次希釈し、l−p−メ
ンテン、テルピネン−4−オールにつていは0.2、
0.1、0.02、0.01、0.002%の、エレモ
ール、リナロール、ノポール、α−テルピニルアセテー
ト、l−メントールについては0.1、0.04、0.
02、0.01%の、塩化ベンザルコニウムについては
20×10-5、10×10-5、2×10-5、1×1
0-5、0.2×10-5%の検体を作製した。
llを常法に従い1000cells/mLとなるように調製
し、この細胞懸濁液60μLを6wellマルチプレート播
種し(n=4)、培地1mLを加え48時間CO2インキ
ュベーター内で培養した。この細胞に先に作成した検体
1mLを播種し、更に7日間CO2インキュベーター内で
培養した。
ンテーションで除去し、ここにメタノールを加え5分間
放置する。メタノールを除去し、ギムザ染色液を加え1
0分間放置する。ギムザ染色液を除去し、軽く水洗し乾
燥させる。染色されている細胞が50個以上であるコロ
ニーをカウントし、生存率を求めた。細胞probit
法により50%抑制率(IC50)を求めた。また、下記
式
果を表15〜22に示す。尚、表中の%はw/v%を表
す。
ザルコニウム等の陽イオン界面活性剤と同等の保存力を
持ち、且つ角膜損傷作用が少なく眼組織に対して安全で
あることから、陽イオン界面活性剤に代替して用いるこ
と、或いはその使用量を低減することができ、眼科用製
剤の安全性を向上させることができる。また同時に、使
用の際の程良い刺激感や清涼感を付与することもでき、
眼科用製剤の使用感の向上をもたらすことができる。
Claims (3)
- 【請求項1】 スギ精油成分の1種又は2種以上を有効
成分とする眼科製剤用保存剤。 - 【請求項2】 スギ精油成分が、シトロネラル、l−p
−メンテン、テルピネン−4−オール、リモネン、リナ
ロール、エレモール、ノポール、α−テルピニルアセテ
ート、p−シメン及びカルボンから選ばれるものである
請求項1記載の眼科製剤用保存剤。 - 【請求項3】 シトロネラル、l−p−メンテン、テル
ピネン−4−オール、リモネン、エレモール、ノポー
ル、α−テルピニルアセテート、p−シメン及びカルボ
ンから選ばれるスギ精油成分の1種又は2種以上を含有
する点眼剤。
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