JP2002030085A - Quinoline derivative and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a non-peptidic compound useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases including respiratory diseases such as cardiopathy (e.g. stenocardia, arrhythmia, myocardial infarction) and hypertension, aldosteronemia, cerebrocirculatory diseases, senile dementia and oculopathy (e.g. glaucoma), or as a diagnostic for renin-angiotensin series examinations. SOLUTION: This compound is a quinoline derivative of the general formula (I) (wherein, R1, R2 and R4 are each a lower alkyl, hydroxymethyl, 1- hydroxyethyl or carboxyl; R3 and R5 are each H, OH; X is C or N; and there is at least one hydroxyl or carboxyl group in the molecule) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は優れた薬理作用を有
する新規キノリン誘導体、およびその塩に関する。さら
に詳しくは、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用および血圧
降下作用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治療剤と
して有用な新規キノリン誘導体およびその医薬上許容さ
れる塩に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel quinoline derivative having excellent pharmacological action, and a salt thereof. More specifically, the present invention relates to a novel quinoline derivative having an angiotensin II antagonistic action and a blood pressure lowering action and useful as an agent for treating cardiovascular diseases such as hypertension, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】生体の血
圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系とのバランスなどで
調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン−
アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシノ
ーゲンに作用してアンジオテンシンＩを生成する。アン
ジオテンシンＩはさらにアンジオテンシン変換酵素によ
り、アンジオテンシンＩＩに変換される。アンジオテン
シンＩＩは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮
質に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇
をもたらす。アンジオテンシンＩＩは細胞膜上のアンジ
オテンシンＩＩ受容体を介して作用するので、その拮抗
薬はアンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテ
ンシンＩＩによって引き起こされる高血圧症の治療薬と
して使用できる。2. Description of the Related Art The blood pressure of a living body is regulated by the sympathetic nervous system and the balance between the pressor system and the hypotensive system. Renin is involved in the pressor system.
There is angiotensin system. Renin acts on angiotensinogen to produce angiotensin I. Angiotensin I is further converted to angiotensin II by an angiotensin converting enzyme. Angiotensin II has a strong vasoconstrictor action and acts on the adrenal cortex to promote aldosterone secretion, resulting in an increase in blood pressure. Since angiotensin II acts via the angiotensin II receptor on the cell membrane, its antagonist can be used as a therapeutic agent for hypertension caused by angiotensin II as well as an angiotensin converting enzyme inhibitor.

【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチ
ド性アンジオテンシンＩＩ拮抗剤が知られていたが、ペ
プチド性であるために経口投与では有効でないことが知
られている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンＩＩ
拮抗剤（たとえば、特開昭５６−７１０７４号公報、特
表平３−５０１０２０号公報、特開平６−８０６６４号
公報など)が報告されており、経口投与でも有効である
ことが確認されている。Hitherto, peptidic angiotensin II antagonists typified by salaracin have been known, but are known to be ineffective by oral administration due to their peptidic nature. Recently, non-peptidic angiotensin II
Antagonists (for example, JP-A-56-71074, JP-T-3-501020, JP-A-6-80664, etc.) have been reported, and it has been confirmed that oral administration is effective. .

【０００４】しかしながらこれらの化合物の溶解性は必
ずしも十分ではなく、製剤化、特に注射剤の製造におい
て困難な問題を生じる事がある。この問題を解決した、
アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、経口投与で有効
である非ペプチド性化合物である新規キノリン誘導体お
よびその医薬上許容される塩が、特開平６−８０６６４
号公報に開示されている。本発明は、優れたアンジオテ
ンシンＩＩ拮抗作用などの薬理作用をもち、上記公開公
報に記載のキノリン誘導体よりも溶解性に富むキノリン
誘導体およびその医薬上許容される塩を提供することを
目的とする。[0004] However, the solubility of these compounds is not always sufficient, which may cause difficult problems in formulation, particularly in the production of injections. Solved this problem,
A novel quinoline derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are non-peptidic compounds having angiotensin II antagonistic activity and orally effective, are disclosed in JP-A-6-80664.
No. 6,009,045. An object of the present invention is to provide a quinoline derivative which has a pharmacological action such as an excellent angiotensin II antagonistic action and is more soluble than the quinoline derivative described in the above-mentioned publication and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は以下
の通りである。 （１） 一般式（Ｉ）That is, the present invention is as follows. (1) General formula (I)

【０００６】[0006]

【化２】 Embedded image

【０００７】[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴は同一でも異なって
いてもよく、それぞれ独立して、低級アルキル、ヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチルまたはカルボキシル
を示し、Ｒ³、Ｒ⁵は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子または水酸基を示し、Ｘは炭素
原子または窒素原子を示す。但し、上記分子中には少な
くとも１個の水酸基またはカルボキシル基が存在す
る。]で表されるキノリン誘導体またはその医薬上許容
される塩。 （２） 一般式（Ｉ）において、Ｒ¹が低級アルキルで
あり、Ｒ²とＲ⁴は同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ独立して、低級アルキルまたはヒドロキシメチルであ
る前記（１）に記載のキノリン誘導体およびその医薬上
許容される塩。 （３） 一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子である、
前記（１）または（２）のいずれかに記載のキノリン誘
導体およびその医薬上許容される塩。 （４） キノリン誘導体が、N−[２−[６−[（２−エチ
ル−７−ヒドロキシメチル−５−メチル−３Ｈ−イミダ
ゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル）メチル]キノリン
−２−イル]フェニル]トリフルオロメタンスルホンアミ
ド、N−[２−[６−[（２−エチル−５−ヒドロキシメチ
ル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン
−３−イル)メチル]キノリン−２−イル]フェニル]トリ
フルオロメタンスルホンアミド、N−[２−[６−[（２−
エチル−６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３Ｈ−イ
ミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル）メチル]キノ
リン−２−イル]フェニル]トリフルオロメタンスルホン
アミド、N−[２−[６−[（２−エチル−５，７−ジメチ
ル−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル)
メチル]キノリン−２−イル]−４−ヒドロキシフェニ
ル]トリフルオロメタンスルホンアミド、N−[２−[６−
[（２−（１−ヒドロキシエチル）−５，７−ジメチル
−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル)メ
チル]キノリン−２−イル]フェニル]トリフルオロメタ
ンスルホンアミドまたはN−[２−[６−[（７−カルボキ
シ−２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４，５
−ｂ]ピリジン−３−イル）メチル]キノリン−２−イ
ル]フェニル]トリフルオロメタンスルホンアミドである
前記（１）に記載のキノリン誘導体およびその医薬上許
容される塩。Wherein R ¹ , R ² and R ⁴ may be the same or different and each independently represents lower alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl or carboxyl, and R ³ and R ⁵ are They may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and X represents a carbon atom or a nitrogen atom. However, at least one hydroxyl group or carboxyl group exists in the molecule. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (2) In the general formula (I), R ¹ is lower alkyl, and R ² and R ⁴ may be the same or different, and are each independently lower alkyl or hydroxymethyl. And pharmaceutically acceptable salts thereof. (3) In the general formula (I), X is a nitrogen atom;
The quinoline derivative according to any one of (1) and (2) and a pharmaceutically acceptable salt thereof. (4) When the quinoline derivative is N- [2- [6-[(2-ethyl-7-hydroxymethyl-5-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinoline- 2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide, N- [2- [6-[(2-ethyl-5-hydroxymethyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) Methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide, N- [2- [6-[(2-
Ethyl-6-hydroxy-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide, N- [2- [6 -[(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl)
Methyl] quinolin-2-yl] -4-hydroxyphenyl] trifluoromethanesulfonamide, N- [2- [6-
[(2- (1-hydroxyethyl) -5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide or N- [2- [6-[(7-carboxy-2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo [4,5
Quinoline derivative according to the above (1), which is -b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００８】さらに本発明は、以下の医薬組成物に関す
る。 （５） （１）から（４）のいずれか記載のキノリン誘
導体またはその医薬上許容される塩を有効成分とするア
ンジオテンシンＩＩ拮抗剤。 （６） （１）から（４）のいずれか記載のキノリン誘
導体またはその医薬上許容される塩を有効成分とする循
環器系疾患の予防剤または治療剤。 （７） （１）から（４）のいずれか記載のキノリン誘
導体またはその医薬上許容される塩を有効成分とする高
血圧症、肺高血圧症または心不全の予防剤または治療
剤。 （８） （１）から（４）のいずれか記載のキノリン誘
導体またはその医薬上許容される塩と、医薬として許容
されうる担体とを含有してなる医薬組成物。[0008] The present invention further relates to the following pharmaceutical compositions. (5) An angiotensin II antagonist comprising, as an active ingredient, the quinoline derivative according to any one of (1) to (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (6) A prophylactic or therapeutic agent for cardiovascular diseases, comprising the quinoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (4) as an active ingredient. (7) A preventive or therapeutic agent for hypertension, pulmonary hypertension or heart failure, comprising the quinoline derivative according to any one of (1) to (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. (8) A pharmaceutical composition comprising the quinoline derivative according to any one of (1) to (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

【０００９】一般式（Ｉ）で表されるキノリン誘導体の
医薬上許容される塩としては、該キノリン誘導体と無機
酸または有機酸とから誘導される酸付加塩がある。この
ような塩として、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル
酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のアミノ酸な
どとの塩が挙げられる。The pharmaceutically acceptable salt of the quinoline derivative represented by the general formula (I) includes an acid addition salt derived from the quinoline derivative and an inorganic acid or an organic acid. Such salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, oxalate, tartrate, citrate, maleate , Fumarate, succinate, lactate, glutarate, acetate, trifluoroacetate, and salts with various amino acids.

【００１０】また、一般式（Ｉ）で表されるキノリン誘
導体の塩としては、該キノリン誘導体と塩基とから形成
される塩がある。このような塩としては、たとえば、ア
ルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウム）、アルカ
リ土類金属（たとえばカルシウム、マグネシウム）、ア
ミンまたは置換アミン（たとえばジメチルアミン、トリ
エチルアミン）などとの塩がある。The salt of the quinoline derivative represented by the general formula (I) includes a salt formed from the quinoline derivative and a base. Such salts include, for example, salts with alkali metals (eg, sodium, potassium), alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium), amines or substituted amines (eg, dimethylamine, triethylamine), and the like.

【００１１】本明細書の説明において、有機基が「低
級」とは炭素原子１〜６個を意味する。「低級アルキ
ル」は直鎖状または分岐状のいずれでもよく、その適当
な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどがあげられる。In the description of the present specification, the term "lower" for an organic group means 1 to 6 carbon atoms. "Lower alkyl" may be linear or branched, and suitable examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like.

【００１２】一般式（Ｉ）で表されるキノリン誘導体の
中でも、Ｒ¹が低級アルキル、Ｒ²とＲ⁴とが同一でも異
なっていてもよく、それぞれ独立して、低級アルキルま
たはヒドロキシメチルである化合物が好ましく、さらに
Ｒ³が水素原子、Ｒ⁵が水素原子であり、Ｘが窒素原子で
ある化合物がより好ましい。なお、Xが炭素原子である
場合、該炭素原子には水素原子１個が結合している。す
なわちXを含む複素環はベンゾイミダゾール環を形成す
る。Among the quinoline derivatives represented by the general formula (I), R ¹ is lower alkyl, R ² and R ⁴ may be the same or different, and each is independently lower alkyl or hydroxymethyl. Compounds are preferable, and compounds in which R ³ is a hydrogen atom, R ⁵ is a hydrogen atom, and X is a nitrogen atom are more preferable. When X is a carbon atom, one hydrogen atom is bonded to the carbon atom. That is, the heterocycle containing X forms a benzimidazole ring.

【００１３】抗高血圧活性について最も好ましい化合物
は次のキノリン誘導体およびその塩である。 N−[２−[６− [（２−エチル−７−ヒドロキシメチル
−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−
３−イル）メチル]キノリン−２−イル]フェニル]トリ
フルオロメタンスルホンアミド N−[２−[６−[（２−エチル−５−ヒドロキシメチル−
７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３
−イル）メチル]キノリン−２−イル]フェニル]トリフ
ルオロメタンスルホンアミド N−[２−[６−[（７−カルボキシル−２−エチル−５−
メチル−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イ
ル）メチル]キノリン−２−イル]フェニル]トリフルオ
ロメタンスルホンアミドThe most preferred compounds for antihypertensive activity are the following quinoline derivatives and salts thereof. N- [2- [6-[(2-ethyl-7-hydroxymethyl-5-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-
3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide N- [2- [6-[(2-ethyl-5-hydroxymethyl-
7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-3
-Yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide N- [2- [6-[(7-carboxyl-2-ethyl-5-
Methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide

【００１４】一般式（Ｉ）で表されるキノリン誘導体
（以下、化合物（Ｉ）とも記す。）は、たとえば以下に
示すような方法で製造することができる。The quinoline derivative represented by the general formula (I) (hereinafter also referred to as compound (I)) can be produced, for example, by the following method.

【００１５】第１の方法は、式（ＩＩ）The first method uses the formula (II)

【００１６】[0016]

【化３】 Embedded image

【００１７】で表される化合物を二酸化セレンなどの酸
化剤により酸化した後、水素化ホウ素ナトリウムで還元
することにより得る方法である。This method is obtained by oxidizing the compound represented by the formula (1) with an oxidizing agent such as selenium dioxide and then reducing the compound with sodium borohydride.

【００１８】第２の方法は、化合物（ＩＩ）をｍ−クロ
ロ過安息香酸と反応させた後、無水酢酸と反応させ、さ
らに加水分解することによって得る方法である。The second method is a method of reacting compound (II) with m-chloroperbenzoic acid, followed by reaction with acetic anhydride and further hydrolysis.

【００１９】第３の方法は、第２の方法で得られた化合
物を、二酸化マンガンを用いて酸化し、さらに硝酸銀に
より酸化することにより得る方法である。The third method is a method of oxidizing the compound obtained by the second method with manganese dioxide and further oxidizing the compound with silver nitrate.

【００２０】上記の方法における出発物質（化合物（Ｉ
Ｉ））は特開平６−８０６６４号公報に記載されている
方法またはそれに準じた方法で合成することができる。The starting material (compound (I)
I)) can be synthesized by the method described in JP-A-6-80664 or a method analogous thereto.

【００２１】上記の方法で得た化合物（Ｉ）は、常法に
より、たとえば抽出、晶出、分別結晶化、再結晶、クロ
マトグラフィーなどにより単離、精製できる。また、こ
うして得られた化合物（Ｉ）は常法によりその医薬上許
容される塩に転換できる。The compound (I) obtained by the above method can be isolated and purified by a conventional method, for example, by extraction, crystallization, fractional crystallization, recrystallization, chromatography and the like. The compound (I) thus obtained can be converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof by a conventional method.

【００２２】本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬上許
容される塩は新規であり、アンジオテンシンＩＩ拮抗作
用などの優れた薬理作用を示し、かつ低毒性であり、優
れた吸収性や安定性、即効性などの特性を有し、特に溶
解性に優れる。それゆえ、アンジテオンシンＩＩ介在性
の諸疾患、たとえば高血圧症（たとえば本態性高血圧
症、腎性高血圧症など）、肺高血圧症、心不全などの循
環器系疾患に対する治療または予防のためのアンジオテ
ンシンＩＩ拮抗剤として有用である。また、本発明の目
的化合物は、心臓障害（たとえば狭心症、不整脈、心筋
梗塞など）、肥満症、アルドステロン血症、脳循環疾
患、老人性痴呆、眼疾患（たとえば緑内障など）などに
対する治療剤または予防剤として、またレニン−アンジ
オテンシン系試験用の診断薬としても用いうる。The compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are novel, exhibit excellent pharmacological actions such as angiotensin II antagonism, have low toxicity, and have excellent absorption and stability. It has properties such as immediate effect, and is particularly excellent in solubility. Therefore, angiotensin II for the treatment or prevention of various angiotheoncin II-mediated diseases, such as hypertension (eg, essential hypertension, renal hypertension, etc.), pulmonary hypertension, heart failure, etc. Useful as antagonists. The target compound of the present invention can be used as a therapeutic agent for heart disorders (eg, angina, arrhythmia, myocardial infarction, etc.), obesity, aldosteronemia, cerebral circulation disease, senile dementia, eye diseases (eg, glaucoma). Alternatively, it can be used as a prophylactic agent or as a diagnostic agent for renin-angiotensin system tests.

【００２３】治療または予防のための投与には、本発明
の化合物（Ｉ）を活性成分とし、経口投与、非経口投与
あるいは外用に適した有機あるいは無機固体または液体
賦形剤などの医薬として許容しうる担体との混合物とし
て、該化合物（Ｉ）を含有する慣用的医薬製剤の形で用
いる。医薬製剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセルなどの
固形状であってもよく、液剤、懸濁液、シロップ、乳
剤、レモナーデ剤の液状であってもよい。必要ならば、
上記製剤に補助剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添
加剤、（たとえば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖、トウモロコシ
澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、
オリーブ油、カカオ油、エチレングルコールなど）を配
合してもよい。For administration for treatment or prevention, the compound (I) of the present invention is used as an active ingredient and is pharmaceutically acceptable such as an organic or inorganic solid or liquid excipient suitable for oral administration, parenteral administration or external use. It is used in the form of a conventional pharmaceutical preparation containing the compound (I) as a mixture with a suitable carrier. The pharmaceutical preparation may be in the form of a solid such as a tablet, granule, powder, capsule or the like, or may be in the form of a liquid, suspension, syrup, emulsion, or lemonade. if needed,
Additives, stabilizers, wetting agents, and other conventional additives to the above preparations (eg, lactose, citric acid, tartaric acid, stearic acid, magnesium stearate, sucrose, corn starch, talc, gelatin, agar, pectin, peanut) oil,
Olive oil, cocoa oil, ethylene glycol, etc.).

【００２４】本発明の化合物（Ｉ）の用量は、患者の年
齢、病状、疾患または病状の種類、適用せんとする本発
明の化合物（Ｉ）の種類などによっても変動するが、一
般には１日当たり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の量
を、あるいはさらに多い量を患者に投与すればよい。諸
疾患の処置に当たって、本発明の化合物（Ｉ）の平均１
回量を０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．
５ｍｇ、１ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇなど
として用いればよい。The dose of the compound (I) of the present invention also varies depending on the age of the patient, the medical condition, the type of the disease or the condition, the type of the compound (I) of the present invention to be applied, etc., and generally, the amount per day An amount in the range of 0.01 mg to 500 mg, or even higher, may be administered to the patient. In treating various diseases, compound (I) of the present invention averaged 1
The dose was 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.1 mg
It may be used as 5 mg, 1 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg or the like.

【００２５】[0025]

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。EXAMPLES The present invention will be described below in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

【００２６】ＮＭＲはＪＥＯＬ社製、ＮＭＲ測定装置
(ＪNM−AL３００またはＪＮＭ−ＥＣＰ４００)により測
定した。NMR is an NMR measuring device manufactured by JEOL.
(JNM-AL300 or JNM-ECP400).

【００２７】実施例1 N-[2-[6-[(2-エチル-7-ヒドロキシメチル-5-メチル-3H-
イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]キノリン-2-
イル]フェニル]トリフルオロメタンスルホンアミドの合
成 N-[2-[6-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]
ピリジン-3-イル)メチル]キノリン-2-イル]フェニル]ト
リフルオロメタンスルホンアミド240ｇ（0.44mol）をジ
クロロメタン6.4Lに溶解し、０℃に冷却した。そこにｍ
−クロロ過安息香酸（mCPBA）128g(0.74mol)をゆっくり
添加した。室温で19時間攪拌したのち、飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液3.2Lを加え、続いて飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液3.2Lを加え分液した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、ろ過、濃縮した。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル→酢
酸エチル：メタノール4：１）で精製し90ｇ（収率37
％）を得た。これを無水酢酸830mlに溶解して１００℃
で４時間加熱した。エタノール1000mlを加えて濃縮し、
クロロホルム1Ｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1Ｌを
加えて分液した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、ろ過、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝4：１→
酢酸エチル）で精製し、N-[2-[6-[(7-アセトキシメチル
-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イ
ル)メチル]キノリン-2-イル]フェニル]トリフルオロメ
タンスルホンアミドとN-[2-[6-[(5-アセトキシメチル-2
-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イ
ル)メチル]キノリン-2-イル]フェニル]トリフルオロメ
タンスルホンアミドとN-[2-[6-[(6-アセトキシ-2-エチ
ル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)
メチル]キノリン-2-イル]フェニル]トリフルオロメタン
スルホンアミドの混合物69ｇ（収率71％）を得た。Example 1 N- [2- [6-[(2-ethyl-7-hydroxymethyl-5-methyl-3H-
Imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinoline-2-
Synthesis of yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide N- [2- [6-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]
240 g (0.44 mol) of pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide was dissolved in 6.4 L of dichloromethane and cooled to 0 ° C. There m
128 g (0.74 mol) of chloroperbenzoic acid (mCPBA) were slowly added. After stirring at room temperature for 19 hours, 3.2 L of a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate was added, followed by 3.2 L of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate → ethyl acetate: methanol 4: 1) to give 90 g (yield 37).
%). This is dissolved in 830 ml of acetic anhydride, and
For 4 hours. Add 1000 ml of ethanol and concentrate,
1 L of chloroform and 1 L of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was separated. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 4: 1 →
Ethyl acetate) and purified by N- [2- [6-[(7-acetoxymethyl
-2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide and N- [2- [6-[( 5-acetoxymethyl-2
-Ethyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide and N- [2- [6-[(6- (Acetoxy-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl)
69 g (yield 71%) of a mixture of methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide was obtained.

【００２８】この混合物をメタノール5.0Lに溶解し1N水
酸化ナトリウム345mlを滴下した。室温で２時間攪拌し
た後、水1.8Ｌを加えて1Ｎ塩酸を添加してpH7とした。
析出した固体をろ過、水洗し、乾燥してN-[2-[6-[(2-エ
チル-7-ヒドロキシメチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-
b]ピリジン-3-イル)メチル]キノリン-2-イル]フェニル]
トリフルオロメタンスルホンアミドとN-[2-[6-[(2-エチ
ル-5-ヒドロキシメチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]
ピリジン-3-イル)メチル]キノリン-2-イル]フェニル]ト
リフルオロメタンスルホンアミドとN-[2-[6-[(2-エチル
-6-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリ
ジン-3-イル)メチル]キノリン-2-イル]フェニル]トリフ
ルオロメタンスルホンアミドの混合物60ｇ（収率87％）
を得た。This mixture was dissolved in 5.0 L of methanol, and 345 ml of 1N sodium hydroxide was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, 1.8 L of water was added, and 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 7.
The precipitated solid was filtered, washed with water, and dried to give N- [2- [6-[(2-ethyl-7-hydroxymethyl-5-methyl-3H-imidazo [4,5-
b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl]
Trifluoromethanesulfonamide and N- [2- [6-[(2-ethyl-5-hydroxymethyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b]
Pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide and N- [2- [6-[(2-ethyl
60 g of a mixture of -6-hydroxy-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide (87% yield)
I got

【００２９】この混合物をピリジン1Ｌに溶解し、ｐ−
フェニルベンゾイルクロリド35ｇをゆっくり添加した。
室温で３時間攪拌したのちメタノール1Ｌを加えて濃縮
し、水2Ｌ、クロロホルム1Ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液1Ｌを加えて分液し、有機層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、ろ過、濃縮してN-[2-[6-[(2-エ
チル-5-メチル-7-ｐ-フェニルベンゾイルオキシメチル-
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]キノリン-
2-イル]フェニル]トリフルオロメタンスルホンアミドと
N-[2-[6-[(2-エチル-7-メチル-5-ｐ-フェニルベンゾイ
ルオキシメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)
メチル]キノリン-2-イル]フェニル]トリフルオロメタン
スルホンアミドとN-[2-[6-[(2-エチル-5,7-ジメチル-6-
ｐ-フェニルベンゾイルオキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリ
ジン-3-イル)メチル]キノリン-2-イル]フェニル]トリフ
ルオロメタンスルホンアミドの混合物を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エ
チル：ヘキサン＝2：1→酢酸エチル）で精製しN-[2-[6-
[(2-エチル-5-メチル-7-ｐ-フェニルベンソイルオキシ
メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]キ
ノリン-2-イル]フェニル]トリフルオロメタンスルホン
アミド46g（収率58％）とN-[2-[6-[(2-エチル-7-メチル
-5-ｐ-フェニルベンソイルオキシメチル-3H-イミダゾ
[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]キノリン-2-イル]フェ
ニル]トリフルオロメタンスルホンアミド16g（収率20
％）とN-[2-[6-[(2-エチル-5,7-ジメチル-6-ｐ-フェニ
ルベンゾイルオキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イ
ル)メチル]キノリン-2-イル]フェニル]トリフルオロメ
タンスルホンアミド0.7ｇを得た。This mixture was dissolved in 1 L of pyridine and p-
35 g of phenylbenzoyl chloride were slowly added.
After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was concentrated by adding 1 L of methanol, and 2 L of water, 1 L of chloroform and 1 L of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. To give N- [2- [6-[(2-ethyl-5-methyl-7-p-phenylbenzoyloxymethyl-
3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinoline-
2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide and
N- [2- [6-[(2-ethyl-7-methyl-5-p-phenylbenzoyloxymethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl)
Methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide and N- [2- [6-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-6-
A mixture of p-phenylbenzoyloxy-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide was obtained. This was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 2: 1 → ethyl acetate) to give N- [2- [6-
[(2-ethyl-5-methyl-7-p-phenylbensoyloxymethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide 46 g (58% yield) and N- [2- [6-[(2-ethyl-7-methyl
-5-p-phenylbensoyloxymethyl-3H-imidazo
[4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide 16 g (yield 20)
%) And N- [2- [6-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-6-p-phenylbenzoyloxy-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinoline 0.7 g of -2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide was obtained.

【００３０】N-[2-[6-[(2-エチル-5-メチル-7-ｐ-フェ
ニルベンソイルオキシメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリ
ジン-3-イル)メチル]キノリン-2-イル]フェニル]トリフ
ルオロメタンスルホンアミド46gをメタノール2.7Lに溶
解し1N水酸化ナトリウム185mlを滴下し、室温で２時間
攪拌した。反応液を濃縮したのち水250mlとクロロホル
ム500mlを加えて分液した。水層に1Ｎ塩酸を添加して酸
性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、濃縮した。得られ
た固体を再結晶（酢酸エチル/エタノール）により精製
し標題化合物（以下、実施例１化合物とも記す。）を31
ｇ（収率89％）得た。N- [2- [6-[(2-ethyl-5-methyl-7-p-phenylbensoyloxymethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinoline 46 g of -2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide was dissolved in 2.7 L of methanol, 185 ml of 1N sodium hydroxide was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentrating the reaction solution, 250 ml of water and 500 ml of chloroform were added to carry out liquid separation. The aqueous layer was acidified by adding 1N hydrochloric acid, and extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The obtained solid was purified by recrystallization (ethyl acetate / ethanol) to give the title compound (hereinafter, also referred to as compound of Example 1) 31.
g (89% yield).

【００３１】¹H-NMR（３００．４ＭＨｚ、溶媒：ＣＤＣ
ｌ₃、基準：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）, ２．７４（ｓ，３Ｈ）, ２．８
９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）, ４．８４（ｓ，２
Ｈ）, ５．７０（ｓ，２Ｈ）, ７．０３（1，３Ｈ）,
７．３２（ｍ，１Ｈ）, ７．４５（ｓ，１Ｈ）,７．４
８（ｍ，１Ｈ）, ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８
Ｈｚ，１Ｈ）,７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）,
８．０４（ｍ，３Ｈ）, ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR (300.4 MHz, solvent: CDC
l ₃ , standard: TMS) δ (ppm): 1.39 (t, J
= 7.5 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.8
9 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.84 (s, 2
H), 5.70 (s, 2H), 7.03 (1, 3H),
7.32 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.4
8 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 1.8, 8.8
Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
8.04 (m, 3H), 8.24 (d, J = 8.8H)
z, 1H)

【００３２】実施例2 N-[2-[6-[(2-エチル-5-ヒドロキシメチル-7-メチル-3H-
イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]キノリン-2-
イル]フェニル]トリフルオロメタンスルホンアミドの合
成 実施例1で得られたN-[2-[6-[(2-エチル-7-メチル-5-ｐ-
フェニルベンソイルオキシメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]
ピリジン-3-イル)メチル]キノリン-2-イル]フェニル]ト
リフルオロメタンスルホンアミド16gを実施例1と同様の
方法で加水分解、精製し標題化合物（以下、実施例2化
合物とも記す。）を8.4ｇ（収率70％）得た。Example 2 N- [2- [6-[(2-ethyl-5-hydroxymethyl-7-methyl-3H-
Imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinoline-2-
Synthesis of yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide N- [2- [6-[(2-ethyl-7-methyl-5-p-) obtained in Example 1
Phenylbensoyloxymethyl-3H-imidazo [4,5-b]
16 g of pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide is hydrolyzed and purified in the same manner as in Example 1 to give the title compound (hereinafter also referred to as compound of Example 2) 8.4. g (70% yield).

【００３３】¹H-NMR（３００．４ＭＨｚ、溶媒：ＣＤＣ
ｌ₃、基準：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）, ２．６６（ｓ，３Ｈ）, ２．８
２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）, ５．１７（ｓ，２
Ｈ）, ５．７０（ｓ，２Ｈ）, ７．０４（1，３Ｈ）,
７．３２（ｍ，１Ｈ）, ７．４５（ｓ，１Ｈ）,７．４
９（ｍ，１Ｈ）, ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８
Ｈｚ，１Ｈ）,７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）,
８．０５（ｍ，３Ｈ）, ８．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR (300.4 MHz, solvent: CDC
l ₃ , standard: TMS) δ (ppm): 1.37 (t, J
= 7.5 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.8
2 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.17 (s, 2
H), 5.70 (s, 2H), 7.04 (1, 3H),
7.32 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.4
9 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 2.0, 8.8
Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
8.05 (m, 3H), 8.26 (d, J = 9.1H)
z, 1H)

【００３４】実施例3 N-[2-[6-[(2-エチル-6-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-3H-イ
ミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]キノリン-2-イ
ル]フェニル]トリフルオロメタンスルホンアミドの合成 実施例1で得られたN-[2-[6-[(2-エチル-5,7-ジメチル-6
-ｐ-フェニルベンゾイルオキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピ
リジン-3-イル)メチル]キノリン-2-イル]フェニル]トリ
フルオロメタンスルホンアミド0.7ｇを実施例1と同様の
方法で加水分解、精製し標題化合物を0.35ｇ（収率70
％）得た。Example 3 N- [2- [6-[(2-ethyl-6-hydroxy-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinoline- Synthesis of 2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide N- [2- [6-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-6) obtained in Example 1
0.7 g of -p-phenylbenzoyloxy-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide is hydrolyzed in the same manner as in Example 1. And purified to give 0.35 g of the title compound (yield 70
%)Obtained.

【００３５】¹H-NMR（３９９．８ＭＨｚ、溶媒：ＣＤＣ
ｌ₃、基準：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）, ２．５８（ｓ，３Ｈ）, ２．６
０（ｓ，３Ｈ）,２．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１
Ｈ）, ５．６３（ｓ，２Ｈ）, ７．２９（ｍ，１Ｈ）,
７．４１（ｓ，１Ｈ）, ７．４７（ｍ，１Ｈ）, ７．６
８（ｄｄ，Ｊ＝２．０,８．8Ｈｚ，１Ｈ）, ７．８４
（ｄｄ，Ｊ＝１．０,８．8Ｈｚ，１Ｈ）, ８．０１
（ｍ，３Ｈ）, ８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR (399.8 MHz, solvent: CDC
l ₃ , standard: TMS) δ (ppm): 1.33 (d, J
= 7.6 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.6
0 (s, 3H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 1
H), 5.63 (s, 2H), 7.29 (m, 1H),
7.41 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.6
8 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.84
(Dd, J = 1.0, 8.8 Hz, 1H), 8.01
(M, 3H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H)

【００３６】実施例4 N-[2-[6-[(2-(1-ヒドロキシエチル-5,7-ジメチル-3H-イ
ミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]キノリン-2-イ
ル]フェニル]トリフルオロメタンスルホンアミドの合成 N-[2-[6-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]
ピリジン-3-イル)メチル]キノリン-2-イル]フェニル]ト
リフルオロメタンスルホンアミド40ｇ（74.1ｍmol）と
二酸化セレン16.5ｇ（148.2mmol）をジオキサン400mlに
溶解し１２０℃で２４時間加熱した。反応液をろ過しク
ロロホルムで洗浄した。ろ液を濃縮したのちシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸
エチル2：１→酢酸エチル）で精製し4.3ｇ（収率10％）
を得た。これをメタノール500mlに溶解し水素化ほう素
ナトリウム0.9ｇを添加し、室温で４時間攪拌した。反
応液を濃縮し、水200mlとクロロホルム200mlを加えて1
Ｎ塩酸で酸性としたのち、クロロホルムで抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
酢酸エチル：ヘキサン3：１→酢酸エチル）で精製し標
題化合物3.7ｇ（収率86％）を得た。Example 4 N- [2- [6-[(2- (1-hydroxyethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinoline- Synthesis of 2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide N- [2- [6-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]
40 g (74.1 mmol) of pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide and 16.5 g (148.2 mmol) of selenium dioxide were dissolved in 400 ml of dioxane and heated at 120 ° C. for 24 hours. The reaction solution was filtered and washed with chloroform. The filtrate is concentrated and then purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane: ethyl acetate 2: 1 → ethyl acetate) to obtain 4.3 g (10% yield).
I got This was dissolved in 500 ml of methanol, 0.9 g of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated, and 200 ml of water and 200 ml of chloroform were added to add 1 ml.
After acidification with N hydrochloric acid, the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent:
Purification with ethyl acetate: hexane 3: 1 → ethyl acetate) afforded 3.7 g (86% yield) of the title compound.

【００３７】¹H-NMR（３９９．８ＭＨｚ、溶媒：ＣＤＣ
ｌ₃、基準：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）, ２．６１（ｓ，３Ｈ）, ２．６
６（ｓ，３Ｈ）, ５．００（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１
Ｈ）, ５．７９（ｓ，２Ｈ）, ６．９７（ｓ，１Ｈ）,
７．３０（ｍ，１Ｈ）, ７．４７（ｍ，１Ｈ）, ７．５
２（ｓ，１Ｈ）, ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．７,８．8Ｈ
ｚ，１Ｈ）, ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）,
８．００（ｍ，３Ｈ）, ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR (399.8 MHz, solvent: CDC
l ₃ , standard: TMS) δ (ppm): 1.58 (d, J
= 6.6 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.6
6 (s, 3H), 5.00 (q, J = 6.6 Hz, 1
H), 5.79 (s, 2H), 6.97 (s, 1H),
7.30 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.5
2 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 1.7, 8.8H)
z, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
8.00 (m, 3H), 8.24 (d, J = 8.8H
z, 1H)

【００３８】実施例5 N-[2-[6-[(7-カルボキシ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダ
ゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]キノリン-2-イル]フ
ェニル]トリフルオロメタンスルホンアミドの合成 実施例１で得られたN-[2-[6-[(2-エチル-7-ヒドロキシ
メチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)
メチル]キノリン-2-イル]フェニル]トリフルオロメタン
スルホンアミド2.8g(5.0mmol)をジクロロメタン1.1Ｌに
溶解し二酸化マンガン4.3ｇ（50mmol）を添加して室温
で２６時間攪拌した。反応液をろ過、濃縮し、2.6ｇ
（収率94％）を得た。これをテトラヒドロフラン（TH
F）130mlに溶解し0.4N水酸化ナトリウム水溶液70mlと0.
2N硝酸銀水溶液70mlを滴下し、室温で30分攪拌した。反
応液を濃縮し、ろ過しクロロホルム100mlと水100mlで洗
浄した。ろ液の水層を1N塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃
縮した。得られた固体を再結晶（酢酸エチル/エタノー
ル）により精製し標題化合物を2.3ｇ（収率87％）を得
た。Example 5 N- [2- [6-[(7-carboxy-2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinoline-2- Synthesis of yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide N- [2- [6-[(2-ethyl-7-hydroxymethyl-5-methyl-3H-imidazo [4,5-b] obtained in Example 1 Pyridin-3-yl)
2.8 g (5.0 mmol) of methyl [quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide was dissolved in 1.1 L of dichloromethane, 4.3 g (50 mmol) of manganese dioxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 26 hours. The reaction solution was filtered and concentrated, and 2.6 g
(94% yield). This is treated with tetrahydrofuran (TH
F) Dissolve in 130 ml, 0.4N sodium hydroxide aqueous solution 70 ml and 0.
70 ml of a 2N silver nitrate aqueous solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated, filtered and washed with 100 ml of chloroform and 100 ml of water. The aqueous layer of the filtrate was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The obtained solid was purified by recrystallization (ethyl acetate / ethanol) to obtain 2.3 g (yield 87%) of the title compound.

【００３９】¹H-NMR（３００．４ＭＨｚ、溶媒：ＣＤＣ
ｌ₃、基準：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）, ２．８２（ｓ，３Ｈ）, ２．９
４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）, ５．７３（ｓ，２
Ｈ）, ７．３４（ｍ，１Ｈ）,７．４２（ｓ，１Ｈ）,
７．５０（ｍ，１Ｈ）, ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，
８．７Ｈｚ，１Ｈ）,７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
１Ｈ）, ８．０７（ｍ，４Ｈ）, ８．２５（ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR (300.4 MHz, solvent: CDC
l ₃ , standard: TMS) δ (ppm): 1.43 (t, J
= 7.5 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.9
4 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.73 (s, 2
H), 7.34 (m, 1H), 7.42 (s, 1H),
7.50 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0,
8.7 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz,
1H), 8.07 (m, 4H), 8.25 (d, J =
8.9Hz, 1H)

【００４０】実施例1〜５までの化合物の構造式を表1に
示す。The structural formulas of the compounds of Examples 1 to 5 are shown in Table 1.

【００４１】[0041]

【表１】 [Table 1]

【００４２】活性試験例１（ヒトアンジオテンシンIIサ
ブタイプI受容体への結合実験） 試験方法 ヒトアンジオテンシンIIサブタイプI受容体発現細胞よ
り得た細胞膜標本に、実施例1化合物または実施例2化合
物、および [¹²⁵Ｉ]Sar¹, Ile⁸−アンジオテンシンII
０．１ｎM（specific activity 2200 Ci/mmol, total a
ctivity 85.3μCi, ＮＥＮ社製、以下 ¹²⁵Ｉ−AIIと略
す）を加えて室温にて１時間インキュベートした。未結
合 ¹²⁵Ｉ−AIIをＰＢＳ（リン酸緩衝液）にて洗浄した
後、結合 ^{12 5}Ｉ−AIIの放射活性を測定し、各実施例で
合成した本発明化合物のアンジオテンシンIIの受容体へ
の結合阻害活性値（ＩＣ₅₀）を求めた。その結果は以下
の通りであった。Activity Test Example 1 (Experiment for Binding to Human Angiotensin II Subtype I Receptor) Test Method Cell membrane preparations obtained from cells expressing human angiotensin II subtype I receptor were treated with the compound of Example 1 or the compound of Example 2, And [ ¹²⁵ I] Sar ¹ , Ile ⁸ -angiotensin II
0.1 nM (specific activity 2200 Ci / mmol, total a
ctivity 85.3 μCi, manufactured by NEN, hereinafter abbreviated as ¹²⁵ I-AII) and incubated at room temperature for 1 hour. After unbound ¹²⁵ I-AII was washed with PBS (phosphate buffer), and the radioactivity of the bound ^{12 5} I-AII, to the receptor of angiotensin II of a compound of the present invention synthesized in the examples The binding inhibitory activity value (IC ₅₀ ) was determined. The results were as follows.

【００４３】実施例１化合物のＩＣ₅₀：１７ｎM 実施例２化合物のＩＣ₅₀：８４ｎMThe IC of Example 1 Compound _50: IC of 17nM Example 2 Compound _50: 84 nM

【００４４】活性試験例２（降圧作用、肺高血圧改善作
用） １．降圧作用 １）2腎性高血圧ラットにおける単回投与降圧作用 ペントバルビタール麻酔下で、ウィスター系雄性ラット
（Keari）の左腎動脈を手術用縫合糸で結紮し、2腎性高
血圧ラットを作成した。手術5日後、溶媒（ベヒクル）
あるいは薬物（実施例１化合物および比較のための化合
物としてN−[２−[６−[(２−エチル−５，７−ジメチ
ル−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル)
メチル]キノリン−２−イル]フェニル]トリフルオロメ
タンスルホンアミド（以下比較化合物という）をそれぞ
れ0.01〜1 mg/kg）を尾静脈内投与し、非観血式血圧測
定装置（BP-98; ソフトロン）を用いて動物の収縮期血
圧（SBP）を72時間後まで経時的に測定した。結果を図
１に示す。Activity Test Example 2 (Hypertensive Action, Pulmonary Hypertension Improving Action) Hypotensive Action 1) Single-dose hypotensive action in 2 renal hypertensive rats Under pentobarbital anesthesia, the left renal artery of a Wistar male rat (Keari) was ligated with a surgical suture to prepare a 2 renal hypertensive rat. 5 days after surgery, solvent (vehicle)
Or a drug (N- [2- [6-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) as a compound of Example 1 and a compound for comparison)
Methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide (hereinafter referred to as a comparative compound) was administered to the tail vein in an amount of 0.01 to 1 mg / kg each, and a non-invasive blood pressure measuring device (BP-98; SOFTRON) ) Was used to measure the systolic blood pressure (SBP) of the animals over time up to 72 hours. The results are shown in FIG.

【００４５】図１から明らかなように、実施例１化合物
は0.01 mg/kgの用量では明らかな血圧降下を示さなかっ
たが、0.1 mg/kg以上の用量では時間経過とともに増強
され11時間後をピークとした血圧降下を示し、その投与
前値からの降圧度は、0.1および1mg/kgの用量で、126お
よび150 mm Hgであった。一方、比較化合物は0.01 mg/k
g以上の用量で用量依存的かつ有意な血圧降下を示し、
この場合11時間後における投与前値からの降圧度は、0.
01、0.1および１mg/kgの用量で、42、54および108 mm H
gであった。以上の成績より、 実施例１化合物は高血圧
に対し比較化合物と同等の血圧降下作用を示すことが示
唆された。As is clear from FIG. 1, the compound of Example 1 did not show a clear decrease in blood pressure at the dose of 0.01 mg / kg, but it was enhanced with the passage of time at the dose of 0.1 mg / kg or more, and after 11 hours, It showed a peak decrease in blood pressure, the degree of blood pressure reduction from the pre-dose values being 126 and 150 mm Hg at doses of 0.1 and 1 mg / kg. On the other hand, the comparison compound was 0.01 mg / k
shows a dose-dependent and significant decrease in blood pressure at doses of ≥g,
In this case, the degree of blood pressure reduction from the pre-dose value after 11 hours is 0.
42, 54 and 108 mm H at doses of 01, 0.1 and 1 mg / kg
g. From the above results, it was suggested that the compound of Example 1 exhibited a blood pressure lowering effect on hypertension equivalent to that of the comparative compound.

【００４６】２）自然発症高血圧ラットにおける反復投
与降圧作用 ベヒクルおよび薬物（実施例１化合物、0.1 mg/kg, 1 m
g/kg）を1日1回、１５日にわたりそれぞれ尾静脈内に反
復投与した。投与前および投与 2, 4, 7, 11,24 （投与
翌日0時間）時間後の収縮期血圧(SBP:収縮期血圧) を投
与初日より2,3, 4, 5, 8, 15日目に、また休薬後3, 7,
14日目に非観血式血圧測定装置（BP-98; ソフトロン）
を用いて測定した。結果を図２に示す。2) Repeated-dose hypotensive action in spontaneously hypertensive rats Vehicle and drug (compound of Example 1, 0.1 mg / kg, 1 m
g / kg) was administered once a day for 15 days. The systolic blood pressure (SBP: systolic blood pressure) before and 2,4,7,11,24 hours after administration (0 hour on the day after administration) is measured on days 2,3,4,5,8,15 from the first day of administration. 3,7
On day 14, non-invasive blood pressure monitor (BP-98; SOFTRON)
It measured using. The results are shown in FIG.

【００４７】図２から明らかなように、実施例１化合物
は0.1および1 mg/kg/dayの投与群ともに投与１日目の２
時間値からベヒクルに比して有意な降圧作用を示し、そ
の作用は投与期間中持続した。また両投与群ともに反復
経口投与により経日的に降圧強度が増強され、反復投与
４日でほぼ定常状態に達した。休薬後は緩やかに回復
し、0.1 mg/kg/day では1週間後、1 mg/kg/day では2週
間後にほぼ回復した。以上の成績より、 実施例１化合
物は高血圧に対し、反復投与によって緩徐に発現し、数
日で最大となる持続的な血圧降下作用を示す高血圧治療
薬となることが示唆された。As is apparent from FIG. 2, the compound of Example 1 was administered on the first day of administration in both the 0.1 and 1 mg / kg / day groups.
The time value showed a significant antihypertensive effect compared to the vehicle, and the effect was maintained during the administration period. In both groups, the antihypertensive intensity was increased daily by repeated oral administration, and almost reached a steady state 4 days after repeated administration. After withdrawal, the drug recovered slowly, and almost recovered at 0.1 mg / kg / day after 1 week and at 1 mg / kg / day after 2 weeks. From the above results, it was suggested that the compound of Example 1 slowly develops in hypertension by repeated administration, and is a therapeutic drug for hypertension which exhibits a sustained blood pressure lowering effect which is maximized in several days.

【００４８】２．肺高血圧改善作用 １）モノクロタリン（MCT）誘発肺高血圧ラットにおけ
る改善作用 ラットの背部皮下にMCT（シグマ）溶液を60mg/kgの用量
で皮下注射し、肺高血圧を発症させた。MCT投与翌日か
ら、実施例１化合物およびベヒクルをそれぞれ1日1回、
3週間にわたり尾静脈内に反復投与した。最終薬物投与
の翌日、動物をペントバルビタール麻酔下に、左大腿動
脈より平均血圧（平均動脈圧）（MAP）を圧トランスデ
ューサー（Statham P-50,Gould）を用いて測定した。ま
た、圧トランスデューサーに接続した23Gの注射針を右
胸部から右心室内に穿刺し右心室収縮期圧（RVSP）を測
定した。次いで動物を屠殺し、心臓を摘出し、右心室お
よび左心室・中隔に分割した後その重量を測定し、これ
らの体重との比を算出した。結果を図３に示す。2. Pulmonary Hypertension Improving Effect 1) Monocrotaline (MCT) -Induced Pulmonary Hypertension Rat Improving Effect A subcutaneous injection of an MCT (Sigma) solution at a dose of 60 mg / kg subcutaneously on the back of the rat caused pulmonary hypertension. From the day after the MCT administration, the compound of Example 1 and the vehicle were each given once a day,
Repeated administration into the tail vein for 3 weeks. One day after the final drug administration, the animals were anesthetized with pentobarbital, and the mean blood pressure (mean arterial pressure) (MAP) was measured from the left femoral artery using a pressure transducer (Statham P-50, Gould). Also, a 23G injection needle connected to a pressure transducer was punctured into the right ventricle from the right chest to measure right ventricular systolic pressure (RVSP). The animals were then sacrificed, the heart was excised, divided into right ventricle and left ventricle / septum, weighed, and the ratio to these body weights was calculated. The results are shown in FIG.

【００４９】図３から明らかなように、実施例１化合物
は0.1および0.3mg/kgでMAPを有意に低下させた。この
際、実施例１化合物はRVSPを用量依存的かつ有意に低下
させた。また、右心室体重比(右心室重量／体重、RV/B
W)および左心室・中隔重量体重比（（左心室＋中隔）重
量／体重、(Left vent.+sept.）/BW)は実施例１化合物
0.3 mg/kgの投与で有意に減少した。以上のことから、
実施例１化合物は、右心室圧の上昇およびそれに伴う右
心室心肥大を抑制することから、肺高血圧に対する有効
な予防あるいは治療薬となる可能性が示唆された。As is clear from FIG. 3, the compound of Example 1 significantly reduced MAP at 0.1 and 0.3 mg / kg. At this time, the compound of Example 1 dose-dependently and significantly reduced RVSP. The right ventricle weight ratio (right ventricle weight / weight, RV / B
W) and left ventricle-septum weight / weight ratio ((left ventricle + septum) weight / body weight, (Left vent. + Sept.) / BW) are the compounds of Example 1.
The dose was significantly reduced at the dose of 0.3 mg / kg. From the above,
Since the compound of Example 1 suppresses an increase in right ventricular pressure and accompanying right ventricular hypertrophy, it was suggested that the compound may be an effective preventive or therapeutic agent for pulmonary hypertension.

【００５０】なお、肺高血圧モデルは、Kuriyama T., W
atanabe S. Experimental pulmonary hypertension. Jp
n. Ches. Dis., 37, 509-519, 1979にしたがって作製し
た。The pulmonary hypertension model was obtained from Kuriyama T., W.
atanabe S. Experimental pulmonary hypertension. Jp
n. Ches. Dis., 37, 509-519, 1979.

【００５１】溶解性試験例 試験方法 実施例１化合物および比較化合物としてN−[２−[６−
[(２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]キノリン−２
−イル]フェニル]トリフルオロメタンスルホンアミドを
それぞれ約５ｍｇずつ取り、水５ｍＬを加えて室温で１
２０分間振り混ぜた。この液を毎分３０００回転で１０
分間遠心し、上澄液を０．４５μｍのメンブランフィル
ターでろ過した。ろ液２ｍＬを正確に量り、実施例１化
合物の定量の場合は比較化合物標準溶液（*1）２ｍＬ
を、比較化合物の定量の場合は実施例１化合物の標準溶
液（*2）２ｍＬを、それぞれ正確に加え、移動相を加え
て１０ｍＬとし、試料溶液とした。別に、比較化合物標
準溶液２ｍＬを正確に量り、実施例１化合物標準溶液２
ｍＬを正確に加え、移動相を加えて１０ｍＬとし、標準
溶液とした。試料溶液および標準溶液２００μLにつ
き、液体クロマトグラフ法により試験を行い、実施例１
化合物の定量を行う試料溶液については比較化合物のピ
ーク面積に対する実施例１化合物のピーク面積の比
Q_TA、比較化合物の定量を行う試料溶液については実施
例１化合物のピーク面積に対する比較化合物のピーク面
積の比Q_TB、標準溶液については比較化合物のピーク面
積に対する実施例１化合物のピーク面積の比Q_SAおよび
実施例１化合物のピーク面積に対する比較化合物のピー
ク面積の比Q_SBを求めた。Example of solubility test Test method Example 1 and N- [2- [6-]
[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo
[4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinoline-2
-Yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide in an amount of about 5 mg each, 5 mL of water was added, and 1
Shake for 20 minutes. This liquid is collected at 3000 rpm for 10 minutes.
After centrifugation for minutes, the supernatant was filtered through a 0.45 μm membrane filter. Measure exactly 2 mL of the filtrate, and in the case of quantifying the compound of Example 1, 2 mL of the standard solution of the comparative compound (* 1)
In the case of quantification of a comparative compound, 2 mL of a standard solution (* 2) of the compound of Example 1 was added accurately, and the mobile phase was added to 10 mL to prepare a sample solution. Separately, accurately weigh 2 mL of the standard solution of the comparative compound,
mL was added accurately, and the mobile phase was added to 10 mL to give a standard solution. A test was performed by liquid chromatography on 200 μL of the sample solution and the standard solution.
For the sample solution for quantifying the compound, the ratio of the peak area of the compound of Example 1 to the peak area of the comparative compound
Q _TA, the ratio of the peak area ratio Q _TB, Example 1 compound to the peak area of the comparative compounds for standard solutions of the peak area of the comparative compounds with respect to the peak area of the compound of Example 1 for the sample solution to perform quantitative comparison compound _QSA and the ratio _QSB of the peak area of the comparative compound to the peak area of the compound of Example 1 were determined.

【００５２】実施例１化合物の溶解度（μｇ／ｍＬ）＝
標準溶液における実施例１化合物の秤取量（ｇ）× Q
_TA ／ Q_SA × １００ 比較化合物の溶解度（μｇ／ｍＬ）＝標準溶液における
比較化合物の秤取量（ｇ）× Q_TB ／ Q_SB × １０
０Example 1 Solubility of Compound (μg / mL) =
Weighed amount of compound of Example 1 in standard solution (g) × Q
_TA / _QSA × 100 Solubility (μg / mL) of comparative compound = weighed amount of comparative compound in standard solution (g) × _QTB / _QSB × 10
0

【００５３】操作条件 検出器：紫外吸光光度計 （測定波長：２５４ｎｍ） カラム：ＹＭＣ−Pack ＯＤＳ ＡＭ−３１２、６．０
×１５０ｍｍ（YMC） 移動相：アセトニトリル／ｐＨ６．５トリエチルアミン
・リン酸溶液（*3）混液（１：１） 流量 ：１ｍL／分Operating conditions Detector: UV absorption spectrophotometer (measuring wavelength: 254 nm) Column: YMC-Pack ODS AM-312, 6.0
× 150 mm (YMC) Mobile phase: acetonitrile / pH 6.5 triethylamine / phosphoric acid solution (* 3) mixed solution (1: 1) Flow rate: 1 mL / min

【００５４】（*1）比較化合物標準溶液 比較化合物０．０１ｇを精密に量り、ＴＨＦに溶かし、
正確に１０ｍLとした。この液１ｍLを正確に量り、アセ
トニトリルを加えて正確に１００ｍLとした。この液５
ｍLを正確に量り、移動相を加えて正確に５０ｍLとし
た。(* 1) Comparative compound standard solution Precisely weigh 0.01 g of the comparative compound, dissolve in THF,
Exactly 10 mL. 1 mL of this solution was accurately measured, and acetonitrile was added to make exactly 100 mL. This liquid 5
mL was accurately weighed and the mobile phase was added to make exactly 50 mL.

【００５５】（*2）実施例１化合物標準溶液 実施例１化合物０．０１ｇを精密に量り、ＴＨＦに溶か
し、正確に１０ｍLとした。この液１ｍLを正確に量り、
アセトニトリルを加えて正確に１００ｍLとした。この
液５ｍLを正確に量り、移動相を加えて正確に５０ｍLと
した。(* 2) Example 1 compound standard solution 0.01 g of the compound of Example 1 was precisely weighed and dissolved in THF to make exactly 10 mL. Measure exactly 1 mL of this liquid,
Acetonitrile was added to make exactly 100 mL. 5 mL of this liquid was accurately measured, and the mobile phase was added to make exactly 50 mL.

【００５６】（*3）ｐＨ６．５トリエチルアミン・リン
酸溶液 トリエチルアミンの水溶液（１→１００）にリン酸を加
えてｐＨ６．５とした。(* 3) pH 6.5 Triethylamine / phosphoric acid solution Phosphoric acid was added to an aqueous solution of triethylamine (1 → 100) to adjust the pH to 6.5.

【００５７】試験結果 実施例１化合物および比較化合物の水（室温）に対する
溶解度（μｇ／ｍＬ）を表２に示す。Test Results Table 2 shows the solubility (μg / mL) of the compound of Example 1 and the comparative compound in water (room temperature).

【００５８】[0058]

【表２】 [Table 2]

【００５９】表２から明らかなように、実施例１化合物
は比較化合物に比べて約３．８倍高い溶解度を示し、実
施例１化合物が比較化合物に比べて溶解性の点で優位で
あることが示された。As is clear from Table 2, the compound of Example 1 showed about 3.8 times higher solubility than the comparative compound, and the compound of Example 1 was superior to the comparative compound in solubility. It has been shown.

【００６０】 製剤例１：錠剤 １）実施例１化合物 １０．０ｍｇ ２）乳糖 ４６．６ｍｇ ３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ ４）カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ ５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇFormulation Example 1: Tablet 1) Example 1 compound 10.0 mg 2) Lactose 46.6 mg 3) Microcrystalline cellulose 24.0 mg 4) Carboxymethylcellulose calcium 4.0 mg 5) Magnesium stearate 0.4 mg

【００６１】上記１）、３）および４）はいずれも予め
１００メッシュの篩いに通した。この１）、３）、４）
および２）をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた
後、上記の混合割合で混合機を用いて混合した。全質均
等にした混合末に５）を添加して短時間（３０秒間）混
合し、混合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ，６．０ｍｍ
Ｒ）して、１錠８．５ｍｇの錠剤とした。この錠剤は必
要に応じて通常用いられる胃溶性フィルムコーティング
剤（たとえばポリビニルアセタールジエチルアミノアセ
テート）や食用性着色剤でコーティングしてもよい。Each of the above 1), 3) and 4) was previously passed through a 100-mesh sieve. These 1), 3), 4)
And 2) were each dried to reduce the water content to a certain level, and then mixed at the above mixing ratio using a mixer. 5) is added to the mixed powder having uniform quality and mixed for a short time (30 seconds), and the mixed powder is tableted (punch: 6.3 mmφ, 6.0 mm).
R) to give a tablet of 8.5 mg per tablet. The tablet may be coated with a commonly used gastrosoluble film coating agent (for example, polyvinyl acetal diethylaminoacetate) or an edible colorant, if necessary.

【００６２】製剤例２：カプセル剤 １）実施例１化合物 ５０ｇ ２）乳糖 ９３５ｇ ３）ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、混合粉
体をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填し
た。Formulation Example 2: Capsule 1) 50 g of the compound of Example 1 2) 935 g of lactose 3) 15 g of magnesium stearate After weighing each of the above components, they are mixed uniformly, and 200 mg of the mixed powder is filled in a hard gelatin capsule. did.

【００６３】製剤例３：カプセル剤 実施例２化合物を使用して、製剤例２と同様にしてカプ
セル剤を製造した。Formulation Example 3: Capsules A capsule was prepared in the same manner as in Formulation Example 2 using the compound of Example 2.

【００６４】製剤例４：注射剤 １）実施例１化合物 ５ｍｇ ２）生理食塩水 １０ｍｌ 上記の混合液を高圧蒸気滅菌し、そのろ液を無菌的にバ
イアルに分注し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈
内注射剤とした。Formulation Example 4: Injection 1) 5 mg of the compound of Example 1 2) 10 ml of physiological saline The above mixture was subjected to high-pressure steam sterilization, and the filtrate was aseptically dispensed into vials and filled with nitrogen gas. Thereafter, the solution was sealed to give an intravenous injection.

【００６５】製剤例５：注射剤 実施例２化合物を使用して、製剤例４と同様にして注射
剤を製造した。Formulation Example 5: Injection An injection was prepared in the same manner as in Formulation Example 4 using the compound of Example 2.

【００６６】[0066]

【発明の効果】活性試験例で示されるとおり、本発明の
キノリン誘導体は、高いアンジオテンシンＩＩ拮抗作用
を有し、その血圧降下作用により高血圧症、肺高血圧症
や心不全などの循環器系疾患治療剤として有用であると
考えられる。さらに本発明のキノリン誘導体は高い水溶
性を有しており、種々の製剤化、特に注射剤化が容易で
あると考えられる。As shown in the activity test examples, the quinoline derivative of the present invention has a high angiotensin II antagonistic activity, and is a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as hypertension, pulmonary hypertension and heart failure due to its blood pressure lowering effect. Is considered to be useful. Furthermore, the quinoline derivative of the present invention has high water solubility, and is considered to be easy to prepare into various formulations, particularly into injections.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】２腎性高血圧ラットにベヒクル、実施例１化合
物および比較化合物をそれぞれ尾静脈内投与した場合の
収縮期血圧（SBP）の変化を示すグラフである。値は平
均値±標準誤差(n=5)。*P<0.05, **P<0.01対ベヒクル群
（Dunnett法）。FIG. 1 is a graph showing changes in systolic blood pressure (SBP) when a vehicle, a compound of Example 1, and a comparative compound are each administered to tail vein of two renal hypertensive rats. Values are mean ± standard error (n = 5). * P <0.05, ** P <0.01 vs. vehicle group (Dunnett method).

【図２】自然発症高血圧ラットにベヒクルおよび実施例
１化合物を尾静脈内投与した場合の収縮期血圧の変化を
示すグラフである。値は平均値±標準誤差(n=7)。**P<
0.01対ベヒクル群（Dunnett法）。FIG. 2 is a graph showing changes in systolic blood pressure when a vehicle and the compound of Example 1 are administered to a spontaneously hypertensive rat via the tail vein. Values are mean ± standard error (n = 7). ** P <
0.01 vs. vehicle group (Dunnett method).

【図３】モノクロタリン肺高血圧ラットにベヒクルおよ
び実施例１化合物をそれぞれ3週間反復尾静脈内投与し
た場合の平均血圧（MAP）、右心室収縮期圧（RVSP）、
右心室重量の体重比（Right vent./BW）および左心室＋
中隔重量の体重比（Leftvent.+sept. /BW）の変化を示
すグラフである。値は平均値±標準誤差(n=8-10)。*P<
0.05, **P<0.01対ベヒクル群（Dunnett法）。FIG. 3 shows mean blood pressure (MAP), right ventricular systolic pressure (RVSP) when vehicle and compound of Example 1 were repeatedly administered to a monocrotaline pulmonary hypertensive rat for 3 weeks by repeated intravenous administration, respectively.
Body weight ratio of right ventricle weight (Right vent./BW) and left ventricle +
It is a graph which shows the change of the weight ratio of septum weight (Leftvent. + Sept. / BW). Values are mean ± standard error (n = 8-10). * P <
0.05, ** P <0.01 vs. vehicle group (Dunnett method).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 (72)発明者 岡添 隆 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社内 (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社内 (72)発明者 平井 賢一 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 ウ ェルファイド株式会社開発研究所内 (72)発明者 久保 佳史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 ウ ェルファイド株式会社創薬研究所内 (72)発明者 林 一孝 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 ウ ェルファイド株式会社創薬研究所内 (72)発明者 戎 一 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 ウ ェルファイド株式会社創薬研究所内 (72)発明者 慎山 浩史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 ウ ェルファイド株式会社創薬研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC26 DD14 EE01 4C065 AA01 AA04 BB06 CC01 DD03 EE02 HH02 JJ03 KK02 KK09 LL01 PP05 PP19 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 CB05 MA04 NA14 ZA36 ZA42 ZC17──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 9/12 A61P 9/12 C07D 401/06 C07D 401/06 (72) Inventor Takashi Okazoe Yokohama City, Kanagawa Prefecture 1150 Hazawa-machi, Kanagawa-ku Asahi Glass Co., Ltd. (72) Inventor Yoshitomi Morisawa 1150 Hazawa-cho, Kanagawa-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Prefecture Inside Asahi Glass Co., Ltd. Inside the Relfide Co., Ltd. (72) Inventor Yoshifumi Kubo 2-25-1, Shodai Otani, Hirakata City, Osaka Prefecture Inside the Welphide Co., Ltd. Drug Discovery Laboratory (72) Inventor Kazutaka Hayashi, 2-chome Otani Otani, Hirakata City, Osaka Prefecture No. 1 Welphide Co., Ltd. Drug Discovery Research Laboratories (72) Ebiichi Inventor 2-25-2, Shodai Otani, Hirakata City, Osaka Prefecture No. Inside the Drug Discovery Laboratory, Wellfide Co., Ltd. (72) Inventor Hiroshi Shinyama 2- 25-1, Shodai Otani, Hirakata City, Osaka Prefecture F-term inside the Drug Discovery Laboratory, Wellfide Co., Ltd. 4C063 AA01 BB03 CC26 DD14 EE01 4C065 AA01 AA04 BB06 CC01 DD03 EE02 HH02 JJ03 KK02 KK09 LL01 PP05 PP19 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 CB05 MA04 NA14 ZA36 ZA42 ZC17

Claims (8)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式(Ｉ) 【化１】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴は同一でも異なっていてもよく、
それぞれ独立して、低級アルキル、ヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチルまたはカルボキシルを示し、
Ｒ³、Ｒ⁵は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立
して、水素原子または水酸基を示し、Ｘは炭素原子また
は窒素原子を示す。但し、上記分子中には少なくとも１
個の水酸基またはカルボキシル基が存在する。]で表さ
れるキノリン誘導体またはその医薬上許容される塩。1. A compound of the general formula (I) [Wherein, R ¹ , R ² and R ⁴ may be the same or different,
Each independently, lower alkyl, hydroxymethyl,
Represents 1-hydroxyethyl or carboxyl,
R ³ and R ⁵ may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and X represents a carbon atom or a nitrogen atom. However, at least 1
There are hydroxyl groups or carboxyl groups. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 一般式(Ｉ)において、Ｒ¹が低級アルキ
ルであり、Ｒ²とＲ⁴が同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ独立して、低級アルキルまたはヒドロキシメチル
である請求項１記載のキノリン誘導体またはその医薬上
許容される塩。2. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (I), R ¹ is lower alkyl, and R ² and R ⁴ may be the same or different and are each independently lower alkyl or hydroxymethyl. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３】 一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子で
ある請求項１または２のいずれか記載のキノリン誘導体
またはその医薬上許容される塩。3. The quinoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein X is a nitrogen atom in the general formula (I). 【請求項４】 キノリン誘導体が、N−[２−[６−[（２
−エチル−７−ヒドロキシメチル−５−メチル−３Ｈ−
イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル）メチル]キ
ノリン−２−イル]フェニル]トリフルオロメタンスルホ
ンアミド、N−[２−[６−[（２−エチル−５−ヒドロキ
シメチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピ
リジン−３−イル）メチル]キノリン−２−イル]フェニ
ル]トリフルオロメタンスルホンアミド、N−[２−[６−
[（２−エチル−６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル）メチ
ル]キノリン−２−イル]フェニル]トリフルオロメタン
スルホンアミド、N−[２−[６−[（２−エチル−５，７
−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３
−イル）メチル]キノリン−２−イル]−４−ヒドロキシ
フェニル]トリフルオロメタンスルホンアミド、N−[２
−[６−[（２−（１−ヒドロキシエチル）−５，７−ジ
メチル−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イ
ル）メチル]キノリン−２−イル]フェニル]トリフルオ
ロメタンスルホンアミドまたは、N−[２−[６−[（７−
カルボキシ−２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ
[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル）メチル]キノリン−
２−イル]フェニル]トリフルオロメタンスルホンアミド
である請求項１記載のキノリン誘導体またはその医薬上
許容される塩。4. The method of claim 1, wherein the quinoline derivative is N- [2- [6-[(2
-Ethyl-7-hydroxymethyl-5-methyl-3H-
Imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide, N- [2- [6-[(2-ethyl-5-hydroxymethyl-7-) Methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide, N- [2- [6-
[(2-ethyl-6-hydroxy-5,7-dimethyl-
3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide, N- [2- [6-[(2-ethyl-5,7)
-Dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-3
-Yl) methyl] quinolin-2-yl] -4-hydroxyphenyl] trifluoromethanesulfonamide, N- [2
-[6-[(2- (1-hydroxyethyl) -5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfone Amide or N- [2- [6-[(7-
Carboxy-2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo
[4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinoline-
The quinoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is 2-yl] phenyl] trifluoromethanesulfonamide. 【請求項５】 請求項１から４のいずれか記載のキノリ
ン誘導体またはその医薬上許容される塩を有効成分とす
るアンジオテンシンＩＩ拮抗剤。5. An angiotensin II antagonist comprising the quinoline derivative according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項６】 請求項１から４のいずれか記載のキノリ
ン誘導体またはその医薬上許容される塩を有効成分とす
る循環器系疾患の予防剤または治療剤。6. A prophylactic or therapeutic agent for circulatory diseases comprising the quinoline derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項７】 請求項１から４のいずれか記載のキノリ
ン誘導体またはその医薬上許容される塩を有効成分とす
る高血圧症、肺高血圧症または心不全の予防剤または治
療剤。7. A preventive or therapeutic agent for hypertension, pulmonary hypertension or heart failure, comprising the quinoline derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項８】 請求項１から４のいずれか記載のキノリ
ン誘導体またはその医薬上許容される塩と、医薬として
許容されうる担体とを含有してなる医薬組成物。8. A pharmaceutical composition comprising the quinoline derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.