JP2001527520A - Diagnosis of migraine with aura, depression, and anxiety resulting from an allelic variation in the dopaminergic gene - Google Patents

Diagnosis of migraine with aura, depression, and anxiety resulting from an allelic variation in the dopaminergic gene

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JP2001527520A JP51101298A JP51101298A JP2001527520A JP 2001527520 A JP2001527520 A JP 2001527520A JP 51101298 A JP51101298 A JP 51101298A JP 51101298 A JP51101298 A JP 51101298A JP 2001527520 A JP2001527520 A JP 2001527520A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安の症状によって特徴づけられる症候群を診断する方法を提供する。診断は、DRD1、DRD2、DRD3、およびDATのような１つ以上のドーパミン作動性遺伝子の変異体形態を検出する工程を伴う。症候群を処置するに有効な治療薬剤についてのスクリーニング方法および処置方法も提供される。   (57) [Summary] The present invention provides a method of diagnosing a syndrome characterized by symptoms of migraine with aura, depression, and / or anxiety. Diagnosis involves detecting a mutant form of one or more dopaminergic genes, such as DRD1, DRD2, DRD3, and DAT. Also provided are screening and treatment methods for therapeutic agents effective for treating the syndrome.

Description

【発明の詳細な説明】 ドーパミン作動性遺伝子の対立遺伝子変異に由来する、前兆を伴う片頭痛、抑鬱 、および不安の診断 関連出願の相互参照 本出願は、1996年8月22日に出願された60/024,399および1997年1月17日に出願 された60/036,091から優先権を得、これらは、すべての目的についてその全体が 参考として援用される。 技術分野 本発明は、一般的に、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安の症状に よって特徴づけられる症候群の診断および処置に関する。 背景 片頭痛は、１つのタイプの血管性頭痛である。片頭痛は、一部は、関連する視 覚および胃腸管障害を伴うかまたは伴わない、頭痛の再発性発作として特徴づけ られる。片頭痛の症状は、通常、各患者において１つのパターンをたどる。発作 は、毎日または数カ月に１回のみであり得る。無処置の発作は、数時間または数 日間さえも持続し得る。悪心、嘔吐、光恐怖症、および音恐怖症(sonophobia)が よく起こる。四肢は、冷たくそしてチアノーゼになり得、患者は感応性になり、 隔離を要求し得る。米国のみで、毎年、約1800万人の女性および570万人の男性 が、重篤な片頭痛に罹患すると推定されている。片頭痛は、職場における時間損 失の主要な原因であると考えられる。 患者の症状に基づく片頭痛の分類は、国際頭痛学会(International Headache Society)の頭痛分類委員会(Committee on the Classification of Headache)に よって提唱されている(Cephalalgia 8:1-96(1988))。この委員会は、片頭痛が、 前兆を伴わない片頭痛(以前は普通の片頭痛として知られた)、前兆を伴う片頭痛 (以前は古典的片頭痛として知られた)、および片麻痺性片頭痛(以前は合併片頭 痛として知られた)と分類することを提案する。前兆を伴う片頭痛および前兆を 伴わない片頭痛は、片頭痛の２つの最も頻繁な形態である。 家族性片麻痺性片頭痛についての遺伝子座は、第19染色体に存在することが報 告されている(Joutelら，Nature Genetics 5，40-45(1993)；Joutelら，Am．J． Hum．Genet．55，1166-1172(1994)；OphoffらGenomics 22，21-26(1994)；Ellio ttら，Ann．Neurol．39,100-106(1996))。しかし、他の形態の片頭痛疾患(例え ば、前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛)の基礎となる遺伝学的根拠 および対応する生化学的メカニズムは報告されておらず、そして異なるタイプの 片頭痛は、種類が異なるのかまたは程度のみが異なるのかは不明である。 現在、前兆を伴うかまたは伴わない片頭痛の陽性診断に利用可能である、特異 的な遺伝子テストまたは生化学テストはない。診断および処置は、現在、患者の 自己申告および症状の説明にのみ基づく。抗炎症薬、麦角、5-HT1レセプターア ゴニスト、および制吐剤のような広範囲の薬剤が、片頭痛の処置にいくらか有益 であることが報告されているが、それらの使用は、片頭痛に付随する臨床上の異 質性、薬物の副作用、および患者の申告の限界によって複雑になる(Cavinessら ，N．Engl．J．Med．302，446-450(1980)；Wilkinson，Cephalalgia 3，61-67(1 983)；Peatfield，Handbook of Clinical Neurology（Rosem編，Raven Press，N ew York，1986）173-216頁；Welch，N.E.J.M．329，1476-1483(1993)；Peroutka ，The Pharmacological Basis of Therapeutics（Hardmanら編，McGraw-Hill，N ew York，1996）487-502頁)。例えば、ドンペリドン、プロクロルペラジン、お よびメトクロプラミドのような制吐剤が、何人かの片頭痛患者に有益な効果があ るとのいくつかの報告が存在する。しかし、このような薬物が有効であり得る片 頭痛患者のサブタイプは公知でなく、そしてこれらの薬物の可能性のある副作用 が、有益性が明確に期待されない投与を減少させるので、これらの薬物は、広く 投与されておらずそして片頭痛の処置についてFDAによって承認されていない。 したがって、現在、片頭痛が効率的に診断も管理(manage)もされないと結論づけ られている(Cephalalgia 8，96(1988))。 片頭痛、不安、および抑鬱の疫学的特徴に類似性が存在する(Robinsら，Arch ．Gen．Psychiatry 41:949-958(1984)；Stewartら，JAMA 267:64-69(1992)；Ra smussenおよびEisen，J Clin Psychiatry 55:5-14(1994)；Kesslerら，Arch．Ge n．Psych．51:8-19(1994)、Marazzitiら，Biol．Psychiatr．31:125-129(1995)) 。３つのすべての疾患は、人生のある時期の一般集団の約10〜25％を苦しめ、そ して女性で男性よりも約２倍もよく起こる。３つのすべての疾患についての予防 的投薬は、亜急性に作用開始し、臨床的改善を測定するためには３〜６週間の投 与を必要とする。 片頭痛、抑鬱、および不安についての遺伝パターンおよび遺伝学的根拠の同定 は、これらの疾患の診断および処置を大いに容易にする。本発明は、この必要性 および他の必要性を満たす。 発明の要旨 １つの局面では、本発明は、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安の 症状によって特徴づけられる症候群に対する感受性について患者を診断および処 置する方法に関する。この方法は、患者における１つ以上のドーパミン作動性遺 伝子の変異体対立遺伝子を検出する工程を伴う。この症候群に関連するドーパミ ン作動性遺伝子には、DRD1、DRD2、DRD3、およびDATが挙げられる。例えば、DRD 2 NcoI A1遺伝子のホモ接合型A1対立遺伝子の存在は、ヘテロ接合型A1/A2対立遺 伝子の存在に比して症候群への増加した感受性を示し、そしてヘテロ接合型A1/A 2対立遺伝子の存在は、ホモ接合型A2/A2対立遺伝子の存在に比して増加した感受 性を示す。いくつかの方法では、変異体対立遺伝子は、DRD1、DRD2、DRD3、およ びDATの２つ以上に検出され、そして検出される各変異体対立遺伝子の存在に付 随する危険因子は、症候群への感受性を示すために組み合わされる。 本発明は、さらに、上記の症候群に罹患している患者を処置する方法を提供す る。患者は、DRD1、DRD2、DRD3、および/またはDATへのドーパミンの結合に拮抗 する、治療有効量の薬剤を投与される。このような薬剤のいくつかは、DRD4およ び/またはDRD5への特異的結合を欠く。代表的薬剤を表１に示す。いくつかの薬 剤は、血液−脳関門を透過し得ない。薬剤は、静脈内投与、経口投与、または筋 肉内投与され得る。薬剤は治療的または予防的に投与され得る。このような方法 での処置になじむ患者には、前兆を伴う片頭痛に罹患しそしてホモ接合型DRD2 N coI A1対立遺伝子を有する患者が含まれる。 別の局面では、本発明は、上記の症候群を処置するために有効な薬物について スクリーニングする方法を提供する。このような薬物は、ドーパミン作動性レセ プターまたはDATへのドーパミンの結合を拮抗する能力を決定することによって スクリーニングされる。随意に、このような薬物は、DRD4および/またはDRD5へ の特異的結合の欠如についてスクリーニングされ得る。 別の局面では、本発明は、１つ以上のドーパミン作動性遺伝子の変異体対立遺 伝子を有する患者における前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安の症状 によって特徴づけられる症候群の処置における使用のための医薬を製造するため の、DRD1、DRD2、DRD3、および/またはDATへのドーパミンの結合を拮抗する薬剤 の使用を提供する。このようなドーパミン作動性遺伝子には、DRD1、DRD2、DRD3 、およびDATが挙げられる。いくつかの適切な薬剤を表１に挙げる。いくつかの 薬剤については、血液−脳関門は、薬剤の通過に対して不透過性である。いくつ かの薬剤は、DRD4またはDRD5に結合せず、DRD1、DRD2、DRD3、および/またはDAT を拮抗する。いくつかの使用では、変異体対立遺伝子は、DRD2 NcoI A1である。 ホモ接合型A1対立遺伝子の存在は、ヘテロ接合型A1/A2対立遺伝子の存在に比し て症候群への増加した感受性を示し、そしてヘテロ接合型A1/A2対立遺伝子の存 在は、ホモ接合型A2/A2対立遺伝子の存在に比して増加した感受性を示す。した がって、ホモ接合型DRD2 NcoI A1対立遺伝子を有する患者は、症候群への比較的 高い感受性を有する。幾人かの患者では、症候群は、前兆を伴う片頭痛の症状に よって明らかにされる。いくつかの使用において、医薬は、静脈内投与、経口投 与、または筋肉内投与される。上記のいくつかの使用では、医薬品は予防的に投 与される。 別の局面では、本発明は、DRD1、DRD2、DRD3、および/またはDATへのドーパミ ンの結合を拮抗する薬剤での処置について、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/ または不安の症状によって特徴づけられる症候群に罹患している患者の感受性を 決定する方法を提供する。この方法は、患者における１つ以上のドーパミン作動 性遺伝子の変異体対立遺伝子を検出する工程を伴う。いくつかの代表的薬剤を表 １に挙げる。いくつかの薬剤については、血液−脳関門は、薬剤の通過に対して 不透過性である。いくつかの薬剤は、DRD4またはDRD5に結合せず、DRD1、DRD2、 DRD3、および/またはDATを拮抗する。このようなドーパミン作動性遺伝子には、 DRD1、DRD2、DRD3、およびDATが挙げられる。いくつかの方法では、変異体対立 遺伝子は、DRD2 NcoI Alであり、ホモ接合型A1対立遺伝子の存在は、ヘテロ接合 型A1/A2対立遺伝子の存在に比して増加した適合性を示し、そしてヘテロ接合型A 1/A2対立遺伝子の存在は、ホモ接合型A2/A2対立遺伝子の存在に比して増加した 感受性を示す。したがって、ホモ接合型DRD2 NcoI A1対立遺伝子を有する患者は 、症候群への比較的高い感受性を有する。数人の患者では、症候群は、前兆を伴 う片頭痛の症状によって明らかにされる。いくつかの方法では、薬剤は、静脈内 投与、経口投与、または筋肉内投与される。 本発明は、さらに、治療用医薬の製造のための、DRD1、DRD2、DRD3、および／ またはDATへのドーパミンの結合を拮抗する薬剤の使用を提供する。このような 使用では、患者は、患者における１つ以上のドーパミン作動性遺伝子の変異体対 立遺伝子を検出する工程を包含する方法によって、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、お よび/または不安の症状によって特徴づけられる症候群への感受性について診断 される。しばしば、変異体対立遺伝子が検出される１つ以上のドーパミン作動性 遺伝子は、DRD1、DRD2、DRD3、および/またはDATから選択される。いくつかのこ のような使用では、変異体対立遺伝子は、DRD2 NcoI A1であり、そしてホモ接合 型A1対立遺伝子の存在は、ヘテロ接合型A1/A2対立遺伝子の存在に比して症候群 への増加した感受性を示し、そしてヘテロ接合型A1/A2対立遺伝子の存在は、ホ モ接合型A2/A2対立遺伝子の存在に比して増加した感受性を示す。したがって、 ホモ接合型DRD2 NcoI A1対立遺伝子を有する患者は、症候群への比較的高い感受 性を有する。幾人かの患者では、症候群は、前兆を伴う片頭痛の症状によって明 らかにされる。患者の診断後、適切ならば、次に、DRD1、DRD2、DRD3、および/ またはDATへのドーパミンの結合を拮抗する薬剤の治療有効量が、患者に投与さ れる。いくつかの代表的薬剤を表１に挙げる。いくつかの薬剤については、血液 −脳関門は、薬剤の通過に対して不透過性である。いくつかの薬剤は、DRD4また はDRD5に結合せずに、DRD1、DRD2、DRD3、および/またはDATを拮抗する。上記の 使用のいくつかでは、薬剤は、静脈内投与、経口投与、または筋肉内投与される 。 いくつかの使用では、薬剤は予防的に投与される。 本発明は、さらに、治療、予防、または診断における使用のために、１つ以上 のドーパミン作動性遺伝子の変異体対立遺伝子を検出するための診断薬剤(例え ば、対立遺伝子特異的プローブおよびプライマー)を提供する。このようなドー パミン作動性遺伝子は、DRD1、DRD2、DRD3、およびDATから選択され得る。例え ば、いくつかの診断試薬は、DRD2のNcoI A1対立遺伝子を検出するために使用さ れる。 本発明は、さらに、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安の症状によ って特徴づけられる症候群の治療、予防、または診断における使用のための、上 記の薬剤のいずれかのような薬剤を提供する。本発明は、さらに、前兆を伴う片 頭痛の治療、予防、または診断におけるこのような薬剤の使用を提供する。 本発明は、さらに、治療、予防、または診断における使用のための診断剤を製 造するための、１つ以上のドーパミン作動性遺伝子の変異体対立遺伝子を検出す るための薬剤の使用を提供する。好ましいドーパミン作動性遺伝子は、DRD1、DR D2、DRD3、およびDATから選択される。例えば、適切な変異体対立遺伝子は、DRD 2 NcoI A1である。診断剤は、代表的には、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/ま たは不安の症状によって特徴づけられる症候群の治療、予防、または診断に使用 される。さらに、診断剤は、前兆を伴う片頭痛の治療、予防、または診断に使用 され得る。 本発明は、さらに、１つ以上のドーパミン作動性遺伝子の変異体対立遺伝子の 存在に関連する前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安の症状によって特 徴づけられる症候群の処置における使用のための医薬を製造するための、DRD1、 DRD2、DRD3、および/またはDATへのドーパミンの結合に拮抗する薬剤の使用を提 供する。いくつかのこのような使用では、変異体対立遺伝子は、DRD1、DRD2、DR D3、およびDATから選択される１つ以上のドーパミン作動性遺伝子に存在する。 いくつかのこのような使用では、変異体対立遺伝子はDRD2 NcoI A1であり、そし てホモ接合型A1対立遺伝子の存在は、ヘテロ接合型A1/A2対立遺伝子の存在に比 して症候群への増加した感受性を示し、そしてヘテロ接合型A1/A2対立遺伝子の 存在は、ホモ接合型A2/A2対立遺伝子の存在に比して増加した感受性を示す。し たがって、ホモ接合型DRD2 NcoI A1対立遺伝子を有する患者は、症候群への比較 的高い感受性を有する。何人かの患者では、症候群は、前兆を伴う片頭痛の症状 によって明らかにされる。いくつかの代表的薬剤を表１に挙げる。いくつかの薬 剤については、血液−脳関門は、薬剤の通過に対して不透過性である。いくつか の薬剤は、DRD4またはDRD5に結合せず、DRD1、DRD2、DRD3、および/またはDATを 拮抗する。いくつかの使用では、薬剤は、静脈内投与、経口投与、または筋肉内 投与される。いくつかの使用では、薬剤は予防的に投与される。 図面の簡単な説明 図1A〜1Dは、異なるDRD1、DRD2、DRD3、およびDAT対立遺伝子に対する、前兆 を伴う片頭痛を有する個体の割合を示す。 図２は、前兆を伴う片頭痛の危険因子分析を示す。 詳細な説明 Ｉ．一般原理 本発明は、前兆(aura)を伴う片頭痛(migraine)、抑鬱(depression)、および/ または不安(anxiety)の症状またはこれらに対する感受性によって特徴づけられ る症候群(mada)(これは、少なくとも一部が、１つ以上のドーパミン作動性遺伝 子の変異に起因する)またはそれへの感受性を診断および処置する方法を提供す る。これらの方法は、ドーパミン作動性遺伝子DRD1、DRD2、DRD3、およびDATの 変異が、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安への増加した感受性に関 連するという見識を一部前提とする。 DRD1、DRD2、およびDRD3は、ドーパミンが一次神経伝達物質であるようである ５つのＧタンパク質カップリングレセプター(DRD1〜DRD5)のうちの３つである。 O'Dowdら,「Dopamine Receptors」Handbook of Receptors and Channels(Peroutka 編，CRC Press，Boca Raton，1994)。DRDIは、イントロンのない遺伝子によって コードされ(Dearryら，Nature 347:72-76(1990)；Zhouら，Nature 347:76-80(19 90)；Sunaharaら，Nature 347:80-83(1990))、そして尾状核、側坐核および嗅結 節で最も豊富に発現される。DRD1受容体は、神経伝達物質放出を調整する シナプス前オートレセプターとして作用すると考えられる。 DRD2遺伝子は、６つのイントロンを含む約270kbの長さを有し、イントロンの 最初のものが遺伝子の約200kbを占める。2500bpのcDNA配列が報告されており、 これは、いくつかのフランキング配列を含む。Grandyら，Proc．Natl．Acad．Sc i．86，9762-9766(1989)。DRD2は、片頭痛の病因で主要な役割を果たすと考えら れる多くの解剖学的位置に局在する。最も高い密度のDRD2は、黒質および大脳基 底核である。黒質では、DRD2は、ドーパミン放出を調整するシナプス前オートレ セプターとして作用する(Mengodら，Neurochem．Int．20，33S-43S(1992))。さ らに、ドーパミンレセプターは、片頭痛の病因で重要であると考えられる血管床 (例えば、大脳動脈に)直接見出された。例えば、ドーパミンレセプターは、片頭 痛の頭痛成分で主要な役割を果たすと考えられる神経性炎症の部位の軟膜血管(p ial vessel)(Oudartら，Arch．Int．Pharmacodyn．252，196-209(1981)；Edvins sonら，Br．J．Pharmac．85，403-410(1985))に見出された(Moskowitz，Trends Pharmacol．Sci．13，307-311(1992))。DRD2はまた、末梢および/または中枢交 感神経系に位置する。DRD2はまた、シナプス前ノルアドレナリン作動***感神経 節に位置し、ここで、DRD2は、交感神経末端からの放出を阻害するために作用す る(Clarkら，Acta Endocrjne.，Suppl．21688，75-81(1978)；Zieglerら，Clin ．Pharmacol．Ther．25，137-142(1979)；Mercuro，Eur．J．Cljn．Pharmacol． 27，671-675(1985)；Montastrucら，Eur．J．Pharmacol．166，511-514(1989)) 。 DRD3遺伝子は、DRD2遺伝子と高度の配列同一性を有する(O'Dowdら，Handbook of Receptors and Channels:G Protein-coupled Receptors（Peroutka，S.J．編 ）95-123(CRC Press，Boca Raton，1994)；Sokoloffら，Nature 347:146-151(19 90))。DRD2と同様に、DRD3レセプターは、シナプス後レセプターおよびドーパミ ン放出を阻害するオートレセプターの両方として作用する(Tangら，J．Pharmaco l．Exp．Ther．270:475-476(1994))。DRD3の発現は、脳の辺縁野に見出され(Men godら，Neurochem．Int．20:33S-43S(1992)；Sokoloffら，Nature 347:146-151( 1990))、DRD3が、認識機能、感情機能、および内分泌機能に関連し得ることを示 唆する。DRD2と相互作用するほとんどの薬物はまた、DRD3と類似の親和 性で相互作用する(Sokoloffら，Nature 347:146-151(1990))。しかし、発現され たDRD3レセプターの密度は低く、DRD2の密度の約１％と推定される(Acciliら，P roc．Natl．Acad．Sci．93:1945-1949(1996))。 ドーパミン輸送体(DAT)遺伝子は、ドーパミンの放出および再取り込みの量を 調整するドーパミン経路における重要な調節タンパク質である(Shimadaら，Scie nce 254:576-577(1991))。 ドーパミン作動性遺伝子DRD1、DRD2、DRD3、およびDATの変異体対立遺伝子は 、おそらく、増加したドーパミン作動性伝達の結果として、前兆を伴う片頭痛、 抑鬱、および/または不安への増加した感受性を引き起こす。前兆を伴う片頭痛 におけるドーパミン作動性遺伝子の提案された役割は、この疾患のいくつかの臨 床的特徴に一致する。例えば、悪心および/または嘔吐は、おそらくドーパミン 刺激である片頭痛の共通の特徴である。胃運動の変化(gastrokinetic changes) 、低血圧、および他の自律神経系の変化は、ドーパミン作動性神経伝達における 障害に一致するさらなる片頭痛症状である。提唱されたメカニズムはまた、これ までの、片頭痛患者におけるドーパミンアゴニストに対する誇張された自律神経 応答の報告に一致する。例えば、アポモルフィンは、片頭痛の症状、ならびに悪 心、嘔吐、あくび、低血圧、および失神という関連現象を誘導することが報告さ れている(DelZompoら，Headache35，222-224(1995))。II ．ドーパミン作動性遺伝子における多型の分析 以下に記載の診断および処置の方法は、通常、遺伝子DRD1、DRD2、DRD3、およ び/またはDATにおける多型に関する個体の遺伝子型の知識を必要とする。前兆を 伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安と相関する、これらの遺伝子のそれぞれ における例示的な多型は、その検出方法と同様に、実施例に記載される。詳細に は、これらの多型には以下が挙げられる：Cichonら，Hum．Mol．Genet．3:209-2 09(1994)に記載されるような、BlおよびB2と命名された対立遺伝子を有するDRDl の5'非翻訳領域におけるＡ→Ｇ多型；NcoI A1およびNcoI A2と命名された対立遺 伝子を有するDRD2のコドン313でのＣ→Ｔ多型(Sarkerら，Genomics 11:8-14(199 1))；A1およびA2と命名された対立遺伝子を有するDRD3における開始コドン から25bp下流でのＡ→Ｇ置換(Rietschelら，Psychiatr．Res．46:253-259(1993) )；ならびに９および10と命名された対立遺伝子を有するDATの3'非翻訳領域での 多型40bpリピート(Vandenberghら，Genomics 14:1104-1106(1992))。DRD2 TaqI A1対立遺伝子(Noble，Science & Medicine 3，52-61(1996))は、DRD2 NcoI A1と 連鎖不平衡にあることが公知であり、これは、DRD2 NcoI A1と類似の方法で診断 方法に使用され得ることが予期される。 前兆を伴う片頭痛、不安、および/または抑鬱と相関するDRD1、DRD2、DRD3、 およびDAT遺伝子の他の変異体形態は、以下のように同定され得る。第１の工程 は、これらの遺伝子の１つにさらなる多型部位を同定することである。このよう な多型部位は、個体集団においてこれらの遺伝子を比較配列決定することによっ てまたは公表された文献およびデータベースからのいずれかで同定され得る。例 えば、DRD2遺伝子におけるいくつかのさらなる多型部位は公表されており、イン トロン２内のTaq1B、1105位のFokI B、3208位のHphI、3413位のC311S、3420位の NcoI、および3'非翻訳領域内のTaqIAが含まれる。(ゲノムDNA中の残基は、ゲノ ムDNAとcDNAが最大限に整列される場合、cDNA中の対応するヌクレオチドと同じ 番号を割り当て、そしてcDNA中のヌクレオチドは、Dal Toso，EMBO J．8，4025- 2034(1989)の規定に従って番号を付ける)。多型の位置およびその多型形態の性 質を同定すると、ある集団における多型形態のタイプと、前兆を伴う片頭痛、抑 鬱、および/または不安の存在または不在との間の相関が行われる。随意に、相 関は、同じ遺伝子の２つ以上の多型の組み合わせに関して決定され得る。例えば 、NcoI A1対立遺伝子を有する個体は、FokI多型のA1およびA2対立遺伝子をそれ ぞれ有する２つのクラスにさらに分割される。したがって、例えば、NcoI A1/Fo kI A1遺伝子型が、NcoI A1/FokI A2遺伝子型より、前兆を伴う片頭痛に顕著によ り強く相関するかどうかを決定し得る。 変異体遺伝子は、例えば、配列決定、対立遺伝子特異的増幅(Gibbs，Nucleic Acid Res．17，12427-12448(1989))、制限酵素分析、対立遺伝子特異的プローブ ハイブリダイゼーションアッセイ(Saikiら，Nature 324，163-166(1986))、また は一本鎖コンホメーション分析(Oritaら，Proc．Natl．Acad．Sci．86，2766-27 70(1989))によって検出され得る。例えば、NcoI A1およびA2対立遺伝子は、 NcoI消化によって区別され得る。A2対立遺伝子のみが切断される。対立遺伝子特 異的プローブおよびプライマーのような、変異体対立遺伝子を検出するために使 用される試薬は、診断試薬としてパッケージされ得る。診断試薬は、mada症候群 またはその症状の診断における使用についての適切性を示す標識を有し得る。III ．感受性分析 本発明のデータは、患者におけるDRD1、DRD2、DRD3、および/またはDAT遺伝子 の分析が、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安に対する感受性の尺度 として使用され得ることを示す。例えば、DRD2のNcoI A1対立遺伝子の一方また は両方のコピーの検出は、患者における前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/また は不安に対する増加した感受性を示し、そして両方のコピーの検出は、一方のコ ピーに比して増加した感受性を示す。DRD1 B1の一方または両方のコピーの検出 は、ホモ接合型DRD1 B2に比して、前兆を伴う片頭痛の増加した危険性を示す。 ホモ接合型DRD3 A2の検出は、ホモ接合型またはヘテロ接合型DRD3 A1に比して、 前兆を伴う片頭痛の増加した危険性を示す。ホモ接合型DAT 10の検出は、ヘテロ 接合型DAT 10/9およびおそらく9/9遺伝子型に比して、前兆を伴う片頭痛の増加 した危険性を示すが、後者は、本発明の分析に包含されているためには不十分な 頻度で生じる。 任意の１つの変異体対立遺伝子を有する個体がmada症候群を発現する確率は低 い(20％を越えない)が、個々の確率は相加様式で組み合わさる。mada症候群に関 連する各変異体対立遺伝子の存在は、実施例に記載のように、確率に関連する危 険因子を割り当てられ得る。図２は、存在する危険因子の数の関数として、前兆 を伴う片頭痛を有する個体の割合を示す。いずれのドーパミン作動性危険因子も 有さない個体は、mada症候群の症状を有さず、そして５つのすべてのドーパミン 作動性危険因子を有する個体の約75％が、mada症候群の症状を有することが理解 され得る。１〜４つの危険因子を有する個体は、存在する危険因子の数に関して 、mada症候群の症状の中程度の頻度を示す。 mada症候群の危険性に関連する変異体形態を有する、上記のドーパミン作動性 遺伝子以外の他の遺伝子がおそらく存在する。このような遺伝子の変異体形態の 存在は、検出され得、そしてドーパミン作動性遺伝子の分析と類似の様式で症候 群に対する感受性の確率と相関され得る。ドーパミン作動性遺伝子と他の遺伝子 との組み合わせ統計学的分析は、診断の的中率をなおさらに増加させる。 分析は、mada症候群を生じる共通の遺伝学的基礎を有する患者のサブセットを 同定することに有用である。このような患者は、以下に論じるようにドーパミン 作動性遺伝子のアンタゴニストでの処置になじみやすい。このようなアンタゴニ ストでの処置は、症候群を有する患者と同様な症状を示す他の患者では、異なる 遺伝的基礎のため、効果的ではないかもしれない。この分析はまた、前兆を伴う 片頭痛を、前兆を伴わない片頭痛および類似の症状を示し得る他の疾患(例えば 、脳卒中)と区別することに有用である。すなわち、mada症候群について高い数 の危険因子を有する患者は、前兆を伴わない片頭痛または脳卒中の危険よりも、 前兆を伴う片頭痛の危険がより高い。IV ．処置の方法 本発明は、さらに、mada症候群に罹患しているかまたは感受性である患者を処 置する方法を提供する。これらの方法では、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/ または不安の症状を有するかまたは感受性である患者は、１つ以上のドーパミン 作動性遺伝子DRD1、DRD2、DRD3、およびDATに対するアンタゴニストの治療有効 量で処置される。このような用量は、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または 不安の症状を予防、停止、または検出可能に緩和するために十分である。用量は 、予防的にまたは治療的に投与され得る。用量はまた、その症状を明瞭に表現で きないが疾患に関連するドーパミン作動性遺伝子の１つ以上の変異体形態を有す ることが知られている小児患者または障害者の患者に投与され得る。 一般に、ドーパミン作動性タンパク質へのアンタゴニストの結合が強いほど、 その効力は大きい。Glaxo Wellcome製造のブプロプリオン(2-tert-ブチルアミノ -3'-クロロプロピオフェノンヒドロキシド)は、DATアンタゴニストの一例である 。DRD2アンタゴニストおよび適切な投与量の一覧を表１に提供する。これらのア ンタゴニストの多くはまた、DRD2に最も密接に関連する他のドーパミン作働性レ セプター(特に、DRD3およびDRD4)に結合する。DRD2アンタゴニストとしては、フ ェ ノチアジン類(クロルプロマジン、フルフェナジン、プロクロルペラジン、プロ メタジン、チオリダジン、およびトリフルオペラジン)、ブチロフェノム類(ドロ ペリドール、ハロペリドール、ピモジド、スピペロン)、チオキサンチン類(クロ ルプロチキセン、チオチキセン)、および他の薬物(例えば、クロザピン)が挙げ られる。いくつかのアンタゴニストは、血液−脳関門を横断し得、したがって、 中枢および末梢の両方のドーパミン作動性レセプターを拮抗し得る。ドンペリド ンのような他のアンタゴニストは、血液−脳関門を横切らず、したがって、末梢 レセプターのみを拮抗する。ドンペリドン、メトクロプラミド、クロルプロマジ ン、プロクロペラジン、およびフルナラジンのようないくつかの薬剤は、ある片 頭痛患者を処置することにいくらかの価値を有することが、以前に報告されてい る。しかし、作用メカニズムは知られておらず、これら薬剤が、前兆を伴う片頭 痛ならびにドーパミン作動性遺伝子DRD1、DRD2、DRD3、DRD4、およびDATのうち の１つ以上の変異体形態を有する片頭痛患者のサブセットへの投与に最も適切で あることは認識されていなかった。 アンタゴニストは、症候群の処置における使用のための医薬を製造するために 使用され得る。アンタゴニストは、薬学的キャリアとともに混合され得、薬学的 キャリアは、患者にアンタゴニストを送達するために適切な任意の適合可能な非 毒性物質であり得る。滅菌水、アルコール、脂肪、ワックス、および不活性固体 がキャリアとして使用され得る。薬学的に受容可能なアジュバント、緩衝化剤、 分散化剤なども、薬学的組成物に組み込まれ得る。薬学的組成物中の活性薬剤の 濃度は、幅広く変化し得、すなわち、約0.1重量％以下、通常は少なくとも約１ 重量％から20重量％程度またはそれ以上であり得る。医薬は、静脈内、筋肉内、 皮下、鼻内、皮膚に、坐剤によって、吸入によって、または経口によって投与さ れ得る。非経口投与可能な組成物を調製する方法は、例えば、Remjngton's Phar maceutical Science(第15版，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania ，1980)(その全体がすべての目的について参考として援用される)においてより 詳細に記載される。 経口投与については、活性成分は、固体投与形態(例えば、カプセル剤、錠剤 、および粉剤)または液体投与形態(例えば、エリキシル剤、シロップ剤、および 懸 濁液)で投与され得る。活性成分は、不活性成分および粉末化されたキャリア(例 えば、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、スターチ、セルロ ースもしくはセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サ ッカリンナトリウム、タルカム、炭酸マグネシウムなど)とともにゼラチンカプ セル中にカプセル化され得る。所望の色、味、安定性、緩衝能、分散、または他 の公知の所望され得る特徴を提供するために添加され得る追加の不活性成分の例 は、赤色酸化鉄、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、食用白 色インクなどである。同様の希釈剤が、圧縮錠剤を製造するために使用され得る 。錠剤およびカプセル剤の両方ともが、数時間にわたって薬物の連続放出を提供 するための持続放出生成物として製造され得る。圧縮錠剤は、何らかの不快な味 覚をマスクしそして大気から錠剤を保護するために糖コーティングまたはフィル ムコーティングされ得、あるいは胃腸管での選択的崩壊のために腸溶性コーティ ングされ得る。経口投与用の液体投与形態は、患者の受容を増加させるために着 色剤および香味剤を含み得る。Ｖ．スクリーニング薬物 本発明は、さらに、症候群の処置のためのDRD1、DRD2、DRD3、および/またはD ATの新規アンタゴニストについてスクリーニングする方法を提供する。可能性の ある薬剤が、随意にドーパミンとの競合において、ヒトDRD1、DRD2、DRD3、また はDATへの特異的結合(Kd＜μM)についてスクリーニングされる。好ましい薬剤は 、10nM以下のKdで結合し、したがって通常約10mg/患者の用量で使用され得る。 レセプター結合アッセイは、クローニングされそしｔ発現させたヒトレセプター または死後のヒト組織に位置するヒトレセプターを使用して、IsonおよびPerout ka，Cancer Treatment Reports 70，637(1986)；PeroutkaおよびSnyder，Am．J ．Psychiatry 137，12(1980)に記載されるように行われ得る。いくつかの薬剤は 、少なくとも１つのドーパミン作動性レセプターDRD4またはDRD5への特異的結合 の欠如についてスクリーニングされる。薬剤はまた、副作用を最小にするために 、他のレセプターへの特異的結合の欠如についてスクリーニングされ得る。例え ば、α-アドレナリン作動性レセプターへの結合の欠如は、起立性低血圧の副作 用を 最小にする。好ましい薬剤は、約24時間の血清半減期を有し、そして投与の約15 〜60分以内にピークの血漿レベルに達し得る。 実施例 前兆を伴う片頭痛とドーパミン作動性遺伝子との間の相関関係 この実施例は、コントロール、前兆を伴わない片頭痛(MO)、およびMWA個体に おける、５つのすべてのドーパミンレセプター遺伝子(DRD1、DRD2、DRD3、DRD4 、およびDRD5)およびDAT遺伝子における対立遺伝子変異体の分析を記載する。 Ａ．方法 １．被験体 医師の推薦によって本研究のための被験体を同定した。個体を、国際頭痛学会 (IHS)によって確立されたMOおよ哉4WAについての診断基準(Cephalalgia 8，1-96 (1988))を使用して評価した。片頭痛のIHS定義における基準のそれぞれについて 生涯での有無を決定した。面接を、医師、看護婦、および/または訓練された面 接官によって行った。すべての面接官を、IHS基準の使用において本発明者らに よって訓練し、そしてすべての臨床データを同じ神経学者によって再調査した。 コントロール群の個体は、(直接面接に基づいて)片頭痛についてのIHS基準に適 合せず、そして主として片頭痛を有する個体の罹患していない配偶者であった。 インフォームドコンセントを得、そしてDNA試料を収集した。すべての臨床デー タを、遺伝子型データとは独立して得た。研究参加者の平均年齢は、53±1歳で ある。年齢、性別、民族起源のいずれに関しても３つの研究群間に偏りは観察さ れなかった。 ２．遺伝子型決定 35歳以上の関連のない個体からの合計246のDNA試料を分析した(115コントロー ル個体；77 MO個体；54MWA個体)。ゲノムDNAを、Puregene DNA単離キット(Gentr a Systems，Research Triangle Park，North Carolina)を使用して単離した。遺 伝子型を、臨床状態をブラインドにした２名の個体によって独立してスコア付 けした。 ３．DRD1 、DRD2、DRD3、およびDRD5 DRD1、DRD2、DRD3、およびDRD5を、以下のように増幅した。簡単にいえば、40 ngのゲノムDNAを、１×Perkin Elmer PCR増幅緩衝液、400μMの各dNTP、0.5U Ta qGoldポリメラーゼ(Perkin Elmer，Foster City，CA)、および１μMのプライマ ーを含む10μLの溶液中で増幅させた。酵素を、94℃で10分間の最初のインキュ ベーションで活性化し、次いで94℃で20秒間の変性、63℃で１分間のアニーリン グ、72℃で30秒間の伸長での増幅の14サイクル(各アニーリング工程について0.5 ℃および３秒減少させた)、ならびに94℃で30秒間の変性、56℃で30秒のアニー リング、および72℃で１分間の伸長のさらなる40サイクルを行った。増幅後、２ ×制限酵素緩衝液および４Uの適切な制限酵素を含む10μLの溶液を、増幅反応物 に直接添加し、そして37℃で４時間以上インキュベートした。消化産物を、1.5 ％SFRアガロースゲル(Amresco，Solon，OH)上で分離した。各マーカーの増幅に 使用したプライマー、遺伝子型を区別するために使用した制限酵素、および各対 立遺伝子の予測されるサイズを、表２に挙げる。 ４．DRD4 DRD4遺伝子型を、10μLの１×ThermoPol緩衝液(New England Biolabs)、400uM dNTP、１uMの各プライマー(表２を参照)、および0.2U Vent（exo-）Polymerase 中で50ngのゲノムDNAを増幅させることによって評価した。増幅は、98℃で１分 間の変性および70℃で５分間のアニーリング/伸長の35サイクルからなった。増 幅産物を、1.2％アガロースゲル上で分析した。 ５．DAT DAT遺伝子型を、0.5μMの蛍光標識したdUTP(Applied Biosystems，Foster Cit y，CA)の存在下で40ngのゲノムDNAを増幅させることによって評価した。反応を 、94℃で１分間の変性および72℃で１分間のアニーリング/伸長の35サイクルに よって進行させた。増幅産物を、６％ポリアクリルアミドゲルを使用してABI 37 3配列決定機で分析した。分析をこれまでに記載されたように行った(Vandenberg hら，Mol．Brain Res．15，161-166(1992)；Doucette-StammらGenet．Epidemio l．12，303-308(1995))。 Ｂ．結果 １．DRDI 5 ’UTR B1およびB2対立遺伝子頻度 DRD1遺伝子の5'非翻訳領域におけるＡ→Ｇ多型が記載されている(Cichonら，H um．Mol．Genet．3，209-209(1994))。本研究のデータセット(n=246個体)におい て、DRD1 B1対立遺伝子頻度は0.37であり、そしてB2対立遺伝子頻度は0.63であ る。これらの値は、白色人種で報告されたDRD1 B1およびB2対立遺伝子頻度と類 似している(同上)。全体のデータセットにおいて、16％の個体がB1/B1遺伝子型 を有し、41％がB1/B2遺伝子型を有し、そして43％がB2/B2遺伝子型を示す。 MWAとDRD1 B1対立遺伝子との関連は、遺伝子型分布の分析で明らかである(表 ３)。コントロール群とMOを有する個体との間の遺伝子型分布に有意差は観察さ れない。データセット中のB2/B2遺伝子型は、コントロール個体およびMOを有す る個体より、MWAを有する個体において有意に頻度が低い(28％)(χ2=6.28；p＜0 .006)。MWAは、B2/B2個体の14％、B1/B2個体の26％、およびB1/B1個体の31％に 観察される(図1A)。 DRD1 B1よびB2対立遺伝子頻度もまた被験体の各亜群で決定した。類似の対 立遺伝子頻度を、コントロール群およびMOを有する個体の両方で観察する。対照 的に、MWAを有する個体は、コントロール群(χ2=6.71；p＜0.01)またはMOを有す る個体(χ2＝3.91；p＜0.02)のいずれよりもDRD2 B1対立遺伝子の有意に大きい 頻度を有する(0.47)。 ２．DRD2 NcoI A1 およびA2対立遺伝子頻度 DRD2遺伝子中のアミノ酸313でのサイレント変異を生じるＣ→Ｔ多型が記載さ れている(Sarkarら，Genomics 11，8-14(1991))。本研究のデータセットにおい て、DRD2 NcoI A1対立遺伝子頻度は0.73であり、そしてA2対立遺伝子頻度は0.27 である。これらの値は、北米集団で報告されたDRD2 NcoI対立遺伝子頻度と同様 である(同上)。全体のデータセットにおいて、54％の個体がA1/A1遺伝子型を有 し、37％がA1/A2遺伝子型を有し、そして８％がA2/A2遺伝子型を示す。 MWAとDRD2 A1対立遺伝子との関連は、遺伝子型分布の分析で明らかである(表 ４)。コントロール群とMOを有する個体との間の遺伝子型分布に有意差は観察さ れない。データセット中のA1/A1遺伝子型は、コントロール個体およびMOを有す る個体より、MWAを有する個体において有意に頻度が高い(69％)(χ2=5.50；p＜0 .01)。MWAは、A2/A2個体の５％、A1/A2個体の17％、およびA1/A1個体の28％で観 察される(図1A)。 DRD2 NcoI A対立遺伝子頻度もまた被験体の各亜群で決定した(表５)。類似の 対立遺伝子頻度を、コントロール群およびMOを有する個体の両方で観察した。対 照的に、前兆を伴う片頭痛を有する個体は、コントロール群または前兆を伴わな い片頭痛を有する個体のいずれよりもDRD2 A1対立遺伝子の有意に大きい頻度を 有する(0.83)。 ３．DRD3 A1 およびA2対立遺伝子頻度 DRD3レセプターのＮ末端部分中の９位でのグリシン→セリン置換を生じる多型 を分析した(Lannfeltら，Psychiatr．Genet．2，249-256(1992))。多型は、開始 コドンから25bp下流でのＡ→Ｇ置換からなり、BalIの制限部位を生じる。この多 型は、細胞膜へのレセプター挿入において役割を果たすと仮定されている(Reits chelら，Psychiatr．Res．46，253-259(1993))。 全体のデータセットにおいて、DRD3 A1対立遺伝子頻度は0.62であり、そしてA 2対立遺伝子頻度は0.37である。これらの値は、これまでの研究で報告されたDRD 3対立遺伝子頻度と同様である(同上)。全体のデータセットにおいて、37％の個 体がA1/A1遺伝子型を有し、50％がA1/A2遺伝子型を有し、そして12％がA2/A2遺 伝子型を示す。 コントロール群とMOを有する個体との間の遺伝子型分布に有意差は観察されな かった(表５)。しかし、データセットにおけるDRD3 A2/A2遺伝子型は、コントロ ール個体およびMOを有する個体よりもMWAを有する個体(20％)で有意に頻度が高 い（χ2=4.32；p＜0.02)。MWAは、A1/A1個体の22％、A1/A2個体の19％、およびA 2/A2個体の37％において観察される(図1C)。DRD3 A2対立遺伝子頻度は、コント ロールおよびMO個体の両方と比較してMWAで増加している。しかし、この差は、 統計学的有意に達しない。 ４．DRD4 対立遺伝子頻度 DRD4遺伝子は、レセプターの第３の細胞質ループに、２〜８重のリピート単位 の範囲にある48bp配列を含む(Van Tolら，Nature 358，149-152(1992))。本研究 のデータセットにおいて、246個体のうちの238について遺伝子型を得た。観察さ れた対立遺伝子頻度分布は、北米集団で報告されたDRD4対立遺伝子頻度と同様で ある(同上)：２リピート(n＝38；0.08対立遺伝子頻度)、３リピート(n＝26；0.0 5)、４リピート(n＝310；0.65)、５リピート(n＝１；＜0.01)、および７リピー ト(n＝101；0.21)。本研究のデータ七ットでは、106個体(45％)が最も一般的な 遺伝子型(すなわち、4/4)を示すが、91個体(38％)は少なくとも１つの７対立遺 伝子を有する(表６)。 コントロール群、MOを有する個体およびMWAを有する個体の間で遺伝子型分布 に有意差は観察されない(最も一般的な遺伝子型のデータを表６にまとめる)。MW Aは、７対立遺伝子を有する個体の21％および７対立遺伝子を有さない個体の23 ％で観察される。コントロール群、MOを有する個体、およびMWAを有する個体に おいて、同様な対立遺伝子頻度が観察される(表６)。 ５．DRD5 A1 およびA2対立遺伝子頻度 本研究のデータセットにおいて、DRD5 A1対立遺伝子頻度は0.68であり、そし てA2対立遺伝子頻度は0.32である。これらの値は、北米集団で報告されたDRD5対 立遺伝子頻度と同様である(Sommeretら，Hum．Genet．92，633-634(1993))。全 体のデータセットにおいて、47％の個体がA1/A1遺伝子型を有し、43％がA1/A2遺 伝子型を有し、そして10％がA2/A2遺伝子型を示す。 コントロール群、MOを有する個体およびMWAを有する個体の間で遺伝子型分布 に有意差は観察されなかった(表７)。MWAは、A1/A1個体の22％、A1/A2個体の23 ％、およびA2/A2個体の16％において観察される。コントロール群、MOを有する 個体、およびMWAを有する個体において、同様な対立遺伝子頻度が観察される(表 ７)。 ６．DAT 9 およびDAT 10対立遺伝子頻度 DAT遺伝子中の3'非翻訳領域の多型40bpリピートが同定されている(Vandenberg hら，Genomics 14，1104-1106(1992))。全体のデータセットにおいて、DAT9対立 遺伝子頻度は0.22であり、DAT 10対立遺伝子頻度は0.77であり、そしてさらにま れな対立遺伝子は0.01の頻度を有する。これらの値は、これまでの研究で報告さ れたDAT対立遺伝子頻度と同様である(同上)。全体のデータセットにおいて、35 ％の個体が9/10遺伝子型を有し、そして59％が10/10遺伝子型を示す。より少な い頻度のDAT遺伝子型多型は以下の通りである：9/9(n＝11)、1/2(n＝2)、および 2/8(n＝1)。14個体(5.7％)のみがより少ない頻度のこれら遺伝子型を有するので 、これらの個体は本研究で独立して分析しなかった。 コントロール群とMOを有する個体との間で遺伝子型分布は有意差は観察されな かった。MWAと10/10遺伝子型との関連は、本研究で観察される(表８)。MWAは、9 /10個体の13％および10/10個体の25％において観察される(図1D)。10/10遺伝子 型頻度は、コントロール被験体(38％；χ2＝4.46；p＜0.02)およびMO群(40％； χ2＝4.41；p＜0.02)における9/10遺伝子型頻度と比較してMWA群(69％)で有意に 高い。MWA群における10/10遺伝子型頻度が、コントロール群とMO群との組合せに おける9/10遺伝子型と比較される場合、より高いレベルの統計学的有意性が観察 される(39％；χ2＝6.46；p＜0.006)。 ７．対立遺伝子の「危険因子」評価 危険因子分析は、心臓血管疾患の評価および管理への重要なアプローチである ことが判明している(Kannel，Hosp．Pract．25，119-130(1990)；Wilson，Am．J ．Hypertens．7，7S-12S(1994)；Hancock，Scientific American Medicine（Dal e，D.C.およびFederman，D.D.編）1-12(Scientific American，Inc.，New York ，1995)。MWAに対して危険因子分析の原理を適用して、データの分析を、MWAと の独立した関連を示す対立遺伝子変異体に基づいて行った。この分析の目的は、 相加および/または相乗効果が、MWAに関してドーパミン作動性遺伝子間に存在す るかどうかを決定することであった。 本研究のデータに基づいて、ドーパミン作動性遺伝子内の同じ分子位置での別 の遺伝子型と比較して、MWAに対して増加した感受性と独立して関連する、以下 の５つの特定の対立遺伝子「危険因子」を同定した：DRD1 B1/B1またはB1/B2遺伝 子型、DRD2 A1/A1遺伝子型、DRD2 A1/A2遺伝子型、DRD3 A2/A2遺伝子型、および DAT 10/10遺伝子型。関連の強さは異なる遺伝子の間で異なったが、MWAについて の「危険因子」プロフィールを開発する最初の試みは、１つの例外(DRD2 A1対立遺 伝子)を除いて、それぞれの対立遺伝子「危険因子」に等しい重みを割り当てた。M WAの頻度が、個体に存在するDRD2 A1対立遺伝子の数に関連するようである(表４ )ので、DRD2 A1/A1遺伝子型を有する個体に、危険因子「２」を割り当てた。 対立遺伝子「危険因子」の数を、本研究における各個体について決定した(すな わち、１個体当たり０〜５のドーパミン作動性対立遺伝子「危険因子」)。次いで 、MWAの頻度を、各対立遺伝子「危険因子」群で決定した。図２にまとめるように 、MWAは、「危険因子」を有さない個体(n＝6)の０％、１つの「危険因子」を有する 個体(n＝19)の11％、２つの「危険因子」を有する個体(n＝69)の14％、３つの「危 険因子」を有する個体(n＝92)の18％、４つの「危険因子」を有する個体(n＝56)の3 9％、および５つすべてのドーパミン作動性対立遺伝子「危険因子」を有する個体( n＝4)の75％に存在した。 最後に、０、１、または２つの対立遺伝子「危険因子」を有する個体対４または ５つの対立遺伝子「危険因子」を有する個体でMWA頻度を決定した。４または５つ の対立遺伝子「危険因子」を有する個体(42％)は、０、１、または２つの対立遺伝 子「危険因子」を有する個体(13％)より、MWAの有意に大きな発生率を有する(χ2 ＝16.67；p＜0.00002)。 II．共存性片頭痛、不安、および抑鬱とDRD2 NcoI対立遺伝子との関連 疫学的研究では、片頭痛の臨床診断は、共存性(comorbid)不安および抑鬱の危 険性を有意に増加させる。しかし、これらの疾患はすべて、おそらく多因子性で あるので、特定の遺伝子座がこれらの症状の１つと相関し得るという事実は、そ の遺伝子座がこれらの症状の他のものと関連することを必ずしも意味しない。こ の実施例は、ドーパミン作動性遺伝子の変異体形態が、抑鬱および不安と相関す るかどうか、ならびに前兆を伴う片頭痛と相関するかどうかをテストする。 Ａ．方法 本研究に記載したデータは、片頭痛の遺伝子分析について最初に開発された臨 床遺伝学リレーショナルデータベース(Peroutka&Howell，Towards Migraine 200 0，Amsterdam，Elsevier Science B.V.，1996，35-48頁)に由来する。可能性の ある被験体を、医師または自己申告によって同定した。被験体を、片頭痛につい ての半ば体系化された面接を使用して評価した。片頭痛の評価を、神経学者およ び/または訓練を受けた面接官によって行った。MWAを伴う片頭痛の国際頭痛学会 (IHS)の定義(Cephalalgia 8:1-96(1988))における基準のそれぞれについて生涯 の有無を決定した。 the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV（DSM-IV） （Diagnostic and Stastical Manual of Mental Disorders.第４巻(Washington ，DC，American Psychiatric Association，1994)，317-391頁および393-444頁 ）の基準を含むように改変された、the Structured Clinical Interview for DS M-III-R（SCID）(Spitzerら，Arch Gen Psychiatr 1992;49:624-629)に基づく半 ば体系化された面接を使用して、片頭痛について面接した同じ個体において不安 および抑鬱障害を評価した。面接は、全般性不安障害(GAD)、恐怖症、恐慌発作 、恐慌性障害、強迫性障害(OCD)、および大鬱病のDSM-IVに基づく診断を確立す るために適切である質問を含んでいた。面接を、医師または訓練を受けた精神医 学 看護婦によって行った。診断には、少なくとも３名の医師の一致を必要とした。 ゲノムDNAを、Puregene DNA単離キット(Gentra Systems，Research Triangle Park，North Carolina)を使用して単離した。DRD2 NcoI多型の遺伝子型決定を、 以前に記載されたプライマーを使用して行った(Sarkarら，Genomicsll，8-14(19 91))。簡単にいえば、40ngのゲノムDNAを、１×Perkin Elmer PCR増幅緩衝液、4 00μMの各dNTP、0.5U TaqGoldポリメラーゼ(Perkin Elmer，Foster City，CA)、 ならびに１μMのプライマーDRD2.35(ATCCTGCAGCCATGG)およびDRD2.38(ATTGTCCGG CTTTACC)を含む10μLの溶液中で増幅させた。酵素を、94℃で10分間の開始イン キュベーションで活性化し、次いで94℃で20秒間の変性、63℃で１分間のアニー リング、72℃で30秒間の伸長を用いる増幅の14サイクル(各アニーリング工程に ついて0.5℃および３秒を減少させた)、ならびに94℃で30秒間の変性、56℃で30 秒間のアニーリング、および72℃で１分間の伸長からなるさらなる40サイクルを 行った。増幅後、２×NEB4緩衝液および2U NcoI(New England Biolabs，Beverly ，MA)を含む10uLの溶液を、増幅反応物に直接添加し、そして37℃で４時間以上 インキュベートした。消化産物を、1.2％アガロースSFRゲル(Amresco，Solon，O H)上で分離した。遺伝子型の分析を、臨床状態をブラインドにした２名の個体に よって行った。 Ｂ．結果 １．本研究における個体の臨床的特徴づけ 直接的診断面接を本研究におけるすべての個体について行った(n=242)。個体 が表９に挙げる障害についてのDSMまたはIHS基準に適合する場合にのみ、診断を 行った。明確な臨床診断を行い得なかった場合、その被験体を、その特定の障害 についてのさらなる統計学的分析に含めなかった。分析した状態のそれぞれにつ いて、診断を少なくとも98％の個体で行った。全体のデータセットにおいて、55 ％(134/242)の個体を、分析した臨床的障害のうちの少なくとも１つを有すると 診断した。表９に示すように、不安障害は、最も一般的な診断であり、本研究の データセットの46％(122/242)に存在する。大鬱病は、本研究で分析された障害 群の中で最も一般的な単一診断(すなわち、38％)である。恐慌発作の発生率(3 1％)および恐怖症の発生率(29％)は類似している。MWAは21％の個体に存在する 。恐慌性障害、GADおよびOCDは、本研究群の20％以下において存在する。 ２．DRD2 Nco I 遺伝子型に基づく神経精神学的障害の頻度 DRD2 NcoI遺伝子型に基づく種々の臨床診断の発生率を表10に提供する。MWA、 不安障害、または大鬱病の現在または過去の病歴は、A1/A1個体の69％、A1/A2個 体の53％、およびA2/A2個体の22％に存在する。これらの神経精神学的診断のい ずれの発生率も、A1/A2個体（χ2＝6.53；p＜0.005)、A2/A2個体(χ2=15.29；p ＜0.00005)、またはA2/任意の群の組合せの個体(χ2＝12.72；p＜0.0002)のいず れと比較しても、A1/A1個体において有意に高い。 不安障害の存在は、A1/A2個体(χ2＝3.87；ｐ＜0.02)、A2/A2個体(χ2＝8.92 ；p＜0.001)、またはA2/任意の群の組合せの個体(χ2＝7.20；ｐ＜0.004)のいず れよりもA1/A1個体において頻度が有意に高い。類似のパターンがGADに見られる 。大鬱病、恐慌発作、MWA、および恐怖症もまたすべて、A2/任意個体に対してA1 /A1個体において有意に増加する(表10)。恐慌性障害およびOCDの両方とも、A2/ 任意の個体に対してA1/A1個体において頻度はより高いが、その差は統計学的有 意に達しない。しかし、OCDは、A2/A2個体より、A1/A1個体において頻度がより 高い(χ2＝2.84；p＜0.05)。 ３．本研究での神経精神学的障害におけるDRD2 Nco I対立遺伝子頻度 DRD2 NcoI対立遺伝子頻度を、本研究において分析した神経精神学的障害の存 在または不在に基づいて個体で決定した。MWA、不安障害、および/または大鬱病 を有する個体では、A1対立遺伝子頻度は0.80であり、そしてA2対立遺伝子頻度は 0.20である。これらの神経精神学的障害をいずれも有さない個体では、A1対立遺 伝子頻度は0.63であり、そしてA2対立遺伝子頻度は0.37である。個体のこれらの ２つの群間のDRD2 NcoI A1対立遺伝子頻度の差は、高度に有意である(χ2=17.13 ；p＜0.00002)。 結論として、本データは、MWA、不安障害、および大鬱病が、DRD2遺伝子にお ける対立遺伝子変異と共存的に関連することを示す。結果として、これらの疾患 のいくつかの発現は、１つの基礎をなす遺伝子変異に起因する異なる臨床的症候 群を構築し得る。３つのすべての障害が同じ遺伝子変異体に関連するという臨床 的認識は、重要な診断および治療的意味を有する。 本発明の好ましい実施態様の上記説明は、例示および説明の目的について提示 されている。これらは、本発明を完全に網羅しているとは意図されず、または開 示された正確な形態に本発明を限定するとは意図されず、そして多くの改変およ び変更が上記の教示に照らして可能である。本明細書で引用されたすべての刊行 物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願がそれぞれ、具体的および個 別に示されるのと同じ範囲でその全体が参考として援用される。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Migraine with aura, depression resulting from an allelic variation in the dopaminergic gene                            Diagnosis of and anxiety                            Cross-reference of related applications   This application was filed on 60 / 024,399 filed August 22, 1996 and filed January 17, 1997 Priority was obtained from 60 / 036,091 which were issued in their entirety for all purposes. Incorporated as a reference.                                 Technical field   The present invention generally relates to migraine with depression, depression, and / or anxiety symptoms. Thus, it relates to the diagnosis and treatment of the syndrome characterized by:                                   background   Migraine is one type of vascular headache. Migraine, partly related vision Characterized as a recurrent attack of headache, with or without sensory and gastrointestinal tract disorders Can be Migraine symptoms usually follow one pattern in each patient. Seizure May be daily or only once every few months. Untreated seizures can take hours or It can last even days. Nausea, vomiting, photophobia, and sonophobia Often happens. Limbs can be cold and cyanotic, patients become responsive, May require isolation. Approximately 18 million women and 5.7 million men each year in the United States alone Have been estimated to suffer severe migraine. Migraine is a time loss in the workplace It is considered to be a major cause of loss.   Classification of migraine based on patient symptoms is based on the International Headache Society) on the Committee on the Classification of Headache It has been proposed (Cephalalgia 8: 1-96 (1988)). This committee has a migraine, Migraine without aura (formerly known as normal migraine), migraine with aura (Formerly known as classic migraine), and hemiplegic migraine (formerly migraine (Known as pain). Migraine with aura and aura Migraine without migraine is the two most frequent forms of migraine.   The locus for familial hemiplegic migraine is reported to be on chromosome 19. (Joutel et al., Nature Genetics 5, 40-45 (1993); Joutel et al., Am. J. et al. Hum. Genet. 55, 1166-1172 (1994); Ophoff et al. Genomics 22, 21-26 (1994); Ellio. tt et al., Ann. Neurol. 39,100-106 (1996)). However, other forms of migraine disease (e.g., (E.g., migraine with aura and migraine without aura) And the corresponding biochemical mechanisms have not been reported, and different types of It is unclear whether migraine is of a different type or only in degree.   Currently available for positive diagnosis of migraine with or without aura, There are no typical genetic or biochemical tests. Diagnosis and treatment is currently Based on self-report and symptom description only. Anti-inflammatory, ergot, 5-HT1Receptor A wide range of drugs, such as gonists and antiemetics, have some benefit in treating migraine However, their use has been linked to clinical differences associated with migraine. Complicated by qualities, drug side effects, and limitations of patient declaration (Caviness et al. , N .; Engl. J. Med. 302, 446-450 (1980); Wilkinson, Cephalgia 3, 61-67 (1 983); Peatfield, Handbook of Clinical Neurology (Rosem, Raven Press, N ew York, 1986) 173-216; Welch, N.E.J.M. 329, 1476-1483 (1993); Peroutka , The Pharmacological Basis of Therapeutics (edited by Hardman et al., McGraw-Hill, N ew York, 1996) 487-502). For example, domperidone, prochlorperazine, And antiemetics such as metoclopramide have beneficial effects in some migraine patients. There are some reports that However, the fragments where such drugs may be effective The subtype of headache patients is unknown and the possible side effects of these drugs However, these drugs are widely used because they reduce dosing for which no clear benefit is expected. It has not been administered and has not been approved by the FDA for the treatment of migraine. Therefore, we conclude that migraine is not currently diagnosed or managed efficiently (Cephalalgia 8, 96 (1988)).   Similarities exist in epidemiological features of migraine, anxiety, and depression (Robins et al., Arch . Gen. Psychiatry 41: 949-958 (1984); Stewart et al., JAMA 267: 64-69 (1992); Ra smussen and Eisen, J Clin Psychiatry 55: 5-14 (1994); Kessler et al., Arch. Ge n. Psych. 51: 8-19 (1994), Marazziti et al., Biol. Psychiatr. 31: 125-129 (1995)) . All three diseases afflict about 10-25% of the general population at some point in their lives, It is about twice as common in women as in men. Prevention for all three diseases Dosage begins subacutely and should be administered for 3-6 weeks to measure clinical improvement. Need to be given.   Identification of genetic patterns and genetic basis for migraine, depression, and anxiety Greatly facilitates the diagnosis and treatment of these diseases. The present invention addresses this need And meet other needs.                                Summary of the Invention   In one aspect, the invention relates to migraine with aura, depression, and / or anxiety Diagnose and treat patients for susceptibility to a syndrome characterized by symptoms About how to place. The method comprises the steps of treating one or more dopaminergic residues in a patient. Detecting the mutant allele of the gene. Dopami associated with this syndrome Non-agonistic genes include DRD1, DRD2, DRD3, and DAT. For example, DRD 2 The presence of a homozygous A1 allele of the NcoI A1 gene indicates a heterozygous A1 / A2 allele. Show increased susceptibility to the syndrome compared to the presence of the gene, and heterozygous A1 / A The presence of the biallele was increased as compared to the presence of the homozygous A2 / A2 allele. Shows sex. In some methods, the mutant alleles are DRD1, DRD2, DRD3, and And DAT, and the presence of each mutant allele detected Accompanying risk factors are combined to indicate susceptibility to the syndrome.   The present invention further provides a method of treating a patient suffering from the above syndrome. You. Patients antagonize dopamine binding to DRD1, DRD2, DRD3, and / or DAT A therapeutically effective amount of the drug. Some of these drugs are DRD4 and And / or lacks specific binding to DRD5. Representative drugs are shown in Table 1. Some drugs The agent cannot penetrate the blood-brain barrier. Drugs can be administered intravenously, orally, or intramuscularly. It can be administered intramuscularly. The agent can be administered therapeutically or prophylactically. This way Patients who are accustomed to treatment with ADR have migraine with aura and homozygous DRD2 N Patients with the coI A1 allele are included.   In another aspect, the present invention relates to a medicament effective for treating the above syndromes. A method for screening is provided. Such drugs are known as dopaminergic receptors. By determining the ability to antagonize dopamine binding to putter or DAT Screened. Optionally, such drugs may be transferred to DRD4 and / or DRD5. Can be screened for lack of specific binding.   In another aspect, the invention provides a mutant allele of one or more dopaminergic genes. Symptoms of migraine, depression, and / or anxiety with aura in patients with a gene For the manufacture of a medicament for use in the treatment of a syndrome characterized by Agents that antagonize dopamine binding to DRD1, DRD2, DRD3, and / or DAT Provides use of. Such dopaminergic genes include DRD1, DRD2, DRD3 , And DAT. Some suitable drugs are listed in Table 1. Several For drugs, the blood-brain barrier is impermeable to the passage of drugs. How many Some of the agents do not bind to DRD4 or DRD5 and have DRD1, DRD2, DRD3, and / or DAT Antagonize. In some uses, the mutant allele is DRD2 NcoI A1. The presence of the homozygous A1 allele is greater than the presence of the heterozygous A1 / A2 allele. Show increased susceptibility to the syndrome and the presence of heterozygous A1 / A2 alleles The presence indicates increased sensitivity compared to the presence of the homozygous A2 / A2 allele. did Thus, patients with the homozygous DRD2 NcoI A1 allele have a relatively Has high sensitivity. In some patients, the syndrome is a symptom of migraine with aura. It will be revealed. In some uses, the drug is administered intravenously, orally. Or administered intramuscularly. In some of the above uses, the drug is administered prophylactically. Given.   In another aspect, the present invention relates to dopamine to DRD1, DRD2, DRD3, and / or DAT. Migraine with aura, depression, and / or treatment with drugs that antagonize Or the sensitivity of patients suffering from a syndrome characterized by symptoms of anxiety Provide a way to make decisions. The method comprises administering one or more dopamine agonists to the patient. Detecting the mutant allele of the sex gene. Table of some typical drugs Listed in 1. For some drugs, the blood-brain barrier is Impermeable. Some drugs do not bind to DRD4 or DRD5, and DRD1, DRD2, Antagonize DRD3 and / or DAT. Such dopaminergic genes include: DRD1, DRD2, DRD3, and DAT. In some methods, the mutant allele The gene is DRD2 NcoI Al and the presence of homozygous A1 allele Show increased fitness as compared to the presence of the type A1 / A2 allele and The presence of the 1 / A2 allele was increased compared to the presence of the homozygous A2 / A2 allele Shows sensitivity. Therefore, patients with the homozygous DRD2 NcoI A1 allele Have relatively high susceptibility to the syndrome. In some patients, the syndrome is aura Migraine manifested by symptoms. In some methods, the drug is administered intravenously It can be administered orally or intramuscularly.   The present invention further provides DRD1, DRD2, DRD3, and / or Alternatively, there is provided the use of an agent that antagonizes dopamine binding to DAT. like this In use, the patient has one or more dopaminergic gene variants in the patient. Methods that include the step of detecting progenitors can lead to migraine with aura, depression, and Diagnosis of susceptibility to a syndrome characterized by symptoms of and / or anxiety Is done. Often one or more dopaminergic agonists for which a mutant allele is detected The gene is selected from DRD1, DRD2, DRD3, and / or DAT. Some In such uses, the mutant allele is DRD2 NcoI A1 and is homozygous The presence of the type A1 allele is a syndrome compared to the presence of the heterozygous A1 / A2 allele. And that the presence of heterozygous A1 / A2 alleles Shows increased sensitivity relative to the presence of the mozygous A2 / A2 allele. Therefore, Patients with the homozygous DRD2 NcoI A1 allele have relatively high susceptibility to the syndrome Has the property. In some patients, the syndrome is manifested by migraine symptoms with aura. I will be dismissed. After diagnosis of the patient, if appropriate, then DRD1, DRD2, DRD3, and / or Alternatively, a therapeutically effective amount of a drug that antagonizes dopamine binding to DAT is administered to the patient. It is. Some representative drugs are listed in Table 1. Blood for some drugs The brain barrier is impermeable to the passage of drugs. Some drugs are DRD4 or Antagonizes DRD1, DRD2, DRD3, and / or DAT without binding to DRD5. above In some of the uses, the drug is administered intravenously, orally, or intramuscularly . In some uses, the agent is administered prophylactically.   The invention further relates to one or more of the above for use in therapy, prevention or diagnosis. Diagnostic agents for detecting mutant alleles of dopaminergic genes (e.g., Allele-specific probes and primers). Doe like this The paminergic gene can be selected from DRD1, DRD2, DRD3, and DAT. example For example, some diagnostic reagents are used to detect the NcoI A1 allele of DRD2. It is.   The present invention further provides for migraine with depression, depression, and / or anxiety symptoms. For use in the treatment, prevention, or diagnosis of a syndrome characterized by An agent such as any of the above agents is provided. The present invention further provides a fragment with precursors. The use of such an agent in the treatment, prevention or diagnosis of headache is provided.   The invention further provides a diagnostic agent for use in therapy, prevention, or diagnosis. Detect mutant alleles of one or more dopaminergic genes to produce Provide use of the drug for: Preferred dopaminergic genes are DRD1, DR Selected from D2, DRD3, and DAT. For example, a suitable mutant allele is DRD 2 NcoI A1. Diagnostic agents typically include migraine with aura, depression, and / or To treat, prevent, or diagnose a syndrome characterized by symptoms of anxiety or anxiety Is done. In addition, diagnostic agents may be used to treat, prevent, or diagnose migraine with aura Can be done.   The present invention further relates to a variant allele of one or more dopaminergic genes. Characterized by migraine, depression, and / or anxiety symptoms with presence-related auras DRD1, for the manufacture of a medicament for use in the treatment of the alleged syndrome, Suggest use of drugs that antagonize dopamine binding to DRD2, DRD3, and / or DAT Offer. In some such uses, the mutant alleles are DRD1, DRD2, DRD Present in one or more dopaminergic genes selected from D3 and DAT. In some such uses, the mutant allele is DRD2 NcoI A1, and The presence of the homozygous A1 allele is greater than the presence of the heterozygous A1 / A2 allele. Show increased susceptibility to the syndrome, and the heterozygous A1 / A2 allele The presence indicates increased sensitivity relative to the presence of the homozygous A2 / A2 allele. I Thus, patients with the homozygous DRD2 NcoI A1 allele have Highly sensitive. In some patients, the syndrome is a migraine symptom with aura Revealed by Some representative drugs are listed in Table 1. Some drugs For agents, the blood-brain barrier is impermeable to the passage of the agent. A few Do not bind to DRD4 or DRD5, and bind DRD1, DRD2, DRD3, and / or DAT Antagonize. For some uses, the drug is administered intravenously, orally, or intramuscularly. Is administered. In some uses, the agent is administered prophylactically.                             BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES   1A-1D show precursors for different DRD1, DRD2, DRD3, and DAT alleles. 2 shows the percentage of individuals with migraine with   FIG. 2 shows a risk factor analysis of migraine with aura.                                Detailed description I. General principle   The present invention relates to migraine with depression, aura, depression, and / or Or anxiety symptoms or sensitivity to these Syndrome (mada), which is caused, at least in part, by one or more dopaminergic genes. Or methods of diagnosing and treating susceptibility to (attributable to mutations in offspring) You. These methods involve the dopaminergic genes DRD1, DRD2, DRD3, and DAT. Mutations are associated with migraine with aura, depression, and / or increased susceptibility to anxiety. Some insights are assumed to be linked.   DRD1, DRD2, and DRD3 seem to be dopamine as the primary neurotransmitter Three of the five G protein coupled receptors (DRD1 to DRD5). O'Dowd et al., `` Dopamine Receptors '' Handbook of Receptors and Channels (Peroutka Ed., CRC Press, Boca Raton, 1994). DRDI is driven by intronless genes (Dearry et al., Nature 347: 72-76 (1990); Zhou et al., Nature 347: 76-80 (19) 90); Sunahara et al., Nature 347: 80-83 (1990)), and caudate, nucleus accumbens and olfactory olfactory Most abundantly expressed in nodes. DRD1 receptor modulates neurotransmitter release It is thought to act as a presynaptic autoreceptor.   The DRD2 gene has a length of about 270 kb containing six introns, The first occupies about 200 kb of the gene. A 2500 bp cDNA sequence has been reported, It contains several flanking sequences. Grandy et al., Proc. Natl. Acad. Sc i. 86, 9762-9766 (1989). DRD2 appears to play a major role in the pathogenesis of migraine Are located in many anatomical locations. The highest density of DRD2 is found in substantia nigra and It is the bottom nucleus. In substantia nigra, DRD2 regulates presynaptic autoregulation to regulate dopamine release. Acts as a sceptor (Mengod et al., Neurochem. Int. 20, 33S-43S (1992)). Sa In addition, dopamine receptors are thought to be important in the pathogenesis of migraine (Eg, in the cerebral artery). For example, dopamine receptors Pial blood vessels at sites of neurogenic inflammation (p) that are thought to play a major role in the headache component of pain ial vessel) (Oudart et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 252, 196-209 (1981); Edvins son et al., Br. J. Pharmac. 85, 403-410 (1985)) (Moskowitz, Trends Pharmacol. Sci. 13, 307-311 (1992)). DRD2 is also associated with peripheral and / or central Located in the sensory nervous system. DRD2 is also involved in presynaptic noradrenergic sympathetic nerves. Located at the node, where DRD2 acts to inhibit release from sympathetic nerve endings (Clark et al., Acta Endocrjne., Suppl. 21688, 75-81 (1978); Ziegler et al., Clin . Pharmacol. Ther. 25, 137-142 (1979); Mercuro, Eur. J. Cljn. Pharmacol. 27, 671-675 (1985); Montastruc et al., Eur. J. Pharmacol. 166, 511-514 (1989)) .   The DRD3 gene has a high degree of sequence identity with the DRD2 gene (O'Dowd et al., Handbook of Receptors and Channels: G Protein-coupled Receptors (Peroutka, S.J. ) 95-123 (CRC Press, Boca Raton, 1994); Sokoloff et al., Nature 347: 146-151 (19). 90)). Like DRD2, DRD3 receptors are postsynaptic receptors and dopamine receptors. (Tang et al., J. Pharmaco. l. Exp. Ther. 270: 475-476 (1994)). DRD3 expression is found in the marginal area of the brain (Men god et al., Neurochem. Int. 20: 33S-43S (1992); Sokoloff et al., Nature 347: 146-151 ( 1990)) shows that DRD3 may be involved in cognitive, emotional, and endocrine functions Hinting. Most drugs that interact with DRD2 also have a similar affinity to DRD3. Interact with each other (Sokoloff et al., Nature 347: 146-151 (1990)). But expressed DRD3 receptor density is low, estimated to be about 1% of DRD2 density (Accili et al., P roc. Natl. Acad. Sci. 93: 1945-1949 (1996)).   The dopamine transporter (DAT) gene controls the amount of dopamine release and reuptake. Is a key regulatory protein in the modulating dopamine pathway (Shimada et al., Scie nce 254: 576-577 (1991)).   The mutant alleles of the dopaminergic genes DRD1, DRD2, DRD3, and DAT Migraine, with aura, probably as a result of increased dopaminergic transmission, Causes depression and / or increased sensitivity to anxiety. Migraine with aura The proposed role of dopaminergic genes in It matches the floor characteristics. For example, nausea and / or vomiting probably dopamine It is a common feature of the irritating migraine. Gastrokinetic changes , Hypotension, and other changes in the autonomic nervous system are associated with dopaminergic neurotransmission. Additional migraine symptoms consistent with disability. The proposed mechanism also Autonomic nervous system for dopamine agonists in migraine patients up to Match the response report. For example, apomorphine can cause migraine symptoms, as well as Reported to induce related phenomena: heart, vomiting, yawning, hypotension, and syncope (DelZompo et al., Headache 35, 222-224 (1995)).II . Analysis of polymorphisms in dopaminergic genes   The methods of diagnosis and treatment described below generally involve the genes DRD1, DRD2, DRD3, and And / or knowledge of an individual's genotype for polymorphisms in DAT. Omen Each of these genes correlates with associated migraine, depression, and / or anxiety Exemplary polymorphisms are described in the Examples, as are their detection methods. In detail Include these polymorphisms: Cichon et al., Hum. Mol. Genet. 3: 209-2 DRDl with alleles named Bl and B2 as described in 09 (1994) A → G polymorphism in the 5′-untranslated region of Escherichia coli; alleles named NcoI A1 and NcoI A2 C → T polymorphism at codon 313 of DRD2 with the gene (Sarker et al., Genomics 11: 8-14 (199 1)); start codon in DRD3 with alleles named A1 and A2 → G substitution 25 bp downstream from (Rietschel et al., Psychiatr. Res. 46: 253-259 (1993)) ); And in the 3 'untranslated region of DAT having alleles designated 9 and 10 Polymorphic 40 bp repeat (Vandenbergh et al., Genomics 14: 1104-1106 (1992)). DRD2 TaqI The A1 allele (Noble, Science & Medicine 3, 52-61 (1996)) is DRD2 NcoI A1 It is known to be in linkage disequilibrium, which is diagnosed in a manner similar to DRD2 NcoI A1. It is expected that the method can be used.   DRD1, DRD2, DRD3, which correlate with migraine with aura, anxiety, and / or depression And other mutant forms of the DAT gene can be identified as follows. First step Is to identify additional polymorphic sites in one of these genes. like this These polymorphic sites can be determined by comparative sequencing of these genes in a population of individuals. Or from published literature and databases. An example For example, some additional polymorphic sites in the DRD2 gene have been published and Taq1B in Tron2, FokI B at position 1105, HphI at position 3208, C311S at position 3413, position 3420 NcoI, and TaqIA in the 3 'untranslated region. (Residues in genomic DNA are If the DNA and cDNA are aligned maximally, the same as the corresponding nucleotide in the cDNA The numbers are assigned and the nucleotides in the cDNA are as described in Dal Toso, EMBO J .; 8,4025- 2034 (1989).) The location of the polymorphism and the sex of the polymorphic form When quality is identified, the types of polymorphic forms in a population and migraine with A correlation is made between the presence or absence of depression and / or anxiety. Optionally, phase The relationship can be determined for a combination of two or more polymorphisms of the same gene. For example , Individuals with the NcoI A1 allele will have the A1 and A2 alleles of the FokI polymorphism Each class is further divided into two classes. Thus, for example, NcoI A1 / Fo kI A1 genotype is more prominent in migraine with aura than NcoI A1 / FokI A2 genotype May be determined to be more strongly correlated.   Mutant genes can be identified, for example, by sequencing, allele-specific amplification (Gibbs, Nucleic Acid Res. 17, 12427-12448 (1989)), restriction enzyme analysis, allele-specific probe Hybridization assay (Saiki et al., Nature 324, 163-166 (1986)), Is a single-chain conformational analysis (Orita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 86, 2766-27). 70 (1989)). For example, the NcoI A1 and A2 alleles It can be distinguished by NcoI digestion. Only the A2 allele is truncated. Allele Used to detect mutant alleles, such as heterologous probes and primers The reagent used can be packaged as a diagnostic reagent. Diagnostic reagent, mada syndrome Or it may have a label indicating its suitability for use in diagnosing the condition.III . Sensitivity analysis   The data of the present invention relates to DRD1, DRD2, DRD3, and / or DAT genes in a patient. Analysis is a measure of sensitivity to migraine with aura, depression, and / or anxiety Indicates that it can be used as For example, one of the NcoI A1 alleles of DRD2 or Detection of both copies indicates migraine with aura, depression, and / or Show increased susceptibility to anxiety, and the detection of both copies It shows increased sensitivity compared to pea. Detection of one or both copies of DRD1 B1 Shows an increased risk of migraine with aura as compared to homozygous DRD1 B2. Detection of homozygous DRD3 A2, compared to homozygous or heterozygous DRD3 A1, Indicates increased risk of migraine with aura. Detection of homozygous DAT 10 Increased migraine with aura compared to conjugated DAT 10/9 and possibly 9/9 genotype Risk, but the latter is not sufficient to be included in the analysis of the present invention. Occurs in frequency.   Individuals with any one mutant allele are less likely to develop mada syndrome (But not more than 20%), but the individual probabilities combine in an additive fashion. mada syndrome The presence of each linked variant allele is associated with a probability-related risk, as described in the Examples. Security factors can be assigned. Figure 2 shows precursors as a function of the number of risk factors present. 2 shows the percentage of individuals with migraine with Any dopaminergic risk factors Individuals without have no symptoms of mada syndrome and have all five dopamine About 75% of individuals with operative risk factors have symptoms of mada syndrome Can be done. Individuals with one to four risk factors are referred to the number of risk factors present Shows moderate frequency of symptoms of mada syndrome.   Dopaminergic as described above, having a variant form associated with the risk of mada syndrome There are probably other genes besides the gene. Such a mutant form of the gene The presence can be detected and symptomatically similar to the analysis of dopaminergic genes. It can be correlated with the probability of sensitivity to the group. Dopaminergic genes and other genes Statistical analysis in combination with further increases the predictive value of the diagnosis.   The analysis identified a subset of patients with a common genetic basis to produce mada syndrome. Useful for identification. Such patients may receive dopamine as discussed below. It is amenable to treatment with agonists of the agonist gene. Such antagoni Strike treatment is different in other patients with similar symptoms as in patients with the syndrome May not be effective due to genetic basis. This analysis also has precursors Migraine is a migraine without aura and other diseases that can exhibit similar symptoms, such as , Stroke). That is, a high number for mada syndrome Patients with a risk factor of are more likely to have a risk of migraine or stroke without aura The risk of migraine with aura is higher.IV . Treatment method   The invention further provides for the treatment of patients suffering from or susceptible to mada syndrome. Provide a way to place. These methods include migraine with aura, depression, and / or Or patients with symptoms of anxiety or who are susceptible to one or more dopamine Therapeutic efficacy of antagonists for agonist genes DRD1, DRD2, DRD3, and DAT Treated in quantity. Such doses may lead to migraine with aura, depression, and / or Sufficient to prevent, stop, or detectably reduce the symptoms of anxiety. The dose is Can be administered prophylactically or therapeutically. The dose should also clearly state the symptoms Have one or more mutant forms of the dopaminergic gene associated with the disease It can be administered to pediatric or handicapped patients known to be active.   Generally, the stronger the binding of the antagonist to the dopaminergic protein, Its efficacy is great. Buproprion (2-tert-butylamino) manufactured by Glaxo Wellcome -3'-chloropropiophenone hydroxide) is an example of a DAT antagonist . A list of DRD2 antagonists and appropriate dosages is provided in Table 1. These Many of the antagonists also have other dopaminergic levels most closely related to DRD2. Binds to sceptors (particularly DRD3 and DRD4). DRD2 antagonists include E Notiazines (chlorpromazine, fluphenazine, prochlorperazine, professional Methazine, thioridazine, and trifluoperazine), butyrophenomes Peridol, haloperidol, pimozide, spiperone), thioxanthines (black Luprothixene, thiothixene), and other drugs (e.g., clozapine) Can be Some antagonists may cross the blood-brain barrier, thus It can antagonize both central and peripheral dopaminergic receptors. Domperid Other antagonists, such as butane, do not cross the blood-brain barrier and therefore Antagonizes only the receptor. Domperidone, metoclopramide, chlorpromazi Some drugs, such as chlorazine, procloperazine, and flunarazine, It has been previously reported that treating headache patients has some value. You. However, the mechanism of action is unknown, and these drugs are Pain and dopaminergic genes DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, and DAT Most suitable for administration to a subset of migraine patients with one or more variant forms of There was no realization.   Antagonists are used to manufacture a medicament for use in treating the syndrome Can be used. The antagonist may be mixed with a pharmaceutical carrier, The carrier can be any suitable non-compatible carrier suitable for delivering the antagonist to the patient. It can be a toxic substance. Sterile water, alcohol, fats, waxes, and inert solids Can be used as a carrier. Pharmaceutically acceptable adjuvants, buffers, Dispersants and the like can also be incorporated into pharmaceutical compositions. Of the active agent in the pharmaceutical composition The concentration may vary widely, i.e. up to about 0.1% by weight, usually at least about 1%. It can be as much as 20% by weight or more by weight. Medicines are given intravenously, intramuscularly, Administered subcutaneously, intranasally, dermally, by suppository, by inhalation, or orally Can be Methods for preparing parenterally administrable compositions are described, for example, in Remjngton's Phar maceutical Science (15th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania , 1980), which is incorporated by reference in its entirety for all purposes. It will be described in detail.   For oral administration, the active ingredient can be incorporated into solid dosage forms (e.g., capsules, tablets). And powders) or liquid dosage forms (e.g., elixirs, syrups, and Hanging (Suspension). The active ingredient can be an inert ingredient or a powdered carrier (e.g., For example, glucose, lactose, sucrose, mannitol, starch, cellulo Or cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid, Gelatin cap with sodium carcaline, talcum, magnesium carbonate) It can be encapsulated in a cell. Desired color, taste, stability, buffering capacity, dispersion, or other Examples of additional inert ingredients that can be added to provide known desired characteristics of Is red iron oxide, silica gel, sodium lauryl sulfate, titanium dioxide, edible white For example, color ink. Similar diluents can be used to make compressed tablets . Both tablets and capsules provide continuous release of drug over several hours As a sustained release product. Compressed tablets have some unpleasant taste Sugar coating or fill to mask sensation and protect tablets from the atmosphere Enteric coating for selective disintegration in the gastrointestinal tract. Can be Liquid dosage forms for oral administration can be worn to increase patient acceptance. Coloring and flavoring agents may be included.V. Screening drug   The present invention further provides DRD1, DRD2, DRD3, and / or DDR1 for the treatment of the syndrome. Methods for screening for novel antagonists of AT are provided. Possibility An agent may optionally compete with dopamine for human DRD1, DRD2, DRD3, or Are screened for specific binding to DAT (Kd <μM). Preferred drugs are , With a Kd of 10 nM or less, and can therefore usually be used at a dose of about 10 mg / patient. Receptor binding assays were performed using cloned and expressed human receptors. Alternatively, using human receptors located in postmortem human tissues, Ison and Perout ka, Cancer Treatment Reports 70, 637 (1986); Peroutka and Snyder, Am. J . Psychiatry 137, 12 (1980). Some drugs Specific binding to at least one dopaminergic receptor DRD4 or DRD5 Are screened for lack of. Drugs can also be used to minimize side effects Can be screened for lack of specific binding to other receptors. example For example, lack of binding to α-adrenergic receptors is a side effect of orthostatic hypotension. For Minimize. Preferred agents have a serum half-life of about 24 hours and about 15 hours of administration. Peak plasma levels can be reached within ~ 60 minutes.                                  Example Correlation between migraine with aura and dopaminergic genes   This example demonstrates control, migraine without aura, and MWA individuals. All five dopamine receptor genes (DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 , And DRD5) and analysis of allelic variants in the DAT gene.   A. Method     1.Subject   Subjects were identified for this study at the recommendation of a physician. Individuals are referred to the International Headache Society Diagnostic criteria for MO and 4WA established by (IHS) (Cephalalgia 8,1-96 (1988)). Each of the criteria in the IHS definition of migraine Determined in life. Interview with a doctor, nurse, and / or trained Performed by a minister. All interviewers have been assigned to the inventor in the use of IHS standards. Thus, training and all clinical data were reviewed by the same neurologist. Control group individuals meet IHS criteria for migraine (based on direct interview). He was an unaffected spouse of an individual with a disagreement and predominantly migraine. Informed consent was obtained and DNA samples were collected. All clinical days Data were obtained independently of genotype data. The average age of study participants was 53 ± 1 years is there. No bias was observed among the three study groups in terms of age, gender, or ethnic origin. Was not.   2.Genotyping   A total of 246 DNA samples from unrelated individuals over the age of 35 were analyzed (115 controls). Individual; 77 MO individual; 54 MWA individual). Genomic DNA can be transferred to Puregene DNA isolation kit (Gentr a Systems, Research Triangle Park, North Carolina). Remains The genotype is scored independently by two individuals with blinded clinical status I did.   3.DRD1 , DRD2, DRD3, and DRD5   DRD1, DRD2, DRD3, and DRD5 were amplified as follows. In short, 40 ng of genomic DNA, 1 × Perkin Elmer PCR amplification buffer, 400 μM of each dNTP, 0.5 U Ta q Gold polymerase (Perkin Elmer, Foster City, CA) and 1 μM primer Amplified in 10 μL of solution containing Enzymes are first incubated at 94 ° C for 10 minutes. Activation, followed by denaturation at 94 ° C for 20 seconds, annealing at 63 ° C for 1 minute. 14 cycles of amplification with a 30 second extension at 72 ° C (0.5 for each annealing step). ° C and 3 seconds), and denaturation at 94 ° C for 30 seconds, annealing at 56 ° C for 30 seconds An additional 40 cycles of rings and extension at 72 ° C. for 1 minute were performed. After amplification, 2 X 10 μL of a solution containing restriction enzyme buffer and 4 U of appropriate restriction enzyme And incubated at 37 ° C for more than 4 hours. Digestion products Separation on a% SFR agarose gel (Amresco, Solon, OH). For amplification of each marker Primers used, restriction enzymes used to distinguish genotypes, and each pair The expected sizes of progenies are listed in Table 2.  4.DRD4   DRD4 genotype was transferred to 10 μL of 1 × ThermoPol buffer (New England Biolabs), 400 μM  dNTPs, 1 uM of each primer (see Table 2), and 0.2 U Vent (exo-) Polymerase Was evaluated by amplifying 50 ng of genomic DNA. Amplification at 98 ° C for 1 minute And 35 cycles of annealing / extension at 70 ° C. for 5 minutes. Increase Width products were analyzed on a 1.2% agarose gel.   5.DAT   The DAT genotype was changed to 0.5 μM fluorescently labeled dUTP (Applied Biosystems, Foster Cit. (y, CA) was evaluated by amplifying 40 ng of genomic DNA. Reaction 35 cycles of denaturation at 94 ° C for 1 minute and annealing / extension at 72 ° C for 1 minute So let it go. Amplification products were subjected to ABI 37 using a 6% polyacrylamide gel. Analyzed on three sequencers. Analysis was performed as previously described (Vandenberg h et al., Mol. Brain Res. 15, 161-166 (1992); Doucette-Stamm et al. Genet. Epidemio l. 12, 303-308 (1995)).   B. result     1.DRDI 5 'UTR B1 and B2 allele frequencies   An A → G polymorphism in the 5 ′ untranslated region of the DRD1 gene has been described (Cichon et al., H. um. Mol. Genet. 3, 209-209 (1994)). In the data set of this study (n = 246 individuals) The DRD1 B1 allele frequency is 0.37 and the B2 allele frequency is 0.63. You. These values are similar to the DRD1 B1 and B2 allele frequencies reported in Caucasians. Similar (Id.) In the entire data set, 16% of individuals are B1 / B1 genotype , 41% have a B1 / B2 genotype, and 43% have a B2 / B2 genotype.   The association between MWA and the DRD1 B1 allele is evident by analysis of genotype distribution (Table 3). No significant differences were observed in the genotype distribution between the control group and individuals with MO. Not. B2 / B2 genotypes in the dataset have control individuals and MO Significantly lower in individuals with MWA than in individuals with MWA (28%) (χTwo= 6.28; p <0 .006). MWA accounts for 14% of B2 / B2 individuals, 26% of B1 / B2 individuals, and 31% of B1 / B1 individuals Observed (FIG. 1A).   DRD1 B1 and B2 allele frequencies were also determined for each subgroup of subjects. Similar pairs Gene frequency is observed in both control group and individuals with MO. Contrast Typically, individuals with MWA are in the control group (χTwo= 6.71; p <0.01) or have MO Individual (χTwo= 3.91; p <0.02) significantly greater than DRD2 B1 allele Has a frequency (0.47).     2.DRD2 NcoI A1 And A2 allele frequencies   A C → T polymorphism causing a silent mutation at amino acid 313 in the DRD2 gene has been described. (Sarkar et al., Genomics 11, 8-14 (1991)). In the dataset of this study The DRD2 NcoI A1 allele frequency is 0.73 and the A2 allele frequency is 0.27 It is. These values are similar to the DRD2 NcoI allele frequencies reported in the North American population. (Id.) In the entire dataset, 54% of individuals have the A1 / A1 genotype 37% have an A1 / A2 genotype and 8% have an A2 / A2 genotype.   The association between MWA and the DRD2 A1 allele is evident by analysis of genotype distribution (Table 4). No significant differences were observed in the genotype distribution between the control group and individuals with MO. Not. A1 / A1 genotypes in data set have control individuals and MO Significantly more frequently in individuals with MWA than in individuals with MWA (69%) (χTwo= 5.50; p <0 .01). MWA was observed in 5% of A2 / A2 individuals, 17% of A1 / A2 individuals, and 28% of A1 / A1 individuals. (Fig. 1A).   The DRD2 NcoI A allele frequency was also determined for each subgroup of subjects (Table 5). Similar Allele frequencies were observed in both the control group and individuals with MO. versus In contrast, individuals with migraine with aura will not have a control group or aura. Significantly greater frequency of the DRD2 A1 allele than any of the individuals with migraine Has (0.83).     3.DRD3 A1 And A2 allele frequencies   Polymorphism resulting in glycine → serine substitution at position 9 in the N-terminal part of the DRD3 receptor Was analyzed (Lannfelt et al., Psychiatr. Genet. 2, 249-256 (1992)). Polymorphism starts Consists of an A → G substitution 25 bp downstream from the codon, creating a BalI restriction site. This many Type has been postulated to play a role in receptor insertion into the cell membrane (Reits chel et al., Psychiatr. Res. 46, 253-259 (1993)).   In the entire data set, the DRD3 A1 allele frequency is 0.62 and A The biallelic frequency is 0.37. These values are based on the DRD reported in previous studies. Similar to three allele frequencies (Id.). 37% of the total data set Body has A1 / A1 genotype, 50% has A1 / A2 genotype, and 12% has A2 / A2 Indicates the gene type.   No significant difference was observed in the genotype distribution between the control group and individuals with MO. (Table 5). However, the DRD3 A2 / A2 genotype in the data set Frequency is significantly higher in individuals with MWA (20%) than in individuals with I (χTwo= 4.32; p <0.02). MWA is 22% of A1 / A1 individuals, 19% of A1 / A2 individuals, and A It is observed in 37% of 2 / A2 individuals (FIG. 1C). DRD3 A2 allele frequency Increased in MWA compared to both roll and MO individuals. However, this difference Does not reach statistical significance.     4.DRD4 Allele frequency   The DRD4 gene contains two to eight repeat units in the third cytoplasmic loop of the receptor. (Van Tol et al., Nature 358, 149-152 (1992)). main research Genotypes were obtained for 238 of the 246 individuals in the dataset. Observed Allele frequency distribution is similar to the DRD4 allele frequency reported in the North American population. Yes (same as above): 2 repeats (n = 38; 0.08 allele frequency), 3 repeats (n = 26; 0.0) 5) 4 repeats (n = 310; 0.65), 5 repeats (n = 1; <0.01), and 7 repeats G (n = 101; 0.21). In the data set of this study, 106 individuals (45%) were the most common Shows genotype (ie, 4/4), but 91 individuals (38%) have at least one 7 allele It has a gene (Table 6).   Genotype distribution among control groups, individuals with MO and individuals with MWA No significant difference is observed (data for the most common genotypes are summarized in Table 6). MW A: 21% of individuals with 7 alleles and 23% of individuals without 7 alleles Observed in%. Control group, individuals with MO, and individuals with MWA , A similar allele frequency is observed (Table 6).     5.DRD5 A1 And A2 allele frequencies   In the data set for this study, the DRD5 A1 allele frequency was 0.68, The A2 allele frequency is 0.32. These values are comparable to the reported DRD5 for the North American population. It is the same as the progeny frequency (Sommeret et al., Hum. Genet. 92, 633-634 (1993)). all In the body dataset, 47% of individuals have the A1 / A1 genotype and 43% have A1 / A2 It has the genotype and 10% show the A2 / A2 genotype.   Genotype distribution among control groups, individuals with MO and individuals with MWA No significant difference was observed (Table 7). MWA is 22% of A1 / A1 individuals and 23% of A1 / A2 individuals % And 16% of A2 / A2 individuals. Control group, have MO Similar allele frequencies are observed in individuals and individuals with MWA (Table 7).   6.DAT 9 And DAT 10 allele frequencies   A 40 bp polymorphic repeat in the 3 'untranslated region in the DAT gene has been identified (Vandenberg h et al., Genomics 14, 1104-1106 (1992)). DAT9 conflict in entire dataset The gene frequency is 0.22, the DAT 10 allele frequency is 0.77, and even better. These alleles have a frequency of 0.01. These values have been reported in previous studies. Similar to the DAT allele frequencies obtained (Id.). 35 for the entire dataset % Of individuals have 9/10 genotype, and 59% show 10/10 genotype. Less The most frequent DAT genotype polymorphisms are as follows: 9/9 (n = 11), 1/2 (n = 2), and 2/8 (n = 1). Since only 14 individuals (5.7%) have a lower frequency of these genotypes , These individuals were not analyzed independently in this study.   No significant differences were observed in the genotype distribution between the control group and individuals with MO. won. An association between MWA and 10/10 genotype is observed in this study (Table 8). MWA is 9 Observed in 13% of / 10 individuals and 25% of 10/10 individuals (FIG. 1D). 10/10 genes Type frequency was determined in control subjects (38%; χTwo= 4.46; p <0.02) and MO group (40%; χTwo= 4.41; p <0.02) significantly higher in MWA group (69%) compared to 9/10 genotype frequency high. 10/10 genotype frequency in MWA group is a combination of control group and MO group Higher level of statistical significance observed when compared to 9/10 genotypes in (39%; χTwo= 6.46; p <0.006).    7."Risk factor" assessment of alleles   Risk factor analysis is an important approach to assessing and managing cardiovascular disease (Kannel, Hosp. Pract. 25, 119-130 (1990); Wilson, Am. J. . Hypertens. 7, 7S-12S (1994); Hancock, Scientific American Medicine (Dal e, D.C. and Federman, D.D.) 1-12 (Scientific American, Inc., New York , 1995). Applying the principle of risk factor analysis to MWA to analyze data Were performed based on allelic variants showing independent association of The purpose of this analysis is Additive and / or synergistic effects exist between dopaminergic genes for MWA Was to decide whether or not.   Based on the data from this study, a distinction was made at the same molecular location within the dopaminergic gene. Independently associated with increased susceptibility to MWA compared to the genotype of Identified five specific alleles "risk factors": DRD1 B1 / B1 or B1 / B2 inheritance Genotype, DRD2 A1 / A1 genotype, DRD2 A1 / A2 genotype, DRD3 A2 / A2 genotype, and DAT 10/10 genotype. Although the strength of association varied between different genes, The first attempt to develop a “risk factor” profile for the US has one exception (DRD2 A1 allele) With the exception of the gene, each allele "risk factor" was assigned an equal weight. M The frequency of WA appears to be related to the number of DRD2 A1 alleles present in the individual (Table 4). ), The risk factor “2” was assigned to individuals with the DRD2 A1 / A1 genotype.   The number of allelic `` risk factors '' was determined for each individual in this study. That is, 0-5 dopaminergic alleles per individual "risk factor"). Then The frequency of MWA was determined for each allele "risk factor" group. As summarized in Figure 2 , MWA has 0% of individuals without risk factors (n = 6), has 1 risk factor 11% of individuals (n = 19), 14% of individuals with two “risk factors” (n = 69), 3 18% of individuals with a "risk factor" (n = 92), 3 of individuals with four "risk factors" (n = 56) 9%, and individuals with all five dopaminergic alleles "risk factors" ( n = 4).   Finally, 4 vs. individuals with 0, 1, or 2 allelic "risk factors" MWA frequency was determined in individuals with five allele "risk factors". 4 or 5 Individuals (42%) with allele "risk factors" had 0, 1, or 2 alleles MWA has a significantly higher incidence of MWA than individuals with risk factors (13%)Two = 16.67; p <0.00002). II.Association of co-located migraine, anxiety, and depression with the DRD2 NcoI allele   In epidemiological studies, the clinical diagnosis of migraine is associated with the risk of comorbid anxiety and depression. Increases ruggedness significantly. But all of these diseases are probably multifactorial As such, the fact that a particular locus can correlate with one of these symptoms is Does not necessarily mean that this locus is associated with others in these conditions. This Examples show that mutant forms of dopaminergic genes correlate with depression and anxiety Test whether it correlates with migraine with aura.   A. Method   The data described in this study are the first to be developed for the genetic analysis of migraine. Floor Genetics Relational Database (Peroutka & Howell, Towards Migraine 200 0, Amsterdam, Elsevier Science B.V., 1996, pp. 35-48). Possibility One subject was identified by a physician or self-report. Subject suffers from migraine All mid-structured interviews were evaluated. Migraine assessment should be performed by a neurologist and And / or trained interviewers. International Headache Association for Migraine with MWA Lifetime for each of the criteria in the (IHS) definition (Cephalalgia 8: 1-96 (1988)) Was determined.   the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (DSM-IV) (Diagnostic and Stastical Manual of Mental Disorders. Vol. 4 (Washington , DC, American Psychiatric Association, 1994), pages 317-391 and 393-444. The Structured Clinical Interview for DS, modified to include the criteria of Based on M-III-R (SCID) (Spitzer et al., Arch Gen Psychiatr 1992; 49: 624-629) Anxiety in the same individual interviewed for migraine using a structured interview And depressive disorder were assessed. Interviews include general anxiety disorder (GAD), phobia, panic attack Establish DSM-IV-based diagnosis of panic disorder, obsessive-compulsive disorder (OCD), and major depression Included questions that are appropriate to. Interview with a doctor or trained psychiatrist Study Made by a nurse. Diagnosis required the concordance of at least three physicians.   Genomic DNA was purified using Puregene DNA Isolation Kit (Gentra Systems, Research Triangle). Park, North Carolina). Genotyping of the DRD2 NcoI polymorphism This was performed using previously described primers (Sarkar et al., Genomicsll, 8-14 (19). 91)). Briefly, 40 ng of genomic DNA was added to 1 × Perkin Elmer PCR amplification buffer, 4 00 μM of each dNTP, 0.5 U TaqGold polymerase (Perkin Elmer, Foster City, CA), And 1 μM of primers DRD2.35 (ATCCTGCAGCCATGG) and DRD2.38 (ATTGTCCGG Amplification was performed in 10 μL of a solution containing (CTTTACC). Incubate the enzyme at 94 ° C for 10 minutes. Activation by incubation, followed by denaturation at 94 ° C for 20 seconds, annealing at 63 ° C for 1 minute Ring, 14 cycles of amplification using extension for 30 seconds at 72 ° C (for each annealing step) 0.5 ° C. and 3 seconds reduced), and denaturation at 94 ° C. for 30 seconds, 30% at 56 ° C. For an additional 40 cycles consisting of annealing for 1 second and extension at 72 ° C. for 1 minute. went. After amplification, 2 × NEB4 buffer and 2U NcoI (New England Biolabs, Beverly , MA) is added directly to the amplification reaction and added at 37 ° C for at least 4 hours. Incubated. Digest the digested product into 1.2% agarose SFR gel (Amresco, Solon, O H). Genotyping analysis of two individuals blinded to clinical status I did it.   B. result   1.Clinical characterization of individuals in this study   A direct diagnostic interview was performed on all individuals in this study (n = 242). individual Only if the patient meets the DSM or IHS criteria for the disorders listed in Table 9 is the diagnosis went. If a definitive clinical diagnosis cannot be made, the subject is referred to the particular disorder. Were not included in further statistical analyses. For each of the analyzed states Diagnosis was made in at least 98% of individuals. 55 for the entire dataset % (134/242) of individuals have at least one of the clinical disorders analyzed Diagnosed. As shown in Table 9, anxiety disorder is the most common diagnosis, Present in 46% (122/242) of the data set. Major depression is a disorder analyzed in this study This is the most common single diagnosis in the group (ie, 38%). Incidence of panic attacks (3 (1%) and the incidence of phobia (29%) are similar. MWA is present in 21% of individuals . Panic disorder, GAD and OCD are present in less than 20% of the study arm.   2.DRD2 Nco I Frequency of genotype-based neuropsychiatric disorders   Table 10 provides the incidence of various clinical diagnoses based on the DRD2 NcoI genotype. MWA, Current or past history of anxiety disorder or major depression 69% of A1 / A1 individuals, A1 / A2 It is present in 53% of the body and 22% of A2 / A2 individuals. These neuropsychiatric diagnoses The occurrence rate of A1 / A2 individuals (χTwo= 6.53; p <0.005), A2 / A2 individuals (χTwo= 15.29; p <0.00005), or an individual in the combination of A2 / any group (χTwo= 12.72; p <0.0002) Compared to this, it is significantly higher in A1 / A1 individuals.   The presence of anxiety disorder is caused by A1 / A2 individuals (χTwo= 3.87; p <0.02), A2 / A2 individuals (χTwo= 8.92 P <0.001), or A2 / individuals in any combination of groups (χTwo= 7.20; p <0.004) The frequency is significantly higher in A1 / A1 individuals. A similar pattern is seen in GAD . Major depression, panic attacks, MWA, and phobias are also all A1 / A1 for any individual / A1 significantly increased (Table 10). For both panic disorder and OCD, A2 / The frequency is higher in A1 / A1 individuals for any individual, but the difference is statistically significant. I do not reach my will. However, OCD is more frequent in A1 / A1 individuals than in A2 / A2 individuals. High (χTwo= 2.84; p <0.05).   3.DRD2 Nco I allele frequency in neuropsychiatric disorders in this study   DRD2 NcoI allele frequency was assessed for the presence of neuropsychiatric disorders analyzed in this study. It was determined for individuals based on their presence or absence. MWA, anxiety disorder, and / or major depression In individuals with A1, the A1 allele frequency is 0.80 and the A2 allele frequency is It is 0.20. In individuals without any of these neuropsychiatric disorders, the A1 allele The gene frequency is 0.63 and the A2 allele frequency is 0.37. Of these individuals The difference in DRD2 NcoI A1 allele frequency between the two groups is highly significant (χTwo= 17.13 P <0.00002).   In conclusion, the data indicate that MWA, anxiety disorders, and major depression It shows that it is cooperatively associated with allelic variation in As a result, these diseases Expression of several different clinical manifestations due to one underlying genetic mutation Groups can be built. A clinical study in which all three disorders are associated with the same genetic variant Recognition has important diagnostic and therapeutic implications.   The foregoing description of a preferred embodiment of the invention has been presented for purposes of illustration and description. Have been. They are not intended to be exhaustive of or cover the invention. It is not intended to limit the invention to the precise form shown, and many modifications and changes may be made. Variations and modifications are possible in light of the above teachings. All publications cited herein Publications and patent applications are subject to specific publications and patent applications, respectively. To the same extent as otherwise indicated, the entirety is incorporated by reference.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/454 31/454 31/495 31/495 31/496 31/496 31/519 31/519 31/5377 31/5377 31/5415 31/5415 31/5513 31/5513 31/553 31/553 31/711 31/711 Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 25/22 25/22 25/24 25/24 Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification FI FI Theme Court ゛ (Reference) A61K 31/445 A61K 31/445 31/454 31/454 31/495 31/495 31/496 31/496 31 / 519 31/519 31/5377 31/5377 31/5415 31/5415 31/5513 31/5513 31/553 31/553 31/711 31/711 A61P 25/06 A61P 25/06 25/22 25/22 25 / 24 25/24 C12N 15/09 ZNA C12Q 1/68 Z C12Q 1/68 C12N 15/00 ZNAA (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR , IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP ( GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK , EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN , YU, ZW

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安の症状によって特徴づけら れる症候群への感受性について患者を診断する方法であって、該患者において１ つ以上のドーパミン作動性遺伝子の変異体対立遺伝子を検出する工程を包含する 、方法。 ２．前記１つ以上のドーパミン作動性遺伝子が、DRD1、DRD2、DRD3、およびDA Tからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。 ３．請求項１に記載の方法であって、前記変異体対立遺伝子がDRD2 NcoI A1で あり、そしてホモ接合型A1対立遺伝子の存在が、ヘテロ接合型A1/A2対立遺伝子 の存在に比して前記症候群への増加した感受性を示し、そしてヘテロ接合型A1/A 2対立遺伝子の存在が、ホモ接合型A2/A2対立遺伝子の存在に比して増加した感受 性を示す、方法。 ４．前記変異体対立遺伝子がDRD1 B1であり、そしてホモ接合型またはヘテロ 接合型B1対立遺伝子の存在が、ホモ接合型B2対立遺伝子に比して前記症候群への 増加した感受性を示す、請求項１に記載の方法。 ５．前記変異体対立遺伝子がDRD3 A2であり、そしてホモ接合型A2対立遺伝子 の存在が、ホモ接合型A1対立遺伝子に比して前記症候群への増加した感受性を示 す、請求項１に記載の方法。 ６．前記変異体対立遺伝子がDAT 10であり、そしてホモ接合型D10対立遺伝子 の存在が、ヘテロ接合型D10/D9対立遺伝子に比して前記症候群への増加した感受 性を示す、請求項１に記載の方法。 ７．前記変異体対立遺伝子が、DRD1、DRD2、DRD3、およびDATのうちの２つ以 上で検出され、そして検出された各変異体対立遺伝子の存在に関連する危険因子 が、前記症候への感受性を示すために組み合わされる、請求項２に記載の方法。 ８．請求項１に記載の症候群に罹患している患者を処置する方法であって、DR D1、DRD2、DRD3、および/またはDATへのドーパミンの結合を拮抗する薬剤の治療 有効量を該患者に投与する工程を包含する、方法。 ９．前記薬剤が、DRD4および/またはDRD5への特異的結合を欠く、請求項８に 記載の方法。 １０．前記薬剤が、表１に示される薬剤のいずれか１つである、請求項８に記 載の方法。 １１．前記患者の血液−脳関門が前記薬剤に対して不透過性である、請求項８ に記載の方法。 １２．前記薬剤が、静脈内投与、経口投与、または筋肉内投与される、請求項 ８に記載の方法。 １３．前記薬剤が予防的に投与される、請求項８に記載の方法。 １４．前兆を伴う片頭痛に罹患しそしてホモ接合型DRD2 NcoI A1対立遺伝子を 有する患者を処置する方法であって、DRD2へのドーパミンの結合を拮抗する薬剤 の治療有効量を該患者に投与する工程を包含する、方法。 １５．前記患者がホモ接合型NcoI A1対立遺伝子を有することを決定する工程 をさらに包含する、請求項１４に記載の方法。 １６．請求項１に記載の症候群を処置するに有効な薬物についてスクリーニン グする方法であって、DRD1、DRD2、DRD3、および/またはDATへのドーパミンの結 合を拮抗する該薬物の能力を決定する工程を包含する、方法。 １７．前記薬物が、DRD4および/またはDRD5への特異的結合を欠く、請求項１ ６に記載の方法。 １８．１つ以上のドーパミン作動性遺伝子の変異体対立遺伝子を有する患者に おける前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安の症状によって特徴づけら れる症候群の処置に使用するための医薬を製造するための、DRD1、DRD2、DRD3、 および/またはDATへのドーパミンの結合を拮抗する薬剤の使用。 １９．前記１つ以上のドーパミン作動性遺伝子が、DRD1、DRD2、DRD3、および DATから選択される、請求項１８に記載の使用。 ２０．請求項１８または１９に記載の使用であって、前記変異体対立遺伝子が DRD2 NcoI A1であり、そしてホモ接合型A1対立遺伝子の存在が、ヘテロ接合型A1 /A2対立遺伝子の存在に比して前記症候群への増加した感受性を示し、そしてヘ テロ接合型A1/A2対立遺伝子の存在が、ホモ接合型A2/A2対立遺伝子の存在に比し て増加した感受性を示す、使用。 ２１．前記症候群が、前兆を伴う片頭痛の症状によって特徴づけられる、請求 項１８から２０のいずれかに記載の使用。 ２２．前記薬剤が、表１に示される薬剤のいずれかである、請求項１８から２ １のいずれかに記載の使用。 ２３．DRD1、DRD2、DRD3、および/またはDATへのドーパミンの結合を拮抗する 薬剤での処置について、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安の症状に よって特徴づけられる症候群に罹患している患者の適合性を決定する方法であっ て、該患者における１つ以上のドーパミン作動性遺伝子の変異体対立遺伝子を検 出する工程を包含する、方法。 ２４．前記１つ以上のドーパミン作動性遺伝子が、DRD1、DRD2、DRD3、および DATから選択される、請求項２３に記載の方法。 ２５．請求項２３または２４に記載の方法であって、前記変異体対立遺伝子が DRD2 NcoI A1であり、そしてホモ接合型A1対立遺伝子の存在が、ヘテロ接合型A1 /A2対立遺伝子の存在に比して増加した感受性を示し、そしてヘテロ接合型A1/A2 対立遺伝子の存在が、ホモ接合型A2/A2対立遺伝子の存在に比して増加した感受 性を示す、方法。 ２６．前記症候群が、前兆を伴う片頭痛である、請求項２３から２５のいずれ かに記載の方法。 ２７．前記薬剤が、表１に示される薬剤のいずれかである、請求項２３から２ ６のいずれかに記載の方法。 ２８．治療における使用のための医薬を製造するための、DRD1、DRD2、DRD3、 および/またはDATへのドーパミンの結合を拮抗する薬剤の使用であって、該治療 が、 ａ）患者において１つ以上のドーパミン作動性遺伝子の変異体対立遺伝子を検 出する工程を包含する方法によって、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または 不安の症状によって特徴づけられる症候群への感受性について該患者を診断する 工程；を含み、随意に、さらに ｂ）DRD1、DRD2、DRD3、および/またはDATへのドーパミンの結合を拮抗する薬 剤の治療有効量を該患者に投与する工程、 を包含する、使用。 ２９．前記１つ以上のドーパミン作動性遺伝子が、DRD1、DRD2、DRD3、および /またはDATから選択される、請求項２８に記載の使用。 ３０．請求項２８または２９に記載の使用であって、前記変異体対立遺伝子が DRD2 NcoI A1であり、そしてホモ接合型A1対立遺伝子の存在が、ヘテロ接合型A1 /A2対立遺伝子の存在に比して前記症候群への増加した感受性を示し、そしてヘ テロ接合型A1/A2対立遺伝子の存在が、ホモ接合型A2/A2対立遺伝子の存在に比し て増加した感受性を示す、使用。 ３１．前記症候群が前兆を伴う片頭痛である、請求項２８から３０のいずれか に記載の使用。 ３２．前記薬剤が、表１に示される薬剤のいずれかである、請求項２８から３ １のいずれかに記載の使用。 ３３．治療、予防、または診断における使用のための、１つ以上のドーパミン 作動性遺伝子の変異体対立遺伝子を検出するための診断薬剤。 ３４．前記ドーパミン作動性遺伝子が、DRD1、DRD2、DRD3、およびDATから選 択される、請求項３３に記載の薬剤。 ３５．前記変異体対立遺伝子がDRD2 NcoI A1である、請求項３３または３４に 記載の薬剤。 ３６．前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安の症状によって特徴づけ られる症候群の治療、予防、または診断における使用のための、請求項３３から ３５のいずれかに記載の薬剤。 ３７．前兆を伴う片頭痛の治療、予防、または診断における使用のための、請 求項３３から３５のいずれかに記載の薬剤。 ３８．治療、予防、または診断における使用のための診断剤を製造するための 、１つ以上のドーパミン作動性遺伝子の変異体対立遺伝子を検出するための薬剤 の使用。 ３９．前記ドーパミン作動性遺伝子が、DRD1、DRD2、DRD3、およびDATから選 択される、請求項３８に記載の使用。 ４０．前記変異体対立遺伝子がDRD2 NcoI A1である、請求項３８または３９に 記載の使用。 ４１．前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安の症状によって特徴づけ られる症候群の治療、予防、または診断のための、請求項３８から４０のいずれ かに記載の使用。 ４２．前記症候群か、前兆を伴う片頭痛の症状によって特徴づけられる、請求 項３８から４１のいずれかに記載の使用。 43．１つ以上のドーパミン作動性遺伝子の変異体対立遺伝子の存在に関連する 、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および/または不安の症状によって特徴づけられる 症候群の治療における使用のための医薬を製造するための、DRD1、DRD2、DRD3、 および/またはDATへのドーパミンの結合を拮抗する薬剤の使用。 ４４．前記１つ以上のドーパミン作動性遺伝子が、DRD1、DRD2、DRD3、および DATから選択される、請求項４３に記載の使用。 ４５．請求項４３または４４に記載の使用であって、前記変異体対立遺伝子が DRD2 NcoI A1であり、そしてホモ接合型A1対立遺伝子の存在が、ヘテロ接合型A1 /A2対立遺伝子の存在に比して前記症候群への増加した感受性を示し、そしてヘ テロ接合型A1/A2対立遺伝子の存在が、ホモ接合型A2/A2対立遺伝子の存在に比し て増加した感受性を示す、使用。 ４６．前記変異体対立遺伝子が、ホモ接合型DRD2 NcoI A1である、請求項４３ から４５のいずれかに記載の使用。 ４７．前記症候群が、前兆を伴う片頭痛の症状によって特徴づけられる、請求 項４３から４６のいずれかに記載の使用。 ４８．前記薬剤が、表１に示される薬剤のいずれかである、請求項４３から４ ７のいずれかに記載の使用。 ４９．前記医薬が予防的に投与される、請求項４３から４８のいずれかに記載 の使用。[Claims]   1. Characterized by symptoms of migraine with aura, depression, and / or anxiety A method of diagnosing a patient for susceptibility to a syndrome, wherein Detecting a mutant allele of one or more dopaminergic genes ,Method.   2. The one or more dopaminergic genes are DRD1, DRD2, DRD3, and DAD1. 2. The method of claim 1, wherein the method is selected from the group consisting of T.   3. 2. The method of claim 1, wherein the mutant allele is DRD2 NcoI A1. Yes, and the presence of the homozygous A1 allele indicates that the heterozygous A1 / A2 allele Exhibit increased susceptibility to the syndrome as compared to the presence of Sensitivity that the presence of the biallele was increased compared to the presence of the homozygous A2 / A2 allele A way to show sex.   4. The mutant allele is DRD1 B1 and is homozygous or heterozygous The presence of the zygotic B1 allele is associated with the syndrome compared to the homozygous B2 allele. 2. The method of claim 1, wherein said method exhibits increased sensitivity.   5. The mutant allele is DRD3 A2, and the homozygous A2 allele Indicates increased susceptibility to the syndrome compared to homozygous A1 alleles The method of claim 1.   6. The mutant allele is DAT 10, and the homozygous D10 allele Increased sensitivity to the syndrome compared to heterozygous D10 / D9 alleles The method of claim 1, wherein said method is responsive.   7. The mutant allele has at least two of DRD1, DRD2, DRD3, and DAT. Risk factors detected above and associated with the presence of each detected mutant allele Is combined to indicate susceptibility to said symptoms.   8. A method of treating a patient suffering from the syndrome of claim 1, wherein the method comprises: Treatment of drugs that antagonize dopamine binding to D1, DRD2, DRD3, and / or DAT Administering to the patient an effective amount.   9. 9. The method of claim 8, wherein the agent lacks specific binding to DRD4 and / or DRD5. The described method.   10. 9. The method according to claim 8, wherein the drug is any one of the drugs shown in Table 1. The method described.   11. 9. The patient's blood-brain barrier is impermeable to the drug. The method described in.   12. The method of claim 1, wherein the agent is administered intravenously, orally, or intramuscularly. 9. The method according to 8.   13. 9. The method of claim 8, wherein the agent is administered prophylactically.   14． Affected migraine with aura and homozygous DRD2 NcoI A1 allele A method of treating a patient having a drug, wherein the agent antagonizes the binding of dopamine to DRD2 Administering to the patient a therapeutically effective amount of   15. Determining that the patient has a homozygous NcoI A1 allele 15. The method of claim 14, further comprising:   16. A screening agent for a drug effective in treating the syndrome of claim 1. Dopamine binding to DRD1, DRD2, DRD3, and / or DAT. Determining the ability of the drug to antagonize binding.   17． 2. The drug lacks specific binding to DRD4 and / or DRD5. 7. The method according to 6.   18. For patients having one or more dopaminergic gene variant alleles Characterized by migraine with depression, depression, and / or anxiety symptoms DRD1, DRD2, DRD3, for producing a medicament for use in the treatment of a syndrome And / or use of an agent that antagonizes dopamine binding to DAT.   19. The one or more dopaminergic genes are DRD1, DRD2, DRD3, and 19. Use according to claim 18, selected from DAT.   20. 20. Use according to claim 18 or claim 19, wherein the mutant allele is DRD2 NcoI A1 and the presence of the homozygous A1 allele indicates that the heterozygous A1 Exhibit increased susceptibility to the syndrome relative to the presence of the / A2 allele, and The presence of the telozygous A1 / A2 allele is greater than the presence of the homozygous A2 / A2 allele. Use, showing increased sensitivity.   21. Claims wherein the syndrome is characterized by migraine symptoms with aura. Item 21. Use according to any one of Items 18 to 20.   22. 18. The drug according to claim 18, wherein the drug is any of the drugs shown in Table 1. Use according to any one of the preceding claims.   23. Antagonizes dopamine binding to DRD1, DRD2, DRD3, and / or DAT Drug treatment may lead to migraine with depression, depression, and / or anxiety symptoms Therefore, a method to determine the suitability of patients suffering from the characterized syndrome To detect a mutant allele of one or more dopaminergic genes in the patient. A method comprising the step of issuing.   24. The one or more dopaminergic genes are DRD1, DRD2, DRD3, and 24. The method of claim 23, wherein the method is selected from DAT.   25. 25. The method of claim 23 or claim 24, wherein the mutant allele is DRD2 NcoI A1 and the presence of the homozygous A1 allele indicates that the heterozygous A1 Show increased sensitivity compared to the presence of the A / A2 allele and are heterozygous A1 / A2 Sensitivity that the presence of the allele is increased compared to the presence of the homozygous A2 / A2 allele A way to show sex.   26. 26. Any of the claims 23 to 25, wherein the syndrome is a migraine with aura. The method described in Crab.   27. 23. The drug of claim 23, wherein the drug is any of the drugs shown in Table 1. 7. The method according to any one of 6.   28. DRD1, DRD2, DRD3, for producing a medicament for use in therapy And / or use of an agent that antagonizes dopamine binding to DAT, wherein the agent comprises But,   a) detecting variant alleles of one or more dopaminergic genes in a patient Migraine with aura, depression, and / or Diagnose the patient for susceptibility to a syndrome characterized by symptoms of anxiety Optionally, further comprising:   b) Drugs that antagonize dopamine binding to DRD1, DRD2, DRD3, and / or DAT Administering to the patient a therapeutically effective amount of the agent; Use, including.   29. The one or more dopaminergic genes are DRD1, DRD2, DRD3, and 29. Use according to claim 28, selected from / or DAT.   30. 30. The use according to claim 28 or 29, wherein the mutant allele is DRD2 NcoI A1 and the presence of the homozygous A1 allele indicates that the heterozygous A1 Exhibit increased susceptibility to the syndrome relative to the presence of the / A2 allele, and The presence of the telozygous A1 / A2 allele is greater than the presence of the homozygous A2 / A2 allele. Use, showing increased sensitivity.   31. 31. Any of the claims 28 to 30, wherein the syndrome is a migraine with aura Use as described in.   32. 28. The drug of claim 28, wherein the drug is any of the drugs shown in Table 1. Use according to any one of the preceding claims.   33. One or more dopamine for use in therapy, prevention or diagnosis A diagnostic agent for detecting mutant alleles of an agonist gene.   34. The dopaminergic gene is selected from DRD1, DRD2, DRD3, and DAT. 34. The agent of claim 33, which is selected.   35. 35. The method according to claim 33 or 34, wherein the mutant allele is DRD2 NcoI A1. The drug as described.   36. Characterized by symptoms of migraine with aura, depression, and / or anxiety 35. For use in the treatment, prevention, or diagnosis of an affected syndrome, from claim 33. 35. The agent according to any of 35.   37. Contraction for use in the treatment, prevention, or diagnosis of migraine with aura 36. The drug according to any one of claims 33 to 35.   38. For the manufacture of a diagnostic agent for use in therapy, prevention, or diagnosis Agents for detecting variant alleles of one or more dopaminergic genes Use of.   39. The dopaminergic gene is selected from DRD1, DRD2, DRD3, and DAT. 39. The use according to claim 38, wherein the use is selected.   40. The method according to claim 38 or 39, wherein the mutant allele is DRD2 NcoI A1. Use of the description.   41. Characterized by symptoms of migraine with aura, depression, and / or anxiety 41. The method according to any of claims 38 to 40, for treating, preventing or diagnosing a given syndrome. Use as described in Crab.   42. Claims characterized by symptoms of the syndrome or migraine with aura Use according to any of items 38 to 41.   43. Associated with the presence of a mutant allele of one or more dopaminergic genes Characterized by symptoms of migraine with aura, depression, and / or anxiety DRD1, DRD2, DRD3 for the manufacture of a medicament for use in the treatment of the syndrome, And / or use of an agent that antagonizes dopamine binding to DAT.   44. The one or more dopaminergic genes are DRD1, DRD2, DRD3, and 44. The use according to claim 43, wherein the use is selected from DAT.   45. 45. Use according to claim 43 or claim 44, wherein the mutant allele is DRD2 NcoI A1 and the presence of the homozygous A1 allele indicates that the heterozygous A1 Exhibit increased susceptibility to the syndrome relative to the presence of the / A2 allele, and The presence of the telozygous A1 / A2 allele is greater than the presence of the homozygous A2 / A2 allele. Use, showing increased sensitivity.   46. 44. The mutant allele is a homozygous DRD2 NcoI A1. The use according to any one of to 45.   47. Claims wherein the syndrome is characterized by migraine symptoms with aura. Use according to any of items 43 to 46.   48. 44. The drug of claim 43, wherein the drug is any of the drugs shown in Table 1. Use according to any one of the preceding items 7.   49. 49. The method according to any of claims 43 to 48, wherein the medicament is administered prophylactically. Use of.
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