【発明の詳細な説明】
５ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストとしてのインドリン誘導体
本発明は、薬理活性を有するインドリン誘導体、それらの製造方法、それらを
含有する組成物およびＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する。
ＰＣＴ／ＥＰ９６／００３６８（ＷＯ９６／２３７８３）、ＰＣＴ／ＥＰ９７
／０３１５６（ＷＯ９７／４８６９９）およびＰＣＴ／ＥＰ９７／０３１５７（
ＷＯ９７／４８７００）は、５ＨＴ2C/2B受容体アンタゴニスト活性を有すると
記載されたインドリン誘導体を開示している。この度、ＰＣＴ／ＥＰ９６／００
３６８の包括的な範囲内にあるが、その明細書中に詳しく開示されていない一連
の新規な化合物が見いだされ、それは意外にも強化された５ＨＴ2C受容体活性を
示すことが判明した。５ＨＴ2C受容体アンタゴニストは不安、鬱病、鬱病、強迫
障害、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、食欲不振や病的飢餓のような食障
害、恐慌発作、コカイン、エタノール、ニコチン、アルコールおよびベンゾジア
ゼピンなどの濫用物質の使用中止に伴う作用、精神***症、さらに水頭病のよう
な脊髄外傷および／または頭部損傷に関する障害といったようなＣＮＳ障害の治
療にて有用である可能性があると考えられる。本発明の化合物はまた緑内障、Ｉ
ＢＳ（過敏性結腸症候群）のような特定のＧＩ（胃腸内）障害ならびに黄斑浮腫
や網膜症などの微小血管系障害の治療に有用であると考えられる。
それゆえに本発明は、第一の態様として、式(Ｉ)：
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基は独立して水素、ハロゲンまたは１個またはそれ以上のフ
ッ素原子によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5およびＲ6基は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり：
ＸおよびＹは、独立してＣＨまたは窒素を意味する；ただし、Ｙが窒素で、Ｒ5
およびＲ6が共に水素であるとき、Ｘは窒素である。］
で示される化合物またはその塩を提供する。
Ｃ1-6アルキル基、単独あるいは他の基の一部であるかどうかにかかわらず、
直鎖状または分枝状であってもよい。
好ましくはＲ1は水素である。
適当にはＲ2、Ｒ3およびＲ4基は、独立して水素、ハロゲンまたは、所望によ
り１個またはそれ以上のフッ素原子によって置換されてもよいＣ1-6アルキルで
ある。好ましくは、Ｒ2は１個またはそれ以上のフッ素原子によって置換された
Ｃ1-6アルキル、特にＣＦ3であり、Ｒ3はＣ1-6アルキル、特にメチルである。好
ましくはＲ4は水素またはＣ1-6アルキル、好ましくはＲ4は水素である。
Ｒ5およびＲ6基は、独立して水素またはＣ1-6アルキル、特にメチルである。
本発明の個々の化合物は：
５−メチル−１−[４−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）フェニルカルバモ
イル]−６−トリフルオロメチルインドリン、
５−メチル−１−[２−（ピラジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン−５−イ
ル−カルバモイル]−６−トリフルオロメチルインドリン、
５−メチル−１−[２−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）ピリジン−５−イ
ル−カルバモイル]−６−トリフルオロメチルインドリン、
およびその医薬上許容される塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物は通常医薬上許容される酸、たとえばマレイン酸、塩化水素
酸、臭化水素酸、燐酸、アセチル酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、
マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸のような酸と酸付加塩を形成するこ
とができる。
式（Ｉ）の化合物はまたＮ−オキシドまたは水和物のような溶媒和物を形成す
る
こともあり、本発明はまたそれらの形も包含する。本明細書で言及する場合、「
式（Ｉ）の化合物」なる語はそれらを形を含むと解される。
式（Ｉ）のある種の化合物は、鏡像異性体を含む立体異性体の形で存在可能で
あり、本発明はこれら各立体異性体にまで及び、ラセミ化合物を含むその混合物
に及ぶ。異なった立体異性体の形は、通常の方法で一の化合物を他の化合物から
分離することもでき、あるいはいずれかの所定の異性体を立体特異的または不斉
合成によって得ることができる。本発明はまた互変体の形およびその混合物に及
ぶ。
本発明の化合物は、ＰＣＴ／ＥＰ９６／００３６８（ＷＯ９６／２３７８３）
に記載されているような通常の方法を用いて、例えば式（II）：
［式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＸおよびＹは、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（III）：
［式中、
Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＡおよびＢは、結合した場合に
基−ＮＨＣＯを形成するのに不可欠な適当な官能基を含有する］
で示される化合物と結合させ、その後、所望によりその医薬上許容される塩を形
成することにより、製造することができる。
ＡおよびＢ基の適当な例は：
（i） Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであって、Ｂが水素であり、
（ii） Ａが−ＮＨＣＯＬであって、Ｂが水素であり
（iii） Ａが−ＮＨ2であって、ＢがＣＯＬであるか、または
（iv） Ａがハロゲンであって、Ｂが−ＣＯＮＨ2である；ここでＬは脱離基で
ある。適当な脱離基Ｌには例えば塩素または臭素のようなハロゲン、イミダゾー
ルまたは所望により、例えば、1個またはそれ以上のハロゲンと置換されていて
もよいフェノキシまたはフェニルチオがある］
式（II）および式（III）の化合物は、既知の方法またはそれに類似した方法
例えば、ＷＯ９５／０１９７６およびＰＣＴ／ＥＰ９６／００３６８（ＷＯ９６
／２３７８３に記載されている方法によって調製することもできる。
式（II）の新規な中間生成物もまた、本発明の一部を形成する。
医薬上許容される塩は、通常適当な酸または酸誘導体との反応によって調製す
ることができる。Ｎ−酸化物は、通常過酸化水素または過カルボン酸と反応させ
て形成することができる。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、５ＨＴ2C受容体アン
タゴニスト活性を有しており、不安、鬱病、癲癇、強迫障害、偏頭痛、アルツハ
イマー病、睡眠障害（概日リズム障害を含む）、食欲不振や病的飢餓のような食
障害、恐慌発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなど
の濫用物質の使用中止に伴う作用、精神***症、さらに水頭病のような脊髄外傷
および／または頭部損傷に関連する障害といったようなＣＮＳ障害の治療または
予防に有用である可能性があると考えられる。本発明の化合物はまた緑内障、Ｉ
ＢＳ（過敏性結腸症候群）のようなある種のＧＩ（胃腸内）障害ならびに黄斑浮
腫や網膜症などの微小血管系障害の治療に有用であると考えられる。
そういうわけで、本発明はまた、特に上記障害の治療や予防における治療物質
としての使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供す
る。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物において、式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することからなる、上記の障
害の治療または予防方法を提供する。
さらなる態様は、本発明は上記障害の治療または予防のための医薬組成物の製
造における、式（Ｉ）およびその医薬上許容されている塩の使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容されている塩、および
医薬上許容される担体を含む医薬組成物提供する。
適当には、周囲温度および大気圧で混合することにより製造される本発明の医
薬組成物を、通常経口、非経口または直腸投与に適合され、それ自体が錠剤、カ
プセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射および注
入可能な液剤または懸濁液または坐薬の形態であってもよい。一般的に、経口投
与用組成物が好まれる。
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位剤形であってもよく、結合剤、充填剤
、錠剤化剤、潤滑剤、崩壊剤および許容できる湿潤剤等の通常の賦形剤を含有し
ていてもよい。当該分野において周知の方法にしたがって、錠剤をコーティング
してもよい。
経口液体製剤は例えば、水性あるいは油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップ剤ま
たはエリキシルの形態であってよく、または使用前に水または他の適当なビヒク
ルで復元可能な乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体製剤は、懸濁剤、乳
化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存料および、所望により、
慣用的な香味料および着色料などの慣用的な添加物を含有してもよい。
非経口投与の場合、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌
ビヒクルを用いて流体単位剤形を調製する。ビヒクルおよび使用される濃度に応
じて、その化合物をビヒクルに懸濁させることも溶解させることもできる。液剤
の調製においては、該化合物を注射するために溶かし、適当なバイアルまたはア
ンプルに充填する前に濾過滅菌して密封する。局所麻酔薬、保存料および緩衝液
のような添加物もまたビヒクルに溶かすことが都合がよい。安定性を強化するた
めに、組成物をバイアルに充填後凍結させ、真空下で水を除去する。非経口用懸
濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルで懸濁し、滅菌処理を濾過により行
なうことができないことを除いては実質的に同様の方法で調製される。かかる化
合物は滅菌ビヒクルで懸濁する前にエチレンオキシドに曝すことで滅菌すること
ができる。有利には、界面活性剤および湿潤剤を組成物に含め、本発明の化合物
の均質な分配を容易にする。
投与方法によるが、組成物は０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは重量
の
１０ないし６０重量％の有効成分を含有してもよい。
前記した障害の治療における化合物の使用用量は通常の方法にて、障害の重度
、患者の体重やその他の類似した要因に応じて変化するであろう。しかしながら
、一般的指針として通常単位投与量は、０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当
には０．０５ないし２０．０ｍｇ、例えば０．２ないし５ｍｇ；またかかる単位
投与量を一日一回以上、例えば一日２、３回投与し、そうすることで一日の投与
量をおよそ０．５ないし１００ｍｇの範囲で投与してもよい。またかかる治療を
数週間から数ヶ月にわたり継続してもよい。
本発明に従って薬を服用した場合、本発明の化合物から許容できない毒素学的
作用は考えられない。
次の記載例および実施例を用いて本発明の化合物の調製を説明する。
記載例１
１−メトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン(Ｄ１)
ナトリウム（１１．７８ｇ、０．５１２ｍｏｌ）を乾燥メタノール（１ｌ）中
で溶解し、その得られた溶液にメタノール（１００ｍｌ）中の１−クロロ−４−
ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（９６．２２ｇ、０．４２７ｍｏｌ
）溶液を加えた。その反応混合物を３時間還流し、次いで冷却し真空下で蒸発さ
せた。残渣を水（５００ｍｌ）とジクロロメタン（３×４００ｍｌ）間に分配さ
せた。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ついで蒸発させ、白色固体
の標記化合物（９３．７６ｇ、９９％）を得た。
記載例２
(５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル)アセトニトリル
（Ｄ２）
１−メトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン（Ｄ１）（９３
ｇ、０．４２１ｍｏｌ）および４−クロロフェノキシアセトニトリル（７７．５
５ｇ、
０．４６３ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５００ｍｌ）中混合物を−１０℃で０．７５
時間にわたって、ＫＯt−ＢＵ（１０３．８５ｇ、０．９２７ｍｏｌ）の乾燥Ｄ
ＭＦ（４００ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。添加終了後、得られた紫色の溶液を
１時間−１０℃に保もち、次いで氷／水（１．５１）および５Ｍの水性ＨＣｌ（
１．５１）の混合物中に注いだ。その得られた混合物をジクロロメタンで抽出し
た(３×１１)。その合した抽出物を水（３ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4
）および減圧の下で蒸発させた。残渣を、溶出液として１０−４０％酢酸エチル
／石油エーテルを用いて溶離するシリカ上のクロマトグラフィーに付して粗生成
物を得、それを酢酸エチル／石油エーテルから再結晶して白色固体、融点１０３
−１０４℃の標記化合物を得た。
記載例３
５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドール（Ｄ３）
エタノール／水（９：１、１．６１）および氷酢酸（１６ｍｌ）中の(５−メ
トキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル)アセトニトリル(Ｄ２)
（８５ｇ、０．３２７ｍｏｌ）を室温で０．５時間５０ｐｓｉで炭素上で１０％
パラジウム（５０ｇ）で水素化した。反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた
。残渣を水性Ｋ2ＣＯ3（１ｌ）およびジクロロメタン（２×１１）の間に分配し
、合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて灰色固体として標記イ
ンドール（６７．６３ｇ、９６％）を得た。
記載例４
５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ４）
氷酢酸（５００ｍｌ）中のインドール（Ｄ３）（６７．６３ｇ、０．３１５ｍ
ｏｌ）をシアノホウ水素化ナトリウム（４０ｇ、０．６３７ｍｏｌ）と室温で攪
拌しながら少しづつ処理した。室温で３時間後反応混合物を水（５００ｍｌ）で
希釈し、次いで４０％水性水酸化ナトリウムで冷却しながら塩基性にした。混合
物は次いで
ジクロロメタン（３×５００ｍｌ）で抽出され、合した抽出物を乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4）、蒸発させて、灰白色固体の標記化合物（６７．７３ｇ、９９％）を得
た。
記載例５
５−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ５）
５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ４，７．５ｇ,３４．３
ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（１２．５ｍｌ,８９．３ｍｍｏｌ）
の乾燥クロロホルム（７０ｍｌ）中混合物を還流下で６．５時間加熱した。次い
で冷却した混合物にメタノールを攪拌させながら注意深く加え、ついで溶媒和物
を真空下で除去した。残渣を、飽和状態の重炭酸ナトリウム溶液および水で塩基
性になるまで処理し、ジクロロメタン／メタノールで抽出した。有機抽出物をブ
ラインで洗浄し、乾燥して、蒸発させた。残渣をソックスレー抽出器中でエーテ
ルで抽出し、得たれた溶液を濃縮し、３個の産物（合計２．８５ｇ,４１％）、
融点＞１８０℃分解の標記化合物を得た。
記載例６
１−アセチル−５−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ６）
インドリン（Ｄ５、２．８４ｇ、１４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．３２ｍ
ｌ、１４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中混合物を、３時間室温
で攪拌し、次いで、蒸発させた。残渣を注意深く飽和状態の重炭酸ナトリウム溶
液で処理し、次いで、その固形生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記
化合物（３．２８ｇ、９６％）、融点２４４−７℃を得た。
記載例７
１−アセチル−６−トリフルオロメチル−５−トリフルオロメチルスルホニルオ
キシ−インドリン（Ｄ７）
０℃のアセチルインドリン（Ｄ６、１．１９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の乾燥ピリ
ジン（１０ｍｌ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５２ｇ
、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで該混合物を室温にまでゆっくりと加温しな
がら一晩中攪拌した。混合物を部分的に蒸発させ、残りの液体を水で充分に希釈
し、沈澱物は濾過した。粗生成物はジクロロメタンに溶解し、溶液を１Ｎ塩酸お
よびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させて標記化合物（１．７７ｇ,９６％）を
得た。
記載例８
５−メチル−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ８）
トリフルオロメチルスルホニルオキシインドリン（Ｄ７、１．７７ｇ、４．６
９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．６０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中混合物にテトラメチルスズ（０
．７２ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３．５時間１１０℃で加熱し
、次いで冷却、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水間に分配させ、有機
相をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物をエタノール（３０ｍｌ）
に溶解し、１０％水性水酸化ナトリウム溶液（７．５ｍｌ）および固体水酸化ナ
トリウム（１ｇ）を加え、その混合物を還流下で一晩中加熱した。エタノールは
真空下で除去され、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物
をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲル（５０ｇ）上のクロ
マトクラフィーに処し、吸引下、２：１のエーテル／石油エーテルで溶出し、標
記化合物（０．７０ｇ、７４％）、
融点４３−４℃を得た。
記載例９
２−（４−ニトロフェノキシ）メチルピリジン（Ｄ９）
２−ピリジルカルビノール（５．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム
（油中８０％、１．６５ｇ、５５ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ、４０ｍｌ）中−２０℃の攪拌懸濁液に滴下した。混合物を同温度で２時間攪
拌し、次いでＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−フルオロニトロベンゼン（７．０５ｇ
、５０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温にまでゆっくりと加温しながら一夜攪
拌した。ＤＭＦは真空下で除去され、残渣はジクロロメタン／メタノールおよび
水の間に分配した。有機相は水およびブラインで洗浄され、乾燥、蒸発させた。
残渣をエーテルから再結晶し、標記化合物（３．５５ｇ、３１％）融点３７−８
℃を得た。
記載例１０
２−（４−アミノフェノキシ）メチルピリジン（Ｄ１０）
ニトロフェノキシメチルピリジン（Ｄ９、３．５４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の
メタノール（２５０ｍｌ）中溶液を塩化錫(II)（１４．４ｇ、７３．２ｍｌ）の
溶液と濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）中溶液と２．５時間６０℃で処理した。エタノール
を真空下で除去し、残渣を１０％水性水酸化ナトリウムおよびジクロロメタンの
間に分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させてガム
状の標記化合物（２．７６ｇ、９０％）を得、それを放置して固体（融点６２−
５℃）を得た。
記載例１１
５−ニトロ−２−（ピラジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン（Ｄ１１）
乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のピラジンメタノール（２．９ｇ、
０．
０２６ｍｏｌｅ）を−２０℃まで冷却し、アルゴン下、水素化ナトリウムの鉱油
中８０％分散液（１．０３ｇ、０．０３４ｍｏｌｅ）で処理した。混合物を２時
間−２０℃で攪拌した。２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．３４ｇ、０．０
２１ｍｏｌｅ）を加え、混合物を０．５時間−２０℃で攪拌され、次いで室温ま
で加温し、２時問攪拌した。水（２ｍｌ）を滴下し、真空下で溶媒を除去した。
残渣をジクロロメタン中に溶解し、１０％水性水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、
ついで水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させて固体残渣を得
、それを溶出液として酢酸エチルを用いてシリカのプラグを通して濾過し、オレ
ンジ色の固体として標記化合物を得た。
記載例１２
５−アミノ−２−（ピラジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン（Ｄ１２）
エタノール（８０ｍｌ）中の５−ニトロ−２−（ピラジン−２−イルメチルオ
キシ）ピリジン（Ｄ１１、２．０、０．００８６ｍｏｌｅ）を濃ＨＣｌ（８ｍｌ
）中の塩化錫（８．３ｇ、０．０４４ｍｏｌｅ）で処理した。混合物を１時間６
０℃で加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、１０％水性水酸化
ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンに抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4
）、真空下でガム状にまで蒸発させ、それをシリカゲル上の酢酸エチルで溶出す
るクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．７４ｇ、４５％）を淡黄色固
体として得た。
記載例１３
Ｎ−[２−(ピラジン−２−イルメチルオキシ)ピリジン−５−イル]カルボン酸フ
ェニル（Ｄ１３）
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の５−アミノ−２−（ピラジン−２−イルメチ
ルオキシ）ピリジン（Ｄ１２、０．７３ｇ、０．００３６ｍｏｌｅ）をアルゴン
下で−７８℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．５ｍｌ、０．００３６ｍｏ
ｌｅ）を加え、つづいてクロロギ酸フェニル（０．５ｍｌ、０．００４０ｍｏｌ
）を滴下し、および混合物を２時間かけて室温にまで加温し、水性Ｎａ2ＣＯ3（
５０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機
抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発して固体の標記化合物（１．０
５ｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。
記載例１４
５−ニトロ−２−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）ピリジン（Ｄ１４）
乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の１−ピリジン−２−イルエタノー
ル（２．０ｇ、０．０１６ｍｏｌｅ）を−１０℃まで冷却し、アルゴン下で水素
化ナトリウムの鉱油中８０％分散液（０．５ｇ、０．０１７ｍｏｌｅ）で滴下処
理した。混合物を−１０℃で２時間撹拌した。２−クロロ−５−ニトロピリジン
（２．５８ｇ、０．０１６ｍｏｌｅ）を添加し、混合物を−１０℃で０．５時間
攪拌し、次いで室温まで加温して２時間攪拌した。水（２ｍｌ）を滴下し、溶媒
を真空下に除去した。残渣をジクロロメタンで溶解し、乾燥させ（ＮＯ2ＳＯ4）
、真空下で蒸発させて固体残渣を得、それを溶出液として酢酸エチルを用いるシ
リカ上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物（１．１５ｇ、２９％）をオ
レンジ色固体として得た。
記載例１５
５−アミノ−２−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）ピリジン（Ｄ１５）
エタノール（３０ｍｌ）中の５−ニトロ−２−（１−ピリジン−２−イルエト
キ
シ）ピリジン（Ｄ１４、１．１４２ｇ、０．００４７ｍｏｌｅ）を濃ＨＣｌ（８
ｍｌ）中の塩化錫（II）（４．３２ｇ、０．０２３ｍｏｌｅ）で処理した。混合
物を１時間で６０℃まで加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、１
０％水性水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンに抽出し、乾燥さ
せ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させてガム状物質を得、それを酢酸エチルで溶
出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（０．５４ｇ、５
４％）を淡黄色油状物質として得た。
実施例１
５−メチル−１−[４−ピリジン−２−イルメチルオキシ)フェニルカルバモイル
]−６−トリフルオロメチルインドリン
２−（４−アミノフェノキシ）メチルピリジン（Ｄ１０、０．３０ｇ、１．５
ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１９ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（０．２０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）中混合物を室温で２．２５時間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣を乾燥アセ
トニトリル中に懸濁した。インドリン（Ｄ８、０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．
５時間１００℃で加熱した。冷却後、混合物を水中に注ぎ、沈澱物を濾過して、
水で洗浄し乾燥させた。粗生成物をジクロロメタンから再結晶することで、標記
化合物（０．３５ｇ、５５％）を得た。融点１７８−８℃、Ｍ．Ｓ．ｍ／ｚ＝４
２８（ＭＨ+）
実施例２
５−メチル−１−［２−（ピラジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン−５−イ
ル−カルバモイル］−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ２）
インドリン（Ｄ８、０．７３ｇ、３．６１ｍｍｏ１）、カルバミン酸フェニル
（Ｄ１３、１．０５ｇ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）の乾燥ジメチルホル
ムアミド（２５ｍｌ）中混合物を３時間１００℃で加熱した。冷却後、溶媒を真
空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、１０％水性水酸化ナトリウム溶
液で洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。得られた溶液を酢酸エチルで溶
出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（０．５２ｇ、３
３％）を白色固体として得た。融点２１５−２１８℃。
実施例３
５−メチル−１−［２−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）ピリジン−５−イ
ル−カルバモイル］−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３）
ジクロロメタン（３０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍｌ）中の５−
アミノ−２−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）ピリジン（Ｄ１５、０．５４
ｇ、０．００２５ｍｏｌ）を−３０℃でクロロギ酸フェニル（０．３１ｍｌ、０
．００２５ｍｏｌ）で滴下処理し、該混合物を２時間かけて室温まで加温し、水
性炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽
出した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させて油状
物質としてのカルバミン塩酸を得た。この粗精物質をインドリン（Ｄ８、０．５
０ｇ、０．００２５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）と乾燥ジメチルホル
ムアミド（２５ｍｌ）中で１時間１００℃で処理した。冷却後、溶媒を減圧して
除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、１０％水性水酸化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチ
ルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（０．５２
ｇ、４７％）を白色固体として得た。融点１８５−１８７℃。
薬理データ
インビトロにて２９３細胞にて発現されたラットまたはヒト５−ＨＴ2Cクロー
ンに結合した[3Ｈ]−メスレルジン（mesulergine）
化合物はＷＯ９４／０４５３３に概説されている方法に従って実験することがで
きる。
ＭＣＰＰ−誘発の歩行運動低下の反転
化合物はＷＯ９４／０４５３３に概説されている方法に従って実験することがで
きる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Indoline derivatives as 5HT2C receptor antagonists
The present invention provides an indoline derivative having pharmacological activity, a method for producing the same,
Compositions containing and their use in the treatment of CNS disorders.
PCT / EP96 / 00368 (WO96 / 23783), PCT / EP97
/ 03156 (WO97 / 48699) and PCT / EP97 / 03157 (
WO97 / 48700) is 5HT2C / 2BHaving receptor antagonist activity
Disclosed are the described indoline derivatives. This time, PCT / EP96 / 00
368 that fall within the comprehensive range of 368 but are not specifically disclosed in that specification.
New compound has been discovered, which is surprisingly enhanced 5HT2CReceptor activity
It turned out to show. 5HT2CReceptor antagonists are anxiety, depression, depression, compulsive
Disorders, migraines, Alzheimer's disease, sleep disorders, eating disorders such as anorexia and morbid hunger
Harm, panic attack, ***e, ethanol, nicotine, alcohol and benzodia
The effects of discontinuing use of a substance of abuse such as Zepine, schizophrenia, and even hydrocephalus
For CNS disorders such as severe spinal cord trauma and / or head injury
It may be useful in medical treatment. The compounds of the present invention may also comprise glaucoma,
Certain GI (gastrointestinal) disorders such as BS (irritable colon syndrome) and macular edema
It is considered to be useful for treating microvascular disorders such as retinopathy and retinopathy.
Therefore, the present invention provides, as a first aspect, a compound of formula (I):
[Where,
R1Is hydrogen or C1-6Alkyl;
RTwo, RThreeAnd RFourThe groups are independently hydrogen, halogen or one or more fluors.
C optionally substituted by a nitrogen atom1-6Alkyl;
RFiveAnd R6The groups are independently hydrogen or C1-6Is alkyl:
X and Y independently represent CH or nitrogen; provided that Y is nitrogen and RFive
And R6X is nitrogen when both are hydrogen. ]
Or a salt thereof.
C1-6An alkyl group, whether alone or as part of another group,
It may be linear or branched.
Preferably R1Is hydrogen.
Suitably RTwo, RThreeAnd RFourThe groups are independently hydrogen, halogen or optionally
C which may be substituted by one or more fluorine atoms1-6With alkyl
is there. Preferably, RTwoIs replaced by one or more fluorine atoms
C1-6Alkyl, especially CFThreeAnd RThreeIs C1-6Alkyl, especially methyl. Good
Preferably RFourIs hydrogen or C1-6Alkyl, preferably RFourIs hydrogen.
RFiveAnd R6The groups are independently hydrogen or C1-6Alkyl, especially methyl.
Individual compounds of the present invention include:
5-methyl-1- [4- (pyridin-2-ylmethyloxy) phenylcarbamo
Yl] -6-trifluoromethylindoline,
5-methyl-1- [2- (pyrazin-2-ylmethyloxy) pyridine-5-i
Ru-carbamoyl] -6-trifluoromethylindoline,
5-methyl-1- [2- (1-pyridin-2-ylethoxy) pyridine-5-i
Ru-carbamoyl] -6-trifluoromethylindoline,
And pharmaceutically acceptable salts thereof.
Compounds of formula (I) are usually pharmaceutically acceptable acids such as maleic acid, hydrogen chloride
Acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetyl acid, fumaric acid, salicylic acid, citric acid, lactic acid,
Form acid addition salts with acids such as mandelic acid, tartaric acid and methanesulfonic acid.
Can be.
The compounds of formula (I) also form solvates such as N-oxides or hydrates
To
In some cases, the invention also encompasses those forms. As used herein, "
The term "compounds of the formula (I)" is to be understood to include the forms.
Certain compounds of formula (I) can exist in stereoisomeric forms, including enantiomers.
And the invention extends to each of these stereoisomers and to mixtures thereof including racemates
Range. Different stereoisomeric forms allow one compound to be separated from the other in the usual manner.
It can be separated or any given isomer can be stereospecific or asymmetric.
It can be obtained by synthesis. The invention also extends to tautomeric forms and mixtures thereof.
Huh.
The compound of the present invention is described in PCT / EP96 / 00368 (WO96 / 23783).
Using the usual methods as described for example in formula (II):
[Wherein, R1, RFour, RFive, R6, X and Y are as defined in the formula (I)]
With a compound of formula (III):
[Where,
RTwoAnd RThreeIs the same as described in formula (I), and A and B are
Contains the appropriate functional groups essential for forming the group -NHCO]
And then optionally form a pharmaceutically acceptable salt thereof.
By forming, it can be manufactured.
Suitable examples of A and B groups are:
(I) A is -N = C = O, B is hydrogen,
(Ii) A is -NHCOL and B is hydrogen
(Iii) A is -NHTwoAnd B is COL, or
(Iv) A is halogen and B is -CONHTwoWhere L is a leaving group
is there. Suitable leaving groups L include, for example, halogens such as chlorine or bromine, imidazo
Or optionally substituted, for example, with one or more halogens.
Phenoxy or phenylthio)
Compounds of formula (II) and formula (III) can be prepared by known methods or methods analogous thereto.
For example, WO95 / 01976 and PCT / EP96 / 00368 (WO96
/ 23783.
The new intermediate products of the formula (II) also form part of the invention.
Pharmaceutically acceptable salts are usually prepared by reaction with the appropriate acid or acid derivative.
Can be The N-oxide is usually reacted with hydrogen peroxide or percarboxylic acid.
Can be formed.
Compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts2CReceptor ann
Has agonist activity, anxiety, depression, epilepsy, obsessive-compulsive disorder, migraine, Alzha
Diets such as Immer's disease, sleep disorders (including circadian rhythm disorders), anorexia and morbid hunger
Disability, panic attack, ***e, ethanol, nicotine and benzodiazepines, etc.
Effects of discontinuing use of a substance of abuse, schizophrenia, and spinal cord trauma such as hydrocephalus
And / or treatment of CNS disorders, such as disorders associated with head injury
It may be useful for prevention. The compounds of the present invention may also comprise glaucoma, I
Certain GI (gastrointestinal) disorders such as BS (irritable colon syndrome) and macular edema
It is considered to be useful for treating microvascular disorders such as tumors and retinopathy.
That is why the present invention also relates to therapeutic substances, especially in the treatment or prevention of the above disorders.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the formula (I) for use as
You.
The present invention further relates to a compound of formula (I) or a compound thereof, in a mammal, including a human.
Administering to the patient a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt.
A method for treating or preventing harm is provided.
In a further aspect, the present invention relates to the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of the above disorders.
The use of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof in the preparation of
The present invention also provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier is provided.
Suitably, the medicaments of the present invention are prepared by mixing at ambient temperature and atmospheric pressure.
The drug composition is usually adapted for oral, parenteral or rectal administration and is itself a tablet,
Capsules, oral liquid preparations, powders, granules, lozenges, reconstitutable powders, injections and injections
It may be in the form of an injectable solution or suspension or suppository. Generally, oral administration
Dosage compositions are preferred.
Tablets and capsules for oral administration may be in unit dosage form, comprising binders, fillers
Contains common excipients such as tableting agents, lubricants, disintegrants and acceptable wetting agents.
It may be. Coating tablets according to methods well known in the art
May be.
Oral liquid preparations include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups and the like.
Or in the form of elixirs or water or other suitable vehicle before use.
It may be in the form of a dried product that can be reconstituted in a container. Such liquid preparations include suspensions, milk
Agents, non-aqueous vehicles (including edible oils), preservatives and, if desired,
Conventional additives such as conventional flavors and colorings may be included.
For parenteral administration, compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof and sterile
A fluid unit dosage form is prepared using the vehicle. Depending on vehicle and concentration used
Thus, the compound can be either suspended or dissolved in the vehicle. Liquid
In preparing a compound, the compound is dissolved for injection and placed in a suitable vial or vial.
Filter-sterilize and seal before filling the sample. Local anesthetics, preservatives and buffers
Conveniently, additives such as are also dissolved in the vehicle. To enhance stability
For filling, the composition is frozen after filling into vials and the water is removed under vacuum. Parenteral suspension
Suspensions are suspended in the vehicle instead of dissolving the compound and sterilized by filtration.
It is prepared in a substantially similar manner except that it cannot. Such conversion
The compound should be sterilized by exposure to ethylene oxide before suspension in a sterile vehicle.
Can be. Advantageously, a surfactant and wetting agent are included in the composition to provide a compound of the present invention.
Facilitates homogeneous distribution of
Depending on the method of administration, the composition may comprise from 0.1% to 99% by weight, preferably
of
It may contain from 10 to 60% by weight of active ingredient.
The dose of the compound used in the treatment of the disorders mentioned above will
Will vary depending on the patient's weight and other similar factors. However
As a general guide, the usual unit dose is 0.05 to 1000 mg, more appropriate
0.05 to 20.0 mg, for example 0.2 to 5 mg;
The dose is administered at least once a day, for example, two or three times a day, so that the daily dose
Amounts may be administered in the range of approximately 0.5 to 100 mg. And such treatment
It may last for weeks to months.
When taking the drug according to the present invention, unacceptable toxicological effects from the compounds of the present invention
No effect is expected.
The following description and examples illustrate the preparation of compounds of the present invention.
Description example 1
1-methoxy-4-nitro-2-trifluoromethylbenzene (D1)
Sodium (11.78 g, 0.512 mol) in dry methanol (1 l)
And the resulting solution was added to 1-chloro-4-methanol (100 ml).
Nitro-2-trifluoromethyl-benzene (96.22 g, 0.427 mol
) Solution was added. The reaction mixture is refluxed for 3 hours, then cooled and evaporated under vacuum.
I let you. The residue was partitioned between water (500ml) and dichloromethane (3x400ml).
I let you. The combined organic extracts were dried (NaTwoSOFour) Then evaporated to a white solid
Of the title compound (93.76 g, 99%).
Description example 2
(5-methoxy-2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) acetonitrile
(D2)
1-methoxy-4-nitro-2-trifluoromethylbenzene (D1) (93
g, 0.421 mol) and 4-chlorophenoxyacetonitrile (77.5).
5g,
0.463 mol) in dry DMF (500 ml) at −10 ° C. for 0.75
Over time, KOt-Dry D of BU (103.85 g, 0.927 mol)
It was added dropwise to the stirred solution in MF (400 ml). After the addition is completed, the resulting purple solution is
Hold at -1O <0> C for 1 hour, then ice / water (1.51) and 5M aqueous HCl (
1.51) was poured into the mixture. The resulting mixture is extracted with dichloromethane.
(3 × 11). The combined extracts were washed with water (3 l), dried (NaTwoSOFour
) And evaporated under reduced pressure. The residue was eluted with 10-40% ethyl acetate
/ Chromatography on silica eluting with petroleum ether
Which was recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether to give a white solid, mp 103
The title compound was obtained at -104 ° C.
Description example 3
5-methoxy-6-trifluoromethylindole (D3)
(5-Me) in ethanol / water (9: 1, 1.61) and glacial acetic acid (16 ml).
Toxi-2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) acetonitrile (D2)
(85 g, 0.327 mol) at room temperature for 0.5 h at 50 psi over 10% on carbon
Hydrogenated with palladium (50 g). The reaction mixture was filtered and evaporated under vacuum
. The residue is aqueous KTwoCOThree(1 l) and dichloromethane (2 × 11)
, The combined organic extracts were dried (NaTwoSOFour), Evaporated to a gray solid
Ndole (67.63 g, 96%) was obtained.
Description example 4
5-methoxy-6-trifluoromethylindoline (D4)
Indole (D3) (67.63 g, 0.315 m) in glacial acetic acid (500 ml)
ol) with sodium cyanoborohydride (40 g, 0.637 mol) at room temperature.
The mixture was treated little by little with stirring. After 3 hours at room temperature, the reaction mixture was washed with water (500 ml).
Diluted and then made basic with cooling with 40% aqueous sodium hydroxide. mixture
Things then
Extracted with dichloromethane (3 × 500 ml) and the combined extracts dried (NaTwo
SOFour), Evaporated to give the title compound (67.73g, 99%) as an off-white solid
Was.
Description example 5
5-hydroxy-6-trifluoromethylindoline (D5)
5-methoxy-6-trifluoromethylindoline (D4, 7.5 g, 34.3)
mmol) and iodotrimethylsilane (12.5 ml, 89.3 mmol)
A mixture of the above in dry chloroform (70 ml) was heated under reflux for 6.5 hours. Next
Carefully add methanol to the cooled mixture with stirring and then solvate
Was removed under vacuum. The residue is basified with saturated sodium bicarbonate solution and water.
The mixture was treated until neutral and extracted with dichloromethane / methanol. Organic extract
Washed in line, dried and evaporated. The residue is collected in a Soxhlet extractor
And the resulting solution was concentrated to give three products (total 2.85 g, 41%),
The title compound was obtained with a melting point of> 180 ° C.
Description example 6
1-acetyl-5-hydroxy-6-trifluoromethylindoline (D6)
Indoline (D5, 2.84 g, 14 mmol) and acetic anhydride (1.32 m
1, 14 mmol) in dry dichloromethane (50 ml) for 3 hours at room temperature
And then evaporated. Carefully dissolve the residue in saturated sodium bicarbonate
Liquid, then the solid product is filtered, washed with water, dried and
This gave the compound (3.28 g, 96%), mp 244-7 <0> C.
Description example 7
1-acetyl-6-trifluoromethyl-5-trifluoromethylsulfonylo
Xy-indoline (D7)
Drying of acetylindoline (D6, 1.19 g, 4.9 mmol) at 0 ° C.
To a solution in gin (10 ml) was added trifluoromethanesulfonic anhydride (1.52 g).
, 5.4 mmol). Then slowly warm the mixture to room temperature.
While stirring overnight. Partially evaporate the mixture and dilute the remaining liquid with water
And the precipitate was filtered. The crude product is dissolved in dichloromethane and the solution is diluted with 1N hydrochloric acid.
And brine, dried and evaporated to give the title compound (1.77 g, 96%).
Obtained.
Description example 8
5-methyl-6-trifluoromethylindoline (D8)
Trifluoromethylsulfonyloxyindoline (D7, 1.77 g, 4.6
9 mmol), lithium chloride (0.60 g, 14.1 mmol) and bis (toluene).
Triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.10 g, 0.14 mmol
l) in dry dimethylformamide (15 ml) was added to a mixture of tetramethyltin (0
. 72 ml, 5.2 mmol). The mixture was heated at 110 ° C. for 3.5 hours
And then cooled and evaporated. The residue was partitioned between dichloromethane and water, the organic
The phases were washed with brine, dried and evaporated. The crude product is ethanol (30 ml)
And 10% aqueous sodium hydroxide solution (7.5 ml) and solid sodium hydroxide.
Thorium (1 g) was added and the mixture was heated under reflux overnight. Ethanol
Removed under vacuum, the residue was diluted with water and extracted with dichloromethane. Organic extract
Was washed with brine, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (50 g).
The mixture was subjected to matrix chromatography, and eluted with 2: 1 ether / petroleum ether under suction.
The title compound (0.70 g, 74%),
A melting point of 43-4 ° C was obtained.
Description example 9
2- (4-nitrophenoxy) methylpyridine (D9)
2-pyridylcarbinol (5.45 g, 50 mmol) was treated with sodium hydride
(80% in oil, 1.65 g, 55 mmol) in dry dimethylformamide (DM
F, 40 ml) was added dropwise to the stirred suspension at −20 ° C. The mixture is stirred at the same temperature for 2 hours.
And then add 4-fluoronitrobenzene (7.05 g) in DMF (10 ml).
, 50 mmol). The mixture is stirred overnight while slowly warming to room temperature.
Stirred. DMF is removed under vacuum and the residue is dichloromethane / methanol and
Partitioned between water. The organic phase was washed with water and brine, dried and evaporated.
The residue was recrystallized from ether to give the title compound (3.55 g, 31%) mp 37-8.
° C was obtained.
Description example 10
2- (4-aminophenoxy) methylpyridine (D10)
Nitrophenoxymethylpyridine (D9, 3.54 g, 15.4 mmol)
A solution of methanol (250 ml) in tin (II) chloride (14.4 g, 73.2 ml) was added.
The solution and a solution in concentrated HCl (25 ml) were treated at 60 ° C. for 2.5 hours. ethanol
Is removed under vacuum and the residue is washed with 10% aqueous sodium hydroxide and dichloromethane.
Dispensed between. Wash the organic extract with water and brine, dry and evaporate the gum.
The title compound (2.76 g, 90%) was obtained in the form of a solid which, on standing, had a melting point of 62-80.
5 ° C.).
Description example 11
5-nitro-2- (pyrazin-2-ylmethyloxy) pyridine (D11)
Pyrazinemethanol (2.9 g, dry dimethylformamide (50 ml)
0.
026 mole) to −20 ° C. and under argon, mineral oil of sodium hydride
Treated with a 80% dispersion in water (1.03 g, 0.034 mole). Mix at 2 o'clock
While stirring at -20 ° C. 2-chloro-5-nitropyridine (3.34 g, 0.0
21 moles) was added and the mixture was stirred at -20 ° C for 0.5 hours, then allowed to reach room temperature.
And stirred for 2 hours. Water (2 ml) was added dropwise and the solvent was removed under vacuum.
The residue is dissolved in dichloromethane and washed with 10% aqueous sodium hydroxide solution,
It is then washed with water, dried (NaTwoSOFour), Evaporated under vacuum to give a solid residue
It was filtered through a plug of silica using ethyl acetate as eluent and
The title compound was obtained as a yellow solid.
Description example 12
5-Amino-2- (pyrazin-2-ylmethyloxy) pyridine (D12)
5-Nitro-2- (pyrazin-2-ylmethylo) in ethanol (80 ml)
Xy) pyridine (D11, 2.0, 0.0086 mole) was added to concentrated HCl (8 ml).
) Was treated with tin chloride (8.3 g, 0.044 mole). Mix for 1 hour 6
Heated at 0 ° C. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water and 10% aqueous hydroxide
Basify with sodium solution, extract into dichloromethane, dry (NaTwoSOFour
), Evaporate to a gum under vacuum, elute it with ethyl acetate on silica gel
Chromatography to give the title compound (0.74 g, 45%) as a pale yellow solid.
Obtained as body.
Description example 13
N- [2- (pyrazin-2-ylmethyloxy) pyridin-5-yl] carboxylic acid
Enil (D13)
5-Amino-2- (pyrazin-2-ylmethyl) in dichloromethane (40 ml)
Loxy) pyridine (D12, 0.73 g, 0.0036 mole) with argon
Cooled down to -78 ° C. Triethylamine (0.5ml, 0.0036mo
le), followed by phenyl chloroformate (0.5 ml, 0.0040 mol)
) Was added dropwise and the mixture was warmed to room temperature over 2 hours,TwoCOThree(
50 ml) and extracted with dichloromethane (3 × 50 ml). Combined organic
The extract is dried (NaTwoSOFour), Evaporated under vacuum to give the title compound as a solid (1.0
5g), which was used without further purification.
Description example 14
5-nitro-2- (1-pyridin-2-ylethoxy) pyridine (D14)
1-pyridin-2-ylethanol in dry dimethylformamide (40 ml)
(2.0 g, 0.016 mole) was cooled to −10 ° C., and hydrogen was added under argon.
Droplet treatment with 80% dispersion (0.5 g, 0.017 mole) of sodium fluoride in mineral oil
I understood. The mixture was stirred at -10 <0> C for 2 hours. 2-chloro-5-nitropyridine
(2.58 g, 0.016 mole) was added and the mixture was allowed to stand at -10 ° C for 0.5 hours.
The mixture was stirred and then warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Water (2 ml) was added dropwise and the solvent
Was removed under vacuum. The residue was dissolved in dichloromethane, dried (NOTwoSOFour)
And evaporated under vacuum to give a solid residue, which was purified using ethyl acetate as eluent.
Chromatography on silica gave the title compound (1.15 g, 29%).
Obtained as a microwave solid.
Description example 15
5-amino-2- (1-pyridin-2-ylethoxy) pyridine (D15)
5-Nitro-2- (1-pyridin-2-yl ethate in ethanol (30 ml)
Ki
B) Pyridine (D14, 1.142 g, 0.0047 mole) was added to concentrated HCl (8
ml) with 4.32 g (0.023 mole) of tin (II) chloride. mixture
The thing was heated to 60 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, the mixture is diluted with water and
Basify with 0% aqueous sodium hydroxide solution, extract into dichloromethane, dry
(NaTwoSOFour), Evaporate under vacuum to give a gum, which is dissolved in ethyl acetate
The resulting compound was chromatographed on silica gel to give the title compound (0.54 g, 5
4%) as a pale yellow oil.
Example 1
5-methyl-1- [4-pyridin-2-ylmethyloxy) phenylcarbamoyl
] -6-trifluoromethylindoline
2- (4-aminophenoxy) methylpyridine (D10, 0.30 g, 1.5
mmol), phenyl chloroformate (0.19 ml, 1.5 mmol) and
Ethylamine (0.20 ml, 1.5 mmol) in dry dichloromethane (20 m
The mixture in 1) was stirred at room temperature for 2.25 hours and then evaporated. Residue dried
Suspended in tonitrile. Indoline (D8, 0.30 g, 1.5 mmol) and
And triethylamine (0.20 ml, 1.5 mmol) were added and the mixture was treated with 1.
Heat at 100 ° C. for 5 hours. After cooling, the mixture was poured into water, the precipitate was filtered off,
Washed with water and dried. The title was obtained by recrystallizing the crude product from dichloromethane.
The compound (0.35 g, 55%) was obtained. Melting point 178-8 [deg.] C, M.P. S. m / z = 4
28 (MH+)
Example 2
5-methyl-1- [2- (pyrazin-2-ylmethyloxy) pyridin-5-i
Ru-carbamoyl] -6-trifluoromethylindoline (E2)
Indoline (D8, 0.73 g, 3.61 mmol), phenyl carbamate
(D13, 1.05 g) and triethylamine (2 ml) in dry dimethylform
The mixture in muamide (25 ml) was heated at 100 ° C. for 3 hours. After cooling, remove the solvent
Remove under air, dissolve the residue in dichloromethane and dissolve in 10% aqueous sodium hydroxide.
Wash with liquid
Dry (NaTwoSOFour), Evaporated under vacuum. Dissolve the resulting solution with ethyl acetate
The resulting compound was chromatographed on silica gel to give the title compound (0.52 g, 3
3%) as a white solid. 215-218 [deg.] C.
Example 3
5-methyl-1- [2- (1-pyridin-2-ylethoxy) pyridine-5-i
Ru-carbamoyl] -6-trifluoromethylindoline (E3)
5- in dichloromethane (30 ml) and triethylamine (0.4 ml)
Amino-2- (1-pyridin-2-ylethoxy) pyridine (D15, 0.54
g, 0.0025 mol) at −30 ° C. with phenyl chloroformate (0.31 ml, 0
. 0025 mol), the mixture is warmed to room temperature over 2 hours,
Pour into neutral sodium carbonate (50 ml) and extract with dichloromethane (3 × 50 ml).
Issued. The combined organic extracts were dried (NaTwoSOFour), Evaporated under vacuum to an oil
The carbamine hydrochloride was obtained as a substance. This crude substance was converted to indoline (D8, 0.5
0g, 0.0025mol), triethylamine (1ml) and dry dimethylform
Treated in muamide (25 ml) for 1 hour at 100 ° C. After cooling, depressurize the solvent
Remove and dissolve the residue in dichloromethane and wash with 10% aqueous sodium hydroxide solution
Clean, dry (NaTwoSOFour), Evaporated under vacuum. The resulting residue is washed with ethyl acetate.
Chromatography on silica gel eluting with the title compound (0.52
g, 47%) as a white solid. Melting point 185-187 [deg.] C.
Pharmacological data
Rat or human 5-HT expressed in 293 cells in vitro2CClaw
[ThreeH] -mesulergine
Compounds can be tested according to the methods outlined in WO 94/04533.
Wear.
Reversal of MCPP-induced hypolocomotion
Compounds can be tested according to the methods outlined in WO 94/04533.
Wear.
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08
25/18 25/18
25/20 25/20
25/22 25/22
25/24 25/24
25/28 25/28
25/30 25/30
27/02 27/02
43/00 43/00
１１１ １１１
Ｃ０７Ｄ 213/72 Ｃ０７Ｄ 213/72
401/14 401/14 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 25/08 A61P 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25 / 24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 27/02 27/02 43/00 43/00 111 111 C07D 213/72 C07D 213/72 401/14 401/14