JP2001526210A - Pharmaceutical compositions comprising micelles containing only one lipophilic carbohydrate corticosteroid and a surfactant - Google Patents
Pharmaceutical compositions comprising micelles containing only one lipophilic carbohydrate corticosteroid and a surfactantInfo
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Abstract
(57)【要約】 本発明は、水性媒体中、親油性糖質副腎皮質ステロイドおよび薬学的に許容され得る界面活性剤を１つだけ含有するミセルを含んでなる医薬組成物に関する。本発明はさらに、該医薬組成物の製造方法、並びに気道におけるアレルギー性および／または炎症性疾患を処置する、または腸疾患を処置する薬物の製造のための該医薬組成物の使用、並びにヒトを含め、哺乳動物における疾患の処置方法に関する。 (57) [Summary] The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising micelles containing, in an aqueous medium, a lipophilic carbohydrate corticosteroid and only one pharmaceutically acceptable surfactant. The present invention further provides a method of making the pharmaceutical composition, and the use of the pharmaceutical composition for the manufacture of a medicament for treating an allergic and / or inflammatory disease in the respiratory tract or treating an intestinal disease, and humans. And methods for treating diseases in mammals.
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は、水性媒体中、親油性糖質副腎皮質ステロイドおよび薬学的に許容さ
れ得る界面活性剤を１つだけ含有するミセルを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明はさらに、該医薬組成物の製造方法、並びに気道におけるアレルギー性お
よび／または炎症性疾患を処置する、または腸疾患を処置する薬物の製造のため
の該医薬組成物の使用、並びにヒトを含め、哺乳動物における疾患の処置方法に
関する。FIELD OF THE INVENTION [0001] The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising micelles containing, in an aqueous medium, a lipophilic carbohydrate corticosteroid and only one pharmaceutically acceptable surfactant.
The present invention further provides a method of making the pharmaceutical composition, and the use of the pharmaceutical composition for the manufacture of a medicament for treating an allergic and / or inflammatory disease in the respiratory tract or treating an intestinal disease, and humans. And methods for treating diseases in mammals.
【０００２】 発明の背景 鼻炎および喘息は、今日、例えば、モメタゾンフロエート(mometasone furoat
e)、ブデソニド、およびフルチカゾン(fluticasone)プロピオネートといったよ うな糖質副腎皮質ステロイドの使用により有効に処置される。これに関連して言
及することができる特許出願は、共にスウェーデンのＡstra ＡＢのＷＯ ９２／
１３８７３およびＷＯ ９６／１９１９９である。BACKGROUND OF THE INVENTION Rhinitis and asthma are today known, for example, as mometasone furoat (mometasone furoat).
It is effectively treated by the use of carbohydrate corticosteroids such as e), budesonide, and fluticasone propionate. Patent applications which may be mentioned in this connection are WO 92 / of Astra AB, Sweden.
13873 and WO 96/19199.
【０００３】 糖質副腎皮質ステロイドを投与する周知の方法は、経口および経鼻吸入による
ものである。糖質副腎皮質ステロイド組成物は、乾燥粉末吸入器中の粉末の形態
で、加圧計量用量吸入器(pressurized metered dose inhaler)(pＭＤＩ)中の溶 液または縣濁液として使用される。水中の縣濁液は、溶液が粘膜により容易に取
り入れられることから、使用者に好都合の投与形態である。しかしながら、水性
縣濁液中、糖質副腎皮質ステロイド結晶は、糖質副腎皮質ステロイドの安定性に
影響を与え得る水と接触した状態にある。糖質副腎皮質ステロイドエステルは、
そのような化合物を使用する場合、例えば、エステル加水分解により化学的に分
解され得る。さらに、縣濁液の形態での組成物は、例えば、沈降または沈殿によ
り、溶液より安定とはなり得ない。縣濁液と比較すると、溶液のほうが正確に投
与するのもより容易である。[0003] Well-known methods of administering carbohydrate corticosteroids are by oral and nasal inhalation. Glucose corticosteroid compositions are used in powder form in a dry powder inhaler, as a solution or suspension in a pressurized metered dose inhaler (pMDI). A suspension in water is a convenient dosage form for the user because the solution is more readily taken up by mucous membranes. However, in an aqueous suspension, the carbohydrate corticosteroid crystals are in contact with water, which can affect the stability of the carbohydrate corticosteroid. Carbohydrate corticosteroids are
When such compounds are used, they can be chemically degraded, for example, by ester hydrolysis. In addition, compositions in the form of a suspension cannot be more stable than a solution, for example, due to settling or precipitation. The solution is also easier to administer accurately than the suspension.
【０００４】 Ｃalifornia ＢiotechnologyのＵＳ ４,９９４,４３９は、少なくとも１つの 胆汁酸塩もしくはフシジン酸塩またはその誘導体、および式 ＲＯ(ＣＨＲ'ＣＨ2 Ｏ)nＲ［式中、一方のＲはＨであり、および他方のＲは６−４０個の炭素からな
る飽和または不飽和の環式または非環式有機アルコールの基を表わす。］の少な
くとも１つの非イオン性界面活性剤との混合物での薬物を含んでなる、タンパク
質またはペプチド薬物の経粘膜投与のための水性組成物を開示している。担体成
分の混合物の使用は、混合ミセルの形成を生じ、胆汁酸塩／フシジン酸塩を単独
で使用して達せられる輸送効率に匹敵する、またはそれより良好な、粘膜を介し
ての輸送効率を示す。界面活性剤は、それら自体では、不十分な吸収促進剤であ
ると言われている。US Pat. No. 4,994,439 from California Biotechnology discloses that at least one bile salt or fusidate or a derivative thereof, and the formula RO (CHR′CH 2 O) n R, where one R is H And R represents a saturated or unsaturated cyclic or acyclic organic alcohol radical of 6 to 40 carbons. An aqueous composition for transmucosal administration of a protein or peptide drug comprising a drug in a mixture with at least one nonionic surfactant of the present invention is disclosed. The use of a mixture of carrier components results in the formation of mixed micelles, and a transport efficiency across the mucosa that is comparable to or better than that achieved using bile salts / fusidates alone. Show. Surfactants by themselves are said to be poor absorption enhancers.
【０００５】 Ｍerck ＆ Ｃo. Ｉnc.のＥＰ ０１７９５８３ Ａ１は、可溶性に乏しい薬物の
水溶解速度および溶解度を高めるシステムを開示している。ＥＰ ０１７９５８ ３ Ａ１の組成物は、無水生成物の形成を生ずる適当な割合で、およびそれに適 当な方法により、水溶性に乏しい薬物を界面活性剤と組み合わせることを必要と
する。その例は、駆虫薬であるイベルメクチンまたはアバメクチン(abamectin)
および界面活性剤の無水組成物に関する。[0005] Merck & Co. Inc. EP 0179583 A1 discloses a system for increasing the rate and solubility of poorly soluble drugs in water. The composition of EP 017958 3 A1 requires the combination of a poorly water-soluble drug with a surfactant in an appropriate ratio that results in the formation of an anhydrous product, and by an appropriate method. Examples are the anthelmintic drugs ivermectin or abamectin
And an anhydrous composition of a surfactant.
【０００６】 本発明の目的は、とりわけ、気道におけるアレルギー性および／または炎症性
疾患を処置する、そしてまた炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、潰瘍性大腸炎およびクロー
ン病といったような腸疾患を処置する薬物として使用するための、親油性糖質副
腎皮質ステロイドの安定な水溶液を提供することである。It is an object of the present invention to treat, inter alia, allergic and / or inflammatory diseases in the respiratory tract and also to treat intestinal diseases such as inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis and Crohn's disease. It is to provide a stable aqueous solution of a lipophilic carbohydrate corticosteroid for use as a medicament.
【０００７】 本発明のさらなる目的は、そのような安定な溶液の製造方法を提供することで
ある。A further object of the present invention is to provide a method for producing such a stable solution.
【０００８】 発明の要約 本発明により、水性媒体中、親油性糖質副腎皮質ステロイドおよび薬学的に許
容され得る界面活性剤を１つだけ含有するミセルを含んでなる医薬組成物を提供
する。SUMMARY OF THE INVENTION According to the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a micelle containing, in an aqueous medium, a lipophilic carbohydrate corticosteroid and only one pharmaceutically acceptable surfactant.
【０００９】 好ましい態様により、該組成物は、非イオン性界面活性剤を１つだけ含んでな
る。According to a preferred embodiment, the composition comprises only one non-ionic surfactant.
【００１０】 別の好ましい態様により、該組成物は、気道におけるアレルギー性および／ま
たは炎症性疾患を処置するために使用する。[0010] According to another preferred embodiment, the composition is used for treating an allergic and / or inflammatory disease in the respiratory tract.
【００１１】 さらに別の好ましい態様により、該組成物は、腸疾患を処置するために使用す
る。[0011] According to yet another preferred embodiment, the composition is used for treating bowel disease.
【００１２】 本発明のさらなる態様により、水性媒体中、親油性糖質副腎皮質ステロイドお
よび薬学的に許容され得る界面活性剤を１つだけ含有するミセルを含んでなる医
薬組成物の製造方法であって、 ａ）糖質副腎皮質ステロイドを界面活性剤に溶解し； ｂ）工程ａ）から得られた溶液に水性媒体を加えて、その溶液を撹拌する； という工程を含んでなる方法を提供する。According to a further aspect of the present invention, there is provided a process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising micelles containing a lipophilic carbohydrate corticosteroid and only one pharmaceutically acceptable surfactant in an aqueous medium. A) dissolving the carbohydrate corticosteroid in a surfactant; b) adding an aqueous medium to the solution obtained from step a) and stirring the solution. .
【００１３】 本発明のさらに別の態様により、気道におけるアレルギー性および炎症性疾患
を処置する薬物の製造のための、水性媒体中、親油性糖質副腎皮質ステロイドお
よび薬学的に許容され得る界面活性剤を１つだけ含有するミセルを含んでなる医
薬組成物の使用を得る。According to yet another aspect of the present invention, a lipophilic carbohydrate corticosteroid and a pharmaceutically acceptable surfactant in an aqueous medium for the manufacture of a medicament for treating allergic and inflammatory diseases in the respiratory tract. The use of a pharmaceutical composition comprising micelles containing only one agent is obtained.
【００１４】 本発明のさらなる態様により、腸疾患を処置する薬物の製造のための、水性媒
体中、親油性糖質副腎皮質ステロイドおよび薬学的に許容され得る界面活性剤を
１つだけ含有するミセルを含んでなる医薬組成物の使用を得る。According to a further aspect of the present invention, micelles containing only one lipophilic carbohydrate corticosteroid and one pharmaceutically acceptable surfactant in an aqueous medium for the manufacture of a medicament for treating bowel disease To obtain a use of a pharmaceutical composition comprising
【００１５】 本発明の別の態様は、ヒトを含め、哺乳動物の気道におけるアレルギー性およ
び／または炎症性疾患の処置方法である。その方法は、そのような処置を必要と
する哺乳動物に、水性媒体中、親油性糖質副腎皮質ステロイドおよび薬学的に許
容され得る界面活性剤を１つだけ含有するミセルを含んでなる医薬組成物の治療
上有効な量を投与することにより特徴付けられる。[0015] Another aspect of the invention is a method of treating an allergic and / or inflammatory disease in the respiratory tract of a mammal, including a human. The method comprises providing a mammal in need of such treatment a micelle containing a lipophilic carbohydrate corticosteroid and only one pharmaceutically acceptable surfactant in an aqueous medium. Is characterized by administering a therapeutically effective amount of the substance.
【００１６】 本発明の最後の態様は、ヒトを含め、哺乳動物における腸疾患の処置方法であ
る。その方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、水性媒体中、親油性
糖質副腎皮質ステロイドおよび薬学的に許容され得る界面活性剤を１つだけ含有
するミセルを含んでなる医薬組成物の治療上有効な量を投与することにより特徴
付けられる。[0016] A final aspect of the invention is a method of treating bowel disease in a mammal, including a human. The method comprises providing a mammal in need of such treatment a micelle containing a lipophilic carbohydrate corticosteroid and only one pharmaceutically acceptable surfactant in an aqueous medium. Is characterized by administering a therapeutically effective amount of the substance.
【００１７】 発明の詳細な説明 本発明により、親油性糖質副腎皮質ステロイドおよびそれらのエステルは、水
性媒体中、界面活性剤、とりわけ、非イオン性界面活性剤により形成されたミセ
ルに取り込まれ得ることが見出された。Ｈ. Ａ. Ｌiebermanらにより編集された
「Ｐharmaceutical Ｄosage Ｆorms；Ｄisperse Ｓystems」、第１巻、３１５ff
頁（１９８８）によれば、ミセルとは、界面活性剤の溶液中で形成される分子凝
集体である。希薄な水溶液中の界面活性剤は主に、モノマーとして存在するが、
より高い濃度では、多くの界面活性剤分子が凝集して、ミセルを形成する。それ
によって、親油性糖質副腎皮質ステロイド／糖質副腎皮質ステロイドエステルが
保護されて、吸収されることが可能である安定な製剤を得る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION In accordance with the present invention, lipophilic carbohydrate corticosteroids and their esters can be incorporated into micelles formed by surfactants, especially non-ionic surfactants, in aqueous media. Was found. "Pharmaceutical Dosage Forms; Disperse Systems," edited by HA Lieberman et al., Vol. 1, 315ff.
According to page (1988), micelles are molecular aggregates formed in a solution of a surfactant. Surfactants in dilute aqueous solutions are mainly present as monomers,
At higher concentrations, many surfactant molecules aggregate to form micelles. Thereby, a stable formulation is obtained in which the lipophilic glucocorticosteroid / glucocorticosteroid ester is protected and can be absorbed.
【００１８】 ミセルは、親油性糖質副腎皮質ステロイドの非水性貯蔵庫としての機能を果た
し、糖質副腎皮質ステロイド分子の薬物動態学および貯留にプラスの影響を与え
る。該糖質副腎皮質ステロイドは、正確に投薬するのが、さらにはまた、患者に
対して正確に投与するのがより容易でもある。「親油性」という表現のさらなる
情報に関しては、「親油性薬物は、油および半極性液体により湿潤され得る。」
ことが述べられている、上述の参考文献の１５５頁を参照されたい。[0018] Micelles serve as non-aqueous reservoirs of lipophilic carbohydrate corticosteroids and positively affect the pharmacokinetics and storage of carbohydrate corticosteroid molecules. The carbohydrate corticosteroids are easier to administer accurately and also more accurately to patients. For further information on the expression "lipophilic", "Lipophilic drugs can be wetted by oils and semipolar liquids."
See page 155 of the above mentioned reference.
【００１９】 水性媒体中、本発明で使用する親油性糖質副腎皮質ステロイドを含んでなる組
成物の製造が抱える問題は、それらを水に溶解した後、安定な組成物を得るのが
非常に困難なことである。親油性糖質副腎皮質ステロイドを界面活性剤、好まし
くは非イオン性界面活性剤に溶解することにより、糖質副腎皮質ステロイドをミ
セルの形態でもつ、安定な組成物を得ることができることが本発明において見出
された。The problem with the production of compositions comprising the lipophilic carbohydrate corticosteroids used in the present invention in an aqueous medium is that it is very difficult to obtain a stable composition after dissolving them in water. It is difficult. According to the present invention, it is possible to obtain a stable composition having a carbohydrate corticosteroid in the form of micelles by dissolving a lipophilic carbohydrate corticosteroid in a surfactant, preferably a nonionic surfactant. Was found in
【００２０】 本発明の発明者は、例えば、界面活性剤により形成されたミセルに取り込まれ
たロフレポニド(rofleponide)パルミテートを含んでなる安定な組成物の使用が 、ヒト患者による経口吸入後の肺における刺激を、同じ界面活性剤自体での経口
吸入後に経験されるより少なくすることをさらに見出した。The present inventors have found that the use of a stable composition comprising, for example, rofleponide palmitate incorporated in micelles formed by a surfactant, has been shown to be effective in the lungs after oral inhalation by human patients. It has further been found that irritation is less than that experienced after oral inhalation with the same surfactant itself.
【００２１】 本発明の組成物は、界面活性剤を１つだけ含んでなる。本発明の組成物で使用
する界面活性剤は、非イオン性、双性イオン性、陰イオン性または陽イオン性で
あり得る。しかしながら、通常、投与後の副作用の危険性を減少させることから
、非イオン性界面活性剤を使用するのが好ましい。本発明で使用し得る非イオン
性、双性イオン性、陰イオン性または陽イオン性界面活性剤の例は、Ｗadeおよ びＷeller、Ｈandbook of Ｐharmaceutical Ｅxcipients、１９９４、Ｔhe Ｐha
rmaceutical Ｐress、ロンドンに見出すことができる。[0021] The composition of the present invention comprises only one surfactant. The surfactant used in the composition of the present invention can be non-ionic, zwitterionic, anionic or cationic. However, it is usually preferred to use a non-ionic surfactant since it reduces the risk of side effects after administration. Examples of non-ionic, zwitterionic, anionic or cationic surfactants that can be used in the present invention are found in Wade and Weller, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1994, The Ph.
rmaceutical Press, found in London.
【００２２】 本発明により使用する非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー(例えば、ポロ キサマー １８８)；ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、ポロキシル
１０ ステアリルエーテル、ポロキシル ２０ ステアリルエーテル)；ポリオキシ
エチレンステアレート(例えば、ポリオキシル ８ ステアレート、ポロキシル １
２ ステアレート)；ポリオキシエチレングリコールヒドロキシステアレート(例 えば、ポリオキシエチレングリコール １２−ヒドロキシステアレート)；および
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択するのが適当である。非
イオン性界面活性剤の好ましい群は、ポリソルベート ２０、ポリソルベート ４
０、ポリソルベート ６０およびポリソルベート ８０としても知られているポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリオキシエチレン ２０ ソルビタンモノラウレート、モノパルミテート、モノステアレートまたはモノオ
レエート)であり、適当な市販のポリソルベートの例は各々、Ｔween(商標) ２０
、Ｔween(商標) ４０、Ｔween(商標) ６０およびＴween(商標) ８０である。非 イオン性界面活性剤のさらに好ましい群は、ポリオキシエチレングリコール １ ２−ヒドロキシステアレートであり、とりわけ好ましい化合物は、ポリオキシエ
チレングリコール ６６０ １２−ヒドロキシステアレートである。Nonionic surfactants used in accordance with the present invention include poloxamers (eg, poloxamer 188); polyoxyethylene alkyl ethers (eg, poloxyl).
10 stearyl ether, poloxyl 20 stearyl ether); polyoxyethylene stearate (for example, polyoxyl 8 stearate, poloxyl 1
2 stearates); polyoxyethylene glycol hydroxystearate (eg, polyoxyethylene glycol 12-hydroxystearate); and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. A preferred group of nonionic surfactants is polysorbate 20, polysorbate 4
0, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters also known as polysorbate 60 and polysorbate 80 (e.g., polyoxyethylene 20 sorbitan monolaurate, monopalmitate, monostearate or monooleate) and suitable commercially available polysorbates. Examples are each Tween ™ 20
, Tween ™ 40, Tween ™ 60 and Tween ™ 80. A further preferred group of non-ionic surfactants is polyoxyethylene glycol 12-hydroxystearate, a particularly preferred compound is polyoxyethylene glycol 660 12-hydroxystearate.
【００２３】 本発明において、親油性糖質副腎皮質ステロイドとは、親油性糖質副腎皮質ス
テロイド自体、さらにはまた、それらの薬学的に許容され得る溶媒和物、エステ
ル、アセタールおよび塩、並びにこれら全ての溶媒和物に関する。In the present invention, the term “lipophilic carbohydrate corticosteroid” refers to lipophilic carbohydrate corticosteroid itself, furthermore, pharmaceutically acceptable solvates, esters, acetals and salts thereof, and For all solvates.
【００２４】 本発明で使用し得る糖質副腎皮質ステロイドの例には、ベタメタゾン、フルチ
カゾン(例えば、プロピオネートとして)、ブデソニド、チプレダン(tipredane) 、デキサメタゾン、ベクロメタゾン(例えば、ジプロピオネートとして)、プレド
ニゾロン、フルオシノロン(例えば、アセトニドとして)、トリアムシノロン(例 えば、アセトニドとして)、モメタゾン(例えば、フロエートとして)、ロフレポ ニド(例えば、パルミテートとして)、フルメタゾン、フルニソリド、シクレソニ
ド(ciclesonide)、デフラザコート、コルチバゾール(cortivazol)、１６α,１７
α−ブチリデンジオキシ−６α,９α−ジフルオロ−１１β,２１−ジヒドロキシ
−プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン；６α,９α−ジフルオロ−１１ β−ヒドロキシ−１６α,１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルチオ− アンドロスタ−４−エン−３−オン；１６α,１７α−ブチリデンジオキシ−６ α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１,４
−ジエン−１７β−カルボチオ酸(carbothioic acid) Ｓ−メチルエステル；９ α−クロロ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキ
ソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７α−カ ルボン酸メチル；６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチ ル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン −１７β−カルボチオ酸 Ｓ−(２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル)エ ステル；場合により、それらの純粋な異性体型(そのような型が存在する場合)お
よび／またはそれらの薬学的に許容され得る溶媒和物、エステル、アセタールも
しくは塩の形態、または適用可能な場合には、これら全ての溶媒和物が含まれる
。適当には、モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジプロピオネートもしくは
フルチカゾンプロピオネート、またはブデソニドもしくはロフレポニドといった
ような、例えば、１６α,１７α−ブチリデンジオキシ基を含んでなる不斉アセ タール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイド、または薬学的に許容され得る溶媒和
物、エステル、アセタールもしくは塩、または適用可能な場合には、それらの溶
媒和物を使用する。最も好ましい親油性糖質副腎皮質ステロイドエステルは、ロ
フレポニドパルミテートである。Examples of carbohydrate corticosteroids that can be used in the present invention include betamethasone, fluticasone (eg, as propionate), budesonide, tipredane (tipredane), dexamethasone, beclomethasone (eg, as dipropionate), prednisolone, fluocinolone ( E.g. as acetonide), triamcinolone (e.g. as acetonide), mometasone (e.g. as furoate), rofleponide (e.g. as palmitate), flumethasone, flunisolide, ciclesonide, deflazacort, cortivazol, 16α, 17
α-butylidenedioxy-6α, 9α-difluoro-11β, 21-dihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione; 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α, 17α-butylidenedioxy -17β-methylthio-androst-4-en-3-one; 16α, 17α-butylidenedioxy-6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-3-oxo-androsta-1,4
-Diene-17β-carbothioic acid S-methyl ester; 9α-chloro-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-diene Methyl -17α-carboxylate; 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid S- (2- Oxo-tetrahydrofuran-3-yl) ester; optionally, their pure isomeric forms (if such forms exist) and / or their pharmaceutically acceptable solvates, esters, acetals or salts. Or, where applicable, all these solvates. Suitably, carbohydrates having an asymmetric acetal structure comprising, for example, 16α, 17α-butylidenedioxy groups, such as mometasone furoate, beclomethasone dipropionate or fluticasone propionate, or budesonide or rofleponide. Use corticosteroids, or pharmaceutically acceptable solvates, esters, acetals or salts or, where applicable, solvates thereof. The most preferred lipophilic carbohydrate corticosteroid ester is rofleponide palmitate.
【００２５】 該組成物で使用する界面活性剤の量は、全組成物重量の５％(ｗ／ｗ)未満とな
るべきである。界面活性剤の量は、全組成物重量の好ましくは３％(ｗ／ｗ)未満
、より好ましくは１％(ｗ／ｗ)未満である。しかしながら、界面活性剤の濃度は
、臨界ミセル濃度(ＣＭＣ)より高く、ミセルが水性媒体中で形成される最低濃度
でなければならない。ＣＭＣ値は主に、温度および可能な添加剤の濃度に依存す
る。個々の組成物各々のＣＭＣを決定し、それによって、本発明による適当なミ
セルを製造する適当なミセルを製造することは、当業者の権限内にある。The amount of surfactant used in the composition should be less than 5% (w / w) of the total composition weight. The amount of surfactant is preferably less than 3% (w / w), more preferably less than 1% (w / w) of the total composition weight. However, the concentration of the surfactant must be above the critical micelle concentration (CMC) and the lowest concentration at which micelles are formed in the aqueous medium. CMC values mainly depend on temperature and possible additive concentrations. It is within the purview of those skilled in the art to determine the CMC of each individual composition and thereby produce suitable micelles that produce suitable micelles according to the present invention.
【００２６】 使用する糖質副腎皮質ステロイドの量は、用途に依存する。気道における疾患
を処置するために、糖質副腎皮質ステロイドを吸入により使用するならば、適当
な一日用量は、１０〜２４００μg、好ましくは１０〜１６００μgである。腸疾
患を処置するために、糖質副腎皮質ステロイドを使用するならば、適当な一日用
量は、４００〜４０００μg、好ましくは８００〜３０００μgである。The amount of carbohydrate corticosteroid used depends on the application. If glucocorticosteroids are used by inhalation to treat diseases in the respiratory tract, a suitable daily dose will be 10 to 2400 μg, preferably 10 to 1600 μg. If carbohydrate corticosteroids are used to treat bowel disease, a suitable daily dose will be from 400 to 4000 μg, preferably 800 to 3000 μg.
【００２７】 本発明による組成物は、緩衝液および他のpＨ調節剤、抗酸化剤、安定性をさ らに増大させるための錯化剤、粘度調節剤および等張性調節剤といったような、
１つ以上の薬学的に許容され得る添加剤をも含み得る。そのような薬剤として使
用する化合物は、薬物製剤で一般に使用される化合物(例えば、錯体を形成する ためにはＥＤＴＡ、そして粘度を調節するためにはカルボキシメチルセルロース
(ＣＭＣ))である。等張性を調節するための物質としては、グルコース、マンニ トール、塩、グリセロールおよびプロピレングリコールを挙げることができる。
好ましくは、該組成物のpＨが４〜７となるよう、アルカリ性緩衝液を使用する 。しかしながら、多かれ少なかれ水溶性であり得る、１つ以上の抗酸化剤を使用
するのが好ましい。そのような抗酸化剤の例には、限定されるものではないが、
トコフェロール、とりわけ、α−トコフェロール、好ましくはラセミα−トコフ
ェロール、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチルヒドロキシトルエン( ＢＨＴ)およびアスコルビン酸が含まれる。The composition according to the present invention may comprise a buffer and other pH adjusting agents, antioxidants, complexing agents to further increase the stability, viscosity adjusting agents and isotonicity adjusting agents.
It may also include one or more pharmaceutically acceptable additives. Compounds used as such agents include compounds commonly used in drug formulations (e.g., EDTA for forming a complex and carboxymethylcellulose for adjusting viscosity).
(CMC)). Substances for adjusting isotonicity include glucose, mannitol, salts, glycerol and propylene glycol.
Preferably, an alkaline buffer is used so that the pH of the composition is between 4 and 7. However, it is preferred to use one or more antioxidants, which may be more or less water-soluble. Examples of such antioxidants include, but are not limited to,
Tocopherols, especially α-tocopherol, preferably racemic α-tocopherol, butylhydroxyanisole (BHA), butylhydroxytoluene (BHT) and ascorbic acid are included.
【００２８】 本発明による水性組成物を製造するためには、糖質副腎皮質ステロイド薬物を
第一工程で溶解しなければならない。糖質副腎皮質ステロイドを界面活性剤に溶
解するならば、糖質副腎皮質ステロイドの安定な組成物が得られることが本発明
において見出された。次いで、その糖質副腎皮質ステロイド−界面活性剤溶液に
水性媒体を加えて、その混合物を撹拌し、好ましくは激しく撹拌して、安定で均
一な溶液を得る。好ましくは、その水性媒体を糖質副腎皮質ステロイド−界面活
性剤溶液の温度と同じ温度のものとした後、その溶液に加える。他の薬学的に許
容され得る添加剤を使用するならば、それらが水溶性である時には、それらを水
性媒体に加えた後、糖質副腎皮質ステロイド−界面活性剤溶液と混合するのが適
当である。そうでなければ、それらを界面活性剤溶液に加える。その方法の好ま
しい態様においては、グルコースを等張量で水性媒体に溶解する。In order to prepare an aqueous composition according to the present invention, the carbohydrate corticosteroid drug must be dissolved in the first step. It has been found in the present invention that a stable composition of a glucocorticosteroid is obtained if the glucocorticosteroid is dissolved in a surfactant. An aqueous medium is then added to the glucocorticosteroid-surfactant solution and the mixture is stirred, preferably vigorously, to obtain a stable and homogeneous solution. Preferably, the aqueous medium is at the same temperature as the carbohydrate corticosteroid-surfactant solution and then added to the solution. If other pharmaceutically acceptable excipients are used, when they are water-soluble, it is appropriate to add them to the aqueous medium and then mix with the carbohydrate corticosteroid-surfactant solution. is there. If not, add them to the surfactant solution. In a preferred embodiment of the method, glucose is dissolved in an aqueous medium in an isotonic amount.
【００２９】 使用する界面活性剤は、周囲温度で固形化合物、または幾分液状化合物であり
得る。固形界面活性剤を使用するならば、その該方法の第一工程で溶融するため
に、それを加熱すべきである。次いで、その溶融した界面活性剤に糖質副腎皮質
ステロイドを溶解する。これは、本発明の好ましい態様である。The surfactant used can be a solid compound at ambient temperature, or a somewhat liquid compound. If a solid surfactant is used, it should be heated to melt in the first step of the method. The carbohydrate corticosteroid is then dissolved in the molten surfactant. This is a preferred embodiment of the present invention.
【００３０】 界面活性剤がほとんど液状であるならば、糖質副腎皮質ステロイドを界面活性
剤に周囲温度で直接溶解することができ、または界面活性剤の温度を上昇させて
、糖質副腎皮質ステロイドをより容易に溶解するのが適当となり得る。次いで、
水を加える。If the surfactant is almost liquid, the glucocorticosteroid can be dissolved directly in the surfactant at ambient temperature, or the temperature of the surfactant can be increased to increase the glucocorticosteroid. May be more easily dissolved. Then
Add water.
【００３１】 さらなる可能性は、界面活性剤を従来の有機溶媒(例えば、エタノール)に溶解
した後、この溶液に糖質副腎皮質ステロイドを溶解すること、またはその逆であ
る。次いで、その有機溶媒を蒸発させた後、水性媒体を加えなければならない。
該組成物を、気道におけるアレルギー性および／または炎症性疾患を処置する薬
物の製造に使用するならば、有機溶媒を該組成物から除去することが重要であり
、さもなければ、該組成物は、患者の鼻において刺激効果を有する。A further possibility is to dissolve the surfactant in a conventional organic solvent (eg ethanol) and then dissolve the carbohydrate corticosteroid in this solution, or vice versa. The aqueous medium must then be added after the organic solvent has evaporated.
If the composition is to be used in the manufacture of a medicament for treating an allergic and / or inflammatory disease in the respiratory tract, it is important to remove the organic solvent from the composition, otherwise the composition Has a stimulating effect on the patient's nose.
【００３２】 場合により、本発明による組成物は、従来の方法で、例えば、乾熱、蒸気また
は照射を使用することにより、無菌とすることができる。Optionally, the composition according to the invention can be made sterile in a conventional manner, for example by using dry heat, steam or irradiation.
【００３３】 本発明による組成物は、気道におけるアレルギー性および／または炎症性疾患
を処置する薬物の製造に使用する。次いで、該組成物は、経鼻または経口吸入を
含め、上部および下部気道を通じて投与することができる。本発明による組成物
は、経鼻または経口吸入用の水溶液のための一般的な装置で、例えば、スプレー
ポンプまたはネブライザーで使用することができる。ネブリゼーション(nebulis
ation)による投与に関しては、「Ｍedication Ｎebulizer Ｐerformance」、Ｃh
est １１０（２）、（１９９６）、４９８−５０５頁を参照されたい。本発明に
よる組成物は、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、潰瘍性大腸炎およびクローン病といった
ような腸疾患を処置する薬物の製造にも使用する。次いで、該組成物は、直腸投
与により投与することができる。The composition according to the invention is used for the manufacture of a medicament for treating allergic and / or inflammatory diseases in the respiratory tract. The composition can then be administered through the upper and lower respiratory tract, including by nasal or oral inhalation. The compositions according to the invention can be used in customary devices for aqueous solutions for nasal or oral inhalation, for example in spray pumps or nebulizers. Nebulization (nebulis
)), “Medication Nebulizer Performance”, Ch.
est 110 (2), (1996), pages 498-505. The compositions according to the invention are also used for the manufacture of a medicament for treating intestinal diseases such as inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis and Crohn's disease. The composition can then be administered by rectal administration.
【００３４】 本発明は、ヒトを含め、哺乳動物の気道におけるアレルギー性および／または
炎症性疾患の処置方法にも関する。そのような処置を必要とする哺乳動物に、好
ましくは経鼻または経口吸入により、本発明による組成物を治療上有効な量で投
与する。The present invention also relates to methods of treating allergic and / or inflammatory diseases in the respiratory tract of mammals, including humans. A mammal in need of such treatment is administered a therapeutically effective amount of a composition according to the present invention, preferably by nasal or oral inhalation.
【００３５】 本発明は、ヒトを含め、哺乳動物における腸疾患の処置方法にも関する。その
ような処置を必要とする哺乳動物に、好ましくは直腸投与により、本発明による
組成物を治療上有効な量で投与する。The present invention also relates to a method for treating bowel disease in a mammal, including a human. A mammal in need of such treatment is administered a composition according to the present invention, preferably by rectal administration, in a therapeutically effective amount.
【００３６】 次の非限定的な実施例により、本発明をここに説明する。The present invention will now be described by way of the following non-limiting examples.
【００３７】 実施例 ミセル溶液中のロフレポニドパルミテートの製造 ビーカー中、ドイツのＢＡＳＦにより製造されたＳolutol(商標) ＨＳ１５(ポ
リエチレングリコール ６６０ １２−ヒドロキシステアレート)５ｇを３５℃− ４０℃で溶融する。その溶融物にロフレポニドパルミテート１００mgを加えて、
溶解する。EXAMPLES Preparation of Rofleponide Palmitate in Micellar Solution In a beaker, melt 5 g of Solutol ™ HS15 (polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate) manufactured by BASF, Germany at 35-40 ° C. I do. Add 100 mg of rofleponide palmitate to the melt,
Dissolve.
【００３８】 水４９５ｇ中のグルコース２５ｇの等張溶液を３５−４０℃まで加熱し、激し
く撹拌しながら、その溶融物に加える。ロフレポニドパルミテート０.２mg／ml を含む透明な溶液を得る。An isotonic solution of 25 g of glucose in 495 g of water is heated to 35-40 ° C. and added to the melt with vigorous stirring. A clear solution containing 0.2 mg / ml of rofleponide palmitate is obtained.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/58 Ａ６１Ｋ 31/58 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 29/00 29/00 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA17 BB01 BB22 BB25 BB29 CC03 CC04 CC16 DD08 DD09 DD37S DD39S DD59S DD67D FF14 FF17 FF51 FF61 4C086 AA02 DA10 DA11 MA02 MA05 MA17 MA22 MA52 MA57 MA59 MA60 NA03 ZA66 ZB11 ZB13──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/58 A61K 31/58 47/34 47/34 A61P 11/00 A61P 11/00 29/00 29 / 00 37/08 37/08 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, U, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC , LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZWF term (reference) 4C076 AA12 AA17 BB01 BB22 BB25 BB29 CC03 CC04 CC16 DD08 DD09 DD37S DD39S DD59S DD67D FF14 FF17 FF51 DA10A DA11 MA02 MA05 MA17 MA22 MA52 MA57 MA59 MA60 NA03 ZA66 ZB11 ZB13
Claims (31)
許容され得る界面活性剤を１つだけ含有するミセルを含んでなる医薬組成物。1. A pharmaceutical composition comprising a micelle containing, in an aqueous medium, a lipophilic carbohydrate corticosteroid and only one pharmaceutically acceptable surfactant.
２に記載の組成物。2. The composition according to claim 1, wherein the surfactant is a nonionic surfactant.
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレング
リコールヒドロキシステアレートおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステルよりなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。3. The non-ionic surfactant is selected from the group consisting of poloxamers, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene stearate, polyoxyethylene glycol hydroxystearate and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. 3. The composition according to 2.
タゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、１６α,１７α−ブチ リデンジオキシ基が含まれる不斉アセタール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイド
、並びに薬学的に許容され得る溶媒和物、エステル、アセタールおよび塩、並び
にこれら全ての溶媒和物よりなる群から選択される、前記の請求項のいずれかに
記載の組成物。7. A carbohydrate corticosteroid having an asymmetric acetal structure containing mometasone furoate, beclomethasone dipropionate, fluticasone propionate, 16α, 17α-butylidenedioxy group, and pharmaceuticals. A composition according to any preceding claim, selected from the group consisting of chemically acceptable solvates, esters, acetals and salts, and all solvates thereof.
、請求項７に記載の組成物。8. The composition according to claim 7, wherein the carbohydrate corticosteroid is rofleponide palmitate.
くは３％(ｗ／ｗ)未満、より好ましくは全組成物重量の１％(ｗ／ｗ)未満である
、前記の請求項のいずれかに記載の組成物。9. The amount of surfactant is less than 5% (w / w) of the total composition weight, preferably less than 3% (w / w), more preferably 1% (w / w) of the total composition weight. A composition according to any of the preceding claims, wherein the composition is less than).
剤をさらに含んでなる、前記の請求項のいずれかに記載の組成物。10. The composition according to claim 1, wherein the composition comprises one or more pharmaceutically acceptable additives selected from the group consisting of antioxidants, tonicity adjusting agents, pH adjusting agents, complexing agents and viscosity adjusting agents. A composition according to any of the preceding claims, further comprising:
成物。11. The composition according to claim 10, wherein the tonicity adjusting agent is glucose.
(ＢＨＡ)、ブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)およびアスコルビン酸よりなる群
から選択される、請求項１０に記載の組成物。12. The antioxidant is tocopherol or butylhydroxyanisole.
The composition of claim 10, wherein the composition is selected from the group consisting of (BHA), butylhydroxytoluene (BHT), and ascorbic acid.
に許容され得る界面活性剤を１つだけ含有するミセルを含んでなる医薬組成物の
製造方法であって、 ａ）糖質副腎皮質ステロイドを界面活性剤に溶解し；そして ｂ）工程ａ）から得られた溶液に水性媒体を加えて、その溶液を撹拌する； という工程を含んでなる方法。13. A process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a micelle containing a lipophilic carbohydrate corticosteroid and only one pharmaceutically acceptable surfactant in an aqueous medium, comprising: a) sugar. Dissolving the corticosteroid in a surfactant; and b) adding an aqueous medium to the solution obtained from step a) and stirring the solution.
記載の方法。14. The method of claim 13, wherein the surfactant is a non-ionic surfactant.
レンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン
グリコールヒドロキシステアレートおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステルよりなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。15. The non-ionic surfactant is selected from the group consisting of poloxamers, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene stearate, polyoxyethylene glycol hydroxystearate and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. 15. The method according to 14.
ベート ２０、ポリソルベート ４０、ポリソルベート ６０またはポリソルベー ト ８０よりなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。18. The method of claim 15, wherein the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is selected from the group consisting of polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, or polysorbate 80.
メタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、１６α,１７α−ブ チリデンジオキシ基が含まれる不斉アセタール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイ
ド、並びに薬学的に許容され得る溶媒和物、エステル、アセタールおよび塩、並
びにこれら全ての溶媒和物よりなる群から選択される、請求項１３−１８のいず
れかに記載の方法。19. A carbohydrate corticosteroid having an asymmetric acetal structure containing mometasone furoate, beclomethasone dipropionate, fluticasone propionate, 16α, 17α-butylidenedioxy group, 19. The method of any of claims 13-18, wherein the method is selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable solvates, esters, acetals and salts, and all solvates thereof.
る、請求項１９に記載の方法。20. The method of claim 19, wherein the carbohydrate corticosteroid is rofleponide palmitate.
しくは３％(ｗ／ｗ)未満、より好ましくは全組成物重量の１％(ｗ／ｗ)未満であ
る、請求項１３−２０のいずれかに記載の方法。21. The amount of surfactant is less than 5% (w / w) of the total composition weight, preferably less than 3% (w / w), more preferably 1% (w / w) of the total composition weight. 21) The method of any of claims 13-20, wherein
加剤をさらに含んでなる、請求項１３−２１のいずれかに記載の方法。22. The composition according to claim 1, wherein the composition comprises one or more pharmaceutically acceptable additives selected from the group consisting of antioxidants, isotonicity regulators, pH regulators, complexing agents and viscosity modifiers. 22. The method of any of claims 13-21, further comprising:
体を工程ａ）から得られた溶液に加える、請求項２２に記載の方法。23. The method according to claim 22, wherein after the glucose is dissolved in an aqueous medium in an isotonic amount, the aqueous medium is added to the solution obtained from step a).
置する薬物の製造のための、水性媒体中、親油性糖質副腎皮質ステロイドおよび
薬学的に許容され得る界面活性剤を１つだけ含有するミセルを含んでなる医薬組
成物の使用。24. Only one lipophilic carbohydrate corticosteroid and a pharmaceutically acceptable surfactant in an aqueous medium for the manufacture of a medicament for treating an allergic and / or inflammatory disease in the respiratory tract. Use of a pharmaceutical composition comprising micelles.
性糖質副腎皮質ステロイドおよび薬学的に許容され得る界面活性剤を１つだけ含
有するミセルを含んでなる医薬組成物の使用。26. A medicament comprising a lipophilic carbohydrate corticosteroid and a micelle containing only one pharmaceutically acceptable surfactant in an aqueous medium for the manufacture of a medicament for treating bowel disease. Use of the composition.
g、好ましくは８００〜３０００μgの範囲内にある、請求項２６に記載の使用。27. A daily dose of a carbohydrate corticosteroid of 400 to 4000 μm.
g, preferably in the range of 800-3000 [mu] g.
、請求項２４〜２７のいずれかに記載の使用。28. Use according to any one of claims 24-27, wherein the composition is as defined in any of claims 2-12.
性疾患の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、水性媒体
中、親油性糖質副腎皮質ステロイドおよび薬学的に許容され得る界面活性剤を１
つだけ含有するミセルを含んでなる医薬組成物の治療上有効な量を投与すること
を含んでなる方法。29. A method of treating an allergic and / or inflammatory disease in the respiratory tract of a mammal, comprising administering to a mammal in need of such treatment a lipophilic carbohydrate corticosteroid in an aqueous medium and a pharmaceutical. Surfactants that are chemically acceptable
A method comprising administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising only one micelle.
処置を必要とする哺乳動物に、水性媒体中、親油性糖質副腎皮質ステロイドおよ
び薬学的に許容され得る界面活性剤を１つだけ含有するミセルを含んでなる医薬
組成物の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法。30. A method for treating intestinal disease in a mammal, comprising administering to a mammal in need of such treatment a lipophilic carbohydrate corticosteroid and a pharmaceutically acceptable surfactant in an aqueous medium. A method comprising administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising a micelle containing only one.
、請求項２９または３０に記載の処置方法。31. A method according to claim 29 or claim 30, wherein the composition is as defined in any of claims 2-12.
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