JP2001526178A - Pyrrolidine and piperidine chemokine receptor activity modulators - Google Patents

Pyrrolidine and piperidine chemokine receptor activity modulators

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JP2001526178A JP2000507374A JP2000507374A JP2001526178A JP 2001526178 A JP2001526178 A JP 2001526178A JP 2000507374 A JP2000507374 A JP 2000507374A JP 2000507374 A JP2000507374 A JP 2000507374A JP 2001526178 A JP2001526178 A JP 2001526178A
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ミルズ，サンダー・ジー
バーク，スコツト・シー
ウイラビイ，クリストフアー・エイ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤として有用な式（Ｉ）のピロリジンおよびピペリジン化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ、Ｒ４ｈ、ｍ、ｎ、ｘおよびｙは明細書で定義の通りである）に関するものである。詳細には、これらの化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３および／またはＣＸＣＲ−４の調節剤として有用である。 【化１】 (57) SUMMARY The present invention provides a pyrrolidine and piperidine compound of formula (I) useful as a modulator of chemokine receptor activity, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4a , R 4b , R 4c , R 4d , R 4e , R 4f , R 4g , R 4h , m, n, x and y are as defined herein. In particular, these compounds are compounds of the chemokine receptors CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3 and / or CXCR-4. Useful as a regulator. Embedded image

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 （技術分野） （背景技術） ケモカインは、非常に多様な細胞によって放出されて、大食細胞、Ｔ細胞、好
酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に引きつける走化性サイトカインである
（総説：Schall, Cytokine, 3, 165-183 (1991)およびMurphy, Rev.Immun., 12,
593-633 (1994)）。ケモカインにはＣ−Ｘ−Ｃ（α）とＣ−Ｃ（β）の２種類 があり、それは、最初の２個のシステインが１個のアミノ酸によって分離されて
いるか（Ｃ−Ｘ−Ｃ）または隣接しているか（Ｃ−Ｃ）によって決まる。インタ
ーロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化蛋白−２（ＮＡＰ−２）およびメラ
ノーマ成長刺激活性蛋白（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカイン類は、主として好中
球に対して走化性であるのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１
β、単核球走化性蛋白−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオ
タキシン（eotaxin）などのβ−ケモカイン類は、大食細胞、好酸球および好塩 基球に対して走化性である（Deng et al., Nature, 381, 661-666 (1996)）。 【０００２】 ケモカイン類は、「ケモカイン受容体」と称されるＧ蛋白共役−７膜貫通領域
蛋白類（G-protein-coupled seven-transmembrane-domain proteins）に属する 特異的細胞表面受容体に結合する（総説：Horuk, Trends Pharm.Sci., 15, 159-
165 (1994)）。同系のリガンドに結合すると、ケモカイン受容体は会合３量体Ｇ
蛋白を介して細胞内信号に変換し、結果的に細胞内カルシウム濃度が急速に上昇
する。ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩ
Ｐ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ben-Barruch, et al.,
J.Biol.Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote, et al., Cell, 72, 415-425
(1993)）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「Ｃ ＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣ
Ｐ−１、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または
「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３］（Combad
iere et al., J.Biol.Chem., 270, 16491-16494 (1995)）；ＣＣＲ−４（または
「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、
ＭＣＰ−１］（Power et al., J.Biol.Chem., 270, 19495-19500 (1995)）；Ｃ ＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α
、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Sanson et al., Biochemistry, 35, 3362-33
67 (1996)）；およびダッフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Cha
udhun et al., J.Biol.Chem., 269, 7835-7838 (1994)）という特徴的パターン を有するβ−ケモカイン類に結合または応答するヒトケモカイン受容体が７種類
以上ある。β−ケモカイン類には、エオタキシン、ＭＩＰ（「大食細胞炎症蛋白
」）、ＭＣＰ（「単核球化学誘引性蛋白」）およびＲＡＮＴＥＳ（「活性化に基
づく調節、正常Ｔ細胞発現、分泌（regulation-upon-activation, normal T exp
ressed and secreted）」）などがある。 【０００３】 ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ
−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘
息およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患、なら
びに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の重要な介
在物質であることが示唆されている。従って、ケモカイン受容体を調節する薬剤
は、そのような障害および疾患において有用であると考えられる。 【０００４】 ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）と称されるレトロウィルスは、免疫系の
進行性破壊（後天性免疫不全症侯群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系
退行変性などの複合病の病原体である。このウィルスは以前は、ＬＡＶ、ＨＴＬ
Ｖ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。 【０００５】 可溶性ＣＤ４蛋白および合成誘導体（Smith et al., Science, 238, 1704-170
7 (1987)）、硫酸デキストラン、ダイレクトイエロー（Direct Yellow)５０およ
びエバンスブルー（Evans Blue）という染料、ならびにある種のアゾ染料類（米
国特許５４６８４６９号）などのある種の化合物が、ＨＩＶの複製を阻害するこ
とが示されている。これら抗ウィルス薬の中には、ＨＩＶの外殻蛋白であるｇｐ
１２０がそれの標的である細胞のＣＤ４糖蛋白に結合するのを遮断することで作
用することが明らかになっているものがある。 【０００６】 ＨＩＶ−１が標的細胞に侵入するには、細胞表面ＣＤ４および別の宿主細胞補
因子が必要である。フーシン（fusin）は、形質転換Ｔ細胞中で成長するよう適 応したウィルスによる感染に必要な補因子であることが確認されている。しかし
ながら、フーシンは、in vivoでの重要な病原性ＨＩＶ株であると考えられてい る向大食細胞性ウィルスの侵入を促進するものではない。最近、ヒト免疫不全ウ
ィルスが標的細胞中に効率的に侵入するのに、ケモカイン受容体ＣＣＲ−５およ
びＣＸＣＲ−４ならびに主要受容体ＣＤ４を必要とすることが認められている（
Levy, N.Engl.J.Med., 335(20), 1528-1530 (1996年11月14日)）。主要な向大食
細胞性ＨＩＶ−１株のエンベロープ糖蛋白が介在する侵入のための主要補因子は
、β−ケモカイン類のＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βに対する
受容体であるＣＣＲ５である（Deng et al., Nature, 381, 661-666 (1996)）。
ＨＩＶは、細胞のエンベロープ蛋白ｇｐ１２０の領域を介して、該細胞上のＣＤ
分子に付着する。ＨＩＶのｇｐ１２０上のＣＤ−４結合部位は、細胞表面でＣＤ
４分子と相互作用し、立体配座変化を受けることで、ＣＣＲ５および／またはＣ
ＸＣＲ−４などの別の細胞表面受容体に結合できるようになると考えられている
。それによって、ウィルスのエンベロープが細胞表面に近接し、ウィルスエンベ
ロープ上のｇｐ４１と細胞表面の融合領域との間の相互作用、細胞膜との融合、
ならびにウィルス核の細胞中への侵入が可能となる。β−ケモカインリガンドは
、ＨＩＶ−１が細胞と融合するのを防止することが明らかになっている（Dragic
et al., Nature, 381, 667-673 (1996)）。さらに、ｇｐ１２０と可溶性ＣＤ４
の複合体が、ＣＣＲ−５と特異的に相互作用し、天然のＣＣＲ−５リガンドであ
るＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βの結合を阻害することが示されている（Wu e
t al., Nature, 384, 179-183 (1996); Trkola et al., Nature, 384, 184-187
(1996)）。 【０００７】 in vitroでＨＩＶ−１への補助受容体（co-receptor）としては働かない突然 変異体ＣＣＲ−５受容体に対して同型接合であるヒトは通常、ＨＩＶ−１感染に
対して異常に抵抗性であり、この遺伝変異体の存在によって免疫無防備状態とは
ならないように思われる（Nature, 382, 722-725 (1996)）。ＣＣＲ−５が不在 であると、ＨＩＶ−１感染から保護されるように思われる（Nature, 382, 668-6
69 (1996)）。他のケモカイン受容体は、一部のＨＩＶ−１株が使用する可能性 があるか、あるいは***以外の伝染経路で用いられる可能性がある。今日までに
研究されたほとんどのＨＩＶ−１単離株はＣＣＲ−５またはフーシンを利用する
ものであるが、一部の株は、その両方ならびに関連するＣＣＲ−２ＢおよびＣＣ
Ｒ−３を補助受容体として使用することができる（Nature Medicine, 2(11), 12
40-1243 (1996)）。そうではあっても、ケモカイン受容体を標的とする薬剤は、
ＨＩＶ−１の遺伝的多様性による影響をあまり受けないと考えられる（Zhang et
al., Nature, 383, 768 (1996)）。従って、正常なケモカイン受容体を有する ヒトにおいてケモカイン受容体を遮断し得る薬剤は、健常者において感染を防止
し、感染患者においてウィルス疾患の進行を遅延もしくは停止させるはずである
。宿主のＨＩＶ感染に対する細胞免疫応答に注目することで、ＨＩＶの全サブタ
イプに対するより優れた治療薬を提供することができる。以上の結果は、ケモカ
イン受容体の阻害によって、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療ならびにＡＩＤＳの
予防もしくは治療に対して実現可能な方法が提供されることを示している。 【０００８】 エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１およ
びＭＣＰ−３というペプチド類は、ケモカイン受容体に結合することが知られて
いる。前述のように、ＣＤ８＋Ｔ細胞の上清に存在するＨＩＶ−１複製の阻害薬
は、β−ケモカイン類であるＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βで
あると特性決定されている。ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９７／１０２１１およびＥＰ Ｏ特許公開ＥＰ０６７３９２８には、タキキニン拮抗薬として、ある種のピペリ
ジン類が開示されている。 【０００９】 （発明の開示） 本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤であって、喘息およびアレルギー疾
患などのある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患ならびに慢性関節リ
ウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防または治療において
有用な化合物に関するものである。本発明はさらに、これら化合物を含む医薬組
成物ならびにケモカイン受容体が関与する疾患の予防または治療での該化合物お
よび組成物の使用に関するものである。 【００１０】 本発明はさらに、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の標的細胞への侵入を阻害
し、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、結果的に生じる後天性
免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）の予防および／または治療において有用な化合物に
関するものでもある。本発明はさらに、該化合物を含む医薬組成物、ならびにＡ
ＩＤＳおよびＨＩＶによるウィルス感染の予防および治療への本発明の化合物お
よび他の薬剤の使用方法に関するものでもある。 【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩および
該化合物の個々のジアステレオマーに関するものである。 【００１２】 【化５９】 【００１３】 式中、 Ｒ１は−Ｘ−Ｒ８であり；Ｘは、 （１）−ＣＨ２−、 （２）−ＣＨ２ＣＨ２−、 （３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、 （４）−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−、 （５）−ＣＯ−、 （６）−ＳＯ２−、 （７）−ＣＯＮＨ２−および （８）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）− からなる群から選択され；Ｒ８は、 フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、ジヒドロナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、オクタヒドロナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロア
ルキル、シクロヘキセニル、アダマンチルおよびヘテロアリールから選択され；
それらは未置換であっても置換されていても良く；その場合の置換基は独立に、 （ａ）水酸基、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル、 （ｇ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （ｈ）−ＣＯＮＨ２ から選択され； Ｒ２は、 【００１４】 【化６０】からなる群から選択され； 【００１５】 Ｒ５は、 （１）−ＮＲ６ＣＯ−Ｏ−Ｒ７（Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１− ６ アルキル−Ｃ５−６シクロアルキルであり；Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ５− ６ シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり；それらは未置換であるか
ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチル
で置換されている）、 （２）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１ −３ アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）、 （３）−Ｃ１−６アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１ −３ アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されてい
る）、 （４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、
Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換され
ている）、 （５）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−フェニル（未置換である
かまたはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオ
ロメチルで置換されている）、 （６）−水素、 （７）−Ｃ１−６アルキル、 （８）−ＯＨ、 （９）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （１０）−ＣＯ−ＮＲ６−（Ｃ０−３アルキル）−Ｒ７ から選択され； 【００１６】 Ｒ３は、 フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、ジヒドロナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、オクタヒドロナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロア
ルキル、シクロヘキセニル、アダマンチルおよびヘテロアリールから選択され；
それらは未置換であっても置換されていても良く；その場合の置換基は独立に、 （ａ）水酸基、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル、 （ｇ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （ｈ）−ＣＯＮＨ２ から選択され； 【００１７】 Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇおよびＲ４ｈは独
立に、 （１）水素および （２）Ｃ１−６アルキル からなる群から選択され； ｍは０、１および２から選択される整数であり；ｎは０、１および２から選択
される整数であり；ｍ＋ｎの合計は１、２、３または４であり； ｘは０、１、２および３から選択される整数であり； ｙは０、１および２から選択される整数である。 【００１８】 本発明の好ましい化合物には、下記式Ｉａの化合物ならびにそれらの医薬的に
許容される塩およびそれらの個々のジアステレオマーがある。 【００１９】 【化６１】 式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。 【００２０】 本発明の好ましい化合物には、下記式Ｉｂの化合物ならびにそれらの医薬的に
許容される塩およびそれらの個々のジアステレオマーがある。 【００２１】 【化６２】 【００２２】 式中、 Ｒ１は−Ｘ−Ｒ８であり；Ｘは、 （１）−ＣＨ２−、 （２）−ＣＨ２ＣＨ２−、 （３）−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−、 （４）−ＣＯ−、 （５）−ＳＯ２−、 （６）−ＣＯＮＨ２−および （７）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）− からなる群から選択され；Ｒ８は、 フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、ジヒドロナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、オクタヒドロナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロア
ルキル、シクロヘキセニル、アダマンチルおよびヘテロアリールから選択され；
それらは未置換であっても置換されていても良く；その場合の置換基は独立に、 （ａ）水酸基、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル、 （ｇ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （ｈ）−ＣＯＮＨ２ から選択され； Ｒ２は、 【００２３】 【化６３】 からなる群から選択され； 【００２４】 Ｒ５は、 （１）−ＮＲ６ＣＯ−Ｏ−Ｒ７（Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１− ６ アルキル−Ｃ５−６シクロアルキルであり；Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ５− ６ シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり；それらは未置換であるか
ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチル
で置換されている）、 （２）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１ −３ アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）、 （３）−Ｃ１−６アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１ −３ アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されてい
る）、 （４）−水素、 （５）−Ｃ１−６アルキル、 （６）−ＯＨ、 （７）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （８）−ＣＯ−ＮＲ６−（Ｃ０−３アルキル）−Ｒ７ から選択され； 【００２５】 Ｒ３は、 フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、ジヒドロナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、オクタヒドロナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロア
ルキル、シクロヘキセニル、アダマンチルおよびヘテロアリールから選択され；
それらは未置換であっても置換されていても良く；その場合の置換基は独立に、 （ａ）水酸基、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル、 （ｇ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （ｈ）−ＣＯＮＨ２ から選択される。 【００２６】 本発明のより好ましい化合物には、下記式Ｉｃがある。 【００２７】 【化６４】 【００２８】 式中、 Ｒ１は−Ｘ−Ｒ８であり；Ｘは、 （１）−ＣＨ２−および （２）−ＣＯ− からなる群から選択され；Ｒ８は、 シクロヘキシル、シクロペンチル、ナフチル、未置換フェニルまたは置換フェ
ニルから選択され；フェニル上の置換基は、ハロゲンおよびメチルから選択され
； 【００２９】 Ｒ５は、 （１）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１ −３ アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）および （２）−Ｃ１−６アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１ −３ アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されてい
る） から選択される。 【００３０】 本発明の非常に好ましい化合物には、下記式Ｉｄがある。 【００３１】 【化６５】 【００３２】 式中、 Ｒ５は、 （１）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１ −３ アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）および （２）−Ｃ３−４アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１ −３ アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されてい
る） から選択される。 【００３３】 本発明においては、Ｒ１が−Ｘ−Ｒ８であり；Ｘが、 （１）−ＣＨ２−、 （２）−ＣＨ２ＣＨ２−、 （３）−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−、 （４）−ＣＯ−、 （５）−ＳＯ２−、 （６）−ＣＯＮＨ２−および （７）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）− からなる群から選択され；Ｒ８が、 フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、ジヒドロナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、オクタヒドロナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロア
ルキル、シクロヘキセニル、アダマンチルおよびヘテロアリールから選択され；
それらは未置換であっても置換されていても良く；その場合の置換基は独立に、 （ａ）水酸基、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル、 （ｇ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （ｈ）−ＣＯＮＨ２ から選択されることが好ましい。 【００３４】 本発明においては、Ｒ１が−Ｘ−Ｒ８であり；Ｘが、 （１）−ＣＨ２−および （２）−ＣＯ− からなる群から選択され；Ｒ８が、 フェニル、ナフチル、Ｃ１−６アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、
ピリジル、キノリル、チオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリルおよびベ
ンゾチアゾリルから選択され；それらは未置換であっても置換されていても良く
；その場合の置換基は独立に、 （ａ）塩素、 （ｂ）フッ素、 （ｃ）−Ｏ−ＣＨ３、 （ｄ）−ＣＨ３、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）−ＣＯ２ＣＨ３および （ｈ）−ＣＯＮＨ２ から選択されることがより好ましい。 【００３５】 本発明においては、Ｒ１が （１）−ＣＨ２−フェニル、 （２）−ＣＯ−フェニル、 （３）−ＣＨ２−（２−クロロフェニル）、 （４）−ＣＯ−（２−クロロフェニル）、 （５）−ＣＨ２−（２−ナフチル）、 （６）−ＣＯ−（２−ナフチル）、 （７）−ＣＨ２−シクロペンチル、 （８）−ＣＯ−シクロペンチル、 （９）−ＣＨ２−シクロヘキシルおよび （８）−ＣＯ−シクロヘキシル からなる群から選択されることが非常に好ましい。 【００３６】 本発明においては、Ｒ１が （１）−ＣＨ２−シクロペンチル、 （２）−ＣＯ−シクロペンチル、 （３）−ＣＨ２−シクロヘキシルおよび （４）−ＣＯ−シクロヘキシル からなる群から選択されることが最も好ましい。 【００３７】 本発明においては、 Ｒ２が 【００３８】 【化６６】 からなる群から選択され； 【００３９】 Ｒ５が、 （１）−ＮＲ６ＣＯ−Ｏ−Ｒ７（Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１− ６ アルキル−Ｃ５−６シクロアルキルであり；Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ５− ６ シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり；それらは未置換であるか
ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオ
ロメチルで置換されている）、 （２）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキ
ル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）−Ｃ１−６アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ ３ 、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換
されている）、 （５）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （６）−ＣＯ−ＮＲ６−（Ｃ０−３アルキル）−Ｒ７ から選択されることが好ましい。 【００４０】 本発明においては、 Ｒ２が 【００４１】 【化６７】 からなる群から選択され； 【００４２】 Ｒ５が、 （１）−ＮＲ６ＣＯ−Ｏ−Ｒ７（Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１− ６ アルキル−Ｃ５−６シクロアルキルであり；Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ５− ６ シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり；それらは未置換であるか
ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオ
ロメチルで置換されている）、 （２）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキ
ル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）、 （３）−Ｃ１−６アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ ３ 、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換
されている）および （４）−ＣＯ−ＮＲ６−（Ｃ０−３アルキル）−Ｒ７ から選択されることがより好ましい。 【００４３】 本発明においては、 Ｒ２が 【００４４】 【化６８】 からなる群から選択され； 【００４５】 Ｒ５が、 （１）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキ
ル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）および （２）−Ｃ１−６アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ ３ 、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換
されている） から選択されることがさらに好ましい。 【００４６】 本発明においては、 Ｒ２が 【００４７】 【化６９】 からなる群から選択され； 【００４８】 Ｒ５が、 （１）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１ −３ アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）および （２）−Ｃ３−４アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１ −３ アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されてい
る） から選択されることがさらに好ましい。 【００４９】 本発明においては、 Ｒ２が 【００５０】 【化７０】 であることが非常に好ましい。 【００５１】 本発明においては、Ｒ３が、 フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、ジヒドロナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、オクタヒドロナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロア
ルキル、シクロヘキセニル、アダマンチルおよびチエニルから選択され；それら
は未置換であっても置換されていても良く；その場合の置換基が独立に、 （ａ）水酸基、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル、 （ｇ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （ｈ）−ＣＯＮＨ２ から選択されることが好ましい。 【００５２】 本発明においては、Ｒ３がフェニルまたはチエニルであり；それらは未置換で
あっても置換されていても良く；その場合の置換基が独立に、 （ａ）塩素、 （ｂ）フッ素、 （ｃ）臭素、 （ｄ）トリフルオロメチルおよび （ｅ）−Ｏ−ＣＨ３ から選択されることがより好ましい。 【００５３】 本発明においては、Ｒ３がフェニルまたはチエニルであることが最も好ましい
。 【００５４】 本発明においては、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ ｇ およびＲ４ｈが独立に、 （１）水素および （２）Ｃ１−６アルキル からなる群から選択されることが好ましい。 【００５５】 本発明においては、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇおよび
Ｒ４ｈがそれぞれ水素であり；Ｒ４ｄが （１）水素および （２）ＣＨ３ からなる群から選択されることがより好ましい。 【００５６】 本発明においては、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇおよび
Ｒ４ｈがそれぞれ水素であることが最も好ましい。 【００５７】 本発明においては、Ｒ４ｄが （１）水素および （２）ＣＨ３ からなる群から選択されることが最も好ましい。 【００５８】 本発明においては、ｍが１であり、ｎが１であることが好ましい。 【００５９】 本発明においては、ｘが１であることが好ましい。 【００６０】 本発明においては、ｙが０であることが好ましい。 【００６１】 本発明の化合物は、Ｒ２およびＲ３を有する置換基の環連結部分で、２個以上
の不斉中心を有する。分子の各種置換基の性質に応じて、別の不斉中心が存在す
る場合がある。そのような不斉中心は独立に２個の光学異性体を形成し、混合物
としておよび精製もしくは部分精製化合物としての可能な光学異性体およびジア
ステレオマーはいずれも本発明の範囲に含まれるものとする。本発明の最も好ま
しい化合物の相対的立体配置は、以下に示すようなトランス配置のものである。 【００６２】 【化７１】 【００６３】 これらのジアステレオマーの独立の合成またはそのクロマトグラフィー分離は
、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法に従
って行うことができる。それらの絶対立体化学は、結晶生成物あるいは必要に応
じて絶対配置が既知の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶中間体のＸ線結
晶解析によって決定することができる。 【００６４】 当業者には明らかなように、本明細書で使用されるハロゲンという用語は、塩
素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものとする。同様に、Ｃ１−６アルキルの
場合のようなＣ１−６とは、炭素数が１、２、３、４、５または６の基を指すも
のと定義されることから、Ｃ１−６アルキルとは具体的には、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロヘキシルを含むものである
。本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、ベンズイミダゾリル
、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル
、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラ
ジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリ
ル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルという基を含む
ものとする。 【００６５】 本発明の例としては、実施例および本明細書に開示の化合物の使用がある。 【００６６】 本発明に含まれる具体的な化合物には、以下の化合物からなる群から選択され
る化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩および該化合物の個々のジア
ステレオマーがある。 【００６７】 【化７２】 【００６８】 【化７３】 【００６９】 【化７４】 【００７０】 【化７５】 【００７１】 【化７６】 【００７２】 【化７７】 【００７３】 【化７８】 【００７４】 【化７９】 【００７５】 【化８０】 【００７６】 【化８１】 【００７７】 【化８２】 【００７８】 【化８３】 【００７９】 【化８４】 【００８０】 【化８５】 【００８１】 【化８６】 【００８２】 【化８７】 【００８３】 【化８８】 【００８４】 【化８９】 【００８５】 【化９０】 【００８６】 【化９１】 【００８７】 【化９２】 【００８８】 【化９３】 【００８９】 【化９４】 【００９０】 【化９５】 【００９１】 【化９６】 【００９２】 【化９７】 【００９３】 【化９８】 【００９４】 【化９９】 【００９５】 【化１００】 【００９６】 【化１０１】 【００９７】 【化１０２】 【００９８】 【化１０３】 【００９９】 【化１０４】 【０１００】 【化１０５】 【０１０１】 【化１０６】 【０１０２】 【化１０７】 【０１０３】 【化１０８】 【０１０４】 【化１０９】 【０１０５】 【化１１０】 【０１０６】 【化１１１】 【０１０７】 【化１１２】 【０１０８】 【化１１３】 【０１０９】 【化１１４】 【０１１０】 【化１１５】 【０１１１】 【化１１６】 【０１１２】 本発明の化合物は、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者でその調節
を行う方法であって、有効量の該化合物を投与する段階を有する方法において有
用である。 【０１１３】 本発明は、ケモカイン受容体活性調節剤としての前記スピロ置換アザシクロ化
合物の使用に関する。詳細にはこれら化合物は、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣ
Ｒ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３
および／またはＣＸＣＲ−４などのケモカインの調節剤として有用である。 【０１１４】 本発明による化合物のケモカイン受容体活性調節剤としての有用性は、バン・
リパーら（Van Riper et al., J.Exp.Med., 177, 851-856 (1993)）が開示して いるようなＣＣＲ−１および／またはＣＣＲ−５結合についてのアッセイならび
にドハーティら（Daugherty et al., J.Exp.Med., 183, 2349-2354 (1996)）が 開示しているようなＣＣＲ−２および／またはＣＣＲ−３結合についてのアッセ
イなどの当業界で公知の方法によって示すことができる。対象とする受容体を発
現する細胞系には、ＥＯＬ−３もしくはＴＨＰ−１などの該受容体を自然に発現
する細胞、あるいはＣＨＯ、ＲＢＬ−２Ｈ３、ＨＥＫ−２９３などの組換え受容
体を発現するよう操作された細胞などがある。例えば、ＣＣＲ３トランスフェク
ションしたＡＭＬ１４．３Ｄ１０細胞系が、１９９６年４月５日に、ＡＴＣＣ番
号ＣＲＬ−１２０７９にて制限付寄託されている（American Type Culture Coll
ection, Rockville, Maryland）。細胞におけるＨＩＶ感染の拡大に対する阻害 薬としての本発明による化合物の有用性は、ヌンベルグら（Nunberg et al., J. Virology , 65(9), 4887-4892 (1991)）が開示のＨＩＶ定量アッセイなどの当業 界で公知の方法によって示すことができる。 【０１１５】 詳細には、以下の実施例の化合物は、上記のアッセイにおいてＣＣＲ−５受容
体またはＣＣＲ−３受容体のいずれかに結合する活性を有しており、ＩＣ５０は
約１０μＭ未満であった。そのような結果は、ケモカイン受容体活性の調節剤と
しての使用での該化合物の固有活性を示すものである。 【０１１６】 哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球および／
またはリンパ球の機能を妨害または促進する上での標的を提供する。ケモカイン
受容体機能を阻害もしくは促進する化合物は、治療を目的とした好酸球および／
またはリンパ球の機能調節に特に有用である。従って本発明は、喘息およびアレ
ルギー疾患などの非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患ならび
に慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防および
／または治療において有用な化合物に関するものである。 【０１１７】 例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例：ヒトケモカイン受容体）の１以上
の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減また
は予防）することができる。その結果、白血球移動、走化性、排出作用（例えば
、酵素、ヒスタミンのもの）または炎症介在物質放出などの１以上の炎症プロセ
スを、本発明に従って阻害することができる。 【０１１８】 同様に、哺乳動物のケモカイン受容体（例：ヒトケモカイン）の１以上の機能
を促進する本発明の化合物を投与することで、白血球移動、走化性、排出作用（
例えば、酵素、ヒスタミンのもの）または炎症介在物質放出などの炎症応答が刺
激（誘発または促進）され、結果的に炎症プロセスが良好に刺激される。例えば
、好酸球を集合させて、寄生虫感染と戦わせることができる。 【０１１９】 ヒトなどの霊長類以外に、他の各種哺乳動物を、本発明の方法に従って治療す
ることができる。例えば、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモッ
ト、ラットあるいは他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類ま
たはネズミ類などの哺乳動物（これらに限定されるものではない）を治療するこ
とができる。しかしながら、該方法は、鳥類（例：ニワトリ）などの他の動物種
で行うこともできる。 【０１２０】 炎症および感染に関連する疾患および状態を、本発明の方法を用いて治療する
ことができる。好ましい実施態様では、その疾患または状態は、好酸球および／
またはリンパ球の作用を阻害または促進して、炎症応答を調節する疾患または状
態である。 【０１２１】 ケモカイン受容体機能の阻害薬で治療することができるヒトその他の動物種の
疾患または状態には、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好
酸球性肺炎（例：レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅発型過敏症、間質性
肺疾患（ＩＬＤ）（例：特発性肺線維症または慢性関節リウマチ、全身性紅斑性
狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮
膚筋炎に関連するＩＬＤ）などの呼吸器アレルギー性疾患等の炎症性またはアレ
ルギー性の疾患および状態；全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬剤アレ
ルギー（例：ペニシリン、セファロスポリン類に対するもの）、昆虫刺傷アレル
ギー；慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重
症筋無力症、若年型糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺
炎、ベーチェット病；同種異系移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患などの移
植片拒否反応（例：移植術）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸
疾患；脊椎関節症；鞏皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹
、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；
脈管炎（例：壊死性、皮膚性および過敏性の脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性
筋膜炎；皮膚もしくは臓器の白血球浸潤を伴う癌などがあるが、これらに限定さ
れるものではない。再潅流損傷、アテローム性動脈硬化、ある種の血液悪性腫、
サイトカイン誘発毒性（例：敗血症ショック、エンドトキシンショック）、多発
性筋炎、皮膚筋炎などの炎症応答を阻害すべき他の疾患または状態を治療するこ
とができる。 【０１２２】 ケモカイン授与体機能の促進剤によって治療することができるヒトその他の動
物における疾患または状態には、ＡＩＤＳなどの免疫不全症候群の患者、免疫抑
制を引き起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患療法または他の薬物療法（
例：副腎皮質ホルモン療法）を受けている患者におけるような免疫抑制；受容体
機能の先天的不全その他の原因による免疫抑制；ならびに線虫（蛔虫）；（鞭虫
病、蟯虫症、蛔虫症、十二指腸虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリヤ症）；吸
虫（肝蛭）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫
症、嚢虫症）；内臓寄生虫、内臓幼虫移行症（例：小回虫）、好酸球性胃腸炎（
例：Anisaki spp., Phocanema ssp.）、皮膚幼虫移行症（Ancylostrona brazili
ense, Ancylostoma caninum）などの寄生虫感染のような（それらに限定される ものではない）寄生病などの感染疾患などがあるが、これらに限定されるもので
はない。 【０１２３】 従って本発明の化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および
疾患の予防および治療において有用である。 【０１２４】 別の態様では、本発明を用いて、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、Ｃ
ＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３およびＣＸＣ
Ｒ−４などのケモカイン受容体の特異的作働薬または拮抗薬の候補剤を評価する
ことができる。従って本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関
するスクリーニングアッセイの準備および実行における上記化合物の使用に関す
るものである。例えば本発明の化合物は、より強力な化合物についての優れたス
クリーニング手段である受容体突然変異体を単離するのに有用である。さらに、
本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、他の化合物がケモカイン受容体
に結合する部位を確認または決定するのに有用である。本発明の化合物はまた、
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−
４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３およびＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体の特
異的調節剤の候補剤を評価する上で有用である。当業界において認められている
ように、これら受容体に対して高い親和性を有する非ペプチド系（代謝に対して
耐性の）化合物がなかったことで、上記ケモカイン受容体の特異的作働薬および
拮抗薬を十分に評価することができなかった。そこで本発明の化合物は、そのよ
うな目的のために販売される商業的製品となるものである。 【０１２５】 本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節するた
めの医薬品の製造方法であって、本発明の化合物と医薬用の担体もしくは希釈剤
とを組み合わせる段階を有してなる方法に関するものでもある。 【０１２６】 本発明はさらに、レトロウィルス、特にヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によ
る感染の予防もしくは治療ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病的状態の治
療および発症遅延における上記化合物の使用に関するものでもある。ＡＩＤＳの
治療またはＨＩＶ感染の予防もしくは治療には、症候性および無症候性の両方の
ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびにＨＩＶに対する実際または
潜在的曝露という広範囲のＨＩＶ感染状態の治療が含まれるものと定義されるが
、それに限定されるものではない。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、臓器
移植、体液交換、噛みつき、偶発的な注射針突き刺しまたは手術時の患者血液に
対する曝露などによるＨＩＶへの曝露が疑われる事象があった後における、ＨＩ
Ｖによる感染の治療において有用である。 【０１２７】 本発明の好ましい態様では、標的細胞のＣＣＲ−５および／またはＣＸＣＲ−
４等のケモカイン受容体へのヒト免疫不全ウィルスの結合を阻害する方法で本発
明の化合物を使用することができ、該方法においては、前記ウィルスのケモカイ
ン受容体への結合を阻害する上で有用な量の前記化合物と標的細胞とを接触させ
る段階がある。 【０１２８】 上記の方法で治療される患者は、ケモカイン受容体活性の調節が望まれる哺乳
動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。本明細書で使用される「調節
」とは、拮抗、作働、部分的拮抗および／または部分的作働を含むものである。
「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追
求している組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を引き出すだ
けの当該化合物の量を意味する。 【０１２９】 本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有す
るもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで
得られるものを含むものである。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤ま
たは賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、該製剤の投与を受ける患
者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。 【０１３０】 化合物の「投与」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロ
ドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味するものと理解すべ
きである。 【０１３１】 ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息およびアレルギー疾患など
の炎症性および免疫調節性の障害および疾患ならびに慢性関節リウマチおよびア
テローム性動脈硬化などの自己免疫病そして前述の病気を予防および治療するた
めの併用療法としては、本発明の化合物とそのような用途が知られている他の化
合物との組み合わせが例として挙げられる。 【０１３２】 例えば、炎症の治療または予防では、オピエート作働薬、５−リポキシゲナー
ゼ阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬など
のシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロ
イキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素阻害薬もしくは一酸化窒素合成阻害
薬、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬などの抗炎症薬も
しくは鎮痛薬との併用、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コディエン（
codiene）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ket
orolac）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド
系鎮痛薬、スフェンタニル（sufentanyl）、サンリンダク（sunlindac）、テニ ダップ（tenidap）などの化合物との併用で、本発明の化合物を用いることがで きる。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２拮抗薬、シメ
チコン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニ
レフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine
）オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピ
ルヘキセドリンもしくはレボ−デスオキシ−エフェドリン（levodesoxy-ephedri
ne）などの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペン
タンもしくはデキストラメトルファン（dextramethorphan）などの鎮咳薬；利尿
薬；ならびに鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することがで
きる。 【０１３３】 本発明はさらに、本発明の化合物と、ＡＩＤＳの予防もしくは治療で有用な１
以上の薬剤との組み合わせに関するものでもある。例えば、曝露前および／また
は曝露後のいずれであっても、当業者に公知である有効量のＡＩＤＳ用抗ウィル
ス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンと組み合わせて本発明の化合物を投
与して、効果をあげることができる。 【０１３４】 表１： 抗ウィルス薬 【表１】 【０１３５】 【表２】 【０１３６】 【表３】 【０１３７】 【表４】 【０１３８】 【表５】 【０１３９】 表２ ：免疫調節薬 【表６】 【０１４０】 【表７】 【０１４１】 表３ ：抗感染薬 【表８】 【０１４２】 表４ ：その他 【表９】 【０１４３】 本発明の化合物とＡＩＤＳ用の抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワ
クチンとの組み合わせの範囲は上記の表中のリストに限定されるものではなく、
原則的に、ＡＩＤＳ治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを
含むことは明らかであろう。 【０１４４】 好ましい組み合わせは、本発明の化合物とＨＩＶプロテアーゼの阻害薬および
／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害薬とを同時または交互に投与
するというものである。適宜に組み合わせる第４の成分は、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄ
ｄＣまたはｄｄＩなどのＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド系阻害薬である。併用
療法用に好ましい薬剤には、ジドブジン、ラミブジン（Lamivudine）、スタブジ
ン（Stavudine）、エファビレンツ（Efavirenz）、リトナビル（Ritonavir）、 ネルフィナビル（Nelfinavir）、アバカビル（Abacavir）、インジナビル（Indi
navir）、１４１−Ｗ９４（４−アミノ−Ｎ−（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロ キシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカル
ボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド）、Ｎ−
（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル
−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチ
ル）−２（Ｓ）−Ｎ’（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペン
タンアミドおよびデラビルジン（Delavirdine）などがある。好ましいＨＩＶプ ロテアーゼ阻害薬は、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−
２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−
ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラ
ジニル））−ペンタンアミド・エタノレートであって、米国特許５４１３９９９
号に従って合成されるインジナビルである。インジナビルは通常、１日３回、８
００ｍｇの用量で投与する。他の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬には、ネル
フィナビルおよびリトナビルがある。好ましい非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵
素阻害薬には、ＥＰ０５８２４５５に開示の方法によって製造することができる
（−）６−クロロ−４（Ｓ）−シクロプロピルエチニル−４（Ｓ）−トリフルオ
ロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンなど
がある。ＥＰＯ ０４８４０７１には、ｄｄＣ、ｄｄＩおよびＡＺＴの製造につ いても記載されている。これらの組み合わせは、ＨＩＶ感染の広がりおよび程度
を制限する上で、予想外の効果を有し得る。本発明の化合物との好ましい組み合
わせには、（１）ジドブジンとラミブジン；（２）スタブジンとラミブジン；（
３）エファビレンツ；（４）リトナビル；（５）ネルフィナビル；（６）アバカ
ビル；（７）インジナビル；（８）１４１−Ｗ９４；ならびに（９）デラビルジ
ンなどがある。本発明の化合物との好ましい組み合わせにはさらに、（１）イン
ジナビルとエファビレンツもしくは（−）６−クロロ−４（Ｓ）−シクロプロピ
ルエチニル−４（Ｓ）−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１
−ベンゾオキサジン−２−オンおよび適宜にＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび
／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；（２）インジナビルとＡＺＴおよび／ま
たはｄｄＩおよび／またはｄｄＣのいずれかなどがある。 【０１４５】 そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別個
または併用で投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤
の投与の前、同時または後に行うことができる。 【０１４６】 本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例：筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ
、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、吸入噴霧投与、
経鼻投与、経膣投与、直腸投与、舌下投与または局所投与することができ、単独
もしくは組み合わせて、各投与経路に適した従来の無毒性の医薬的に許容される
担体、補助剤および媒体を含む好適な単位製剤に製剤することができる。マウス
、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療以外に
、本発明の化合物は、ヒトでの使用において有効である。 【０１４７】 本発明の化合物を投与するための医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供する
ことができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。
いずれの方法にも、１以上の補助成分から構成される担体と有効成分とを組み合
わせる段階がある。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体
担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、取得物を所望の製
剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患の
プロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明
細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有する
もの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得
られるものを含むものである。 【０１４８】 有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もし
くは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルま
たはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができ
る。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの
方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着
色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的
に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好
適な無毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これら
の賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カ
ルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしく
はアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシア
などの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの
潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは
公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延さ
せ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすること
ができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリ
ルなどの時間遅延材料を用いることができる。それにはさらに、米国特許４２５
６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によっ
てコーティングを施して、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を製剤することができる
。 【０１４９】 経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもし
くはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あ
るいは有効成分を例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの水
系もしくは油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる
。 【０１５０】 水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含
む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤である。
分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポ
リオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生
成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと
長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトール
モノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導
される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノ
オレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘
導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−
ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存
剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上
の甘味剤を含有させることもできる。 【０１５１】 油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植
物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤する
ことができる。油系懸濁液には、蜜蝋、硬パラフィンもしくはセチルアルコール
などの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加
えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビ
ン酸などの酸化防止剤を加えることで保存することができる。 【０１５２】 水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では
、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する
。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある
。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもでき
る。 【０１５３】 本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は
、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、
あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガム
もしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホス
ファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無
水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステル
との縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させ
ることもできる。 【０１５４】 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤を含有させることもできる
。 【０１５５】 医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油脂系懸濁液の形とすることができ
る。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、
公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブ
タンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒
中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担
体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。
さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。
それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も
使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用するこ
とができる。 【０１５６】 本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そ
のような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸
で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製
剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコ
ール類がある。 【０１５７】 局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁
液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含
まれる）。 【０１５８】 本発明の医薬組成物および方法にはさらに、上記の病的状態の治療に通常用い
られる前述のような他の治療上活性な化合物を含ませることができる。 【０１５９】 ケモカイン受容体調節が必要な状態の治療または予防では、適切な用量レベル
は通常、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、それは単回または複数回で
投与することができる。好ましくは、用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋ
ｇ／日であり、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適
な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ
／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範
囲内で、用量を０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日と
することができる。経口投与の場合、有効成分を１．０〜１０００ｍｇ含む錠剤
、特には有効成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０
、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３
００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９
００．０および１０００．０ｍｇ含む錠剤の形で提供して、治療を受ける患者へ
の用量を症状に応じて調節する。該化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは
１日当たり１回もしくは２回の投与法で投与することができる。 【０１６０】 しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変
動し得るものであって、使用する具体的化合物の活性、代謝の安定性およびその
化合物の作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形
態および時刻、***速度、併用薬剤、特定の状態の重度、治療を受けている宿主
などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。 【０１６１】 本発明の化合物の製造方法をいくつか、以下の図式および実施例に示してある
。出発原料は、公知の方法で製造されるか、あるいは図示の方法に従って製造さ
れる。 【０１６２】 本発明の化合物の製造方法をいくつか、以下の図式および実施例に示してある
。 【０１６３】 【化１１７】 【０１６４】 ある方法において、本発明の化合物は、複素環Ｉ（Ｘは、例えば臭素、ヨウ素
、メタンスルホン酸基、ｐ−トルエンスルホン酸基、トリフルオロメタンスルホ
ン酸基などの脱離基である）を適切な条件下で環状アミンＩＩでアルキル化して
化合物ＩＩＩを得ることで製造される（図式１）。環状アミンＩＩは市販されて
いるか、あるいは以下に記載の方法を用いて製造することができる。 【０１６５】 別法として、カルボニル基を有する複素環ＩＶを環状アミンＩＩと組み合わせ
ることができ、中間体のイミンもしくはイミニウム類を、均一条件下（例えば、
水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセ
トキシホウ素ナトリウムを使用）または水素および不均一系触媒（例えば、パラ
ジウム炭素またはラネーニッケル）の存在下で還元して３級アミンＩＩＩとする
。 【０１６６】 本発明の別の実施態様では、活性化アシル側鎖を有する複素環Ｖ（Ｘ’は、例
えば塩素原子もしくは臭素原子であるか、または好適なカルボジイミド存在下で
相当するカルボン酸をＨＯＢｔで活性化することで得られるヒドロキシベンゾト
リアゾール残基である）を環状アミンＩＩと反応させて、相当する４級アミドＶ
Ｉを得る（図式１）。次に、化合物ＶＩを好適な還元剤（例：ジボラン；ボラン
のＴＨＦ溶液；ボランジメチルスルフィド；または水素化リチウムアルミニウム
）で処理して、所望の生成物ＶＩＩを得ることができる。 【０１６７】 【化１１８】 【０１６８】 図式２に示した方法に従って、目的化合物が別の方法で製造される。アルコー
ルＶＩＩＩを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在
下にアジ化亜鉛・ビス（ピリジン）錯体で、あるいはジフェニルホスホリルアジ
ド、あるいはアジ化水素酸で処理して、アジドＩＸを得る。ＩＸを、例えば水素
およびパラジウム炭素で還元することで、１級アミンＸが得られる。そのアミン
を、塩基性条件下、ＸＩＩＩなどのビス−求電子剤で二重にアルキル化して、所
望のケモカイン受容体調節剤ＸＩＶを得ることができる。ビス−求電子剤は、Ｘ
Ｉなどの置換無水グルタル酸誘導体から、ジオールＸＩＩに還元し、次に例えば
ｐ−トルエンスルホニルクロライドのピリジン溶液または四臭化トリフェニルホ
スフィンのアセトニトリル溶液を用いて二重活性化してＸＩＩＩ（Ｘ＝Ｂｒまた
はＯＴｓ）を得ることで製造することができる。 【０１６９】 【化１１９】 【０１７０】 １，３，４−トリ置換ピロリジン骨格を有する本発明の範囲に含まれる化合物
の製造を図式３に詳細に示してある。パドワらの手順（Padwa et al., J.Org.Ch em. , 1987, 52, 235）に従って、ＴＦＡ、四フッ化チタン・フッ化リチウムまた
はフッ化セシウムなどの化学量論量の酸存在下に、ＸＶのようなトランス−ケイ
皮酸エステルをＮ−ベンジル−Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）
メチルアミン（ＸＶＩ）で処理することで、３，４−トランスピロリジンＸＶＩ
Ｉが優先的に得られる。シス−ケイ皮酸エステルを原料としてその手順を行うと
、３，４−シスピロリジンが優先的に生成される。エステルＸＶＩＩを、例えば
水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムで還元することで、１級ア
ルコールＸＶＩＩＩが得られる。例えば、デス−マーチン過ヨウ素酸塩（Dess-M
artin periodnane）；低温でのＤＭＳＯおよびオキサリルクロライドと次にトリ
エチルアミン（スウェルン酸化）；あるいは各種三酸化クロムに基づく試薬を用
いて、各種条件下で、アルデヒドＸＩＸへの酸化を行うことができる（March J.
, "Advanced Organic Chemistry", 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp
.1167-1171 (1992)参照）。次に、環状アミンＩＩの還元的アミノ化を行うこと でジアミンＸＸを得るが、それ自体がケモカイン受容体調節剤となり得る。別法
として、２０％パラジウム炭素存在下に、水素雰囲気でＮ−ベンジル基を開裂さ
せることで、２級アミンＸＸＩが得られる。 【０１７１】 【化１２０】 【０１７２】 図式４に示した方法に従って、１−未置換ピロリジンＸＸＩをさらに官能基化
することができる。標準的な条件下、好適なアルデヒドで還元的アミノ化を行う
ことで、３級アミンＸＸＩＩが得られる。窒素に結合した１級もしくは２級脂肪
族炭素を有する部分については、標準的な条件下、好適なハライド、メタンスル
ホン酸化合物、ｐ−トルエンスルホン酸化合物などを用いたアルキル化を行うこ
とで、Ｎ−アルキル化ピロリジンＸＸＩＩＩが得られる。別法として、２級アミ
ンＸＸＩを、例えば酸塩化物もしくは臭化物、またはＨＯＢｔエステル（前駆体
のカルボン酸をＨＯＢｔ存在下に好適なカルボジイミドで処理することで製造さ
れる）などの活性化エステル、または対称形無水物もしくは混成無水物でアシル
化することで、アミドＸＸＩＶが得られる。生成する塩化水素を中和するのに好
適な塩基存在下、ＸＸＩをアルキルもしくはアリールスルホニルクロライドに曝
露することで、標準的な条件下、スルホンアミドＸＸＶが製造される。 【０１７３】 【化１２１】 【０１７４】 ピロリジンの３位または４位（またはＣ３とＣ４の両方）にジェムの置換基を
有する化合物が、図式５に示した方法によって製造される。パドワらの手順（Pa
dwa et al., J.Org.Chem., 1987, 52, 235）に従って、ＴＦＡまたは四フッ化チ
タンなどの化学量論量の酸存在下に、不飽和アルデヒドＸＸＶＩを試薬ＸＶＩで
環化付加させることで、ピロリジンアルデヒドＸＸＶＩＩが得られる。標準的な
条件下での環状アミンＩＩの還元的アミノ化によってジアミンＸＸＶＩＩＩが得
られ、それを水素雰囲気下、パラジウム−活性炭触媒で脱ベンジル化することで
、２級ピロリジンＸＸＩＸが得られる。化合物ＸＸＩＸは、化合物ＸＸＩについ
て図式４に詳細に示した化学反応に従って、さらに官能基化される。 【０１７５】 【化１２２】 【０１７６】 ピペリジンに基づくケモカイン受容体調節剤の一つの骨格の合成を図式６に示
してある。４−ピペリドン誘導体ＸＸＸのエノレート形成と、それに続く２−［
Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン
またはＮ−フェニルトリフイミドを用いたビニルトリフレート形成によって、化
合物ＸＸＸＩが得られる。次に、メタノール存在下でのパラジウム触媒カルボニ
ル化によって、不飽和エステルＸＸＸＩＩが得られる。その化学種への銅触媒お
よびクロロトリメチルシラン存在下でのアリールマグネシウムハライド試薬の共
役付加と、それに続く好適な環状アミンのマグネシウム塩による処理によって、
アミドＸＸＸＩＩＩが得られる。水素化リチウムアルミニウムまたはボラン・Ｔ
ＨＦによる還元によって３級アミンＸＸＸＩＶが得られ、それを標準的な条件下
で水素化して２級ピペリジンＸＸＸＶを得る。その化合物を、図式４で化合物Ｘ
ＸＩについて記載した条件と同様にして、アルキル化、アシル化またはスルホン
化する。 【０１７７】 【化１２３】 【０１７８】 ３位置換基および４位置換基が別のものであるピペリジン誘導体の合成を図式
７に示してある。ケトエステルＸＸＸＶＩ（市販の３−カルボメトキシ−４−オ
キソピペリジンとＢｏｃ無水物から製造）のエノレート形成と、それに続く２−
［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジ
ンまたはＮ−フェニルトリフイミドの添加により、ビニルトリフレートＸＸＸＶ
ＩＩが得られる。好適なスズ酸アリールまたはボロン酸アリールとのパラジウム
介在カップリングによって不飽和エステルＸＸＸＶＩＩＩが得られる。次に、そ
の化合物を好適な環状アミンのマグネシウム塩で処理することでアミドＸＸＸＩ
Ｘが得られ、それを次に、メタノール中金属マグネシウムおよび次にＴＨＦ中ア
ラン（alane）によって還元して、３級アミンＸＬを得ることができる。標準的 な酸性条件下でＢｏｃ基を脱離させることで２級アミンＸＬＩを得て、それを、
図式４で化合物ＸＸＩについて記載した条件と同様にし 【０１７９】 【化１２４】 【０１８０】 前述の図式で用いた環状アミンＩＩは、多くの場合市販されているか、あるい
は多くの手順によって製造される。例えば、図式８に示したように、イソニペコ
チン酸（４−ピペリジンカルボン酸）のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル保護型であ
る化合物ＸＬＩＩを、例えばカルボジイミドを用いて標準的な条件下に活性化し
、エステルＸＬＩＩＩまたはアミドＸＬＩＶに変換する。別法として、酸ＸＬＩ
ＩをＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドＸＬＶに変換し、それを有機マグネシウム
試薬および有機リチウム試薬と反応させて、ケトンＸＬＶＩを形成する。ＸＬＩ
ＩＩ、ＸＬＩＶおよびＸＬＶＩのＢｏｃ基を酸性条件下で脱離させて、それぞれ
２級アミンＸＬＶＩＩ、ＸＬＶＩＩＩおよびＸＬＩＸが得られる。 【０１８１】 【化１２５】 【０１８２】 別法として、ＣＢＺ保護ピペリジンＬをオキサリルクロライドおよび次にアジ
化ナトリウムと反応させて相当するアシルアジドを得て、それを次に、熱的に転
位させてイソシアネートＬＩを得ることができる（図式９）。化合物ＬＩをアル
コールＲＯＨもしくはアミンＲＲ’ＮＨで処理して、それぞれカーバメートＬＩ
Ｉまたは尿素ＬＩＩＩを形成する。そのそれぞれを、パラジウム炭素存在下に水
素で脱保護して、２級アミンＬＩＶまたはＬＶを得る。 【０１８３】 【化１２６】 【０１８４】 カーバメートＬＩＩがＲ＝−（ＣＨ２）ｘＣＨ２Ｃｌ（ｘ＝１〜３）を有する
場合、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムｔ−
ブトキシドなどの好適な塩基で処理することで、環化を誘発して化合物ＬＶＩを
得ることができる（図式１０）。他のＲ基の場合、水素化ナトリウム、リチウム
ヘキサメチルジシラジドまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在
下、カーバメートＬＩＩをアルキル化剤Ｒ’Ｘ（Ｒ’＝１級もしくは２級アルキ
ル、アリル、プロパルギルもしくはベンジル；Ｘ＝臭素、ヨウ素、トシレート、
メシレートもしくはトリフルオロメタンスルホネート）で処理することで、誘導
体ＬＶＩＩを得る。同様の方法を尿素ＬＩＩＩについても行うことができる。各
場合において、標準的条件下でＣＢＺ保護基を脱離させることで、２級アミンＬ
ＶＩＩＩおよびＬＩＸが得られる。 【０１８５】 【化１２７】 【０１８６】 図式１１に示した方法に従って、Ｃ４に窒素官能基を有するピペリジンをさら
に誘導体化する。例えば、イソシアネートＬＩのように、環窒素がＣＢＺ基で保
護されている場合、塩化銅（Ｉ）存在下にｔｅｒｔ−ブチルアルコールで処理す
ることで、Ｂｏｃ誘導体ＬＸが得られる。この化合物を選択的に脱保護すること
で、遊離アミンＬＸＩを得る。そのアミンを酸塩化物、クロロホルメート、イソ
シアネートまたはカルバミルクロライドでアシル化することで、化合物ＬＸＩＩ
、ＬＩＩまたはＬＩＩＩが得られる。別法として、アミンＬＸＩをアルキルもし
くはアリールスルホニルクロライドでスルホン化することで、スルホンアミドＬ
ＸＩＩＩが得られる。ＬＩＩからのＬＶＩＩの製造について前述した条件下で、
化合物ＬＸＩＩおよびＬＸＩＩＩをアルキル化しても良い。 【０１８７】 【化１２８】 【０１８８】 図式１２に示したように、還元的条件下でＣＢＺ基を脱離させることで、所望
の２級アミンＬＩＶ、ＬＸＩＶ、ＬＶおよびＬＸＶが得られる。 【０１８９】 【化１２９】 【０１９０】 ピペリジン化合物をＮ１置換基とカップリングさせた後に、該ピペリジンの官
能基化を行うこともできる。例えば図式１３に示したように、ＣＢＺ誘導体ＬＸ
の還元的脱保護によって、２級アミンＬＸＶＩが得られる。適切なアルデヒド部
分またはケトン部分（ＩＶなど）による還元的アミノ化を行って、ピペリジンＬ
ＸＶＩＩが得られる。次に、酸性条件下でのＢｏｃ基の脱離を行って、１級アミ
ンＬＸＶＩＩＩを得る。この１級アミンについて、図式１１に示した化学反応と
同様にして官能基化を行う。場合によっては、文献記載の方法を用いて、より具
体的にはオングらの報告（Ong, H.H. et al., Journal of Medicinal Chemistry
, 1983, 26, 981-986）およびチェンらの特許（Chen et al.,米国特許５５３６ ７１６号）に記載の方法に従って、スピロ環官能基を有する環状アミン（化合物
ＩＩ）を得る。これらの文献中のいずれの化合物についても、ケモカイン受容体
調節剤であることは開示されていない。 【０１９１】 【化１３０】 【０１９２】 置換フェニルヒドラジンＬＸＩＸおよびアルデヒドＬＸＸを原料として、図式
１４に示した方法に従って、置換スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）
誘導体を製造することができる。フィッシャーインドール反応と水素化ホウ素ナ
トリウムなどの温和な還元剤による中間体イミンの還元後、インドリンＬＸＸＩ
を、アシルクロライドまたはスルホニルクロライドなどの求電子剤と組み合わせ
ることができる。パラジウム炭素存在下での水素による処理あるいはヨウ化トリ
メチルシリルへの曝露によって、例えばベンジルオキシカルボニル基などの化合
物ＬＸＸＩＩ上の保護基を脱離させて、脱保護置換スピロ（インドリン−３，４
’−ピペリジン）ＬＸＸＩＩＩを得ることができる。 【０１９３】 【化１３１】 【０１９４】 スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）誘導体
の製造を図式１５に示してある。ピペリドンＬＸＸＩＶをメチルフェニルスルホ
キシドのリチウム塩と反応させることで、付加物ＬＸＸＶが得られる。塩基介在
の脱離−転位と塩基による開裂によって、アリールアルコールＬＸＸＶＩが得ら
れる。プロトン捕捉剤としての２，６−ルチジン存在下、トルエン中で塩化チオ
ニルによって、アルコールを転位アリルクロライドＬＸＸＶＩＩに変換する。塩
素を２−ブロモチオフェノールＬＸＸＶＩＩＩで置き換えることでアリルスルフ
ィドＬＸＸＩＸを得て、それをラジカル条件下で環化して、スピロ（２，３−ジ
ヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）ＬＸＸＸを得ることができる
。次に、トリフルオロ酢酸などの標準的な条件下でｔ−ブトキシカルボニル基の
開裂によって、所望のスピロ環化合物ＬＸＸＸＩが得られる。 【０１９５】 【化１３２】 【０１９６】 図式１６に示した方法で、スピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’
−ピペリジン）誘導体が製造される。塩基性条件下、メクロエタミン塩酸塩（Ｌ
ＸＸＸＩＩＩ）で２−フルオロフェニル酢酸の適切に置換されたエステル（ＬＸ
ＸＸＩＩ）を処理してピペリジンＬＸＸＸＩＶを得て、それを水素化リチウムア
ルミニウムなどの強力な還元剤で処理して、相当する４−（ヒドロキシメチル）
化合物ＬＸＸＸＶを得る。塩基による環化でベンゾフランＬＸＸＸＶＩを得て、
次に、１−クロロエチルクロロホルメートその他の好適なＮ−脱メチル化剤を用
いて、Ｎ−メチル基の開裂を行うことで、所望の中間体ＬＸＸＸＶＩＩを得る。 【０１９７】 【化１３３】 【０１９８】 図式１７に示した方法に従って、スピロ（２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−４，４’−ピペリジン）およびスピロ（１−オキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４，４’−ピペリジン）が製造される。
スピロ（２−オキソインダン−３，４’−ピペリジン）ＬＸＸＸＶＩＩＩ（Clar
emon, D.A.ら欧州特許０４３１９４３９４３Ａ２号；Evans, B.E.ら米国特許５ ０９１３８７号；Davis, L.ら米国特許４４２０４８５号（これらはいずれも、 引用によって本明細書に含まれるものとする）；Parham et al, Journal of Org anic Chemistry , 41, 2628 (1976)）を原料として、例えばトリフルオロ酢酸な どの酸で処理することでピペリジン窒素の脱保護を行って、ケトンＬＸＸＸＩＸ
を得る。トリフルオロアセトアミドとして保護した後、生成物を硫酸の存在下に
アジ化水素酸に曝露する。その混合物を加熱することでシュミット転位を行って
、テトラヒドロキノリンＸＣおよびテトラヒドロイソキノリンＸＣＩを両方得る
。これらのスピロ化合物を分離し、上記の方法によって官能基化アルデヒドにカ
ップリングさせる。 【０１９９】 以下の図式に示した方法を用いて、４−アリールピペラジン官能基化合物であ
る環状アミン（化合物ＩＩ）が製造される。原料は、公知の手順で製造されるか
、図式に示した方法で製造される。置換プリン類は米国５０５７５１７号に開示
された方法で製造され；イミダゾ（１．２−ａ）ピラジニルは米国４２４２３４
４に開示の方法で製造され；（１，２，４）−トリアゾロ（１．５−ａ）ピラジ
ニルはJ.Org.Chem., 1974, 39, 2143およびJ.C.S.Perkin I, 1980, 506に開示の
方法に従って製造され；１，７−ナフチリジニルはJ.Org.Chem., 1963, 28, 175
3に開示の方法に従って製造され；フロ（３．２−ｃ）ピリジニルはJ.Heterocyc lic Chem ., 1982, 19,1207に開示の方法に従って製造され；置換６−Ｈ−７，８
−ジヒドロ−チオピラノ（３．２−ｄ）ピリミジルはArch.Int.Pharmacodyn., 1
986, 280, pp.302-313に開示の方法に従って製造される。 【０２００】 適宜に、アルキル化段階で生成した化合物ＩＩＩをその後の反応でさらに修飾
する。そのようなアプローチの１例では、ピペラジン部分にニトロ基を持たせる
ことができ、それについて、カップリング段階後に還元してアミンとする。得ら
れるアミンをアシル化によってさらに修飾して、所望の化合物を得る。ピペラジ
ン部分にはさらに、ベンジルエステルまたはｔ−ブチルエステルなどの保護基を
持たせることもできる。還元的アミノ化後、保護基を脱離させ、得られる酸をさ
らに反応させることで別の類縁体が得られる。別法として、アルデヒド部分にさ
らに、アミノ官能基に対するｔ−ブトキシカルボニルなどの保護基を持たせるこ
ともできる。還元的アミノ化後、トリフルオロ酢酸、ギ酸または塩酸などの強酸
で処理することでｔ−ブトキシカルボニル基を脱離させ、得られるアミンをアシ
ル化して、他の類縁体を得ることができる。 【０２０１】 カップリング反応で使用されるピペラジン原料は、文献に公知の方法を用いて
製造される（具体的には、米国特許５０５７５１７号；米国特許４２４２３４４
号；J.Org.Chem., 1974, 39, 2143およびJ.C.S.Perkin I, 1980, 506；J.Org.Ch em. , 1963, 28, 1753；J.Heterocyclic Chem., 1982, 19,1207；Arch.Int.Pharm acodyn. , 1986, 280, pp.302-313；Meurer, L.C. et al., J.Med.Chem., 1992, 35 , 3845-3857に記載の方法で）。これらの公開された化合物のいずれについて も、ケモカイン受容体調節剤であることは開示されていない。別法として、図式
１８〜２１に示した方法に従って、ピペラジン基質が製造される。 【０２０２】 【化１３４】 【０２０３】 図式１８に示した方法に従って、適切なフルオロベンゼン誘導体から、置換４
−アリールピペラジン類が製造される。そこで、Ｋ２ＣＯ３などの塩基存在下に
１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンと２−フルオロベンゾニトリルとを反応
させることで、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−シアノフェニル）−ピ
ペラジン（化合物ＸＣＩＩ）が得られる。ラネーニッケル存在下での水素化また
は他の公知の方法によってシアノ基を還元することでベンジルアミンＸＣＩＩＩ
を得て、それをアシル化もしくはスルホニル化することで、ピペラジンＸＣＩＶ
を得る。例えばトリフルオロ酢酸または無水ＨＣｌでの処理により、酸性条件下
でｔ−ブトキシカルボニル保護基を脱離させて１−未置換ピペラジンＸＣＶを得
て、それを図式１に示した還元的アミノ化またはアルキル化段階に用いることが
できる。２−フルオロベンゾニトリルに代えて２−クロロ−ニトロベンゼンを用
いて同様の反応を行うことで、置換アニリンを有する化合物が得られる。その手
順で２−フルオロ安息香酸に代えることで、安息香酸またはそれの誘導体を有す
る類縁体が製造される。 【０２０４】 【化１３５】 【０２０５】 図式１９に示した方法に従って、複素環置換基を有するアリールピペラジン誘
導体が合成される。２−フルオロベンズアルデヒドと１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペラジンとの間の反応により、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ホ
ルミルフェニル）−ピペラジン（化合物ＸＣＶＩ）が得られる。このアルデヒド
を還元し、アルコールＸＣＶＩＩをメタンスルホニルクロライドで処理すること
でＸＶＣＩＩＩ（Ｘ＝メシレート）が得られ、ＸＣＶＩＩをトリフェニルホスフ
ィンおよび四臭化炭素で処理することでＸＣＶＩＩＩ（Ｘ＝臭素）が得られる。
塩基の存在下、脱離基をイミダゾールなどの複素環に置き換えることで、ピペラ
ジンＸＣＩＸを得る。標準的な無水酸条件下でｔ−ブトキシカルボニル保護基を
脱離させることで化合物Ｃが得られ、それを図式１に示したカップリング反応に
用いる。 【０２０６】 【化１３６】 【０２０７】 ヘテロアリール置換基を有するピペラジン類の製造を図式２０に示してある。
８−クロロ−１，７−ナフチリジンまたは８−クロロ−（１，２，４）−トリア
ゾロ（１，５−ａ）ピラジンなどの塩素置換ヘテロ芳香環化合物と１−ｔ−ブト
キシカルボニルピペラジンとを反応させて、Ｎ−保護ピペラジンＣＩを得る。酸
での処理により、標準的な条件下でｔ−ブトキシカルボニル保護基を脱離させる
ことで、図式１に示したカップリング段階で使用されるピペラジンＣＩＩが得ら
れる。 【０２０８】 【化１３７】 【０２０９】 分岐側鎖にヘテロアリール置換基を有するピペラジン類の製造を図式２１に示
してある。合成が図式１９に示してあるアルデヒドＸＣＶＩを、例えばメチルマ
グネシウムブロマイドなどのグリニャル試薬のような炭素求核剤と反応させるこ
とで、ベンジルアルコールＣＩＩＩを得る。該アルコールを、アゾジカルボン酸
ジエチルおよびトリフェニルホスフィン存在下でカリウムフタルイミドで処理し
、次にヒドラジン水和物とともに加熱することでベンジルアミンへの変換を行っ
て、遊離１級アミンＣＩＶを得ることができる。ｐ−トルエンスルホニルクロラ
イドなどのアルキルもしくはアリールクロライドで水酸基を活性化することでＣ
ＩＶへの変換を行って、ベンジルスルホン酸エステルを得ることもできる。次に
、スルホン酸エステルを、アンモニアまたは１級もしくは２級アミンで置換する
。別法として、スルホン酸エステルを、アジ化ナトリウム、アジ化亜鉛またはア
ジ化テトラブチルアンモニウムなどの好適なアジドアニオンの塩で置換すること
ができ、得られたアルキルアジドを、５％パラジウム炭素などの好適な触媒の存
在下、水素ガスを用いて還元して、１級アミンＣＩＶとすることができる。別法
として、トリフェニルホスフィンによる処理とそれに続く加水分解によってアル
キルアジドを還元して、ＣＩＶを得ることができる。次に、アルキルもしくはア
リールスルホニルクロライド、カルボン酸クロライド、無水カルボン酸、アルキ
ルクロロホルメート、カルバミルクロライドまたはアルキルもしくはアリールイ
ソシアネートなどの多くの求電子剤によってベンジルアミンＣＩＶを誘導体化し
て、スルホンアミド、カルボキサミド、尿素またはカーバメートＣＶを得ること
ができる。次に、それらの中間体を酸性条件下で脱保護してＢｏｃ基を脱離させ
、図式１に示したカップリング反応で使用される遊離ピペラジンＣＶＩを得るこ
とができる。 【０２１０】 【化１３８】 【０２１１】 固体担体法を用いる目的のピロリジン類の製造を図式２２に示してある。市販
の４−スルファミルベンゾイルポリスチレン樹脂Ａ（またはアルキルスルファミ
ル樹脂）への中間体Ｂのカップリングを、ジイソプロピルカルボジイミドまたは
例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ＥＤＡＣ、オキサリルクロライドなど
の他の活性化剤を用いて行う。それに関しては、Ｂから対称形の無水物（それは
アシル化剤として役立つ）を形成する薬剤も好適である。トリフルオロ酢酸その
他の酸性試薬を用いてＢｏｃ保護基の脱離を行って、樹脂に結合したピロリジン
Ｃを得る。次にその中間体を、好適なアミン、好ましくはジイソプロピルエチル
アミン（ＤＩＥＡ）、ルチジン、ＤＢＵなどの立体障害のある３級アミンの存在
下、スルホニルクロライドまたはカルボニルクロライドとカップリングさせて、
Ｎ−官能基化ピロリジンＤを得る。トリメチルシリルジアゾメタン、ジアゾメタ
ン、ＤＢＵおよびＤＭＦの存在下でのブロモアセトニトリル、あるいはペンタフ
ルオロフェノールなどのフェノール化合物を用いたミツノブ（Mitsunobu）条件 下で、アシルスルホンアミド窒素のアルキル化を行うことができる。次に、アミ
ンＮＨ（Ｒａ）Ｒｂと上記で得られるＮ−アルキル化中間体とを反応させて、ピ
ロリジンを樹脂からアミドＥとして開裂させる。新たに生成したアミド（存在す
る場合は、他のアミド官能基も）をボラン−メチルスルフィド錯体（またはボラ
ン−ピリジン、ボラン−ＴＨＦ、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リ
チウムジ（ｓｅｃ）ブチルなどの他の水素化物系還元剤）で還元し、次に０〜１
４０℃、好ましくは約５０℃の温度で、４〜２４時間、好ましくは約１４時間に
わたって、メタノール中希塩酸で加水分解することで、スルホンアミドＦまたは
アミンＧを得る。 【０２１２】 スピロ環ピペリジンである図式１からの環状アミン（化合物ＩＩ）は、文献に
記載の方法を用いて（より具体的には、Claremon, D.A.ら欧州特許公開０４３１
９４３号；Evans, B.E.ら米国特許５０９１３８７号；Davis, L.ら米国特許４４
２０４８５号；およびParham et al, Journal of Organic Chemistry, 41, 2628
(1976)に記載の方法に従って）製造されるアザシクロ系原料物質を用いて製造 される。上記の文献中のいずれの化合物についても、ケモカイン受容体調節剤で
あることは謳われていない。 【０２１３】 場合によっては、上記の反応図式の実施順序を変えて、反応を行いやすくする
か、あるいは望ましくない反応生成物を回避することができる。以下の実施例は
、さらに詳細に説明することのみを目的として示されるものであって、開示の発
明を限定するものではない。 【０２１４】 実施例１ １−ベンゼンスルホニル−３−（ＲＳ）−（スピロ［２，３−ジヒドロベンゾ チオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］）メチル−４−（ＳＲ）−フ ェニルピロリジン 段階Ａ：１−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−カルボメトキシ−４−（ＳＲ） −フェニルピロリジン （Ｚ）−ケイ皮酸メチル１．９８ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキ
シメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン５．８０ｇ（２４
．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸２
０滴を加え、冷却しながら１時間攪拌した。反応混合物をエーテル２００ｍＬと
飽和ＮａＨＣＯ３１００ｍＬとの間で分配し、分液を行った。有機層を飽和Ｎａ
Ｃｌ１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。溶離液を２
０：１（体積基準）ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルとするシリカゲル１５０ｇでのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物２．６１ｇ（７２％）を油状物
として得た。 【０２１５】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８３（ｔ、Ｊ＝８．７、 １Ｈ）、３．０９〜３．１９（ｍ、６Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．４６〜
３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．７９（ｍ、３Ｈ）、７．１９〜７．４２
（１０Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋１）。 【０２１６】 段階Ｂ：１−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ ）−フェニルピロリジン １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−カルボメトキシ−４−（ＳＲ）−フェニ
ルピロリジン（実施例１段階Ａから）２．６１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍト
ルエン溶液９．２ｍＬを加えた。反応液を昇温させて０℃とし、１時間攪拌した
。飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液５０ｍＬで反応停止し、エーテル１００ｍ
Ｌで希釈し、室温で２０時間攪拌した。分液を行い、有機層をＨ２Ｏ（７５ｍＬ
）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。溶離液を１：１（体積基
準）から３：２（体積基準）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲル１００ｇで
のフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物１．９９ｇ（８４％）を
得た。 【０２１７】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５６〜２．６３（ｍ、１ Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．３，９．４、１Ｈ）、２．９１〜２．９８（ｍ
、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ、J=６．９，９．６、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝
５．０，１０．７、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．５，１０．８、１Ｈ）、
３．６２（ｑ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、３．７６（ＡＢｑ、Ｊ＝２４．２、２Ｈ）
、７．２２〜７．４０（１０Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ２６８（Ｍ＋１）。 【０２１８】 段階Ｃ：３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジ ン １−ベンジル−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルピ
ロリジン（実施例１段階Ｂから）３０２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）および２０％Ｐ
ｄ（ＯＨ）２／Ｃ １５４ｍｇの混合物を、パールの装置で４０ｐｓｉにて１時 間水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物１９６ｍｇ
（９８％）を油状物として得た。 【０２１９】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５３〜２．５７（ｍ、２ Ｈ）、３．０６〜３．６０（６Ｈ）、７．２４〜７．３５（５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ １７８（Ｍ＋１）。 【０２２０】 段階Ｄ：１−（ベンゼンスルホニル）−３−（ＳＲ）−ベンゼンスルホニルオ キシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン ３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン（実施
例１段階Ｃから）１９６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン２７ｍｇのピリジン（５ｍＬ）溶液に０℃で、ベンゼンスルホ
ニルクロライド４８８ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、得られ
た混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に追加のベンゼンスルホニルクロ
ライド２９０ｍｇを加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物
をエーテル５０ｍＬと飽和ＣｕＳＯ４ ２０ｍＬとの間で分配し、分液を行った 。有機層をＨ２Ｏ ３０ｍＬ、飽和ＮａＣｌ ３０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱
水し、減圧下に濃縮した。溶離液を３：２（体積基準）ヘキサン／エーテルとす
るシリカゲル３０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物３
４０ｍｇ（６７％）を固体として得た。 【０２２１】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６５〜２．７２（ｍ、１ Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．８，１０．３、１Ｈ）、３．４４〜３．６７（
６Ｈ）、６．９４〜７．９０（１５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋１）。 【０２２２】 段階Ｅ：１−（ベンゼンスルホニル）−３−（ＳＲ）−ヨードメチル−４−（ ＳＲ）−フェニルピロリジン １−（ベンゼンスルホニル）−３−（ＳＲ）−ベンゼンスルホニルオキシメチ
ル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン（実施例１段階Ｄから）２３４ｍｇ（０
．５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム１．１ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のアセト
ン（８ｍＬ）溶液を２０時間加熱還流した。反応混合物をエーテル５０ｍＬとＨ ２ Ｏ ３０ｍＬとの間で分配し、分液を行った。有機層を飽和ＮａＣｌ ３０ｍＬ
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。水層を合わせ、エーテル３０ｍＬで抽出した
。抽出液を脱水し、有機層を合わせ、減圧下に濃縮した。溶離液を３：２（体積
基準）ヘキサン／エーテルとするシリカゲル２５ｇでのフラッシュクロマトグラ
フィーによって、標題化合物２１１ｍｇ（９６％）を油状物として得た。 【０２２３】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４３（ｔ、Ｊ＝９．８、 １Ｈ）、２．６４〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．５，７．
８、１Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝６．７、１Ｈ）、３．６７〜３．７４（３Ｈ）
、７．０５〜７．９５（１０Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋１）。 【０２２４】 段階Ｆ：１−ベンゼンスルホニル−３−（ＲＳ）−（スピロ［２，３−ジヒド ロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］）メチル−４−（Ｓ Ｒ）−フェニルピロリジン １−（ベンゼンスルホニル）−３−（ＳＲ）−ヨードメチル−４−（ＳＲ）−
フェニルピロリジン（実施例１段階Ｅから）８６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）および
スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオフェン］−３，４’−ピペリジン１２４ｍ
ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のイソブチロニトリル（２ｍＬ）溶液を１００℃で４８時
間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテル５０ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ３ ２５ ｍＬとの間で分配し、分液を行った。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃
縮した。溶離液を２：１（体積基準）ヘキサン／エーテルとするシリカゲル１５
ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物５７ｍｇ（５６％）
を油状物として得た。 【０２２５】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５〜３．７４（１９Ｈ ）、７．０２〜７．９６（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋１）。 【０２２６】 実施例２ １−ベンゼンスルホニル−３−（ＲＳ）−（スピロ［２，３−ジヒドロベンゾ チオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］）メチル−４−（ＳＲ）−フ ェニルピロリジン・Ｓ−オキサイド １−ベンゼンスルホニル−３−（ＲＳ）−（スピロ［２，３−ジヒドロベンゾ
チオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］）メチル−４−（ＳＲ）−フ
ェニルピロリジン（実施例１から）３４ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
ｍＬ）溶液に０℃で、オキソン４５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ
）溶液を加え、得られた混合物を冷却しながら３分間攪拌した。１：１（体積基
準）飽和ＮａＨＳＯ３／飽和ＮａＨＣＯ３ ２ｍＬで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２
２０ｍＬで４回抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。溶
離液を４９：１（体積基準）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨとするシリカゲル１５ｇで
のフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物２６ｍｇ（７４％）を油
状物として得た。 【０２２７】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２７〜３．７８（１９Ｈ ）、７．０１〜７．９６（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋１）。 【０２２８】 実施例３ １−ベンゼンスルホニル−３−（ＲＳ）−（スピロ［２，３−ジヒドロベンゾ チオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］）メチル−４−（ＳＲ）−フ ェニルピロリジン・Ｓ，Ｓ−ジオキサイド １−ベンゼンスルホニル−３−（ＲＳ）−（スピロ［２，３−ジヒドロベンゾ
チオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］）メチル−４−（ＳＲ）−フ
ェニルピロリジン（実施例１から）１２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
ｍＬ）溶液に０℃で、オキソン３２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ
）溶液を加えた。冷却浴を外し、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。１：
１（体積基準）飽和ＮａＨＳＯ３／飽和ＮａＨＣＯ３ ２ｍＬで反応停止し、Ｃ Ｈ２Ｃｌ２ ２０ｍＬで４回抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に 濃縮した。溶離液を３：２（体積基準）ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲル
１０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物８ｍｇ（６０％
）を油状物として得た。 【０２２９】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋１）。 【０２３０】 実施例４ １−ベンゼンスルホニル−３−（ＳＲ）−（スピロ［２，３−ジヒドロベンゾ チオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］）メチル−４−（ＳＲ）−フ ェニルピロリジン 実施例１に記載の方法と同様の手順を用いて、（Ｚ）−ケイ皮酸メチルから標
題化合物を製造した。 【０２３１】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５〜３．７６（ｍ、１ ９Ｈ）、７．１０〜７．９２（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋１）。 【０２３２】 実施例５ １−ベンゼンスルホニル−３−（ＳＲ）−（スピロ［２，３−ジヒドロベンゾ チオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］）メチル−４−（ＳＲ）−フ ェニルピロリジン・Ｓ−オキサイド 実施例２に記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンゼンスルホニル−３−
（ＳＲ）−（スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジ
ン−１’−イル］）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン（実施例４から
）から標題化合物を製造した。 【０２３３】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５〜３．７６（１９Ｈ ）、７．０９〜７．９１（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋１）。 【０２３４】 実施例６ １−ベンゼンスルホニル−３−（ＳＲ）−（スピロ［２，３−ジヒドロベンゾ チオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］）メチル−４−（ＳＲ）−フ ェニルピロリジン・Ｓ，Ｓ−ジオキサイド 実施例３に記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンゼンスルホニル−３−
（ＳＲ）−（スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジ
ン−１’−イル］）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン（実施例４から
）から標題化合物を製造した。 【０２３５】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋１）。 【０２３６】 実施例７ １−ベンゼンスルホニル−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）−ピペリジン− １−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例１に記載の方法と同様の手順を用いて、（Ｚ）−ケイ皮酸メチルから６
段階で標題化合物を製造した。段階６で、スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオ
フェン］−３，４’−ピペリジンに代えて、４−（フェニル）ピペリジンを用い
た。 【０２３７】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６９〜３．７３（１７Ｈ ）、７．０３〜７．９６（１５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋１）。 【０２３８】 実施例８ １−ベンゼンスルホニル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）−ピペリジン− １−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例１に記載の方法と同様の手順を用いて、（Ｅ）−ケイ皮酸メチルから６
段階で標題化合物を製造した。段階６で、スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオ
フェン］−３，４’−ピペリジンに代えて、４−（フェニル）ピペリジンを用い
た。 【０２３９】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２９〜３．７５（１７Ｈ ）、７．１２〜７．９２（１５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋１）。 【０２４０】 実施例９ １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）−ピペリジン−１− イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 段階Ａ：１−フェニルメチル−３−（ＲＳ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェ
ニルピロリジン −７５℃としたオキサリルクロライド０．８７ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、内部温度を−６５℃以下に維持しながら、ＤＭ
ＳＯ １．１０ｍＬ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を冷却しな がら１０分間攪拌し、次に、１−フェニルメチル−３−（ＲＳ）−ヒドロキシメ
チル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン（実施例４から）１．３４ｇ（５．０
ｍｍｏｌ）を固体として一気に加えた。得られた混合物を冷却しながら３０分間
攪拌し、内部温度を−６０℃以下に維持しながら、ＤＩＥＡ ８．７０ｍＬ（５ ０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、反応液を昇温させて０℃とした。Ｈ２Ｏ ５０ｍＬで反応停止し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬおよび５０
ｍＬで希釈し、分液を行った。有機層をＨ２Ｏ ５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４ で脱水し、減圧下に濃縮した。溶離液を４：１（体積基準）ヘキサン／エーテル
とするシリカゲル７０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合
物１．００ｇ（７５％）を油状物として得た。 【０２４１】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．０ ，７．６、１Ｈ）、２．８６（見かけのｔ、Ｊ＝８．６）、２．９９〜３．０６
（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．６９（ｍ、１
Ｈ）、３．６６および３．６９（ＡＢｑ、Ｊ＝１５．６、２Ｈ）、７．２３〜７
．４０（１０Ｈ）、９．７３（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）。 【０２４２】 段階Ｂ：１−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）−ピペリジ ン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １−フェニルメチル−３−（ＲＳ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロ
リジン（実施例９段階Ｂから）６８０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）および（４−フェ
ニル）ピペリジン４２０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２５ｍＬ）
溶液に０℃で、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム６３５ｍｇ（３．０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応
混合物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ３ ５０ｍＬとの間で分配し、
分液を行った。有機層を飽和ＮａＣｌ ５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し 、減圧下に濃縮した。溶離液を１０：１（体積基準）ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＋１
％ＴＦＡとするシリカゲル５０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって、
標題化合物１．０１ｇを油状物として得た。 【０２４３】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６５〜２．０２（６Ｈ） 、２．４２〜３．０３（１１Ｈ）、３．７２（ＡＢｑ、Ｊ＝３５．４、２Ｈ）、
７．２０〜７．４３（ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４１１（Ｍ＋１）。 【０２４４】 実施例９段階Ｂで（４−フェニル）ピペリジンに代えて適切な２級アミンを用
いて、実施例９に記載の方法と同様に手順により、実施例１０〜２９の化合物を
製造した。 【０２４５】 実施例１０ １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（スピロ［（インダン−１−オン−３， ４’−ピペリジン−１’−イル］）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．２ ，１２．８、１Ｈ）、１．４５（ｄ、J=１０．８、１Ｈ）、１．８９〜２．０９
（４Ｈ）、２．５０〜２．７４（９Ｈ）、２．９２〜３．０２（３Ｈ）、３．７
２（ＡＢｑ、Ｊ＝３４．８、２Ｈ）、７．１９〜７．４１（１１Ｈ）、７．５３
（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、７．７１（ｄ
、Ｊ＝７．６、１Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４５１（Ｍ＋１）。 【０２４６】 実施例１１ １−フェニルメチル−３−（ＲＳ）−（スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオ フェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］）メチル−４−（ＳＲ）−フェニ ルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６６〜２．０８（８Ｈ） 、２．４９〜３．０１（８Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ＡＢｑ、Ｊ
＝３５．９、２Ｈ）、７．０８〜７．４１（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４５５（Ｍ＋１）。 【０２４７】 実施例１２ １−フェニルメチル−３−（ＲＳ）−（（４−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ −シクロヘキシルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２３〜７．４９（１０Ｈ ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．３０（２Ｈ
）、３．０９〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９１〜２．９６（５Ｈ）、２．８０
（ｄ、Ｊ＝９．９、１Ｈ）、２．６２〜２．７０（１Ｈ）、２．５２〜２．６０
（１Ｈ）、２．４５〜２．４７（１Ｈ）、１．５３〜２．０６（１０Ｈ）、１．
１７〜１．２８（３Ｈ）、０．８５〜０．９１（３Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５０４（Ｍ＋１）。 【０２４８】 実施例１３ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル） −４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９に記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−３−（ＳＲ）−
ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン２２ｍｇ、４−ベンジル−ピペリ
ジン０．０１３ｍＬおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２４ｍｇから
標題化合物１４ｍｇを得た。 【０２４９】 ＲＦ：０．３９（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２〜１．９（ｍ、８Ｈ） 、２．３〜３．０（ｍ、１１Ｈ）、３．７（ＡＢｑ、２Ｈ）、７．１〜７．４（
ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４２５．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０２５０】 実施例１４ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル ）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９段階Ｂに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−３−（Ｓ
Ｒ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン５００ｍｇ、４−ヒドロキ
シピペリジン１９６ｍｇおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム５９７ｍ
ｇから標題化合物３４８ｍｇを得た。 【０２５１】 ＲＦ：０．１６（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３５〜１．５４（ｍ、２ Ｈ）、１．６９〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２
．３６〜２．７１（ｍ、７Ｈ）、３．８９〜３．０１（ｍ、３Ｈ）、３．５５〜
３．７２（ｍ、３Ｈ）、７．１４〜７．３８（ｍ、１０Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：３５１．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０２５２】 実施例１５ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（１，２−ジフェニル−３−（ＳＲ）−メチル −４−メチルアミノ−２−（ＳＲ）−ブタノール−Ｎ−イルメチル）−４−（Ｓ Ｒ）−フェニルピロリジン 実施例９段階Ｂに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−３−（Ｓ
Ｒ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン１０３ｍｇ、１，２−ジフ
ェニル−３−（ＳＲ）−メチル−４−メチルアミノ−２−（ＳＲ）−ブタノール
塩酸塩１０５ｍｇおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム１２０ｍｇから
標題化合物７６ｍｇを得た。 【０２５３】 ＲＦ：０．５３（５０％アセトン／ヘキサン） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９８〜１．１２（ｍ、３ Ｈ）、１．９８〜２．６２（ｍ、９Ｈ）、２．７９〜３．２４（ｍ、５Ｈ）、３
．３９（ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０〜３．７２（ｍ、３Ｈ）、７
．０６〜７．４５（ｍ、２０Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５１９．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０２５４】 実施例１６ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−オキソピペリジン−１−イルメチル）− ４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン オキサリルクロライド０．１４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を−７０℃
とし、それにＤＭＳＯ ０．１６ｍＬを加えた。５分後、１−ベンジル−３−（ ＳＲ）−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−４（ＳＲ）−フェニ
ルピロリジン（実施例１４から）２７０ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を加
えた。１０分間攪拌後、反応液を０℃まで昇温させて４５分間経過させた。Ｈ２ Ｏによって反応停止し、Ｈ２Ｏ １００ｍＬとＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬとの間で
分配を行った。分液後、水層をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬで抽出した。合わせた 有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し
た。残留物について、溶離液を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２とするフラッシュク
ロマトグラフィー精製を行って、標題化合物２５６ｍｇを明黄色油状物として得
た。 【０２５５】 ＲＦ：０．４０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．２〜２．４（ｍ、４Ｈ） 、２．４〜２．７（ｍ、９Ｈ）、２．９〜３．１（ｍ、３Ｈ）、３．７（ＡＢｑ
、２Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ、１０Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：３４９．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０２５６】 実施例１７ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ −ｓｅｃ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フ ェニルピロリジン 実施例９段階Ｂに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−３−（Ｓ
Ｒ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン２０ｍｇ、４−（Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノ）ピペリジン塩酸塩２４
ｍｇ、ＤＩＥＡ ０．０１３ｍＬおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム ２４ｍｇから標題化合物３２ｍｇを得た。 【０２５７】 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
保持時間：１２．９９分 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．７０〜０．８２（ｍ、３ Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７〜１．９５（ｍ、１０
Ｈ）、２．３４〜２．６６（ｍ、６Ｈ）、２．８３〜２．９９（ｍ、４Ｈ）、３
．６９（ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、７．１４〜７
．３９（ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０２５８】 実施例１８ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ −イソプロピルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェ ニルピロリジン 実施例９段階Ｂに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−３−（Ｓ
Ｒ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン２０ｍｇ、４−（Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジン塩酸塩２３ｍ
ｇ、ＤＩＥＡ ０．０１３ｍＬおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２ ６ｍｇから標題化合物３１ｍｇを得た。 【０２５９】 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
保持時間：９．９９分 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１７〜２．００（ｍ、１ ４Ｈ）、２．３４〜２．７２（ｍ、６Ｈ）、２．８２〜３．０１（ｍ、４Ｈ）、
３．６８（ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．１３〜
７．４２（ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）：５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。 【０２６０】 実施例１９ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（１，１−ジフェニル−３−メチルアミノ−１ −プロパノール−Ｎ−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９段階Ｂに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−３−（Ｓ
Ｒ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン２１ｍｇ、１，１−ジフェ
ニル−３−メチルアミノ−１−プロパノール塩酸塩２４ｍｇ、ＤＩＥＡ ０．０ １３ｍＬおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２４ｍｇから標題化合物
３２ｍｇを得た。 【０２６１】 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
保持時間：７．７４分 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０７〜２．９６（ｍ、１ ６Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、７．１３〜７．５０（ｍ、２０Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）：４９１．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０２６２】 実施例２０ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−（２−トリル）−ピペリジン−１−イル メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９段階Ｂに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−３−（Ｓ
Ｒ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン２１ｍｇ、４−（２−トリ
ル）−ピペリジン塩酸塩１６ｍｇ、ＤＩＥＡ ０．０１３ｍＬおよび水素化トリ アセトキシホウ素ナトリウム２３ｍｇから標題化合物２７ｍｇを得た。 【０２６３】 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
保持時間：６．６９分 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５８〜１．７４（ｍ、６ Ｈ）、１．９１〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４７〜２
．８２（ｍ、６Ｈ）、２．９８〜３．００（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ＡＢｑ、Ｊ
＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４〜７．４０（ｍ、１４Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。 【０２６４】 実施例２１ １−ベンジル−３（ＳＲ）−（４−（Ｎ−（イソプロピルオキシカルボニル） −Ｎ−メチレンシクロヘキシル−アミノ）ピペリジン−１−イルメチル）−４− （ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９段階Ｂに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−３−（Ｓ
Ｒ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン２２ｍｇ、４−（Ｎ−（イ
ソプロピルオキシカルボニル）−Ｎ−メチレンシクロヘキシルアミノ）ピペリジ
ン塩酸塩２３．５ｍｇ、ＤＩＥＡ ０．０１３ｍＬおよび水素化トリアセトキシ ホウ素ナトリウム２３ｍｇから標題化合物２８ｍｇを得た。 【０２６５】 ＲＦ：０．３４（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８２〜０．９２（ｍ、２ Ｈ）、１．１０〜１．２５（ｍ、９Ｈ）、１．４４〜１．８９（ｍ、１３Ｈ）、
２．３５〜２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．６２〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８３
〜２．９８（ｍ、６Ｈ）、３．６５（ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４
〜４．９１（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．３７（ｍ、１０Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）：５３２．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０２６６】 実施例２２ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９段階Ｂに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−３−（Ｓ
Ｒ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン２０ｍｇ、４−フェニル−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩１６ｍｇ、ＤＩＥＡ ０．０１３ ｍＬおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２３ｍｇから標題化合物２４
ｍｇを得た。 【０２６７】 ＲＦ：０．３７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４０〜２．７１（ｍ、９ Ｈ）、２．９１〜３．１６（ｍ、５Ｈ）、３．６７（ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２
Ｈ）、５．９８〜６．００（ｍ、１Ｈ）、７．０７〜７．４１（ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。 【０２６８】 実施例２３ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル ）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９段階Ｂに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−３−（Ｓ
Ｒ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン２０ｍｇ、４−フェニル−
ピペラジン０．０１３ｍＬおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２３ｍ
ｇから標題化合物２８ｍｇを得た。 【０２６９】 ＲＦ：０．４２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３６〜２．５４（ｍ、８ Ｈ）、２．６２〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜３．０８（ｍ、７Ｈ）、３
．６６（ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９〜６．８８（ｍ、３Ｈ）、７
．１４〜７．３８（ｍ、１２Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。 【０２７０】 実施例２４ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９段階Ｂに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−３−（Ｓ
Ｒ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン２０ｍｇ、１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン０．０１０ｍＬおよび水素化トリアセトキシホウ素
ナトリウム２５ｍｇから標題化合物２５ｍｇを得た。 【０２７１】 ＲＦ：０．５１（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５１〜２．７８（ｍ、９ Ｈ）、２．９４〜３．００（ｍ、３Ｈ）、３．４０〜３．６９（ｍ、４Ｈ）、６
．９１〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０２〜７．３８（ｍ、１３Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ）。 【０２７２】 実施例２５ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン ゾ［ｄ］−アゼピン−３−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９段階Ｂに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−３−（Ｓ
Ｒ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン２０ｍｇ、２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン・ピクリン酸塩２８ｍｇ、ＤＩ
ＥＡ ０．０１３ｍＬおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２４ｍｇか ら標題化合物１４．５ｍｇを得た。 【０２７３】 ＲＦ：０．５３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４２〜３．０２（ｍ、１ ６Ｈ）、３．６７（ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、７．００〜７．３８（ｍ、
１４Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）：３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。 【０２７４】 実施例２６ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−フェニル−ペルヒドロアゼピン−１−イ ルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９段階Ｂに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−３−（Ｓ
Ｒ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン２０ｍｇ、４−フェニル−
ペルヒドロアゼピン１３ｍｇおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２５
ｍｇから標題化合物１８．５ｍｇを得た。 【０２７５】 ＲＦ：０．３７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４８〜１．８３（ｍ、６ Ｈ）、２．３７〜２．６９（ｍ、１０Ｈ）、２．８８〜３．０１（ｍ、３Ｈ）、
３．６７（ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９〜７．３９（ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＣＩ）：４２５．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０２７６】 実施例２７ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−カルボエトキシ−ピペリジン−１−イル メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９段階Ｂに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−３−（Ｓ
Ｒ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン４００ｍｇ、イソニペコチ
ン酸エチル０．２４ｍＬおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム４８０ｍ
ｇから標題化合物３６３ｍｇを得た。 【０２７７】 ＲＦ：０．３１（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ、３Ｈ）、１．５４〜１．８９（ｍ、６Ｈ）、２．１３〜２．２１（ｍ、１Ｈ
）、２．３３〜２．６４（ｍ、６Ｈ）、２．７７〜２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．
６５（ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）
、７．１４〜７．３７（ｍ、１０Ｈ） 質量分析（ＣＩ）：４０７．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０２７８】 実施例２８ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−（２，３−ナフタレンカルボキサミド） −ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル
）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン３５ｍｇ、２，３−ナフタレンカルボキ
サミド２３ｍｇおよびトリフェニルホスフィン３１ｍｇのＴＨＦ（０．２ｍＬ）
溶液に室温で、アゾジカルボン酸ジエチル０．０１９ｍＬを加えた。７時間後、
反応液をブライン１０ｍＬで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１０ｍＬで２回）。
合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、０
％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶離を用いるフラッシュクロマトグラ
フィー精製を行って、標題化合物１２ｍｇを得た。 【０２７９】 ＲＦ：０．３６（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４９〜１．７０（ｍ、４ Ｈ）、１．９１〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．３６〜２．７８（ｍ、７Ｈ）、２
．９２〜３．０３（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４
．０７〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１４〜７．４０（ｍ、１０Ｈ）、７．６５
〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、８．０１〜８．０６（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、２
Ｈ） 質量分析（ＣＩ）：５３０．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０２８０】 実施例２９ １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（４−（２−ケト−ベンズイミダゾール −１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジ ン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５９〜３．０３（１６Ｈ ）、３．６７〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．２４〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、７．
０４〜７．３９（１４Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４６７（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
３．４分。 【０２８１】 実施例３０ １−（４−クロロ）ベンゼンスルホニル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル） ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 段階Ａ：３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル− ４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イ
ル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン２３２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）
（実施例９段階Ｂから）、ギ酸アンモニウム８９４ｍｇ（１４．１ｍｍｏｌ）お
よび２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素１１６ｍｇのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を１
時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、セライト層濾過した。反応フラスコお
よび濾過固体をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留 物をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ３ ３０ｍＬとの間で分配し、分液を
行った。有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。水層をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで抽出し 、抽出液を脱水し、有機層を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物１９０ｍｇ
（９５％）を油状物として得た。 【０２８２】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６３〜１．８０（ｍ、４ Ｈ）、１．９３〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．５３（ｍ、５Ｈ）、２
．８３（ｄ、Ｊ＝１０．７、１Ｈ）、２．９３〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．０
８（ｔ、Ｊ＝９．６、１Ｈ）、３．４７〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．３８（１０Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：３２１（Ｍ＋１）。 【０２８３】 段階Ｂ：１−（４−クロロ）ベンゼンスルホニル−３−（ＳＲ）−（（４−フ ェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン ３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ
Ｒ）−フェニルピロリジン（実施例３０段階Ａ）１６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）
のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）中混合物を、（４−
クロロ）ベンゼンスルホニルクロライド２１ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）で処理し
た。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ３ １０ｍＬとの
間で分配し、分液を行った。有機層を飽和ＮａＣｌ １０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ４で脱水し、減圧下に濃縮した。溶離液を４：１（体積基準）から２：１（体
積基準）ヘキサン／エーテルとするシリカゲル１５ｇでのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって、標題化合物１４ｍｇ（５６％）を油状物として得た。 【０２８４】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５〜３．７３（１７Ｈ ）、７．１３〜７．３３（１０Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、７．
８４（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４９５（Ｍ＋１）。 【０２８５】 実施例３０段階Ｂにおいて（４−クロロ）ベンゼンスルホニルクロライドに代
えて適切なアリールスルホニルクロライドを用いて、実施例３０に記載の方法ど
同様の手順によって、実施例３１〜３５の化合物を製造した。 【０２８６】 実施例３１ １−（２−チオフェン）スルホニル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペ リジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７４〜３．８１（１７Ｈ ）、７．１４〜７．３３（１２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４６７（Ｍ＋１）。 【０２８７】 実施例３２ １−（１−ナフタレン）スルホニル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペ リジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６４〜２．８５（１２Ｈ ）、３．００（ｑ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝９．４、１Ｈ）、
３．４０（ｔ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝１０．１、１Ｈ）、３
．８７（ｂｒｔ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．１０〜７．３３（１０Ｈ）、７．５
７〜７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、８．１１（ｄ
、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ
＝８．５、１Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５１１（Ｍ＋１）。 【０２８８】 実施例３３ １−（２−ナフタレン）スルホニル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリ ジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６４〜２．８６（ｍ、１ ２Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．０、１Ｈ
）、３．３８（ｔ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、３．７８〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、７
．１０〜７．３３（１１Ｈ）、７．６４〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．９１〜８
．０５（ｍ、３Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５１１（Ｍ＋１）。 【０２８９】 実施例３４ １−（８−キノリン）スルホニル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリ ジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６４〜２．８７（１２Ｈ ）、２．９６（ｑ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）、
３．５８（ｔ、Ｊ＝９．４、１Ｈ）、４．２６〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１
０〜７．３２（１０Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．３，８．２、１Ｈ）、７．
６６（ｔ、J=８．０、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、８．２９（
ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、９．１２（ｄ、
Ｊ＝３．８、１Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５１２（Ｍ＋１）。 【０２９０】 実施例３５ １−（４−ビフェニル）スルホニル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペ リジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６４〜２．８９（１２Ｈ ）、２．９７（ｑ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝９．６、１Ｈ）、
３．３６（ｔ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、３．７５〜３．７９（ｍ、２Ｈ）、７．１
４〜７．３３（１４Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．
６６（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５３７（Ｍ＋１）。 【０２９１】 実施例３０段階Ｂにおいて（４−クロロ）ベンゼンスルホニルクロライドに代
えて適切な芳香族もしくは脂肪族の酸塩化物を用い、実施例５９において１−フ
ルオレンカルボン酸に代えて適切な芳香族もしくは脂肪族のカルボン酸を用い、
あるいは実施例６３においてニコチニルクロライドＨＣｌに代えて適切な芳香族
もしくは脂肪族の酸塩化物を用いて、実施例３０、５９または６３に記載の方法
と同様の手順によって、実施例３６〜６２の化合物を製造した。 【０２９２】 実施例３６ １−ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル） メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６４〜４．２１（１７Ｈ ）、７．１７〜７．６２（１５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４２５（Ｍ＋１）。 【０２９３】 実施例３７ １−（２−クロロ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジ ン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２７〜４．２７（１７Ｈ ）、７．１７〜７．４７（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４５９（Ｍ＋１）。 【０２９４】 実施例３８ １−（３−クロロ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジ ン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２７〜４．２０（１７Ｈ ）、７．１７〜７．５９（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４５９（Ｍ＋１）。 【０２９５】 実施例３９ １−（４−クロロ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジ ン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２７〜４．２０（１７Ｈ ）、７．１７〜７．５８（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４５９（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
７．２分。 【０２９６】 実施例４０ １−（２−メトキシ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリ ジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６６〜４．２４（２０Ｈ ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、６．９０〜７．４１（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４５５（Ｍ＋１）。 【０２９７】 実施例４１ １−（３−メトキシ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリ ジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５０〜４．２０（２０Ｈ ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、６．９４〜７．３８（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４５５（Ｍ＋１）。 【０２９８】 実施例４２ １−（４−メトキシ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリ ジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４５５（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
９．８分。 【０２９９】 実施例４３ １−（３，５−ジクロロ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピ ペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６０〜３．１７（１２Ｈ ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、３．５０〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３
．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．３，１２．３、１Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．６，
１０．６、１Ｈ）、４．１１〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．４７（１
３Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４９２（Ｍ＋１）。 【０３００】 実施例４４ １−（３，４−ジクロロ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピ ペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６０〜３．１６（１２Ｈ ）、３．４２（ｂｒｔ、１Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝１２．９、１Ｈ）、３．８
３（ｄｄ、Ｊ＝９．６，１２．３、１Ｈ）、４．１１〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、
７．１８〜７．７２（１３Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４９２（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
１９．５分。 【０３０１】 実施例４５ １−（２，６−ジクロロ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピ ペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６０〜３．２５（１１Ｈ ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝９．４、１Ｈ）、３．５７〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３
．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．０，１２．６、１Ｈ）、４．２０〜４．２６（ｍ、２Ｈ
）、７．１８〜７．３９（１３Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４９２（Ｍ＋１）。 【０３０２】 実施例４６ １−（２，４−ジクロロ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピ ペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６０〜３．０２（９Ｈ） 、３．０９〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝９．８、１Ｈ）、３．
５１〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７，１２．６、１Ｈ）
、４．１７〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．４９（１３Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４９２（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
１６．９分。 【０３０３】 実施例４７ １−（２，３−ジクロロ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピ ペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６０〜４．２４（１７Ｈ ）、７．１７〜７．５５（１３Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４９２（Ｍ＋１）。 【０３０４】 実施例４８ １−（２，５−ジクロロ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピ ペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６０〜３．２０（１２Ｈ ）、３．３７（ｂｒｔ、Ｊ＝９．８、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．７，１
２．４、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝１０．１、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝
８．９，１２．３、１Ｈ）、４．１７〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜７．
４０（１３Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４９２（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
１５．４分。 【０３０５】 実施例４９ １−（２−トリフルオロメチル）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニ ル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４６〜２．１４（５Ｈ） 、２．３２〜３．１９（６Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝１０．３、１Ｈ）、３．５
２〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．７，１２．６、１Ｈ）、
４．１９〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜７．７７（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４９３（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
１２．７分。 【０３０６】 実施例５０ １−（２−メトキシカルボニル）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニ ル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６３〜２．１２（５Ｈ） 、２．３４〜３．２７（１０Ｈ）、３．４０〜３．５２（３Ｈ）、３．６９〜３
．７９（３Ｈ）、４．０９〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜７．４８（１４
Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４８３（Ｍ＋１）。 【０３０７】 実施例５１ １−（２−メチル）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジ ン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６７〜３．７７（１８Ｈ ）、２．３５〜２．４０（３Ｈ）、４．１８〜４．２９（２Ｈ）、７．１６〜７
．４０（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４３９（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
９．３分。 【０３０８】 実施例５２ １−（２−フルオロ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリ ジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７１〜２．２０（６Ｈ） 、２．４０〜２．８０（４Ｈ）、２．９８〜３．１７（３Ｈ）、３．３５〜３．
８４（３Ｈ）、４．１７〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、７．００〜７．４８（１４Ｈ
） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４４３（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
８．６分。 【０３０９】 実施例５３ １−（２−ブロモ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジ ン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９１〜３．７８（１５Ｈ ）、４．２１〜４．２６（２Ｈ）、７．１７〜７．６４（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５０３（Ｍ＋１）。 【０３１０】 実施例５４ １−（シクロヘキサノイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン −１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２２〜２．１１（１６Ｈ ）、２．２９〜２．６５（５Ｈ）、２．８８〜３．５４（５Ｈ）、３．９４〜４
．０９（２Ｈ）、７．１９〜７．３９（１０Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４３１（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
１１．８分。 【０３１１】 実施例５５ １−（シクロペンタノイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン −１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５０〜３．５６（２４Ｈ ）、３．８０〜４．０９（２Ｈ）、７．１９〜７．３８（１０Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４１７（Ｍ＋１）。 【０３１２】 実施例５６ １−（３−メトキシカルボニル）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニ ル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５０〜３．１６（１２Ｈ ）、３．３９〜４．２２（１１Ｈ）、７．１６〜８．２７（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４８３（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
８．６分。 【０３１３】 実施例５７ １−（フェニルアセチル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン− １−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７１〜４．１５（１９Ｈ ）、７．２１〜７．３７（１５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４３９（Ｍ＋１）。 【０３１４】実施例５８ １−（イソニコチノイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン− １−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１６〜８．７８（９Ｈ） 、１．２７〜４．１９（２２Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４２６（Ｍ＋１）。 【０３１５】 実施例５９ １−（ニコチノイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１− イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン ３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ
Ｒ）−フェニルピロリジン（実施例３０段階Ａから）２０ｍｇ（０．０６ｍｍｏ
ｌ）、ＴＥＡ １９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ ６ｍｇ（０．
０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ニコチニルクロライドＨＣｌ
２８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧 下に濃縮した。展開液を９２：８（体積基準）ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．５
％ＮＨ４ＯＨとする分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲルＧＦ、２０×２０
ｃｍ、１０００ミクロン）によって、標題化合物２０ｍｇ（７１％）を黄色泡状
物として得た。 【０３１６】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１７〜８．８８（９Ｈ） 、１．２７〜４．２４（２２Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４２６（Ｍ＋１）。 【０３１７】 実施例６０ １−（２−チオフェンカルボニル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペ リジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０５〜７．７５（１３Ｈ ）、１．８０〜４．５２（１７Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４２６（Ｍ＋１）。 【０３１８】 実施例６１ １−（１−ナフトイル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１ −イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１２〜７．９８（１７Ｈ ）、１．２８〜４．３７（１７Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４７５（Ｍ＋１）。 【０３１９】 実施例６２ １−（２−ナフトイル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１ −イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１２〜７．９８（１７Ｈ ）、１．２８〜４．３７（１７Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４７５（Ｍ＋１）。 【０３２０】 実施例６３ １−（１−フルオレンカルボニル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペ リジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン ３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ
Ｒ）−フェニルピロリジン（実施例３０段階Ａから）１０ｍｇ（０．０３ｍｍｏ
ｌ）、ＤＩＥＡ １０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）およびビス（２−オキソ−３− オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）１０ｍｇ（０．０
４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に０℃で、１−フルオレンカルボン
酸７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、反応液を室温で２時間
攪拌し、減圧下に濃縮した。展開液を９５：５（体積基準）ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２とする分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲルＧＦ、２０×２０ｃｍ、１
０００ミクロン）によって、標題化合物１４ｍｇ（８８％）を泡状物として得た
。 【０３２１】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１２〜７．８７（１７Ｈ ）、１．２８〜４．１３（１９Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５１３（Ｍ＋１）。 【０３２２】 実施例６４ １−（９−フルオレンカルボニル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペ リジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９２〜７．８２（１７Ｈ ）、１．２８〜５．１３（１９Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５１３（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
２１．５分。 【０３２３】 実施例６５ １−（４−フルオレンカルボニル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペ リジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１１〜７．７９（１７Ｈ ）、１．２８〜４．４３（１９Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５１３（Ｍ＋１）。 【０３２４】 実施例６６ １−（１−アダマンタンカルボニル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピ ペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２１〜７．３８（１０Ｈ ）、１．７４〜４．０８（３２Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４８３（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
２６．２分 実施例１段階Ａにおいて（Ｚ）−ケイ皮酸メチルに代えて適切に置換された（
Ｅ）−ケイ皮酸エステルを用いて、実施例１および９に記載の方法と同様の手順
によって、実施例６７〜７１の化合物を製造した。 【０３２５】 実施例６７ １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イ ル）メチル−４−（ＳＲ）−（２−クロロ）フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５２〜１．７６（ｍ、４ Ｈ）、１．９５〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．６０（ｍ、５Ｈ）、２
．６７（ｔ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１１．２、１Ｈ）、３．
００（ｔ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、３．６１
（ｑ、Ｊ＝６．６、１Ｈ）、３．７２（ＡＢｑ、J=４８．３、２Ｈ）、７．１１
〜７．４１（１３Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４４５（Ｍ＋１）。 【０３２６】 実施例６８ １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イ ル）メチル−４−（ＳＲ）−（３−クロロ）フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６２〜１．８２（ｍ、４ Ｈ）、１．９３〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、２
．４２〜２．４９（ｍ、５Ｈ）、２．７０〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜
２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜３．０２（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ＡＢｑ、
J=１２．８、２Ｈ）、７．１７〜７．４３（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４４５（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
１１．０分。 【０３２７】 実施例６９ １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イ ル）メチル−４−（ＳＲ）−（３−クロロ）フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５８〜１．８２（ｍ、４ Ｈ）、１．９７（ｑ、Ｊ＝１１．５、２Ｈ）、２．４２〜２．５３（ｍ、５Ｈ）
、２．６８（ｔ、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１１．０、１Ｈ）、
２．９３〜３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ＡＢｑ、J=３６．６、２Ｈ）、７
．２２〜７．４１（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４４５（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
９．０分。 【０３２８】 実施例７０ １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イ ル）メチル−４−（ＳＲ）−（３−ブロモ）フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６０〜２．０３（７Ｈ） 、２．３８〜３．０４（１０Ｈ）、３．６８（ＡＢｑ、J=３６．６、２Ｈ）、７
．１４〜７．５７（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４８９（Ｍ＋１）。 【０３２９】 実施例７１ １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（スピロ［インダン−１−オン−３，４ ’−ピペリジン−１’−イル］メチル）−４−（ＳＲ）−（３，４−ジクロロ） フェニルピロリジン 実施例１段階ＡおよびＢ（（Ｚ）−ケイ皮酸メチルに代えて（Ｚ）−（３，４
−ジクロロフェニル）プロペン酸メチルを使用）および実施例９段階ＡおよびＢ
（４−フェニルピペリジンに代えてスピロ［インダン−１−オン−３，４’−ピ
ペリジン］を使用）に記載の方法と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した
。 【０３３０】 質量分析（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５１９（Ｍ＋１） 実施例３０段階Ｂにおいて（４−クロロ）ベンゼンスルホニルクロライドに代
えて適切な酸塩化物を用い、実施例３０に記載の方法と同様の手順によって、１
−フェニルメチル−３−（ＲＳ）−（（４−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−シ
クロヘキシルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−
フェニルピロリジン（実施例１２から）から、実施例７２〜７６の化合物を製造
した。 【０３３１】 実施例７２ １−（１−ナフトイル）−３−（ＲＳ）−（（４−（Ｎ−メトキシカルボニル −Ｎ−シクロヘキシルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４− （ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１３〜７．９７（１２Ｈ ）、０．８９〜４．３４（３３Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５６８（Ｍ＋１）。 【０３３２】 実施例７３ １−シクロヘキサノイル−３−（ＲＳ）−（（４−（Ｎ−メトキシカルボニル −Ｎ−シクロヘキシルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４− （ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２０〜７．３７（５Ｈ） 、０．８８〜４．０５（４４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５２４（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
２１．１分。 【０３３３】 実施例７４ １−シクロペンタノイル−３−（ＲＳ）−（（４−（Ｎ−メトキシカルボニル −Ｎ−シクロヘキシルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４− （ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２１〜７．３７（５Ｈ） 、０．８９〜４．１１（４２Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５１０（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
１５．９分。 【０３３４】 実施例７５ １−（２−クロロベンゾイル）−３−（ＲＳ）−（（４−（Ｎ−メトキシカル ボニル−Ｎ−シクロヘキシルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル） −４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１９〜７．４６（９Ｈ） 、０．８９〜４．２１（３３Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５５２（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
１６．９分。 【０３３５】 実施例７６ １−ベンゾイル−３−（ＲＳ）−（（４−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−シ クロヘキシルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ） −フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２０〜７．５９（１０Ｈ ）、０．８９〜４．１５（３３Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５１８（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
１３．５分。 【０３３６】 実施例７７ １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イ ル）メチル）−４−（ＳＲ）−（３−ビフェニル）ピロリジン １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イ
ル）メチル−４−（ＳＲ）−（３−ブロモ）フェニルピロリジン（実施例７０か
ら）３４ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸１９ｍｇ（０．０９ｍｍ
ｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３ ３２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（０）５．０ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）の２
：１（体積基準）トルエン／ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、９５℃に設定した
油浴で２０時間攪拌した。反応混合物をエーテル２０ｍＬとＨ２Ｏ １０ｍＬと の間で分配し、分液を行った。有機層を０．５Ｎ ＫＨＳＯ４ １０ｍＬ、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３ １０ｍＬ、飽和ＮａＣｌ １０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、
減圧下に濃縮した。溶離液を２：１（体積基準）ヘキサン／エーテルと次に１：
１（体積基準）ヘキサン／エーテルとするシリカゲル１５ｇでのフラッシュクロ
マトグラフィーによって、標題化合物１５ｍｇ（４４％）を固体として得た。 【０３３７】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２２〜４．２０（１９Ｈ ）、７．０１〜８．２０（１９Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４８７（Ｍ＋１）。 【０３３８】 実施例７８ １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イ ル）メチル）−４−（ＳＲ）−（３−メチル）フェニルピロリジン １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イ
ル）メチル−４−（ＳＲ）−（３−ブロモ）フェニルピロリジン（実施例７０か
ら）４２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ４６ｍｇ（０．２６ｍｍ
ｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム・ジクロライド６ｍｇ
（０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で２０時間加熱
した。反応混合物を冷却し、エーテル２０ｍＬとＨ２Ｏ １０ｍＬとの間で分配 し、分液を行った。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３ １０ｍＬ、飽和ＮａＣｌ １０ｍ
Ｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。溶離液を３：２（体積基
準）ヘキサン／エーテルとするシリカゲル１６ｇでのフラッシュクロマトグラフ
ィーによって、標題化合物２２ｍｇ（６１％）を油状物として得た。 【０３３９】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６５〜１．７８（ｍ、３ Ｈ）、１．９４〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４２〜３
．０３（ｍ、１２Ｈ）、３．７２（ＡＢｑ、Ｊ＝１３．０、２Ｈ）、７．０２〜
７．４２（ｍ、１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４２５（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
６．９分。 【０３４０】 実施例７９ １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イ ル）メチル）−４−（ＳＲ）−（３−メトキシカルボニル）フェニルピロリジン １−フェニルメチル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イ
ル）メチル−４−（ＳＲ）−（３−ブロモ）フェニルピロリジン（実施例７０か
ら）４２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ ２０μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）お よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４０ｍｇ（０．０
３ｍｍｏｌ）の４：１（体積基準）ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中混合物に
一酸化炭素ガスを吹き込み、得られた混合物をＣＯ雰囲気下、７０℃で１２時間
攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥ
ｔＯＡｃ ２０ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ３ １０ｍＬとの間で分配し、分液を行った
。有機層を飽和ＮａＣｌ １０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃 縮した。溶離液を４：１（体積基準）ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲル１
０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物１５ｍｇ（３８％
）を油状物として得た。 【０３４１】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５４〜３．１１（１７Ｈ ）、３．７１（ＡＢｑ、Ｊ＝３９．６、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、７．１
９〜７．４２（１１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．８８（ｄ、
Ｊ＝７．８、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４６９（Ｍ＋１）。 【０３４２】 実施例８０ １−（２−クロロベンゾイル）−３−（ＲＳ）−（（４−（Ｎ−フェニルメト キシカルボニル−Ｎ−エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ ＳＲ）−フェニルピロリジン 段階Ａ：１−（２−クロロ）ベンゾイル−３−（ＲＳ）−ヒドロキシメチル− ４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン ３−（ＲＳ）−ヒドロキシ−メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン２９
０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（
５ｍＬ）中混合物に（２−クロロ）−ベンゾイルクロライド０．２５ｍＬ（２．
０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ ２５ｍＬ とＨ２Ｏ １０ｍＬで希釈し、分液を行った。有機層を２Ｎ ＨＣｌ １５ｍＬ、 飽和ＮａＨＣＯ３ １５ｍＬ、飽和ＮａＣｌ １５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱
水し、減圧下に濃縮した。溶離液を２：１（体積基準）ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡ
ｃとするシリカゲル１２ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化
合物１４６ｍｇを油状物として得た。 【０３４３】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、 ２．５０〜２．６３（１Ｈ）、３．２０〜３．７４（６Ｈ）、４．０９〜４．２
２（１Ｈ）、７．２０〜７．４２（９Ｈ）。 【０３４４】 段階Ｂ：１−（２−クロロ）ベンゾイル−３−（ＲＳ）−ホルミル−４−（Ｓ Ｒ）−フェニルピロリジン 実施例９段階Ａに記載の方法と同様の手順を用いて、１−（２−クロロ）ベン
ゾイル−３−（ＲＳ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン
（実施例８０段階Ａから）から標題化合物を製造した。 【０３４５】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：３１４（Ｍ＋１）。 【０３４６】 段階Ｃ：１−（２−クロロベンゾイル）−３−（ＲＳ）−（（４−（Ｎ−フェ ニルメトキシカルボニル−Ｎ−エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル −４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １−（２−クロロ）ベンゾイル−３−（ＲＳ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フ
ェニルピロリジン（実施例９０段階Ｂから）８０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およ
び４−（Ｎ−フェニルメトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ）−ピペリジンＨ
Ｃｌ ９０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ ４５μＬ（０．３２ｍｍｏｌ
）のジクロロエタン（２ｍＬ）中混合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリ
ウム１０５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３時間攪
拌した。反応混合物をエーテル３０ｍＬと１Ｎ ＮａＯＨ １０ｍＬとの間で分配
し、分液を行った。有機層を飽和ＮａＣｌ １０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱 水し、減圧下に濃縮した。溶離液を１：１（体積基準）ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＋
１％ＴＥＡとするシリカゲル８ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって、
標題化合物１１０ｍｇ（７７％）を油状物として得た。 【０３４７】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５６１（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
１１．３分 実施例８０段階Ａにおいて、（２−クロロ）ベンゾイルクロライドに代えて適
切な酸塩化物を用い、実施例８０に記載の方法と同様の手順によって、実施例８
１〜８４に記載の化合物を製造した。 【０３４８】 実施例８１ １−（ベンゾイル）−３−（ＲＳ）−（（４−（Ｎ−フェニルメトキシカルボ ニル−Ｎ−エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フ ェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０２〜４．４０（２２Ｈ ）、５．１０〜５．１６（２Ｈ）、７．００〜８．１５（１５Ｈ）。 【０３４９】 実施例８２ １−（１−ナフトイル）−３−（ＲＳ）−（（４−（Ｎ−フェニルメトキシカ ルボニル−Ｎ−エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ） −フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０５〜４．５０（２２Ｈ ）、５．１０〜５．１６（２Ｈ）、７．１２〜７．９７（１７Ｈ）。 【０３５０】 実施例８３ １−（シクロヘキサノイル）−３−（ＲＳ）−（（４−（Ｎ−フェニルメトキ シカルボニル−Ｎ−エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ Ｒ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１１〜４．０２（３３Ｈ ）、５．１４（見かけのｓ、２Ｈ）、７．２０〜７．３６（１０Ｈ）。 【０３５１】 実施例８４ １−（シクロペンタノイル）−３−（ＲＳ）−（（４−（Ｎ−フェニルメトキ シカルボニル−Ｎ−エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ Ｒ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１１〜４．４８（３１Ｈ ）、５．１３（見かけのｓ、２Ｈ）、７．２０〜７．３６（１０Ｈ）。 【０３５２】 実施例８５ １−（２−フェニルエチル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン −１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン ３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ
Ｒ）−フェニルピロリジン（実施例３０段階Ａから）５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏ
ｌ）およびフェニルアセトアルデヒド３７ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）および４Å
粉砕モレキュラーシーブス１００ｍｇのＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、水素化
シアノホウ素ナトリウム１８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）よびＨＯＡｃ ２滴で処 理し、室温で１８時間攪拌した。混合物をセライト層濾過し、該層およびフラス
コをＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を
ＥｔＯＡｃ ２５ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ３ １５ｍＬとの間で分配し、分液を行っ
た。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。溶離液を２：１（体積基
準）ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲル１５ｇでのフラッシュクロマトグラ
フィーによって、標題化合物３２ｍｇ（４８％）を油状物として得た。 【０３５３】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６６〜２．０４（６Ｈ） 、２．４２〜３．１３（１５Ｈ）、７．２０〜７．３７（１５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４２７（Ｍ＋１） フェニルアセトアルデヒドに代えて適切なアルデヒドを用い、実施例８５に記
載の方法と同様の手順によって、実施例８６〜８８に記載の化合物を製造した。 【０３５４】 実施例８６ １−（３−フェニルプロピル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジ ン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６５〜２．０３（７Ｈ） 、２．４１〜３．０５（１６Ｈ）、７．２１〜７．３７（１５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４３９（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
１１．９分。 【０３５５】 実施例８７ １−（シクロヘキシルメチル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジ ン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１９〜７．３６（１７Ｈ ）、１．０３〜３．０４（３０Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４１７（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
７．２分。 【０３５６】 実施例８８ １−（（１−ナフチル）メチル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリ ジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１８〜８．４０（１７Ｈ ）、１．２８〜４．１４（１９Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４６１（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
８．４分。 【０３５７】 実施例８９ １−（（Ｎ−フェニルカルバモイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピ ペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン ３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ
Ｒ）−フェニルピロリジン（実施例３０段階Ａ）５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）
およびＤＩＥＡ ４３μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液 を、フェニルイソシアネート３４μＬ（０．３１ｍｍｏｌ）で、室温で２時間攪
拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬとＨ２Ｏ １０ｍＬとの間で分配し、
分液を行った。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。溶離液を２：
１（体積基準）ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲル１５ｇでのフラッシュク
ロマトグラフィーによって、標題化合物３９ｍｇ（５７％）を油状物として得た
。 【０３５８】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７０〜１．８３（４Ｈ） 、１．９３〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．４
０〜２．４９（３Ｈ）、２．６８〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝
１１．０、１Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１１．０、１Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝
９．２、１Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝９．
６、１Ｈ）、３．９５〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０
３〜７．４８（１５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４４０（Ｍ＋１）。 【０３５９】 実施例９０ １−（（１−（ＲＳ）−フェニルエチル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン ３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ
Ｒ）−フェニルピロリジン（実施例３０段階Ａ）５４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）
、（±）−（１−フェニル）エチルブロマイド６２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）お
よびＤＩＥＡ ５３μＬ（０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を、 １時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、エーテル２５ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ ３ １０ｍＬとの間で分配し、分液を行った。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減 圧下に濃縮した。溶離液を３：２（体積基準）ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリ
カゲル１５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物４６ｍｇ
（６４％）を分離できないラセミ体のジアステレオマー混合物として得た。 【０３６０】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４２５（Ｍ＋１）。 【０３６１】 実施例９１ １−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピ ペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン ３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ
Ｒ）−フェニルピロリジン（実施例３０段階Ａ）５４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）
、（２−クロロ）ベンゾチアゾール５３ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）およびＫ２Ｃ
Ｏ３ ６５ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、８０℃で １時間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテル２５ｍＬとＨ２Ｏ １５ｍＬと の間で分配し、分液を行った。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した
。溶離液を１：１（体積基準）ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲル１５ｇで
のフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物１６ｍｇ（２３％）を油
状物として得た。 【０３６２】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７９〜３．０４（１２Ｈ ）、３．２９（ｑ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、
３．６９（ｔ、Ｊ＝９．６、１Ｈ）、４．０３〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０
７〜７．６４（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４５４（Ｍ＋１）。 【０３６３】 実施例９２ １−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル） ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン （２−クロロ）ベンゾチアゾールに代えて（２−クロロ）ベンゾオキサゾール
を用い、実施例９１に記載の方法と同様の手順によって、標題化合物を製造した
。 【０３６４】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６１〜３．２８（１２Ｈ ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝９．６、１Ｈ）、
３．７５（ｔ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．８，１０．５、
２Ｈ）、７．０１〜７．４１（１４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４３８（Ｍ＋１）。 【０３６５】 実施例９３ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−（Ｎ−メトキシ，Ｎ−メチル−カルボキ サミド）−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−カルボエトキシピペリジン−１−イルメ
チル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン（実施例２７から）２２５ｍｇおよ
びＮ−メトキシ−メチルアミン塩酸塩８３ｍｇのＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に−
２０℃で、イソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ ＴＨＦ溶液）０．８３ ｍＬを加えた。反応液を３０分間かけて昇温させて０℃とした。１Ｎ ＮａＨＣ Ｏ３で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬと１Ｎ ＮａＨＣＯ３ ５０ ｍＬとの間で分配した。分液後、有機相をブライン５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を２．５％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２とするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物
１５９ｍｇを得た。 【０３６６】 ＲＦ：０．２６（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５２〜１．９０（ｍ、６ Ｈ）、２．３４〜２．７１（ｍ、７Ｈ）、２．８８〜３．０２（ｍ、４Ｈ）、３
．１５（ｓ、３Ｈ）、３．５９〜３．７１（ｍ、５Ｈ）、７．１３〜７．３８（
ｍ、１０Ｈ） 質量分析（ＣＩ）：４２２．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０３６７】実施例９４ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−カルボキ サミド）−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９３に記載の方法と同様の手順により、１−ベンジル−３−（ＳＲ）−
（４−カルボエトキシピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニル
ピロリジン（実施例２９から）３５ｍｇ、Ｎ−メチルアニリン０．０１５ｍＬお
よびイソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ ＴＨＦ溶液）０．０７０ｍＬ から、標題化合物１２ｍｇを得た。 【０３６８】 ＲＦ：０．３０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３６〜１．８６（ｍ、６ Ｈ）、２．０２〜２．９４（ｍ、１１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．６３（
ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０〜７．４１（ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＣＩ）：４６８．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０３６９】 実施例９５ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−カルボキ サミド）−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９３に記載の方法と同様の手順により、１−ベンジル−３−（ＳＲ）−
（４−カルボエトキシピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニル
ピロリジン（実施例２９から）３５ｍｇ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン０．
０１７ｍＬおよびイソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ ＴＨＦ溶液）０ ．０７０ｍＬから、標題化合物７．５ｍｇを得た。 【０３７０】 ＲＦ：０．２５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４９〜１．９０（ｍ、６ Ｈ）、２．３０〜２．５１（ｍ、５Ｈ）、２．６０〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２
．８４〜３．０２（ｍ、７Ｈ）、３．５９〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．５１，
４．５７（２Ｓ、２Ｈ）、７．１０〜７．３７（ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＣＩ）：４８２．４（Ｍ＋Ｈ）。 【０３７１】 実施例９６ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−カルボキ サミド）−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９３に記載の方法と同様の手順により、１−ベンジル−３−（ＳＲ）−
（４−カルボエトキシピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニル
ピロリジン３０ｍｇ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン０．０２２ｍＬおよびイ
ソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ ＴＨＦ溶液）０．０７５ｍＬから、 標題化合物１６ｍｇを得た。 【０３７２】 ＲＦ：０．３０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０４〜１．１３（ｍ、３ Ｈ）、１．４４〜１．９４（ｍ、６Ｈ）、２．２７〜３．０１（ｍ、１１Ｈ）、
３．２３，３．３７（２ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８〜３．７２（ｍ
、２Ｈ）、４．４９，４．５７（２ｓ、２Ｈ）、７．１１〜７．３７（ｍ、１５
Ｈ） 質量分析（ＣＩ）：４９６．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０３７３】 実施例９７ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−カルボ キサミド）−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジ ン 実施例９３に記載の方法と同様の手順により、１−ベンジル−３−（ＳＲ）−
（４−カルボエトキシピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニル
ピロリジン３７．５ｍｇ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミン０．０２０ｍＬお
よびイソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ ＴＨＦ溶液）０．０７０ｍＬ から、標題化合物２５．５ｍｇを得た。 【０３７４】 ＲＦ：０．２０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２０〜１．９７（ｍ、７ Ｈ）、２．２７〜２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．６１〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２
．７８〜３．００（ｍ、９Ｈ）、３．４６〜３．７１（ｍ、４Ｈ）、７．０９〜
７．３７（ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＣＩ）：４９６．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０３７５】 実施例９８ １−ベンジル−（ＳＲ）−［３−メチル−３−（（４−フェニル）ピペリジン −１−イル）メチル］−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 段階Ａ：１−ベンジル−（ＲＳ）−［３−メチル−３−ホルミル］−４−（Ｓ Ｒ）−フェニルピロリジン α−メチルケイ皮アルデヒド１５０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（メトキシ
メチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン４００ｍｇ（１．６
７ｍｍｏｌ）および四フッ化チタン２５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（
５ｍＬ）溶液を５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮
した。残留物をエーテル５０ｍＬと５０％飽和ＮａＣｌ ２５ｍＬとの間で分配 し、分液を行った。有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。水層をエーテル５０ｍＬで
抽出し、抽出液を脱水し、最初の有機層と合わせ、減圧下に濃縮した。溶離液を
１０：１（体積基準）ヘキサン／エーテルとするシリカゲル１２ｇでのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって、標題化合物２０３ｍｇ（７５％）を油状物とし
て得た。 【０３７６】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．７２（ｓ、３Ｈ）、２． ４０（ｄ、Ｊ＝１２．０、１Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝９．５、１Ｈ）、３．１
９〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６８および３．７６（ＡＢｑ、Ｊ＝４０．５、
２Ｈ）、７．２０〜７．３９（１０Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）。 【０３７７】 段階Ｂ：１−ベンジル−（ＳＲ）−［３−メチル−３−（（４−フェニル）ピ ペリジン−１−イル）メチル］−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例９に記載の方法と同様の手順を用いて、１−ベンジル−（ＲＳ）−［３
−メチル−３−ホルミル］−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン（実施例９８段
階Ａ）から標題化合物を製造した。 【０３７８】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．６９（ｓ、３Ｈ）、１． ７２〜１．７９（４Ｈ）、２．２５〜２．４５（４Ｈ）、２．３５および２．７
９（ＡＢｑ、Ｊ＝２２０．０、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、２
．９０〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（見かけのｔ、J=９．０、１Ｈ）、３
．１７（見かけのｔ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．６２および３．７４（ＡＢｑ、
Ｊ＝６０．５、２Ｈ）、７．１７〜７．３９（１５Ｈ）。 【０３７９】 実施例９９ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（１−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジ ン−１−イル）エチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジンおよび１−ベンジ ル−３−（ＳＲ）−（１−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル ）エチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 段階Ａ：１−ベンジル−３−（ＲＳ）−アセチル−４−（ＳＲ）−フェニルピ ロリジン 実施例１段階Ａに記載の方法と同様の手順を用いて、（Ｅ）−４−フェニル−
３−ブタン−２−オンから標題化合物を製造した。 【０３８０】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０７（ｓ、３Ｈ）、２． ７２（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９７〜３．０２（２
Ｈ）、３．２１（見かけのｑ、J=８．４、１Ｈ）、３．５８（見かけのｑ、Ｊ＝
６．８、１Ｈ）、３．６４〜３．６８（２Ｈ）、７．２０〜７．３８（１５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：２８０（Ｍ＋１）。 【０３８１】 段階Ｂ：１−ベンジル−３−（ＳＲ）−（１−（ＲＳ）−（（ヒドロキシ）エ チル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジンおよび１−ベンジル−３−（ＳＲ） −（１−（ＲＳ）−（（ヒドロキシ）エチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリ ジン １−ベンジル−３−（ＲＳ）−アセチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン
（実施例９９段階Ａ）７５０ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶
液に０℃でＮａＢＨ４ １５０ｍｇを加え、冷却下に３０分間攪拌した。飽和Ｎ ａＨＣＯ３ ５ｍＬで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテル５０ｍ ＬとＨ２Ｏ ２５ｍＬとの間で分配し、分液を行った。有機層を飽和ＮａＣｌ ２
５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。溶離液を４：１（体
積基準）ヘキサン／ＥｔＯＡｃと次に２：１（体積基準）ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
するシリカゲル３５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって、（±）−ジ
アステレオマーＢ１ ３７５ｍｇおよび（±）−ジアステレオマーＢ２ １５９ｍ
ｇを得た（総収率７０％）。 【０３８２】 （±）−ジアステレオマーＢ１ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ１．１１（ｄ、Ｊ＝６．４、 ３Ｈ）、２．１９〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３４（見かけのｔ、Ｊ＝８．８
、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．０，９．２、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ
＝２．４，９．４）、３．０３（見かけのｔ、J=８．８、１Ｈ）、３．４４〜３
．５１（ｍ、１Ｈ）、３．６５（見かけのｓ、２Ｈ）、３．９３〜４．００（ｍ
、１Ｈ）、７．１７〜７．３３（１０Ｈ）。 【０３８３】 （±）−ジアステレオマーＢ２ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ１．１２（ｄ、Ｊ＝６．４、 ３Ｈ）、２．１９〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３９〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、
２．７１（見かけのｔ、Ｊ＝１０．６、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝３．２，
９．６、１Ｈ）、３．２２〜３．３３（２Ｈ）、ならびに３．６５および３．７
２（ＡＢｑ、J=２０．０、２Ｈ）、３．８５〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、７．１７
〜７．３３（１０Ｈ）。 【０３８４】 段階Ｃ：１−ベンジル−３−（ＳＲ）−（１−（ＲＳ）−（（アジド）エチル ）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジンおよび１−ベンジル−３−（ＳＲ）−（ １−（ＲＳ）−（アジド）エチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン （±）−ジアステレオマーＢ１（実施例９９段階Ｂから）１４７ｍｇ（０．５
２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２６２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、イミダ
ゾール６８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびアジ化亜鉛−ビス（ピリジン）錯体２
３１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中混合物を０℃で、ア
ゾジカルボン酸ジエチル１７４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ
）溶液で処理した。冷却浴を外し、反応液を室温で１時間攪拌した。反応液をセ
ライト層濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。溶離液を１７：３（体積基準）ヘキ
サン／エーテルとするシリカゲル１２ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによ
って、標題化合物（ジアステレオマーＣ１）１２９ｍｇ（８１％）を油状物とし
て得た。 【０３８５】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（ｄ、Ｊ＝６．４、 ３Ｈ）、２．２６〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、
２．８６〜３．０９（３Ｈ）、３．４９〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６３およ
び３．７０（ＡＢｑ、J=２１．４、２Ｈ）、７．１８〜７．３８（１０Ｈ） ＩＲ（ｃｍ−１、未希釈）：２１０４ （±）−ジアステレオマーＢ２を同様にして反応させて、ジアステレオマーＣ
２を油状物として得た。 【０３８６】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｄ、Ｊ＝６．５、 ３Ｈ）、２．３３〜２．４２（２Ｈ）、２．６６〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．
８８〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（見かけのｑ、J=６．５、１Ｈ）、３．
４７〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６１および３．６６（ＡＢｑ、J=２６．０、
２Ｈ）、７．１５〜７．３５（１０Ｈ）。 【０３８７】段階Ｄ：１−ベンジル−３−（ＳＲ）−（１−（ＲＳ）−（（４−フェニル） ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジンおよび１ −ベンジル−３−（ＳＲ）−（１−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジン− １−イル）エチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １０％パラジウム炭素２０ｍｇおよび（±）−ジアステレオマーＣ１（実施例
９９段階Ｂから）１２８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中混
合物を、Ｈ２雰囲気下で２０時間攪拌した。反応混合物をセライト層濾過し、濾
液を減圧下に濃縮した。残留物、（±）−１，５−ビス（４−トルエンスルホニ
ルオキシ）−３−フェニルペンタン１８１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩ
ＥＡ １７５ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）をイソブチリルニトリル５ｍＬに溶かし、 混合物を１００℃で２０時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２ ５ ０ｍＬと１．０Ｎ ＮａＯＨ ２０ｍＬとの間で分配し、分液を行った。有機層を
ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。溶離液を４０：１（体積基準）ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ＋１．５％ＴＥＡとするシリカゲル８ｇでのフラッシュクロマト
グラフィーによって、粗生成物７０ｍｇを得た。その取得物について、溶離液と
して１００：１：０．１（体積基準）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用
いるシリカゲル８ｇでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物の
一方（ジアステレオマーＤ１）５４ｍｇ（３０％）を油状物として得た。 【０３８８】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（ｄ、Ｊ＝６．５、 ３Ｈ）、１．５３〜１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜１．７７（３Ｈ）、２．
０８（見かけのｔ、Ｊ＝１１．０、１Ｈ）、２．３６〜３．００（１１Ｈ）、３
．５８および３．７４（ＡＢｑ、J=７８．５、２Ｈ）、７．１５〜７．４５（１
５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４２５（Ｍ＋１） （±）−ジアステレオマーＣ２を同様に反応させて、（±）−ジアステレオマ
ーＤ２を油状物として得た。 【０３８９】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｄ、Ｊ＝６．５、 ３Ｈ）、１．０３〜１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．３１〜１．３４（ｍ、１Ｈ）、
１．６７〜１．７７（２Ｈ）、１．９３（ｄｔ、J=２．０，１１．５、１Ｈ）、
２．１８〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．３８（３Ｈ）、２．５０（ｄ
ｔ、Ｊ＝３．０，１１．０、１Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６
５〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（見か
けのｔ、J=８．５、１Ｈ）、２．９２（見かけのｔ、J=８．０、１Ｈ）、３．２
７〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５９および３．６７（ＡＢｑ、J=３８．０、２
Ｈ）、７．１１〜７．３５（１５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４２５（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
６．０分。 【０３９０】 実施例１００ １−（２−クロロ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（１−（ＲＳ）−（（４−フ ェニル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン または１−（２−クロロ）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（１−（ＳＲ）−（（４ −フェニル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリ ジン 実施例９段階Ｂおよび実施例３７に記載の方法と同様の手順を用いて、（±）
−ジアステレオマーＤ２（実施例９９段階Ｄ）から標題化合物を製造した。 【０３９１】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８０〜１．００（４Ｈ） 、１．２２〜１．６４（５Ｈ）、１．９８〜２．６７（６Ｈ）、３．２８〜３．
５４（３Ｈ）、４．０３〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０２〜７．４３（ｍ、１
４Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４７３（Ｍ＋１） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ「オクチル」４．６×２５０ｍｍカラム、６０：４０（体積
基準）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２００ｎｍ）：
１０．７分。 【０３９２】 実施例１０１ Ｎ−ベンジル−３（ＳＲ）−フェニル−４−（ＳＲ）−（４−フェニルピペリ ジン−１−イルメチル）−ピペリジン 段階Ａ：Ｎ−ベンジル−４−トリフルオロメタンスルホニル−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジン Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンのＴＨＦ（２７ｍＬ）溶液に、−７８℃でリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）６．０ｍＬを加 えた。−７８℃で２５分間攪拌後、反応液を昇温させて０℃として５分間経過さ
せ、再度冷却して−７８℃とした。２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルス
ルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン２．５４ｇを加えた後、反応液を−７
８℃で１時間攪拌し、１Ｎ ＮａＨＣＯ３で反応停止し、昇温させて室温とした 。反応液を、１Ｎ ＮａＨＣＯ３ １００ｍＬとＥｔ２Ｏ １００ｍＬとの間で分 配した。分液を行った後、水層をＥｔ２Ｏ １００ｍＬで抽出した。合わせた有 機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、１０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、
標題化合物７３７ｍｇを得た。 【０３９３】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４（ｍ、２Ｈ）、２．７ （ｔ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、５．７（ｍ、１Ｈ）
、７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ） ＲＦ：０．５２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 【０３９４】 段階Ｂ：Ｎ−ベンジル−４−カルボメトキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ ピリジン トリフレート（実施例１０１段階Ａ）２５３ｍｇおよびＴＥＡ ０．２１ｍＬ のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）およびＤＭＦ（７．８ｍＬ）溶液に、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）３６７ｍｇを加えた。溶液に一酸化炭
素を２０分間吹き込んだ後、反応液を１気圧のＣＯ下で昇温させて６５℃とし、
７．５時間経過させた。室温まで冷却した後、反応液を減圧下に濃縮した。残留
物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬに溶かし、１Ｎ ＮａＨＣＯ３ １００ｍＬで洗浄し た。分液後、水相をＥｔＯＡｃ １００ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＮａ ２ ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物
１２５ｍｇを得た。 【０３９５】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４（ｍ、２Ｈ）、２．６ （ｔ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）
、６．９（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ） ＲＦ：０．５６（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 【０３９６】 段階Ｃ：Ｎ−ベンジル−４−カルボメトキシ−３−フェニルピペリジン エステル（実施例１０１段階Ｂ）５９ｍｇ、ＣｕＢｒ２ ４４ｍｇおよびＴＭ ＳＣｌ ０．０９６ｍＬのＥｔ２Ｏ（２．５ｍＬ）懸濁液に−４５℃で、フェニ ルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液）０．１２５ｍＬを加えた 。−４５℃で１時間攪拌後、１０％ＮＨ４ＯＨで反応停止した。反応液をＨ２Ｏ
１０ｍＬとＥｔ２Ｏ １０ｍＬとの間で分配した。分液後、水相をＥｔ２Ｏ １ ０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。
残留物について、溶離液を２０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンとするフラッシュクロマト
グラフィー精製を行って、標題化合物１２ｍｇを得た。 【０３９７】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８〜１．９（ｍ、１Ｈ） 、２．０〜２．１（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ、１Ｈ）、２．６〜２．７
（ｍ、１Ｈ）、２．８〜２．９（ｍ、２Ｈ）、３．１〜３．２（ｍ、１Ｈ）、３
．２〜３．３（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、７．２
〜７．４（ｍ、８Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ、２Ｈ） ＲＦ：０．４０（５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）。 【０３９８】 段階Ｄ：Ｎ−ベンジル−４−（４−フェニルピペリジンカルボキサミド）−３ −フェニルピペリジン メチルエステル（実施例１０１段階Ｃ）１２ｍｇおよび４−フェニルピペリジ
ン９ｍｇのＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に−２０℃で、イソプロピルマグネシウム
クロライド（２Ｍ ＴＨＦ溶液）０．０３０ｍＬを加えた。反応液を−２０℃で １時間攪拌後、昇温させて室温とした。飽和ＮａＣｌで反応を停止し、ブライン
１０ｍＬとＥｔＯＡｃ １０ｍＬとの間で分配した。分液後、水相をＥｔＯＡｃ
１０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し
た。残留物について、溶離液を１００％ＥｔＯＡｃとするフラッシュクロマトグ
ラフィー精製を行って、標題化合物８ｍｇを得た。 【０３９９】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４〜２．１（ｍ、６Ｈ） 、２．３〜２．８（ｍ、４Ｈ）、２．９〜３．４（ｍ、５Ｈ）、３．６〜３．９
（ｍ、３Ｈ）、４．６〜４．８（ｍ、１Ｈ）、６．９〜７．４（ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＣＩ）：４３９．２（Ｍ＋Ｈ） ＲＦ：０．２８（１００％ＥｔＯＡｃ）。 【０４００】 段階Ｅ：Ｎ−ベンジル−３（ＳＲ）−フェニル−４−（ＳＲ）−（４−フェニ ルピペリジン−１−イルメチル）−ピペリジン アミド（実施例１０１段階Ｄから）８ｍｇのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に０℃で、
水素化リチウムアルミニウム３ｍｇを加えた。０℃で２時間後、飽和ロッシェル
塩で反応停止し、ロッシェル塩１０ｍＬとＥｔＯＡｃ １０ｍＬとの間で分配し た。分液後、水相をＥｔＯＡｃ １０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を２５％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物３
ｍｇを得た。 【０４０１】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５〜２．１（ｍ、６Ｈ） 、２．１〜２．６（ｍ、５Ｈ）、２．７〜３．２（ｍ、７Ｈ）、３．４〜３．６
（ｍ、３Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ、１３Ｈ）、７．７〜７．８（ｍ、２Ｈ） 質量分析（ＣＩ）：４２５．２（Ｍ＋Ｈ） ＲＦ：０．４７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 【０４０２】 実施例１０２ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４（ＳＲ）−フェニル−３−（ＳＲ）− （４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−ピペリジン 段階Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−３−（４−フェ ニルピペリジンカルボキサミド）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン ４−フェニルピペリジン１４．４ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）溶液に０
℃で、ＤＩＥＡ ０．０３５ｍＬ、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェ ニル−１，２，５，６−テトラヒドロニコチン酸２６．５ｍｇおよびＢＯＰ−Ｃ
ｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニルクロライド）２６
．５ｍｇを加えた。０℃で４時間および室温で１時間後、反応液をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ ５０ｍＬ、１Ｎ ＮａＨＣＯ３ ５０ｍＬ、Ｈ２Ｏ ５
０ｍＬおよびブライン５０ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減
圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする
フラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物２２ｍｇを得た。 【０４０３】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５〜１．８（ｍ、１３Ｈ ）、２．１〜２．６（ｍ、３Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ、２Ｈ）、３．６〜４．
５（ｍ、５Ｈ）、４．６〜４．８（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．
１〜７．５（ｍ、９Ｈ） ＲＦ：０．４７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 【０４０４】 段階Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−３−（４−フェ ニルピペリジンカルボキサミド）ピペリジン アミド（実施例１０２段階Ａ）１１ｍｇのＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に室温
で、削り状マグネシウム２６ｍｇを加えた。室温で３時間後、反応液を減圧下に
濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ １０ｍＬに懸濁させ、ブライン１０ｍＬで洗浄 した。分液後、水相をＥｔＯＡｃ １０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＮａ ２ ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をそれ以上精製せずに段階Ｃで用
いた。 【０４０５】 段階Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−３−（４−フェ ニルピペリジン−１−イルメチル）−ピペリジン アミド（実施例１０２段階Ｂから）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を０℃とし、
それにＡｌＨ３（０．２Ｍ ＴＨＦ溶液）０．３ｍＬを加えた。０℃で１．５時 間後、反応をブラインで停止した。反応液をＥｔＯＡｃ １０ｍＬとブライン１ ０ｍＬとの間で分配した。分液後、水相をＥｔＯＡｃ １０ｍＬで抽出した。合 わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶
離液を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするフラッシュクロマトグラフィー精製を
行って、標題化合物４ｍｇを得た。 【０４０６】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４〜２．１（ｍ、１９Ｈ ）、２．２〜３．１（ｍ、７Ｈ）、４．２〜４．６（ｍ、２Ｈ）、７．１〜７．
４（ｍ、１０Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）：４３５．５（Ｍ＋Ｈ） ＲＦ：０．６０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 【０４０７】 実施例１０３ Ｎ−スルホニル−４−（ＳＲ）−フェニル−３−（ＳＲ）−（４−フェニルピ ペリジン−１−イルメチル）−ピペリジン 段階Ａ：４−（ＳＲ）−フェニル−３−（ＳＲ）−（４−フェニルピペリジン −１−イルメチル）−ピペリジン カーバメート（実施例１０２段階Ｃ）５．５ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ
）溶液に室温で、トリフルオロ酢酸０．４ｍＬを加えた。室温で１時間後、揮発
分を減圧下に除去した。粗生成物をそれ以上精製せずに段階Ｂで用いた。 段階Ｂ：Ｎ−スルホニル−４−（ＳＲ）−フェニル−３−（ＳＲ）−（４−フェ
ニルピペリジン−１−イルメチル）−ピペリジン 上記の脱保護アミン（実施例１０３段階Ａから）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶
液に、ＤＩＥＡ ０．０１４ｍＬ、ベンゼンスルホニルクロライド０．００２ｍ Ｌおよび触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。室温で２０時間攪拌後、反
応液をＣＨ２Ｃｌ２ ２５ｍＬで希釈し、１Ｎ ＮａＨＣＯ３ ２５ｍＬで洗浄し た。分液後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物につい
て、溶離液を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするフラッシュクロマトグラフィー
精製を行って、標題化合物３ｍｇを得た。 【０４０８】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５〜２．９（ｍ、１７Ｈ ）、４．０〜４．２（ｍ、２Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ、１２Ｈ）、７．５〜７
．７（ｍ、２Ｈ）、７．８〜７．９（ｍ、１Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）：４７５．３（Ｍ＋Ｈ） ＲＦ：０．４４（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 【０４０９】 実施例１０４ Ｎ−スルホニル−４−（ＳＲ）−フェニル−３−（ＳＲ）−（４−フェニルピ ペリジン）−ピペリジン 段階Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−３−（カルボメ トキシ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロニコチン酸１５３ｍｇのＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に
、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍヘキサン溶液）０．６ｍＬを加えた。反応液を室温で２
時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を２０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１１６
ｍｇを得た。 【０４１０】１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５（ｓ、９Ｈ）、２．５ 〜２．６（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｔ、２Ｈ）、４．２〜４
．３（ｍ、２Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、３Ｈ） ＲＦ：０．６８（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 【０４１１】 段階Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−３−（カルボメ トキシ）−ピペリジン エステル（実施例１０４段階Ａ）１１０ｍｇのＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に室温
で削り状マグネシウム３４５ｍｇを加えた。室温で１．５時間後、反応は発熱的
となり、氷浴で冷却した。反応液を昇温させて室温とし、終夜経過させた。反応
液をセライト層濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ ２５ ｍＬに懸濁させ、ブライン２５ｍＬで洗浄した。分液後、水相をＥｔＯＡｃ ２ ５ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して
、残留物８９ｍｇを得た、それをそれ以上精製せずに段階Ｃで用いた。 【０４１２】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４〜１．９（ｍ、１１Ｈ ）、２．６〜３．３（ｍ、４Ｈ）、３．５（ｓ、３Ｈ）、４．２〜４．６（ｍ、
２Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ、５Ｈ） 段階Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−３−（カルボキ シ）−ピペリジン メチルエステル（実施例１０４段階Ｂから）８９ｍｇのＥｔＯＨ（１．５ｍＬ
）溶液に、０．５Ｎ ＮａＯＨ １．０ｍＬを加えた。３６時間後、反応液を減圧
下に濃縮した。残留物をＨ２Ｏ ２５ｍＬに溶かし、Ｅｔ２Ｏ ２５ｍＬで洗浄し
た。分液後、水相を０．５Ｎ ＫＨＳＯ４を用いてｐＨ２の酸性とした。水相を ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で
脱水し、減圧下に濃縮して白色泡状物５８ｍｇを得た。それをそれ以上精製せず
に使用した。 【０４１３】 段階Ｄ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−３−（アミノベ ンジルオキシカルボキシ）−ピペリジン カルボン酸（実施例１０４段階Ｃ）５８ｍｇのＴＨＦ溶液を−１０℃とし、そ
れにＮＭＭ ０．０２９ｍＬおよびクロルギ酸イソブチル０．０３４ｍＬを加え た。室温で５０分間攪拌後、反応液を冷却して−１０℃とし、ＮａＮ３ ６８ｍ ｇのＨ２Ｏ（０．３５ｍＬ）溶液を加えた。−１０℃でさらに２０分間攪拌後、
反応液をＥｔ２Ｏ １０ｍＬとＨ２Ｏ １０ｍＬとの間で分配した。分液後、有機
相をブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗ア
シルアジド（ＩＲ２１３５ｃｍ−１）を得た。アシルアミドのトルエン（１ｍＬ
）溶液を加熱して８０℃とし、４０分間経過させて、イソシアネートを得た（Ｉ
Ｒ２２５６ｃｍ−１）。イソシアネートの溶液に、ベンジルアルコール０．０４
４ｍＬを加えた。８０℃まで加熱して２時間経過させてから、反応液をＥｔ２Ｏ
２５ｍＬと１Ｎ ＮａＯＨ １０ｍＬとの間で分配させた。分液後、有機相をブ ライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物に
ついて、溶離液を５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンとするフラッシュクロマトグラフィ
ー精製を行って、標題化合物３５ｍｇを得た。 【０４１４】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４〜１．９（ｍ、１１Ｈ ）、２．５〜２．８（ｍ、２Ｈ）、３．７〜３．８（ｍ、１Ｈ）、４．１〜４．
６（ｍ、３Ｈ）、４．８〜５．０（ｍ、２Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ、１０Ｈ） ＲＦ：０．１７（５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン） 段階Ｅ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−３−アミノ−ピ ペリジン １０％Ｐｄ−Ｃ ６ｍｇを含むベンジルカーバメート（実施例１０４段階Ｄ） ３５ｍｇのＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液を１気圧Ｈ２下で２４時間攪拌した。反応混
合物をセライト層濾過し、減圧下に濃縮して残留物２４ｍｇを得た。それをそれ
以上精製せずに段階Ｆで用いた。 【０４１５】 段階Ｆ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ＳＲ）−フェニル−３− （ＳＲ）−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−ピペリジン アミン（実施例１０４段階Ｅ）および（±）−１，５−ジブロモ，３−フェニ
ル−ペンタンのイソブチルニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ ０．０８ ０ｍＬおよび触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドを加えた。反応液を９
５℃まで昇温させて２２時間経過させた後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍＬと １Ｎ ＮａＯＨ １０ｍＬとの間で分配した。分液後、水相をＣＨ２Ｃｌ２ １０ ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。
残留物について、溶離液を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするフラッシュクロマ
トグラフィー精製を行って、標題化合物１０ｍｇを得た。 【０４１６】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２〜１．９（ｍ、１６Ｈ ）、２．１〜２．４（ｍ、２Ｈ）、２．６〜３．０（ｍ、６Ｈ）、４．０〜４．
４（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、１０Ｈ） ＲＦ：０．４５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 段階Ｇ：４−（ＳＲ）−フェニル−３−（ＳＲ）−（４−フェニルピペリジン −１−イル）−ピペリジン ｔ−ブチルカーバメート（実施例１０４段階Ｆ）１ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（０．
６ｍＬ）溶液に室温で、トリフルオロ酢酸０．４ｍＬを加えた。室温で２時間後
、揮発分を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに段階Ｈで用いた
。 【０４１７】 段階Ｈ：Ｎ−スルホニル−４−（ＳＲ）−フェニル−３−（ＳＲ）−（４−フ ェニルピペリジン）−ピペリジン アミン（実施例１０４段階Ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ ０．０２８ｍＬ、ベンゼンスルホニルクロライド０．００４ｍＬおよび触媒量の
ジメチルアミノピリジンを加えた。室温で終夜攪拌後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２ ２５ｍＬで希釈し、１Ｎ ＮａＨＣＯ３ ２５ｍＬで洗浄した。分液後、有機相を
Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化
合物８ｍｇを得た。 【０４１８】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２〜１．７（ｍ、４Ｈ） 、１．８〜２．１（ｍ、３Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ、３Ｈ）、２．５〜２．８
（ｍ、４Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ、１Ｈ）、３．８〜３．９（ｍ、１Ｈ）、４
．０〜４．１（ｍ、１Ｈ）、７．０〜７．３（ｍ、１０Ｈ）、７．５〜７．７（
ｍ、３Ｈ）、７．８〜７．９（ｍ、２Ｈ） 質量分析（ＥＩ）：４６１．２（Ｍ＋Ｈ） ＲＦ：０．３６（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 【０４１９】 実施例１段階ＡおよびＢ ９および実施例９に記載の方法と同様の手順を用い て、実施例１０５〜１２４に記載の１−ベンジルピロリジン誘導体を製造した。
変更点としては、ピロリジン前駆体（実施例１段階ＡおよびＢ）を製造するため
に選択されるケイ皮酸化合物と実施例９での変換向けに選択されるアミンである
。他の実施例化合物は、１）実施例１段階Ｃまたは実施例３０段階Ａに記載の手
順によるベンジル基の脱離、ならびに２）それぞれ実施例３０段階Ｂまたは実施
例６３と同様の手順による酸塩化物またはカルボン酸によるアシル化によって製
造される。一部の実施例では、ラセミ体の標題化合物の立体異性体が、示してあ
るようなキラルカラムを用いたＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離される
。 【０４２０】 実施例１０５ １−ベンジル−３−（スピロ［インダン−１−オン−３，４’−ピペリジン− １’−イル］メチル）−４−（３，４−ジクロロ）フェニルピロリジン（立体異 性体１および２） 実施例７１の立体異性体を、ＨＰＬＣ（CHIRALPAK AD、２×２５ｃｍ、２．５
％ｉＰｒＯＨ：ヘキサン）によって分離して、相対的に早く移動する異性体と相
対的に遅く移動する異性体を得た。 【０４２１】 立体異性体１：質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋１） 立体異性体２：質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋１）。 【０４２２】 実施例１０６ １−ベンジル−３−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−（
３−クロロ）フェニルピロリジン（立体異性体１および２） 実施例６９の立体異性体を、ＨＰＬＣ（CHIRALCEL OD、２×２５ｃｍ、５％ｉ
ＰｒＯＨ：ヘキサン）によって分離して、相対的に早く移動する異性体と相対的
に遅く移動する異性体を得た。 【０４２３】 立体異性体１：質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）；［α］Ｄ＝−２
４．２（ｃ．＝１．４８、ＣＨＣｌ３） 立体異性体２：質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）；［α］Ｄ＝＋２
４．６（ｃ．＝１．４６、ＣＨＣｌ３）。 【０４２４】 実施例１０７ １−ベンジル−３−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−４− （４−クロロ）フェニルピロリジン（立体異性体１および２） 立体異性体を、ＨＰＬＣ（CHIRALCEL OD、２×２５ｃｍ、５％ｉＰｒＯＨ：ヘ
キサン）によって分離して、相対的に早く移動する異性体と相対的に遅く移動す
る異性体を得た。 【０４２５】 立体異性体１：質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）；［α］Ｄ＝−２
７．３（ｃ．＝１．０３４、ＣＨＣｌ３） 立体異性体２：質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）；［α］Ｄ＝＋２
６．８（ｃ．＝０．９９、ＣＨＣｌ３）。 【０４２６】 実施例１０８ １−ベンゾイル−３−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−４ −（３，４−ジクロロ）フェニルピロリジン（立体異性体１および２） 立体異性体を、ＨＰＬＣ（CHIRALPAK AD、２×２５ｃｍ、１０％ｉＰｒＯＨ：
ヘキサン）によって分離して、相対的に早く移動する異性体と相対的に遅く移動
する異性体を得た。 【０４２７】 立体異性体１：質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９３（Ｍ＋１） 立体異性体２：質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９３（Ｍ＋１）。 【０４２８】 実施例１０９ １−３，５−ジクロロベンゾイル−３−（（４−フェニルピペリジン−１−イル
）メチル）−４−（３，４−ジクロロ）フェニルピロリジン（立体異性体１およ
び２） 立体異性体を、ＨＰＬＣ（CHIRALPAK AD、２×２５ｃｍ、８％ｉＰｒＯＨ：ヘ
キサン）によって分離して、相対的に早く移動する異性体と相対的に遅く移動す
る異性体を得た。 【０４２９】 立体異性体１：質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５６１（Ｍ＋１） 立体異性体２：質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５６１（Ｍ＋１）。 【０４３０】 実施例１１０ １−ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペラジン−１’−イル） メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペラジン−１’−イル］メ
チル）−４−（ＳＲ）−（３，４−ジクロロ）フェニルピロリジン（実施例２３
）から標題化合物を製造した。 【０４３１】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋１）。 【０４３２】 実施例１１１ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチ ル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋１）。 【０４３３】 実施例１１２ １−（１−ナフトイル）−３−（ＳＲ）−（（４−ベンジルピペラジン−１− イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８９（Ｍ＋１）。 【０４３４】 実施例１１３ １−ベンゾイル−３−（（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル）−４ −フェニルピロリジン（立体異性体１および２） 立体異性体を、ＨＰＬＣ（CHIRALPAK AD、２×２５ｃｍ、１５％ｉＰｒＯＨ：
ヘキサン）によって分離して、相対的に早く移動する異性体と相対的に遅く移動
する異性体を得た。 【０４３５】 立体異性体１：質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋１） 立体異性体２：質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋１）。 【０４３６】 実施例１１４ １−ベンゾイル−３−（（４−（２−フェニルエト−１−イル）ピペリジン− １−イルメチル）−４−フェニルピロリジン（立体異性体１および２） 立体異性体を、ＨＰＬＣ（CHIRALPAK AD、２×２５ｃｍ、１０％ｉＰｒＯＨ：
ヘキサン）によって分離して、相対的に早く移動する異性体と相対的に遅く移動
する異性体を得た。 【０４３７】 立体異性体１：質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）ｍ／ｅ４５３（Ｍ＋１） 立体異性体２：質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）ｍ／ｅ４５３（Ｍ＋１）。 【０４３８】 実施例１１５ １−ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−（３−フェニルプロプ−１−イル） ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋１）。 【０４３９】 実施例１１６ １−ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メ チル）−４−（ＳＲ）−（３，４−ジメチル）フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋１）。 【０４４０】 実施例１１７ １−ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メ チル）−４−（ＳＲ）−（３，４−ジメチル）フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）ｍ／ｅ４５３（Ｍ＋１）。 【０４４１】 実施例１１８ １−（１−ナフトイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペリジン−１− イル）メチル）−４−（ＳＲ）−（３，４−ジメチル）フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋１）。 【０４４２】 実施例１１９ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチ ル）−４−（ＳＲ）−（３，４−ジフルオロ）フェニルピロリジン 質量分析（ＮＨ３／ＣＩ）ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋１）。 【０４４３】 実施例１２０ １−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペ リジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−（３，４−ジフルオロフェニル） ピロリジン 質量分析（ＮＨ３／ＣＩ）ｍ／ｅ５２９（Ｍ＋１）。 【０４４４】 実施例１２１ １−（２，３−ジクロロベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペ リジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−（３，４−ジフルオロフェニル） ピロリジン 質量分析（ＮＨ３／ＣＩ）ｍ／ｅ５２９（Ｍ＋１）。 【０４４５】 実施例１２２ １−（１−ナフトイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペリジン−１− イル）メチル）−４−（ＳＲ）−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン 質量分析（ＮＨ３／ＣＩ）ｍ／ｅ５１１（Ｍ＋１）。 【０４４６】 実施例１２３ １−（ベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（（４−（２−メトキシフェニル）ピペ リジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。 【０４４７】 実施例１２４ １−（ベンゾイル）−３−（（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１ −イル）メチル）−４−フェニルピロリジン（立体異性体１および２） 実施例１２３の立体異性体を、ＨＰＬＣ（ChiralPAK AD、２×２５ｃｍ、１０
％ｉＰｒＯＨ：ヘキサン）によって分離して、相対的に早く移動する異性体と相
対的に遅く移動する異性体を得た。 【０４４８】 立体異性体１：質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）；［α］Ｄ＝−５
１（ｃ．＝０．６５、ＣＨＣｌ３） 立体異性体２：質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）；［α］Ｄ＝＋４
５（ｃ．＝０．６４、ＣＨＣｌ３）。 【０４４９】実施例１２５ １−（１−ナフトイル）−３−（ＳＲ）−（（４−（４−フルオロ）フェニル ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 段階１：１−（１−ナフトイル）−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ ＳＲ）−フェニルピロリジン ３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン（実施
例１段階Ｃ）６１０ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（脱水；３０ｍＬ
）溶液に、１−ナフトイルクロライド６６１ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン７９５ｍｇ（７．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を２
時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン１００ｍＬとＮａＨＣＯ３水溶液１５
ｍＬとの間で分配した。水層を塩化メチレンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合
わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、溶
離液をヘキサン／アセトン＝３：１とするシリカゲルクロマトグラフィー精製を
行って、標題化合物を白色固体として得た。 【０４５０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１５〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４２ 〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜４．３１（ｍ、１
Ｈ）、７．１０〜７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．４２〜７．９２（ｍ、６Ｈ） 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３３２（Ｍ＋１）。 【０４５１】 段階２：１−（１−ナフトイル）−３−（ＳＲ）−ホルミル−４−（ＳＲ）− フェニルピロリジン オキサリルクロライド０．４５ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（脱水
；２０ｍＬ）溶液に、メチルスルホキシド０．７４ｍＬ（１０．４ｍｍｏｌ）を
−７８℃でゆっくり加え、溶液を１０分間攪拌した。それに１−（１−ナフトイ
ル）−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン０
．７ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（脱水；１０ｍＬ）溶液を加え、反応
混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。その反応混合物に、トリエチルアミン１
．８ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。
冷却浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、４０分間経過させた。反応混合物
をエーテル１００ｍＬに投入し、ＮａＨＣＯ３水溶液３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得て、それをそれ以
上精製せずに使用した。 【０４５２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１６〜７．５９（ｍ、９Ｈ）、７．８６ 〜７．９２（ｍ、３Ｈ）、９．５９，９．７７（ｓ、１Ｈ、２個の回転異性体） 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３３０（Ｍ＋１）。 【０４５３】 段階３：４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン ４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸
塩（Aldrich）２．００ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）およびパラジウム（活性炭上５ ％）４００ｍｇのメタノール（脱水；４０ｍＬ）中混合物を、室温で４時間にわ
たり、水素ガスで５００ｐｓｉに加圧した。反応混合物をセライト層濾過し、濾
液を５：１塩化メチレン／アンモニア（２Ｍ ＭｅＯＨ溶液）混合物で洗浄し、 濃縮した。残留物を塩化メチレン１００ｍＬとＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬとの
間で分配した。水層を塩化メチレンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有
機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。 【０４５４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、７
．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２１（ｍ、２Ｈ） 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ１８０（Ｍ＋１）。 【０４５５】 段階４：１−（１−ナフトイル）−３−（ＳＲ）−（（４−（４−フルオロ） フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １−（１−ナフトイル）−３−（ＳＲ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニル
ピロリジン２０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素
ナトリウム２６．７ｍｇの１，２−ジクロロエタン（脱水；５ｍＬ）溶液に、４
−（４−フルオロフェニル）ピペリジン２２．７ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン３０ｍＬ
とＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬとの間で分配した。水層を塩化メチレンで抽出した
（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留
物について、ヘキサン／アセトン＝３：１を溶離液とするシリカゲルクロマトグ
ラフィー精製を行って、標題化合物を得た。 【０４５６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６０〜１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．９０ 〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２６〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．９
３（ｍ、２Ｈ）、６．９４〜７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．４０〜７．６０（ｍ、
３Ｈ） 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４９３（Ｍ＋１）。 【０４５７】 実施例１２６ １−（１−ナフトイル）−３−（ＳＲ）−（（４−ベンジルピペリジン−１− イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例１２５に記載の方法に従って標題化合物を製造した。 【０４５８】 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８９（Ｍ＋１）。 【０４５９】 実施例１２７ １−（１−ナフトイル）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−フェニルプロプ−１ −イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例１２５に記載の方法に従って標題化合物を製造した。 【０４６０】 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５１７（Ｍ＋１）。 【０４６１】 実施例１２８ １−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（（４−（４−フルオ ロ）フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリ ジン １−ナフトイルクロライドに代えて３，４−ジクロロベンゾイルクロライドを
用いて、実施例１２５に記載の方法に従って、３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル
−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジンから標題化合物を製造した。 【０４６２】 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５１１（Ｍ＋１）。 【０４６３】 実施例１２９ １−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−フェニ ルプロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニ ルピロリジン 実施例１２５および１２６に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。 【０４６４】 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５３５（Ｍ＋１） 実施例３０段階Ｂまたは実施例６３と同様の手順により、それぞれ酸塩化物ま
たはカルボン酸を用いたアシル化を行うことで、３−（ＳＲ）−（スピロ［イン
ダン−１−オン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］メチル）−４−（ＳＲ）
−フェニルピロリジン（実施例１０の脱保護から）から、実施例１３０〜１３４
の化合物を製造した。 【０４６５】 実施例１３０ １−（１−ナフトイル）−３−（ＳＲ）−（スピロ［インダン−１−オン−３ ，４’−ピペリジン−１’−イル］メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジ ン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５１５（Ｍ＋１）。 【０４６６】 実施例１３１ １−（２−ナフトイル）−３−（ＳＲ）−（スピロ［インダン−１−オン−３ ，４’−ピペリジン−１’−イル］メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジ ン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５１５（Ｍ＋１）。 【０４６７】 実施例１３２ １−ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（スピロ［インダン−１−オン−３，４’− ピペリジン−１’−イル］メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６５（Ｍ＋１）。 【０４６８】 実施例１３３ １−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（スピロ［インダン− １−オン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］メチル）−４−（ＳＲ）−フェ ニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５３３（Ｍ＋１）（３５Ｃｌ）、５
３５（３７Ｃｌ）。 【０４６９】 実施例１３４ １−（２，３−ジクロロベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（スピロ［インダン− １−オン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］メチル）−４−（ＳＲ）−フェ ニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５３３（Ｍ＋１）（３５Ｃｌ）、５
３５（３７Ｃｌ） フェニルアセトアルデヒドを適切なアルデヒドに代えて、実施例８５に記載の
方法と同様の手順によって実施例１３５〜１３７の化合物を製造した。 【０４７０】 実施例１３５ １−（１−ナフチルメチル）−３−（ＳＲ）−（スピロ［インダン−１−オン −３，４’−ピペリジン−１’−イル］メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロ リジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０１（Ｍ＋１）。 【０４７１】 実施例１３６ １−（２−ナフチルメチル）−３−（ＳＲ）−（スピロ［インダン−１−オン −３，４’−ピペリジン−１’−イル］メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロ リジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０１（Ｍ＋１）。 【０４７２】 実施例１３７ １−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（ＳＲ）−（４−フェニルピペリジ ン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４７９（Ｍ＋１）。 【０４７３】 実施例３０段階Ｂまたは実施例６３と同様の手順により、それぞれ酸塩化物ま
たはカルボン酸を用いたアシル化を行うことで、３−（ＳＲ）−（（４−フェニ
ルピペリジン−１’−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン（実
施例３０段階Ａ）から、実施例１３８〜１４８の化合物を製造した。一部の実施
例では、ラセミ体の標題化合物の立体異性体が、示してあるようなキラルカラム
を用いたＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離される。 【０４７４】 実施例１３８ １−（２−メチルナフト−１−オイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピ ペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８９（Ｍ＋１）。 【０４７５】 実施例１３９ １−（２−エトキシナフト−１−オイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋１）。 【０４７６】 実施例１４０ １−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４９３（Ｍ＋１）。 【０４７７】 実施例１４１ １−（４−ブロモベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペリジン −１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）、５
０５（８１Ｂｒ）。 【０４７８】 実施例１４２ １−（４−フェニルベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペリジ ン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０１（Ｍ＋１）。 【０４７９】 実施例１４３ １−（４−メチルベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペリジン −１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋１）。 【０４８０】 実施例１４４ １−（３−フェニル−ｎ−プロピオン−１−オイル）−３−（ＳＲ）−（（４ −フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジ ン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５３（Ｍ＋１）。 【０４８１】 実施例１４５ １−（４−ヨードベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペリジン −１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５５１（Ｍ＋１）。 【０４８２】 実施例１４６ １−（４−フルオロベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペリジ ン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋１）。 【０４８３】 実施例１４７ １−（３−ブロモベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペリジン −１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）、５
０５（８１Ｂｒ）。 【０４８４】 実施例１４８ １−（２−ヒドロキシベンゾイル）−３−（ＳＲ）−（（４−フェニルピペリ ジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。 【０４８５】 実施例１４９ １−フェニルメチル−３−（Ｓ）−（（４−フェニルピペリジン−１−イル） メチル）−４−（Ｓ）−フェニルピロリジン［実施例９の（ＳＳ）−立体異性体 ］ 段階１：（Ｓ）−Ｎ−シナモイル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン ケイ皮酸１０ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にトリエチ
ルアミン１１．３ｍＬ（８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下に冷却して−７
８℃とし、それにピバロイルクロライド９．１ｍＬ（７４．２ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（１００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１時間かけて昇温させて０℃とし
、次に冷却して−７８℃とした。 【０４８６】 別途にて、（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン１２．０ｇ（６７．２ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して−７８℃とした。それ
にｎ−ブチルリチウム４６．５ｍＬ（１．６２Ｍ、ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−
７８℃で３０分間攪拌した。それを、第１の溶液にカニューレで加えた。添加が
完了した後、溶液を昇温させて室温とし、２時間経過させた。 【０４８７】 飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶液を濃縮し、残
留物について、酢酸エチル−ヘキサン（４：１）を溶離液とするシリカゲルでの
クロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た。 【０４８８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．８６（ｄ、ＡＢ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ ）、２．８８（ｄ、ＡＢ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、ＡＢ、Ｊ＝
３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、ＡＢ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２〜４．３（
ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．４６（ｍ、８Ｈ）、７．６
５（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、ＡＢ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１８Ｈｚ、２Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋１）。 【０４８９】 段階２：（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−４−（Ｓ）−フェニル−３−（Ｒ）− ピロリジニルカルボニル）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンおよび（Ｓ） −Ｎ−（１−ベンジル−４−（Ｒ）−フェニル−３−（Ｓ）−ピロリジニルカル ボニル）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン （Ｓ）−Ｎ−シナモイル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン１５．０ｇ（
段階１、４８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に−１０℃で、
Ｎ−（メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミン２３ｇ（９
７．６ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、溶液を室温で１時
間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に投入し、分液を行った。水層をＣＨ ２ Ｃｌ２で洗浄し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水
し、濾過し、濃縮した。残留物について、溶離液を酢酸エチル−ヘキサン（４：
１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物（Ｓ）
−Ｎ−［（１−ベンジル）−４−（Ｓ）−フェニル−３−（Ｒ）−ピロリジニル
カルボニル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを得た。 【０４９０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．４（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、Ａ
Ｂ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、ＡＢ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．
０５〜４．２４（ｍ、４Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．４５（ｍ
、１５Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４１（Ｍ＋１） ［α］Ｄ＝＋１０６（ｃ．１０３、ＣＨＣｌ３） 上記のカラムを酢酸エチル−ヘキサン（４：１）でさらに溶出したところ、標
題化合物（Ｓ）−Ｎ−［（１−ベンジル）−４−（Ｒ）−フェニル−３−（Ｓ）
−ピロリジニルカルボニル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンが得られた
。 【０４９１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．
３５（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、ＡＢ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ
、ＡＢ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜４．２４（ｍ、４Ｈ）、４．３６（
ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．４５
（ｍ、１４Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４１（Ｍ＋１） ［α］Ｄ＝＋１．４（ｃ．＝４．３６６、ＣＨＣｌ３）。 【０４９２】 段階３：１−ベンジル−３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−フェニ ルピロリジン （Ｓ）−Ｎ−［（１−ベンジル）−４−（Ｓ）−フェニル−３−（Ｒ）−ピロ
リジニルカルボニル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン５．３４ｇ（段階
２、１２．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌ
Ｈ４のテトラヒドロフラン溶液２５ｍＬ（１．０２Ｍ、２５ｍｍｏｌ）を加えた
。溶液を室温で１８時間攪拌し、ＫＯＨ水溶液を加えて反応停止した。混合物を
濾過し、残留物をエーテルで洗浄した。合わせた有機濾液をＭｇＳＯ４で脱水し
、濾過し、濃縮した。残留物について、溶離液を酢酸エチル−ヘキサン（１：１
）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た。 【０４９３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４〜２．６（ｍ、２Ｈ）、２．８〜３． ０（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．５（ｍ、３Ｈ）、３．６〜３．８５（ｍ、４Ｈ
）、７．２０〜７．４５（ｍ、１０Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６７（Ｍ＋１） ［α］Ｄ＝＋８．７４（ｃ．＝１．４２、ＣＨＣｌ３）。 【０４９４】 段階４：１−ベンジル−３−（Ｒ）−ホルミル−４−（Ｓ）−フェニルピロリ ジン オキサリルクロライド１．３１ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２
０ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して−７８℃とした。それにジメチルスルホキシド
１．７８ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で１５分間攪
拌した。１−ベンジル−３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−フェニル
ピロリジン２．６７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を
加え、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、トリエチルアミン４
．８８ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間かけて昇温させて室温とした
。反応混合物をエーテル１００ｍＬで希釈し、水２００ｍＬに投入し、分液を行
った。水層をエーテルで洗浄し、合わせた有機抽出液を０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和 ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。エーテル溶液をＭｇＳＯ４で脱水
し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。それをそのまま次の段階に用いた。 【０４９５】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋１）。 【０４９６】 段階５：１−ベンジル−３−（Ｓ）−（（４−フェニルピペリジン−１−イル ）メチル−４−（Ｓ）−フェニルピロリジン １−ベンジル−３−（Ｒ）−ホルミル−４−（Ｓ）−フェニルピロリジン２．
６８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、４−フ
ェニルピペリジン２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加えた。それに水素化トリアセト
キシホウ素ナトリウム３．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間攪
拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍＬに投入し、混合物を酢酸エチル
で３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し
、濾過し、濃縮した。残留物について、溶離液を酢酸エチル−ヘキサン（１：１
）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た。 【０４９７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ ｄｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４〜２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．
６２（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．０４（
ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｄ、ＡＢ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、ＡＢ、
Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋１） ［α］Ｄ＝＋２６．０（ｃ．＝１．５６、ＣＨＣｌ３）。 【０４９８】 実施例１５０ １−（１−ベンジル）−３−（Ｒ）−（（４−フェニルピペリジン−１−イル ）メチル−４−（Ｒ）−フェニルピロリジン［実施例９の（ＲＲ）−立体異性体 ］ 段階１：１−ベンジル−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｒ）−フェニ ルピロリジン （Ｓ）−Ｎ−［（１−ベンジル）−４−（Ｒ）−フェニル−３−（Ｓ）−ピロ
リジニルカルボニル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン６．５５ｇ（実施
例１Ｅ段階２、１４．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に
、ＬｉＡｌＨ４のテトラヒドロフラン溶液３０ｍＬ（１．０２Ｍ、３０ｍｍｏｌ
）を加えた。溶液を室温で１８時間攪拌し、ＫＯＨ水溶液を加えて反応停止した
。混合物を濾過し、残留物をエーテルで洗浄した。合わせた有機濾液をＭｇＳＯ ４ で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、溶離液を酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合
物を得た。 【０４９９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４〜２．６（ｍ、２Ｈ）、２．８〜３． ０（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．５（ｍ、３Ｈ）、３．６〜３．８５（ｍ、４Ｈ
）、７．２０〜７．４５（ｍ、１０Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６７（Ｍ＋１） ［α］Ｄ＝−８．９０（ｃ．＝１．３９、ＣＨＣｌ３）。 【０５００】 段階２：１−ベンジル−３−（Ｓ）−ホルミル−４−（Ｒ）−フェニルピロリ ジン オキサリルクロライド１．３１ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２
０ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して−７８℃とした。それにジメチルスルホキシド
１．７８ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で１５分間攪
拌した。１−ベンジル−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｒ）−フェニル
ピロリジン２．６７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を
加え、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、トリエチルアミン４
．８８ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間かけて昇温させて室温とした
。反応混合物をエーテル１００ｍＬで希釈し、水２００ｍＬに投入し、分液を行
った。水層をエーテルで洗浄し、合わせた有機抽出液を０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和 ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。エーテル溶液をＭｇＳＯ４で脱水
し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。それをそのまま次の段階に用いた。 【０５０１】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋１）。 【０５０２】 段階３：１−ベンジル−３−（Ｒ）−（（４−フェニルピペリジン−１−イル ）メチル−４−（Ｒ）−フェニルピロリジン １−ベンジル−３−（Ｓ）−ホルミル−４−（Ｓ）−フェニルピロリジン２．
６８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、４−フ
ェニルピペリジン２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加えた。それに水素化トリアセト
キシホウ素ナトリウム３．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間攪
拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍＬに投入し、混合物を酢酸エチル
で３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し
、濾過し、濃縮した。残留物について、溶離液を酢酸エチル−ヘキサン（１：１
）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た。 【０５０３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ ｄｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４〜２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．
６２（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．０４（
ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｄ、ＡＢ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、ＡＢ、
Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋１） ［α］Ｄ＝−２６．０（ｃ．＝１．５６、ＣＨＣｌ３）。 【０５０４】 実施例１５１ １−（１−ナフトイル）−３−（Ｒ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１− イル）メチル−４−（Ｒ）−フェニルピロリジン［実施例６１の（ＲＲ）−立体 異性体］ 実施例１５０に記載の手順に従って、３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（
Ｒ）−フェニルピロリジン（実施例１５０）から標題化合物を製造した。 【０５０５】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７５（Ｍ＋１） ［α］Ｄ＝−３９．６（ｃ．＝１．１０、ＣＨＣｌ３）。 【０５０６】 実施例１５２ １−（１−ナフトイル）−３−（Ｓ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１− イル）メチル−４−（Ｓ）−フェニルピロリジン［実施例６１の（ＳＳ）−立体 異性体］ 実施例１４９に記載の手順に従って、３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−４−（
Ｓ）−フェニルピロリジン（実施例１５０）から標題化合物を製造した。 【０５０７】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７５（Ｍ＋１） ［α］Ｄ＝＋３９．４（ｃ．＝１．１０、ＣＨＣｌ３）。 【０５０８】 実施例１５３ １−（１−ナフトイル）−３−（Ｓ）−（（４−（４−フルオロ）フェニル） ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ）−フェニルピロリジン［実施例１Ａ の（ＳＳ）−立体異性体］ 実施例１２５に記載の手順に従って、３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−４−（
Ｓ）−フェニルピロリジン（実施例１４９）から標題化合物を製造した。 【０５０９】 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）ｍ／ｅ４９１（Ｍ＋１） ［α］Ｄ＝＋１９．５°（ｃ．＝０．６０、ＣＨＣｌ３）。 【０５１０】 実施例１５４ １−（１−ナフトイル）−３−（Ｒ）−（（４−（４−フルオロ）フェニル） ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｒ）−フェニルピロリジン［実施例１Ａ の（ＲＲ）−立体異性体］ 実施例１２５に記載の手順に従って、３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（
Ｒ）−フェニルピロリジン（実施例１５０）から標題化合物を製造した。 【０５１１】 質量分析（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）ｍ／ｅ４９１（Ｍ＋１） ［α］Ｄ＝−２１．２５°（ｃ．＝０．６０、ＣＨＣｌ３）。 【０５１２】 実施例１５５ １−ベンゾイル−３−（Ｓ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メ チル−４−（Ｒ）−フェニルピロリジンおよび１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−（ （４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ）−フェニルピロリ ジン 流量９．０ｍＬ／分および検出波長２２０ｎｍで、溶出液を７０／３０（体積
基準）ヘキサン／ｉＰｒＯＨにて、キラルパック（Chiralpak）ＡＤ２×２５ｃ ｍカラムを用いる半分取ＨＰＬＣにより、１−ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（（
４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＲＳ）−フェニルピロリ
ジン（実施例３６から）２０ｍｇの分割を行って、１−ベンゾイル−３−（Ｓ）
−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｒ）−フェニルピ
ロリジン８．４ｍｇおよび１−ベンゾイル−３−（Ｓ）−（（４−フェニル）ピ
ペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｒ）−フェニルピロリジン８．２ｍｇを得
た。 【０５１３】 分析ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ４．６×２５０ｎｍカラム、７０／３０（体
積基準）ヘキサン／ｉＰｒＯＨ、０．５ｍＬ／分、２２０ｎｍで保持時間：３−
（Ｓ），４−（Ｒ）体１４．８分；３−（Ｒ），４−（Ｓ）体２４．０分。 【０５１４】 実施例１５６ １−（２−クロロベンゾイル）−３−（Ｒ）−（（４−（Ｎ−フェニルメトキ シカルボニル−Ｎ−エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ ）−フェニルピロリジンおよび１−（２−クロロベンゾイル）−３−（Ｓ）−（ （４−（Ｎ−フェニルメトキシカルボニル−Ｎ−エチル）アミノ）ピペリジン− １−イル）メチル−４−（Ｒ）−フェニルピロリジン 流量９．０ｍＬ／分および検出波長２４０ｎｍで、溶出液を６０／４０（体積
基準）ヘキサン／ＥｔＯＨにて、キラルセルパック（Chiralcel）ＯＤ２×２５ ｃｍカラムを用いる半分取ＨＰＬＣにより、１−（２−クロロベンゾイル）−３
−（ＲＳ）−（（４−（Ｎ−フェニルメトキシカルボニル−Ｎ−エチル）アミノ
）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン（実施例
８０から）１５ｍｇの分割を行って、１−（２−クロロベンゾイル）−３−（Ｒ
）−（（４−（Ｎ−フェニルメトキシカルボニル−Ｎ−エチル）アミノ）ピペリ
ジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ）−フェニルピロリジン４．１ｍｇおよび１
−（２−クロロベンゾイル）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−フェニルメトキシカ
ルボニル−Ｎ−エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｒ）−
フェニルピロリジン６．２ｍｇを得た。 【０５１５】 分析ＨＰＬＣ：キラルセルＯＤ４．６×２５０ｎｍカラム、６０／４０（体積
基準）ヘキサン／ＥｔＯＨ、０．５ｍＬ／分、２２０ｎｍで保持時間：３−（Ｒ
），４−（Ｓ）体１４．７分；３−（Ｓ），４−（Ｒ）体２４．１分 実施例３６〜６２の方法と同様にして、実施例１５７および１５８の化合物を
製造した。 【０５１６】 実施例１５７ １−（２−メチル）プロピオニル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリ ジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６４〜４．２１（１７Ｈ ）、７．１７〜７．６２（１５Ｈ） 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：３９１（Ｍ＋１）。 【０５１７】 実施例１５８ １−（２−エチル）ブタノニル−３−（ＳＲ）−（（４−フェニル）ピペリジ ン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４１９（Ｍ＋１）。 【０５１８】 実施例１５９ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロ ピル）−カルボキサミド）ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェ ニルピロリジン 実施例９３に記載の方法と同様の手順を用いて、Ｎ−ベンジル−３−（ＳＲ）
−（４−カルボエトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェ
ニルピロリジン３５ｍｇ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミン３
０ｍｇおよびイソプロピルマグネシウムクロライド０．０９０ｍＬ（２Ｍ ＴＨ Ｆ溶液）から標題化合物２９．５ｍｇを製造した。 【０５１９】 ＲＦ：０．１５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３５〜２．１５（ｍ、１ ０Ｈ）、２．３〜２．７５（ｍ、８Ｈ）、２．８〜３．１（ｍ、６Ｈ）、３．２
（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．６〜３．８（ｍ、２Ｈ）、７．１〜７
．４（ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＣＩ）：５１０．７（Ｍ＋Ｈ）。 【０５２０】 実施例１６０ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルブチ ル）−カルボキサミド）ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニ ルピロリジン 実施例９３に記載の方法と同様の手順を用いて、Ｎ−ベンジル−３−（ＳＲ）
−（４−カルボエトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェ
ニルピロリジン５２ｍｇ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルブチル）アミン３７
ｍｇおよびイソプロピルマグネシウムクロライド０．１３ｍＬ（２Ｍ ＴＨＦ溶 液）から標題化合物２３ｍｇを製造した。 【０５２１】 ＲＦ：０．２５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４〜１．９（ｍ、１０Ｈ ）、２．２５〜２．７５（ｍ、９Ｈ）、２．８５〜３．１（ｍ、７Ｈ）、３．２
（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ＡＢｑ、２Ｈ）、７．１〜７．
４（ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＣＩ）：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）。 【０５２２】 実施例１６１ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−（Ｎ−（３−フェニルプロピル）−カル ボキサミド）ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジ ン 実施例９３に記載の方法と同様の手順を用いて、Ｎ−ベンジル−３−（ＳＲ）
−（４−カルボエトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェ
ニルピロリジン１５１ｍｇ、３−フェニルプロピルアミン０．１０５ｍＬおよび
イソプロピルマグネシウムクロライド０．５５ｍＬ（２Ｍ ＴＨＦ溶液）から標 題化合物９４．５ｍｇを製造した。 【０５２３】 ＲＦ：０．２０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４〜２．０（ｍ、９Ｈ） 、２．３５〜２．７（ｍ、８Ｈ）、２．８５〜３．０（ｍ、４Ｈ）、３．２〜３
．３（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ＡＢｑ、２Ｈ）、７．１〜
７．４（ｍ、１５Ｈ） 質量分析（ＣＩ）：４９６．８（Ｍ＋Ｈ）。 【０５２４】 実施例１６２ １−ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（４−（２−トリル）−ピペリジン−１−イ ルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 段階Ａ：３−（ＳＲ）−（４−（２−トリル）−ピペリジン−１−イルメチル ）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例３０段階Ａに記載の方法と同様の手順を用いて（ただし、２０％Ｐｄ（
ＯＨ）２に代えてＰｄ炭素を用いた）、１−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−（
２−トリル）−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリ
ジン（実施例２０から）１５ｍｇ、ギ酸アンモニウム３５ｍｇおよび１０％Ｐｄ
炭素８ｍｇのＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）混合物から標題化合物を得た。それをそれ
以上精製せずに段階Ｂに用いた。 【０５２５】 段階Ｂ：１−ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（４−（２−トリル）−ピペリジン −１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 実施例６３に記載の方法と同様の手順を用いて、３−（ＳＲ）−（４−（２−
トリル）−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン
（段階Ａ）、ＤＩＥＡ ０．０１４ｍＬ、ＢＯＰ−Ｃｌ １２．５ｍｇおよび安息
香酸５ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液から標題化合物を製造した。 【０５２６】 ＲＦ：０．４５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４〜４．５（ｍ、２０Ｈ ）、７．０５〜７．６（ｍ、１４Ｈ） 質量分析（ＣＩ）：４３９．４（Ｍ＋Ｈ） 段階Ｄでベンゼンスルホニルクロライドに代えて適切なアシルクロライドもし
くはカルボン酸（ＥＤＡＣおよびヒドロキシベンゾトリアゾール存在下）を用い
、段階Ｆでスピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオフェン］−３，４’−ピペリジ
ンに代えて適切なピペリジン誘導体を用いて、実施例１に示した一般的手順によ
り、実施例１６３〜１６９の化合物を製造した。別法として、実施例１段階Ｃか
らの中間体である３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルピ
ロリジンを用い、実施例９に記載の方法に従って、これらの化合物を製造するこ
とができる。 【０５２７】 実施例１６３ １−（シクロブタノイル）−３−（ＳＲ）−（４−フェニルピペリジン−１− イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４０３（Ｍ＋１）。 【０５２８】実施例１６４ １−（２−フラノイル）−３−（ＳＲ）−（４−フェニルピペリジン−１−イ ルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４１５（Ｍ＋１）。 【０５２９】 実施例１６５ １−（３−フラノイル）−３−（ＳＲ）−（４−フェニルピペリジン−１−イ ルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４１５（Ｍ＋１）。 【０５３０】 実施例１６６ １−（２−（ＳＲ）−（２，３，４，５−テトラヒドロフラノイル））−３− （ＳＲ）−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェ ニルピロリジン 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４１９（Ｍ＋１）。 【０５３１】 実施例１６７ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル） −４−（ＳＲ）−（３−フルオロフェニル）ピロリジン 実施例１段階Ａにおいて、（Ｚ）−ケイ皮酸メチルに代えて適切に置換された
（Ｅ）−ケイ皮酸化合物を用いて、実施例１および９に記載の方法と同様の手順
により、標題化合物を製造した。 【０５３２】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４２９（Ｍ＋１）。 【０５３３】 実施例１６８ １−（２−フェニル）ベンゾイル−３−（ＳＲ）−（４−フェニルピペリジン −１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５０１（Ｍ＋１）。 【０５３４】 実施例１６９ １−ベンジル−３−（ＳＲ）−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− Ｎ−エチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（ＳＲ）−フェニル ピロリジン 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５１２（Ｍ＋１） 実施例６３に記載の方法に従って実施例１７０〜１７４の化合物を製造した。 【０５３５】 実施例１７０ １−（（２−メチル）シクロヘキサンカルボニル）−３−（ＲＳ）−（（４− フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４４５（Ｍ＋１）。 【０５３６】 実施例１７１ １−（（２−カルボメトキシ）ベンゾイル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニ ル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４８９（Ｍ＋１）。 【０５３７】 実施例１７２ １−（インドール−４−イルカルボニル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４６４（Ｍ＋１）。 【０５３８】 実施例１７３ １−（インドール−３−イルカルボニル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４６４（Ｍ＋１）。 【０５３９】 実施例１７４ １−（インドール−７−イルカルボニル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４６４（Ｍ＋１）。 【０５４０】 実施例１７５ １−（（４−フルオロ）ナフタレン−１−イルカルボニル）−３−（ＲＳ）− （（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピ ロリジン 中間体として酸塩化物を用いて、実施例５９に記載の方法に従って、標題化合
物を製造した。 【０５４１】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４９３（Ｍ＋１）。 【０５４２】 実施例１７６ １−（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレン−１ −カルボニル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メ チル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 段階Ａ：１−トリフルオロメタンスルホニル−３，４，４ａ，５，６，７，８ ，８ａ−オクタヒドロ−ナフタル−１−エン デカロン１５５ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に−７８℃
で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）１．４ ３ｍＬ（１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間攪拌後、２−［Ｎ，Ｎ
−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン５６０
ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間攪拌後、反応液を昇温させて
−２０℃とし、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止した。反応混
合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬで３回
）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下
に濃縮した。残留物について、０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液と
するフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題のトリフレート（９０ｍ
ｇ、３０％）を無色油状物として得た。 【０５４３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．６９〜５．７１（ｍ、１ Ｈ）、２．２１〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、１
．５７〜１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．２７〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．１０〜
１．１８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。 【０５４４】 段階Ｂ：１−カルボン酸−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒド ロ−ナフタル−１−エン トリフレート（段階Ａ）９０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶
液に、酢酸カリウム１２６ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）と次にＰｄ（ＰＰｈ３）２ （ＯＡｃ）２ １２ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液に一酸化炭素を ５分間吹き込んだ後、反応液を室温で攪拌した。３時間後、反応液をＨ２Ｏ（５
０ｍＬ）希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した （３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ ＳＯ４）、減圧下に濃縮して黒色油状物を得た。その油状物について、フラッシ
ュクロマトグラフィー精製（シリカゲル６０ ７ｇ、４０％（体積基準）酢酸エ チル／ヘキサン）を行って、標題化合物３３ｍｇ（５３％）を黄色結晶固体とし
て得た。 【０５４５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ６．９２〜６．９３（ｍ、１ Ｈ）、２．３７〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、２
．０２〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．１７〜
１．４５（ｍ、５Ｈ）、０．９０〜０．９３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。 【０５４６】 段階Ｃ：１−（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタ レン−１−カルボニル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１− イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン ３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタル−１−エン−
１−カルボン酸（段階Ｂから）および実施例６３に記載の方法と同様の手順を用
いて、標題化合物を製造した。 【０５４７】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４８３（Ｍ＋１）。 【０５４８】 実施例１７７ １−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−３−（ＲＳ）−（ （４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロ リジン 段階Ａ：１−トリフルオロメタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン α−テトラロンと実施例１７６段階Ａに記載の方法と同様の手順を用いて、標
題化合物を製造した。 【０５４９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．１９〜７．３８（ｍ、４ Ｈ）、６．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．８９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．
２Ｈｚ）、２．５１〜２．５６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。 【０５５０】 段階Ｂ：３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸 段階Ａからのトリフレートと実施例１７６段階Ｂに記載の方法と同様の手順を
用いて、標題化合物を製造した。 【０５５１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７ ．６Ｈｚ）、７．４１（ｔ、１Ｈ、J=４．８Ｈｚ）、７．１８〜７．２８（ｍ、
３Ｈ）、２．８１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．４５〜２．４９（ｍ、２
Ｈ）ｐｐｍ。 【０５５２】 段階Ｃ：１−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−３−（Ｒ Ｓ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェ ニルピロリジン １−カルボン酸−３，４−ジヒドロ−ナフタル−１−エン（段階Ｂから）と実
施例６３に記載の方法と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。 【０５５３】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４７７（Ｍ＋１）。 【０５５４】 実施例１７８ １−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニル）−３−（ ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フ ェニルピロリジン 段階Ａ：１−トリフルオロメタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ ナフタレン ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトール（１５５ｍｇ、１．０２ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に−７８℃で、トリエチルアミン（２５７
ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）と次に２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスル
ホニル）アミノ］−５−クロロピリジン９００ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を昇温させて室温とした。終夜攪拌後、反応液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）
で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を
ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物につい
て、０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグ
ラフィー精製を行って、標題のトリフレート（２８１ｍｇ、６０％）を無色油状
物として得た。 【０５５５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．０６〜７．１８（ｍ、３ Ｈ）、２．８０〜２．８４（ｍ、４Ｈ）、１．８０〜１．９６（ｍ、４Ｈ）ｐｐ
ｍ。 【０５５６】 段階Ｂ：５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸 段階Ａからのトリフレートと実施例１７６段階Ｂに記載の方法と同様の手順を
用いて、標題化合物を製造した。 【０５５７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７ ．８Ｈｚ）、７．２８〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ）、３．１５〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．８７（ｍ、２Ｈ）
、１．８２〜１．８３（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。 【０５５８】 段階Ｃ：１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル ）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ ＳＲ）−フェニルピロリジン ５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（段階Ｂから）お
よび実施例６３に記載の方法と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。 【０５５９】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４７９（Ｍ＋１）。 【０５６０】 実施例１７９ １−（（アダマント−１−イル）メチル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １−（１−アダマンタンカルボニル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピ
ペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジンアミド（１０
ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミ
ニウム（２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱還流した。２時
間後、反応をＨ２Ｏ（．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）およびＨ ２ Ｏ（１．０ｍＬ）で終了させ、飽和ロッシェル塩溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃ
ｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。１時間攪拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した
（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物９ｍｇを得た。 【０５６１】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４６９（Ｍ＋１）。 【０５６２】実施例１８０ １−（（７−インドール）メチル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペ リジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １−（インドール−７−カルボニル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピ
ペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン（実施例１７
４から）および実施例１７９に記載の方法と同様の手順を用いて、標題化合物を
製造した。 【０５６３】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４５０（Ｍ＋１）。 【０５６４】 実施例１８１ １−（２（Ｒ）−フェニル−シクロヘキシル−１（Ｓ）−メチル）−３−（Ｒ Ｓ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェ ニルピロリジン １−（（２Ｒ）−フェニル−シクロヘキサン−１（Ｓ）−カルボニル）−３−
（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−
フェニルピロリジン（実施例１８３から）および実施例１７９に記載の方法と同
様の手順を用いて、標題化合物を製造した。 【０５６５】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４９３（Ｍ＋１）。 【０５６６】 実施例１８２ １−（２（Ｒ）−フェニル−シクロヘキス−３−エン−１（Ｓ）−カルボニル ）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ ＳＲ）−フェニルピロリジン 段階Ａ：１（Ｒ）−フェニル−シクロヘキス−５−エン−２（Ｓ）−カルボニ ルクロライド １（Ｒ）−フェニル−２（Ｓ）−カルボキシ−シクロヘキス−５−エン（米国
特許５７５０５４９号の実施例１５８段階Ｂ参照）１５５ｍｇ（１．０２ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に０℃で、オキサリルクロライド（１００μ
Ｌ）と次にＤＭＦ（１滴）を加えた。反応液を昇温させて室温とした。１時間攪
拌後、反応液を減圧下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かし、濃縮して黄色固体
とした。それを次の段階に直接用いた。 【０５６７】 段階Ｂ：１−（２（Ｒ）−フェニル−シクロヘキス−３−エン−１（Ｓ）−カ ルボニル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル −４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン 段階Ａからの酸塩化物と実施例５９に記載の方法と同様の手順を用いて、標題
化合物を製造した。 【０５６８】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：４９３（Ｍ＋１）。 【０５６９】 実施例１８３ １−（２（Ｒ）−フェニル−シクロヘキサン−１（Ｓ）−カルボニル）−３− （ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）− フェニルピロリジン １−（２（Ｒ）−フェニル−シクロヘキス−３−エン−１（Ｓ）−カルボニル
）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（
ＳＲ）−フェニルピロリジン（実施例１８２段階Ｂから）１４ｍｇ（０．０３ｍ
ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７．０ｍｇ）を加えた
。反応混合物をパールの装置で４時間にわたって、５０ｐｓｉで水素化した。反
応液をセライト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合
物１０ｍｇを油状物として得た。 【０５７０】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５０７（Ｍ＋１）。 【０５７１】 実施例１８４ １−（２（Ｓ）−フェニル−シクロヘキス−３−エン−１（Ｒ）−カルボニル ）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ ＳＲ）−フェニルピロリジン １（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−カルボキシ−シクロヘキス−５−エンと実施
例１８２段階ＡおよびＢに記載の方法と同様の手順を用いて、標題化合物を製造
した。 【０５７２】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５０５（Ｍ＋１）。 【０５７３】 実施例１８５ １−（２（Ｓ）−フェニル−シクロヘキサン−１（Ｒ）−カルボニル）−３− （ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）− フェニルピロリジン １−（２（Ｓ）−フェニル−シクロヘキス−３−エン−１（Ｒ）−カルボニル
）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（
ＳＲ）−フェニルピロリジン（実施例１８４から）および実施例１８３に記載の
方法と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。 【０５７４】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５０７（Ｍ＋１）。 【０５７５】 実施例１８６ １−（２（Ｒ）−フェニル）シクロヘキス−３−エン−１（Ｒ）−カルボニル ）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ ＳＲ）−フェニルピロリジン 段階Ａ：１（Ｒ）−フェニル−２（Ｓ）−カルボメトキシ−シクロヘキス−５ −エン １（Ｒ）−フェニル−２（Ｓ）−カルボキシ−シクロヘキス−５−エン（米国
特許５７５０５４９号の実施例１５８段階Ｂ参照）９００ｍｇ（４．４５ｍｍｏ
ｌ）の４：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液に、黄色が消えなくなるまでトリメチルシリ
ルジアゾメタンを加えた。室温で３時間攪拌後、反応液を減圧下に濃縮し、残留
物について、溶離液を０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするフラッシュク
ロマトグラフィー精製を行って、標題のエステル（３００ｍｇ）を無色油状物と
して得た。 【０５７６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．１９〜７．３０（ｍ、５ Ｈ）、５．９８〜６．０１（ｍ、１Ｈ）、５．７６〜５．７９（ｍ、１Ｈ）、３
．８９（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９５〜２．９８（ｍ、１Ｈ）
、２．１６〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．８７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。 【０５７７】 段階Ｂ：１（Ｒ）−フェニル−２（Ｓ）−ヒドロキシメチル−シクロヘキス− ５−エン １（Ｒ）−フェニル−２（Ｓ）−カルボメトキシ−シクロヘキス−５−エン（
段階Ａから）３００ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液
に０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液２．３ｍＬ
を加えた。３０分間攪拌後、反応を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液５０ｍＬ
で停止し、エーテル１００ｍＬで希釈し、室温で２０時間攪拌した。分液を行い
、有機層をＨ２Ｏ ７５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した 。溶離液として５％から２５％（体積基準）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリ
カゲル１００ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物１８５
ｍｇ（７２％）を油状物として得た。 【０５７８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．２３〜７．３４（ｍ、５ Ｈ）、５．９５〜５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．７７〜５．７９（ｍ、１Ｈ）、３
．６６（ｓ、１Ｈ）、３．２３〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．２５（
ｍ、３Ｈ）、１．５１〜１．６２（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。 【０５７９】 段階Ｃ：１（Ｒ）−フェニル−２（Ｓ）−カルボキシアルデヒド−シクロヘキ ス−５−エン −７５℃としたオキサリルクロライド０．０９ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ ２ Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、内部温度を−６５℃以下に維持しながら、ＤＭＳＯ
０．１４２ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を冷却しながら １０分間攪拌し、次に、１（Ｒ）−フェニル−２（Ｓ）−ヒドロキシメチル−シ
クロヘキス−５−エン（段階Ｂから）７５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を一気に加
えた。得られた混合物を冷却しながら３０分間攪拌し、内部温度を−６０℃以下
に維持しながら、ＤＩＥＡ ０．５４７ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却 浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、４５分間攪拌した。Ｈ２Ｏ ５０ｍＬ で反応停止し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。
合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃
縮した。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ；
０％から２５％（体積基準）酢酸エチル／ヘキサン）精製を行って、標題化合物
６７ｍｇ（９０％）を油状物として得た。 【０５８０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ９．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１ ．８Ｈｚ）、７．２３〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．９９〜６．０３（ｍ、１Ｈ
）、５．８４〜５．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、１Ｈ）、２．７７〜２．
８１（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．２２（ｍ
、１Ｈ）、１．５９〜１．９１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。 【０５８１】 段階Ｄ：１（Ｒ）−フェニル−２（Ｒ）−カルボキシアルデヒド−シクロヘキ ス−５−エン アルデヒド６７ｍｇ（段階Ｅから）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に取り、室温で３時
間にわたってＮａＯＭｅ（０．３２Ｍ ＭｅＯＨ溶液０．５ｍＬ）で処理した。 反応混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（
３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、減圧下に濃縮して、エピマー化したアルデヒド（５４ｍｇ、８１％）を
無色油状物として得た。 【０５８２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ９．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１ ．３Ｈｚ）、７．２３〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．９２〜５．９５（ｍ、１Ｈ
）、５．７０〜５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．
６１〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１
．９９（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。 【０５８３】 段階Ｅ：１（Ｒ）−フェニル−２（Ｒ）−カルボキシ−シクロヘキス−５−エ ン アルデヒド（段階Ｄから）５４ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）
溶液に０℃で、スルファミン酸（４３０μＬ、１Ｍ水溶液）、ＮａＨ２ＰＯ４（
１６０μＬ、２．７Ｍ水溶液）およびＮａＣｌＯ２（４３０μＬ、１Ｍ水溶液）
を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１８時間攪拌した。次に、反応混
合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０
ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４ ）、減圧下に濃縮した。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル７０ｇ；２５％（体積基準）酢酸エチル／ヘキサン＋０．５％酢酸）精製
を行って、標題のカルボン酸３１ｍｇ（５４％）を得た。 【０５８４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．２３〜７．３３（ｍ、５ Ｈ）、５．８８〜５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．６５〜５．６８（ｍ、１Ｈ）、３
．７５〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜
２．２４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。 【０５８５】 段階Ｆ：１−（２（Ｒ）−フェニル−シクロヘキス−３−エン−１（Ｒ）−カ ルボニル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル −４−（ＳＲ）−フェニルピロリジン １（Ｒ）−フェニル−２（Ｒ）−カルボキシ−シクロヘキス−５−エン（段階
Ｅから）および実施例６３に記載の方法と同様の手順を用いて、標題化合物を製
造した。 【０５８６】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５０５（Ｍ＋１）。 【０５８７】 実施例１８７ １−（２（Ｒ）−フェニル−シクロヘキサン−１（Ｒ）−カルボニル）−３− （ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）− フェニルピロリジン １−（２（Ｒ）−フェニル−シクロヘキス−３−エン−１（Ｒ）−カルボニル
）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（
ＳＲ）−フェニルピロリジン（実施例１８６から）および実施例１４に記載の方
法と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。 【０５８８】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５０５（Ｍ＋１）。 【０５８９】 実施例１８８ １−（２（Ｓ）−フェニル−シクロヘキス−３−エン−１（Ｓ）−カルボニル ）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ ＳＲ）−フェニルピロリジン １（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−カルボキシ−シクロヘキス−５−エンを原料
とし、実施例１８６段階Ａ〜Ｆに記載の方法と同様の手順により、標題化合物を
製造した。 【０５９０】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５０５（Ｍ＋１）。 【０５９１】 実施例１８９ １−（２（Ｓ）−フェニル−シクロヘキサン−１（Ｓ）−カルボニル）−３− （ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）− フェニルピロリジン １−（（２（Ｓ）フェニル）−シクロヘキス−３−エン−１（Ｓ）−カルボニ
ル）−３−（ＲＳ）−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−
（ＳＲ）−フェニルピロリジン（実施例１８８から）および実施例１８３に記載
の方法と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。 【０５９２】 質量分析（ＮＨ３−ＣＩ）：５０７（Ｍ＋１） 実施例２２０（単一の化合物形態で実施し、混合および保管段階は省略してあ
る）に示した手順に従って、実施例１９０〜２１８の化合物を製造した。実施例
２１９の化合物は、４−（３−フェニルプロピル）ピペリジンと３−（ＲＳ）−
カルボキシ−４−（ＳＲ）−フェニルピロリジンとのカップリングを行ってから
、実施例１９０〜２１８ようにＢＭＳで還元することで製造した。ピロリジン窒
素をシクロヘキサンカルボニルクロライドでアシル化することで、最終生成物を
得た。 【０５９３】 【化１３９】 【０５９４】 【表１０】 【０５９５】 【化１４０】 【０５９６】 【表１１】 【０５９７】 【表１２】 【０５９８】 ａＨＰＬＣカラム：ゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ８ ４．６×７５ｍｍ、
３．５ミクロン。条件Ａ：１０分間かけて１０％→１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ
＋０．１％ＴＦＡ；条件Ｂ：７．５分間かけて１０％→１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ ２ Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；条件Ｃ：７．５分間かけて１０％→１００％ＣＨ３ＣＮ
／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ。 【０５９９】 実施例２２０ ２１×１９組み合わせライブラリの製造 市販の４−スルファミルベンゾイルポリスチレン樹脂（４．２ｇ／４．８ｍｍ
ｏｌ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ＲＳ）−カルボキシ−４（Ｓ
Ｒ）−フェニルピロリジン（２９ｍｍｏｌ、６当量）、ジイソプロピルエチルア
ミン（ＤＩＥＡ；１５ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＭＡＰ（１．２ｍｍｏｌ、０
．２５当量）を１／１塩化メチレン／ＴＨＦ ４０ｍＬに懸濁させた。ジイソプ ロピルカルボジイミド（１５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を回転子で終夜
攪拌した。次に、樹脂を１／１塩化メチレン／ＴＨＦ、ＴＨＦおよび塩化メチレ
ンの順で洗浄した（それぞれ４０ｍＬで４回）。樹脂を２２等分し、各樹脂を塩
化メチレンで洗浄した（５ｍＬで３回）。２１個の各ストックを４０％ＴＦＡ／
塩化メチレンで３０分間処理し、塩化メチレンで洗浄した（５ｍＬで５回）。２
１個の各樹脂ストックに、０．４Ｍの塩化メチレン／Ｙサブユニット５ｍＬ（２
ｍｍｏｌ、５．３当量；下記の構造参照）を加え、次にＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、
８当量）を加えた。混合物を振盪し、３０分間静置した。樹脂を塩化メチレン、
ＴＨＦおよび１／１塩化メチレン／ＴＨＦで洗浄した（各５ｍＬで４回）。各ス
トックからの樹脂８０ｍｇを逆畳み込み用に保管し、２２個のフラスコに残った
樹脂を７／３ジクロロエタン／ＤＭＦ中で合わせ、２時間混合した。合わせた樹
脂を１９等分し、各部分をＴＨＦで洗浄した（１ｍＬで３回）。トリメチルシリ
ルジアゾメタン溶液（１．０Ｍ １／１ＴＨＦ／ヘキサン溶液１．５ｍＬ）を加 え、混合物を振盪し、２時間静置した。各ストックの樹脂をＴＨＦ １ｍＬで洗 浄し、上記のトリメチルシリルジアゾメタンで処理した。樹脂をＴＨＦ、塩化メ
チレンおよびエーテルで洗浄し、窒素下に乾燥し、Ｚサブユニット（２当量；下
記の構造参照）のＴＨＦ（０．３５ｍＬ）溶液の入ったフラスコに移し入れた。
懸濁液を５０℃まで加熱し、終夜経過させた。１９個のライブラリストックのそ
れぞれに、捕捉（scavenging）樹脂（下記参照）２５０ｍｇを加え、混合物を終
夜放置した。樹脂を濾去し、サンプルを濃縮した。ボラン−メチルスルフィド（
０．５Ｍジオキサン溶液、０．５ｍＬ）を加え、ストックを５０℃まで加熱し、
３時間経過させた。溶媒を除去し、残留物を１％ＨＣｌ／メタノール２ｍＬに溶
かし、５０℃まで加熱して終夜経過させた。溶媒を除去し、残留物を１％ＨＣｌ
／メタノール２ｍＬに再度溶かし、再度濃縮した。それを２回繰り返した。次に
、サンプルをアセトニトリル／水から凍結乾燥して、Ｚサブユニットが淡褐色固
体として示された１９個のストックを得た。 【０６００】 捕捉樹脂は、市販のアミノメチルポリスチレン（１０ｇ）を、クロロチオノギ
酸ペンタフルオロフェニルおよびＤＩＥＡ（各試薬とも０．５Ｍ塩化メチレン溶
液５０ｍＬ）溶液を反応させることで製造した。３０分後、樹脂を塩化メチレン
で洗浄し、ＤＩＥＡの０．５Ｍ ＤＭＦ溶液で処理した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化 メチレンおよびエーテル（各５０ｍＬで３回）で洗浄した後、捕捉樹脂を窒素下
に乾燥した。 【０６０１】 Ｙサブユニット 【化１４１】 【０６０２】 Ｚサブユニット 【化１４２】 【０６０３】 ４−カルボキシ−３−フェニルピペリジン（水酸化ナトリウム水溶液による加
水分解と、それに続く１０％パラジウム炭素および水素ガスによるエタノール中
での水素化、Ｎ−ベンジル−４−カルボメトキシ−３−フェニル−ピペリジン（
実施例１０１段階Ｃから）から得ることができる）から実施例２２１および２２
２の化合物を製造し、それに続いてシクロヘキサンカルボニルクロライドとの反
応によって、１−シクロヘキシル−カルボニル−４−カルボキシ−３−フェニル
ピペリジンを得た。ＥＤＣ存在下に後者の化合物を適切な２級アミンで処理し、
次に両方のアミドをボラン−メチルスルフィドで還元することで、以下に示した
最終化合物を得た。 【０６０４】 【化１４３】 【０６０５】 【表１３】 【０６０６】 以上、本発明のある特定の実施態様を参照しながら、本発明について記載・説
明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて
、手順および方法についての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または加
入を行うことが可能であることは理解できよう。例えば、何らかの適応症に関し
て上記で示した本発明の化合物による治療を受ける哺乳動物での応答に変動があ
るために、本明細書で上述の特定の用量以外の有効な用量が適用される場合があ
る。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物また
は医薬用担体の有無ならびに使用される投与製剤および投与形態の種類に応じて
変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動や差異は、本発
明の目的および実施により想到されるものである。従って、本発明は、添付の特
許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当
な限り広く解釈されるものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION       [0001]     (Technical field)     (Background technology)   Chemokines are released by a very wide variety of cells and are responsible for macrophages, T cells,
Is a chemotactic cytokine that attracts eosinophils, basophils and neutrophils to sites of inflammation
(Review: Schall,Cytokine,Three, 165-183 (1991) and Murphy,Rev.Immun.,12,
 593-633 (1994)). There are two types of chemokines: CXC (α) and CC (β) Because the first two cysteines are separated by one amino acid
(C-X-C) or adjacent (C-C). Inter
-Leukin-8 (IL-8), neutrophil activating protein-2 (NAP-2) and mela
Α-chemokines such as normal growth stimulating activity protein (MGSA) are mainly popular
Chemotaxis to spheres, whereas RANTES, MIP-1α, MIP-1
β, monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 and
Β-chemokines such as taxin (eotaxin) are used in macrophages, eosinophils and Chemotactic for baseballs (Deng et al.,Nature,381, 661-666 (1996)).       [0002]   Chemokines are G protein-coupled-7 transmembrane domains called "chemokine receptors"
It belongs to proteins (G-protein-coupled seven-transmembrane-domain proteins) Binds to specific cell surface receptors (Review: Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-
165 (1994)). Upon binding to the cognate ligand, the chemokine receptor becomes associated trimeric G
Converts to intracellular signals via proteins, resulting in a rapid rise in intracellular calcium concentration
I do. CCR-1 (or “CKR-1” or “CC-CKR-1”) [MI
P-1α, MIP-1β, MCP-3, RANTES] (Ben-Barruch, et al.,
J. Biol. Chem.,270, 22123-22128 (1995); Beote, et al.,Cell,72, 415-425
 (1993)); CCR-2A and CCR-2B (or "CKR-2A" / "C KR-2A ”or“ CC-CKR-2A ”/“ CC-CKR-2A ”) [MC
P-1, MCP-3, MCP-4]; CCR-3 (or “CKR-3” or
“CC-CKR-3”) [eotaxin, RANTES, MCP-3] (Combad
iere et al.,J. Biol. Chem.,270, 16491-16494 (1995)); CCR-4 (or
“CKR-4” or “CC-CKR-4”) [MIP-1α, RANTES,
MCP-1] (Power et al.,J. Biol. Chem.,270, 19495-19500 (1995)); C CR-5 (or “CKR-5” or “CC-CKR-5”) [MIP-1α
, RANTES, MIP-1β] (Sanson et al.,Biochemistry,35, 3362-33
67 (1996)); and Duffy blood group antigen [RANTES, MCP-1] (Cha
udhun et al.,J. Biol. Chem.,269, 7835-7838 (1994)) Types of human chemokine receptors that bind or respond to β-chemokines having
That's it. β-chemokines include eotaxin, MIP (“macrophage inflammatory protein”).
)), MCP ("monocyte chemoattractant protein") and RANTES ("
Regulation, normal T cell expression, secretion (regulation-upon-activation, normal T exp
ressed and secreted) ”).       [0003]   CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR
Chemokine receptors such as C-4, CCR-5, CXCR-3, CXCR-4,
Inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases, such as breath and allergic diseases,
Important mediation of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and atherosclerosis
It is suggested that the substance is present. Therefore, drugs that modulate chemokine receptors
Is considered useful in such disorders and diseases.       [0004]   A retrovirus called the human immunodeficiency virus (HIV-1) is a component of the immune system.
Progressive destruction (acquired immunodeficiency syndrome; AIDS) and central and peripheral nervous system
It is a pathogen of complex diseases such as degeneration. This virus used to be LAV, HTL
Known as V-III or ARV.       [0005]   Soluble CD4 protein and synthetic derivatives (Smith et al., Science, 238, 1704-170
7 (1987)), dextran sulfate, Direct Yellow 50 and
And Evans Blue dyes, as well as certain azo dyes (rice
Certain compounds, such as U.S. Pat. No. 5,468,469, inhibit HIV replication.
Are shown. Some of these antiviral drugs include gp, an outer coat protein of HIV.
120 by blocking its binding to the CD4 glycoprotein of its target cell.
Some are known to be used.       [0006]   For HIV-1 to enter target cells, cell surface CD4 and another host cell complement are required.
Factors are required. Fusins are suitable for growing in transformed T cells. It has been identified as a cofactor required for infection by the corresponding virus. However
However, Fusin is considered to be an important pathogenic HIV strain in vivo It does not promote the invasion of protophagocytic virus. Recently, human immunodeficiency
In order for virus to efficiently enter target cells, chemokine receptors CCR-5 and
And CXCR-4 as well as the major receptor CD4.
Levy, ENG GBN.Engl.J.Med.,335(20), 1528-1530 (November 14, 1996)). Major Prolific Food
A major cofactor for the envelope glycoprotein-mediated entry of cellular HIV-1 strains is
, Β-chemokines against RANTES, MIP-1α and MIP-1β
The receptor is CCR5 (Deng et al.,Nature,381, 661-666 (1996)).
HIV, via the region of the cellular envelope protein gp120, CD on the cell
Attach to molecules. The CD-4 binding site on gp120 of HIV is
By interacting with four molecules and undergoing a conformational change, CCR5 and / or C
It is believed that it will be able to bind to other cell surface receptors such as XCR-4
. This brings the virus envelope closer to the cell surface and the virus envelope
Interaction between gp41 on the rope and the fusion region on the cell surface, fusion with the cell membrane,
In addition, the virus nucleus can enter the cell. β-chemokine ligands
Prevent HIV-1 from fusing with cells (Dragic
 et al.,Nature,381, 667-673 (1996)). Furthermore, gp120 and soluble CD4
Complex specifically interacts with CCR-5 and is a natural CCR-5 ligand.
Have been shown to inhibit the binding of MIP-1α and MIP-1β (Wu e
t al.,Nature,384, 179-183 (1996); Trkola et al.,Nature,384, 184-187
(1996)).       [0007]   Suddenly does not work as a co-receptor for HIV-1 in vitro Humans that are homozygous for the mutant CCR-5 receptor usually develop HIV-1 infection.
Are abnormally resistant to the disease and the presence of this genetic variant is
Does not seem to beNature,382, 722-725 (1996)). Absence of CCR-5 Appears to be protected from HIV-1 infection (Nature,382, 668-6
69 (1996)). Other chemokine receptors may be used by some HIV-1 strains Or may be used in transmission routes other than sexual intercourse. Until today
Most HIV-1 isolates studied utilize CCR-5 or Fusin
However, some strains have both as well as related CCR-2B and CC
R-3 can be used as a coreceptor (Nature Medicine,Two(11), 12
40-1243 (1996)). Nevertheless, drugs that target chemokine receptors
It is unlikely to be affected by the genetic diversity of HIV-1 (Zhang et al.
 al.,Nature,383, 768 (1996)). Therefore, it has a normal chemokine receptor Drugs that can block chemokine receptors in humans prevent infection in healthy individuals
Should delay or stop the progression of the viral disease in infected patients
. By focusing on the cellular immune response of a host to HIV infection, all subtypes of HIV
It is possible to provide a better therapeutic agent for ip. The above results are
Prevention or treatment of HIV infection as well as AIDS
It shows that a feasible method for prevention or treatment is provided.       [0008]   Eotaxin, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1 and
And MCP-3 are known to bind to chemokine receptors.
I have. As described above, an inhibitor of HIV-1 replication present in the supernatant of CD8 + T cells
Is the β-chemokines RANTES, MIP-1α and MIP-1β
It is characterized as being. PCT Patent Publication WO 97/10211 and EP O Patent Publication EP 0 673 928 discloses that certain tachykinin antagonists include certain piperi
Gins are disclosed.       [0009]     (Disclosure of the Invention)   The present invention relates to a modulator of chemokine receptor activity, comprising asthma and allergic disease.
Certain inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases, such as
In the prevention or treatment of autoimmune diseases such as equine and atherosclerosis
It relates to useful compounds. The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising these compounds.
The compounds and compounds for the prevention or treatment of diseases involving chemokine receptors
And the use of the composition.       [0010]   The invention further inhibits entry of human immunodeficiency virus (HIV) into target cells.
Prevention of HIV infection, treatment of HIV infection, resulting acquired
Compounds useful in the prevention and / or treatment of immunodeficiency syndrome (AIDS)
It is also about. The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising said compound, and A
Compounds of the invention for the prevention and treatment of viral infections by IDS and HIV
And how to use other drugs.       [0011]     (Best Mode for Carrying Out the Invention)   The present invention relates to compounds of formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof.
It relates to the individual diastereomers of the compound.       [0012]     Embedded image       [0013] Where:   R1Is -XR8X is   (1) -CH2−,   (2) -CH2CH2−,   (3) -CH2CH2CH2−,   (4) -CH (C1-6Alkyl)-,   (5) -CO-,   (6) -SO2−,   (7) -CONH2− And   (8) -CONH (C1-6Alkyl)- Selected from the group consisting of: R8Is   Phenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl, dihydronaphthyl, tetra
Hydronaphthyl, octahydronaphthyl, C1-6Alkyl, C5-8Cycloa
Selected from alkyl, cyclohexenyl, adamantyl and heteroaryl;
They can be unsubstituted or substituted; in which case the substituents are independently     (A) a hydroxyl group,     (B) C1-3Alkyl,     (C) -OC1-3Alkyl,     (D) halogen,     (E) trifluoromethyl,     (F) phenyl,     (G) -CO2(C1-6Alkyl) and     (H) -CONH2 Selected from;   R2Is       [0014]     Embedded imageSelected from the group consisting of:       [0015]   R5Is   (1) -NR6CO-OR7(R6Is hydrogen, C1-6Alkyl or C1- 6 Alkyl-C5-6R is cycloalkyl;7Is C1-6Alkyl, C5- 6 Cycloalkyl, benzyl or phenyl; are they unsubstituted
Halogen, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy or trifluoromethyl
),   (2) -phenyl (unsubstituted or halogen, C1-3Alkyl, C1 -3 Substituted with alkoxy or trifluoromethyl),   (3) -C1-6Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen, C1 -3 Alkyl, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl
),   (4) -OC1-6Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen,
C1-3Alkyl, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl
ing),   (5) -C1-4Alkyl-OC1-4Alkyl-phenyl (unsubstituted
Or halogen, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy or trifluoro
Substituted with methyl)),   (6)-hydrogen,   (7) -C1-6Alkyl,   (8) -OH,   (9) -CO2(C1-6Alkyl) and   (10) -CO-NR6− (C0-3Alkyl) -R7 Selected from;       [0016]   R3Is   Phenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl, dihydronaphthyl, tetra
Hydronaphthyl, octahydronaphthyl, C1-6Alkyl, C5-8Cycloa
Selected from alkyl, cyclohexenyl, adamantyl and heteroaryl;
They can be unsubstituted or substituted; in which case the substituents are independently     (A) a hydroxyl group,     (B) C1-3Alkyl,     (C) -OC1-3Alkyl,     (D) halogen,     (E) trifluoromethyl,     (F) phenyl,     (G) -CO2(C1-6Alkyl) and     (H) -CONH2 Selected from;       [0017]   R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4gAnd R4hIs German
Standing,   (1) hydrogen and   (2) C1-6Alkyl Selected from the group consisting of:   m is an integer selected from 0, 1 and 2; n is selected from 0, 1 and 2
The sum of m + n is 1, 2, 3, or 4;   x is an integer selected from 0, 1, 2 and 3;   y is an integer selected from 0, 1 and 2.       [0018]   Preferred compounds of the present invention include compounds of formula Ia:
There are acceptable salts and their individual diastereomers.       [0019]     Embedded image   Where:   R1, R2And R3Is as defined above.       [0020]   Preferred compounds of the present invention include compounds of formula Ib below and their pharmaceutically
There are acceptable salts and their individual diastereomers.       [0021]     Embedded image      [0022] Where:   R1Is -XR8X is   (1) -CH2−,   (2) -CH2CH2−,   (3) -CH (C1-6Alkyl)-,   (4) -CO-,   (5) -SO2−,   (6) -CONH2− And   (7) -CONH (C1-6Alkyl)- Selected from the group consisting of: R8Is   Phenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl, dihydronaphthyl, tetra
Hydronaphthyl, octahydronaphthyl, C1-6Alkyl, C5-8Cycloa
Selected from alkyl, cyclohexenyl, adamantyl and heteroaryl;
They can be unsubstituted or substituted; in which case the substituents are independently     (A) a hydroxyl group,     (B) C1-3Alkyl,     (C) -OC1-3Alkyl,     (D) halogen,     (E) trifluoromethyl,     (F) phenyl,     (G) -CO2(C1-6Alkyl) and     (H) -CONH2 Selected from;   R2Is       [0023]     Embedded image Selected from the group consisting of:       [0024]   R5Is   (1) -NR6CO-OR7(R6Is hydrogen, C1-6Alkyl or C1- 6 Alkyl-C5-6R is cycloalkyl;7Is C1-6Alkyl, C5- 6 Cycloalkyl, benzyl or phenyl; are they unsubstituted
Halogen, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy or trifluoromethyl
),   (2) -phenyl (unsubstituted or halogen, C1-3Alkyl, C1 -3 Substituted with alkoxy or trifluoromethyl),   (3) -C1-6Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen, C1 -3 Alkyl, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl
),   (4)-hydrogen,   (5) -C1-6Alkyl,   (6) -OH,   (7) -CO2(C1-6Alkyl) and   (8) -CO-NR6− (C0-3Alkyl) -R7 Selected from;       [0025]   R3Is   Phenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl, dihydronaphthyl, tetra
Hydronaphthyl, octahydronaphthyl, C1-6Alkyl, C5-8Cycloa
Selected from alkyl, cyclohexenyl, adamantyl and heteroaryl;
They can be unsubstituted or substituted; in which case the substituents are independently     (A) a hydroxyl group,     (B) C1-3Alkyl,     (C) -OC1-3Alkyl,     (D) halogen,     (E) trifluoromethyl,     (F) phenyl,     (G) -CO2(C1-6Alkyl) and     (H) -CONH2 Is selected from       [0026]   More preferred compounds of the present invention include Formula Ic:       [0027]     Embedded image       [0028] Where:   R1Is -XR8X is   (1) -CH2− And   (2) -CO- Selected from the group consisting of: R8Is   Cyclohexyl, cyclopentyl, naphthyl, unsubstituted phenyl or substituted
Substituents on phenyl are selected from halogen and methyl
;       [0029]   R5Is   (1) -phenyl (unsubstituted or halogen, C1-3Alkyl, C1 -3 Substituted with alkoxy or trifluoromethyl) and   (2) -C1-6Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen, C1 -3 Alkyl, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl
) Is selected from       [0030]   Highly preferred compounds of the invention include the following formula Id:       [0031]     Embedded image       [0032] Where:   R5Is   (1) -phenyl (unsubstituted or halogen, C1-3Alkyl, C1 -3 Substituted with alkoxy or trifluoromethyl) and   (2) -C3-4Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen, C1 -3 Alkyl, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl
) Is selected from       [0033]   In the present invention, R1Is -XR8X is   (1) -CH2−,   (2) -CH2CH2−,   (3) -CH (C1-6Alkyl)-,   (4) -CO-,   (5) -SO2−,   (6) -CONH2− And   (7) -CONH (C1-6Alkyl)- Selected from the group consisting of: R8But,   Phenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl, dihydronaphthyl, tetra
Hydronaphthyl, octahydronaphthyl, C1-6Alkyl, C5-8Cycloa
Selected from alkyl, cyclohexenyl, adamantyl and heteroaryl;
They can be unsubstituted or substituted; in which case the substituents are independently     (A) a hydroxyl group,     (B) C1-3Alkyl,     (C) -OC1-3Alkyl,     (D) halogen,     (E) trifluoromethyl,     (F) phenyl,     (G) -CO2(C1-6Alkyl) and     (H) -CONH2 It is preferred to be selected from       [0034]   In the present invention, R1Is -XR8X is   (1) -CH2− And   (2) -CO- Selected from the group consisting of: R8But,   Phenyl, naphthyl, C1-6Alkyl, cyclohexyl, cyclopentyl,
Pyridyl, quinolyl, thiophenyl, indolyl, benzoxazolyl and
Selected from benzothiazolyl; they may be unsubstituted or substituted
In which case the substituents are independently     (A) chlorine,     (B) fluorine,     (C) -O-CH3,     (D) -CH3,     (E) trifluoromethyl,     (F) -CO2CH3and     (H) -CONH2 More preferably, it is selected from       [0035]   In the present invention, R1But   (1) -CH2-Phenyl,   (2) -CO-phenyl,   (3) -CH2-(2-chlorophenyl),   (4) -CO- (2-chlorophenyl),   (5) -CH2-(2-naphthyl),   (6) -CO- (2-naphthyl),   (7) -CH2-Cyclopentyl,   (8) -CO-cyclopentyl,   (9) -CH2-Cyclohexyl and   (8) -CO-cyclohexyl Very preferably, it is selected from the group consisting of       [0036]   In the present invention, R1But   (1) -CH2-Cyclopentyl,   (2) -CO-cyclopentyl,   (3) -CH2-Cyclohexyl and   (4) -CO-cyclohexyl Most preferably, it is selected from the group consisting of:       [0037]   In the present invention,   R2But       [0038]     Embedded image Selected from the group consisting of:       [0039]   R5But,   (1) -NR6CO-OR7(R6Is hydrogen, C1-6Alkyl or C1- 6 Alkyl-C5-6R is cycloalkyl;7Is C1-6Alkyl, C5- 6 Cycloalkyl, benzyl or phenyl; are they unsubstituted
Halogen, CF3, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy or trifluoro
Substituted with methyl)),   (2) -phenyl (unsubstituted or halogen, CF3, C1-3Archi
Le, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl),   (3) -C1-6Alkyl,   (4) -C1-6Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen, CF 3 , C1-3Alkyl, C1-3Substitute with alkoxy or trifluoromethyl
Has been),   (5) -CO2(C1-6Alkyl) and   (6) -CO-NR6− (C0-3Alkyl) -R7 It is preferred to be selected from       [0040]   In the present invention,   R2But       [0041]     Embedded image Selected from the group consisting of:       [0042]   R5But,   (1) -NR6CO-OR7(R6Is hydrogen, C1-6Alkyl or C1- 6 Alkyl-C5-6R is cycloalkyl;7Is C1-6Alkyl, C5- 6 Cycloalkyl, benzyl or phenyl; are they unsubstituted
Halogen, CF3, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy or trifluoro
Substituted with methyl)),   (2) -phenyl (unsubstituted or halogen, CF3, C1-3Archi
Le, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl),   (3) -C1-6Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen, CF 3 , C1-3Alkyl, C1-3Substitute with alkoxy or trifluoromethyl
Has been) and   (4) -CO-NR6− (C0-3Alkyl) -R7 More preferably, it is selected from       [0043]   In the present invention,   R2But       [0044]     Embedded image Selected from the group consisting of:       [0045]   R5But,   (1) -phenyl (unsubstituted or halogen, CF3, C1-3Archi
Le, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl) and   (2) -C1-6Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen, CF 3 , C1-3Alkyl, C1-3Substitute with alkoxy or trifluoromethyl
Has been) More preferably, it is selected from       [0046]   In the present invention,   R2But       [0047]     Embedded image Selected from the group consisting of:       [0048]   R5But,   (1) -phenyl (unsubstituted or halogen, C1-3Alkyl, C1 -3 Substituted with alkoxy or trifluoromethyl) and   (2) -C3-4Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen, C1 -3 Alkyl, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl
) More preferably, it is selected from       [0049]   In the present invention,   R2But       [0050]     Embedded image It is highly preferred that       [0051]   In the present invention, R3But,   Phenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl, dihydronaphthyl, tetra
Hydronaphthyl, octahydronaphthyl, C1-6Alkyl, C5-8Cycloa
Selected from alkyl, cyclohexenyl, adamantyl and thienyl; those
May be unsubstituted or substituted; in which case the substituents are independently     (A) a hydroxyl group,     (B) C1-3Alkyl,     (C) -OC1-3Alkyl,     (D) halogen,     (E) trifluoromethyl,     (F) phenyl,     (G) -CO2(C1-6Alkyl) and     (H) -CONH2 It is preferred to be selected from       [0052]   In the present invention, R3Is phenyl or thienyl; they are unsubstituted
May be present or substituted; in which case the substituents are independently     (A) chlorine,     (B) fluorine,     (C) bromine,     (D) trifluoromethyl and     (E) -O-CH3 More preferably, it is selected from       [0053]   In the present invention, R3Is most preferably phenyl or thienyl
.       [0054]   In the present invention, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4 g And R4hAre independent,   (1) hydrogen and   (2) C1-6Alkyl Is preferably selected from the group consisting of:       [0055]   In the present invention, R4a, R4b, R4c, R4e, R4f, R4gand
R4hAre each hydrogen; R4dBut   (1) hydrogen and   (2) CH3 More preferably, it is selected from the group consisting of       [0056]   In the present invention, R4a, R4b, R4c, R4e, R4f, R4gand
R4hIs most preferably each hydrogen.       [0057]   In the present invention, R4dBut   (1) hydrogen and   (2) CH3 Most preferably, it is selected from the group consisting of:       [0058]   In the present invention, it is preferable that m is 1 and n is 1.       [0059]   In the present invention, x is preferably 1.       [0060]   In the present invention, y is preferably 0.       [0061]   The compounds of the present invention have the formula2And R3A ring connecting portion of a substituent having
Having an asymmetric center. Different asymmetric centers may exist depending on the nature of the various substituents on the molecule
In some cases. Such asymmetric centers independently form two optical isomers,
Optical isomers and dia as pure and partially or purified compounds
All stereomers are intended to be included in the scope of the present invention. Most preferred of the present invention
The relative configuration of the new compound is the trans configuration as shown below.       [0062]     Embedded image      [0063]   The independent synthesis of these diastereomers or their chromatographic separation
Appropriate modifications to the methods disclosed herein may be followed in a manner known in the art.
Can be done. Their absolute stereochemistry depends on the crystal product or
X-ray analysis of a crystalline intermediate derivatized with a reagent having an asymmetric center whose absolute configuration is already known
It can be determined by crystal analysis.       [0064]   As will be apparent to those skilled in the art, the term halogen as used herein refers to a salt
It shall contain sulfur, fluorine, bromine and iodine. Similarly, C1-6Alkyl
C as if1-6Refers to a group having 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms
From the definition of1-6Alkyl is specifically methyl, ethyl,
Contains propyl, butyl, pentyl, hexyl and cyclohexyl
. As used herein, the term "heteroaryl" refers to benzimidazolyl
, Benzofuranyl, benzoxazolyl, furanyl, imidazolyl, indolyl
, Isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyra
Zinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, quinolyl, tetrazoli
Containing the radicals thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl and triazolyl
Shall be.       [0065]   Examples of the present invention include the examples and the use of the compounds disclosed herein.       [0066]   Specific compounds included in the present invention are selected from the group consisting of the following compounds
And pharmaceutically acceptable salts of the compounds and individual dia
There are stereomers.       [0067]     Embedded image       [0068]     Embedded image      [0069]     Embedded image      [0070]     Embedded image      [0071]     Embedded image      [0072]     Embedded image      [0073]     Embedded image      [0074]     Embedded image      [0075]     Embedded image      [0076]     Embedded image      [0077]     Embedded image      [0078]     Embedded image      [0079]     Embedded image      [0080]     Embedded image      [0081]     Embedded image      [0082]     Embedded image      [0083]     Embedded image      [0084]     Embedded image      [0085]     Embedded image      [0086]     Embedded image      [0087]     Embedded image      [0088]     Embedded image      [0089]     Embedded image      [0090]     Embedded image      [0091]     Embedded image      [0092]     Embedded image      [0093]     Embedded image      [0094]     Embedded image      [0095]     Embedded image      [0096]     Embedded image      [0097]     Embedded image      [0098]     Embedded image      [0099]     Embedded image      [0100]     Embedded image      [0101]     Embedded image      [0102]     Embedded image      [0103]     Embedded image      [0104]     Embedded image      [0105]     Embedded image      [0106]     Embedded image      [0107]     Embedded image      [0108]     Embedded image      [0109]     Embedded image      [0110]     Embedded image      [0111]     Embedded image      [0112]   The compounds of the invention may be used in patients requiring modulation of chemokine receptor activity.
Wherein the method comprises the step of administering an effective amount of the compound.
It is for.       [0113]   The present invention relates to the spiro-substituted azacyclolation as a chemokine receptor activity modulator.
Concerning the use of the compound. Specifically, these compounds include CCR-1, CCR-2, CC
R-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3
And / or useful as modulators of chemokines such as CXCR-4.       [0114]   The usefulness of the compound according to the present invention as a chemokine receptor activity modulator is
Van Riper et al.,J.Exp.Med.,177, 851-856 (1993)) Assays for CCR-1 and / or CCR-5 binding as well as
(Dugherty et al.,J.Exp.Med.,183, 2349-2354 (1996)) Assays for CCR-2 and / or CCR-3 binding as disclosed
It can be indicated by a method known in the art such as (a). Emit target receptor
The resulting cell line will naturally express the receptor, such as EOL-3 or THP-1
Cells or recombination of CHO, RBL-2H3, HEK-293, etc.
There are cells that have been engineered to express the body. For example, CCR3 transfect
The AML 14.3D10 cell line was approved by the ATCC on April 5, 1996.
No. CRL-12079 (American Type Culture Coll.)
Section, Rockville, Maryland). Inhibition of the spread of HIV infection in cells The usefulness of the compounds according to the invention as medicaments is described by Nunberg et al.,J. Virology ,65(9), 4887-4892 (1991)). It can be indicated by methods known in the art.       [0115]   In particular, the compounds of the following examples demonstrate CCR-5 receptor in the assays described above.
Has the activity of binding to either the body or the CCR-3 receptor, and has an IC50Is
It was less than about 10 μM. Such results could be attributed to modulators of chemokine receptor activity.
And shows the intrinsic activity of the compound in use.       [0116]   Mammalian chemokine receptors are associated with eosinophils and / or in mammals such as humans.
Or provide a target in interfering with or promoting lymphocyte function. Chemokine
Compounds that inhibit or promote receptor function include eosinophils and / or
Or it is particularly useful for regulating the function of lymphocytes. Therefore, the present invention relates to asthma and
A wide variety of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases, such as
Prevention of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and atherosclerosis
And / or compounds useful in therapy.       [0117]   For example, one or more mammalian chemokine receptors (eg, human chemokine receptors)
By administering a compound of the present invention that inhibits the function of
Can be prevented). As a result, leukocyte migration, chemotaxis,
, Enzymes, histamines) or one or more inflammatory processes such as inflammatory mediator release.
Can be inhibited according to the present invention.       [0118]   Similarly, one or more functions of a mammalian chemokine receptor (eg, a human chemokine)
By administering the compound of the present invention which promotes leukocyte migration, leukocyte migration, chemotaxis, and elimination action (
Inflammatory responses such as the release of inflammatory mediators or enzymes
Intense (induced or accelerated), resulting in a good stimulation of the inflammatory process. For example
It can aggregate eosinophils to fight parasite infections.       [0119]   In addition to primates such as humans, various other mammals are treated according to the methods of the present invention.
Can be For example, cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, guinea pigs
, Rats or other cattle, sheep, horses, dogs, cats, rodents, etc.
Or mammals such as, but not limited to, rodents.
Can be. However, the method is not compatible with other animal species such as birds (eg, chickens).
Can also be done.       [0120]   Treating diseases and conditions associated with inflammation and infection using the methods of the invention
be able to. In a preferred embodiment, the disease or condition is eosinophils and / or
Or diseases or conditions that modulate the inflammatory response by inhibiting or promoting the action of lymphocytes
It is a state.       [0121]   In humans and other animal species that can be treated with inhibitors of chemokine receptor function
Diseases or conditions include asthma, allergic rhinitis, irritable lung disease, irritable pneumonia,
Eosinophilic pneumonia (eg, Löfler syndrome, chronic eosinophilic pneumonia), late-onset hypersensitivity, interstitial
Pulmonary disease (ILD) (eg, idiopathic pulmonary fibrosis or rheumatoid arthritis, systemic erythematous
Lupus, ankylosing spondylitis, systemic sclerosis, Sjogren's syndrome, polymyositis or skin
Inflammatory or allergic diseases such as respiratory allergic diseases such as ILD related to dermatomyositis
Lugious diseases and conditions; systemic anaphylaxis or hypersensitivity response, drug
Rugi (eg for penicillins, cephalosporins), insect sting alleles
Ghee; rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, severe
Autoimmune diseases such as myasthenia gravis, juvenile diabetes; glomerulonephritis, autoimmune thyroid
Inflammation, Behcet's disease; transfer of allograft rejection or graft-versus-host disease
Plant rejection (eg, transplantation); inflammatory bowel such as Crohn's disease and ulcerative colitis
Disease; spondyloarthropathy; scleroderma; psoriasis (including T-cell mediated psoriasis) and dermatitis, eczema
Inflammatory skin diseases such as, atopic dermatitis, allergic contact dermatitis, urticaria;
Vasculitis (eg, necrotizing, cutaneous and irritable vasculitis); eosinophilic myositis, eosinophilic
Fasciitis; including, but not limited to, cancer with leukocyte infiltration of the skin or organs
It is not something to be done. Reperfusion injury, atherosclerosis, certain hematological malignancies,
Cytokine-induced toxicity (eg, septic shock, endotoxin shock), frequent
To treat other diseases or conditions that should block the inflammatory response, such as myositis or dermatomyositis
Can be.       [0122]   A human or other animal that can be treated with a chemokine-donor enhancer of function.
Diseases or conditions in products include patients with immunodeficiency syndrome such as AIDS,
Radiation therapy, chemotherapy, autoimmune disease therapy or other pharmacotherapy (
Eg, immunosuppression in patients receiving corticosteroid therapy; receptors
Immunosuppression due to congenital dysfunction and other causes; and nematodes (Ascaris);
Disease, pinworm disease, ascariasis, duodenal worm disease, nematode disease, trichinellosis, filariasis);
Insects (liver fluke) (Schistosomes, Liver fluke), Tapeworms (tapeworms) (Hymenopterasis, Hookless tapeworms)
Disease, cysticercosis); visceral parasites, visceral larva migrans (eg, small roundworm), eosinophilic gastroenteritis (
Examples: Anisaki spp., Phocanema ssp.), Cutaneous larva migrans (Ancylostrona brazili)
(such as, but not limited to, parasite infections such as ense, Ancylostoma caninum) (But not limited to) infectious diseases such as parasites
There is no.       [0123]   Accordingly, the compounds of the present invention can be used in a wide variety of inflammatory and immunoregulatory disorders and
Useful in the prevention and treatment of disease.       [0124]   In another aspect, the present invention provides for the use of CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-1
CR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3 and CXC
Evaluate candidate agonists or antagonists of chemokine receptors such as R-4
be able to. Accordingly, the present invention relates to compounds that modulate chemokine receptor activity.
Use of these compounds in the preparation and execution of
Things. For example, the compounds of the present invention provide an excellent solution for more potent compounds.
It is useful for isolating receptor mutants that are cleaning means. further,
Compounds of the present invention may have other compounds that bind to the chemokine receptor, for example, by competitive inhibition.
It is useful for confirming or determining the site that binds to. The compounds of the present invention also include
CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-
4, characteristics of chemokine receptors such as CCR-5, CXCR-3 and CXCR-4
It is useful in evaluating candidate agents for heteromodulators. Recognized in the industry
Thus, non-peptide systems with high affinity for these receptors (for metabolism)
In the absence of the compound (of tolerance), specific agonists of the chemokine receptor and
Antagonists could not be fully evaluated. Therefore, the compounds of the present invention
A commercial product sold for such a purpose.       [0125]   The present invention further provides for modulating chemokine receptor activity in humans and animals.
A method for the manufacture of a medicament, comprising a compound of the invention and a pharmaceutical carrier or diluent
And a method comprising the step of combining       [0126]   The invention further relates to retroviruses, in particular human immunodeficiency virus (HIV).
Prevention or treatment of infections and treatment of consequent pathological conditions such as AIDS
It also relates to the use of the compounds in therapy and delay of onset. AIDS
For treatment or prevention or treatment of HIV infection, both symptomatic and asymptomatic
AIDS, ARC (AIDS-related complications) and HIV
It is defined to include the treatment of a wide range of HIV-infected conditions of potential exposure,
, But is not limited thereto. For example, the compounds of the present invention can be used
For transplantation, fluid exchange, biting, accidental needle puncture, or patient blood during surgery
HI after a suspected HIV exposure event
Useful in treating infections with V.       [0127]   In a preferred embodiment of the present invention, CCR-5 and / or CXCR-
A method that inhibits the binding of human immunodeficiency virus to chemokine receptors such as 4
The compounds of the present invention can be used in this method,
Contacting a target cell with an amount of the compound useful for inhibiting binding to a receptor
There is a stage.       [0128]   Patients treated in the above manner may be used in mammals where modulation of chemokine receptor activity is desired.
An animal, preferably a human (male or female). As used herein, "adjustment
"Includes antagonism, agonism, partial antagonism and / or partial agonism.
The term “therapeutically effective amount” is used by researchers, veterinarians, physicians, and other clinical personnel.
Elicit the physiological or medical response of the desired tissue, system, animal or human
Means the amount of the compound in question.       [0129]   As used herein, the term "composition" refers to a composition that contains a given ingredient in a given amount.
, And by directly or indirectly combining specified components in specified amounts
Including those obtained. "Pharmaceutically acceptable" refers to a carrier, diluent,
Or the excipient is compatible with the other ingredients in the formulation and
Means that there must be no harm to the person.       [0130]   The term “administration” of a compound is defined as the compound of the present invention or a compound of the present invention.
Should be understood to mean giving the drug to those in need of treatment
It is.       [0131]   Modulates chemokine receptor activity, thereby causing asthma and allergic diseases, etc.
Inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases of rheumatoid arthritis and
To prevent and treat autoimmune diseases such as atherosclerosis and the aforementioned diseases
Combination therapies include compounds of the present invention and other compounds for which such uses are known.
A combination with a compound is given as an example.       [0132]   For example, in treating or preventing inflammation, opiate agonists, 5-lipoxygener
Lipoxygenase inhibitors such as zeinase inhibitors, cyclooxygenase-2 inhibitors, etc.
Cyclooxygenase inhibitors, interleukins such as interleukin-1 inhibitors
Ikin inhibitor, NMDA antagonist, nitric oxide inhibitor or nitric oxide synthesis inhibitor
Anti-inflammatory drugs such as drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs or cytokine-suppressing anti-inflammatory drugs
Or combination with analgesics such as acetaminophen, aspirin, kodien (
codiene), fentanyl, ibuprofen, indomethacin, ketorolac (ket
orolac), morphine, naproxen, phenacetin, piroxicam, steroids
Analgesics, sufentanyl, sunlindac, teni The compound of the present invention can be used in combination with a compound such as dap (tenidap). Wear. Similarly, the compounds of the present invention can be used as pain relievers; caffeine, H2Antagonists, shrimp
Enhancers such as chicon, aluminum hydroxide or magnesium hydroxide;
Rephrin, phenylpropanolamine, pseudophedrine
) Oxymetazoline, epinephrine, naphazoline, xylometazoline, propyl
Lehexedrin or levodesoxy-ephedri
ne) and other decongestants; codeine, hydrocodone, caramiphen, carbetapen
Antitussives such as tan or dextramethorphan; diuresis
Drugs; and can be given with sedative or non-sedating antihistamines
Wear.       [0133]   The present invention further provides a compound of the present invention and a compound useful in the prevention or treatment of AIDS.
The present invention also relates to combinations with the above drugs. For example, before exposure and / or
Is an effective amount of AIDS anti-will, known to those skilled in the art, either after exposure.
The compounds of the present invention may be administered in combination with drugs, immunomodulators, anti-infectives or vaccines.
Giving it an effect.[0134] Table 1: Antiviral drugs     [Table 1]       [0135]     [Table 2]      [0136]     [Table 3]      [0137]     [Table 4]      [0138]     [Table 5] [0139] Table 2 : Immunomodulator     [Table 6]      [0140]     [Table 7] [0141] Table 3 : Antiinfective     [Table 8] [0142] Table 4 : Other     [Table 9]       [0143]   A compound of the present invention and an antiviral, immunomodulatory, antiinfective or virus for AIDS.
The range of the combination with Kuching is not limited to the list in the above table,
In principle, any combination with any pharmaceutical composition useful for treating AIDS
It will be clear that it does.       [0144]   Preferred combinations are compounds of the present invention and inhibitors of HIV protease and
And / or simultaneously or alternately administering a non-nucleoside inhibitor of HIV reverse transcriptase
It is to do. The fourth component appropriately combined is AZT, 3TC, d
It is a nucleoside inhibitor of HIV reverse transcriptase such as dC or ddI. Combination
Preferred drugs for therapy include zidovudine, lamivudine, and stavudi
(Stavudine), Efavirenz (Efavirenz), Ritonavir (Ritonavir), Nelfinavir, Abacavir, Indinavir
navir), 141-W94 (4-amino-N-((2 syn, 3S) -2-hydro Xy-4-phenyl-3-((S) -tetrahydrofuran-3-yloxycal
Bonylamino) -butyl) -N-isobutyl-benzenesulfonamide), N-
(2 (R) -hydroxy-1 (S) -indanyl) -2 (R) -phenylmethyl
-4- (S) -hydroxy-5- (1- (4- (2-benzo [b] furanylmethyl)
) -2 (S) -N '(t-butylcarboxamide) -piperazinyl))-pen
Examples include tanamide and Delavirdine. Preferred HIV Rotase inhibitors are N- (2 (R) -hydroxy-1 (S) -indanyl)-
2 (R) -phenylmethyl-4- (S) -hydroxy-5- (1- (4- (3-
Pyridyl-methyl) -2 (S) -N '-(t-butylcarboxamide) -pipera
Dinyl))-pentanamide ethanolate, which is disclosed in U.S. Pat. No. 5,413,999.
It is indinavir synthesized according to No. Indinavir is usually taken 3 times a day for 8
It is administered in a dose of 00 mg. Other preferred HIV protease inhibitors include Nel
There are finavir and ritonavir. Preferred non-nucleoside HIV reverse transcriptase
Element inhibitors can be produced by the method disclosed in EP0582455.
(-) 6-chloro-4 (S) -cyclopropylethynyl-4 (S) -trifluoro
Romethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one and the like
There is. EPO 0484071 describes the production of ddC, ddI and AZT. It is also described. These combinations will determine the spread and extent of HIV infection
Can have an unexpected effect on limiting Preferred combinations with the compounds of the invention
(1) zidovudine and lamivudine; (2) stavudine and lamivudine; (
3) Efavirenz; (4) Ritonavir; (5) Nelfinavir; (6) Abaca
(7) Indinavir; (8) 141-W94; and (9) Delavirge
And so on. Preferred combinations with the compounds of the present invention further include (1)
Dinavir and efavirenz or (-) 6-chloro-4 (S) -cyclopropyl
Ruethynyl-4 (S) -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1
-Benzoxazin-2-one and optionally AZT and / or 3TC and
(2) indinavir and AZT and / or ddI and / or ddC;
Or any of ddI and / or ddC.       [0145]   In such combinations, the compound of the invention and the other active agent (s) are separately
Alternatively, they can be administered in combination. In addition, administration of one type of drug
Can be performed before, simultaneously with, or after administration of       [0146]   The compound of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, ICV).
, Intracisternal injection or infusion, subcutaneous injection or implant), inhalation spray administration,
Can be administered nasally, vaginally, rectally, sublingually or topically, alone
Or in combination, conventional non-toxic pharmaceutically acceptable suitable for each route of administration
It can be formulated in suitable unit dosage forms containing carriers, adjuvants and vehicles. mouse
In addition to the treatment of warm-blooded animals such as rats, horses, cows, sheep, dogs, cats and monkeys
The compounds of the present invention are effective for use in humans.       [0147]   Pharmaceutical compositions for administering the compounds of the present invention are conveniently presented in unit dosage form.
And can be prepared by any of the methods known in the pharmaceutical arts.
In each case, the active ingredient is combined with a carrier composed of one or more auxiliary ingredients.
There is a stage to tell. Pharmaceutical compositions usually include the active ingredient in a liquid carrier or finely divided solid.
Mix uniformly and thoroughly with the carrier or both, and if necessary, obtain the desired product
It is manufactured by molding into an agent. Pharmaceutical compositions include an active compound of interest for treating a disease.
It is contained in an amount sufficient to exert a desired effect on a process or a state. Honcho
As used in the textbook, the term "composition" contains a given component in a given amount
As well as by directly or indirectly combining certain components in certain amounts.
This includes things that can be done.       [0148]   Pharmaceutical compositions containing the active ingredient include, for example, tablets, troches, lozenges, aqueous
Oil-based suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules.
Oral syrup or elixir
You. Compositions for oral administration can be any of those known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions.
Such compositions may include sweetening agents, flavoring agents,
A pharmaceutical agent containing one or more agents selected from the group consisting of coloring agents and preservatives;
And a preparation having a good appearance and flavor. Tablets are good for tablet manufacturing
Contains the active ingredient in admixture with suitable non-toxic pharmaceutically acceptable excipients. these
Excipients include, for example, calcium carbonate, sodium carbonate, lactose,
Inert diluent such as lucium or sodium phosphate; corn starch or
Is a granulating and disintegrating agent such as alginic acid; starch, gelatin or acacia
Binders such as magnesium stearate, stearic acid or talc
There can be lubricants and the like. Tablets can be uncoated or
Coating can be applied by known methods to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract
To provide a sustained effect over a relatively long period of time
Can be. For example, glyceryl monostearate or glyceryl distearate
A time delay material such as a wire can be used. In addition, US Pat.
No. 6108, No. 4,166,452 and No. 4,265,874.
Can be applied to formulate osmotic therapeutic tablets for sustained release.
.       [0149]   Preparations for oral administration may contain active ingredients such as calcium carbonate and calcium phosphate.
Or hard gelatin capsules mixed with an inert solid diluent such as kaolin.
Or the active ingredient in water such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.
Can also be provided as a soft gelatin capsule mixed with an oil or oil medium
.       [0150]   Aqueous suspensions contain the active materials in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions.
No. Such excipients include sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose
Lulose, hydroxypropyl methylcellulose, sodium alginate, poly
Suspensions such as vinylpyrrolidone, tragacanth gum and acacia gum.
Dispersing or wetting agents include natural phosphatides, such as lecithin, or
Condensation of alkylene oxides such as loxyethylene stearate with fatty acids
Product or ethylene oxide such as heptadecaethyleneoxycetanol
Condensation products with long-chain aliphatic alcohols or polyoxyethylene sorbitol
Derived from ethylene oxide such as monooleate and fatty acids and hexitol
Product with a partial ester to be obtained, or for example, polyethylene sorbitan mono
Derived from ethylene oxide such as oleate and fatty acid and hexitol anhydride
There can be condensation products with the partial ester to be derived. In aqueous suspensions, for example, p-
One or more preservation such as ethyl or n-propyl ester of hydroxybenzoic acid
Agents, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, one or more such as sucrose or saccharin
Can be included.       [0151]   Oil suspensions include, for example, plant oils such as peanut oil, olive oil, sesame oil, or coconut oil.
Formulated by suspending the active ingredient in mineral oil, such as mineral oil or liquid paraffin
be able to. For oily suspensions, beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol
And the like. Add sweeteners and flavoring agents as described above.
On the contrary, a flavorful oral preparation can be obtained. These compositions contain ascorbi
It can be preserved by adding an antioxidant such as an acid.       [0152]   Dispersible powders and granules suitable for preparing an aqueous suspension by adding water
Mixing the active ingredient with dispersing or wetting agents, suspending agents and one or more preservatives.
. Examples of suitable dispersing or wetting agents and suspending agents include those described above.
. Other excipients, for example sweetening, flavoring and coloring agents, can also be present.
You.       [0153]   The pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. Oil phase
Vegetable oils such as olive oil or peanut oil or mineral oils such as liquid paraffin,
Alternatively, it can be a mixture thereof. Preferred emulsifiers include gum acacia
Or natural gums such as tragacanth gum; natural phos such as soy lecithin
Fatty acid and fatty acids such as sorbitan monooleate and no hexitol
Esters or partial esters derived from water
Ethylene oxide such as ethylene sorbitan monooleate and the above partial ester
There can be condensation products with Emulsions may additionally contain sweetening and flavoring agents.
You can also.       [0154]   Syrups and elixirs include, for example, glycerin, propylene glycol,
The preparation can be formulated with a sweetening agent such as sorbitol or sucrose. That's it
Such formulations may also contain a demulcent, a preservative, flavoring and coloring agents.
.       [0155]   The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleagenous suspension.
You. This suspension is prepared using a suitable dispersing or wetting agent and suspending agent as described above.
It can be formulated according to a known method. Sterile injectable preparations include, for example,
Non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as tandiol solution
It can also be a sterile injectable solution or suspension therein. Available acceptable charges
Bodies and solvents include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
In addition, sterile, fixed oils have conventionally been employed as a solvent or suspending medium.
In that regard, any type of fixed oil, such as synthetic mono- or diglycerides,
Can be used. In addition, fatty acids such as oleic acid can be used in the preparation of injectables.
Can be.       [0156]   The compounds of the present invention may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. So
Is a solid at room temperature but becomes liquid at rectal body temperature,
By mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that melts and releases the drug.
Can be used. Such materials include cocoa butter and polyethylene glyco.
Types.       [0157]   For topical use, creams, ointments, jellies, solutions or suspensions containing the compounds of the present invention
Liquid, etc. (For this method of administration, topical administration includes mouthwash and gargle.
I will).       [0158]   The pharmaceutical compositions and methods of the present invention further include those commonly used for treating the above-mentioned pathological conditions.
Other therapeutically active compounds, such as those described above, can be included.       [0159]   For the treatment or prevention of conditions that require chemokine receptor modulation, appropriate dose levels
Is usually about 0.01-500 mg / kg / day, which can be
Can be administered. Preferably, the dose level is between about 0.1 and about 250 mg / k
g / day, more preferably about 0.5 to about 100 mg / kg / day. Suitable
Suitable dose levels are about 0.01-250 mg / kg / day, about 0.05-100 mg
/ Kg / day, or about 0.1-50 mg / kg / day. This example
Within the box, the dose is 0.05-0.5, 0.5-5 or 5-50 mg / kg / day.
can do. For oral administration, tablets containing 1.0 to 1000 mg of active ingredient
, Especially 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0 active ingredients.
, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 3
00.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 9
Provided in the form of tablets containing 00.0 and 1000.0 mg for patients to be treated
The dose of is adjusted according to the symptoms. The compound is present 1 to 4 times per day, preferably
It can be administered once or twice daily.       [0160]   However, the specific dose level and frequency of administration for a particular patient will vary.
The activity of the specific compound used, the metabolic stability and the
Length of action, age, weight, general health, sex, diet, form of administration of compound
Condition and time, excretion rate, concomitant medications, severity of specific condition, host being treated
It is clear that it depends on various factors such as.       [0161]   Several methods for preparing the compounds of the present invention are illustrated in the following schemes and examples.
. Starting materials are prepared in a known manner or according to the illustrated method.
It is.       [0162]   Several methods for preparing the compounds of the present invention are illustrated in the following schemes and examples.
.       [0163]     Embedded image      [0164]   In certain methods, the compounds of the present invention can include a heterocycle I (X is, for example, bromine, iodine,
, Methanesulfonic acid group, p-toluenesulfonic acid group, trifluoromethanesulfo
Alkylation with a cyclic amine II under suitable conditions.
It is prepared by obtaining compound III (Scheme 1). Cyclic amine II is commercially available
Or can be produced using the methods described below.       [0165]   Alternatively, a heterocycle IV having a carbonyl group is combined with a cyclic amine II
And the intermediate imines or iminiums can be prepared under homogeneous conditions (eg,
Sodium cyanoborohydride, sodium borohydride or triacet hydride
Using sodium borohydride) or hydrogen and a heterogeneous catalyst (eg, para
Tertiary amine III by reduction in the presence of indium carbon or Raney nickel)
.       [0166]   In another embodiment of the present invention, a heterocycle V having an activated acyl side chain (X 'is
E.g. a chlorine or bromine atom or in the presence of a suitable carbodiimide
Hydroxybenzoto obtained by activating the corresponding carboxylic acid with HOBt
Liazole residue) with cyclic amine II to give the corresponding quaternary amide V
Obtain I (Scheme 1). Next, compound VI is converted to a suitable reducing agent (eg, diborane; borane).
THF solution; borane dimethyl sulfide; or lithium aluminum hydride
) To give the desired product VII.       [0167]     Embedded image      [0168]   According to the method shown in Scheme 2, the target compound is produced by another method. Alcow
VIII in the presence of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate
Under a zinc azide bis (pyridine) complex or diphenyl phosphoryl azi
Or hydrazoic acid to give azide IX. IX, for example hydrogen
And reduction with palladium on carbon, yields the primary amine X. The amine
Is double-alkylated with a bis-electrophile such as XIII under basic conditions to give
The desired chemokine receptor modulator XIV can be obtained. The bis-electrophile is X
From a substituted glutaric anhydride derivative, such as I, to the diol XII,
pyridine solution of p-toluenesulfonyl chloride or triphenyl
Double activation with a solution of sphine in acetonitrile gives XIII (X = Br or
Can be produced by obtaining OTs).       [0169]     Embedded image       [0170]   Compounds within the scope of the present invention having a 1,3,4-trisubstituted pyrrolidine skeleton
The production of is shown in Scheme 3 in detail. The procedure of Padwa et al. (Padwa et al.,J.Org.Ch em. , 1987,52235), TFA, titanium tetrafluoride / lithium fluoride or
Is a trans-silicon such as XV in the presence of a stoichiometric amount of an acid such as cesium fluoride.
The cinnamate was converted to N-benzyl-N-methoxymethyl-N- (trimethylsilyl)
By treating with methylamine (XVI), 3,4-transpyrrolidine XVI
I is preferentially obtained. When the procedure is carried out using cis-cinnamate as a raw material,
, 3,4-cispyrrolidine is preferentially produced. The ester XVII can be
Diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride or hydrogenated
Primary sodium by reduction with sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum.
This gives the alcohol XVIII. For example, Dess-Martin periodate (Dess-M
artin periodnane); DMSO and oxalyl chloride at low temperature
Ethylamine (Swelln oxidation); or use various chromium trioxide based reagents
Thus, oxidation to aldehyde XIX can be performed under various conditions (March J.
, "Advanced Organic Chemistry", 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp.
.1167-1171 (1992)). Next, performing reductive amination of cyclic amine II To obtain the diamine XX, which itself can be a chemokine receptor modulator. Alternative
The N-benzyl group is cleaved in a hydrogen atmosphere in the presence of 20% palladium carbon.
This gives the secondary amine XXI.       [0171]     Embedded image      [0172]   The 1-unsubstituted pyrrolidine XXI is further functionalized according to the method shown in Scheme 4.
can do. Perform reductive amination with a suitable aldehyde under standard conditions
This gives the tertiary amine XXII. Primary or secondary fat bonded to nitrogen
For moieties having group carbon, under standard conditions, a suitable halide, methanesulfur
Alkylation using sulfonic acid compounds, p-toluenesulfonic acid compounds, etc.
And N-alkylated pyrrolidine XXIII is obtained. Alternatively, secondary
XXI can be converted to, for example, an acid chloride or bromide, or a HOBt ester (precursor
Prepared by treating a carboxylic acid with a suitable carbodiimide in the presence of HOBt.
Activated esters such as), or acyl with symmetrical or mixed anhydrides
To give the amide XXIV. Good for neutralizing generated hydrogen chloride
XXI is exposed to alkyl or aryl sulfonyl chloride in the presence of a suitable base.
Exposure produces the sulfonamide XXV under standard conditions.       [0173]     Embedded image       [0174]   A gem substituent at the 3- or 4-position of pyrrolidine (or at both C3 and C4)
The compound having the above formula is produced by the method shown in Scheme 5. The procedure of Padua et al. (Pa
dwa et al.,J.Org.Chem., 1987,52, 235) according to TFA or titanium tetrafluoride.
Unsaturated aldehyde XXVI is reacted with reagent XVI in the presence of a stoichiometric amount of an acid such as tan.
By cycloaddition, pyrrolidine aldehyde XXVII is obtained. Standard
Reductive amination of cyclic amine II under conditions gives diamine XXVIII
It is debenzylated with a palladium-activated carbon catalyst under a hydrogen atmosphere.
The secondary pyrrolidine XXIX is obtained. Compound XXIX is similar to compound XXI
And further functionalized according to the chemistry detailed in Scheme 4.       [0175]     Embedded image       [0176]   The synthesis of one skeleton of a piperidine-based chemokine receptor modulator is shown in Scheme 6.
I have. Enolate formation of the 4-piperidone derivative XXX, followed by 2- [
N, N-bis (trifluoromethylsulfonyl) amino] -5-chloropyridine
Or by vinyl triflate formation using N-phenyltrifimide
Compound XXXI is obtained. Next, a palladium-catalyzed carbon dioxide in the presence of methanol
The alkylation gives the unsaturated ester XXXII. Copper catalyst for the species
Of arylmagnesium halide reagent in the presence of chlorotrimethylsilane and
By addition of the role followed by treatment with a suitable cyclic amine magnesium salt,
The amide XXXIII is obtained. Lithium aluminum hydride or borane ・ T
Reduction with HF gives the tertiary amine XXXIV, which is converted under standard conditions
To give the secondary piperidine XXXV. The compound is represented by the compound X in Scheme 4.
Alkylation, acylation or sulfone analogous to those described for XI
Become       [0177]     Embedded image       [0178]   Scheme for the synthesis of piperidine derivatives in which the 3- and 4-position substituents are different
It is shown in FIG. Ketoester XXXVI (commercially available 3-carbomethoxy-4-O)
Enolate formation of oxopiperidine and Boc anhydride) followed by 2-
[N, N-bis (trifluoromethylsulfonyl) amino] -5-chloropyridi
Addition of vinyl triflate XXXV
II is obtained. Palladium with suitable aryl stannates or boronates
The intervening coupling gives the unsaturated ester XXXVIII. Next,
Is treated with a suitable cyclic amine magnesium salt to give the amide XXXI
X is obtained, which is then combined with metallic magnesium in methanol and then in THF.
Reduction with an alane can provide the tertiary amine XL. Standard Removal of the Boc group under mild acidic conditions gave the secondary amine XLI, which was
Under the same conditions as described for compound XXI in Scheme 4       [0179]     Embedded image      [0180]   The cyclic amine II used in the above scheme is often commercially available or
Is manufactured by a number of procedures. For example, as shown in Scheme 8,
Nt-butoxycarbonyl-protected form of formic acid (4-piperidinecarboxylic acid)
Compound XLII is activated under standard conditions using, for example, carbodiimide.
, To the ester XLIII or amide XLIV. Alternatively, the acid XLI
I is converted to N-methyl-N-methoxyamide XLV, which is
React with reagents and organolithium reagents to form ketone XLVI. XLI
The Boc groups of II, XLIV and XLVI are removed under acidic conditions,
The secondary amines XLVII, XLVIII and XLIX are obtained.       [0181]     Embedded image       [0182]   Alternatively, CBZ-protected piperidine L can be converted to oxalyl chloride and then
Reaction with sodium chloride to give the corresponding acyl azide, which is then thermally converted
To give the isocyanate LI (Scheme 9). Compound LI
After treatment with coal ROH or amine RR'NH, respectively, carbamate LI
Form I or urea LIII. Each of them is converted to water in the presence of
Deprotection with hydrogen affords the secondary amine LIV or LV.       [0183]     Embedded image       [0184]   The carbamate LII is R =-(CH2)xCH2Having Cl (x = 1 to 3)
In the case, sodium hydride, lithium hexamethyldisilazide or potassium t-
Treatment with a suitable base, such as butoxide, induces cyclization to convert compound LVI
(Scheme 10). For other R groups, sodium hydride, lithium
Presence of a suitable base such as hexamethyldisilazide or potassium t-butoxide
Below, carbamate LII is converted to an alkylating agent R′X (R ′ = primary or secondary alkyl).
, Allyl, propargyl or benzyl; X = bromine, iodine, tosylate,
Treatment with mesylate or trifluoromethanesulfonate)
Obtain body LVII. A similar method can be performed for urea LIII. each
In some cases, removal of the CBZ protecting group under standard conditions results in the secondary amine L
VIII and LIX are obtained.       [0185]     Embedded image      [0186]   According to the method shown in Scheme 11, piperidine having a nitrogen functional group at C4 is further exposed.
Derivatized. For example, as in isocyanate LI, the ring nitrogen is protected by a CBZ group.
If protected, treat with tert-butyl alcohol in the presence of copper (I) chloride.
Thus, the Boc derivative LX is obtained. Selective deprotection of this compound
Affords the free amine LXI. The amine is converted to acid chloride, chloroformate, isoform
Acylation with cyanate or carbamyl chloride gives compound LXII
, LII or LIII are obtained. Alternatively, the amine LXI is an alkyl
Or sulfonamide L by sulfonation with arylsulfonyl chloride.
XIII is obtained. Under the conditions described above for the production of LVII from LII,
Compounds LXII and LXIII may be alkylated.       [0187]     Embedded image       [0188]   As shown in Scheme 12, elimination of the CBZ group under reducing conditions provides the desired
Of the secondary amines LIV, LXIV, LV and LXV are obtained.       [0189]     Embedded image      [0190]   After coupling the piperidine compound with the N1 substituent, the piperidine
Functionalization can also be performed. For example, as shown in Scheme 13, the CBZ derivative LX
Affords the secondary amine LXVI. Appropriate aldehyde part
Or a reductive amination with a ketone moiety (such as IV) to give piperidine L
XVII is obtained. Next, the Boc group was removed under acidic conditions to obtain a primary amino acid.
To obtain LXVIII. For the primary amine, the chemical reaction shown in Scheme 11
Functionalization is performed in the same manner. In some cases, using methods described in the literature,
In general, Ong et al.'S report (Ong, H.H. et al., Journal of Medicinal Chemistry
, 1983, 26, 981-986) and Chen et al. (Chen et al., US Pat. No. 716), a cyclic amine having a spiro ring functional group (compound
II) is obtained. For any of the compounds in these references, the chemokine receptor
It is not disclosed that it is a regulator.       [0191]     Embedded image      [0192]   Starting from substituted phenylhydrazine LXIX and aldehyde LXX,
According to the method described in No. 14, substituted spiro (indoline-3,4'-piperidine)
Derivatives can be produced. Fischer indole reaction and borohydride
After reduction of the intermediate imine with a mild reducing agent such as thorium, the indoline LXXI
With an electrophile such as an acyl chloride or a sulfonyl chloride
Can be Treatment with hydrogen or triiodide in the presence of palladium on carbon
Exposure to methylsilyl can cause compounds such as benzyloxycarbonyl
The protective group on the product LXXII is removed to give the deprotected substituted spiro (indoline-3,4
'-Piperidine) LXXIII.       [0193]     Embedded image      [0194]   Spiro (2,3-dihydrobenzothiophene-3,4'-piperidine) derivative
Is shown in Scheme 15. Piperidone LXXIV is converted to methylphenylsulfo
Reaction with a lithium salt of oxide gives the adduct LXXV. Base intervention
Elimination-rearrangement and cleavage with a base affords the aryl alcohol LXXVI
It is. Thiochloride in toluene in the presence of 2,6-lutidine as a proton scavenger
Nyl converts the alcohol to rearranged allyl chloride LXXVII. salt
By replacing 2-bromothiophenol with LXXVIII.
LXXIX was obtained and cyclized under radical conditions to give spiro (2,3-di
Hydrobenzothiophene-3,4'-piperidine) LXXX can be obtained.
. Then, under standard conditions such as trifluoroacetic acid, the t-butoxycarbonyl group is
Cleavage gives the desired spirocyclic compound LXXXI.       [0195]     Embedded image       [0196]   Spiro (2,3-dihydrobenzofuran-3,4 'by the method shown in Scheme 16
-Piperidine) derivatives are produced. Under basic conditions, mecloethamine hydrochloride (L
XXXIII) with the appropriately substituted ester of 2-fluorophenylacetic acid (LX
XXII) to give piperidine LXXXIV, which is converted to lithium hydride
Treated with a strong reducing agent such as luminium to give the corresponding 4- (hydroxymethyl)
Compound LXXXV is obtained. Cyclization with a base gave benzofuran LXXXVI,
Next, 1-chloroethyl chloroformate or another suitable N-demethylating agent is used.
Then, the desired intermediate LXXXVII is obtained by cleavage of the N-methyl group.       [0197]     Embedded image      [0198]   According to the method shown in Scheme 17, spiro (2-oxo-1,2,3,4-tetra
Lahydroquinoline-4,4'-piperidine) and spiro (1-oxo-1,2).
, 3,4-tetrahydroisoquinoline-4,4'-piperidine).
Spiro (2-oxoindane-3,4'-piperidine) LXXXVIII (Clar
emon, D.A. et al. EP 0 419 943 943 A2; Evans, B.E. et al. No. 091387; Davis, L. et al., US Pat. No. 4,420,485 (both of which are Which is incorporated herein by reference); Parham et al,Journal of Org anic Chemistry ,41, 2628 (1976)) as a raw material, for example, trifluoroacetic acid. Deprotection of the piperidine nitrogen by treatment with any acid gives the ketone LXXXIX
Get. After protection as trifluoroacetamide, the product is
Exposure to hydrazic acid. Schmidt rearrangement is performed by heating the mixture
To give both tetrahydroquinoline XC and tetrahydroisoquinoline XCI
. These spiro compounds are separated and converted to functionalized aldehydes by the methods described above.
Let it pull.       [0199]   Using the method shown in the following scheme, a 4-arylpiperazine functional compound
A cyclic amine (compound II) is produced. Are the raw materials manufactured by known procedures?
, Manufactured by the method shown in the diagram. Substituted purines disclosed in US 5057517
Imidazo (1.2-a) pyrazinyl was prepared in US Pat.
(1,2,4) -triazolo (1.5-a) pyrazine
NilJ.Org.Chem., 1974,39, 2143 andJCSPerkin I, 1980,506Of the disclosure
Prepared according to the method; 1,7-naphthyridinyl isJ.Org.Chem., 1963,28, 175
Prepared according to the method disclosed in 3; furo (3.2-c) pyridinylJ. Heterocyc lic Chem ., 1982,19, 1207; substituted 6-H-7,8
-Dihydro-thiopyrano (3.2-d) pyrimidyl isArch.Int.Pharmacodyn., 1
986,280, pp. 302-313.       [0200]   Optionally, compound III produced in the alkylation step is further modified in a subsequent reaction
I do. One example of such an approach is to have a nitro group on the piperazine moiety.
Which can be reduced to the amine after the coupling step. Get
The resulting amine is further modified by acylation to give the desired compound. Piperazi
Protecting group such as a benzyl ester or a t-butyl ester.
You can also have it. After reductive amination, the protecting group is removed and the resulting acid is
The further reaction yields another analog. Alternatively, the aldehyde moiety
Further, it is necessary to provide a protecting group such as t-butoxycarbonyl for the amino function.
Can also be. After reductive amination, a strong acid such as trifluoroacetic acid, formic acid or hydrochloric acid
The tert-butoxycarbonyl group is eliminated by treatment with
To give other analogs.       [0201]   The piperazine raw material used in the coupling reaction is prepared by using a method known in the literature.
Manufactured (specifically, US Pat. No. 5,057,517; US Pat. No. 4,242,344).
issue;J.Org.Chem., 1974,39, 2143 andJCSPerkin I, 1980,506;J.Org.Ch em. , 1963,28, 1753;J. Heterocyclic Chem., 1982,19, 1207;Arch.Int.Pharm acodyn. , 1986,280Meurer, L.C. et al., pp. 302-313;J.Med.Chem., 1992, 35 , 3845-3857). For any of these published compounds Nor is it disclosed to be a chemokine receptor modulator. Alternatively, the diagram
Piperazine substrates are produced according to the methods described in 18-21.       [0202]     Embedded image       [0203]   Following the method shown in Scheme 18, the substituted 4
-Aryl piperazines are produced. So, K2CO3In the presence of a base such as
Reaction of 1-t-butoxycarbonylpiperazine with 2-fluorobenzonitrile
To give 1-t-butoxycarbonyl-4- (2-cyanophenyl) -pi
Perazine (compound XCII) is obtained. Hydrogenation in the presence of Raney nickel or
Reduces the cyano group by other known methods to give benzylamine XCIII
And acylating or sulfonylating it to give piperazine XCIV
Get. For example, by treatment with trifluoroacetic acid or anhydrous HCl, under acidic conditions
To remove the t-butoxycarbonyl protecting group to give 1-unsubstituted piperazine XCV
And use it in the reductive amination or alkylation step shown in Scheme 1.
it can. Substitute 2-chloro-nitrobenzene for 2-fluorobenzonitrile
And performing a similar reaction to obtain a compound having a substituted aniline. That hand
In order to have 2-fluorobenzoic acid to have benzoic acid or a derivative thereof
Analogs are produced.       [0204]     Embedded image       [0205]   According to the method shown in Scheme 19, aryl piperazine derivatives having a heterocyclic substituent are introduced.
The conductor is synthesized. 2-fluorobenzaldehyde and 1-t-butoxycarboni
By reaction with lupiperazine, 1-t-butoxycarbonyl-4- (2-ho
(Rumylphenyl) -piperazine (compound XCVI) is obtained. This aldehyde
And treating alcohol XCVII with methanesulfonyl chloride
To give XVCIII (X = mesylate), and XCVII is converted to triphenylphosphine.
Treatment with tin and carbon tetrabromide gives XCVIII (X = bromine).
By replacing the leaving group with a heterocyclic ring such as imidazole in the presence of a base, pipera
Gin XCIX is obtained. Under standard anhydrous acid conditions, the t-butoxycarbonyl protecting group is
By elimination, compound C is obtained, which is subjected to the coupling reaction shown in scheme 1.
Used.       [0206]     Embedded image       [0207]   The preparation of piperazines having a heteroaryl substituent is shown in Scheme 20.
8-chloro-1,7-naphthyridine or 8-chloro- (1,2,4) -tria
Chlorine-substituted heteroaromatic compounds such as zolo (1,5-a) pyrazine and 1-t-butene
Reaction with xycarbonylpiperazine gives N-protected piperazine CI. acid
Removes the t-butoxycarbonyl protecting group under standard conditions
This provided the piperazine CII used in the coupling step shown in Scheme 1.
It is.       [0208]     Embedded image      [0209]   The preparation of piperazines having a heteroaryl substituent on the branched side chain is shown in Scheme 21.
I have. The aldehyde XCVI, whose synthesis is shown in Scheme 19, can be used, for example,
Reaction with carbon nucleophiles such as Grignard reagents such as gnesium bromide
With this, benzyl alcohol CIII is obtained. The alcohol is an azodicarboxylic acid
Treatment with potassium phthalimide in the presence of diethyl and triphenylphosphine
And then converted to benzylamine by heating with hydrazine hydrate.
Thus, a free primary amine CIV can be obtained. p-toluenesulfonylchlora
Activation of hydroxyl groups with alkyl or aryl chlorides such as
Conversion to IV can also be performed to give benzyl sulfonic acid esters. next
, Replace sulfonic acid esters with ammonia or primary or secondary amines
. Alternatively, the sulfonic ester can be replaced with sodium azide, zinc azide or
Substitution with a salt of a suitable azide anion such as tetrabutylammonium dichloride
And the resulting alkyl azide in the presence of a suitable catalyst such as 5% palladium on carbon.
In the presence, it can be reduced to primary amine CIV using hydrogen gas. Alternative
By treatment with triphenylphosphine and subsequent hydrolysis
Kilazide can be reduced to give CIV. Next, alkyl or
Reelsulfonyl chloride, carboxylic acid chloride, carboxylic anhydride, alkyl
Ruchloroformate, carbamyl chloride or alkyl or arylyl
Derivatization of benzylamine CIV with many electrophiles such as cyanates
To obtain sulfonamide, carboxamide, urea or carbamate CV
Can be. Next, the intermediates are deprotected under acidic conditions to remove the Boc group.
To obtain the free piperazine CVI used in the coupling reaction shown in Scheme 1.
Can be.       [0210]     Embedded image      [0211]   The preparation of the desired pyrrolidines using the solid support method is shown in Scheme 22. Commercially available
4-sulfamylbenzoyl polystyrene resin A (or alkyl sulfami
Coupling of intermediate B to diisopropyl carbodiimide or
For example, dicyclohexylcarbodiimide, EDAC, oxalyl chloride, etc.
Performed using other activators. In that regard, the symmetrical anhydride from B (it is
Agents which form an acylating agent) are also suitable. Trifluoroacetic acid
Removal of the Boc protecting group using another acidic reagent to give pyrrolidine bound to the resin
Get C. The intermediate is then converted to a suitable amine, preferably diisopropylethyl
The presence of sterically hindered tertiary amines such as amines (DIEA), lutidine and DBU
Below, coupling with sulfonyl chloride or carbonyl chloride,
N-functionalized pyrrolidine D is obtained. Trimethylsilyldiazomethane, diazometa
Bromoacetonitrile in the presence of benzene, DBU and DMF
Mitsunobu conditions using phenolic compounds such as fluorophenol Below, alkylation of the acylsulfonamide nitrogen can be performed. Next,
N NH (Ra) RbAnd the N-alkylated intermediate obtained above,
The lysine is cleaved from the resin as amide E. Newly formed amide (existing
Borane-methyl sulfide complexes (or other amide functional groups)
-Pyridine, borane-THF, lithium aluminum hydride, boron hydride
Other hydride-based reducing agents such as tium di (sec) butyl),
At a temperature of 40 ° C., preferably about 50 ° C., for 4 to 24 hours, preferably about 14 hours
Through hydrolysis with dilute hydrochloric acid in methanol, sulfonamide F or
Amine G is obtained.       [0212]   The cyclic amine from Scheme 1 (Compound II), which is a spiro-ring piperidine, is described in the literature.
Using the methods described (more specifically, Claremon, D.A. et al. EP 0431).
No. 943; Evans, B.E. et al., US Pat. No. 5,091,387; Davis, L. et al., US Pat.
No. 20485; and Parham et al,Journal of Organic Chemistry,41, 2628
 (1976) Production using azacyclo-based raw material produced Is done. For any of the compounds in the above references, chemokine receptor modulators
There is no claim.       [0213]   In some cases, the order of the above reaction schemes may be changed to facilitate the reaction.
Alternatively, unwanted reaction products can be avoided. The following example is
It is provided solely for the purpose of providing a more detailed explanation and
It does not limit the light.       [0214]   Example 1 1-benzenesulfonyl-3- (RS)-(spiro [2,3-dihydrobenzo Thiophene-3,4'-piperidin-1'-yl]) methyl-4- (SR) -f Enylpyrrolidine Step A: 1-phenylmethyl-3- (SR) -carbomethoxy-4- (SR) -Phenylpyrrolidine   1.98 g (12.2 mmol) of (Z) -methyl cinnamate and N- (Methoxy
5.80 g of (cimethyl) -N- (trimethylsilylmethyl) benzylamine (24
. 4 mmol) CH2Cl2(30 mL) solution at 0 ° C with trifluoroacetic acid 2
0 drops were added and stirred for 1 hour while cooling. The reaction mixture was mixed with 200 mL of ether.
Saturated NaHCO3Partitioned between 100 mL and separated. Organic layer is saturated Na
Wash with 100 mL of Cl4And concentrated under reduced pressure. 2 eluents
0: 1 (by volume) CH2Cl2/ 150g silica gel as ether
2.61 g (72%) of the title compound as an oil
As obtained.       [0215]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 2.83 (t, J = 8.7, 1H), 3.09-3.19 (m, 6H), 3.16 (s, 3H), 3.46-
3.51 (m, 1H), 3.73 to 3.79 (m, 3H), 7.19 to 7.42
(10H)   Mass spectrometry (NH3-CI): m / z 296 (M + l).       [0216]   Step B: 1-phenylmethyl-3- (SR) -hydroxymethyl-4- (SR ) -Phenylpyrrolidine   1-phenylmethyl-3- (SR) -carbomethoxy-4- (SR) -phenyl
2.61 g (8.8 mmol) of lupyrrolidine (from Example 1, Step A) THF (
100 mL) solution at −78 ° C. at 1.5 M in diisobutylaluminum hydride.
9.2 mL of the ruene solution was added. The reaction was warmed to 0 ° C. and stirred for 1 hour
. The reaction was stopped with 50 mL of saturated sodium potassium tartrate solution, and 100 mL of ether was added.
L and stirred at room temperature for 20 hours. After liquid separation, the organic layer is separated into H2O (75 mL
) And washed with MgSO4And concentrated under reduced pressure. Eluent 1: 1 (by volume)
Quasi) to 3: 2 (by volume) EtOAc / hexanes on 100 g of silica gel
By flash chromatography of 1.99 g (84%) of the title compound
Obtained.       [0217]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ2.56-2.63 (m, 1 H), 2.80 (dd, J = 4.3, 9.4, 1H), 2.91 to 2.98 (m
, 2H), 3.05 (dd, J = 6.9, 9.6, 1H), 3.27 (dd, J =
5.0, 10.7, 1H), 3.44 (dd, J = 5.5, 10.8, 1H),
3.62 (q, J = 9.0, 1H), 3.76 (ABq, J = 24.2, 2H)
, 7.22 to 7.40 (10H)   Mass spectrometry (NH3-CI): m / z 268 (M + l).       [0218]   Step C: 3- (SR) -hydroxymethyl-4- (SR) -phenylpyrrolidide In   1-benzyl-3- (SR) -hydroxymethyl-4- (SR) -phenylpy
Loridine (from Example 1, Step B) 302 mg (1.1 mmol) and 20% P
d (OH)2/ C 154 mg mixture at 40 psi for 1 hour on a Parr apparatus For a while. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 196 mg of the title compound
(98%) as an oil.       [0219]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 2.53 to 2.57 (m, 2 H) 3.06-3.60 (6H), 7.24-7.35 (5H)   Mass spectrometry (NH3-CI): m / z 178 (M + l).       [0220]   Step D: 1- (benzenesulfonyl) -3- (SR) -benzenesulfonylo Xymethyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   3- (SR) -hydroxymethyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine (implemented
Example 1 From step C) 196 mg (1.1 mmol) and 4- (N, N-dimethyl
Amino) pyridine in a solution of 27 mg of pyridine (5 mL) at 0 ° C.
488 mg (2.8 mmol) of nyl chloride were added. Remove the cooling bath and get
The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Additional benzenesulfonyl chloride to the reaction mixture
290 mg of Ride were added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Reaction mixture
With 50 mL of ether and saturated CuSO4 Partitioned between 20 mL and separated. . Organic layer H2Wash with 30 mL of O, 30 mL of saturated NaCl,4With
Water and concentrated under reduced pressure. Eluent 3: 2 (by volume) hexane / ether
The title compound 3 was obtained by flash chromatography on 30 g of silica gel.
40 mg (67%) were obtained as a solid.       [0221]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 2.65 to 2.72 (m, 1 H), 3.21 (dd, J = 7.8, 10.3, 1H), 3.44-3.67 (
6H), 6.94-7.90 (15H)   Mass spectrometry (NH3-CI): m / z 458 (M + l).       [0222]   Step E: 1- (benzenesulfonyl) -3- (SR) -iodomethyl-4- ( SR) -Phenylpyrrolidine   1- (benzenesulfonyl) -3- (SR) -benzenesulfonyloxymethyl
234 mg (0%) of 4- (SR) -phenylpyrrolidine (from Example 1, Step D)
. 51 mmol) and 1.1 g (7.7 mmol) of sodium iodide
(8 mL) was heated to reflux for 20 hours. The reaction mixture was mixed with 50 mL of ether and H 2 Partitioned between O and 30 mL. The organic layer is saturated with NaCl 30 mL
And washed with MgSO4And dehydrated. The aqueous layers were combined and extracted with 30 mL of ether
. The extract was dehydrated, and the organic layers were combined and concentrated under reduced pressure. Eluent 3: 2 (volume
Reference) Flash chromatography with 25 g of silica gel with hexane / ether
Filtration provided 211 mg (96%) of the title compound as an oil.       [0223]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 2.43 (t, J = 9.8, 1H), 2.64 to 2.74 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 2.5, 7.H).
8, 1H), 3.47 (q, J = 6.7, 1H), 3.67 to 3.74 (3H)
, 7.05 to 7.95 (10H)   Mass spectrometry (NH3-CI): m / z 428 (M + l).       [0224]   Step F: 1-benzenesulfonyl-3- (RS)-(spiro [2,3-dihydrido Robenzothiophene-3,4'-piperidin-1'-yl]) methyl-4- (S R) -phenylpyrrolidine   1- (benzenesulfonyl) -3- (SR) -iodomethyl-4- (SR)-
86 mg (0.2 mmol) of phenylpyrrolidine (from Example 1, Step E) and
Spiro [2,3-dihydrobenzothiophene] -3,4'-piperidine 124m
g (0.6 mmol) in isobutyronitrile (2 mL) at 100 ° C. for 48 hours
For a while. The reaction mixture was cooled, 50 mL of ether and saturated NaHCO3 25 and the mixture was separated. Organic layer4And concentrate under reduced pressure.
Shrunk. Silica gel 15 with 2: 1 (by volume) hexane / ether as eluent
57 mg (56%) of the title compound by flash chromatography on g
Was obtained as an oil.       [0225]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.45 to 3.74 (19H ), 7.02-7.96 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): m / z 505 (M + l).       [0226]   Example 2 1-benzenesulfonyl-3- (RS)-(spiro [2,3-dihydrobenzo Thiophene-3,4'-piperidin-1'-yl]) methyl-4- (SR) -f Enylpyrrolidine / S-oxide   1-benzenesulfonyl-3- (RS)-(spiro [2,3-dihydrobenzo
Thiophene-3,4'-piperidin-1'-yl]) methyl-4- (SR) -f
34 mg (0.07 mmol) of phenylpyrrolidine (from Example 1) in THF (2
Oxone 45 mg (0.07 mmol) in H2O (1 mL
) Solution was added and the resulting mixture was stirred for 3 minutes while cooling. 1: 1 (Volume base
Quasi) saturated NaHSO3/ Saturated NaHCO3 The reaction was stopped with 2 mL and CH2Cl2
Extracted 4 times with 20 mL. Extract the MgSO4And concentrated under reduced pressure. Dissolution
Syneresis is 49: 1 (by volume) CH2Cl2With 15 g of silica gel with MeOH / MeOH
Flash chromatography of 26 mg (74%) of the title compound in oil
Obtained as a solid.       [0227]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.27 to 3.78 (19H ), 7.01 to 7.96 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): m / z 521 (M + 1).       [0228]   Example 3 1-benzenesulfonyl-3- (RS)-(spiro [2,3-dihydrobenzo Thiophene-3,4'-piperidin-1'-yl]) methyl-4- (SR) -f Enylpyrrolidine S, S-dioxide   1-benzenesulfonyl-3- (RS)-(spiro [2,3-dihydrobenzo
Thiophene-3,4'-piperidin-1'-yl]) methyl-4- (SR) -f
12 mg (0.02 mmol) of phenylpyrrolidine (from Example 1) in THF (2
Oxone 32 mg (0.05 mmol) in H2O (1 mL
) Solution was added. The cooling bath was removed and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. 1:
1 (by volume) saturated NaHSO3/ Saturated NaHCO3 The reaction was stopped with 2 mL and C H2Cl2 Extracted 4 times with 20 mL. Extract the MgSO4Dehydrated under reduced pressure Concentrated. Silica gel with eluent 3: 2 (by volume) hexane / EtOAc
Flash chromatography on 10 g gave 8 mg (60%
) Was obtained as an oil.       [0229]   Mass spectrometry (NH3-CI): m / z 537 (M + l).       [0230]   Example 4 1-benzenesulfonyl-3- (SR)-(spiro [2,3-dihydrobenzo Thiophene-3,4'-piperidin-1'-yl]) methyl-4- (SR) -f Enylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 1, the standard was converted from (Z) -methyl cinnamate.
The title compound was prepared.       [0231]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.45 to 3.76 (m, 1 9H), 7.10 to 7.92 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): m / z 505 (M + l).       [0232]   Example 5 1-benzenesulfonyl-3- (SR)-(spiro [2,3-dihydrobenzo Thiophene-3,4'-piperidin-1'-yl]) methyl-4- (SR) -f Enylpyrrolidine / S-oxide   Using a procedure similar to that described in Example 2, 1-benzenesulfonyl-3-
(SR)-(spiro [2,3-dihydrobenzothiophene-3,4'-piperidi
1'-yl]) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine (from Example 4
) To give the title compound.       [0233]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ1.25 to 3.76 (19H ), 7.09-7.91 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): m / z 521 (M + 1).       [0234]   Example 6 1-benzenesulfonyl-3- (SR)-(spiro [2,3-dihydrobenzo Thiophene-3,4'-piperidin-1'-yl]) methyl-4- (SR) -f Enylpyrrolidine S, S-dioxide   Using a procedure similar to that described in Example 3, 1-benzenesulfonyl-3-
(SR)-(spiro [2,3-dihydrobenzothiophene-3,4'-piperidi
1'-yl]) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine (from Example 4
) To give the title compound.       [0235]   Mass spectrometry (NH3-CI): m / z 537 (M + l).       [0236]   Example 7 1-benzenesulfonyl-3- (RS)-((4-phenyl) -piperidine- 1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 1, 6 (M) -methyl cinnamate
The title compound was prepared in steps. In step 6, spiro [2,3-dihydrobenzothio
Phen] -3,4'-piperidine, and 4- (phenyl) piperidine
Was.       [0237]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.69 to 3.73 (17H ), 7.03 to 7.96 (15H)   Mass spectrometry (NH3-CI): m / z 461 (M + l).       [0238]   Example 8 1-benzenesulfonyl-3- (SR)-((4-phenyl) -piperidine- 1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 1, 6 (E) -methyl cinnamate
The title compound was prepared in steps. In step 6, spiro [2,3-dihydrobenzothio
Phen] -3,4'-piperidine, and 4- (phenyl) piperidine
Was.       [0239]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.29 to 3.75 (17H ), 7.12 to 7.92 (15H)   Mass spectrometry (NH3-CI): m / z 461 (M + l).       [0240]   Example 9 1-phenylmethyl-3- (SR)-((4-phenyl) -piperidine-1- Yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine Step A: 1-phenylmethyl-3- (RS) -formyl-4- (SR) -Fe
Nilpyrrolidine   0.87 mL (10.0 mmol) of oxalyl chloride at -75 ° C
H2Cl2(50 mL) to the solution while maintaining the internal temperature below -65 ° C.
1.10 mL (15.0 mmol) of SO was added. Do not allow the resulting mixture to cool. The mixture was stirred for 10 minutes and then 1-phenylmethyl-3- (RS) -hydroxy
1.34 g (5.0) of tyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine (from Example 4)
mmol) as a solid at once. 30 minutes while cooling the resulting mixture
8.70 mL DIEA (5 mL) while stirring and maintaining the internal temperature below -60 ° C. 0 mmol) was added. The cooling bath was removed and the reaction was warmed to 0 ° C. H2O  The reaction was quenched with 50 mL and the resulting mixture was washed with CH 22Cl2 100 mL and 50
The mixture was diluted with mL and separated. Organic layer H2O 50 mL, MgSO4 And concentrated under reduced pressure. Eluent 4: 1 (by volume) hexane / ether
Flash chromatography on 70 g of silica gel yields the title compound.
1.00 g (75%) of the product were obtained as an oil.       [0241]   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 2.61 (dd, J = 9.0) , 7.6, 1H), 2.86 (apparent t, J = 8.6), 2.99-3.06
(M, 1H), 3.10 to 3.20 (m, 2H), 3.62 to 3.69 (m, 1H)
H), 3.66 and 3.69 (ABq, J = 15.6, 2H), 7.23-7.
. 40 (10H), 9.73 (d, J = 1.8, 1H).       [0242]   Step B: 1-phenylmethyl-3- (SR)-((4-phenyl) -piperidi 1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   1-phenylmethyl-3- (RS) -formyl-4- (SR) -phenylpyrro
680 mg (2.6 mmol) of lysine (from Example 9, Step B) and (4-fe
Nyl) piperidine 420 mg (2.6 mmol) in dichloroethane (25 mL)
The solution was added at 0 ° C. with 635 mg (3.0 mm) of sodium triacetoxyborohydride.
ol). The cooling bath was removed and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. reaction
The mixture is taken up with 100 mL of EtOAc and saturated NaHCO3 Partition between 50 mL,
Separation was performed. The organic layer is washed with 50 mL of saturated NaCl,4Dehydrated with And concentrated under reduced pressure. The eluent was 10: 1 (by volume) hexane / EtOAc + 1
By flash chromatography on 50 g of silica gel with% TFA,
1.01 g of the title compound was obtained as an oil.       [0243]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.65 to 2.02 (6H) 2.42 to 3.03 (11H), 3.72 (ABq, J = 35.4, 2H),
7.20 to 7.43 (m, 15H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 411 (M + 1).       [0244]   Example 9 In step B, a suitable secondary amine is used in place of (4-phenyl) piperidine
The compound of Examples 10 to 29 was prepared by the same procedure as in the method described in Example 9.
Manufactured.       [0245]   Example 10 1-phenylmethyl-3- (SR)-(spiro [(indan-1-one-3, 4'-piperidin-1'-yl]) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.35 (dd, J = 2.2) , 12.8, 1H), 1.45 (d, J = 10.8, 1H), 1.89 to 2.09
(4H), 2.50-2.74 (9H), 2.92-3.02 (3H), 3.7
2 (ABq, J = 34.8, 2H), 7.19 to 7.41 (11H), 7.53
(D, J = 7.7, 1H), 7.64 (t, J = 7.3, 1H), 7.71 (d
, J = 7.6, 1H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 451 (M + l).       [0246]   Example 11 1-phenylmethyl-3- (RS)-(spiro [2,3-dihydrobenzothio Phen-3,4'-piperidin-1'-yl]) methyl-4- (SR) -phenyl Rupyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.66 to 2.08 (8H) , 2.49-3.01 (8H), 3.22 (s, 2H), 3.72 (ABq, J
= 35.9, 2H), 7.08 to 7.41 (14H).   Mass spectrometry (NH3-CI): 455 (M + l).       [0247]   Example 12 1-phenylmethyl-3- (RS)-((4- (N-methoxycarbonyl-N -Cyclohexylmethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR ) -Phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.23 to 7.49 (10H ), 3.98 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.28-3.30 (2H
), 3.09-3.11 (m, 2H), 2.91-2.96 (5H), 2.80
(D, J = 9.9, 1H), 2.62 to 2.70 (1H), 2.52 to 2.60
(1H), 2.45 to 2.47 (1H), 1.53 to 2.06 (10H),
17-1.28 (3H), 0.85-0.91 (3H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 504 (M + l).       [0248]   Example 13 1-benzyl-3- (SR)-(4-benzylpiperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, 1-benzyl-3- (SR)-
Formyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 22 mg, 4-benzyl-piperi
From 0.013 mL of gin and 24 mg of sodium triacetoxyborohydride
14 mg of the title compound were obtained.       [0249]   RF: 0.39 (50% EtOAc / hexane)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.2 to 1.9 (m, 8H) 2.3-3.0 (m, 11H), 3.7 (ABq, 2H), 7.1-7.4 (
m, 15H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 425.3 (M + H).       [0250]   Example 14 1-benzyl-3- (SR)-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl ) -4- (SR) -Phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, Step B, 1-benzyl-3- (S
R) -formyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 500 mg, 4-hydroxy
Sipiperidine 196 mg and sodium triacetoxyborohydride 597 m
g gave 348 mg of the title compound.       [0251]   RF: 0.16 (5% MeOH / CH2Cl2)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ1.35 to 1.54 (m, 2 H) 1.69 to 1.83 (m, 2H), 1.93 to 2.05 (m, 2H), 2
. 36-2.71 (m, 7H), 3.89-3.01 (m, 3H), 3.55-
3.72 (m, 3H), 7.14 to 7.38 (m, 10H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 351.3 (M + H).       [0252]   Example 15 1-benzyl-3- (SR)-(1,2-diphenyl-3- (SR) -methyl -4-methylamino-2- (SR) -butanol-N-ylmethyl) -4- (S R) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, Step B, 1-benzyl-3- (S
R) -Formyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 103 mg, 1,2-diph
Enyl-3- (SR) -methyl-4-methylamino-2- (SR) -butanol
From 105 mg of hydrochloride and 120 mg of sodium triacetoxyborohydride
76 mg of the title compound were obtained.       [0253]   RF: 0.53 (50% acetone / hexane)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 0.98 to 1.12 (m, 3 H) 1.98-2.62 (m, 9H), 2.79-3.24 (m, 5H), 3
. 39 (ABq, J = 13 Hz, 2H), 3.60 to 3.72 (m, 3H), 7
. 06-7.45 (m, 20H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 519.3 (M + H).       [0254]   Example 16 1-benzyl-3- (SR)-(4-oxopiperidin-1-ylmethyl)- 4- (SR) -phenylpyrrolidine   Oxalyl chloride 0.14 mL CH2Cl2(3 mL) solution at -70 ° C
And 0.16 mL of DMSO was added thereto. After 5 minutes, 1-benzyl-3- ( SR)-(4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl) -4 (SR) -phenyl
Lupyrrolidine (from Example 14) 270 mg CH2Cl2(3 mL)
I got it. After stirring for 10 minutes, the reaction was heated to 0 ° C. for 45 minutes. H2 The reaction is stopped by O and H2O 100mL and CH2Cl2 Between 100mL
A distribution was made. After liquid separation, the aqueous layer was CH2Cl2 Extracted with 100 mL. Combined The organic layer was washed with 100 mL of brine, Na2SO4And concentrated under reduced pressure.
Was. For residue, eluent was 2% MeOH / CH2Cl2And flash
Purify by chromatography to afford 256 mg of the title compound as a light yellow oil.
Was.       [0255]   RF: 0.40 (5% MeOH / CH2Cl2)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 2.2 to 2.4 (m, 4H) 2.4-2.7 (m, 9H), 2.9-3.1 (m, 3H), 3.7 (ABq
, 2H), 7.1 to 7.4 (m, 10H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 349.3 (M + H).       [0256]   Example 17 1-benzyl-3- (SR)-(4- (N-benzyloxycarbonyl) -N -Sec-butylamino) -piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -f Enylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, Step B, 1-benzyl-3- (S
R) -formyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 20 mg, 4- (N- (be
Ndyloxycarbonyl) -N-sec-butylamino) piperidine hydrochloride 24
mg, DIEA 0.013 mL and sodium triacetoxyborohydride 32 mg of the title compound was obtained from 24 mg.       [0257]   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
Retention time: 12.99 minutes   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 0.70 to 0.82 (m, 3 H), 1.16 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37 to 1.95 (m, 10
H) 2.34 to 2.66 (m, 6H), 2.83 to 2.99 (m, 4H), 3
. 69 (ABq, J = 13 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.14-7
. 39 (m, 15H)   Mass spec (ESI): 540.3 (M + H).       [0258]   Example 18 1-benzyl-3- (SR)-(4- (N-benzyloxycarbonyl) -N -Isopropylamino) -piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -fe Nilpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, Step B, 1-benzyl-3- (S
R) -formyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 20 mg, 4- (N- (be
Ndyloxycarbonyl) -N-isopropylamino) piperidine hydrochloride 23m
g, DIEA 0.013 mL and sodium triacetoxyborohydride 2 31 mg of the title compound was obtained from 6 mg.       [0259]   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
Retention time: 9.99 minutes   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.17 to 2.00 (m, 1 4H), 2.34 to 2.72 (m, 6H), 2.82 to 3.01 (m, 4H),
3.68 (ABq, J = 13 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.13-
7.42 (m, 15H)   Mass spectrometry (ESI): 526.2 (M + H).       [0260]   Example 19 1-benzyl-3- (SR)-(1,1-diphenyl-3-methylamino-1 -Propanol-N-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, Step B, 1-benzyl-3- (S
R) -formyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 21 mg, 1,1-dife
Nyl-3-methylamino-1-propanol hydrochloride 24 mg, DIEA 0.0 The title compound from 13 mL and 24 mg of sodium triacetoxyborohydride
32 mg were obtained.       [0261]   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
Retention time: 7.74 minutes   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 2.07 to 2.96 (m, 1 6H), 3.67 (s, 2H), 7.13-7.50 (m, 20H)   Mass spec (ESI): 491.3 (M + H).       [0262]   Example 20 1-benzyl-3- (SR)-(4- (2-tolyl) -piperidin-1-yl Methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, Step B, 1-benzyl-3- (S
R) -formyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 21 mg, 4- (2-tri
L) -Piperidine hydrochloride 16 mg, DIEA 0.013 mL and trihydrogen hydride 27 mg of the title compound was obtained from 23 mg of sodium acetoxyboron.       [0263]   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
Retention time: 6.69 minutes   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ1.58 to 1.74 (m, 6 H) 1.91 to 1.99 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.47 to 2.
. 82 (m, 6H), 2.98 to 3.00 (m, 3H), 3.70 (ABq, J
= 13 Hz, 2H), 7.04 to 7.40 (m, 14H)   Mass spec (ESI): 425.2 (M + H).       [0264]   Example 21 1-benzyl-3 (SR)-(4- (N- (isopropyloxycarbonyl) -N-methylenecyclohexyl-amino) piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, Step B, 1-benzyl-3- (S
R) -formyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 22 mg, 4- (N- (a
Isopropyloxycarbonyl) -N-methylenecyclohexylamino) piperidi
Hydrochloride 23.5 mg, DIEA 0.013 mL and hydrogenated triacetoxy 28 mg of the title compound was obtained from 23 mg of sodium boron.       [0265]   RF: 0.34 (50% EtOAc / hexane)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 0.82 to 0.92 (m, 2 H), 1.10-1.25 (m, 9H), 1.44-1.89 (m, 13H),
2.35 to 2.52 (m, 4H), 2.62 to 2.68 (m, 2H), 2.83
２2.98 (m, 6H), 3.65 (ABq, J = 13 Hz, 2H), 4.84
-4.91 (m, 1H), 7.16-7.37 (m, 10H)   Mass spectrometry (ESI): 532.3 (M + H).       [0266]   Example 22 1-benzyl-3- (SR)-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydrid L-pyridin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, Step B, 1-benzyl-3- (S
R) -formyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 20 mg, 4-phenyl-
1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride 16 mg, DIEA 0.013 mL and 23 mg of sodium triacetoxyborohydride to give the title compound 24
mg was obtained.       [0267]   RF: 0.37 (50% EtOAc / hexane)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ2.40 to 2.71 (m, 9 H), 2.91 to 3.16 (m, 5H), 3.67 (ABq, J = 13 Hz, 2
H), 5.98-6.00 (m, 1H), 7.07-7.41 (m, 15H)   Mass spec (ESI): 409.1 (M + H).       [0268]   Example 23 1-benzyl-3- (SR)-(4-phenyl-piperazin-1-ylmethyl ) -4- (SR) -Phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, Step B, 1-benzyl-3- (S
R) -formyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 20 mg, 4-phenyl-
Piperazine 0.013mL and sodium triacetoxyborohydride 23m
g gave 28 mg of the title compound.       [0269]   RF: 0.42 (50% EtOAc / hexane)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ2.36 to 2.54 (m, 8 H) 2.62 to 2.67 (m, 1H), 2.90 to 3.08 (m, 7H), 3
. 66 (ABq, J = 13 Hz, 2H), 6.79-6.88 (m, 3H), 7
. 14 to 7.38 (m, 12H)   Mass spectrometry (ESI): 412.2 (M + H).       [0270]   Example 24 1-benzyl-3- (SR)-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -2-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, Step B, 1-benzyl-3- (S
R) -formyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 20 mg, 1,2,3,4
0.010 mL of tetrahydroisoquinoline and triacetoxyborohydride
25 mg of the title compound was obtained from 25 mg of sodium.       [0271]   RF: 0.51 (50% EtOAc / hexane)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 2.51 to 2.78 (m, 9 H) 2.94-3.00 (m, 3H), 3.40-3.69 (m, 4H), 6
. 91 to 6.94 (m, 1H), 7.02 to 7.38 (m, 13H)   Mass spectrometry (ESI): 383.2 (M + H).       [0272]   Example 25 1-benzyl-3- (SR)-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-ben Zo [d] -azepin-3-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, Step B, 1-benzyl-3- (S
R) -formyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 20 mg, 2,3,4,5
-Tetrahydro-1H-benzo [d] -azepine picrate 28 mg, DI
0.013 mL of EA and 24 mg of sodium triacetoxyborohydride To obtain 14.5 mg of the title compound.       [0273]   RF: 0.53 (50% EtOAc / hexane)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 2.42 to 3.02 (m, 1 6H), 3.67 (ABq, J = 13 Hz, 2H), 7.00 to 7.38 (m,
14H)   Mass spectrometry (ESI): 397.1 (M + H).       [0274]   Example 26 1-benzyl-3- (SR)-(4-phenyl-perhydroazepin-1-i Methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, Step B, 1-benzyl-3- (S
R) -formyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 20 mg, 4-phenyl-
13 mg of perhydroazepine and sodium triacetoxyborohydride 25
mg of the title compound was obtained from 1 mg.       [0275]   RF: 0.37 (50% EtOAc / hexane)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.48 to 1.83 (m, 6 H) 2.37-2.69 (m, 10H), 2.88-3.01 (m, 3H),
3.67 (ABq, J = 13 Hz, 2H), 7.09-7.39 (m, 15H)   Mass spec (CI): 425.3 (M + H).       [0276]   Example 27 1-benzyl-3- (SR)-(4-carboethoxy-piperidin-1-yl Methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, Step B, 1-benzyl-3- (S
R) -formyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 400 mg, isonipecoti
0.24 mL of ethyl acetate and 480 m of sodium triacetoxyborohydride
g gave 363 mg of the title compound.       [0277]   RF: 0.31 (50% EtOAc / hexane)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.22 (t, J = 7.1H) z, 3H), 1.54 to 1.89 (m, 6H), 2.13 to 2.21 (m, 1H
), 2.33 to 2.64 (m, 6H), 2.77 to 2.97 (m, 4H),
65 (ABq, J = 13 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H)
, 7.14 to 7.37 (m, 10H)   Mass spec (CI): 407.3 (M + H).       [0278]   Example 28 1-benzyl-3- (SR)-(4- (2,3-naphthalenecarboxamide) -Piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   1-benzyl-3- (SR)-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl
) -4- (SR) -Phenylpyrrolidine 35 mg, 2,3-naphthalenecarboxy
23 mg of samide and 31 mg of triphenylphosphine in THF (0.2 mL)
At room temperature, 0.019 mL of diethyl azodicarboxylate was added to the solution. Seven hours later,
Dilute the reaction with 10 mL of brine and add Et.2Extracted with O (2 × 10 mL).
MgSO 44And concentrated under reduced pressure. 0 for the residue
% To 4% MeOH / CH2Cl2Chromatograph using gradient elution of
Filtration was performed to obtain 12 mg of the title compound.       [0279]   RF: 0.36 (5% MeOH / CH2Cl2)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.49 to 1.70 (m, 4 H) 1.91 to 2.01 (m, 2H), 2.36 to 2.78 (m, 7H), 2
. 92 to 3.03 (m, 3H), 3.68 (ABq, J = 13 Hz, 2H), 4
. 07 to 4.15 (m, 1H), 7.14 to 7.40 (m, 10H), 7.65
To 7.70 (m, 2H), 8.01 to 8.06 (m, 2H), 8.30 (s, 2H)
H)   Mass spec (CI): 530.3 (M + H).       [0280]   Example 29 1-phenylmethyl-3- (SR)-(4- (2-keto-benzimidazole -1-yl) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolid In 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.59 to 3.03 (16H ), 3.67-3.72 (m, 2H), 4.24-4.30 (m, 1H), 7.
04-7.39 (14H), 9.27 (s, 1H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 467 (M + 1).   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
3.4 minutes.       [0281]   Example 30 1- (4-chloro) benzenesulfonyl-3- (SR)-((4-phenyl) Piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine Step A: 3- (SR)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl- 4- (SR) -phenylpyrrolidine   1-phenylmethyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidine-1-i
M) 232 mg (0.6 mmol) of methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine
(From Step B in Example 9), 894 mg (14.1 mmol) of ammonium formate and
And 20% Pd (OH)2Mix the mixture in 116 mg MeOH (10 mL) with 1
Heated to reflux for an hour. The reaction mixture was cooled and filtered through a celite pad. Reaction flask
The filtered solid was washed with 50 mL of EtOAc and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Residual The material is taken up in 50 mL of EtOAc and saturated NaHCO3 Between 30 mL and the separated
went. Organic layer4And dehydrated. The aqueous layer was extracted with 50 mL of EtOAc. The extract was dehydrated, and the organic layers were combined and concentrated under reduced pressure to give the title compound (190 mg).
(95%) as an oil.       [0282]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.63 to 1.80 (m, 4 H) 1.93-2.05 (m, 2H), 2.39-2.53 (m, 5H), 2
. 83 (d, J = 10.7, 1H), 2.93 to 3.02 (m, 2H), 3.0
8 (t, J = 9.6, 1H), 3.47 to 3.53 (m, 1H), 5.19 (b
rs, 1H), 7.19-7.38 (10H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 321 (M + 1).       [0283]   Step B: 1- (4-chloro) benzenesulfonyl-3- (SR)-((4-f Enyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   3- (SR)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (S
R) -Phenylpyrrolidine (Example 30 step A) 16 mg (0.05 mmol)
EtOAc (2 mL) and saturated NaHCO3(1 mL) was mixed with (4-
Treated with 21 mg (0.95 mmol) of chloro) benzenesulfonyl chloride
Was. After 30 minutes, the mixture was washed with 20 mL of EtOAc and sat.3 With 10 mL
And the mixture was separated. The organic layer is washed with 10 mL of saturated NaCl, O4And concentrated under reduced pressure. The eluent is from 4: 1 (by volume) to 2: 1 (volume)
Flash chromatography on 15 g of silica gel with hexane / ether
Raffy provided 14 mg (56%) of the title compound as an oil.       [0284]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.45 to 3.73 (17H ), 7.13-7.33 (10H), 7.56 (d, J = 8.5, 2H), 7.
84 (d, J = 8.4, 2H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 495 (M + l).       [0285]   Example 30 In step B, (4-chloro) benzenesulfonyl chloride was substituted.
Alternatively, using the appropriate arylsulfonyl chloride, use the method described in Example 30.
By the same procedure, the compounds of Examples 31 to 35 were produced.       [0286]   Example 31 1- (2-thiophene) sulfonyl-3- (SR)-((4-phenyl) pipe Lysin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ1.74 to 3.81 (17H ), 7.14-7.33 (12H), 7.67 (m, 1H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 467 (M + l).       [0287]   Example 32 1- (1-naphthalene) sulfonyl-3- (SR)-((4-phenyl) pipe Lysin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.64 to 2.85 (12H ), 3.00 (q, J = 8.5, 1H), 3.32 (t, J = 9.4, 1H),
3.40 (t, J = 8.7, 1H), 3.82 (t, J = 10.1, 1H), 3
. 87 (brt, J = 9.0, 1H), 7.10-7.33 (10H), 7.5
7 to 7.72 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.2, 1H), 8.11 (d
, J = 8.2, 1H), 8.31 (d, J = 7.4, 1H), 8.90 (d, J
= 8.5, 1H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 511 (M + l).       [0288]   Example 33 1- (2-naphthalene) sulfonyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperi Zin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.64 to 2.86 (m, 1 2H), 2.92 (q, J = 8.5, 1H), 3.26 (t, J = 8.0, 1H)
), 3.38 (t, J = 8.7, 1H), 3.78-3.84 (m, 2H), 7
. 10-7.33 (11H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.91-8
. 05 (m, 3H), 8.49 (s, 1H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 511 (M + l).       [0289]   Example 34 1- (8-quinoline) sulfonyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperi Zin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.64 to 2.87 (12H ), 2.96 (q, J = 9.2, 1H), 3.41 (t, J = 9.2, 1H),
3.58 (t, J = 9.4, 1H), 4.26-4.32 (m, 2H), 7.1
0-7.32 (10H), 7.58 (dd, J = 4.3, 8.2, 1H), 7.
66 (t, J = 8.0, 1H), 8.07 (d, J = 8.2, 1H), 8.29 (
d, J = 8.2, 1H), 8.56 (d, J = 7.4, 1H), 9.12 (d,
J = 3.8, 1H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 512 (M + l).       [0290]   Example 35 1- (4-biphenyl) sulfonyl-3- (SR)-((4-phenyl) pipe Lysin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.64 to 2.89 (12H ), 2.97 (q, J = 8.5, 1H), 3.24 (t, J = 9.6, 1H),
3.36 (t, J = 8.7, 1H), 3.75-3.79 (m, 2H), 7.1
4.7.33 (14H), 7.46 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.
66 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.97 (m, 1H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 537 (M + l).       [0291]   Example 30 In step B, (4-chloro) benzenesulfonyl chloride was substituted.
Alternatively, using the appropriate aromatic or aliphatic acid chloride,
Using a suitable aromatic or aliphatic carboxylic acid in place of fluorene carboxylic acid,
Alternatively, in Example 63, instead of nicotinyl chloride HCl, an appropriate aromatic
Alternatively, the method described in Examples 30, 59 or 63 using an aliphatic acid chloride
The compounds of Examples 36 to 62 were prepared by the same procedure as in the above.       [0292]   Example 36 1-benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) Methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.64 to 4.21 (17H ), 7.17 to 7.62 (15H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 425 (M + l).       [0293]   Example 37 1- (2-chloro) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidi 1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.27 to 4.27 (17H ), 7.17 to 7.47 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 459 (M + l).       [0294]   Example 38 1- (3-chloro) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidi 1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.27 to 4.20 (17H ), 7.17 to 7.59 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 459 (M + l).       [0295]   Example 39 1- (4-chloro) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidi 1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.27 to 4.20 (17H ), 7.17 to 7.58 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 459 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
7.2 minutes.       [0296]   Example 40 1- (2-methoxy) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperi Zin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.66 to 4.24 (20H ), 3.87 (s, 3H), 6.90-7.41 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 455 (M + l).       [0297]   Example 41 1- (3-methoxy) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperi Zin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.50 to 4.20 (20H ), 3.83 (s, 3H), 6.94-7.38 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 455 (M + l).       [0298]   Example 42 1- (4-methoxy) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperi Zin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (NH3-CI): 455 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
9.8 minutes.       [0299]   Example 43 1- (3,5-dichloro) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) pi Peridin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.60 to 3.17 (12H ), 3.85 (t, J = 8.7, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3
. 74 (dd, J = 9.3, 12.3, 1H), 3.81 (dd, J = 7.6,
10.6), 4.11 to 4.19 (m, 1H), 7.18 to 7.47 (1
3H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 492 (M + l).       [0300]   Example 44 1- (3,4-dichloro) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) pi Peridin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.60 to 3.16 (12H ), 3.42 (brt, 1H), 3.55 (q, J = 12.9, 1H), 3.8
3 (dd, J = 9.6, 12.3, 1H), 4.11 to 4.19 (m, 1H),
7.18 to 7.72 (13H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 492 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
19.5 minutes.       [0301]   Example 45 1- (2,6-dichloro) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) pi Peridin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.60 to 3.25 (11H ), 3.34 (t, J = 9.4, 1H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3
. 81 (dd, J = 8.0, 12.6, 1H), 4.20 to 4.26 (m, 2H
), 7.18 to 7.39 (13H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 492 (M + l).       [0302]   Example 46 1- (2,4-dichloro) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) pi Peridin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.60 to 3.02 (9H) 3.09-3.20 (m, 2H), 3.34 (t, J = 9.8, 1H);
51-3.61 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 8.7, 12.6, 1H)
4.17-4.25 (m, 2H), 7.18-7.49 (13H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 492 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
16.9 minutes.       [0303]   Example 47 1- (2,3-dichloro) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) pi Peridin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.60 to 4.24 (17H ), 7.17 to 7.55 (13H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 492 (M + l).       [0304]   Example 48 1- (2,5-dichloro) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) pi Peridin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.60 to 3.20 (12H ), 3.37 (brt, J = 9.8, 1H), 3.53 (dd, J = 8.7,1
2.4, 1H), 3.62 (t, J = 10.1, 1H), 3.73 (dd, J =
8.9, 12.3, 1H), 4.17-4.25 (m, 2H), 7.17-7.
40 (13H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 492 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
15.4 minutes.       [0305]   Example 49 1- (2-trifluoromethyl) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl Ru) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.46 to 2.14 (5H) 2.32-3.19 (6H), 3.26 (t, J = 10.3, 1H), 3.5
2-3.58 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 8.7, 12.6, 1H),
4.19 to 4.27 (m, 2H), 7.17 to 7.77 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 493 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
12.7 minutes.       [0306]   Example 50 1- (2-methoxycarbonyl) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl Ru) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.63 to 2.12 (5H) 2.34-3.27 (10H), 3.40-3.52 (3H), 3.69-3
. 79 (3H), 4.09 to 4.17 (m, 2H), 7.14 to 7.48 (14
H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 483 (M + l).       [0307]   Example 51 1- (2-methyl) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidi 1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.67 to 3.77 (18H ), 2.35-2.40 (3H), 4.18-4.29 (2H), 7.16-7
. 40 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 439 (M + 1).   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
9.3 minutes.       [0308]   Example 52 1- (2-fluoro) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperi Zin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ1.71 to 2.20 (6H) , 2.40-2.80 (4H), 2.98-3.17 (3H), 3.35-3.
84 (3H), 4.17 to 4.28 (m, 1H), 7.00 to 7.48 (14H
)   Mass spectrometry (NH3-CI): 443 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
8.6 minutes.       [0309]   Example 53 1- (2-bromo) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidi 1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 0.93 to 3.78 (15H ), 4.21 to 4.26 (2H), 7.17 to 7.64 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 503 (M + l).       [0310]   Example 54 1- (cyclohexanoyl) -3- (SR)-((4-phenyl) piperidine -1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.22 to 2.11 (16H ), 2.29-2.65 (5H), 2.88-3.54 (5H), 3.94-4
. 09 (2H), 7.19 to 7.39 (10H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 431 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
11.8 minutes.       [0311]   Example 55 1- (cyclopentanoyl) -3- (SR)-((4-phenyl) piperidine -1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.50 to 3.56 (24H ), 3.80-4.09 (2H), 7.19-7.38 (10H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 417 (M + l).       [0312]   Example 56 1- (3-methoxycarbonyl) benzoyl-3- (SR)-((4-phenyl Ru) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.50 to 3.16 (12H ), 3.39-4.22 (11H), 7.16-8.27 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 483 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
8.6 minutes.       [0313]   Example 57 1- (phenylacetyl) -3- (SR)-((4-phenyl) piperidine- 1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ1.71-4.15 (19H ), 7.21 to 7.37 (15H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 439 (M + l).       [0314]Example 58 1- (isonicotinoyl) -3- (SR)-((4-phenyl) piperidine- 1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ7.16 to 8.78 (9H) , 1.27-4.19 (22H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 426 (M + l).       [0315]   Example 59 1- (nicotinoyl) -3- (SR)-((4-phenyl) piperidine-1- Yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   3- (RS)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (S
R) -phenylpyrrolidine (from Example 30, Step A) 20 mg (0.06 mmol)
l), 19 mg (0.19 mmol) of TEA and 6 mg (0.
05 mmol) CH2Cl2(2 mL) solution, nicotinyl chloride HCl
 28 mg (0.16 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Decompress the reaction solution Concentrated down. 92: 8 (volume basis) MeOH / CH2Cl2+0.5
% NH4Preparative thin-layer chromatography with OH (silica gel GF, 20 × 20
cm, 1000 microns) to give 20 mg (71%) of the title compound as a yellow foam
Obtained as a product.       [0316]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ7.17 to 8.88 (9H) , 1.27-4.24 (22H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 426 (M + l).       [0317]   Example 60 1- (2-thiophenecarbonyl) -3- (SR)-((4-phenyl) pipe Lysin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ7.05 to 7.75 (13H ) 1.80-4.52 (17H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 426 (M + l).       [0318]   Example 61 1- (1-Naphthoyl) -3- (RS)-((4-phenyl) piperidine-1 -Yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.12 to 7.98 (17H ), 1.28-4.37 (17H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 475 (M + l).       [0319]   Example 62 1- (2-naphthoyl) -3- (RS)-((4-phenyl) piperidine-1 -Yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.12 to 7.98 (17H ), 1.28-4.37 (17H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 475 (M + l).       [0320]   Example 63 1- (1-fluorenecarbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl) pipe Lysin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   3- (RS)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (S
R) -phenylpyrrolidine (from Example 30 step A) 10 mg (0.03 mmol)
l), DIEA 10 mg (0.07 mmol) and bis (2-oxo-3- Oxazolidinyl) phosphinic chloride (BOP-Cl) 10 mg (0.0
4 mmol) CH2Cl2(2 mL) solution at 0 ° C. with 1-fluorenecarbon
7 mg (0.16 mmol) of the acid were added. Remove the cooling bath and leave the reaction at room temperature for 2 hours
Stir and concentrate under reduced pressure. 95: 5 (volume basis) MeOH / CH2C
l2Preparative thin-layer chromatography (silica gel GF, 20 × 20 cm, 1
000 microns) gave 14 mg (88%) of the title compound as a foam.
.       [0321]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.12 to 7.87 (17H ), 1.28-4.13 (19H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 513 (M + l).       [0322]   Example 64 1- (9-fluorenecarbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl) pipe Lysin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 6.92 to 7.82 (17H ), 1.28-5.13 (19H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 513 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
21.5 minutes.       [0323]   Example 65 1- (4-fluorenecarbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl) pipe Lysin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.11 to 7.79 (17H ), 1.28-4.43 (19H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 513 (M + l).       [0324]   Example 66 1- (1-adamantanecarbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl) pi Peridin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ7.21 to 7.38 (10H ), 1.74 to 4.08 (32H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 483 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
26.2 minutes   Example 1 In step A, appropriately substituted for (Z) -methyl cinnamate (
E)-Procedure similar to that described in Examples 1 and 9 using cinnamate
The compounds of Examples 67 to 71 were prepared.       [0325]   Example 67 1-phenylmethyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidine-1-i M) methyl-4- (SR)-(2-chloro) phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.52 to 1.76 (m, 4 H) 1.95 to 2.04 (m, 2H), 2.39 to 2.60 (m, 5H), 2
. 67 (t, J = 8.4, 1H), 2.81 (d, J = 11.2, 1H), 3.
00 (t, J = 8.7, 2H), 3.11 (t, J = 7.3, 1H), 3.61
(Q, J = 6.6, 1H), 3.72 (ABq, J = 48.3, 2H), 7.11
-7.41 (13H), 7.57 (d, J = 7.8, 1H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 445 (M + l).       [0326]   Example 68 1-phenylmethyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidine-1-i M) methyl-4- (SR)-(3-chloro) phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.62 to 1.82 (m, 4 H) 1.93 to 1.97 (m, 1H), 2.01 to 2.05 (m, 1H), 2
. 42 to 2.49 (m, 5H), 2.70 to 2.73 (m, 1H), 2.75 to
2.80 (m, 1H), 2.93 to 3.02 (m, 4H), 3.70 (ABq,
J = 12.8, 2H), 7.17 to 7.43 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 445 (M + 1).   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
11.0 minutes.       [0327]   Example 69 1-phenylmethyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidine-1-i M) methyl-4- (SR)-(3-chloro) phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ1.58 to 1.82 (m, 4 H), 1.97 (q, J = 11.5, 2H), 2.42 to 2.53 (m, 5H)
2.68 (t, J = 6.5, 1H), 2.79 (d, J = 11.0, 1H),
2.93 to 3.04 (m, 4H), 3.70 (ABq, J = 36.6, 2H), 7
. 22-7.41 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 445 (M + 1).   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
9.0 minutes.       [0328]   Example 70 1-phenylmethyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidine-1-i M) methyl-4- (SR)-(3-bromo) phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.60 to 2.03 (7H) , 2.38-3.04 (10H), 3.68 (ABq, J = 36.6, 2H), 7
. 14-7.57 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 489 (M + l).       [0329]   Example 71 1-phenylmethyl-3- (SR)-(spiro [indan-1-one-3,4 '-Piperidin-1'-yl] methyl) -4- (SR)-(3,4-dichloro) Phenylpyrrolidine   Example 1 Steps A and B (Z)-(3,4 instead of (Z) -methyl cinnamate)
-Dichlorophenyl) methyl propenoate) and Example 9 Steps A and B
(In place of 4-phenylpiperidine, spiro [indan-1-one-3,4'-pi
The title compound was prepared using a procedure similar to that described in
.       [0330]   Mass spectrometry (ESI): m / e 519 (M + 1)   Example 30 In step B, (4-chloro) benzenesulfonyl chloride was substituted.
Alternatively, using an appropriate acid chloride, a procedure similar to that described in Example 30 was used to prepare 1
-Phenylmethyl-3- (RS)-((4- (N-methoxycarbonyl-N-cy
Clohexylmethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR)-
Preparation of compounds of Examples 72 to 76 from phenylpyrrolidine (from Example 12)
did.       [0331]   Example 72 1- (1-Naphthoyl) -3- (RS)-((4- (N-methoxycarbonyl) -N-cyclohexylmethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.13 to 7.97 (12H ), 0.89-4.34 (33H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 568 (M + l).       [0332]   Example 73 1-cyclohexanoyl-3- (RS)-((4- (N-methoxycarbonyl -N-cyclohexylmethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.20 to 7.37 (5H) , 0.88-4.05 (44H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 524 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
21.1 minutes.       [0333]   Example 74 1-cyclopentanoyl-3- (RS)-((4- (N-methoxycarbonyl -N-cyclohexylmethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ7.21 to 7.37 (5H) , 0.89-4.11 (42H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 510 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
15.9 minutes.       [0334]   Example 75 1- (2-chlorobenzoyl) -3- (RS)-((4- (N-methoxycal Bonyl-N-cyclohexylmethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.19 to 7.46 (9H) , 0.89-4.21 (33H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 552 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
16.9 minutes.       [0335]   Example 76 1-benzoyl-3- (RS)-((4- (N-methoxycarbonyl-N-cy Clohexylmethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl) -4- (SR) -Phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.20 to 7.59 (10H ), 0.89-4.15 (33H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 518 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
13.5 minutes.       [0336]   Example 77 1-phenylmethyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidine-1-i Ru) methyl) -4- (SR)-(3-biphenyl) pyrrolidine   1-phenylmethyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidine-1-i
M) methyl-4- (SR)-(3-bromo) phenylpyrrolidine (Example 70
Et al.) 34 mg (0.07 mmol), benzeneboronic acid 19 mg (0.09 mm
ol), Na2CO3 32 mg (0.30 mmol) and tetrakis (tri Phenylphosphine) palladium (0) 5.0 mg (0.004 mmol) 2
A mixture in 1: 1 (by volume) toluene / EtOH (3 mL) was set at 95 ° C.
Stirred in an oil bath for 20 hours. The reaction mixture was mixed with 20 mL of ether and H2O 10mL And the layers were separated. 0.5N KHSO organic layer4 10 mL, saturated N
aHCO3 10 mL, washed with saturated NaCl 10 mL, MgSO4Dehydrated with
Concentrated under reduced pressure. The eluent was 2: 1 (by volume) hexane / ether and then 1: 1
Flash chromatography on 15 g of silica gel with 1 (by volume) hexane / ether
Matography afforded 15 mg (44%) of the title compound as a solid.       [0337]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.22 to 4.20 (19H ), 7.01 to 8.20 (19H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 487 (M + l).       [0338]   Example 78 1-phenylmethyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidine-1-i L) methyl) -4- (SR)-(3-methyl) phenylpyrrolidine   1-phenylmethyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidine-1-i
M) methyl-4- (SR)-(3-bromo) phenylpyrrolidine (Example 70
Et al.) 42 mg (0.08 mmol), tetramethyltin 46 mg (0.26 mm
ol) and bis (triphenylphosphine) palladium dichloride 6mg
A mixture of (0.09 mmol) in DMF (2 mL) was heated at 100 ° C. for 20 hours
did. The reaction mixture was cooled, 20 mL of ether and H2Partition between 10 mL of O Then, liquid separation was performed. The organic layer was washed with saturated NaHCO3 10 mL, saturated NaCl 10 m
L, washed with MgSO4And concentrated under reduced pressure. Eluent 3: 2 (by volume)
Quasi-) Flash chromatography on 16 g of silica gel with hexane / ether
Afforded 22 mg (61%) of the title compound as an oil.       [0339]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.65 to 1.78 (m, 3 H) 1.94 to 2.02 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.42 to 3
. 03 (m, 12H), 3.72 (ABq, J = 13.0, 2H), 7.02-
7.42 (m, 14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 425 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
6.9 minutes.       [0340]   Example 79 1-phenylmethyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidine-1-i L) methyl) -4- (SR)-(3-methoxycarbonyl) phenylpyrrolidine   1-phenylmethyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidine-1-i
M) methyl-4- (SR)-(3-bromo) phenylpyrrolidine (Example 70
Et al.) 42 mg (0.08 mmol), TEA 20 μL (0.17 mmol) and And tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 40 mg (0.0
3 mmol) in a mixture of 4: 1 (by volume) DMF / MeOH (2.5 mL)
The mixture obtained was blown with carbon monoxide gas, and the resulting mixture was heated at 70 ° C. for 12 hours under a CO atmosphere.
Stirred. The reaction mixture was cooled, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Residue E
20 mL of tOAc and saturated NaHCO3 Partitioned between 10 mL and separated.
. The organic layer is washed with 10 mL of saturated NaCl,4And concentrate under reduced pressure. Shrunk. Silica gel 1 with eluent 4: 1 (by volume) hexane / EtOAc
Flash chromatography on 0 g gave 15 mg (38%
) Was obtained as an oil.       [0341]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.54 to 3.11 (17H ), 3.71 (ABq, J = 39.6, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.1
9 to 7.42 (11H), 7.59 (d, J = 7.8, 1H), 7.88 (d,
J = 7.8, 1H), 8.08 (s, 1H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 469 (M + l).       [0342]   Example 80 1- (2-chlorobenzoyl) -3- (RS)-((4- (N-phenylmeth Xycarbonyl-N-ethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl-4- ( SR) -Phenylpyrrolidine Step A: 1- (2-chloro) benzoyl-3- (RS) -hydroxymethyl- 4- (SR) -phenylpyrrolidine   3- (RS) -hydroxy-methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 29
0 mg (1.6 mmol) of EtOAc (10 mL) and saturated NaHCO3(
(2-chloro) -benzoyl chloride in 0.25 mL (2.5 mL).
0 mmol) and stirred at room temperature for 20 minutes. Mixture with 25 mL of EtOAc And H2O was diluted with 10 mL, and liquid separation was performed. 15 mL of 2N HCl, Saturated NaHCO3 Wash with 15 mL, saturated NaCl 15 mL, MgSO4With
Water and concentrated under reduced pressure. Eluent is 2: 1 (by volume) CH2Cl2/ EtOA
c by flash chromatography on 12 g of silica gel
146 mg of the compound was obtained as an oil.       [0343]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.69 (brs, 1H), 2.50 to 2.63 (1H), 3.20 to 3.74 (6H), 4.09 to 4.2
2 (1H), 7.20-7.42 (9H).       [0344]   Step B: 1- (2-chloro) benzoyl-3- (RS) -formyl-4- (S R) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, Step A, 1- (2-chloro) ben
Zoyl-3- (RS) -hydroxymethyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine
The title compound was prepared from (from Example 80 Step A).       [0345]   Mass spectrometry (NH3-CI): 314 (M + l).       [0346]   Step C: 1- (2-chlorobenzoyl) -3- (RS)-((4- (N-fe Nylmethoxycarbonyl-N-ethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl -4- (SR) -phenylpyrrolidine   1- (2-chloro) benzoyl-3- (RS) -formyl-4- (SR) -f
80 mg (0.25 mmol) of phenylpyrrolidine (from Example 90, step B) and
And 4- (N-phenylmethoxycarbonyl-N-ethylamino) -piperidine H
Cl 90 mg (0.30 mmol) and TEA 45 μL (0.32 mmol)
) In dichloroethane (2 mL) was treated with sodium triacetoxyborohydride.
The mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
Stirred. Partition the reaction mixture between 30 mL of ether and 10 mL of 1N NaOH
Then, liquid separation was performed. The organic layer is washed with 10 mL of saturated NaCl,4With Water and concentrated under reduced pressure. The eluent was 1: 1 (by volume) hexane / EtOAc +
By flash chromatography on 8 g of silica gel with 1% TEA,
110 mg (77%) of the title compound were obtained as an oil.       [0347]   Mass spectrometry (NH3-CI): 561 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
11.3 minutes   Example 80 In Step A, a suitable alternative to (2-chloro) benzoyl chloride was used.
Example 8 was prepared using the same acid chloride as the procedure described in Example 80.
The compounds described in 1 to 84 were prepared.       [0348]   Example 81 1- (benzoyl) -3- (RS)-((4- (N-phenylmethoxycarbo Nyl-N-ethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -f Enylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.02 to 4.40 (22H ) 5.10-5.16 (2H), 7.00-8.15 (15H).       [0349]   Example 82 1- (1-Naphthoyl) -3- (RS)-((4- (N-phenylmethoxyca Rubonyl-N-ethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -Phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.05 to 4.50 (22H ) 5.10-5.16 (2H), 7.12-7.97 (17H).       [0350]   Example 83 1- (cyclohexanoyl) -3- (RS)-((4- (N-phenylmethoxy) (Cyclocarbonyl-N-ethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl-4- (S R) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.11 to 4.02 (33H ), 5.14 (apparent s, 2H), 7.20-7.36 (10H).       [0351]   Example 84 1- (cyclopentanoyl) -3- (RS)-((4- (N-phenylmethoxy) (Cyclocarbonyl-N-ethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl-4- (S R) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.11 to 4.48 (31H ), 5.13 (apparent s, 2H), 7.20-7.36 (10H).       [0352]   Example 85 1- (2-phenylethyl) -3- (SR)-((4-phenyl) piperidine -1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   3- (SR)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (S
R) -Phenylpyrrolidine (from Example 30, Step A) 50 mg (0.16 mmol)
l) and 37 mg (0.31 mmol) of phenylacetaldehyde and 4Å
Hydrogenation of a mixture of 100 mg of ground molecular sieves in MeOH (3 mL)
Treatment with 18 mg (0.28 mmol) sodium cyanoboronate and 2 drops of HOAc And stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was filtered through a celite pad,
The solution was washed thoroughly with MeOH (25 mL). The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is
25 mL of EtOAc and saturated NaHCO3 Partition between 15 mL and separate.
Was. Organic layer4And concentrated under reduced pressure. Eluent 2: 1 (by volume)
Quasi-) Flash chromatography on 15 g of silica gel with hexane / EtOAc
Filtration provided 32 mg (48%) of the title compound as an oil.       [0353]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.66 to 2.04 (6H) , 2.42 to 3.13 (15H), 7.20 to 7.37 (15H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 427 (M + 1)   Using an appropriate aldehyde instead of phenylacetaldehyde,
The compounds described in Examples 86-88 were prepared by procedures similar to those described above.       [0354]   Example 86 1- (3-phenylpropyl) -3- (SR)-((4-phenyl) piperidi 1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.65 to 2.03 (7H) , 2.41-3.05 (16H), 7.21-7.37 (15H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 439 (M + 1).   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
11.9 minutes.       [0355]   Example 87 1- (cyclohexylmethyl) -3- (SR)-((4-phenyl) piperidi 1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.19 to 7.36 (17H ), 1.03 to 3.04 (30H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 417 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
7.2 minutes.       [0356]   Example 88 1-((1-naphthyl) methyl) -3- (SR)-((4-phenyl) piperi Zin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.18 to 8.40 (17H ), 1.28-4.14 (19H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 461 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
8.4 minutes.       [0357]   Example 89 1-((N-phenylcarbamoyl) -3- (SR)-((4-phenyl) pi Peridin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   3- (SR)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (S
R) -Phenylpyrrolidine (Example 30 step A) 50 mg (0.16 mmol)
And 43 μL (0.25 mmol) of DIEA in CH2Cl2(2mL) solution Was stirred at room temperature for 2 hours with 34 μL (0.31 mmol) of phenyl isocyanate.
Stirred. The reaction mixture was washed with 20 mL of EtOAc and H2O 10 mL and
Separation was performed. Organic layer4And concentrated under reduced pressure. Eluent 2:
1 (v / v) Hexane / EtOAc flash silica gel 15g
Chromatography gave 39 mg (57%) of the title compound as an oil
.       [0358]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.70 to 1.83 (4H) , 1.93 to 1.97 (m, 1H), 2.09 to 2.13 (m, 1H), 2.4
0 to 2.49 (3H), 2.68 to 2.73 (m, 1H), 2.91 (d, J =
11.0, 1H), 3.04 (d, J = 11.0, 1H), 3.12 (q, J =
9.2, 1H), 3.37 (t, J = 9.0, 1H), 3.54 (t, J = 9.5.
6, 1H), 3.95 to 4.01 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.0
3 to 7.48 (15H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 440 (M + l).       [0359]   Example 90 1-((1- (RS) -phenylethyl) -3- (SR)-((4-phenyl ) Piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   3- (SR)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (S
R) -Phenylpyrrolidine (Example 30 step A) 54 mg (0.17 mmol)
, (±)-(1-phenyl) ethyl bromide 62 mg (0.34 mmol) and
And DIEA 53 μL (0.30 mmol) CH3CN (3 mL) solution The mixture was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was cooled, 25 mL of ether and saturated NaHCO 3  Partitioned between 10 mL and separated. Organic layer4Dehydrate and reduce Concentrated under pressure. The eluent was 3: 2 (by volume) hexane / EtOAc.
Flash chromatography on 15 g of Kagel gave 46 mg of the title compound.
(64%) was obtained as an inseparable racemic diastereomeric mixture.       [0360]   Mass spectrometry (NH3-CI): 425 (M + l).       [0361]   Example 91 1- (benzothiazol-2-yl) -3- (SR)-((4-phenyl) pi Peridin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   3- (SR)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (S
R) -Phenylpyrrolidine (Example 30 step A) 54 mg (0.17 mmol)
, (2-chloro) benzothiazole 53 mg (0.31 mmol) and K2C
O3 A mixture of 65 mg (0.47 mmol) in DMF (3 mL) at 80 ° C. Heat for 1 hour. The reaction mixture was cooled, 25 mL of ether and H2O 15mL And the layers were separated. Organic layer4And concentrated under reduced pressure
. 15 g of silica gel with 1: 1 (by volume) hexane / EtOAc eluent
Flash chromatography of 16 mg (23%) of the title compound on oil
Obtained as a solid.       [0362]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.79 to 3.04 (12H ), 3.29 (q, J = 8.9, 1H), 3.55 (t, J = 9.0, 1H),
3.69 (t, J = 9.6, 1H), 4.03 to 4.11 (m, 2H), 7.0
7 to 7.64 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 454 (M + l).       [0363]   Example 92 1- (benzoxazol-2-yl) -3- (SR)-((4-phenyl) Piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   (2-chloro) benzoxazole instead of (2-chloro) benzothiazole
Was used to produce the title compound by a procedure similar to that described in Example 91.
.       [0364]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.61 to 3.28 (12H ), 3.25 (q, J = 8.7, 1H), 3.59 (t, J = 9.6, 1H),
3.75 (t, J = 9.0, 1H), 4.16 (dd, J = 7.8, 10.5,
2H), 7.01 to 7.41 (14H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 438 (M + l).       [0365]   Example 93 1-benzyl-3- (SR)-(4- (N-methoxy, N-methyl-carboxy Samide) -piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   1-benzyl-3- (SR)-(4-carbethoxypiperidin-1-ylmeth
Tyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine (from Example 27) 225 mg
And 83 mg of N-methoxy-methylamine hydrochloride in THF (1.5 mL)
At 20 ° C., isopropylmagnesium chloride (2M in THF) 0.83 mL was added. The reaction was warmed to 0 ° C. over 30 minutes. 1N NaHC O3To stop the reaction. The mixture was washed with 50 mL of EtOAc and 1N NaHCO3 50 and mL. After separation, the organic phase was washed with 50 mL of brine,2S
O4And concentrated under reduced pressure. For residue, eluent was 2.5% MeOH
/ CH2Cl2Perform flash chromatography purification to give the title compound
159 mg were obtained.       [0366]   RF: 0.26 (5% MeOH / CH2Cl2)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.52 to 1.90 (m, 6 H) 2.34 to 2.71 (m, 7H), 2.88 to 3.02 (m, 4H), 3
. 15 (s, 3H), 3.59 to 3.71 (m, 5H), 7.13 to 7.38 (
m, 10H)   Mass spec (CI): 422.3 (M + H).       [0367]Example 94 1-benzyl-3- (SR)-(4- (N-methyl-N-phenyl-carboxy) Samide) -piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   By a procedure similar to the method described in Example 93, 1-benzyl-3- (SR)-
(4-carbethoxypiperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenyl
35 mg of pyrrolidine (from Example 29), 0.015 mL of N-methylaniline
And isopropylmagnesium chloride (2M THF solution) 0.070 mL Afforded 12 mg of the title compound.       [0368]   RF: 0.30 (5% MeOH / CH2Cl2)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ1.36 to 1.86 (m, 6 H), 2.02-2.94 (m, 11H), 3.22 (s, 3H), 3.63 (
ABq, J = 13 Hz, 2H), 7.10 to 7.41 (m, 15H)   Mass spec (CI): 468.3 (M + H).       [0369]   Example 95 1-benzyl-3- (SR)-(4- (N-benzyl-N-methyl-carboxy Samide) -piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   By a procedure similar to the method described in Example 93, 1-benzyl-3- (SR)-
(4-carbethoxypiperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenyl
Pyrrolidine (from Example 29) 35 mg, N-benzyl-N-methylamine 0.
017 mL and isopropyl magnesium chloride (2M THF solution) 0 . From 070 mL, 7.5 mg of the title compound was obtained.       [0370]   RF: 0.25 (5% MeOH / CH2Cl2)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.49 to 1.90 (m, 6 H) 2.30-2.51 (m, 5H), 2.60-2.73 (m, 2H), 2
. 84-3.02 (m, 7H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.51,
4.57 (2S, 2H), 7.10 to 7.37 (m, 15H)   Mass spec (CI): 482.4 (M + H).       [0371]   Example 96 1-benzyl-3- (SR)-(4- (N-benzyl-N-ethyl-carboxy) Samide) -piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   By a procedure similar to the method described in Example 93, 1-benzyl-3- (SR)-
(4-carbethoxypiperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenyl
30 mg of pyrrolidine, 0.022 mL of N-benzyl-N-methylamine and
From 0.075 mL of isopropylmagnesium chloride (2M THF solution), 16 mg of the title compound were obtained.       [0372]   RF: 0.30 (5% MeOH / CH2Cl2)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.04 to 1.13 (m, 3 H) 1.44-1.94 (m, 6H), 2.27-3.01 (m, 11H),
3.23, 3.37 (2q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58-3.72 (m
, 2H), 4.49, 4.57 (2s, 2H), 7.11 to 7.37 (m, 15
H)   Mass spec (CI): 496.3 (M + H).       [0373]   Example 97 1-benzyl-3- (SR)-(4- (N-methyl-N-phenethyl-carbo Oxamido) -piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidide In   By a procedure similar to the method described in Example 93, 1-benzyl-3- (SR)-
(4-carbethoxypiperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenyl
37.5 mg of pyrrolidine, 0.020 mL of N-methyl-N-phenethylamine
And isopropylmagnesium chloride (2M THF solution) 0.070 mL Afforded 25.5 mg of the title compound.       [0374]   RF: 0.20 (5% MeOH / CH2Cl2)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.20 to 1.97 (m, 7 H) 2.27 to 2.49 (m, 4H), 2.61 to 2.70 (m, 2H), 2
. 78-3.00 (m, 9H), 3.46-3.71 (m, 4H), 7.09-
7.37 (m, 15H)   Mass spec (CI): 496.3 (M + H).       [0375]   Example 98 1-benzyl- (SR)-[3-methyl-3-((4-phenyl) piperidine -1-yl) methyl] -4- (SR) -phenylpyrrolidine Step A: 1-benzyl- (RS)-[3-methyl-3-formyl] -4- (S R) -phenylpyrrolidine   α-methylcinnamic aldehyde 150 mg (1.0 mmol), N- (methoxy
Methyl) -N- (trimethylsilylmethyl) benzylamine 400 mg (1.6
7 mmol) and 25 mg (0.2 mmol) of titanium tetrafluoride in CH3CN (
5 mL) solution was stirred at 50 ° C. for 18 hours. Cool the reaction mixture and concentrate under reduced pressure
did. Partition the residue between 50 mL of ether and 25 mL of 50% saturated NaCl Then, liquid separation was performed. Organic layer4And dehydrated. Aqueous layer with 50 mL of ether
Extract, extract was dehydrated, combined with the first organic layer and concentrated under reduced pressure. Eluent
Flash with 12 g of silica gel with 10: 1 (volume basis) hexane / ether
By chromatography, 203 mg (75%) of the title compound were converted to an oil.
I got it.       [0376]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 0.72 (s, 3H); 40 (d, J = 12.0, 1H), 2.88 (t, J = 9.5, 1H), 3.1
9-3.22 (m, 2H), 3.68 and 3.76 (ABq, J = 40.5,
2H), 7.20-7.39 (10H), 9.65 (s, 1H).       [0377]   Step B: 1-benzyl- (SR)-[3-methyl-3-((4-phenyl) pi Peridin-1-yl) methyl] -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 9, 1-benzyl- (RS)-[3
-Methyl-3-formyl] -4- (SR) -phenylpyrrolidine (Example 98
The title compound was prepared from floor A).       [0378]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 0.69 (s, 3H); 72-1.79 (4H), 2.25-2.45 (4H), 2.35 and 2.7
9 (ABq, J = 220.0, 2H), 2.89 (t, J = 8.5, 1H), 2
. 90-2.95 (m, 1H), 3.05 (apparent t, J = 9.0, 1H), 3
. 17 (apparent t, J = 8.0, 1H), 3.62 and 3.74 (ABq,
J = 60.5, 2H), 7.17-7.39 (15H).       [0379]   Example 99 1-benzyl-3- (SR)-(1- (RS)-((4-phenyl) piperidi 1-yl) ethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine and 1-benzyl Ru-3- (SR)-(1- (SR)-((4-phenyl) piperidin-1-yl ) Ethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine Step A: 1-benzyl-3- (RS) -acetyl-4- (SR) -phenylpy Origin   Using a procedure similar to that described in Example 1, Step A, (E) -4-phenyl-
The title compound was prepared from 3-butan-2-one.       [0380]   11 H NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 2.07 (s, 3H); 72 (m, 1H), 2.83 to 2.87 (m, 1H), 2.97 to 3.02 (2
H), 3.21 (apparent q, J = 8.4, 1H), 3.58 (apparent q, J =
6.8, 1H), 3.64 to 3.68 (2H), 7.20 to 7.38 (15H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 280 (M + l).       [0381]   Step B: 1-benzyl-3- (SR)-(1- (RS)-((hydroxy) e Tyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine and 1-benzyl-3- (SR) -(1- (RS)-((hydroxy) ethyl) -4- (SR) -phenylpyrroli gin   1-benzyl-3- (RS) -acetyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine
(Example 99 Step A) 750 mg (2.7 mmol) in MeOH (10 mL)
NaBH at 0 ° C4 150 mg was added, and the mixture was stirred under cooling for 30 minutes. Saturated N aHCO3 The reaction was quenched with 5 mL and concentrated under reduced pressure. Residue 50m in ether L and H2Partitioned between 25 mL of O. The organic layer was washed with saturated NaCl 2
Wash with 5 mL, MgSO4And concentrated under reduced pressure. Eluent 4: 1 (body
Hexane / EtOAc followed by 2: 1 (by volume) hexane / EtOAc
Flash chromatography on 35 g of silica gel yields (±) -di
375 mg of the stereoisomer B1 and 159 m of the (±) -diastereomer B2
g was obtained (total yield 70%).       [0382]   (±) -Diastereomer B1 11 H NMR (300 MHz, CDCl3): D1.11 (d, J = 6.4, 3H), 2.19 to 2.25 (m, 1H), 2.34 (apparent t, J = 8.8)
, 1H), 2.79 (dd, J = 7.0, 9.2, 1H), 2.90 (dd, J
= 2.4, 9.4), 3.03 (apparent t, J = 8.8, 1H), 3.44-3
. 51 (m, 1H), 3.65 (apparent s, 2H), 3.93 to 4.00 (m
, 1H), 7.17-7.33 (10H).       [0383]   (±) -Diastereomer B2 11 H NMR (300 MHz, CDCl3): D1.12 (d, J = 6.4, 3H), 2.19 to 2.25 (m, 1H), 2.39 to 2.43 (m, 1H),
2.71 (apparent t, J = 10.6, 1H), 3.07 (dd, J = 3.2,
9.6, 1H), 3.22 to 3.33 (2H), and 3.65 and 3.7.
2 (ABq, J = 20.0, 2H), 3.85 to 3.91 (m, 1H), 7.17
-7.33 (10H).       [0384]   Step C: 1-benzyl-3- (SR)-(1- (RS)-((azido) ethyl ) -4- (SR) -phenylpyrrolidine and 1-benzyl-3- (SR)-( 1- (RS)-(azido) ethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   147 mg (0.5) of (±) -diastereomer B1 (from Example 99, step B)
2 mmol), 262 mg (1.0 mmol) of triphenylphosphine, imida
Sol 68 mg (1.0 mmol) and zinc azide-bis (pyridine) complex 2
31 mg (0.75 mmol) of CH2Cl2(3 mL) at 0 ° C.
174 mg (1.0 mmol) of diethyl zodicarboxylate in CH2Cl2(1mL
) Treated with solution. The cooling bath was removed and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. Remove the reaction solution
After filtration through a light layer, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Eluent is 17: 3 (volume basis)
By flash chromatography on 12 g of silica gel with sun / ether
Thus, 129 mg (81%) of the title compound (diastereomer C1) was converted to an oil.
I got it.       [0385]   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.18 (d, J = 6.4, 3H), 2.26 to 2.35 (m, 1H), 2.63 to 2.69 (m, 2H),
2.86 to 3.09 (3H), 3.49 to 3.58 (m, 1H), 3.63 and
And 3.70 (ABq, J = 21.4, 2H), 7.18 to 7.38 (10H)   IR (cm-1, Undiluted): 2104   (±) -Diastereomer B2 was reacted in the same manner to give diastereomer C
2 was obtained as an oil.       [0386]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.22 (d, J = 6.5, 3H), 2.33 to 2.42 (2H), 2.66 to 2.70 (m, 1H),
88-2.93 (m, 2H), 3.17 (apparent q, J = 6.5, 1H);
47-3.52 (m, 1H), 3.61 and 3.66 (ABq, J = 26.0,
2H), 7.15-7.35 (10H).       [0387]Step D: 1-benzyl-3- (SR)-(1- (RS)-((4-phenyl) Piperidin-1-yl) ethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine and 1 -Benzyl-3- (SR)-(1- (SR)-((4-phenyl) piperidine- 1-yl) ethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   20 mg of 10% palladium on carbon and (±) -diastereomer C1 (Example
(From step B) 128 mg (0.42 mmol) in methanol (4 mL)
The compound, H2The mixture was stirred under an atmosphere for 20 hours. The reaction mixture was filtered through a celite pad,
The liquid was concentrated under reduced pressure. Residue, (±) -1,5-bis (4-toluenesulfonate
Loxy) -3-phenylpentane (181 mg, 0.37 mmol) and DI
Dissolve 175 mL (1.0 mmol) of EA in 5 mL of isobutyryl nitrile, The mixture was stirred at 100 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was cooled and CH2Cl2 5 Partitioning was performed between 0 mL and 20 mL of 1.0 N NaOH, and liquid separation was performed. Organic layer
MgSO4And concentrated under reduced pressure. The eluent was 40: 1 (by volume) hexa
Chromatography on 8 g of silica gel with hexane / EtOAc + 1.5% TEA
Chromatography gave 70 mg of crude product. About the obtained material,
And 100: 1: 0.1 (by volume) CH2Cl2/ MeOH / NH4Use OH
Flash chromatography on 8 g of silica gel to give the title compound.
On the other hand, 54 mg (30%) of (diastereomer D1) was obtained as an oil.       [0388]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 0.82 (d, J = 6.5, 3H), 1.53 to 1.61 (m, 1H), 1.71 to 1.77 (3H),
08 (apparent t, J = 11.0, 1H), 2.36 to 3.00 (11H), 3
. 58 and 3.74 (ABq, J = 78.5, 2H), 7.15-7.45 (1
5H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 425 (M + 1)   The (±) -diastereomer C2 was reacted in the same manner to give the (±) -diastereomer.
-D2 was obtained as an oil.       [0389]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 0.87 (d, J = 6.5, 3H), 1.03 to 1.11 (m, 1H), 1.31 to 1.34 (m, 1H),
1.67 to 1.77 (2H), 1.93 (dt, J = 2.0, 11.5, 1H),
2.18 to 2.22 (m, 1H), 2.26 to 2.38 (3H), 2.50 (d
t, J = 3.0, 11.0, 1H), 2.54 to 2.60 (m, 1H), 2.6
5 to 2.68 (m, 1H), 2.73 to 2.76 (m, 1H), 2.84 (see
T, J = 8.5, 1H), 2.92 (apparent t, J = 8.0, 1H), 3.2
7-3.30 (m, 1H), 3.59 and 3.67 (ABq, J = 38.0, 2
H), 7.11 to 7.35 (15H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 425 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
6.0 minutes.       [0390]   Example 100 1- (2-chloro) benzoyl-3- (SR)-(1- (RS)-((4-f Enyl) piperidin-1-yl) ethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine Or 1- (2-chloro) benzoyl-3- (SR)-(1- (SR)-((4 -Phenyl) piperidin-1-yl) ethyl) -4- (SR) -phenylpyrroli gin   Example 9 Using procedures similar to those described in Step B and Example 37, (±)
-The title compound was prepared from diastereomer D2 (Example 99 step D).       [0391]   11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 0.80 to 1.00 (4H) , 1.22-1.64 (5H), 1.98-2.67 (6H), 3.28-3.
54 (3H), 4.03 to 4.11 (m, 1H), 7.02 to 7.43 (m, 1
4H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 473 (M + 1)   HPLC (YMC “Octyl” 4.6 × 250 mm column, 60:40 (volume
Reference) H2O / CH3CN + 0.5% TFA, 1.5 mL / min, 200 nm):
10.7 minutes.       [0392]   Example 101 N-benzyl-3 (SR) -phenyl-4- (SR)-(4-phenylpiperi Zin-1-ylmethyl) -piperidine Step A: N-benzyl-4-trifluoromethanesulfonyl-1,2,5,6-
Tetrahydropyridine   A solution of N-benzyl-4-piperidone in THF (27 mL) was added at -78 ° C.
Addition of 6.0 mL of ammonium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 M THF solution). I got it. After stirring at −78 ° C. for 25 minutes, the reaction solution was heated to 0 ° C. for 5 minutes.
And cooled again to -78 ° C. 2- [N, N-bis (trifluoromethyls
After addition of 2.54 g of [rufonyl) amino] -5-chloropyridine, the reaction mixture was added to -7.
Stir at 8 ° C for 1 hour and add 1N NaHCO3Stop the reaction with, raise the temperature to room temperature . The reaction solution was washed with 1N NaHCO3 100mL and Et2Min between 100 mL of O Arranged. After liquid separation, the aqueous layer was separated with Et.2Extracted with 100 mL of O. Yes Na layer2SO4And concentrated under reduced pressure. 10% Et for residue
Flash chromatography purification using OAc / hexane as eluent,
737 mg of the title compound were obtained.       [0393]   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 2.4 (m, 2H), 2.7 (T, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 5.7 (m, 1H)
, 7.2 to 7.4 (m, 5H)   RF: 0.52 (20% EtOAc / hexane).       [0394]   Step B: N-benzyl-4-carbomethoxy-1,2,5,6-tetrahydro Pyridine   253 mg of triflate (Example 101 step A) and 0.21 mL of TEA In MeOH (1.2 mL) and DMF (7.8 mL)
367 mg of (phenylphenyl) phosphine) palladium (0) were added. Carbon monoxide in solution
After blowing nitrogen for 20 minutes, the reaction solution was heated to 65 ° C. under 1 atm of CO,
7.5 hours had elapsed. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Residual
Was dissolved in 100 mL of EtOAc and 1N NaHCO3 Wash with 100mL Was. After liquid separation, the aqueous phase was extracted with 100 mL of EtOAc. The combined organic layers are 2 SO4And concentrated under reduced pressure. For residue, eluent was 20% EtO
Purify by flash chromatography with Ac / hexane to give the title compound
125 mg were obtained.       [0395]   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 2.4 (m, 2H), 2.6 (T, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.7 (s, 3H)
, 6.9 (m, 1H), 7.2 to 7.4 (m, 5H)   RF: 0.56 (50% EtOAc / hexane).       [0396]   Step C: N-benzyl-4-carbomethoxy-3-phenylpiperidine   59 mg of ester (Example 101 Step B), CuBr2 44mg and TM 0.096 mL of SCl Et2O (2.5 mL) suspension at -45 ° C with phenylene Magnesium bromide (3.0M Et2O solution (0.125 mL) was added. . After stirring at -45 ° C for 1 hour, 10% NH4The reaction was quenched with OH. H2O
 10mL and Et2Partitioned between 10 mL of O. After liquid separation, the aqueous phase is Et2O 1 Extracted with 0 mL. MgSO 44And concentrated under reduced pressure.
For the residue, eluent was 20% Et2Flash chromatography with O / hexane
Purification by chromatography afforded 12 mg of the title compound.       [0397]   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.8 to 1.9 (m, 1H) , 2.0-2.1 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.6-2.7
(M, 1H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3
. 2-3.3 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 7.2
To 7.4 (m, 8H), 7.4 to 7.5 (m, 2H)   RF: 0.40 (50% Et2O / hexane).       [0398]   Step D: N-benzyl-4- (4-phenylpiperidinecarboxamide) -3 -Phenylpiperidine   12 mg of methyl ester (Example 101 Step C) and 4-phenylpiperidi
Isopropyl magnesium in a solution of 9 mg of THF (0.5 mL) at -20 ° C.
0.030 mL of chloride (2M THF solution) was added. Reaction solution at -20 ° C After stirring for 1 hour, the temperature was raised to room temperature. Stop the reaction with saturated NaCl and add brine.
Partitioned between 10 mL and 10 mL of EtOAc. After partitioning, the aqueous phase was extracted with EtOAc
Extracted with 10 mL. The combined organic layers are2SO4And concentrated under reduced pressure.
Was. For the residue, flash chromatography with 100% EtOAc as eluent
Raffy purification was performed to obtain 8 mg of the title compound.       [0399]   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.4 to 2.1 (m, 6H) 2.3-2.8 (m, 4H), 2.9-3.4 (m, 5H), 3.6-3.9
(M, 3H), 4.6-4.8 (m, 1H), 6.9-7.4 (m, 15H)   Mass spec (CI): 439.2 (M + H).   RF: 0.28 (100% EtOAc).       [0400]   Step E: N-benzyl-3 (SR) -phenyl-4- (SR)-(4-phenyl Lupiperidin-1-ylmethyl) -piperidine   Amide (from Example 101 Step D) in a solution of 8 mg of THF (1 mL) at 0 ° C.
3 mg of lithium aluminum hydride were added. After 2 hours at 0 ° C, saturated Rochelle
The reaction was quenched with salt and partitioned between 10 mL of Rochelle salt and 10 mL of EtOAc. Was. After liquid separation, the aqueous phase was extracted with 10 mL of EtOAc. The combined organic layers are2 SO4And concentrated under reduced pressure. For residue, eluent was 25% EtOAc
c / hexane to give the title compound 3
mg was obtained.       [0401]   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ1.5 to 2.1 (m, 6H) , 2.1 to 2.6 (m, 5H), 2.7 to 3.2 (m, 7H), 3.4 to 3.6
(M, 3H), 7.1-7.4 (m, 13H), 7.7-7.8 (m, 2H)   Mass spectrometry (CI): 425.2 (M + H).   RF: 0.47 (50% EtOAc / hexane).       [0402]   Example 102 N-tert-butoxycarbonyl-4 (SR) -phenyl-3- (SR)- (4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -piperidine Step A: N-tert-butoxycarbonyl-4-phenyl-3- (4-fe Nilpiperidinecarboxamide) -1,2,5,6-tetrahydropyridine   14.4 mg of 4-phenylpiperidine CH2Cl2(1.6 mL)
At 0.035 mL, DIEA 0.035 mL, 1- (t-butoxycarbonyl) -4- Nyl-1,2,5,6-tetrahydronicotinic acid 26.5 mg and BOP-C
l (bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinyl chloride) 26
. 5 mg was added. After 4 hours at 0 ° C. and 1 hour at room temperature, the reaction was Dilute with 50 mL and add H2O 50 mL, 1N NaHCO3 50 mL, H2O 5
Washed with 0 mL and 50 mL of brine. Organic phase Na2SO4Dehydrate and reduce
Concentrated under pressure. For residue, eluent is 35% EtOAc / hexane
Purification by flash chromatography gave 22 mg of the title compound.       [0403]   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ1.5 to 1.8 (m, 13H ), 2.1 to 2.6 (m, 3H), 2.8 to 3.0 (m, 2H), 3.6 to 4.
5 (m, 5H), 4.6 to 4.8 (m, 1H), 6.8 (brd, 1H), 7.
1 to 7.5 (m, 9H)   RF: 0.47 (50% EtOAc / hexane).       [0404]   Step B: N-tert-butoxycarbonyl-4-phenyl-3- (4-fe Nilpiperidinecarboxamide) piperidine   A solution of 11 mg of amide (Example 102 Step A) in MeOH (0.5 mL) at room temperature
Then, 26 mg of shaved magnesium was added. After 3 hours at room temperature, the reaction was
Concentrated. Suspend the residue in 10 mL of EtOAc and wash with 10 mL of brine did. After liquid separation, the aqueous phase was extracted with 10 mL of EtOAc. The combined organic layers are 2 SO4And concentrated under reduced pressure. Use the residue in Step C without further purification
Was.       [0405]   Step C: N-tert-butoxycarbonyl-4-phenyl-3- (4-fe Nylpiperidin-1-ylmethyl) -piperidine   A solution of the amide (from Example 102, Step B) in THF (0.5 mL) was brought to 0 ° C.
And AlH3(0.2 M THF solution) 0.3 mL was added. 1.5 hours at 0 ° C After some time, the reaction was stopped with brine. The reaction was combined with 10 mL of EtOAc and brine 1 Partitioned between 0 mL. After liquid separation, the aqueous phase was extracted with 10 mL of EtOAc. Combination The combined organic layers are2SO4And concentrated under reduced pressure. Residues
Flash chromatography purification with 30% EtOAc / Hexane syneresis
This gave 4 mg of the title compound.       [0406]   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.4 to 2.1 (m, 19H ), 2.2 to 3.1 (m, 7H), 4.2 to 4.6 (m, 2H), 7.1 to 7.
4 (m, 10H)   Mass spectrometry (ESI): 435.5 (M + H)   RF: 0.60 (50% EtOAc / hexane).       [0407]   Example 103 N-sulfonyl-4- (SR) -phenyl-3- (SR)-(4-phenylpi Peridin-1-ylmethyl) -piperidine Step A: 4- (SR) -phenyl-3- (SR)-(4-phenylpiperidine -1-ylmethyl) -piperidine   Carbamate (Example 102 Step C) 5.5 mg CH2Cl2(0.6mL
) 0.4 mL of trifluoroacetic acid was added to the solution at room temperature. Volatile after 1 hour at room temperature
The minute was removed under reduced pressure. The crude product was used in Step B without further purification. Step B: N-sulfonyl-4- (SR) -phenyl-3- (SR)-(4-fe
Nylpiperidin-1-ylmethyl) -piperidine   CH of the above deprotected amine (from Example 103 step A)2Cl2(1 mL)
In the solution, DIEA 0.014 mL, benzenesulfonyl chloride 0.002 m L and a catalytic amount of dimethylaminopyridine were added. After stirring at room temperature for 20 hours,
CH solution2Cl2 Dilute with 25 mL and add 1N NaHCO3 Wash with 25 mL Was. After liquid separation, the organic phase was washed with Na2SO4And concentrated under reduced pressure. About the residue
Chromatography with 20% EtOAc / hexane as eluent
Purification gave 3 mg of the title compound.       [0408]   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ1.5 to 2.9 (m, 17H ) 4.0-4.2 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 12H), 7.5-7
. 7 (m, 2H), 7.8 to 7.9 (m, 1H)   Mass spectrometry (ESI): 475.3 (M + H)   RF: 0.44 (50% EtOAc / hexane).       [0409]   Example 104 N-sulfonyl-4- (SR) -phenyl-3- (SR)-(4-phenylpi Peridine) -piperidine Step A: N-tert-butoxycarbonyl-4-phenyl-3- (carbome Toxi) -1,2,5,6-tetrahydropyridine   1- (t-butoxycarbonyl) -4-phenyl-1,2,5,6-tetrahi
To a solution of 153 mg of dronicotinic acid in THF (1 mL) and MeOH (1 mL)
, TMSCHN2(2M hexane solution) 0.6 mL was added. The reaction was allowed to
Stirred for hours and concentrated under reduced pressure. For residue, eluent was 20% EtOAc /
Flash chromatography purification to hexane gave the title compound 116.
mg was obtained.       [0410]11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ1.5 (s, 9H), 2.5 -2.6 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 4.2-4
. 3 (m, 2H), 7.1 to 7.2 (m, 2H), 7.2 to 7.4 (m, 3H)   RF: 0.68 (50% EtOAc / hexane).       [0411]   Step B: N-tert-butoxycarbonyl-4-phenyl-3- (carbome Toxi) -piperidine   Ester (Example 104 Step A) 110 mg in MeOH (5 mL) at room temperature
Then, 345 mg of shaved magnesium was added. After 1.5 hours at room temperature, the reaction is exothermic
And cooled in an ice bath. The reaction was warmed to room temperature and allowed to stand overnight. reaction
The liquid was filtered through a celite pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in EtOAc 25 and washed with 25 mL of brine. After partitioning, the aqueous phase was separated with EtOAc 2 Extracted with 5 mL. The combined organic layers are2SO4And concentrated under reduced pressure.
This gave 89 mg of a residue, which was used in Step C without further purification.       [0412]   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ1.4 to 1.9 (m, 11H ), 2.6-3.3 (m, 4H), 3.5 (s, 3H), 4.2-4.6 (m,
2H), 7.1-7.4 (m, 5H)   Step C: N-tert-butoxycarbonyl-4-phenyl-3- (carboxy B) -piperidine   Methyl ester (from Example 104 Step B) 89 mg EtOH (1.5 mL
) To the solution was added 1.0 mL of 0.5 N NaOH. After 36 hours, the reaction solution was depressurized.
Concentrated down. The residue is H2O Dissolve in 25 mL and Et2Wash with 25 mL of O
Was. After liquid separation, the aqueous phase was washed with 0.5N KHSO4Was acidified to pH 2 using. Water phase CH2Cl2(3 times with 25 mL). The combined extracts are washed with Na2SO4so
Dry and concentrate under reduced pressure to give 58 mg of a white foam. Without further purification
Used for       [0413]   Step D: N-tert-butoxycarbonyl-4-phenyl-3- (aminobe Ndyloxycarboxy) -piperidine   A solution of 58 mg of carboxylic acid (Example C, Step C) in THF was brought to -10 ° C and
0.029 mL of NMM and 0.034 mL of isobutyl chloroformate were added thereto. Was. After stirring at room temperature for 50 minutes, the reaction was cooled to -10 ° C and NaN3 68m g of H2O (0.35 mL) solution was added. After stirring at −10 ° C. for another 20 minutes,
The reaction solution is2O 10mL and H2Partitioned between 10 mL of O. After separation, organic
The phases are washed with 10 mL of brine,2SO4And concentrated under reduced pressure to
Silazide (IR2135cm-1) Got. Acylamide toluene (1 mL
) The solution was heated to 80 ° C and allowed to elapse for 40 minutes to give the isocyanate (I
R2256cm-1). Add benzyl alcohol 0.04 to the isocyanate solution
4 mL was added. After heating to 80 ° C. for 2 hours, the reaction solution was2O
 Partitioned between 25 mL and 10 mL of 1 N NaOH. After separation, the organic phase is Wash with line 10 mL, Na2SO4And concentrated under reduced pressure. To residue
Then, the eluent was changed to 50% Et.2Flash chromatography with O / hexane
-Purification gave 35 mg of the title compound.       [0414]   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ1.4 to 1.9 (m, 11H ), 2.5-2.8 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.1-4.0.
6 (m, 3H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 10H)   RF: 0.17 (50% Et2O / hexane)   Step E: N-tert-butoxycarbonyl-4-phenyl-3-amino-pi Peridine   Benzyl carbamate containing 6 mg of 10% Pd-C (Example 104 step D) 35 mg of EtOH (1 mL) solution at 1 atm H2Stirred under for 24 hours. Reaction mixture
The mixture was filtered through a celite pad and concentrated under reduced pressure to give 24 mg of a residue. It it
Used in Step F without further purification.       [0415]   Step F: N-tert-butoxycarbonyl-4- (SR) -phenyl-3- (SR)-(4-phenylpiperidin-1-yl) -piperidine   Amine (Example 104 Step E) and (±) -1,5-dibromo, 3-phenyl
To a solution of le-pentane in isobutylnitrile (0.5 mL) was added DIEA 0.08 0 mL and a catalytic amount of tetrabutylammonium iodide were added. 9
After raising the temperature to 5 ° C. for 22 hours, the mixture was cooled to CH 22Cl2 With 10 mL Partitioned between 10 mL of 1 N NaOH. After liquid separation, the aqueous phase is CH2Cl2 10 Extracted in mL. The combined organic layers are2SO4And concentrated under reduced pressure.
For the residue, flash chromatography with 10% EtOAc / hexane as eluent
Purification by chromatography gave 10 mg of the title compound.       [0416]   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.2 to 1.9 (m, 16H ), 2.1-2.4 (m, 2H), 2.6-3.0 (m, 6H), 4.0-4.0.
4 (m, 2H), 7.0 to 7.4 (m, 10H)   RF: 0.45 (20% EtOAc / hexane)   Step G: 4- (SR) -phenyl-3- (SR)-(4-phenylpiperidine -1-yl) -piperidine   t-Butyl carbamate (Example 104 Step F) 1 mg CH2Cl2(0.
6 mL) at room temperature was added 0.4 mL of trifluoroacetic acid. After 2 hours at room temperature
The volatiles were removed under reduced pressure. The crude product was used in Step H without further purification
.       [0417]   Step H: N-sulfonyl-4- (SR) -phenyl-3- (SR)-(4-f Enylpiperidine) -piperidine   CH of amine (Example 104 Step G)2Cl2(1 mL) solution in DIEA 0.028 mL, 0.004 mL of benzenesulfonyl chloride and a catalytic amount
Dimethylaminopyridine was added. After stirring at room temperature overnight, the reaction solution was2Cl2  Dilute with 25 mL and add 1N NaHCO3 Washed with 25 mL. After liquid separation, the organic phase
Na2SO4And concentrated under reduced pressure. For residue, eluent was 20% E
Perform flash chromatography purification with tOAc / hexane to give the title
8 mg of the compound were obtained.       [0418]   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ1.2 to 1.7 (m, 4H) 1.8-2.1 (m, 3H), 2.2-2.3 (m, 3H), 2.5-2.8
(M, 4H), 3.0 to 3.1 (m, 1H), 3.8 to 3.9 (m, 1H), 4
. 0 to 4.1 (m, 1H), 7.0 to 7.3 (m, 10H), 7.5 to 7.7 (
m, 3H), 7.8-7.9 (m, 2H)   Mass spectrometry (EI): 461.2 (M + H)   RF: 0.36 (50% EtOAc / hexane).       [0419]   Example 1 Using procedures similar to those described in Steps A and B 9 and Example 9 Thus, the 1-benzylpyrrolidine derivatives described in Examples 105 to 124 were produced.
The difference is that to make the pyrrolidine precursor (Example 1, Steps A and B)
And the amine selected for the conversion in Example 9.
. Other example compounds are: 1) The procedure described in Example 1 Step C or Example 30 Step A.
Elimination of the benzyl group in order and 2) Example 30 step B or implementation respectively
Prepared by acylation with acid chloride or carboxylic acid according to a procedure similar to Example 63.
Built. In some examples, stereoisomers of the racemic title compound are shown.
Separation by HPLC chromatography using a chiral column such as
.       [0420]   Example 105 1-benzyl-3- (spiro [indan-1-one-3,4'-piperidine- 1′-yl] methyl) -4- (3,4-dichloro) phenylpyrrolidine (stereoisomeric Sex bodies 1 and 2)   The stereoisomer of Example 71 was analyzed by HPLC (CHIRALPAK AD, 2 × 25 cm, 2.5
% IPrOH: hexane) to separate the relatively fast-moving isomer and phase.
The slower moving isomer was obtained.       [0421]   Stereoisomer 1: mass spectrometry (ESI) m / e 519 (M + 1)   Stereoisomer 2: mass spectrometry (ESI) m / e 519 (M + 1).       [0422]   Example 106 1-benzyl-3-((4-phenylpiperidin-1-yl) methyl) -4- (
3-chloro) phenylpyrrolidine (stereoisomers 1 and 2)   The stereoisomer of Example 69 was subjected to HPLC (CHIRALCEL OD, 2 × 25 cm, 5% i
PrOH: Hexane) and the relatively fast-moving isomer and relative
The slower moving isomer was obtained.       [0423]   Stereoisomer 1: mass spectrometry (ESI) m / e 455 (M + 1); [α]D= -2
4.2 (c = 1.48, CHCl3)   Stereoisomer 2: mass spectrometry (ESI) m / e 455 (M + 1); [α]D= + 2
4.6 (c. = 1.46, CHCl3).       [0424]   Example 107 1-benzyl-3-((4-phenylpiperidin-1-yl) methyl) -4- (4-chloro) phenylpyrrolidine (stereoisomers 1 and 2)   The stereoisomer was analyzed by HPLC (CHIRALCEL OD, 2 × 25 cm, 5% iPrOH:
Isomers) to separate relatively fast moving isomers and relatively slow moving isomers
The isomer was obtained.       [0425]   Stereoisomer 1: mass spectrometry (ESI) m / e 455 (M + 1); [α]D= -2
7.3 (c. = 1.034, CHCl3)   Stereoisomer 2: mass spectrometry (ESI) m / e 455 (M + 1); [α]D= + 2
6.8 (c = 0.99, CHCl3).       [0426]   Example 108 1-benzoyl-3-((4-phenylpiperidin-1-yl) methyl) -4 -(3,4-dichloro) phenylpyrrolidine (stereoisomers 1 and 2)   The stereoisomer was analyzed by HPLC (CHIRALPAK AD, 2 × 25 cm, 10% iPrOH:
Hexane) and moves relatively slowly and moves relatively slowly
The isomer was obtained.       [0427]   Stereoisomer 1: mass spectrometry (ESI) m / e493 (M + 1)   Stereoisomer 2: mass spectrometry (ESI) m / e 493 (M + 1).       [0428]   Example 109 1-3,5-dichlorobenzoyl-3-((4-phenylpiperidin-1-yl)
) Methyl) -4- (3,4-dichloro) phenylpyrrolidine (stereoisomer 1 and
2)   The stereoisomer was analyzed by HPLC (CHIRALPAK AD, 2 × 25 cm, 8% iPrOH:
Isomers) to separate relatively fast moving isomers and relatively slow moving isomers
The isomer was obtained.       [0429]   Stereoisomer 1: mass spectrometry (ESI) m / e561 (M + 1)   Stereoisomer 2: mass spectrometry (ESI) m / e561 (M + 1).       [0430]   Example 110 1-benzoyl-3- (SR)-((4-phenylpiperazin-1′-yl) Methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   1-benzyl-3- (SR)-((4-phenylpiperazin-1'-yl] me
(Tyl) -4- (SR)-(3,4-dichloro) phenylpyrrolidine (Example 23
) To give the title compound.       [0431]   Mass spectrometry (ESI) m / e 426 (M + 1).       [0432]   Example 111 1-benzyl-3- (SR)-((4-benzylpiperazin-1-yl) methyl ) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (ESI) m / e 426 (M + 1).       [0433]   Example 112 1- (1-Naphthoyl) -3- (SR)-((4-benzylpiperazine-1- Yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (ESI) m / e 489 (M + 1).       [0434]   Example 113 1-benzoyl-3-((4-benzylpiperidin-1-yl) methyl) -4 -Phenylpyrrolidine (stereoisomers 1 and 2)   The stereoisomer was analyzed by HPLC (CHIRALPAK AD, 2 × 25 cm, 15% iPrOH:
Hexane) and moves relatively slowly and moves relatively slowly
The isomer was obtained.       [0435]   Stereoisomer 1: mass spectrometry (NH3-CI) m / e 439 (M + 1)   Stereoisomer 2: mass spectrometry (NH3-CI) m / e 439 (M + l).       [0436]   Example 114 1-benzoyl-3-((4- (2-phenyleth-1-yl) piperidine- 1-ylmethyl) -4-phenylpyrrolidine (stereoisomers 1 and 2)   The stereoisomer was analyzed by HPLC (CHIRALPAK AD, 2 × 25 cm, 10% iPrOH:
Hexane) and moves relatively slowly and moves relatively slowly
The isomer was obtained.       [0437]   Stereoisomer 1: mass spectrometry (NH3-CI) m / e 453 (M + 1)   Stereoisomer 2: mass spectrometry (NH3-CI) m / e 453 (M + l).       [0438]   Example 115 1-benzoyl-3- (SR)-((4- (3-phenylprop-1-yl) Piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (ESI) m / e 467 (M + 1).       [0439]   Example 116 1-benzoyl-3- (SR)-((4-phenylpiperidin-1-yl) meth Tyl) -4- (SR)-(3,4-dimethyl) phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI) m / e 439 (M + l).       [0440]   Example 117 1-benzoyl-3- (SR)-((4-phenylpiperidin-1-yl) meth Tyl) -4- (SR)-(3,4-dimethyl) phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI) m / e 453 (M + l).       [0441]   Example 118 1- (1-Naphthoyl) -3- (SR)-((4-phenylpiperidine-1- Yl) methyl) -4- (SR)-(3,4-dimethyl) phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI) m / e 503 (M + 1).       [0442]   Example 119 1-benzyl-3- (SR)-((4-phenylpiperidin-1-yl) methyl ) -4- (SR)-(3,4-difluoro) phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (NH3/ CI) m / e 447 (M + 1).       [0443]   Example 120 1- (3,4-dichlorobenzoyl) -3- (SR)-((4-phenylpipe Lysin-1-yl) methyl) -4- (SR)-(3,4-difluorophenyl) Pyrrolidine   Mass spectrometry (NH3/ CI) m / e 529 (M + l).       [0444]   Example 121 1- (2,3-dichlorobenzoyl) -3- (SR)-((4-phenylpipe Lysin-1-yl) methyl) -4- (SR)-(3,4-difluorophenyl) Pyrrolidine   Mass spectrometry (NH3/ CI) m / e 529 (M + l).       [0445]   Example 122 1- (1-Naphthoyl) -3- (SR)-((4-phenylpiperidine-1- Yl) methyl) -4- (SR)-(3,4-difluorophenyl) pyrrolidine   Mass spectrometry (NH3/ CI) m / e 511 (M + 1).       [0446]   Example 123 1- (benzoyl) -3- (SR)-((4- (2-methoxyphenyl) pipe Lysin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (ESI) m / e 455 (M + 1).       [0447]   Example 124 1- (benzoyl) -3-((4- (2-methoxyphenyl) piperidine-1 -Yl) methyl) -4-phenylpyrrolidine (stereoisomers 1 and 2)   The stereoisomer of Example 123 was purified by HPLC (ChiralPAK AD, 2 × 25 cm, 10
% IPrOH: hexane) to separate the relatively fast-moving isomer and phase.
The slower moving isomer was obtained.       [0448]   Stereoisomer 1: mass spectrometry (ESI) m / e 455 (M + 1); [α]D= -5
1 (c. = 0.65, CHCl3)   Stereoisomer 2: mass spectrometry (ESI) m / e 455 (M + 1); [α]D= + 4
5 (c. = 0.64, CHCl3).       [0449]Example 125 1- (1-naphthoyl) -3- (SR)-((4- (4-fluoro) phenyl Piperidin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine Step 1: 1- (1-Naphthoyl) -3- (SR) -hydroxymethyl-4- ( SR) -Phenylpyrrolidine   3- (SR) -hydroxymethyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine (implemented
Example 1 Step C) 610 mg (3.47 mmol) of methylene chloride (dehydrated; 30 mL)
)) 661 mg (3.47 mmol) of 1-naphthoyl chloride and
795 mg (7.58 mmol) of triethylamine are added at 0 ° C. and the reaction mixture is added for 2 hours.
Stirred for hours. The reaction mixture was mixed with 100 mL of methylene chloride and NaHCO3Aqueous solution 15
and mL. The aqueous layer was extracted with methylene chloride (3 x 20 mL). Combination
The combined organic layers are2SO4, Filtered and concentrated. Residues
Silica gel chromatography purification with hexane / acetone = 3: 1
This provided the title compound as a white solid.       [0450]   1H NMR (CDCl3): Δ 3.15 to 3.32 (m, 2H), 3.42 3.56 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.17 to 4.31 (m, 1H)
H), 7.10 to 7.36 (m, 6H), 7.42 to 7.92 (m, 6H)   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 332 (M + 1).       [0451]   Step 2: 1- (1-naphthoyl) -3- (SR) -formyl-4- (SR)- Phenylpyrrolidine   0.45 mL (5.2 mmol) of oxalyl chloride in methylene chloride (dehydrated)
; 20 mL) to a solution of 0.74 mL (10.4 mmol) of methyl sulfoxide.
Add slowly at -78 ° C and stir the solution for 10 minutes. And 1- (1-Naphtoy
) -3- (SR) -Hydroxymethyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 0
. A solution of 7 g (2.6 mmol) in methylene chloride (dehydrated; 10 mL) was added, and the reaction was performed.
The mixture was stirred at -78 C for 15 minutes. The reaction mixture contains triethylamine 1
. 8 mL (13 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78 C for 10 minutes.
The cooling bath was removed and the reaction was warmed to room temperature and allowed to elapse for 40 minutes. Reaction mixture
Into 100 mL of ether and NaHCO3Wash with 30 mL aqueous solution, Na2 SO4And concentrate to give the title compound as a colorless oil, which is
Used without purification.       [0452]   1H NMR (CDCl3): Δ 7.16 to 7.59 (m, 9H), 7.86 ７7.92 (m, 3H), 9.59, 9.77 (s, 1H, 2 rotamers)   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 330 (M + 1).       [0453]   Step 3: 4- (4-fluorophenyl) piperidine   4- (4-fluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride
2.00 g (9.36 mmol) of salt (Aldrich) and palladium (5 on activated carbon) %) In 400 mg of methanol (dehydrated; 40 mL) at room temperature for 4 hours.
Or pressurized to 500 psi with hydrogen gas. The reaction mixture was filtered through a celite pad,
Wash the liquid with a 5: 1 methylene chloride / ammonia (2M MeOH solution) mixture, Concentrated. The residue was washed with 100 mL of methylene chloride and NaHCO3With 15 mL of aqueous solution
Distributed between the two. The aqueous layer was extracted with methylene chloride (3 x 20 mL). Yes
Na layer2SO4And concentrated to give the title compound as a white solid.       [0454]   1H NMR (CDCl3): Δ 2.03 (m, 2H), 2.23 (m, 2H) ), 2.76 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 7
. 00 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.21 (m, 2H)   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e180 (M + 1).       [0455]   Step 4: 1- (1-Naphthoyl) -3- (SR)-((4- (4-fluoro) Phenylpiperidin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   1- (1-naphthoyl) -3- (SR) -formyl-4- (SR) -phenyl
20 mg (0.063 mmol) of pyrrolidine and triacetoxyborohydride
To a solution of 26.7 mg of sodium in 1,2-dichloroethane (dehydrated; 5 mL) was added 4
22.7 mg (0.126 mmol) of-(4-fluorophenyl) piperidine
The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 30 mL of methylene chloride was added to the reaction mixture.
And NaHCO3Partitioned between 5 mL of aqueous solution. The aqueous layer was extracted with methylene chloride
(3 times with 10 mL). The combined organic layers are2SO4And concentrated. Residual
Silica gel chromatography using hexane / acetone = 3: 1 as eluent
Raffy purification was performed to give the title compound.       [0456]   1H NMR (CDCl3): Δ 1.60 to 1.79 (m, 3H), 1.90 ２．１2.18 (m, 2H), 2.26 to 2.57 (m, 2H), 2.68 to 2.9
3 (m, 2H), 6.94 to 7.38 (m, 6H), 7.40 to 7.60 (m,
3H)   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 493 (M + 1).       [0457]   Example 126 1- (1-Naphthoyl) -3- (SR)-((4-benzylpiperidine-1- Yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   The title compound was prepared according to the method described in Example 125.       [0458]   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e489 (M + 1).       [0459]   Example 127 1- (1-Naphthoyl) -3- (SR)-((4- (3-phenylprop-1 -Yl) piperidin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   The title compound was prepared according to the method described in Example 125.       [0460]   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 517 (M + 1).       [0461]   Example 128 1- (3,4-dichlorobenzoyl) -3- (SR)-((4- (4-fluoro B) phenylpiperidin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrroli gin   3,4-dichlorobenzoyl chloride in place of 1-naphthoyl chloride
According to the method described in Example 125, using 3- (SR) -hydroxymethyl
The title compound was prepared from -4- (SR) -phenylpyrrolidine.       [0462]   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 511 (M + 1).       [0463]   Example 129 1- (3,4-dichlorobenzoyl) -3- (SR)-((4- (3-phenyl Ruprop-1-yl) piperidin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenyl Rupyrrolidine   The title compound was prepared according to the methods described in Examples 125 and 126.       [0464]   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 535 (M + 1)   Example 30 By the same procedure as in Step B or Example 63, the acid chloride and
Or by performing acylation using a carboxylic acid, 3- (SR)-(spiro [
Dan-1-one-3,4'-piperidin-1'-yl] methyl) -4- (SR)
-From phenylpyrrolidine (from the deprotection of Example 10) to Examples 130-134
Was prepared.       [0465]   Example 130 1- (1-Naphthoyl) -3- (SR)-(spiro [indan-1-one-3 , 4'-Piperidin-1'-yl] methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidi In   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 515 (M + 1).       [0466]   Example 131 1- (2-Naphthoyl) -3- (SR)-(spiro [indan-1-one-3 , 4'-Piperidin-1'-yl] methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidi In   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 515 (M + 1).       [0467]   Example 132 1-benzoyl-3- (SR)-(spiro [indan-1-one-3,4'- Piperidin-1′-yl] methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 465 (M + 1).       [0468]   Example 133 1- (3,4-dichlorobenzoyl) -3- (SR)-(spiro [indane- 1-one-3,4'-piperidin-1'-yl] methyl) -4- (SR) -fe Nilpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 533 (M + 1) (35Cl), 5
35 (37Cl).       [0469]   Example 134 1- (2,3-dichlorobenzoyl) -3- (SR)-(spiro [indane- 1-one-3,4'-piperidin-1'-yl] methyl) -4- (SR) -fe Nilpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 533 (M + 1) (35Cl), 5
35 (37Cl)   Replacing phenylacetaldehyde with a suitable aldehyde, as described in Example 85
The compounds of Examples 135 to 137 were prepared by a procedure similar to the method.       [0470]   Example 135 1- (1-naphthylmethyl) -3- (SR)-(spiro [indan-1-one -3,4'-piperidin-1'-yl] methyl) -4- (SR) -phenylpyrro lysine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 501 (M + 1).       [0471]   Example 136 1- (2-naphthylmethyl) -3- (SR)-(spiro [indan-1-one -3,4'-piperidin-1'-yl] methyl) -4- (SR) -phenylpyrro lysine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 501 (M + 1).       [0472]   Example 137 1- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (SR)-(4-phenylpiperidi 1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 479 (M + l).       [0473]   Example 30 By the same procedure as in Step B or Example 63, the acid chloride and
Or acylation using a carboxylic acid to give 3- (SR)-((4-phenylene).
Rupiperidin-1'-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine (actually
From Example 30 Step A), the compounds of Examples 138 to 148 were prepared. Some implementations
In the example, the stereoisomer of the racemic title compound is converted to a chiral column as shown.
Separation by HPLC chromatography using       [0474]   Example 138 1- (2-methylnaphth-1-oil) -3- (SR)-((4-phenylpi Peridin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e489 (M + 1).       [0475]   Example 139 1- (2-ethoxynaphth-1-oil) -3- (SR)-((4-phenyl Piperidin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 519 (M + 1).       [0476]   Example 140 1- (4-trifluoromethylbenzoyl) -3- (SR)-((4-phenyl Piperidin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 493 (M + 1).       [0477]   Example 141 1- (4-bromobenzoyl) -3- (SR)-((4-phenylpiperidine -1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 503 (M + 1) (79Br), 5
05 (81Br).       [0478]   Example 142 1- (4-phenylbenzoyl) -3- (SR)-((4-phenylpiperidi 1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 501 (M + 1).       [0479]   Example 143 1- (4-methylbenzoyl) -3- (SR)-((4-phenylpiperidine -1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 439 (M + l).       [0480]   Example 144 1- (3-phenyl-n-propion-1-oil) -3- (SR)-((4 -Phenylpiperidin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolid In   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 453 (M + 1).       [0481]   Example 145 1- (4-iodobenzoyl) -3- (SR)-((4-phenylpiperidine -1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 551 (M + 1).       [0482]   Example 146 1- (4-fluorobenzoyl) -3- (SR)-((4-phenylpiperidi 1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 443 (M + 1).       [0483]   Example 147 1- (3-bromobenzoyl) -3- (SR)-((4-phenylpiperidine -1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 503 (M + 1) (79Br), 5
05 (81Br).       [0484]   Example 148 1- (2-hydroxybenzoyl) -3- (SR)-((4-phenylpiperi Zin-1-yl) methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI): m / e 441 (M + 1).       [0485]   Example 149 1-phenylmethyl-3- (S)-((4-phenylpiperidin-1-yl) Methyl) -4- (S) -phenylpyrrolidine [(SS) -stereoisomer of Example 9 ] Step 1: (S) -N-cinamoyl-4-benzyl-2-oxazolidinone   Triethyl was added to a solution of cinnamic acid 10 g (67.5 mmol) in THF (200 mL).
11.3 mL (81 mmol) of luminamine was added. Cool the solution under nitrogen to -7
8 ° C. and 9.1 mL (74.2 mmol) of pivaloyl chloride in TH
A solution of F (100 mL) was added. The reaction mixture was warmed to 0 ° C over 1 hour.
And then cooled to -78 ° C.       [0486]   Separately, 12.0 g of (S) -benzyl-2-oxazolidinone (67.2 m
mol) in THF (100 mL) was cooled to −78 ° C. under nitrogen. It
Was added to n-butyllithium (46.5 mL, 1.62 M, mmol) and the solution was
Stirred at 78 ° C. for 30 minutes. It was added to the first solution by cannula. Addition
Upon completion, the solution was warmed to room temperature and allowed to elapse for 2 hours.       [0487]   Saturated NH4The reaction was quenched by the addition of aqueous Cl and the mixture was extracted with ethyl acetate.
The organic layer is washed with brine and dried over MgSO4And filtered. Concentrate the solution and leave
The distillate was purified on silica gel with ethyl acetate-hexane (4: 1) as eluent.
Chromatographic purification provided the title compound.       [0488]   1H NMR (CDCl3): Δ 2.86 (d, AB, J = 9.5 Hz, 1H ), 2.88 (d, AB, J = 9.5 Hz, 1H), 3.38 (d, AB, J =
3 Hz, 1H), 3.41 (d, AB, J = 3 Hz, 1H), 4.2 to 4.3 (
m, 2H), 4.82 (m, 1H), 7.25-7.46 (m, 8H), 7.6
5 (m, 1H), 7.95 (dd, AB, J = 15.5 Hz, 18 Hz, 2H)   Mass spectrometry (ESI) m / e = 308 (M + 1).       [0489]   Step 2: (S) -N- (1-benzyl-4- (S) -phenyl-3- (R)- Pyrrolidinylcarbonyl) -4-benzyl-2-oxazolidinone and (S) -N- (1-benzyl-4- (R) -phenyl-3- (S) -pyrrolidinylcar Bonyl) -4-benzyl-2-oxazolidinone   15.0 g of (S) -N-cinamoyl-4-benzyl-2-oxazolidinone (
Step 1, 48.8 mmol) CH2Cl2(150 mL) solution at -10 ° C,
N- (methoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylamine 23 g (9
(7.6 mmol) was added. Add 1 mL of trifluoroacetic acid and allow the solution to stand at room temperature for 1 hour.
While stirring. The solution is saturated NaHCO3The solution was charged and separated. CH layer 2 Cl2And the combined organic extracts were washed with brine and dried over MgSO.4Dehydration with
And filtered and concentrated. For the residue, the eluent was ethyl acetate-hexane (4:
Perform chromatographic purification on silica gel as in 1) to give the title compound (S)
-N-[(1-benzyl) -4- (S) -phenyl-3- (R) -pyrrolidinyl
Carbonyl] -4-benzyl-2-oxazolidinone was obtained.       [0490]   1H NMR (CDCl3): Δ 2.76 (m, 1H), 2.85 (m, 1H) ), 2.96 (m, 1H), 3.25-3.4 (m, 3H), 3.72 (d, A
B, J = 13 Hz, 1H), 3.85 (d, AB, J = 13 Hz, 1H), 4.
05 to 4.24 (m, 4H), 4.66 (m, 1H), 7.20 to 7.45 (m
, 15H)   Mass spectrometry (ESI) m / e = 441 (M + 1)   [Α]D= + 106 (c.103, CHCl3)   The column was further eluted with ethyl acetate-hexane (4: 1),
Title compound (S) -N-[(1-benzyl) -4- (R) -phenyl-3- (S)
-Pyrrolidinylcarbonyl] -4-benzyl-2-oxazolidinone was obtained.
.       [0490]   1H NMR (CDCl3): Δ 2.78 (m, 2H), 2.85 (m, 1H) ), 3.19 (dd, J = 2.5 Hz, 13.5 Hz, 1H), 3.25-3.
35 (m, 3H), 3.71 (d, AB, J = 13 Hz, 1H), 3.81 (d
, AB, J = 13 Hz, 1H), 4.15-4.24 (m, 4H), 4.36 (
m, 1H), 4.72 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.20 to 7.45
(M, 14H)   Mass spectrometry (ESI) m / e = 441 (M + 1)   [Α]D= + 1.4 (c. = 4.366, CHCl3).       [0492]   Step 3: 1-benzyl-3- (R) -hydroxymethyl-4- (S) -phenyl Rupyrrolidine   (S) -N-[(1-benzyl) -4- (S) -phenyl-3- (R) -pyro
5.34 g of ridinylcarbonyl] -4-benzyl-2-oxazolidinone (step
2, 12.12 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) solution.
H4Of tetrahydrofuran (1.02 M, 25 mmol) was added.
. The solution was stirred at room temperature for 18 hours and quenched by the addition of aqueous KOH. The mixture
Filter and wash the residue with ether. The combined organic filtrate was washed with MgSO4Dehydrated with
, Filtered and concentrated. For the residue, the eluent was ethyl acetate-hexane (1: 1)
) Was carried out by chromatography on silica gel to give the title compound.       [0493]   1H NMR (CDCl3): Δ 2.4 to 2.6 (m, 2H), 2.8 to 3. 0 (m, 2H), 3.10 to 3.5 (m, 3H), 3.6 to 3.85 (m, 4H)
), 7.20 to 7.45 (m, 10H)   Mass spectrometry (ESI) m / e = 267 (M + 1)   [Α]D= + 8.74 (c. = 1.42, CHCl3).       [0494]   Step 4: 1-benzyl-3- (R) -formyl-4- (S) -phenylpyrroli gin   1.31 mL (15 mmol) of oxalyl chloride dehydrated CH2Cl2(2
0 mL) solution was cooled to −78 ° C. under nitrogen. And dimethyl sulfoxide
1.78 mL (25 mmol) were added and the resulting mixture was stirred at -78 ° C for 15 minutes.
Stirred. 1-benzyl-3- (R) -hydroxymethyl-4- (S) -phenyl
2.67 g (10 mmol) of dehydrated CH2Cl2(10 mL) solution
In addition, the resulting mixture was stirred at -78 C for 1 hour. Next, triethylamine 4
. 88 mL (35 mmol) was added and the solution was warmed to room temperature over 1 hour
. The reaction mixture was diluted with 100 mL of ether, poured into 200 mL of water, and separated.
Was. Wash the aqueous layer with ether and combine the combined organic extracts with 0.1 M HCl, saturated NaHCO3Washed with solution and brine. The ether solution was diluted with MgSO4Dehydration with
And filtered and concentrated to give the title compound. It was used as such in the next step.       [0495]   Mass spectrometry (ESI) m / e 265 (M + 1).       [0496]   Step 5: 1-benzyl-3- (S)-((4-phenylpiperidin-1-yl ) Methyl-4- (S) -phenylpyrrolidine   1-benzyl-3- (R) -formyl-4- (S) -phenylpyrrolidine
68 g (10 mmol) of 1,2-dichloroethane (10 mL)
2.0 g (12 mmol) of enylpiperidine were added. And hydrogenated triacetate
3.2 g (15 mmol) of sodium xyloborate are added and the solution is stirred at room temperature for 1 hour.
Stirred. The reaction solution is saturated NaHCO3Pour into 50 mL of the solution and mix the mixture with ethyl acetate.
Extracted three times. The combined organic extracts were washed with brine and dried over MgSO4Dehydrated with
, Filtered and concentrated. For the residue, the eluent was ethyl acetate-hexane (1: 1)
) Was carried out by chromatography on silica gel to give the title compound.       [0497]   1H NMR (CDCl3): Δ 1.6 to 1.85 (m, 4H), 1.98 ( dq, J = 7 Hz, J = 2 Hz, 2H), 2.4 to 2.56 (m, 4H), 2.
62 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.04 (
m, 4H), 3.69 (d, AB, J = 7 Hz, 1H), 3.77 (d, AB,
J = 7 Hz, 1H), 7.2-7.6 (m, 15H)   Mass spectrometry (ESI) m / e 411 (M + 1)   [Α]D= + 26.0 (c. = 1.56, CHCl3).       [0498]   Example 150 1- (1-benzyl) -3- (R)-((4-phenylpiperidin-1-yl) ) Methyl-4- (R) -phenylpyrrolidine [(RR) -stereoisomer of Example 9) ] Step 1: 1-benzyl-3- (S) -hydroxymethyl-4- (R) -phenyl Rupyrrolidine   (S) -N-[(1-benzyl) -4- (R) -phenyl-3- (S) -pyro
6.55 g (ridinylcarbonyl] -4-benzyl-2-oxazolidinone
Example 1E Step 2, 14.87 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL)
, LiAlH4Of tetrahydrofuran in 30 mL (1.02 M, 30 mmol
) Was added. The solution was stirred at room temperature for 18 hours and quenched by the addition of aqueous KOH.
. The mixture was filtered and the residue was washed with ether. The combined organic filtrate was washed with MgSO 4 , Filtered and concentrated. For the residue, the eluent was ethyl acetate-hex.
Chromatographic purification on silica gel (1: 1) yields the title compound.
I got something.       [0499]   1H NMR (CDCl3): Δ 2.4 to 2.6 (m, 2H), 2.8 to 3. 0 (m, 2H), 3.10 to 3.5 (m, 3H), 3.6 to 3.85 (m, 4H)
), 7.20 to 7.45 (m, 10H)   Mass spectrometry (ESI) m / e = 267 (M + 1)   [Α]D= -8.90 (c = 1.39, CHCl3).       [0500]   Step 2: 1-benzyl-3- (S) -formyl-4- (R) -phenylpyrroli gin   1.31 mL (15 mmol) of oxalyl chloride dehydrated CH2Cl2(2
0 mL) solution was cooled to −78 ° C. under nitrogen. And dimethyl sulfoxide
1.78 mL (25 mmol) were added and the resulting mixture was stirred at -78 ° C for 15 minutes.
Stirred. 1-benzyl-3- (S) -hydroxymethyl-4- (R) -phenyl
2.67 g (10 mmol) of dehydrated CH2Cl2(10 mL) solution
In addition, the resulting mixture was stirred at -78 C for 1 hour. Next, triethylamine 4
. 88 mL (35 mmol) was added and the solution was warmed to room temperature over 1 hour
. The reaction mixture was diluted with 100 mL of ether, poured into 200 mL of water, and separated.
Was. Wash the aqueous layer with ether and combine the combined organic extracts with 0.1 M HCl, saturated NaHCO3Washed with solution and brine. The ether solution was diluted with MgSO4Dehydration with
And filtered and concentrated to give the title compound. It was used as such in the next step.       [0501]   Mass spectrometry (ESI) m / e 265 (M + 1).       [0502]   Step 3: 1-benzyl-3- (R)-((4-phenylpiperidin-1-yl) ) Methyl-4- (R) -phenylpyrrolidine   1-benzyl-3- (S) -formyl-4- (S) -phenylpyrrolidine
68 g (10 mmol) of 1,2-dichloroethane (10 mL)
2.0 g (12 mmol) of enylpiperidine were added. And hydrogenated triacetate
3.2 g (15 mmol) of sodium xyloborate are added and the solution is stirred at room temperature for 1 hour.
Stirred. The reaction solution is saturated NaHCO3Pour into 50 mL of the solution and mix the mixture with ethyl acetate.
Extracted three times. The combined organic extracts were washed with brine and dried over MgSO4Dehydrated with
, Filtered and concentrated. For the residue, the eluent was ethyl acetate-hexane (1: 1)
) Was carried out by chromatography on silica gel to give the title compound.       [0503]   1H NMR (CDCl3): Δ 1.6 to 1.85 (m, 4H), 1.98 ( dq, J = 7 Hz, J = 2 Hz, 2H), 2.4 to 2.56 (m, 4H), 2.
62 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.04 (
m, 4H), 3.69 (d, AB, J = 7 Hz, 1H), 3.77 (d, AB,
J = 7 Hz, 1H), 7.2-7.6 (m, 15H)   Mass spectrometry (ESI) m / e 411 (M + 1)   [Α]D= -26.0 (c. = 1.56, CHCl3).       [0504]   Example 151 1- (1-Naphthoyl) -3- (R)-((4-phenyl) piperidine-1- Yl) methyl-4- (R) -phenylpyrrolidine [(RR) -stereo of Example 61 Isomer]   Following the procedure described in Example 150, 3- (S) -hydroxymethyl-4- (
The title compound was prepared from R) -phenylpyrrolidine (Example 150).       [0505]   Mass spectrometry (ESI) m / e 475 (M + 1)   [Α]D= -39.6 (c. = 1.10, CHCl3).       [0506]   Example 152 1- (1-naphthoyl) -3- (S)-((4-phenyl) piperidine-1- Yl) methyl-4- (S) -phenylpyrrolidine [(SS) -stereo of Example 61 Isomer]   Following the procedure described in Example 149, 3- (R) -hydroxymethyl-4- (
The title compound was prepared from S) -phenylpyrrolidine (Example 150).       [0507]   Mass spectrometry (ESI) m / e 475 (M + 1)   [Α]D= + 39.4 (c. = 1.10, CHCl3).       [0508]   Example 153 1- (1-naphthoyl) -3- (S)-((4- (4-fluoro) phenyl) Piperidin-1-yl) methyl-4- (S) -phenylpyrrolidine [Example 1A (SS) -stereoisomer]   Following the procedure described in Example 125, 3- (R) -hydroxymethyl-4- (
The title compound was prepared from S) -phenylpyrrolidine (Example 149).       [0509]   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI) m / e491 (M + 1)   [Α]D= + 19.5 ° (c. = 0.60, CHCl3).       [0510]   Example 154 1- (1-naphthoyl) -3- (R)-((4- (4-fluoro) phenyl) Piperidin-1-yl) methyl-4- (R) -phenylpyrrolidine [Example 1A (RR) -stereoisomer of   Following the procedure described in Example 125, 3- (S) -hydroxymethyl-4- (
The title compound was prepared from R) -phenylpyrrolidine (Example 150).       [0511]   Mass spectrometry (PB-NH3/ CI) m / e491 (M + 1)   [Α]D= -21.25 ° (c. = 0.60, CHCl3).       [0512]   Example 155 1-benzoyl-3- (S)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) meth Tyl-4- (R) -phenylpyrrolidine and 1-benzoyl-3- (R)-( (4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (S) -phenylpyrroli gin   The eluate was 70/30 (volume) at a flow rate of 9.0 mL / min and a detection wavelength of 220 nm.
Reference) Hexane / iPrOH, Chiralpak AD2 × 25c By semi-preparative HPLC using m column, 1-benzoyl-3- (SR)-((
4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (RS) -phenylpyrroli
A 20 mg portion of gin (from Example 36) was made to give 1-benzoyl-3- (S)
-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (R) -phenylpi
8.4 mg of rolidine and 1-benzoyl-3- (S)-((4-phenyl) pi
8.2 mg of peridin-1-yl) methyl-4- (R) -phenylpyrrolidine are obtained.
Was.       [0513]   Analytical HPLC: Chiralpak AD 4.6 x 250 nm column, 70/30 (body
Hexane / iPrOH, 0.5 mL / min, retention time at 220 nm: 3-
(S), 4- (R) form 14.8 minutes; 3- (R), 4- (S) form 24.0 minutes.       [0514]   Example 156 1- (2-chlorobenzoyl) -3- (R)-((4- (N-phenylmethoxy) (Cyclocarbonyl-N-ethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl-4- (S ) -Phenylpyrrolidine and 1- (2-chlorobenzoyl) -3- (S)-( (4- (N-phenylmethoxycarbonyl-N-ethyl) amino) piperidine- 1-yl) methyl-4- (R) -phenylpyrrolidine   At a flow rate of 9.0 mL / min and a detection wavelength of 240 nm, the eluate was 60/40 (volume
Reference) Hexane / EtOH, Chiralcel OD2 × 25 1- (2-chlorobenzoyl) -3 by semi-preparative HPLC using a cm column.
-(RS)-((4- (N-phenylmethoxycarbonyl-N-ethyl) amino
) Piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine (Example
A 15 mg resolution (from 80) was performed to give 1- (2-chlorobenzoyl) -3- (R
)-((4- (N-phenylmethoxycarbonyl-N-ethyl) amino) piperi
4.1 mg and 1 of gin-1-yl) methyl-4- (S) -phenylpyrrolidine
-(2-chlorobenzoyl) -3- (S)-((4- (N-phenylmethoxyca
Rubonyl-N-ethyl) amino) piperidin-1-yl) methyl-4- (R)-
6.2 mg of phenylpyrrolidine were obtained.       [0515]   Analytical HPLC: chiral cell OD 4.6 × 250 nm column, 60/40 (volume
(Reference) Hexane / EtOH, 0.5 mL / min, retention time at 220 nm: 3- (R
), 4- (S) form 14.7 minutes; 3- (S), 4- (R) form 24.1 minutes   The compounds of Examples 157 and 158 were prepared in the same manner as in the methods of Examples 36 to 62.
Manufactured.       [0516]   Example 157 1- (2-methyl) propionyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperi Zin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine 11 H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 1.64 to 4.21 (17H ), 7.17 to 7.62 (15H)   Mass spectrometry (NH3-CI): 391 (M + l).       [0517]   Example 158 1- (2-ethyl) butanonyl-3- (SR)-((4-phenyl) piperidi 1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (NH3-CI): 419 (M + l).       [0518]   Example 159 1-benzyl-3- (SR)-(4- (N-methyl-N- (3-phenylpro Pill) -carboxamide) piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -fe Nilpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 93, N-benzyl-3- (SR)
-(4-Carboethoxy-piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -fe
Nylpyrrolidine 35 mg, N-methyl-N- (3-phenylpropyl) amine 3
0 mg and isopropylmagnesium chloride 0.090 mL (2M TH F solution) to give 29.5 mg of the title compound.       [0519]   RF: 0.15 (5% MeOH / CH2Cl2)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ1.35 to 2.15 (m, 1 0H), 2.3 to 2.75 (m, 8H), 2.8 to 3.1 (m, 6H), 3.2
(M, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.6 to 3.8 (m, 2H), 7.1 to 7
. 4 (m, 15H)   Mass spec (CI): 510.7 (M + H).       [0520]   Example 160 1-benzyl-3- (SR)-(4- (N-methyl-N- (4-phenylbutyi) ) -Carboxamide) piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenyl Rupyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 93, N-benzyl-3- (SR)
-(4-Carboethoxy-piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -fe
Nylpyrrolidine 52 mg, N-methyl-N- (4-phenylbutyl) amine 37
mg and isopropylmagnesium chloride 0.13 mL (2M THF solution) Liquid) to give 23 mg of the title compound.       [0521]   RF: 0.25 (5% MeOH / CH2Cl2)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ1.4 to 1.9 (m, 10H) ), 2.25 to 2.75 (m, 9H), 2.85 to 3.1 (m, 7H), 3.2
(M, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.65 (ABq, 2H), 7.1-7.
4 (m, 15H)   Mass spec (CI): 524.3 (M + H).       [0522]   Example 161 1-benzyl-3- (SR)-(4- (N- (3-phenylpropyl) -cal Boxamide) piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolid In   Using a procedure similar to that described in Example 93, N-benzyl-3- (SR)
-(4-Carboethoxy-piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -fe
Nylpyrrolidine 151 mg, 3-phenylpropylamine 0.105 mL and
0.55 mL of isopropylmagnesium chloride (2M THF solution) 94.5 mg of the title compound were prepared.       [0523]   RF: 0.20 (5% MeOH / CH2Cl2)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ1.4-2.0 (m, 9H) , 2.35 to 2.7 (m, 8H), 2.85 to 3.0 (m, 4H), 3.2 to 3
. 3 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.65 (ABq, 2H), 7.1 to
7.4 (m, 15H)   Mass spec (CI): 496.8 (M + H).       [0524]   Example 162 1-benzoyl-3- (SR)-(4- (2-tolyl) -piperidin-1-i Methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine Step A: 3- (SR)-(4- (2-tolyl) -piperidin-1-ylmethyl ) -4- (SR) -Phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to that described in Example 30, Step A, except that 20% Pd (
OH)2Was replaced with a Pd carbon), 1-benzyl-3- (SR)-(4- (
2-tolyl) -piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrroli
Gin (from Example 20) 15 mg, ammonium formate 35 mg and 10% Pd
The title compound was obtained from a mixture of MeOH (1.5 mL) with 8 mg of carbon. It it
Used in Step B without further purification.       [0525]   Step B: 1-benzoyl-3- (SR)-(4- (2-tolyl) -piperidine -1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Using a procedure similar to the method described in Example 63, 3- (SR)-(4- (2-
Tolyl) -piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine
(Step A), 0.014 mL DIEA, 12.5 mg BOP-Cl and repose
Perfume acid 5mg CH2Cl2(0.5 mL) produced the title compound from the solution.       [0526]   RF: 0.45 (5% MeOH / CH2Cl2)   11 H NMR (300 MHz, CDCl3): Δ 1.4 to 4.5 (m, 20H ), 7.05-7.6 (m, 14H)   Mass spectrometry (CI): 439.4 (M + H).   In step D, a suitable acyl chloride may be substituted for benzenesulfonyl chloride.
Using carboxylic acid (in the presence of EDAC and hydroxybenzotriazole)
In step F, spiro [2,3-dihydrobenzothiophene] -3,4'-piperidi
The general procedure described in Example 1 was followed using the appropriate piperidine derivative in place of
Thus, the compounds of Examples 163 to 169 were produced. Alternatively, Example 1 Step C
3- (SR) -hydroxymethyl-4- (SR) -phenylpi
These compounds can be prepared using rolidine according to the method described in Example 9.
Can be.       [0527]   Example 163 1- (cyclobutanoyl) -3- (SR)-(4-phenylpiperidine-1- Ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (NH3-CI): 403 (M + l).       [0528]Example 164 1- (2-furanoyl) -3- (SR)-(4-phenylpiperidin-1-i Methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (NH3-CI): 415 (M + l).       [0529]   Example 165 1- (3-furanoyl) -3- (SR)-(4-phenylpiperidin-1-i Methyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (NH3-CI): 415 (M + l).       [0530]   Example 166 1- (2- (SR)-(2,3,4,5-tetrahydrofuranoyl))-3- (SR)-(4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -fe Nilpyrrolidine   Mass spectrometry (NH3-CI): 419 (M + l).       [0531]   Example 167 1-benzyl-3- (SR)-(4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -4- (SR)-(3-fluorophenyl) pyrrolidine   Example 1 In Step A, Appropriate Substitution Instead of (Z) -Methyl Cinnamate
Procedure similar to the method described in Examples 1 and 9 using (E) -cinnamic acid compound
Produced the title compound.       [0532]   Mass spectrometry (NH3-CI): 429 (M + l).       [0533]   Example 168 1- (2-phenyl) benzoyl-3- (SR)-(4-phenylpiperidine -1-ylmethyl) -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (NH3-CI): 501 (M + l).       [0534]   Example 169 1-benzyl-3- (SR)-(4- (N- (benzyloxycarbonyl)- N-ethylamino) -piperidin-1-ylmethyl) -4- (SR) -phenyl Pyrrolidine   Mass spectrometry (NH3-CI): 512 (M + 1)   The compounds of Examples 170 to 174 were prepared according to the method described in Example 63.       [0535]   Example 170 1-((2-methyl) cyclohexanecarbonyl) -3- (RS)-((4- Phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (NH3-CI): 445 (M + l).       [0536]   Example 171 1-((2-carbomethoxy) benzoyl) -3- (RS)-((4-phenyl Ru) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (NH3-CI): 489 (M + l).       [0537]   Example 172 1- (indol-4-ylcarbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl ) Piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (NH3-CI): 464 (M + l).       [0538]   Example 173 1- (indol-3-ylcarbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl ) Piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (NH3-CI): 464 (M + l).       [0539]   Example 174 1- (Indol-7-ylcarbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl ) Piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   Mass spectrometry (NH3-CI): 464 (M + l).       [0540]   Example 175 1-((4-fluoro) naphthalen-1-ylcarbonyl) -3- (RS)- ((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpi Origin   The title compound was prepared according to the method described in Example 59 using the acid chloride as an intermediate.
Was manufactured.       [0541]   Mass spectrometry (NH3-CI): 493 (M + l).       [0542]   Example 176 1- (3,4,4a, 5,6,7,8,8a-octahydro-naphthalene-1 -Carbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) me Cyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine Step A: 1-trifluoromethanesulfonyl-3,4,4a, 5,6,7,8 , 8a-Octahydro-naphthal-1-ene   To a solution of 155 mg (1.02 mmol) of decalone in THF (3 mL) was added -78 ° C.
And lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 M THF solution) 1.4 3 mL (1.43 mmol) were added. After stirring at -78 ° C for 1 hour, 2- [N, N
-Bis (trifluoromethylsulfonyl) amino] -5-chloropyridine 560
mg (1.43 mmol) were added. After stirring for an additional 2 hours, the reaction was allowed to warm
The temperature was adjusted to −20 ° C., and the reaction was stopped with a saturated ammonium chloride solution (10 mL). Reaction mixture
Compound H2Diluted with O (50 mL), CH2Cl2(3 times with 30 mL)
). The combined organic extracts were washed with brine, dried (Na2SO4), Under reduced pressure
Concentrated. For the residue, 0% to 15% EtOAc / hexane as eluent
Flash chromatography purification to give the title triflate (90 m
g, 30%) as a colorless oil.       [0543]   1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 5.69 to 5.71 (m, 1 H), 2.21 to 2.29 (m, 2H), 2.07 to 2.29 (m, 2H), 1
. 57-1.88 (m, 4H), 1.27-1.45 (m, 4H), 1.10
1.18 (m, 2H) ppm.       [0544]   Step B: 1-carboxylic acid-3,4,4a, 5,6,7,8,8a-octahydride Ronaphth-1-ene   Dissolve 90 mg (0.32 mmol) of triflate (Step A) in DMF (2 mL)
The solution contains 126 mg (1.28 mmol) of potassium acetate and then Pd (PPh3)2 (OAc)2 12 mg (0.016 mmol) were added. Carbon monoxide in solution After bubbling for 5 minutes, the reaction was stirred at room temperature. After 3 hours, the reaction solution was2O (5
0 mL) diluted to pH 3 with 0.5N HCl solution, CH2Cl2Extracted in (3 times with 30 mL). The combined organic extracts were washed with brine, dried (Na2 SO4) And concentrated under reduced pressure to give a black oil. About the oil,
Chromatography purification (silica gel 607 g, 40% (by volume) acetic acid Tyl / hexane) to give 33 mg (53%) of the title compound as a yellow crystalline solid.
I got it.       [0545]   1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 6.92 to 6.93 (m, 1 H), 2.37 to 2.40 (m, 1H), 2.23 to 2.27 (m, 2H), 2
. 02 to 2.03 (m, 1H), 1.60 to 1.81 (m, 4H), 1.17 to
1.45 (m, 5H), 0.90 to 0.93 (m, 1H) ppm.       [0546]   Step C: 1- (3,4,4a, 5,6,7,8,8a-octahydro-naphtha Len-1-carbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl) piperidine-1- Yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   3,4,4a, 5,6,7,8,8a-octahydro-naphthal-1-ene-
1-Carboxylic acid (from step B) and a procedure similar to that described in Example 63 was used.
To produce the title compound.       [0547]   Mass spectrometry (NH3-CI): 483 (M + l).       [0548]   Example 177 1- (3,4-dihydro-naphthalene-1-carbonyl) -3- (RS)-( (4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrro lysine Step A: 1-trifluoromethanesulfonyl-3,4-dihydro-naphthalene   Using α-tetralone and a procedure similar to that described in Example 176 Step A,
The title compound was prepared.       [0549]   1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.19 to 7.38 (m, 4 H), 6.04 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 8.8.
2 Hz), 2.51 to 2.56 (m, 2H) ppm.       [0550]   Step B: 3,4-dihydro-naphthalene-1-carboxylic acid   A similar procedure as the method described in Example B, Step B, with the triflate from Step A
Was used to produce the title compound.       [0551]   1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.92 (d, 1H, J = 7) . 6 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.18 to 7.28 (m,
3H), 2.81 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.45 to 2.49 (m, 2
H) ppm.       [0552]   Step C: 1- (3,4-dihydro-naphthalene-1-carbonyl) -3- (R S)-((4-Phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -fe Nilpyrrolidine   1-carboxylic acid-3,4-dihydro-naphthal-1-ene (from step B)
The title compound was prepared using a procedure similar to that described in Example 63.       [0553]   Mass spectrometry (NH3-CI): 477 (M + l).       [0554]   Example 178 1- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonyl) -3- ( RS)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -f Enylpyrrolidine Step A: 1-trifluoromethanesulfonyl-5,6,7,8-tetrahydro Naphthalene   5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol (155 mg, 1.02 mm
ol) CH2Cl2(3 mL) solution at −78 ° C. with triethylamine (257
mg, 2.54 mmol) and then 2- [N, N-bis (trifluoromethylsulfur
[Honyl) amino] -5-chloropyridine 900 mg (2.54 mmol)
Was. The reaction was warmed to room temperature. After stirring overnight, the reaction solution was2O (50 mL)
Diluted with CH2Cl2(3 times with 30 mL). The combined organic extracts
Wash with brine, dehydrate (Na2SO4) And concentrated under reduced pressure. About the residue
Flash chromatography with 0% to 15% EtOAc / hexane as eluent
Purify by luffy to give the title triflate (281 mg, 60%) as a colorless oil.
Obtained as a product.       [0555]   1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ7.06 to 7.18 (m, 3 H) 2.80-2.84 (m, 4H), 1.80-1.96 (m, 4H) pp
m.       [0556]   Step B: 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid   A similar procedure as the method described in Example B, Step B, with the triflate from Step A
Was used to produce the title compound.       [0557]   1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ7.85 (d, 1H, J = 7) . 8 Hz), 7.28 to 7.30 (m, 1H), 7.19 (t, 1H, J = 7.
6 Hz), 3.15 to 3.18 (m, 2H), 2.84 to 2.87 (m, 2H)
, 1.82 to 1.83 (m, 4H) ppm.       [0558]   Step C: 1- (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-1-carbonyl ) -3- (RS)-((4-Phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- ( SR) -Phenylpyrrolidine   5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid (from step B) and
Using a procedure similar to that described in Example 63, the title compound was prepared.       [0559]   Mass spectrometry (NH3-CI): 479 (M + l).       [0560]   Example 179 1-((adamanto-1-yl) methyl) -3- (RS)-((4-phenyl ) Piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   1- (1-adamantanecarbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl) pi
Peridin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidinamide (10
mg, 0.021 mmol) in THF (2 mL).
(2 mg, 0.042 mmol) was added. The reaction was heated to reflux. 2 o'clock
After a while, the reaction is2O (0.5 mL), 15% NaOH solution (0.5 mL) and H 2 O (1.0 mL), saturated Rochelle salt solution (50 mL) and CH2C
l2(50 mL). After stirring for 1 hour, the mixture was2Cl2Extracted in
(3 times with 50 mL). The combined organic extracts were washed with brine, dried (Na2 SO4) And concentrated under reduced pressure to give 9 mg of the title compound.       [0561]   Mass spectrometry (NH3-CI): 469 (M + l).       [0562]Example 180 1-((7-indole) methyl) -3- (RS)-((4-phenyl) pipe Lysin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine   1- (indole-7-carbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl) pi
Peridin-1-yl) methyl-4- (SR) -phenylpyrrolidine (Example 17
4) and using a procedure similar to that described in Example 179.
Manufactured.       [0563]   Mass spectrometry (NH3-CI): 450 (M + l).       [0564]   Example 181 1- (2 (R) -phenyl-cyclohexyl-1 (S) -methyl) -3- (R S)-((4-Phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR) -fe Nilpyrrolidine   1-((2R) -phenyl-cyclohexane-1 (S) -carbonyl) -3-
(RS)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR)-
Same as phenylpyrrolidine (from Example 183) and the method described in Example 179.
The title compound was prepared using a similar procedure.       [0565]   Mass spectrometry (NH3-CI): 493 (M + l).       [0566]   Example 182 1- (2 (R) -phenyl-cyclohex-3-ene-1 (S) -carbonyl ) -3- (RS)-((4-Phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- ( SR) -Phenylpyrrolidine Step A: 1 (R) -phenyl-cyclohex-5-ene-2 (S) -carboni Luchloride   1 (R) -phenyl-2 (S) -carboxy-cyclohex-5-ene (US
155 mg (1.02 mmol)
l) CH2Cl2(3 mL) Oxalyl chloride (100 μl)
L) and then DMF (1 drop). The reaction was warmed to room temperature. 1 hour disturbance
After stirring, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and CH2Cl2Redissolve in and concentrate to a yellow solid
And It was used directly for the next step.       [0567]   Step B: 1- (2 (R) -phenyl-cyclohex-3-ene-1 (S) -ca Rubonyl) -3- (RS)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl -4- (SR) -phenylpyrrolidine   Using the acid chloride from Step A and a procedure similar to the method described in Example 59, title
The compound was prepared.       [0568]   Mass spectrometry (NH3-CI): 493 (M + l).       [0569]   Example 183 1- (2 (R) -phenyl-cyclohexane-1 (S) -carbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR)- Phenylpyrrolidine   1- (2 (R) -phenyl-cyclohex-3-ene-1 (S) -carbonyl
) -3- (RS)-((4-Phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (
SR) -phenylpyrrolidine (from Example 182, Step B) 14 mg (0.03 m
mol) in MeOH (2 mL) was added 10% Pd / C (7.0 mg).
. The reaction mixture was hydrogenated on a Parr apparatus at 50 psi for 4 hours. Anti
The reaction solution was filtered through celite, washed with MeOH, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound.
10 mg was obtained as an oil.       [0570]   Mass spectrometry (NH3-CI): 507 (M + l).       [0571]   Example 184 1- (2 (S) -phenyl-cyclohex-3-ene-1 (R) -carbonyl ) -3- (RS)-((4-Phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- ( SR) -Phenylpyrrolidine   Implemented with 1 (S) -phenyl-2 (R) -carboxy-cyclohex-5-ene
Example 182 The title compound was prepared using procedures similar to those described in Steps A and B.
did.       [0572]   Mass spectrometry (NH3-CI): 505 (M + l).       [0573]   Example 185 1- (2 (S) -phenyl-cyclohexane-1 (R) -carbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR)- Phenylpyrrolidine   1- (2 (S) -phenyl-cyclohex-3-ene-1 (R) -carbonyl
) -3- (RS)-((4-Phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (
SR) -phenylpyrrolidine (from Example 184) and as described in Example 183.
The title compound was prepared using a procedure similar to the method.       [0574]   Mass spectrometry (NH3-CI): 507 (M + l).       [0575]   Example 186 1- (2 (R) -phenyl) cyclohex-3-ene-1 (R) -carbonyl ) -3- (RS)-((4-Phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- ( SR) -Phenylpyrrolidine Step A: 1 (R) -phenyl-2 (S) -carbomethoxy-cyclohex-5 −En   1 (R) -phenyl-2 (S) -carboxy-cyclohex-5-ene (US
Japanese Patent No. 5750549, Example 158, Step B) 900 mg (4.45 mmol)
l) into a 4: 1 MeOH / THF solution until the yellow color disappears.
Ludiazomethane was added. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the remaining
Flash with 0% to 15% EtOAc / hexanes as eluent.
Perform chromatographic purification to give the title ester (300 mg) as a colorless oil.
I got it.       [0576]   1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.19 to 7.30 (m, 5 H), 5.98 to 6.01 (m, 1H), 5.76 to 5.79 (m, 1H), 3
. 89 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.95 to 2.98 (m, 1H)
, 2.16 to 2.32 (m, 2H), 1.80 to 1.87 (m, 2H) ppm.       [0577]   Step B: 1 (R) -phenyl-2 (S) -hydroxymethyl-cyclohex- 5-ene   1 (R) -phenyl-2 (S) -carbomethoxy-cyclohex-5-ene (
300 mg (1.38 mmol) CH2Cl2(30mL) solution
2.3 mL of 1.5 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene at 0 ° C.
Was added. After stirring for 30 minutes, the reaction was quenched with 50 mL of a saturated potassium sodium tartrate solution.
And diluted with 100 mL of ether and stirred at room temperature for 20 hours. Perform liquid separation
, The organic layer is H2Wash with 75 mL O4And concentrated under reduced pressure . Silica using 5% to 25% (by volume) EtOAc / hexane as eluent
Flash chromatography on 100 g of Kagel gave the title compound 185
mg (72%) was obtained as an oil.       [0578]   1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.23 to 7.34 (m, 5 H) 5.95-5.97 (m, 1H), 5.77-5.79 (m, 1H), 3
. 66 (s, 1H), 3.23 to 3.32 (m, 2H), 2.14 to 2.25 (
m, 3H), 1.51-1.62 (m, 3H) ppm.       [0579]   Step C: 1 (R) -phenyl-2 (S) -carboxaldehyde-cyclohex S-5-ene   0.09 mL (1.0 mmol) of oxalyl chloride at −75 ° C. 2 Cl2(4 mL) solution in DMSO while maintaining the internal temperature below -65 ° C.
 0.142 mL (2.0 mmol) was added. While cooling the resulting mixture Stir for 10 minutes and then 1 (R) -phenyl-2 (S) -hydroxymethyl
Add 75 mg (0.40 mmol) of clohex-5-ene (from step B) at once.
I got it. The resulting mixture was stirred for 30 minutes while cooling, and the internal temperature was lowered to -60 ° C or lower.
0.547 mL (4.0 mmol) of DIEA was added. cooling The bath was removed and the reaction was warmed to room temperature and stirred for 45 minutes. H2O 50mL And quenched the resulting mixture with CH2Cl2(3 times with 50 mL).
The combined organic extracts were washed with brine, dried (Na2SO4), Concentrated under reduced pressure
Shrunk. For the residue, flash chromatography (70 g of silica gel;
Purify from 0% to 25% (by volume) ethyl acetate / hexane to give the title compound
67 mg (90%) were obtained as an oil.       [0580]   1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ9.52 (d, 1H, J = 1) . 8 Hz), 7.23 to 7.34 (m, 5H), 5.99 to 6.03 (m, 1H)
), 5.84-5.87 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.77-2.
81 (m, 1H), 2.28 to 2.34 (m, 1H), 2.16 to 2.22 (m
, 1H), 1.59 to 1.91 (m, 2H) ppm.       [0581]   Step D: 1 (R) -phenyl-2 (R) -carboxaldehyde-cyclohexyl S-5-ene   Take aldehyde 67 mg (from step E) in MeOH (2 mL) and add 3 hours at room temperature
Was treated with NaOMe (0.5 mL of a 0.32 M MeOH solution) in the meantime. H was added to the reaction mixture.2The reaction was quenched with O (50 mL) and extracted with EtOAc (
3 times with 30 mL). The combined organic extracts were washed with brine, dried (Na2S
O4), Concentrated under reduced pressure to give the epimerized aldehyde (54 mg, 81%).
Obtained as a colorless oil.       [0582]   1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.71 (d, 1H, J = 1) . 3 Hz), 7.23 to 7.35 (m, 5H), 5.92 to 5.95 (m, 1H)
), 5.70 to 5.73 (m, 1H), 3.79 to 3.81 (m, 1H),
61 to 2.64 (m, 1H), 2.20 to 2.22 (m, 2H), 1.76 to 1
. 99 (m, 2H) ppm.       [0583]   Step E: 1 (R) -phenyl-2 (R) -carboxy-cyclohex-5-e In   Aldehyde (from step D) 54 mg (2.36 mmol) in THF (3 mL)
The solution was added at 0 ° C. with sulfamic acid (430 μL, 1 M aqueous solution), NaH2PO4(
160 μL, 2.7 M aqueous solution) and NaClO2(430 μL, 1M aqueous solution)
Was added. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. Next, the reaction mixture
H in the compound2The reaction was quenched with O (50 mL) and CH2Cl2(30
3 times with mL). The combined organic extracts were washed with brine, dried (Na2SO4 ) And concentrated under reduced pressure. The residue was analyzed by flash chromatography (silica gel).
Kagel 70g; 25% (by volume) ethyl acetate / hexane + 0.5% acetic acid) purification
To give 31 mg (54%) of the title carboxylic acid.       [0584]   1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.23 to 7.33 (m, 5 H) 5.88 to 5.92 (m, 1H), 5.65 to 5.68 (m, 1H), 3
. 75 to 3.78 (m, 1H), 2.62 to 2.67 (m, 1H), 1.88 to
2.24 (m, 4H) ppm.       [0585]   Step F: 1- (2 (R) -phenyl-cyclohex-3-ene-1 (R) -ca Rubonyl) -3- (RS)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl -4- (SR) -phenylpyrrolidine   1 (R) -phenyl-2 (R) -carboxy-cyclohex-5-ene (step
E) and using a procedure analogous to that described in Example 63.
Built.       [0586]   Mass spectrometry (NH3-CI): 505 (M + l).       [0587]   Example 187 1- (2 (R) -phenyl-cyclohexane-1 (R) -carbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR)- Phenylpyrrolidine   1- (2 (R) -phenyl-cyclohex-3-ene-1 (R) -carbonyl
) -3- (RS)-((4-Phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (
SR) -phenylpyrrolidine (from Example 186) and the one described in Example 14
The title compound was prepared using a procedure similar to the method.       [0588]   Mass spectrometry (NH3-CI): 505 (M + l).       [0589]   Example 188 1- (2 (S) -phenyl-cyclohex-3-ene-1 (S) -carbonyl ) -3- (RS)-((4-Phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- ( SR) -Phenylpyrrolidine   Starting from 1 (S) -phenyl-2 (R) -carboxy-cyclohex-5-ene
And the title compound was prepared in the same manner as described in Steps A to F of Example 186.
Manufactured.       [0590]   Mass spectrometry (NH3-CI): 505 (M + l).       [0591]   Example 189 1- (2 (S) -phenyl-cyclohexane-1 (S) -carbonyl) -3- (RS)-((4-phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4- (SR)- Phenylpyrrolidine   1-((2 (S) phenyl) -cyclohex-3-ene-1 (S) -carboni
) -3- (RS)-((4-Phenyl) piperidin-1-yl) methyl-4-
(SR) -Phenylpyrrolidine (from Example 188) and described in Example 183
The title compound was prepared using a procedure similar to that of       [0592]   Mass spectrometry (NH3-CI): 507 (M + 1)   Example 220 (executed in single compound form, omitting mixing and storage steps)
The compounds of Examples 190 to 218 were prepared according to the procedure described in (1). Example
219 is a compound of 4- (3-phenylpropyl) piperidine and 3- (RS)-
After coupling with carboxy-4- (SR) -phenylpyrrolidine
And by reducing with BMS as in Examples 190-218. Pyrrolidine nitrogen
Acylation of nitrogen with cyclohexanecarbonyl chloride gives the final product
Obtained.       [0593]     Embedded image       [0594]     [Table 10]      [0595]     Embedded image      [0596]     [Table 11]      [0597]     [Table 12]      [0598]   aHPLC column: Zorbax SB-C8 4.6 × 75 mm,
3.5 microns. Condition A: 10% → 100% CH over 10 minutes3CN / H2O
+ 0.1% TFA; Condition B: 10% → 100% CH over 7.5 minutes3CN / H 2 O + 0.1% TFA; Condition C: 10% → 100% CH over 7.5 minutes3CN
/ H2O + 0.1% TFA.       [0599]   Example 220 Manufacture of 21 × 19 combination library   Commercially available 4-sulfamylbenzoyl polystyrene resin (4.2 g / 4.8 mm
ol), 1- (t-butoxycarbonyl) -3- (RS) -carboxy-4 (S
R) -phenylpyrrolidine (29 mmol, 6 equivalents), diisopropylethyl alcohol
Min (DIEA; 15 mmol, 3 equiv) and DMAP (1.2 mmol, 0
. (25 equivalents) was suspended in 40 mL of 1/1 methylene chloride / THF. Diisop Ropyrcarbodiimide (15 mmol, 3 equiv) was added and the mixture was placed on a rotator overnight.
Stirred. Next, the resin was mixed with 1/1 methylene chloride / THF, THF and methyl chloride.
(40 mL each, 4 times). Divide the resin into 22 equal parts, salt each resin
Washed with methylene chloride (3 x 5 mL). Each of the 21 stocks was subjected to 40% TFA /
Treated with methylene chloride for 30 minutes and washed with methylene chloride (5 mL × 5). 2
5 mL of 0.4 M methylene chloride / Y subunit (2
mmol, 5.3 equivalents; see structure below), followed by DIEA (3 mmol,
8 eq.). The mixture was shaken and left for 30 minutes. Methylene chloride,
Washed with THF and 1/1 methylene chloride / THF (4 × 5 mL each). Each
80 mg of resin from the stock was stored for deconvolution and remained in 22 flasks
The resins were combined in 7/3 dichloroethane / DMF and mixed for 2 hours. Combined tree
The fat was divided into 19 equal parts, and each part was washed with THF (1 mL three times). Trimethylsili
Add a didiazomethane solution (1.5 mL of a 1.0 M 1/1 THF / hexane solution). The mixture was shaken and left for 2 hours. Wash the resin of each stock with 1 mL of THF And treated with trimethylsilyldiazomethane as described above. Resin in THF, chloride
Wash with styrene and ether, dry under nitrogen and dry the Z subunit (2 equivalents;
(See structure above) in a flask containing a solution of THF (0.35 mL).
The suspension was heated to 50 ° C. and left overnight. Of 19 library stocks
To each, add 250 mg of scavenging resin (see below) and terminate the mixture.
Left at night. The resin was filtered off and the sample was concentrated. Borane-methyl sulfide (
0.5M dioxane solution, 0.5 mL) and heat the stock to 50 ° C.
Three hours passed. Remove the solvent and dissolve the residue in 2 mL of 1% HCl / methanol.
However, the mixture was heated to 50 ° C. and allowed to stand overnight. The solvent was removed and the residue was washed with 1% HCl
/ Methanol in 2 mL and concentrated again. It was repeated twice. next
The sample was freeze-dried from acetonitrile / water and the Z subunit was a light brown solid.
Nineteen stocks, indicated as bodies, were obtained.       [0600]   The capture resin was commercially available aminomethyl polystyrene (10 g), chlorothionogi.
Acid pentafluorophenyl and DIEA (0.5M methylene chloride solution for each reagent)
(50 mL of liquid). After 30 minutes, remove the resin from methylene chloride
And treated with a 0.5 M solution of DIEA in DMF. DMF, THF, chloride After washing with methylene and ether (3 times with 50 mL each), the capture resin was removed under nitrogen.
And dried.       [0601]   Y subunit     Embedded image       [0602]   Z subunit     Embedded image      [0603]   4-carboxy-3-phenylpiperidine (added with aqueous sodium hydroxide solution)
Water splitting followed by 10% palladium on carbon and hydrogen gas in ethanol
With N-benzyl-4-carbomethoxy-3-phenyl-piperidine (
Examples 221 and 22) can be obtained from Example 101 Step C)).
Compound 2 followed by reaction with cyclohexanecarbonyl chloride.
Depending on the reaction, 1-cyclohexyl-carbonyl-4-carboxy-3-phenyl
Piperidine was obtained. Treating the latter compound with a suitable secondary amine in the presence of EDC,
Next, both amides were reduced with borane-methyl sulfide to give:
The final compound was obtained.       [0604]     Embedded image      [0605]     [Table 13]       [0606]   The present invention has been described and explained with reference to a specific embodiment of the present invention.
It will be apparent to those skilled in the art that, without departing from the spirit and scope of the present invention,
Various adjustments, changes, modifications, replacements, deletions or additions to
It will be understood that it is possible to make an entry. For example, for some indications
The response in mammals treated with the compounds of the present invention as indicated above may vary.
For this reason, effective doses other than the specific doses described herein may be applied.
You. Similarly, the particular pharmacological response observed will depend on the particular active compound selected or
Depends on the presence or absence of a pharmaceutical carrier and the type of dosage form and dosage form used
Such fluctuations and differences in the results are not
It is envisaged by the stated purpose and implementation. Accordingly, the present invention is directed to the accompanying features.
It is defined by the claims, and such claims are
It is to be interpreted as broadly as possible.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 ４Ｃ０８６ 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 31/18 31/18 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 207/09 Ｃ０７Ｄ 207/09 211/14 211/14 211/70 211/70 211/96 211/96 217/02 217/02 223/02 223/02 223/16 223/16 401/06 401/06 401/14 401/14 403/06 403/06 405/14 405/14 409/14 409/14 413/14 413/14 417/14 417/14 495/10 495/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ヘイル，ジエフリー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ホールソン，エドワード アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リンチ，クリストフアー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マツコス，マルカム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ミルズ，サンダー・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バーク，スコツト・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウイラビイ，クリストフアー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C034 AA10 4C054 AA02 AA05 CC03 CC08 DD01 EE01 FF04 FF05 FF11 FF16 4C063 AA01 AA03 BB02 BB03 CC10 CC12 CC14 CC15 CC19 CC26 CC34 CC52 CC62 CC73 CC75 CC92 DD03 DD07 DD10 EE01 4C069 AA06 BA01 BA08 BB02 BB15 BB34 4C071 AA04 AA07 BB01 BB05 CC01 CC21 EE13 FF06 GG05 HH04 JJ05 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC10 BC21 BC27 BC28 BC30 BC32 BC50 BC70 BC84 CB29 MA01 MA04 NA14 ZB33 ZC42 ZC55 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61K 31/4545 A61K 31/4545 4C086 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/55 31/55 A61P 29/00 A61P 29/00 31/18 31/18 37/00 37/00 C07D 207/09 C07D 207/09 211/14 211/14 211/70 211/70 211/96 211 / 96 217/02 217/02 223/02 223/02 223/16 223/16 401/06 401/06 401/14 401/14 403/06 403/06 405/14 405/14 409/14 409/14 413/14 413/14 417/14 417/14 495/10 495/10 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG) AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ , BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HR, HU, ID, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72 Inventor Hale, Jeffrey J. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Holson, Edward United States, New Jersey 07065, Lowway, East Linka Avenue 126 (72) Inventor Lynch, Christopher United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Matsukos, Malcomm United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Mills, Thunder Gee United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Burke, Scott Sea United States, New York Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Vilavi, Christopher A United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 F-term (reference) 4C034 AA10 4C 054 AA02 AA05 CC03 CC08 DD01 EE01 FF04 FF05 FF11 FF16 4C063 AA01 AA03 BB02 BB03 CC10 CC12 CC14 CC15 CC19 CC26 CC34 CC52 CC62 CC73 CC75 CC92 DD03 DD07 DD10 EE01 4C069 AA06 BA01 BA08 BB02 A0713 BB02 A0713 JJ05 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC10 BC21 BC27 BC28 BC30 BC32 BC50 BC70 BC84 CB29 MA01 MA04 NA14 ZB33 ZC42 ZC55

Claims (23)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩
および該化合物の個々のジアステレオマー。 【化１】 ［式中、 Ｒ１は−Ｘ−Ｒ８であり；Ｘは、 （１）−ＣＨ２−、 （２）−ＣＨ２ＣＨ２−、 （３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、 （４）−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−、 （５）−ＣＯ−、 （６）−ＳＯ２−、 （７）−ＣＯＮＨ２−および （８）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）− からなる群から選択され；Ｒ８は、 フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、ジヒドロナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、オクタヒドロナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロア
ルキル、シクロヘキセニル、アダマンチルおよびヘテロアリールから選択され；
それらは未置換であっても置換されていても良く；その場合の置換基は独立に、 （ａ）水酸基、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル、 （ｇ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （ｈ）−ＣＯＮＨ２ から選択され； Ｒ２は、 【化２】 からなる群から選択され； Ｒ５は、 （１）−ＮＲ６ＣＯ−Ｏ−Ｒ７（Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１− ６ アルキル−Ｃ５−６シクロアルキルであり；Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ５− ６ シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり；それらは未置換であるか
ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチル
で置換されている）、 （２）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１ −３ アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）、 （３）−Ｃ１−６アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１ −３ アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されてい
る）、 （４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、
Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換され
ている）、 （５）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−フェニル（未置換である
かまたはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオ
ロメチルで置換されている）、 （６）−水素、 （７）−Ｃ１−６アルキル、 （８）−ＯＨ、 （９）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （１０）−ＣＯ−ＮＲ６−（Ｃ０−３アルキル）−Ｒ７ から選択され； Ｒ３は、 フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、ジヒドロナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、オクタヒドロナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロア
ルキル、シクロヘキセニル、アダマンチルおよびヘテロアリールから選択され；
それらは未置換であっても置換されていても良く；その場合の置換基は独立に、 （ａ）水酸基、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル、 （ｇ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （ｈ）−ＣＯＮＨ２ から選択され； Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇおよびＲ４ｈは独
立に、 （１）水素および （２）Ｃ１−６アルキル からなる群から選択され； ｍは０、１および２から選択される整数であり；ｎは０、１および２から選択
される整数であり；ｍ＋ｎの合計は１、２、３または４であり； ｘは０、１、２および３から選択される整数であり； ｙは０、１および２から選択される整数である。］1. A compound of the following formula I and pharmaceutically acceptable salts of said compound
And individual diastereomers of the compound. Embedded image [Where R1Is -XR8X is (1) -CH2-, (2) -CH2CH2-, (3) -CH2CH2CH2-, (4) -CH (C1-6Alkyl)-, (5) -CO-, (6) -SO2-, (7) -CONH2-And (8) -CONH (C1-6Alkyl)-; R;8Is phenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl, dihydronaphthyl, tetra
Hydronaphthyl, octahydronaphthyl, C1-6Alkyl, C5-8Cycloa
Selected from alkyl, cyclohexenyl, adamantyl and heteroaryl;
They may be unsubstituted or substituted; in which case the substituents are independently: (a) hydroxyl, (b) C1-3Alkyl, (c) -OC1-3Alkyl, (d) halogen, (e) trifluoromethyl, (f) phenyl, (g) -CO2(C1-6Alkyl) and (h) -CONH2  Selected from; R2IsR is selected from the group consisting of: R5Is (1) -NR6CO-OR7(R6Is hydrogen, C1-6Alkyl or C1- 6 Alkyl-C5-6R is cycloalkyl;7Is C1-6Alkyl, C5- 6 Cycloalkyl, benzyl or phenyl; are they unsubstituted
Halogen, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy or trifluoromethyl
(2) -phenyl (unsubstituted or halogen, C1-3Alkyl, C1 -3 Substituted with alkoxy or trifluoromethyl), (3) -C1-6Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen, C1 -3 Alkyl, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl
(4) -OC1-6Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen,
C1-3Alkyl, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl
), (5) -C1-4Alkyl-OC1-4Alkyl-phenyl (unsubstituted
Or halogen, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy or trifluoro
(6) -hydrogen, (7) -C1-6Alkyl, (8) -OH, (9) -CO2(C1-6Alkyl) and (10) -CO-NR6− (C0-3Alkyl) -R7  Selected from; R3Is phenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl, dihydronaphthyl, tetra
Hydronaphthyl, octahydronaphthyl, C1-6Alkyl, C5-8Cycloa
Selected from alkyl, cyclohexenyl, adamantyl and heteroaryl;
They may be unsubstituted or substituted; in which case the substituents are independently: (a) hydroxyl, (b) C1-3Alkyl, (c) -OC1-3Alkyl, (d) halogen, (e) trifluoromethyl, (f) phenyl, (g) -CO2(C1-6Alkyl) and (h) -CONH2  Selected from; R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4gAnd R4hIs German
(1) Hydrogen and (2) C1-6M is an integer selected from 0, 1 and 2; n is selected from 0, 1 and 2
The sum of m + n is 1, 2, 3 or 4; x is an integer selected from 0, 1, 2 and 3; y is an integer selected from 0, 1 and 2 is there. ] 【請求項２】 下記式Ｉｂの構造を有する請求項１に記載の化合物ならびに
該化合物の医薬的に許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。 【化３】 ［式中、 Ｒ１は−Ｘ−Ｒ８であり；Ｘは、 （１）−ＣＨ２−、 （２）−ＣＨ２ＣＨ２−、 （３）−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−、 （４）−ＣＯ−、 （５）−ＳＯ２−、 （６）−ＣＯＮＨ２−および （７）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）− からなる群から選択され；Ｒ８は、 フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、ジヒドロナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、オクタヒドロナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロア
ルキル、シクロヘキセニル、アダマンチルおよびヘテロアリールから選択され；
それらは未置換であっても置換されていても良く；その場合の置換基は独立に、 （ａ）水酸基、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル、 （ｇ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （ｈ）−ＣＯＮＨ２ から選択され； Ｒ２は、 【化４】 からなる群から選択され； Ｒ５は、 （１）−ＮＲ６ＣＯ−Ｏ−Ｒ７（Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１− ６ アルキル−Ｃ５−６シクロアルキルであり；Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ５− ６ シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり；それらは未置換であるか
ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチル
で置換されている）、 （２）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１ −３ アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）、 （３）−Ｃ１−６アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１ −３ アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されてい
る）、 （４）−水素、 （５）−Ｃ１−６アルキル、 （６）−ＯＨ、 （７）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （８）−ＣＯ−ＮＲ６−（Ｃ０−３アルキル）−Ｒ７ から選択され； Ｒ３は、 フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、ジヒドロナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、オクタヒドロナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロア
ルキル、シクロヘキセニル、アダマンチルおよびヘテロアリールから選択され；
それらは未置換であっても置換されていても良く；その場合の置換基は独立に、 （ａ）水酸基、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル、 （ｇ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （ｈ）−ＣＯＮＨ２ から選択される。］2. The compound of claim 1 having the structure of formula Ib:
Pharmaceutically acceptable salts of the compounds and individual diastereomers of the compounds. Embedded image [Where R1Is -XR8X is (1) -CH2-, (2) -CH2CH2-, (3) -CH (C1-6Alkyl)-, (4) -CO-, (5) -SO2-, (6) -CONH2-And (7) -CONH (C1-6Alkyl)-; R;8Is phenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl, dihydronaphthyl, tetra
Hydronaphthyl, octahydronaphthyl, C1-6Alkyl, C5-8Cycloa
Selected from alkyl, cyclohexenyl, adamantyl and heteroaryl;
They may be unsubstituted or substituted; in which case the substituents are independently: (a) hydroxyl, (b) C1-3Alkyl, (c) -OC1-3Alkyl, (d) halogen, (e) trifluoromethyl, (f) phenyl, (g) -CO2(C1-6Alkyl) and (h) -CONH2  Selected from; R2IsR is selected from the group consisting of: R5Is (1) -NR6CO-OR7(R6Is hydrogen, C1-6Alkyl or C1- 6 Alkyl-C5-6R is cycloalkyl;7Is C1-6Alkyl, C5- 6 Cycloalkyl, benzyl or phenyl; are they unsubstituted
Halogen, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy or trifluoromethyl
(2) -phenyl (unsubstituted or halogen, C1-3Alkyl, C1 -3 Substituted with alkoxy or trifluoromethyl), (3) -C1-6Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen, C1 -3 Alkyl, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl
), (4) -hydrogen, (5) -C1-6Alkyl, (6) -OH, (7) -CO2(C1-6Alkyl) and (8) -CO-NR6− (C0-3Alkyl) -R7  Selected from; R3Is phenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl, dihydronaphthyl, tetra
Hydronaphthyl, octahydronaphthyl, C1-6Alkyl, C5-8Cycloa
Selected from alkyl, cyclohexenyl, adamantyl and heteroaryl;
They may be unsubstituted or substituted; in which case the substituents are independently: (a) hydroxyl, (b) C1-3Alkyl, (c) -OC1-3Alkyl, (d) halogen, (e) trifluoromethyl, (f) phenyl, (g) -CO2(C1-6Alkyl) and (h) -CONH2  Is selected from ] 【請求項３】 下記式Ｉｃの構造を有する化合物ならびに該化合物の医薬的
に許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。 【化５】 ［式中、 Ｒ１は−Ｘ−Ｒ８であり；Ｘは、 （１）−ＣＨ２−および （２）−ＣＯ− からなる群から選択され；Ｒ８は、 シクロヘキシル、シクロペンチル、ナフチル、未置換フェニルまたは置換フェ
ニルから選択され；フェニル上の置換基は、ハロゲンおよびメチルから選択され
； Ｒ５は、 （１）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１ −３ アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）および （２）−Ｃ１−６アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１ −３ アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されてい
る） から選択される。］3. A compound having the structure of formula Ic: and pharmaceutically acceptable salts of said compound and individual diastereomers of said compound. Embedded image Wherein R 1 is —X—R 8 ; X is selected from the group consisting of: (1) —CH 2 — and (2) —CO—; R 8 is cyclohexyl, cyclopentyl, naphthyl, It is selected from substituted phenyl or substituted phenyl; the substituents on the phenyl is selected from halogen and methyl; R 5 is (1) - phenyl (unsubstituted in either or halogen, C 1-3 alkyl, C 1 - 3 alkoxy or substituted with trifluoromethyl) and (2) -C 1-6 alkyl - phenyl (unsubstituted or substituted with or is halogen, C 1 -3 alkyl, C 1-3 alkoxy or trifluoromethyl Has been selected). ] 【請求項４】 下記式Ｉｄの構造を有する請求項３に記載の化合物。 【化６】 ［式中、 Ｒ５は、 （１）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１ −３ アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）および （２）−Ｃ３−４アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１ −３ アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されてい
る） から選択される。］4. The compound according to claim 3, having the structure of formula Id: Embedded image Wherein, R 5 is (1) - phenyl (unsubstituted in either or halogen, C 1-3 alkyl, substituted with C 1 -3 alkoxy or trifluoromethyl) and (2) -C 3 -4 alkyl - is selected from phenyl (unsubstituted in either or halogen, C 1 -3 alkyl, substituted with C 1-3 alkoxy or trifluoromethyl). ] 【請求項５】 Ｒ１が−Ｘ−Ｒ８であり；Ｘが、 （１）−ＣＨ２−、 （２）−ＣＨ２ＣＨ２−、 （３）−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−、 （４）−ＣＯ−、 （５）−ＳＯ２−、 （６）−ＣＯＮＨ２−および （７）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）− からなる群から選択され；Ｒ８が、 フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、ジヒドロナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、オクタヒドロナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロア
ルキル、シクロヘキセニル、アダマンチルおよびヘテロアリールから選択され；
それらは未置換であっても置換されていても良く；その場合の置換基は独立に、 （ａ）水酸基、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル、 （ｇ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （ｈ）−ＣＯＮＨ２ から選択される請求項１に記載の化合物。5. R1Is -XR8X is (1) -CH2-, (2) -CH2CH2-, (3) -CH (C1-6Alkyl)-, (4) -CO-, (5) -SO2-, (6) -CONH2-And (7) -CONH (C1-6Alkyl)-; R;8Is phenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl, dihydronaphthyl, tetra
Hydronaphthyl, octahydronaphthyl, C1-6Alkyl, C5-8Cycloa
Selected from alkyl, cyclohexenyl, adamantyl and heteroaryl;
They may be unsubstituted or substituted; in which case the substituents are independently: (a) hydroxyl, (b) C1-3Alkyl, (c) -OC1-3Alkyl, (d) halogen, (e) trifluoromethyl, (f) phenyl, (g) -CO2(C1-6Alkyl) and (h) -CONH2  The compound according to claim 1, which is selected from: 【請求項６】 Ｒ１が−Ｘ−Ｒ８であり；Ｘが、 （１）−ＣＨ２−および （２）−ＣＯ− からなる群から選択され；Ｒ８が、 フェニル、ナフチル、Ｃ１−６アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、
ピリジル、キノリル、チオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリルおよびベ
ンゾチアゾリルから選択され；それらは未置換であっても置換されていても良く
；その場合の置換基は独立に、 （ａ）塩素、 （ｂ）フッ素、 （ｃ）−Ｏ−ＣＨ３、 （ｄ）−ＣＨ３、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）−ＣＯ２ＣＨ３および （ｈ）−ＣＯＮＨ２ から選択される請求項１に記載の化合物。6. R1Is -XR8X is (1) -CH2-And (2) -CO-;8But phenyl, naphthyl, C1-6Alkyl, cyclohexyl, cyclopentyl,
Pyridyl, quinolyl, thiophenyl, indolyl, benzoxazolyl and
Selected from benzothiazolyl; they may be unsubstituted or substituted
In which case the substituents are independently: (a) chlorine, (b) fluorine, (c) -O-CH3, (D) -CH3(E) trifluoromethyl, (f) -CO2CH3And (h) -CONH2  The compound according to claim 1, which is selected from: 【請求項７】 Ｒ１が （１）−ＣＨ２−フェニル、 （２）−ＣＯ−フェニル、 （３）−ＣＨ２−（２−クロロフェニル）、 （４）−ＣＯ−（２−クロロフェニル）、 （５）−ＣＨ２−（２−ナフチル）、 （６）−ＣＯ−（２−ナフチル）、 （７）−ＣＨ２−シクロペンチル、 （８）−ＣＯ−シクロペンチル、 （９）−ＣＨ２−シクロヘキシルおよび （10）−ＣＯ−シクロヘキシル からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。7. R 1 is (1) -CH 2 - phenyl, (2) -CO- phenyl, (3) -CH 2 - ( 2- chlorophenyl), (4) -CO- (2-chlorophenyl) (5) -CH 2 - (2- naphthyl), (6) -CO- (2- naphthyl), (7) -CH 2 - cyclopentyl, (8) -CO- cyclopentyl, (9) -CH 2 - cyclohexyl The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: and (10) -CO-cyclohexyl. 【請求項８】 Ｒ２が 【化７】 からなる群から選択され； Ｒ５が、 （１）−ＮＲ６ＣＯ−Ｏ−Ｒ７（Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１− ６ アルキル−Ｃ５−６シクロアルキルであり；Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ５− ６ シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり；それらは未置換であるか
ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオ
ロメチルで置換されている）、 （２）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキ
ル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）−Ｃ１−６アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ ３ 、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換
されている）、 （５）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （６）−ＣＯ−ＮＲ６−（Ｃ０−３アルキル）−Ｒ７ から選択される請求項１に記載の化合物。8. R2IsR is selected from the group consisting of: R5Is (1) -NR6CO-OR7(R6Is hydrogen, C1-6Alkyl or C1- 6 Alkyl-C5-6R is cycloalkyl;7Is C1-6Alkyl, C5- 6 Cycloalkyl, benzyl or phenyl; are they unsubstituted
Halogen, CF3, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy or trifluoro
(2) -phenyl (unsubstituted or halogen, CF3, C1-3Archi
Le, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl), (3) -C1-6Alkyl, (4) -C1-6Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen, CF 3 , C1-3Alkyl, C1-3Substitute with alkoxy or trifluoromethyl
(5) -CO2(C1-6Alkyl) and (6) -CO-NR6− (C0-3Alkyl) -R7  The compound according to claim 1, which is selected from: 【請求項９】 Ｒ２が 【化８】 からなる群から選択され； Ｒ５が、 （１）−ＮＲ６ＣＯ−Ｏ−Ｒ７（Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１− ６ アルキル−Ｃ５−６シクロアルキルであり；Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ５− ６ シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり；それらは未置換であるか
ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオ
ロメチルで置換されている）、 （２）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキ
ル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）、 （３）−Ｃ１−６アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ ３ 、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換
されている）および （４）−ＣＯ−ＮＲ６−（Ｃ０−３アルキル）−Ｒ７ から選択される請求項１に記載の化合物。9. R2IsR is selected from the group consisting of: R5Is (1) -NR6CO-OR7(R6Is hydrogen, C1-6Alkyl or C1- 6 Alkyl-C5-6R is cycloalkyl;7Is C1-6Alkyl, C5- 6 Cycloalkyl, benzyl or phenyl; are they unsubstituted
Halogen, CF3, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy or trifluoro
(2) -phenyl (unsubstituted or halogen, CF3, C1-3Archi
Le, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl), (3) -C1-6Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen, CF 3 , C1-3Alkyl, C1-3Substitute with alkoxy or trifluoromethyl
And (4) -CO-NR6− (C0-3Alkyl) -R7  The compound according to claim 1, which is selected from: 【請求項１０】 Ｒ２が 【化９】 からなる群から選択され； Ｒ５が、 （１）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキ
ル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）および （２）−Ｃ１−６アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ ３ 、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換
されている） から選択される請求項１に記載の化合物。10. R2IsR is selected from the group consisting of: R5Is (1) -phenyl (unsubstituted or halogen, CF3, C1-3Archi
Le, C1-3Substituted with alkoxy or trifluoromethyl) and (2) -C1-6Alkyl-phenyl (unsubstituted or halogen, CF 3 , C1-3Alkyl, C1-3Substitute with alkoxy or trifluoromethyl
The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of: 【請求項１１】 Ｒ２が 【化１０】 からなる群から選択され； Ｒ５が、 （１）−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１ −３ アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されている）および （２）−Ｃ３−４アルキル−フェニル（未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１ −３ アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置換されてい
る） から選択される請求項１に記載の化合物。11. The method according to claim 11, wherein R 2 is It is selected from the group consisting of; is R 5, (1) - phenyl (unsubstituted in either or halogen, C 1-3 alkyl, substituted with C 1 -3 alkoxy or trifluoromethyl) and (2) -C 3-4 alkyl - phenyl compound of claim 1 selected from (None or substituted with halogen, C 1 -3 alkyl, C 1-3 substituted with alkoxy or trifluoromethyl). 【請求項１２】 Ｒ３が、 フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、ジヒドロナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、オクタヒドロナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロア
ルキル、シクロヘキセニル、アダマンチルおよびチエニルから選択され；それら
は未置換であっても置換されていても良く；その場合の置換基が独立に、 （ａ）水酸基、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル、 （ｇ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）および （ｈ）−ＣＯＮＨ２ から選択される請求項１に記載の化合物。12. R3Is phenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl, dihydronaphthyl, tetra
Hydronaphthyl, octahydronaphthyl, C1-6Alkyl, C5-8Cycloa
Selected from alkyl, cyclohexenyl, adamantyl and thienyl; those
May be unsubstituted or substituted; wherein the substituents are independently: (a) a hydroxyl group, (b) C1-3Alkyl, (c) -OC1-3Alkyl, (d) halogen, (e) trifluoromethyl, (f) phenyl, (g) -CO2(C1-6Alkyl) and (h) -CONH2  The compound according to claim 1, which is selected from: 【請求項１３】 Ｒ３がフェニルまたはチエニルであり；それらは未置換で
あっても置換されていても良く；その場合の置換基が独立に、 （ａ）塩素、 （ｂ）フッ素、 （ｃ）臭素、 （ｄ）トリフルオロメチルおよび （ｅ）−Ｏ−ＣＨ３ から選択される請求項１に記載の化合物。13. R3Is phenyl or thienyl; they are unsubstituted
Wherein the substituents are independently: (a) chlorine, (b) fluorine, (c) bromine, (d) trifluoromethyl and (e) -O-CH3  The compound according to claim 1, which is selected from: 【請求項１４】 Ｒ３がフェニルまたはチエニルである請求項１に記載の化
合物。14. The compound according to claim 1, wherein R 3 is phenyl or thienyl. 【請求項１５】 Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇおよび
Ｒ４ｈがそれぞれ水素であり；Ｒ４ｄが （１）水素および （２）ＣＨ３ からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。15. R4a, R4b, R4c, R4e, R4f, R4gand
R4hAre each hydrogen; R4dIs (1) hydrogen and (2) CH3  The compound of claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: 【請求項１６】 ｍが１であり、ｎが１である請求項１に記載の化合物。16. The compound according to claim 1, wherein m is 1 and n is 1. 【請求項１７】 ｘが１であり、ｙが０である請求項１に記載の化合物。17. The compound according to claim 1, wherein x is 1 and y is 0. 【請求項１８】 下記の立体化学配置を有する請求項１に記載の化合物。 【化１１】 18. The compound according to claim 1, which has the following stereochemical configuration. Embedded image 【請求項１９】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】 【化３５】 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 【化４１】 【化４２】 【化４３】 【化４４】 【化４５】 【化４６】 【化４７】 【化４８】 【化４９】 【化５０】 【化５１】 【化５２】 【化５３】 【化５４】 【化５５】 からなる群から選択される化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩およ
び該化合物の個々のジアステレオマー。(19) Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image And pharmaceutically acceptable salts of the compounds and individual diastereomers of the compounds. 【請求項２０】 【化５６】 【化５７】 【化５８】 からなる群から選択される化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩およ
び該化合物の個々のジアステレオマー。(20) Embedded image Embedded image And pharmaceutically acceptable salts of the compounds and individual diastereomers of the compounds. 【請求項２１】 不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成
物。21. A pharmaceutical composition comprising an inert carrier and a compound according to claim 1. 【請求項２２】 哺乳動物におけるケモカイン受容体活性の調節方法であっ
て、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。22. A method of modulating chemokine receptor activity in a mammal, comprising the step of administering an effective amount of the compound of claim 1. 【請求項２３】 ＨＩＶ感染予防、ＨＩＶ感染治療、ＡＩＤＳ発症遅延また
はＡＩＤＳ治療の方法であって、患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物
を投与する段階を有する方法。23. A method of preventing HIV infection, treating HIV infection, delaying AIDS onset or treating AIDS, comprising administering to a patient an effective amount of the compound of claim 1.
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