JP2001525415A - Medicine - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性を有し、過敏性大腸症候群を含む胃腸障害、心血管障害および中枢神経系障害の治療において有用である新規なオキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミド誘導体。 (57) Abstract: has a 5-HT ₄ receptor antagonist activity, gastrointestinal disorders including irritable bowel syndrome, novel oxazino useful in the treatment of cardiovascular disorders and central nervous system disorders [3,2-a] Indole-10-carboxamide derivatives.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 本発明は、薬理活性を有する新規化合物およびその製法および医薬としての使
用に関する。 ＥＰ−Ａ−４２９９８４（日清製粉（株）（Nisshin Flour Milling Co., Ltd
.）)は、５−ＨＴ₃レセプターアンタゴニスト活性を有するインドール誘導体を 記載している。 ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of
Pharmacology） 146 (1988), 187-188およびナウニン−シュミッデベルグズ・ア
ーカイブス・オブ・ファーマコロジー（Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmaco
l.）(1989) 340:403-410は、今日では５−ＨＴ₄レセプターと称される、古典的 でない５−ヒドロキシトリプタミンレセプターを記載しており、５−ＨＴ₃レセ プターアンタゴニストでもあるＩＣＳ２０５−９３０がこのレセプターにアンタ
ゴニストとして作用すると記載している。 ＷＯ９１／１６０４５（SmithKline and French Laboratories Limited)は、 心房性不整脈および卒中の治療における心臓の５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニ ストの使用を記載している。 ＥＰ−Ａ−５０１３２２(Glaxo Group Limited)は、５−ＨＴ₄アンタゴニスト
活性を有するインドール誘導体を記載している。 ＷＯ９３／１８０３６(SmithKline Beecham plc)は、５−ＨＴ₄レセプターア ンタゴニスト活性を有する特定の縮合インドール誘導体を記載している。かかる
誘導体の中で化合物Ｎ−［１−ⁿブチル−４−ピペリジル）メチル］−３，４− ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カル
ボキシアミドは、強い５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性を有すること、 および過敏性大腸症候群の治療におけるその治療価値も明らかにされた。該化合
物の評価において、その代謝物質の一つ、すなわち、後記した式（Ｉ）の化合物
、それ自体が強い５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性を有することを見出 した。The present invention relates to a novel compound having pharmacological activity, a process for producing the same, and use as a medicament. EP-A-429984 (Nisshin Flour Milling Co., Ltd.
.)) Describes indole derivatives having 5-HT ₃ receptor antagonist activity. European Journal of Pharmacology
Pharmacology) 146 (1988), 187-188 and Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmaco.
l) (1989) 340:. 403-410 is today is referred to as 5-HT ₄ receptors, describes a 5-hydroxytryptamine receptor not classical, is also a 5-HT ₃ receptacle Puta antagonists ICS205- 930 is described as acting as an antagonist at this receptor. WO91 / 16045 (SmithKline and French Laboratories Limited) describes the use of 5-HT ₄ receptor antagonistic strike the heart in the treatment of atrial arrhythmias and stroke. EP-A-501322 (Glaxo Group Limited) describes indole derivatives having 5-HT ₄ antagonist activity. WO93 / 18036 (SmithKline Beecham plc) describes certain fused indole derivatives having 5-HT ₄ receptor A Ntagonisuto activity. Compound ^{N-[1-n-butyl-4-piperidyl)} methyl] -3,4-dihydro-2H-[1, 3] oxazino [3,2-a] indole-10-carboxamide in such derivatives, it has a strong 5-HT ₄ receptor antagonist activity, and also revealed its therapeutic value in the treatment of irritable bowel syndrome. In the evaluation of the compounds, one of its metabolites, i.e., compound of the later the formula (I), optionally in and Heading that itself has a strong 5-HT ₄ receptor antagonist activity.

【０００２】 従って、本発明は（±）−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］
−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−
ａ］インドール−１０−カルボキシアミド、すなわち、式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩を提供する。Therefore, the present invention provides (±) -N-[(1-butyl-4-piperidinyl) methyl]
-3,4-dihydro-4-hydroxy-2H- [1,3] oxazino [3,2-
a] Indole-10-carboxamide, ie a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００３】[0003]

【化２】 Embedded image

【０００４】 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、慣例的な酸、例えば塩酸、臭化水
素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸および医薬上許容される有機酸、例えば酢酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスル
ホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸およびグルコース−１−リン
酸との酸付加塩を包含する。[0004] Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include the customary acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, boric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and pharmaceutically acceptable organic acids such as acetic acid, Includes acid addition salts with tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, α-ketoglutaric acid, α-glycerophosphate and glucose-1-phosphate.

【０００５】 医薬上許容される塩の例は、式（Ｉ）の化合物の第四級誘導体、例えば化合物
Ｒ_X−Ｔによって四級化された化合物を包含する。ここで、Ｒ_XはＣ_1-6アルキル 、フェニル−Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_5-7シクロアルキルであり、Ｔは酸の陰イオ
ンに相当する基である。適当なＲ_Xの例として、メチル、エチルおよびｎ−およ びiso-プロピル；およびベンジルおよびフェネチルが挙げられる。適当なＴの例
として、ハロゲン化物イオン、例えば塩化物、臭化物およびヨー化物イオンが挙
げられる。 医薬上許容される塩の例はまた内部塩、例えばＮ−オキシドも包含する。[0005] Examples of pharmaceutically acceptable salts include quaternary derivatives of the compounds of formula (I), for example the compounds quaternised by compounds R _X -T. Here, R _X is C _1-6 alkyl, phenyl-C _1-6 alkyl or C _5-7 cycloalkyl, and T is a group corresponding to an anion of an acid. Examples of suitable R _X, methyl, ethyl and n- and iso- propyl; include and benzyl and phenethyl. Examples of suitable T include halide ions such as chloride, bromide and iodide ions. Examples of pharmaceutically acceptable salts also include internal salts, such as N-oxide.

【０００６】 さらに、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩（第四級誘導体およ
びＮ−オキシドを含む）は、医薬上許容される溶媒和物、例えば水和物を形成し
、それは式（I)の化合物およびその塩が本明細書中で言及される場合には常に包
含される。式（Ｉ）の化合物はラセミ体である。本発明はまた、対応する個々の
（＋）および（−）の鏡像異性体を包含する。Further, the compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof (including quaternary derivatives and N-oxides) form pharmaceutically acceptable solvates, such as hydrates, It is encompassed whenever a compound of formula (I) and salts thereof are mentioned herein. The compounds of formula (I) are racemic. The present invention also includes the corresponding individual (+) and (-) enantiomers.

【０００７】 式（Ｉ）の化合物は、後記する実施例に記載したように調製してもよく、ある
いは、別にインドール部分をＺと慣例的なカップリング操作に付してもよく、例
えば１−ｎ−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンを（＋／−）−メチル３，
４−ジヒドロ−４−（保護されている）ヒドロキシ−２Ｈ−［１，３］オキサジ
ノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシレートと反応させることで調製
してもよい；４−ヒドロキシ基は、有利にも、適当なシリル基で保護されている
。適当な方法は、ＧＢ２１２５３９８Ａ(Sandoz Limited)、ＧＢ１５９３１４６
ＡおよびＥＰ−Ａ−３６２６９(Beecham Group p.l.c.)、ＥＰ−Ａ−４２９９８
４(Nisshin Flour Milling Co.)およびＥＰ−Ａ−３２８２００(Merck Sharp &
Dohme Limited)に記載の通りである。ＥＰ−Ａ−５０１３２２(Glaxo Group Lim
ited)も参照する。含酸素環の形成は、カップリングの前後に行うことができる 。 アザ（二）環式側鎖中間体は公知の化合物であるか、またはＰＣＴ／ＧＢ９２
／０１５１９および／０１６１２（SmithKline Beecham p.l.c)に記載されてい る方法に従って調製してもよい。 本発明の化合物は５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストであり、従って、一般 には胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防に用いると考え
られている。The compounds of formula (I) may be prepared as described in the examples below, or alternatively the indole moiety may be subjected to a conventional coupling operation with Z, for example 1- n-Butyl-4-piperidinylmethylamine is converted to (+/-)-methyl 3,
May be prepared by reaction with 4-dihydro-4- (protected) hydroxy-2H- [1,3] oxazino [3,2-a] indole-10-carboxylate; Is advantageously protected with a suitable silyl group. A suitable method is GB2125398A (Sandoz Limited), GB1593146.
A and EP-A-36269 (Beecham Group plc), EP-A-42998
4 (Nisshin Flour Milling Co.) and EP-A-328200 (Merck Sharp &
Dohme Limited). EP-A-501322 (Glaxo Group Lim
See also ited). The formation of the oxygen-containing ring can be performed before and after the coupling. The aza (bi) cyclic side chain intermediate is a known compound, or PCT / GB92
It may be prepared according to the method described in / 01519 and / 01612 (SmithKline Beecham plc). The compounds of the present invention are 5-HT ₄ receptor antagonist, therefore, generally believed to use in the treatment or prevention of gastrointestinal disorders, cardiovascular disorders and CNS disorders.

【０００８】 かかる化合物は、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、とりわけ下痢態様のＩＢＳの
治療に有益であり、すなわち、かかる化合物は、５−ＨＴの、腸ニューロンの活
性化を通して腸の運動を刺激する能力を遮断する。ＩＢＳの動物実験では、便利
にもこのことは、排便の割合の減少として測定することができる。それらはまた
、しばしばＩＢＳに伴う尿失禁の治療において有用である。[0008] Such compounds are beneficial in the treatment of irritable bowel syndrome (IBS), especially IBS in a diarrheal manner, ie such compounds stimulate intestinal motility of 5-HT through activation of enteric neurons. Cut off ability. In animal studies of IBS, this can conveniently be measured as a reduction in the rate of defecation. They are also useful in treating urinary incontinence often associated with IBS.

【０００９】 それらはまた、例えば上部腸運動に伴なう他の胃腸障害において、鎮吐剤とし
て有用である。特に、吐き気や胃食道の逆流性疾患および消化不良による胃の症
状の治療に用いてもよい。鎮吐作用は、細胞毒剤／放射線照射誘発の嘔吐での既
知動物実験で測定される。[0009] They are also useful as emetics, for example in other gastrointestinal disorders associated with upper bowel movements. In particular, it may be used to treat nausea, gastroesophageal reflux disease and stomach symptoms due to indigestion. The antiemetic effect is measured in known animal experiments with cytotoxic agent / irradiation-induced emesis.

【００１０】 ５−ＨＴに伴なう心房性細動および他の心房性不整脈を阻害するある特定の心
臓の５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストはまた、発作症状を減少させると考え られる(適当な動物実験方法については、A. J. Kaumann 1990、 Naumyn-Schmied
everg's Arch. Pharmacol. 342、 619-622、を参照のこと）。Certain cardiac 5-HT ₄ receptor antagonists that inhibit atrial fibrillation and other atrial arrhythmias associated with 5-HT are also believed to reduce seizure symptoms (appropriate animal studies). See AJ Kaumann 1990, Naumyn-Schmied
everg's Arch. Pharmacol. 342, 619-622).

【００１１】 血小板由来の５−ＨＴ₄は、徴候的な脳性および全身性塞栓症に伴なう心房性 細動および心房性疾患を助長する心房性不整脈を誘発すると考えられる。脳塞栓
症は虚血性発作の最大の原因であり、心臓が塞栓性物質の最大の供給源である。
心房性細動に伴なう塞栓症の頻度が特に問題である。Platelet-derived 5-HT ₄ is thought to induce atrial arrhythmias that promote atrial fibrillation and atrial disease associated with symptomatic cerebral and systemic embolism. Cerebral embolism is the leading cause of ischemic stroke, and the heart is the largest source of embolic material.
Of particular concern is the frequency of embolisms associated with atrial fibrillation.

【００１２】 不安を緩解する作用は、海馬を介してなされるようである(Dumuisら、1988、
Mol Pharmacol.、34, 880-887)。該活性は、標準的な動物実験である、社会的相
互作用試験およびＸ−迷路試験で説明することができる。[0012] The effect of relieving anxiety appears to be through the hippocampus (Dumuis et al., 1988,
Mol Pharmacol., 34, 880-887). The activity can be illustrated by standard animal experiments, social interaction tests and X-maze tests.

【００１３】 偏頭痛の患者は、しばしば頭痛が起こる前に不安および情動ストレスの状態に
陥る（Sachs、1985、Migraine、Pan Books、London)。偏頭痛発作の間またはそ の発作から４８時間の間、環状ＡＭＰレベルが、髄液中で非常に上昇することも
明らかにされている（Welch ら、1976、Headache 16, 160-167)。前駆症状期を 含む偏頭痛およびそれに伴なう環状ＡＭＰレベルの上昇は、５−ＨＴ₄レセプタ ーの刺激に関係しており、それゆえ、５−ＨＴ₄アンタゴニストの投与は偏頭痛 症状を軽減するのに有益である。Migraine patients often fall into a state of anxiety and emotional stress before headaches occur (Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, London). Cyclic AMP levels have also been shown to be significantly elevated in the cerebrospinal fluid during or for 48 hours after a migraine attack (Welch et al., 1976, Headache 16, 160-167). Increase in migraine and it entails cyclic AMP levels including prodromal period is related to the stimulation of 5-HT ₄ receptor over, therefore, the administration of 5-HT ₄ antagonists alleviate migraine symptoms It is useful for

【００１４】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上
許容される担体を含む医薬組成物を提供する。The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

【００１５】 かかる組成物は、混合して調製し、通常、経口、経鼻または経直腸投与のよう
に腸に用いられるか、あるいは非経口投与され、それ自体が錠剤、カプセル、経
口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、経鼻噴霧剤、坐剤、注
射および注入可能な溶液または懸濁液の形状であってもよい。舌下または経皮的
投与の形態であってもよい。一般的に用いるのに都合が良いことから、経口投与
できる組成物が好ましい。[0015] Such compositions are prepared by mixing and are usually used enterally, such as orally, nasally or rectally, or parenterally, and are themselves tablets, capsules, oral liquid preparations, It may be in the form of powders, granules, lozenges, reconstitutable powders, nasal sprays, suppositories, injectable and injectable solutions or suspensions. It may be in the form of sublingual or transdermal administration. Orally administrable compositions are preferred because they are generally convenient to use.

【００１６】 経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常単位用量で投与され、慣例の賦形剤
、例えば結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤
および湿潤剤を含んでいる。錠剤は当該分野に公知である方法、例えば腸溶コー
ティングで覆われていてもよい。 使用に適当な充填剤は、セルロース、マニトール、ラクトースおよび他の類似
した物質を包含する。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルポリピロリドンおよび澱
粉誘導体、たとえば澱粉グリコール酸ナトリウムを包含する。適当な滑沢剤は、
例えばステアリン酸マグネシウムを包含する。 適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口
液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエル
キシルの形状であるか、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元可能
な乾燥製品であってもよい。かかる液体製剤は、慣例的な添加剤、例えば懸濁化
剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル、または硬化食用油；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、
またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば落花生
油、分留ココヤシ油、クリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレン
グリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により慣例的な香味剤また
は着色剤を含んでいてもよい。[0015] Tablets and capsules for oral administration are usually administered in unit dosage and contain conventional excipients such as binders, fillers, diluents, tableting agents, lubricants, disintegrants, coloring agents, flavors. Contains humectants and wetting agents. Tablets may be coated with methods known in the art, for example, with an enteric coating. Suitable fillers for use include cellulose, mannitol, lactose and other similar materials. Suitable disintegrants include starch, polyvinylpolypyrrolidone and starch derivatives such as sodium starch glycolate. A suitable lubricant is
For example, magnesium stearate is included. Suitable pharmaceutically acceptable wetting agents include sodium lauryl sulfate. Oral liquid preparations may be in the form of, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or they may be a dry product which can be reconstituted with water or other suitable vehicle before use. . Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents such as sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel, or hardened edible oil; emulsifiers such as lecithin, monooleic acid Sorbitan,
Or acacia; non-aqueous vehicles, which may include edible oils; oily esters such as peanut oil, fractionated coconut oil, esters of chryselin, propylene glycol or ethyl alcohol; preservatives such as p-hydroxybenzoic acid It may contain methyl or propyl or sorbic acid and, if desired, conventional flavoring or coloring agents.

【００１７】 経口液体製剤は、通常、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまた
はエリキシルであるか、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元可能
な乾燥生成物であってもよい。かかる液体製剤は、慣例的な添加物、例えば懸濁
化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存剤および香
味剤または着色剤を含んでいてもよい。 経口組成物は、混合、充填または錠剤化の慣例的な方法によって調製すること
ができる。繰り返し混合作業を用いて、大量の充填剤を用いた組成物全体に活性
成分を分配することもできる。かかる操作は、勿論、当該分野に慣例の方法であ
る。[0017] Oral liquid formulations are usually aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or are dry products which can be reconstituted with water or other suitable vehicle before use. You may. Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, emulsifying agents, non-aqueous vehicles (which may include edible oils), preservatives and flavoring or coloring agents. Oral compositions can be prepared by conventional methods of mixing, filling or tableting. An iterative mixing operation can also be employed to distribute the active ingredient throughout the composition with a large amount of filler. Such operations are, of course, conventional in the art.

【００１８】 非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを用いて流体単位投与
形を調製する。かかる化合物を、ビヒクルおよび濃度に応じて、懸濁させること
も溶解させることもできる。非経口用溶液は、通常、化合物をビヒクル中で溶か
し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密閉する前に滅菌濾過することが
できる。有利には、アジュバンド、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤もま
たビヒクルに溶解することができる。安定性を強化するために、組成物はバイア
ルに充填後凍結させ、水を真空下で除去していもよい。 非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁させ、酸化エチレ
ンに曝して滅菌する代わりにビヒクルに懸濁することを除いては、実質的に同様
の方法で調製される。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めること
で化合物の均質な分配を容易にする。For parenteral administration, fluid unit dosage forms are prepared utilizing a compound of the present invention and a sterile vehicle. Such compounds, depending on the vehicle and concentration, can be either suspended or dissolved. Parenteral solutions can usually be prepared by dissolving the compound in a vehicle, filling into suitable vials or ampoules and sterile-filtering before sealing. Advantageously, adjuvants such as a local anaesthetic, preservative and buffering agents can also be dissolved in the vehicle. To enhance stability, the composition may be frozen after filling into the vial and the water removed under vacuum. Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner except that the compound is suspended in the vehicle instead of being dissolved and suspended in the vehicle instead of being exposed to ethylene oxide and sterilized. Advantageously, a surfactant or wetting agent is included in the composition to facilitate uniform distribution of the compound.

【００１９】 本発明は更に、哺乳類、例えばヒトにおける過敏性大腸症候群、胃食道逆流性
疾患、消化不良、心房性不整脈および発作、不安及および／または偏頭痛の治療
方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与
することからなる方法を提供する。とりわけ、該方法はＩＢＳまたは心房性不整
脈または発作の治療を包含する。The present invention is further directed to a method of treating irritable bowel syndrome, gastroesophageal reflux disease, dyspepsia, atrial arrhythmia and stroke, anxiety and / or migraine in a mammal, such as a human, comprising formula (I) ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In particular, the method includes treatment of IBS or atrial arrhythmia or stroke.

【００２０】 前記した障害を治療するのに有効な量は、治療すべき疾患の性質および重篤度
ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、体重７０ｋｇの成人の単位
投与量は、通常、本発明の化合物を０．０５から１０００ｍｇ、例えば０．５な
いし５００ｍｇ含有する。単位投与量は、１日に１回または１回以上、例えば１
日に２、３または４回、より標準的には１日に１ないし３回であってもよく、該
投与量は、適当には、０．０００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり、
より標準的には０．００２ないし２５ｍｇ／ｋｇ／日である。 有害な毒物学的影響は、前記した投与量の範囲内において示されない。The amount effective to treat the above-mentioned disorders will depend on the nature and severity of the disease to be treated and the weight of the mammal. However, a unit dose of an adult weighing 70 kg typically contains 0.05 to 1000 mg, for example 0.5 to 500 mg, of a compound of the invention. The unit dose may be once or more than once a day, for example, 1 dose.
It may be 2, 3 or 4 times a day, more usually 1 to 3 times a day, and the dosage is suitably in the range of 0.0001 to 50 mg / kg / day. ,
More typically 0.002 to 25 mg / kg / day. No detrimental toxicological effects are indicated within the dosage ranges described above.

【００２１】 本発明はまた、治療上有効な物質として用いるための、とりわけ前記した疾患
の治療において５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして用いるための式（Ｉ ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 本発明はまた、前記した疾患の治療において、５−ＨＴ₄レセプターアンタゴ ニストとして用いる医薬を製造する際の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 後記する実施例において、下記の反応図を参照して式（Ｉ）の化合物の調整法
を説明する。The present invention also provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a therapeutically effective substance, especially for use as a 5-HT ₄ receptor antagonist in the treatment of the aforementioned diseases. provide. The present invention also provides a treatment of the disease, there is provided the use of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for use as a 5-HT ₄ receptor antagonizing percussionist. In the examples described below, a method for preparing the compound of the formula (I) will be described with reference to the following reaction diagrams.

【化３】 Embedded image

【００２２】 （１）Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−
３−カルボキシアミド （２）Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−（３−ヒドロキ
シプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド （３）Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−
４−オキソ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カ
ルボキシアミド （４）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル （５）２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル （６）３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２Ｈ−［１，３］オキ
サジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸メチル （７）３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，
２−ａ］インドール−１０−カルボン酸メチル （８）（±）−３，４−ジヒドロ−４−［［ジメチル−（１，１−ジメチルエチ
ル）シリル］オキシ］−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール
−１０−カルボン酸メチル （９）（±）−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジ
ヒドロ−４−［［ジメチル−（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−２
Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボンシアミド
（１０）（±）−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インド
ール−１０−カルボキシアミド （１１）２，２’−プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ）ビス［１Ｈ−イン
ドール−３−カルボン酸メチル］ 代謝産物（１０）はａ）混合物としておよびｂ）純化合物として調製された。(1) N-[(1-butyl-4-piperidinyl) methyl] -1H-indole-
3-Carboxamide (2) N-[(1-butyl-4-piperidinyl) methyl] -2- (3-hydroxypropoxy-1H-indole-3-carboxamide (3) N-[(1-butyl-4 -Piperidinyl) methyl] -3,4-dihydro-
4-oxo-2H- [1,3] oxazino [3,2-a] indole-10-carboxamide (4) methyl 1H-indole-3-carboxylate (5) 2- (3-hydroxypropoxy) -1H -Methyl indole-3-carboxylate (6) methyl 3,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2H- [1,3] oxazino [3,2-a] indole-10-carboxylate (7) 3,4-dihydro-4-hydroxy-2H- [1,3] oxazino [3
2-a] Methyl indole-10-carboxylate (8) (±) -3,4-dihydro-4-[[dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -2H- [1,3] Oxazino [3,2-a] indole-10-carboxylate (9) (±) -N-[(1-butyl-4-piperidinyl) methyl] -3,4-dihydro-4-[[dimethyl- ( 1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -2
H- [1,3] oxazino [3,2-a] indole-10-carboxamide (10) (±) -N-[(1-butyl-4-piperidinyl) methyl] -3,4-
Dihydro-4-hydroxy-2H- [1,3] oxazino [3,2-a] indole-10-carboxamide (11) 2,2′-propane-1,3-diylbis (oxy) bis [1H-indole Metabolite (10) was prepared a) as a mixture and b) as a pure compound.

【００２３】 調製法ａ）（２）の調製 クロロホルム（７５ｍｌ）中５℃の（１）の懸濁液（７．６２ｇ、０．０２４
モル）にＮ−クロロスクシンイミド（３．５３ｇ、０．０２６モル）を加えた。
３０分後、１，３−プロパンジオール（１８．５ｇ、０．２４モル）を添加し、
次いでメタンスルホン酸（０．５ｇ、０．００５モル）を加えた。該溶液をさら
に３０分間攪拌し、次いで炭酸ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ、５０ｍｌ）で
洗浄した。クロロホルム層を０℃まで冷却し、濾過して沈澱物を収集し、７．５
２ｇ（８０％）の（２）を得た。¹ H NMR (200 MHz) CD₃OD: : 8.05 (m,1H), 7.25 (m,1H), 7.06 (m,2H), 4.55
(t,2H), 3.8 (t,2H), 3.0 (d,2H), 2.4 (m,2H), 1.9-2.2 (m,4H), 1.3-1.9 (m,1
1H), 0.95 (t,3H)Preparation Method a) Preparation of (2 ) A suspension of (1) (7.62 g, 0.024) in chloroform (75 ml) at 5 ° C.
Mol) was added N-chlorosuccinimide (3.53 g, 0.026 mol).
After 30 minutes, 1,3-propanediol (18.5 g, 0.24 mol) was added,
Then methanesulfonic acid (0.5 g, 0.005 mol) was added. The solution was stirred for a further 30 minutes and then washed with aqueous sodium carbonate (10% w / v, 50 ml). The chloroform layer was cooled to 0 ° C. and filtered to collect the precipitate, 7.5
2 g (80%) of (2) were obtained. ¹ H NMR (200 MHz) CD ₃ OD:: 8.05 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.55
(t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.0 (d, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 4H), 1.3-1.9 (m, 1
1H), 0.95 (t, 3H)

【００２４】混合物としての（１０）の調製 （２）（５０ｍｇ、０．００１モル）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
（２３ｍｇ、０．００１５モル）、４Åモレキュラーシーブ粉末（６５ｍｇ）の
アセトニトリル（２ｍｌ）中懸濁液に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウ
ム（４ｍｇ、０．０５ミリモル）を加えた。該混合物を１６時間攪拌した。ＴＬ
Ｃ分析（ＳｉＯ₂、ＭｅＯＨ）に付し、代謝物質（１０）、開始物質（２）およ び過酸化ジアミド（３）を示した。 Preparation of (10) as a mixture (2) (50 mg, 0.001 mol), N-methylmorpholine-N-oxide (23 mg, 0.0015 mol), 4Å molecular sieve powder (65 mg) in acetonitrile ( (2 ml) was added tetrapropylammonium perruthenate (4 mg, 0.05 mmol). The mixture was stirred for 16 hours. TL
C analysis (SiO ₂ , MeOH) showed metabolite (10), starting material (2) and peroxide diamide (3).

【００２５】 調製法ｂ）（５）の調製 （４）（２５．３ｇ、０．１４４モル）およびＤＡＢＣＯ（８．７ｇ、０．０
７８モル）の５℃でのクロロホルム（２５０ｍｌ）中懸濁液にＮ−クロロスクシ
ンイミド（２１ｇ、０．１５７モル）を加えた。３０分後、１,３−プロパンジ オール（１１０ｇ、１．４５モル）を添加し、次いでメタンスルホン酸（３ｇ）
を加えた。溶液を室温まで加温し、室温で１時間攪拌した後、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ 水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧蒸発さ
せて油を得た。クロマトグラフィー（５−５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）
に付して、１６．２ｇ（４５％）の（５）、３．７ｇ（１２％）の二量体（７）
を得た。¹ H NMR (5) (CD₃OD) : 7.85 (m,1H), 7.25 (m,1H), 7.1 (m,2H), 4.45 (t,2H), 3.85
(m,5H), 2.1 (m,2H) (11) (d⁶DMSO) : 7.8 (m,2H), 7.26 (m,2H), 7.06 (m,4H), 4.55 (t,4H), 3.6
8 (s,6H), 2.3 (m,2H)Preparation Method b) Preparation of (5) (4) (25.3 g, 0.144 mol) and DABCO (8.7 g, 0.0
N-chlorosuccinimide (21 g, 0.157 mol) was added to a suspension of 78 mol) in chloroform (250 ml) at 5 ° C. After 30 minutes, 1,3-propanediol (110 g, 1.45 mol) was added, followed by methanesulfonic acid (3 g).
Was added. The solution was warmed to room temperature and stirred at room temperature for 1 hour, then washed with 10% aqueous Na ₂ CO ₃ , water, brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give an oil Was. Chromatography (5-50% ethyl acetate / dichloromethane)
16.2 g (45%) of (5), 3.7 g (12%) of dimer (7)
I got ¹ H NMR (5) (CD ₃ OD): 7.85 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.85
(m, 5H), 2.1 (m, 2H) (11) (d ⁶ DMSO): 7.8 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.06 (m, 4H), 4.55 (t, 4H), 3.6
8 (s, 6H), 2.3 (m, 2H)

【００２６】（６）の調製 （５）（４．８ｇ、０．１９モル）、４Åモレキュラーシーブ粉末（９．６ｇ
）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３．３９ｇ、０．０２９モル）のジ
クロロメタン／アセトニトリル（１０：１．４４ｍｌ）中混合物に過ルテニウム
酸テトラプロピルアンモニウム（０．３４ｇ、０．０００９７モル）を加えた。
該混合物を１８時間攪拌し、セライトを介して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣
をクロマトグラフィー（０−１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）に付して、１
．２３ｇ（２８％）（６）、０．５２ｇ（１１％）（７）を得た。¹ H NMR (CDCl₃) (6) : 7.8 (m,1H), 7.0-7.3 (m,3H), 5.85 (br. s, 1H), 4.4-4.73 (m,2H), 3.
7 (s,3H), 2.1-2.4 (m,2H)¹ H NMR (CDCl₃) (7) : 8.2 ((m,1H), 7.95 (m,1H), 7.16-7.4 (m,2H), 4.66 (t,2H), 3.86 (s,
3H), 3.0 (t,2H)Preparation of (6) (5) (4.8 g, 0.19 mol), 4 ° molecular sieve powder (9.6 g)
), N-methylmorpholine-N-oxide (3.39 g, 0.029 mol) in a mixture of dichloromethane / acetonitrile (10: 1.44 ml) in tetrapropylammonium perruthenate (0.34 g, 0.00097 mol) Was added.
The mixture was stirred for 18 hours, filtered through celite and the filtrate was evaporated. The residue was chromatographed (0-10% ethyl acetate / dichloromethane) to give 1
. 23 g (28%) (6) and 0.52 g (11%) (7) were obtained. _{^{1 H NMR (CDCl 3) (}} 6): 7.8 (m, 1H), 7.0-7.3 (m, 3H), 5.85 (. Br s, 1H), 4.4-4.73 (m, 2H), 3.
7 (s, 3H), 2.1-2.4 (m, 2H) ¹ H NMR (CDCl ₃ ) (7): 8.2 ((m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.16-7.4 (m, 2H), 4.66 (t, 2H), 3.86 (s,
3H), 3.0 (t, 2H)

【００２７】（８）の調製 （６）（２ｇ、０．００８lモル）および２,６−ルチジン（４．２ｍｌ、０．
０３６モル）の−７０℃でのジクロロメタン（６４ｍｌ）中溶液にＴＢＤＭＳト
リフレート（４ｍｌ、０．０１７４モル）を３分かけて滴下した。溶液を１時間
攪拌し、その後室温まで加温した。溶液を−７０℃まで再冷却し、その後メタノ
ール（９ｍｌ）を５分かけて滴下した。溶液をジクロロメタン（２００ｍｌ）で
希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ₂ＳＯ₄）、油を得た。こ
れをクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）に付し２ｇの（
８）を得た。¹ H NMR (CDCl₃) : 8.1 (m,1H), 7.2-7.31 (m,3H + CHCl₃), 6.0 (m,1H), 4.7-4
.86 (m,2H), 3.95 (s,3H), 2.37-2.44 (m,1H), 2.14-2.22 (m,1H), 0.91 (s,9H)
, 0.29 (s,3H), 0.22 (s,3H)Preparation of (8) (6) (2 g, 0.008 mol) and 2,6-lutidine (4.2 ml, 0.1 ml).
(036 mol) in dichloromethane (64 ml) at -70 ° C was added dropwise with TBDMS triflate (4 ml, 0.0174 mol) over 3 minutes. The solution was stirred for 1 hour before warming to room temperature. The solution was recooled to -70 ° C, after which methanol (9 ml) was added dropwise over 5 minutes. The solution was diluted with dichloromethane (200ml), washed with water and brine, dried (Na ₂ SO _4), to give an oil. This was chromatographed (10% ethyl acetate / dichloromethane) to give 2 g of (
8) was obtained. ¹ H NMR (CDCl ₃ ): 8.1 (m, 1H), 7.2-7.31 (m, 3H + CHCl ₃ ), 6.0 (m, 1H), 4.7-4
.86 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 0.91 (s, 9H)
, 0.29 (s, 3H), 0.22 (s, 3H)

【００２８】（９）の調製 １−ｎ−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミン（０．９５ｇ、０．０４７モ
ル）のトルエン（２．５ｍｌ）中溶液に、トリメチルアルミニウム（２．３ｍｌ
、トルエン中２Ｍ、０．０４６モル）を加え、ついでトルエン（５ｍｌ）中（８
）（１．６２ｇ、０．０４５モル）を加えた。溶液を還流しながら４時間加熱し
、その後室温まで冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）と一緒に３０分間攪
拌した。有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濾液を蒸発させて油を得た。これをシリカを介して濾過し
、酢酸エチルで洗浄した後、エタノールで洗浄して２ｇの（９）（８９％）を得
た。¹ H NMR (CD₃OD) : 8.1 (m,1H), 7.3 (m,1H), 7.1 (m,2H), 6.17 (m,1H), 4.7 (
m,2H), 3.0 (m,2H), 0.9-2.6 (m,29H), 0.3 (s,3H), 0.2 (s,3H)Preparation of (9) To a solution of 1-n-butyl-4-piperidinylmethylamine (0.95 g, 0.047 mol) in toluene (2.5 ml) was added trimethylaluminum (2.3 ml).
, 2M in toluene, 0.046 mol) was added followed by (8 ml) in toluene (5 ml).
) (1.62 g, 0.045 mol). The solution was heated at reflux for 4 hours, then cooled to room temperature and stirred with 10% aqueous NaOH (2 ml) for 30 minutes. The organic layer was washed with 10% aqueous NaOH, water, brine, dried (N
a ₂ SO ₄ ), filtered and the filtrate was evaporated to give an oil. This was filtered through silica, washed with ethyl acetate and then with ethanol to give 2 g of (9) (89%). ¹ H NMR (CD ₃ OD): 8.1 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 4.7 (
m, 2H), 3.0 (m, 2H), 0.9-2.6 (m, 29H), 0.3 (s, 3H), 0.2 (s, 3H)

【００２９】（１０）の調製 （９）（０．１５ｇ、０．０００３モル）の水（５ｍｌ）中溶液および氷酢酸
（１０ｍｌ）を７５℃で６時間半加熱した。溶液を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エ
チル（２５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３ｍｌ）の間に分配した。酢 酸エチル層を別の飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）。減圧蒸発させ、泡沫状の（１０）を０．０９６ｇ（８３％）得た。
¹H NMR (CD₃OD) : 8.16 (m,1H), 7.5 (m,1H), 7.2 (m,2H), 6.05 (m,1H), 4.8
(m,2H), 3.4 (m,2H), 3.1 (m,2H), 1.35-2.6 (m,15H), 1.03 (t,3H) MS (M+1) 3
86.3Preparation of (10) A solution of (9) (0.15 g, 0.0003 mol) in water (5 ml) and glacial acetic acid (10 ml) were heated at 75 ° C. for 6 半 hours. The solution was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate (25 ml) and saturated aqueous NaHCO ₃ (3 ml). The ethyl acetate layer was washed with another saturated aqueous solution of NaHCO ₃ , brine and dried (Na ₂ SO ₄ ). Evaporation under reduced pressure gave 0.096 g (83%) of foam (10).
¹ H NMR (CD ₃ OD): 8.16 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 4.8
(m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 1.35-2.6 (m, 15H), 1.03 (t, 3H) MS (M + 1) 3
86.3

【００３０】 ５−ＨＴ₄ レセプターアンタゴニスト活性 体重２００−３００ｇの雄のダンキン・ハートレイ系モルモットを用いる。長
さ２−３ｃｍの、縦走筋−筋層間神経叢（ＬＭＭＰ）調製物を末端大腸領域から
得た。これらの調製物を、５％ＣＯ₂／Ｏ₂を通気し、３７℃に維持して、５−Ｈ
Ｔ₃および５−ＨＴ₁様レセプターを、各々、遮断するのに１ｕＭグラニセトロン
(Granisetron）および０．１ｕＭメチオセピン(Methiothepin)を含むクレブス−
ヘンゼライト（Krebs Henseleit）(NaCl 118mM、KCl 4.7mM KH2PO4 1.2mM MgSO4
7H2O 1.2mM、Glucose 11.1mM、NaHCO3 25mM、CaCl2 6H2O 2.5mM)溶液を含有す る単離組織浴に０．５ｇの負荷で吊るす。試験開始時、さらに組織に１００ｕＭ
のパルギリン(Pargyline)を加える。組織を１５分放置して安定させ、その後、 規則的な応答が得られるまで１５分間隔で０．１ｕＭの５−ＨＴに曝す。３０分
間組織を安定させた後、５−ＴＨに対する非累積的用量応答曲線をあらゆる組織
について作成する。基準線が正常に戻ったならば、試験化合物を組織を固定した
リザバーに加え、組織中に浸透させた。組織をアンタゴニストと一緒に４５分間
インキュベートし、その後、５−ＨＴに対する第二の非累積的用量応答曲線を作
成した。5-HT ₄ Receptor Antagonist Activity Male Dunkin-Hartley guinea pigs weighing 200-300 g are used. Longitudinal muscle-intermuscular plexus (LMMP) preparations 2-3 cm in length were obtained from the distal colon region. These preparations were aerated with 5% CO ₂ / O ₂ and maintained at 37 ° C.
The T ₃ and 5-HT _1-like receptor, respectively, for blocking 1uM granisetron
(Granisetron) and Krebs containing 0.1 uM Methiothepin
Henseleit (Krebs Henseleit) (NaCl 118 mM, KCl 4.7 mM KH2PO4 1.2 mM MgSO4
Hang at 0.5 g load in an isolated tissue bath containing a 7H2O 1.2 mM, Glucose 11.1 mM, NaHCO3 25 mM, CaCl2 6H2O 2.5 mM) solution. At the start of the test, an additional 100 uM
Add Pargyline. The tissue is left to stabilize for 15 minutes, after which it is exposed to 0.1 uM 5-HT at 15 minute intervals until a regular response is obtained. After allowing the tissues to stabilize for 30 minutes, a non-cumulative dose response curve to 5-TH is generated for every tissue. When the baseline returned to normal, the test compound was added to the tissue-fixed reservoir and allowed to penetrate into the tissue. The tissue was incubated with the antagonist for 45 minutes, after which a second non-cumulative dose response curve to 5-HT was generated.

【００３１】 作用の選択性を試験するために、ニコチンレセプターアゴニストである、ＤＭ
ＰＰ（１，１−ジメチル−４−フェニル−ヨウ化ピペラジニウム）により引き起
こされる、モルモット結腸のコリン作動性収縮を拮抗する化合物の能力について
試験する。これらの実験の場合、組織および装置は、上記の５−ＨＴ₄レセプタ ー実験と同じように設置する。感作後、ＤＭＰＰに対応する非累積的用量応答曲
線を作成する。試験化合物を上記したように組織を一緒にインキュベートし、別
のＤＭＰＰに対する用量応用曲線を作成する。各々のアンタゴニストについての
結果がｐＫＢ±ＳＥＭ値として示される。式（Ｉ）の化合物は、ｐＫＢ値が８．
４７±０．２３（ｎ＝７）であり、ＤＭＰＰ誘発の収縮に有意に影響しないこと
がわかった。To test the selectivity of action, the nicotine receptor agonist DM
The ability of compounds to antagonize the cholinergic contraction of guinea pig colon caused by PP (1,1-dimethyl-4-phenyl-piperazinium iodide) is tested. For these experiments, the tissue and apparatus installed in the same manner as 5-HT ₄ receptor over the experiment described above. After sensitization, a non-cumulative dose response curve corresponding to DMPP is generated. The test compound is incubated with the tissue as described above and a dose application curve to another DMPP is generated. The results for each antagonist are shown as pKB ± SEM values. The compound of formula (I) has a pKB value of 8.
47 ± 0.23 (n = 7), which was found to not significantly affect DMPP-induced contraction.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/06 9/06 25/06 25/06 25/22 25/22 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 265:06 //(Ｃ０７Ｄ 498/04 209:34） 265:06 498/04 １１２Ｑ 209:34） (72)発明者 フランク・ホスナー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 マイケル・フェドウロフ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ブライアン・デイビッド・ブッシュ アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番、スクライン・ビーチャ ム Ｆターム(参考） 4C072 AA01 BB02 BB06 CC01 CC11 EE06 FF03 GG07 GG09 HH08 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB22 MA01 NA14 ZA02 ZA08 ZA36 ZA66 ZA68 ZC42 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 9/00 A61P 9/06 9/06 25/06 25/06 25/22 25/22 43/00 114 43/00 114 C07D 265: 06 // (C07D 498/04 209: 34) 265: 06 498/04 112Q 209: 34) (72) Inventor Frank Hosner UK, CM 19.5 Able, Essex, Harlow, Third Avenue, New Frontiers Science Park South, SmithKline Beecham Pharmaceuticals (72) Inventor Michael Fedorov UK, CM 19.5 Adabrew, Essex, Harlow, Third Avenue, New Frontiers Science Park South, SmithKline Beecham Pharmaceuticals (72) Inventor Brian David Bush United States 19406 King of Prussia, Pennsylvania, Swedland Road No. 709, Scline Beecham F-term ( Reference) 4C072 AA01 BB02 BB06 CC01 CC11 EE06 FF03 GG07 GG09 HH08 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB22 MA01 NA14 ZA02 ZA08 ZA36 ZA66 ZA68 ZC42

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 （±）−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］
−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［２，３−
ａ］インドール−１０−カルボキシアミドである式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される塩。 【化１】 (1) (±) -N-[(1-butyl-4-piperidinyl) methyl]
-3,4-dihydro-4-hydroxy-2H- [1,3] oxazino [2,3-
a] A compound of formula (I) which is indole-10-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Embedded image 【請求項２】 １−ｎ−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンと（＋／−
）−メチル３，４−ジヒドロ−４−（保護されている）ヒドロキシ−２Ｈ−［１
，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシレートの反応を
含む請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。2. 1-n-butyl-4-piperidinylmethylamine and (+/-
) -Methyl 3,4-dihydro-4- (protected) hydroxy-2H- [1
A process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, comprising the reaction of [3, oxazino [3,2-a] indole-10-carboxylate. 【請求項３】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医
薬組成物。3. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 【請求項４】 活性治療薬として用いるための請求項１記載の化合物。4. The compound according to claim 1, for use as an active therapeutic agent. 【請求項５】 ５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして用いる医薬の製 造における請求項１記載の化合物の使用。5. Use of a compound according to claim 1 in the manufacture of a medicament for use as a 5-HT ₄ receptor antagonist. 【請求項６】 胃腸障害、心血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防に
おいて５−ＨＴ₄アンタゴニストとして用いる請求項５記載の使用。6. gastrointestinal disorders, Use according to claim 5, wherein use as 5-HT ₄ antagonist in the treatment or prevention of cardiovascular disorders and CNS disorders. 【請求項７】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を
投与することからなる哺乳類、例えばヒトにおける過敏性大腸症候群、胃食道逆
流性疾患、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および／または偏頭痛の治
療方法。7. A mammal, such as a human, comprising irritable bowel syndrome, gastroesophageal reflux disease, dyspepsia, atrial arrhythmia, comprising administering an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. And methods of treating seizures, anxiety and / or migraine.