JP2001525408A - Ｓ−オキシドおよびｓ，ｓ−ジオキシドテトラヒドロチオピランフェニルオキサゾリジノン - Google Patents

Ｓ−オキシドおよびｓ，ｓ−ジオキシドテトラヒドロチオピランフェニルオキサゾリジノン

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Abstract

(57)【要約】 本発明は抗微生物剤として有用な式（Ｉ）および式（ＩＩ）[式中、Ｒ1はメチル、エチル、シクロプロピルまたはジクロロメチルであり；Ｒ2およびＲ3は独立して水素またはフルオロであり；Ｒ4はエチルまたはジクロロメチルである]で示される化合物を提供する。また、本発明は、ヒト・モノアミンオキシダーゼに対するオキサゾリジノンの阻害活性を判定する新規のアッセイにも関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、硫黄酸化型−テトラヒドロチオピラン Ｎ−フェニルオキサゾリジ
ノン化合物に関し、該化合物はフェニルオキサゾリジノン基が炭素−炭素結合を
介してチオピラン環に結合している。本発明は、ヒト・モノアミンオキシダーゼ
に対するオキサゾリジノンの阻害活性を判定する新規のアッセイにも関する。
【０００２】 発明の背景 オキサゾリジノン抗菌剤は、多剤耐性ブドウ状球菌および連鎖球菌のごときグ
ラム−陽性好気性細菌、エイチ・インフルエンザ（H. influenzae）およびエム ・カタラーリス（M. catarrahlis）のごときグラム−陰性好気性細菌、ならびに
バクテロイデスおよびクロストリジア種のごとき嫌気性生物、マイコバクテリウ
ム・チューベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）およびマイコバクテ
リウム・アビウム（Mycobacterium avium）のごとき抗酸生物を包含する、多種 のヒトおよび獣医学的病原菌に対して効力のある活性を有する新規合成クラスの
抗微生物剤である。また、内因性および食餌アミン、チラミンによる急性血圧上
昇を予防することに寄与する酵素、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）を化学化
合物クラスとしてのオキサゾリジノンが阻害することも知られている。したがっ
て、潜在的な薬剤−薬剤相互作用からの関連する副作用を除去する最低のＭＡＯ
阻害活性を有するオキサゾリジノン抗生物質を発見することの要求が存在する。
また、最近、オキサゾリジノン抗生物質のＭＡＯ阻害活性を判定するための高処
理量スクリーニングアッセイを開発することにも興味が注がれている。
【０００３】 情報の開示 国際公開番号ＷＯ９７／０９３２８号；係属米国特許出願番号０８／６９６, ３１３号は、４−８員の複素環式環へのＣ−Ｃ結合を有するフェニルオキサゾリ
ジノンを開示しており、これは本願の化合物を包括的にカバーしている。 国際公開番号ＷＯ９７／３０９９５号は、抗生物質オキサゾリジノン誘導体を
開示している。
【０００４】 フェニルオキサゾリジノンに結合した芳香族複素環を開示する他の文献には、
欧州特許公開番号０ ３５２ ７８１ Ａ２号、国際公開番号ＷＯ９３／０９１
０３−Ａ１号および米国特許第５,１３０,３１６号、第５,２５４,５７７号およ
び第４,９４８,８０１号が含まれる。
【０００５】 一般的に重要なさらなる文献には：Castagnoli Jr．らによる“Synthesis and
Elective Monoamine Oxidase B-Inhibiting Properties of 1-Methyl-1,2,3,6-
Tetrahydropyrid-4-yl Carbamate Dervatives: Potential Prodrugs of (R)- an
d (S)-Nordeprenyl”，J. Med. Chem.，Vol. 39，pp. 4756-4761(1996); Walter
WeylerおよびJ. I. Salachによる“Purification and Properties of Mitochon
drial Monoamine Oxidase Type A from Human Placenta” J. of Bio. Chem.,
Vol. 260, No.24, pp.13199-13207 (1985)(10/25/85)。J. I. SalachおよびWalt
er Weylerによる“Preparation of the Flavin-Containing Aromatic Amine Oxi
dases of Human Placenta and Beef Liver”，Methods Enzymol., Vol.142, pp.
627-623 (1987); Joseph J. P. Zhouらによる“Direct Continuous Fluorometri
c Assay for Monoamine Oxidase B”, Analytical Biochemistry, Vol. 234, pp
.9-12 (1996); Matthew J. Kruegerらによる“An Examination of the Reliabil
ity of the Radiochemical Assay for Monoamine Oxidase A and B”, Analytca l Biochemistry, Vol.214, pp.116-123 (1993); Keith F. Tiptonらによる“Com
mentary-The Radiochemical Assay for Monoamine Oxidase Activity-Problems
and Pitfalls”, Biochemical Pharmacology, Vol. 46, No.8, pp.1311-1316 (1
993)が含まれる。
【０００６】 発明の概要 １つの態様において、本発明は式Ｉ：
【化５】 [式中、Ｒ1はメチル、エチル、シクロプロピル、またはジクロロメチルであり；
Ｒ2およびＲ3は同一または異なり、水素またはフルオロである] で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。本発明の式Ｉには、ト
ランス−およびシス−の双方の異性体が包含される。
【０００７】 もう１つの態様において、本発明は式ＩＩ：
【化６】 [式中、Ｒ2およびＲ3は前記定義に同じであり；Ｒ4はエチルまたはジクロロメチ
ルである] で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 好ましくは、前記式Ｉにおいて、Ｒ1はメチルまたはエチルである。 好ましくは、前記式ＩＩにおいて、Ｒ4はエチルである。 また、好ましくは、式ＩおよびＩＩで示される化合物はモノ−フルオロ化合物
である。
【０００８】 本発明の好ましい化合物は： ａ． [４（Ｓ）−シス]−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラ ヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オキソ −５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 ｂ． [４（Ｓ）−シス]−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラ ヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オキソ −５−オキサゾリジニル]メチル]プロピオンアミド、 ｃ． [４（Ｓ）−シス]−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラ ヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オキソ −５−オキサゾリジニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド、 ｄ． [４（Ｓ）−シス]−２,２−ジクロロ−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−
（テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−２ −オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 ｅ． （Ｓ）−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１,
１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オキソ−５− オキサゾリジニル]メチル]プロピオンアミド、 ｆ． （Ｓ）−（−）−２，２−ジクロロ−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４− （テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]
−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 ｇ． [４(Ｓ)−トランス]−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（テト ラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オキ ソ−５−オキサゾリジニル]メチル]プロピオンアミド、 ｈ． [４（Ｓ）−トランス]−(−)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(テトラ
ヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オキソ−
５−オキサゾリジニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド、または ｉ． [４（Ｓ）−トランス]−２,２−ジクロロ−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−
４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル] −２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドである。 より好ましくは、化合物[４(Ｓ)−シス]−(−)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ− ４−(テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]− ２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドである。
【０００９】 なおもう１つの態様において、本発明は、 ａ）約７.０〜約７.５のｐＨ値を有する緩衝液中でオキサゾリジノンとモノア
ミンオキシダーゼとをインキュベートし； ｂ）該インキュベーション溶液に１−メチル−４−（１−メチル−２−ピリル
）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを添加し；ついで ｃ）該オキサゾリジノンのモノアミンオキシダーゼ阻害活性を判定する 工程からなる、オキサゾリジノン抗生物質のＭＡＯ阻害活性をアッセイする方法
を提供する。
【００１０】 発明の詳細な説明 本発明は、前記定義の式Ｉおよび式ＩＩで示される硫黄酸化型−テトラヒドロ
チオピラン フェニルオキサゾリジノンを提供する。該化合物は有用な抗微生物
剤であり、前記に開示したごとき多種のヒトおよび獣医学的病原菌に対して有効
である。詳細には、化学化合物クラスとしてのオキサゾリジノンはヒト・モノア
ミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ Ａ）およびモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ
Ｂ）の阻害剤であるが、予期せぬことには、本発明の化合物は弱いＭＡＯ阻害活
性を有することを発見し、このことは、モノアミンオキシダーゼの強力な阻害は
それによって通常代謝される幾つかの医薬を含む他の化合物のクリアランス速度
の変化を生じ得るため、これらの化合物が潜在的な薬物−薬物相互作用を最小限
にとどめるかまたは除去する能力を有することを示している。
【００１１】 また、本発明は、ヒト・モノアミンオキシダーゼを阻害するオキサゾリジノン
の能力を判定する新規の分光測光アッセイも提供する。ＭＡＯ ＡおよびＭＡＯ
Ｂは、ミトコンドリア外膜に局在する膜結合フラビンタンパク質である。この
２種の酵素は生物由来および生物異体由来のアミンの酸化的脱アミノ化を触媒す
ることにおいて異なる基質を好む。歴史的には、ＭＡＯ酵素は２種の異なる基質
を用いた放射性エンドポイント（不連続）法によってアッセイされている。これ
らの方法は、広く行われているアッセイ条件下では反応タイムコースの線形性の
証明を欠くため、一般的に批評されている。また、これらの方法の使用は、短時
間で多数の化合物をスクリーニングする場合のその面倒な性質に起因して不十分
でもある。該方法には、反応生成物の溶媒抽出を含む複数の処置工程が含まれる
。これらの工程は得られるデータにおける不正確さにつながる。Matthew, J. Kr
uegerらによる“An Examination of the Reliability of the Radiochemical As
say for Monoamine Oxidases A and B”, Analytical Biochemistry, Vol. 214,
pp. 116-123 (1993); Keith F. Tiptonらによる“Commentary - The Radiochem
ical Assay for Monoamine Oxidase Activity - Problems and Pitfalls”, Bio chemical Pharmacology, Vol. 46, No.8, pp. 1311-1316 (1993)を参照されたし
。 今回、本発明者らは、色原体基質、１−メチル−４−(１−メチル−２−ピリ ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンの発色酸化生成物に基づくＭＡＯの連
続的で、目視でき、高処理量のスクリーニング分光測光アッセイを開発した。該
アッセイはＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂで等しく良好に作動する。それは、可溶
化し部分精製したＭＡＯ ＡおよびＭＡＯ Ｂによって導入される低い濁度レベ
ルに対して感度があり、線形であって耐性がある。反応生成物は長時間安定であ
って、双方の酵素に対する反応速度は時間および酵素濃度の線形関数である。該
アッセイはマイクロタイタープレート形式に首尾よく適合されており、したがっ
て、短時間で数千の試験オキサゾリジノン化合物に関する情報を提供する。マイ
クロタイタープレート・スクリーニング形式でさえ、広く行われているアッセイ
条件下の反応速度の線形性に関する正確な情報が得られる。
【００１２】 加えて、オキサゾリジノン化合物のＭＡＯ阻害活性を評価することが該アッセ
イの最も重要な有用性であるが、本発明はＭＡＯ酵素のいずれかの阻害剤を検出
するために用いることができる。 本発明の目的につき、“医薬上許容される塩”なる語は、本発明の化合物を投
与するのに有用な塩をいい、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシラート、マレイン酸塩、リン
ゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸
塩、フマル酸塩などが含まれる。これらの塩は水和形態であってもよい。
【００１３】 本発明の化合物は、当業者に知られている方法により反応図式ＩおよびＩＩに
従って調製し得る。簡単には、反応図式Ｉに示すごとく、例えば、塩酸ヒドロキ
シルアミンを用いたＮ−アセチルオキサゾリジノン「１」の加水分解により、ア
ミン「２」が得られる。塩基存在下で、構造「２」を酸塩化物または酸無水物で
処理すると、Ｎ−アシルオキサゾリジノン「３」が得られ、式中のｎは１または
２であって、Ｒは前記定義のＲ1またはＲ4に同じである。ｎが２である構造「１
」は、国際公開番号ＷＯ９７／０９３２８号に開示されている手法に従って得る
ことができる；ｎが１である構造「１」は反応図式ＩＩに示すごとく調製するこ
とができる。
【００１４】 国際公開番号ＷＯ９７／０９３２８号に開示されている手法に従って得ること
ができる反応図式ＩＩ中の化合物「４」は、経路ａに図示するごとく、適当な触
媒および好適な溶媒の存在下の接触水素化によって、対応するシス−およびトラ
ンス−スルフォキシド「６」および「７」に還元し得る。別法として、経路ａに
示す還元における副生成物として単離し得るか、またはスルホン酸−ヨウ化ナト
リウム系を用いた「６」もしくは「７」の還元によって合成し得るスルフィド「
５」は、反応図式ＩＩの経路ｂに図示するごとく、適当な溶媒中のＮａＩＯ4ま たはメタ−クロロペルオキシ安息香酸のごとき適当な酸化剤で酸化して、「６」
および「７」を得ることができる。「６」および「７」の異性体混合物は、クロ
マトグラフィーによって分離することができる。
【００１５】
【化７】
【００１６】
【化８】
【００１７】 これらの化合物は、非経口および経口投与の双方で、ヒトおよび他の恒温動物
における眼科感染症を含む微生物感染症の治療に有用である。 本発明の医薬組成物は、標準的技術および慣用技術を利用して、本発明の式Ｉ
およびＩＩで示される化合物を、固体または液体の医薬上許容し得る担体と、お
よび所望により医薬上許容されるアジュバントおよび賦形剤と合することによっ
て調製し得る。固体形態の組成物には、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤
、カシェ剤および坐剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、賦香剤、安定化剤、潤
沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤としても機能し得る
少なくとも１種の物質とすることができる。不活性固形担体には、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキ
ストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース性材料、低融点ワックス、カカオ脂
などが含まれる。液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
例えば、所望により好適な従来の着色剤、賦香剤、安定化剤および粘結剤を含有
していてもよい、水および水−プロピレングリコールおよび水−ポリエチレング
リコール系に溶解した本発明の化合物の溶液を提供することができる。
【００１８】 好ましくは、医薬組成物は、慣用技術を利用して、有効または適当な量の有効
成分、すなわち本発明による式ＩまたはＩＩで示される化合物を含有するユニッ
ト投与量形態で提供される。 医薬組成物およびそのユニット投与量形態中の有効成分、すなわち本発明によ
る式ＩまたはＩＩで示される化合物の量は、特定の適用法、特定の化合物の効力
および所望の濃度に依存して広範に変動し、または調整し得る。一般的には、該
有効成分の量は、組成物の０.５〜９０重量％の範囲であろう。
【００１９】 恒温動物における細菌感染症を治療または駆逐する治療用途においては、該化
合物またはその医薬組成物を、治療を行う動物において抗細菌的に有効であろう
濃度の、すなわち量または血中レベルの有効成分を得て、それを維持するための
投与量で、経口、局所、経皮および／または非経口投与するであろう。一般的に
は、かかる抗細菌的に有効な量の有効成分の投与量は、約０.１〜約１００ｍｇ ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約３.０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内 であろう。該投与量が患者の要求性、治療すべき細菌感染症の程度、および用い
るべき特定の化合物に依存して変動し得ることは理解されるべきである。また、
特定の状況に依存して、所望の血中レベルを迅速に達成するために上記上限レベ
ルを超えて投与する初期投与量を増やし、あるいは初期投与量を最適量よりも少
なくして治療過程の間に日用量を漸進的に増やし得ることも理解されるべきであ
る。望なら、該日用量は、投与用の複数用量、例えば１日当たり２〜４回に分割
することもできる。
【００２０】 本発明による式ＩおよびＩＩで示される化合物は、非経口的に、すなわち注射
、例えば静脈内注射によってか、または投与の他の非経口経路によって投与する
。非経口投与用の医薬組成物は、一般的には、例えば注射用水および緩衝液のご
とき医薬上許容し得る液体担体に溶解した可溶性塩（酸付加塩または塩基性塩）
としての医薬上許容し得る量の式ＩまたはＩＩで示される化合物を含み、例えば
約３.５〜６のｐＨを有する、好適に緩衝化された等張溶液を得られよう。好適 な緩衝化剤には、例えば、ここに列挙するがほんの代表的な緩衝化剤にすぎない
オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチ
ルグルカミン、Ｌ(＋)−リシンおよびＬ(＋)−アルギニンが含まれる。式Ｉまた
はＩＩで示される化合物は、一般的に、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌの
範囲の医薬上許容し得る濃度の溶液を供するに十分な量で担体に溶解されよう。
得られる液体医薬組成物は、上記の抗細菌的に有効な量の投与量が得られるよう
に投与されよう。本発明による式ＩおよびＩＩで示される化合物は、固体および
液体投与量形態で有利に経口投与される。
【００２１】 本発明のオキサゾリジノン抗菌剤は、種々の生物に対して有用な活性を有する
。本発明の化合物のイン・ビトロ（in vitro)活性は、１９９３年にNational C
ommittee for Clinical Laboratory Standards,Villanova, Pennsylvania, U.S.
A.によって発行された“Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrob
ial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically”第３版、に 記載されているごとく、寒天希釈による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の判定のごとき
標準的な試験手法によって評価できる。スタフィロコッカス・アウレウス（Stap hylococcus aureus）およびエイチ・インフルエンザ（H. influenzae）に対する
本発明の化合物の活性を表１に示す。
【００２２】 ＭＡＯ活性を測定するための連続分光光度測定アッセイは、ＭＡＯ酵素による
、色原体基質、１−メチル−４−(１−メチル−２−ピリル)−１,２,３,６−テ トラヒドロピリジンの発色酸化生成物に基づく。該生成物は室温にて数日間安定
である。該基質の酸化生成物への変換は、ＭＡＯ酵素と基質とを混合した瞬間か
ら連続して追跡し、初期反応速度曲線を直接的に観察する。明黄色−緑色酸化生
成物は、３９０ｎｍ〜４４０ｎｍの間で測定し得るブロードなバンドと共に４２
１ｎｍにピーク吸収を有する。したがって、該アッセイは最低の精巧さの分光光
度設備で行うことができる。該基質自体は無色であって；当該アッセイの条件下
では生成物に自然に変換せず；したがって、介在するバックグラウンド速度は存
在しない。
【００２３】 該アッセイは感度が高く、基質濃度における非常に低レベルの変化（＜１％）
で正確な速度測定が可能である。該アッセイの感度により、純粋または組織ホモ
ジネート中のものにかかわらず、非常に低濃度のＭＡＯ酵素で測定を行うことが
可能である。該アッセイは、すべてが２１０〜３５０ｎｍを吸収する生物由来材
料からのバックグラウンド介在に対して感受性でない。
【００２４】 該アッセイは、広い範囲のＭＡＯ酵素、基質、およびオキサゾリジノン濃度に
わたって、およびいずれかの基質または酵素濃度におけるかなりの部分の推移曲
線にわたって線形の反応速度を示す。例えば、該アッセイは約１ｍＭ〜約１ｎＭ
の最終オキサゾリジノン濃度；４２１ｎｍにおいて０.０００５−０.０５／分の
吸収変化を生じるのに十分である酵素のいずれかの濃度；および約１０μＭ〜約
１０ｍＭの基質濃度で線形の反応速度を示す。該反応速度は、低い酵素濃度でさ
えも長時間（９０分まで）にわたって線形である。これらの特性により、基質濃
度、酵素濃度またはオキサゾリジノン阻害剤濃度の関数として非常に正確な速度
測定が可能となる。
【００２５】 該アッセイは、反応に悪影響を及ぼさず、かつ、約７.０〜７.５の範囲のｐＨ
値を供する緩衝液で行い得る。好ましい緩衝液はリン酸ナトリウムである。アッ
セイ用の好ましいｐＨ値は約７.３である。さらに、該アッセイは好ましくは約 ２５℃〜約４０℃の温度で行う。最も好ましいアッセイ温度は約３７℃である。
【００２６】 色原体基質、１−メチル−４−(１−メチル−２−ピリル)−１,２,３,６−テ トラヒドロピリジンは、N.Castagnoli Jr.らによるJ. Med. Chem., Vol. 39, pp
. 4756-4761 (1996)およびその中に引用されている文献に記載されているごとく
調製することができる。該基質は、５０ｍＭのリン酸ナトリウム中の１０−１５
ｍＭのストック溶液として調製する。該溶液は氷上で維持するかまたは凍結し、
典型的にはアッセイ時に５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ＝７−７．５）によ
って１／１０−１／１００に希釈する。
【００２７】 ヒト胎盤ＭＡＯ Ａは、N. Castagnoli Jr.らによるJ. Med. Chem., Vol. 39,
pp.4756-4761 (1996)およびJ. I. SalachらによるJ. of Bio. Chem., Vol.260,
p.13199 (1985)に記載されているごとく可溶化し、精製する。ヒト胎盤ＭＡＯ Ａは濃縮溶液（５ナノモル／ｍｌ）として得る。ウシ肝臓ＭＡＯ Ｂは、N. C
astagnoli Jr.らによるJ. Med. Chem., Vol.39, pp.4756-4761 (1996)およびJ.
I. SalachらによるMethods Enzymol., Vol.142, pp 627-623 (1987)に記載され ているごとく精製する。ウシ肝臓ＭＡＯ Ｂは濃縮溶液（８ナノモル／ｍｌ）と
して得る。酵素溶液の作動ストックは、初期ストックを５０ｍＭのリン酸ナトリ
ウムおよび所望により１０％グリセリンに１／５０に希釈することによって作成
する。該溶液はアッセイ用に最後に希釈するまで氷上で維持する。別法として、
使用する直前に、該凍結ＭＡＯ酵素を５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液に８０
０−３２００倍に希釈することもできる。この方法は、多数のオキサゾリジノン
をスクリーニングする場合に有用である。
【００２８】 オキサゾリジノンは５０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中に調製する。５０ｍＭのスト
ック溶液の一連希釈をＤＭＳＯで行って、２０ｍＭから０.３１２５ｍＭの範囲 のさらなるストック溶液を形成させる。ついで、該ストック溶液を使用するまで
凍結する。該ストックは、アッセイ時に最終酵素アッセイ容量に１／１００に希
釈する。 典型的には、該酵素は、オキサゾリジノン阻害剤と共に、アッセイ前にリン酸
ナトリウム緩衝液中でほぼ１５分間プレインキュベートする。反応は基質の添加
によって開始する。一般的には、１〜６０分間の間隔にわたって初期速度を収集
する。
【００２９】 アッセイは、単一のオキサゾリジノンのＭＡＯ阻害活性評価用の分光光度計キ
ュベットで良好に機能する。該アッセイは、高処理量マイクロタイタープレート
形式（すなわち、９６、３８４および１５３６ウェル・プレートリーダー）にお
ける操作にも首尾よく適合した。数百のアッセイを同時に行うことができる。ア
ッセイ容量は２５０μＬであって、該ウェルは０.７５ｃｍの有効路長（effecti
ve path length）を有する。一般的に、該マイクロタイタープレートにおけるア
ッセイの最終組成物は、０.０５ｍＭのリン酸ナトリウム(ｐＨ＝７.３)、５００
μＭまでの範囲の濃度を有するオキサゾリジノン、１％のＤＭＳＯ、８０μＭの
基質（ＭＡＯ Ａ）または２００μＭの基質（ＭＡＯ Ｂ）、および４２１ｎｍ
で１分間当たり０.０００５〜０.０５０の吸収変化を生じるのに十分な酵素を含
む。反応は３７℃にて行い、アッセイ溶液の迅速な温度平衡は、該プレートおよ
びストック溶液を約３７℃にてプレインキュベートすることによって達成する。
反応は、４２１ｎｍにおける吸収の増大を記録することによって追跡する。酸化
生成物は４２０において２５,０００Ｍ-1ｃｍ-1の吸光係数を有する。N. Castag
noli Jr.らによるJ. Med. Chem., Vol.39, pp.4756-4761 (1996)を参照されたし
。初期速度は、４２１ｎｍにおける０.０６−０.１２の吸収変化にわたる進行曲
線の線形回帰によって決定する。この範囲は、アッセイにおけるほぼ５％の基質
消費を表している。オキサゾリジノンの％阻害は以下の式：
【００３０】
【数１】 ％阻害＝１００{１−[速度(Ｉ)−速度(ネガティブ・コントロール)]／ [速度（ポジティブ・コントロール）−速度（ネガティブ・コントロール）]} から決定した。
【００３１】 上記式中、“ネガティブ・コントロール”なる語は、１％のＤＭＳＯを含むが ＭＡＯ酵素を含まない完全アッセイをいう。“ポジティブ・コントロール”なる 語は、１％のＤＭＳＯを含むが阻害剤は含まない完全アッセイをいう。“速度( Ｉ)”なる語は、完全アッセイ条件下の反応速度をいう。“速度（ネガティブ・ コントロール）”なる語は、ネガティブ・コントロール条件下の反応速度をいう
。“速度（ポジティブ・コントロール）”なる語は、ポジティブ・コントロール
条件下の反応速度をいう。単一のオキサゾリジノンのＭＡＯ阻害活性をマイクロ
タイタープレート・スクリーニング形式で評価する場合においては、２回の反復
ポジティブ・コントロールアッセイおよび２回の反復ネガティブコントロールア
ッセイを行って、平均したコントロール速度を生成した。マイクロタイタープレ
ート形式を用いてオキサゾリジノン阻害剤の阻害定数（Ｋｉ）を導く場合におい
ては、各プレートに阻害剤を含まない４〜８のウェルを含ませる（ポジティブ・
コントロール）。これらの速度を平均して、プレートについての平均非阻害コン
トロール速度を生成する。各阻害剤は６〜８の濃度で試験した。各濃度における
阻害％を、非阻害コントロール速度に対して確立する。オキサゾリジノンはＭＡ
Ｏ酵素の競合的阻害剤であるため、解離定数Ｋｉは以下の式：
【００３２】
【数２】 ％阻害＝１００[Ｉ]／（[Ｉ]＋Ｋｉ（１＋[Ｓ]／Ｋｍ(S)） を用いて初期速度データから算出する。
【００３３】 I. H. SegelによるEnzyme Kinetics., Vol.957, p.105, (1975), Wiley Inter
scinece社, NY, NYを参照されたし。この式中、［Ｓ］とは色原体基質の濃度を いい；［Ｉ］とはオキサゾリジノン阻害剤の濃度をいい；およびＫｍ[S]とはＭ ＡＯ酵素に対する基質の解離定数をいう。実際問題としては、阻害剤実験からの
データポイントを非線形最小二乗回帰分析によって該式にあてはめる。Ｋｉパラ
メーターおよびその標準誤差は、回帰手法によって慨算した。低いＫｉ値は試験
した阻害剤がＭＡＯ酵素に対して強固な結合能力を有し、したがってそれが強力
なＭＡＯ阻害剤であることを示す。
【００３４】 本発明の化合物およびその調製は、以下の実施例と関連させればより良好に理
解されるであろうが、該実施例は説明目的のものであって、本発明の範囲を限定
するものではない。
【００３５】 実施例１ [４(Ｓ)−シス]−(−)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(テトラ
ヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オキソ−
５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドの調製
【００３６】
【化９】
【００３７】 メタノール（１６４ｍｌ）中の（Ｓ）−(−)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４ −(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オキソ−５
−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド Ｓ−オキシド（４.５０ｇ、国際公 開番号ＷＯ９７／０９３２８号に開示されている手法に従って得ることができる
）および酸化白金（６９７ｍｇ）の混合物を、４０ｐｓｉの水素雰囲気下、パー
ル装置上で１８時間振とうさせた。ついで、セライト（Celite）を通す濾過によ
って触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮し、その残渣をメタノール／塩化
メチレン（３／９７−７／９３）のグラジエントで溶出するシリカゲル（２３０
−４００メッシュ、３５０ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣ(メタ ノール／クロロホルム、１０／９０)によりＲf＝０.４４を有するフラクション を保存し、濃縮して標題化合物を得た。 融点２０３−２０４℃
【００３８】 実施例２ [４(Ｓ)−シス]−(−)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(テトラ
ヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オキソ−
５−オキサゾリジニル]メチル]プロピオンアミドの調製
【００３９】
【化１０】
【００４０】 工程１： [４(Ｓ)−シス]−３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−１−
オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−５−アミノメチル−２−オ
キサゾリジノンの調製 ピリジン（３０.６ｍｌ）およびエタノール（３.４ｍｌ）中の[４(Ｓ)−シス]
−(−)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−
チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]
アセトアミド（実施例１、２.５０ｇ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２.３６
ｇ）の混合物を、スクリュキャップ・バイアル中、１００℃にて２２時間攪拌し
、ついで常温にて１６時間攪拌し、その間にさらなる塩酸ヒドロキシルアミン（
９４４ｍｇ）およびピリジン（４ｍｌ）を添加した。ついで、その反応混合物を
減圧下にて濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および塩類溶液
（５０ｍｌ）で希釈し、固形炭酸ナトリウムでｐＨ１１に調整し、メタノール／
塩化メチレン（１０／９０、５×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を減圧
下にて濃縮し、その粗製生成物をメタノール／塩化メチレンのグラジエント（６
／９４−１０／９０）で溶出するシリカゲル（２３０−４００メッシュ、１５０
ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、１
０／９０）によりＲf＝０.１４を有するフラクションを保存し、濃縮して標題化
合物を得た。 融点１５９−１６１℃
【００４１】 工程２： [４(Ｓ)−シス]−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(テト
ラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オキソ
−５−オキサゾリジニル]メチル]プロピオンアミドの調製 塩化メチレン中の[４（Ｓ）−シス]−３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ
−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−５−アミノメチル−
２−オキサゾリジノン（実施例２、工程１、１５０ｍｇ）、プロピオン酸無水物
（６２μｌ）およびピリジン（７５μｌ）の溶液を窒素雰囲気下にて６６時間攪
拌し、その間にさらなるプロピオン酸無水物（１２μｌ）を添加した。ついで、
その反応混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（２×２０ｍｌ）で抽
出し、合した有機相を塩類溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、減圧下にて濃縮して粗製生成物を得、これをメタノール／塩化メチレ
ンのグラジエント（３／９７−５／９５）で溶出するシリカゲル（２３０−４０
０メッシュ、３５ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣ（メタノール／
クロロホルム、１０／９０）によりＲf＝０.５１を有するフラクションを保存し
、濃縮し、ついで塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶化させて標題化合
物を得た。 融点２１２−２１４℃（分解）
【００４２】 実施例３ [４(Ｓ)−シス]−(−)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(テトラ
ヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オキソ−
５−オキサゾリジニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
【００４３】
【化１１】
【００４４】 窒素雰囲気下、０℃にて、塩化メチレン（３.１ｍｌ）中の[４（Ｓ）−シス] −３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−
４−イル)フェニル]−５−アミノメチル−２−オキサゾリジノン（実施例２、工
程１、２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０.１６ｍｌ）の溶液を、塩化シ クロプロパンカルボニル（７３μｌ）で処理し、０℃にて２時間攪拌した。つい
で、その反応混合物を塩化メチレン（２５ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）およ
び塩類溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に
て濃縮して粗製生成物を得、これをメタノール／塩化メチレン（５／９５）で溶
出するシリカゲル（２３０−４００メッシュ、４０ｇ）上のクロマトグラフィー
に付した。ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、１０／９０）によりＲf＝０.６
５を有するフラクションを保存し、濃縮し、つづいて塩化メチレン／ジエチルエ
ーテル（５０／５０）でトリチュレートし、濾過して、標題化合物を得た。 融点２４２−２４３℃（分解）
【００４５】 実施例４ [４(Ｓ)−シス]−２,２−ジクロロ−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−
４−(テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]− ２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドの調製
【００４６】
【化１２】
【００４７】 塩化シクロプロパンカルボニルに代えて塩化ジクロロアセチルを用いる以外は
重要でない変形を施し、実施例３の一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点１９８−２００℃（分解）
【００４８】 実施例５ （Ｓ）−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ
−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オキソ− ５−オキサゾリジニル]メチル]プロピオンアミドの調製
【００４９】
【化１３】
【００５０】 工程１： (Ｓ)−(−)−３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−１,１− ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−５−アミノメチル−２−
オキサゾリジノンの調製 [４(Ｓ)−シス]−(−)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−１−
オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニル]メチル]アセトアミドに代えて（国際公開番号ＷＯ９７／０９３２８号
に開示されている手法に従って得ることができる）（Ｓ）−(−)−Ｎ−[[３−[ ３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]− ２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド Ｓ,Ｓ−ジオキシド を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例２、工程１の一般的手法に従って
標題化合物を得た。 融点１９４℃（分解）
【００５１】 工程２： （Ｓ）−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ
−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オキソ− ５−オキサゾリジニル]メチル]プロピオンアミド [４(Ｓ)−シス]−３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−１−オキシド−２
Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−５−アミノメチル−２−オキサゾリジノ
ンに代えて（Ｓ）−(−)−３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−１,１−ジ オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−５−アミノメチル−２−オ
キサゾリジノン（実施例５、工程１）を用い、かつ、２時間反応させる以外は重
要でない変形を施し、実施例２、工程２の一般的手法に従って標題化合物を得た
。 融点２００−２０１℃
【００５２】 実施例６ （Ｓ）−(−)−２,２−ジクロロ−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４
−(テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]
−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドの調製
【００５３】
【化１４】
【００５４】 塩化シクロプロパンカルボニルに代えて塩化ジクロロアセチルを用い、かつ、
[４(Ｓ)−シス]−３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ
−チオピラン−４−イル)フェニル]−５−アミノメチル−２−オキサゾリジノン
に代えて（Ｓ）−（−）−３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−１,１−ジ オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−５−アミノメチル−２−オ
キサゾリジノン（実施例５、工程１）を用い、粗製生成物をメタノール／クロロ
ホルム（２／９８）で溶出するクロマトグラフィーに付す以外は重要でない変形
を施し、実施例３の一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点１３６−１３７℃（分解）
【００５５】 実施例７ [４(Ｓ)−トランス]−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(
テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オ
キソ−５−オキサゾリジニル]メチル]プロピオンアミドの調製
【００５６】
【化１５】
【００５７】 工程１： （Ｓ）−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ
−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
]メチル]アセトアミドの調製 ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、１０／９０）によりＲf＝０.６７を有す
るクロマトグラフィーからのフラクションを保存し、濃縮する以外は重要でない
変形を施し、実施例１の一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点２０２−２０５℃ 元素分析Ｃ17Ｈ21ＦＮ2Ｏ3Ｓとして 計算値：Ｃ，５７.９４；Ｈ，６.０１；Ｎ，７.９５；Ｓ，９.１０ 実測値：Ｃ，５７.９５；Ｈ，５.９８；Ｎ，７.９４；Ｓ，８.９７
【００５８】 工程２： [４（Ｓ）−トランス]−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４ −(テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２ −オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドの調製 窒素雰囲気下、０℃にて、塩化メチレン（３５ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−[[３−
[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−
２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（実施例７、工程１、
２.５０ｇ）のスラリーを、ＭＣＰＢＡ（２.１６ｇ、＜８５％純度、＜１０.６ ４ミリモル）で２回に分けて処理した。得られた混合物を放置して常温まで温め
、２０時間攪拌し、その間にさらなるＭＣＰＢＡ（３６０ｍｇ、＜８５％純度、
＜１.７７ミリモル）を添加した。ついで、その反応物を塩化メチレン（５０ｍ ｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、その水性相
をメタノール／塩化メチレン（２×５０ｍｌ、５／９５）で再抽出し、合した有
機相を塩類溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下にて濃縮した。その粗製反応混合物を、メタノール／塩化メチレンのグラジエ
ント（３.５／９６.５−５／９５）で溶出するシリカゲル（２３０−４００メッ
シュ、３５０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（メタノール／クロロ
ホルム、１０／９０）によりＲf＝０.４２を有するフラクションを保存し、濃縮
してシスおよびトランスのスルフォキシド生成物の混合物を得た。その後のＨＰ
ＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム，エタノール溶出液）による精製につづ
く塩化メチレン／ジエチルエーテル（５０／５０）を用いたトリチュレートによ
り、標題化合物を得た。 融点２１１−２１２℃
【００５９】 工程３： [４(Ｓ)−トランス]−(−)−３−[３−フルオロ−４−(テトラヒ
ドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−５−アミノメチ
ル−２−オキサゾリジノンの調製 [４（Ｓ）−シス]−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−
１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オキソ−５−オキ
サゾリジニル]メチル]アセトアミドに代えて[４（Ｓ）−トランス]−（−）−Ｎ
−[[３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン
−４−イル)フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ
ドを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例２、工程１の一般的手法に従っ
て標題化合物を得た。 融点１３８−１４０℃
【００６０】 工程４： [４(Ｓ)−トランス]−(−)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(テ
トラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オキ
ソ−５−オキサゾリジニル]メチル]プロピオンアミドの調製 [４（Ｓ）−シス]−(−)−３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−１−オキ
シド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−５−アミノメチル−２−オキサ
ゾリジノンに代えて[４(Ｓ)−トランス]−(−)−３−[３−フルオロ−４−(テト
ラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−５−アミノ
メチル−２−オキサゾリジノンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例２
、工程２の一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点２００−２０２℃（分解）
【００６１】 実施例８ [４(Ｓ)−トランス]−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(
テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オ
キソ−５−オキサゾリジニル]メチル]シクロプロパン−カルボキサミドの調製
【００６２】
【化１６】
【００６３】 [４(Ｓ)−シス]−（−）−３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オ キシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−５−アミノメチル−２−オ キサゾリジノンに代えて[４（Ｓ）−トランス]−（−）−３−[３−フルオロ− ４−(テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]− ５−アミノメチル−２−オキサゾリジノンを用いる以外は重要でない変形を施し
、実施例３の一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点１８９−１９１℃
【００６４】 実施例９ [４(Ｓ)−トランス]−２,２−ジクロロ−Ｎ−[[３−[３−フルオ
ロ−４−(テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル
]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドの調製
【００６５】
【化１７】
【００６６】 塩化シクロプロパンカルボニルに代えて塩化ジクロロアセチルを用い、かつ、
[４(Ｓ)−シス]−(−)−３−[３−フルオロ−４−(テトラヒドロ−１−オキシド
−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−５−アミノメチル−２−オキサゾリ
ジノンに代えて[４(Ｓ)−トランス]−（−）−３−[３−フルオロ−４−(テトラ
ヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−５−アミノメ
チル−２−オキサゾリジノンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例３の
一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点２０６−２０８℃（分解）
【００６７】 実施例１０ ヒトＭＡＯ−Ａに対するオキサゾリジノンの阻害活性の評価 可溶化し、精製した形態のヒトＭＡＯ−Ａおよび基質は、Virginia Technical
University, Department of Chemistry, Blacksburg, VirginiaのNeal Castagn
oli Jr.博士の研究室から得た。
【００６８】 緩衝液の調製：リン酸ナトリウムは５０ｍＭのストック溶液、３７℃にてｐＨ
＝７.３として調製した。試験化合物の調製：試験化合物のストック溶液（５０ ｍＭ）はＤＭＳＯ中に調製した。この５０ｍＭのストックの一連希釈をＤＭＳＯ
で行い、２０ｍＭ〜０.３１２５ｍＭの範囲のさらなるストック溶液を形成した 。ついで、これらのストックを必要となるまで凍結させた。該ストックは、アッ
セイ時に最終酵素アッセイ容量に１／１００希釈した。色原体基質の１０ｍＭの
ストック溶液は５０ｍＭのリン酸緩衝液中で調製し、小分けし、ついで使用時ま
で凍結させた。
【００６９】 酵素アッセイ−初期速度アッセイはＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ２５０マイクロプレ
ート分光光度計（Molecular Devices Corp.社製，Sunnyvale, CA）で行った。ア
ッセイ溶液の最終組成は、０.０５Ｍのリン酸ナトリウム（ｐＨ＝７.３）、８０
μＭの基質、５００μＭまでの阻害剤濃縮物、１％のＤＭＳＯ、および４２１ｎ
ｍで０.０００５−０.００５／分の吸収変化を生じるのに十分な酵素を含ませた
。反応は３７℃にて行った。その反応を４２１ｎｍにおける吸収の増大を記録す
ることによって追跡した。阻害剤は、反応を開始させる前に１５分間、反応混合
物中でＭＡＯ Ａとプレインキュベートした。Ｋｉ値は、前記式を用いて初期速
度データから決定した。 結果を表１に示す。
【００７０】
【表１】 ヒトＭＡＯ Ａのエス・アウレウス(S.aureus）ＵＣR番号９２１３およびグラム
陰性細菌エイチ・インフルエンザ（H.influenzae）３００６３に対するイン・ビ
トロ（in vitro）活性、およびヒトＭＡＯ Ａの阻害活性データ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／１００，１８５ (32)優先日 平成10年９月14日(1998．9．14) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジョゼフ・ピー・マーティン・ジュニア アメリカ合衆国49093ミシガン州リッチラ ンド、ノース・サーティセカンド・ストリ ート6749番 (72)発明者 マイケル・アール・バーバチン アメリカ合衆国06424コネチカット州イー スト・ハンプトン、ビオラ・ドライブ32番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB05 CC95 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BB01 BC69 MA01 MA04 MA52 MA55 MA63 ZB35

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中、Ｒ1は ａ）メチル、 ｂ）エチル、 ｃ）シクロプロピル、または ｄ）ジクロロメチルであり； Ｒ2およびＲ3は同一または異なり、 ａ）水素、または ｂ）フルオロである] で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がメチルである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2がフルオロであって、Ｒ3が水素である請求項１記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 【化２】 である請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  5. 【請求項５】 【化３】 である請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  6. 【請求項６】 ａ． [４（Ｓ）−シス]−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオ ロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニ
    ル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 ｂ． [４（Ｓ）−シス]−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラ ヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オキソ −５−オキサゾリジニル]メチル]プロピオンアミド、 ｃ． [４（Ｓ）−シス]−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラ ヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オキソ −５−オキサゾリジニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド、 ｄ． [４（Ｓ）−シス]−２,２−ジクロロ−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−
    （テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−２ −オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 ｅ． [４(Ｓ)−トランス]−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（テト ラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オキ ソ−５−オキサゾリジニル]メチル]プロピオンアミド、 ｆ． [４（Ｓ）−トランス]−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−(テト
    ラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル)フェニル]−２−オキソ
    −５−オキサゾリジニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド、または ｇ． [４（Ｓ）−トランス]−２,２−ジクロロ−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−
    ４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル] −２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式ＩＩ： 【化４】 [式中、Ｒ2およびＲ3は同一または異なり、 ａ）水素、または ｂ）フルオロであり； Ｒ4は ａ）エチル、または ｂ）ジクロロメチルである] で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ2がフルオロであって、Ｒ3が水素である請求項７記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 ａ． （Ｓ）−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（ テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル] −２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]プロピオンアミド、または ｂ． （Ｓ）−（−）−２，２−ジクロロ−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４− （テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル
    ]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド である請求項７記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 有効量の請求項１に示す式Ｉで示される化合物をそれを必
    要とする患者に投与することからなる、該患者における微生物感染症を治療する
    医薬を調製するための式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の使
    用。
  11. 【請求項１１】 有効量の請求項７に示す式ＩＩで示される化合物をそれを
    必要とする患者に投与することからなる、該患者における微生物感染症を治療す
    る医薬を調製するための式ＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩
    の使用。
  12. 【請求項１２】 式Ｉで示される該化合物を医薬組成物中において経口、非
    経口、経皮または局所投与することを特徴とする請求項１０記載の使用。
  13. 【請求項１３】 式ＩＩで示される該化合物を医薬組成物中において経口、
    非経口、経皮または局所投与することを特徴とする請求項１１記載の使用。
  14. 【請求項１４】 該化合物を約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で 投与することを特徴とする請求項１０記載の使用。
  15. 【請求項１５】 該化合物を約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で 投与することを特徴とする請求項１１記載の使用。
  16. 【請求項１６】 ａ）約７.０〜約７.５のｐＨ値を有する緩衝液中で潜在的
    な阻害剤とモノアミンオキシダーゼとをインキュベートし； ｂ）該インキュベート溶液に１−メチル−４−(１−メチル−２−ピリル)−１
    ，２,３,６−テトラヒドロピリジンを添加し；ついで ｃ）該オキサゾリジノンのモノアミンオキシダーゼ阻害活性を判定する 工程からなるモノアミンオキシダーゼ阻害活性を有し得る化合物をアッセイする
    方法。
  17. 【請求項１７】 該阻害剤がオキサゾリジノン抗生物質であることを特徴と
    する請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 該緩衝液がリン酸溶液であることを特徴とする請求項１６
    記載の方法。
  19. 【請求項１９】 該緩衝液のｐＨ値が約７.３であることを特徴とする請求 項１６記載の方法。
  20. 【請求項２０】 インキュベーション時間が約１５分間であることを特徴と
    する請求項１６記載の方法。
  21. 【請求項２１】 該モノアミンオキシダーゼがモノアミンキシダーゼ Ａで
    あることを特徴とする請求項１６記載の方法。
  22. 【請求項２２】 該モノアミンオキシダーゼがモノアミンオキシダーゼ Ｂ
    であることを特徴とする請求項１６記載の方法。
  23. 【請求項２３】 該オキサゾリジノンが約１ｍＭ〜約１ｎＭの最終濃度で存
    在することを特徴とする請求項１６記載の方法。
  24. 【請求項２４】 該ＭＡＯ酵素が４２１ｎｍで０.０００５−０.０５／分の
    吸収変化を生じるのに十分である請求項１６記載の方法。
  25. 【請求項２５】 該基質が約５０μＭ〜約５００μＭの濃度で存在すること
    を特徴とする請求項１６記載の方法。
  26. 【請求項２６】 当該アッセイを分光光度計で行うことを特徴とする請求項
    １６記載の方法。
  27. 【請求項２７】 当該アッセイをマイクロタイタープレート分光光度計で行
    うことを特徴とする請求項１６記載の方法。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6511468B1 (en) 1997-10-17 2003-01-28 Micro Therapeutics, Inc. Device and method for controlling injection of liquid embolic composition
SK18362000A3 (sk) 1998-06-05 2001-06-11 Astrazeneca Ab Oxazolidinónové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
MY120189A (en) 1999-11-04 2005-09-30 Upjohn Co Sultam and sultone derived oxazolidinones
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
EP1539745B1 (en) 2002-08-12 2006-03-29 Pharmacia & Upjohn Company LLC N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
ATE344036T1 (de) 2002-11-21 2006-11-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinon-5- carbonsäureamid-derivate und verwandte verbindungen als antibakterielle mittel
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
SG166126A1 (en) 2005-10-04 2010-11-29 Bayer Schering Pharma Ag Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo- 3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
CN102262066A (zh) * 2011-06-16 2011-11-30 董理 一种检测单胺氧化酶含量的方法和试剂盒
CN104610479B (zh) * 2013-11-05 2017-03-29 中国石油化工股份有限公司 用于乙烯聚合的负载化茂金属催化剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1302422C (en) * 1986-09-03 1992-06-02 Margherita Strolin-Benedetti 5-aminoethyloxazolidin-2-one derivatives, process for the preparation thereofand their therapeutic use
US4885154A (en) * 1988-03-01 1989-12-05 Alza Corporation Method for reducing sensitization or irritation in transdermal drug delivery and means therefor
US5130316A (en) * 1988-07-29 1992-07-14 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazlidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
JP2669579B2 (ja) * 1991-10-23 1997-10-29 エーザイ株式会社 オキサゾリドン誘導体
EP0610265B1 (en) * 1991-11-01 1996-12-27 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
WO1994013649A1 (en) * 1992-12-08 1994-06-23 The Upjohn Company Tropone-substituted phenyloxazolidinone antibacterial agents
WO1997009328A1 (en) * 1995-09-01 1997-03-13 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds

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