JP2001525334A - 15−メチル−シクロプロパノステロイドおよびその製造法 - Google Patents
15−メチル−シクロプロパノステロイドおよびその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、R1 が水素原子、アルキル基、アシル基またはスルファモイル基を表わし、R2 およびR3 が互いに無関係に水素原子またはハロゲン原子を表わし、R4 がオキソ基または水素原子およびヒドロキシル基を表わし;かつ14,15−メチレン基がα配置またはβ配置を有し、その際14,15−メチレン基がα配置されている場合には、15−メチル基はβ位であり、逆もその通りであるような一般式(I)の新規の15−メチル−シクロプロパノステロイドを含む。更に、本発明による15−メチル−シクロプロパノステロイドを製造するための出発化合物として適当である15−メチル−ペンタエンステロイドが記載されている。同様に、本発明による15−メチル−シクロプロパノステロイドおよび15−メチル−ペンタエンステロイドの製造法も記載されている。
Description
【0001】 本明細書には、一般式I
【化6】 〔式中、 R1 は水素原子、アルキル基、アシル基またはスルファモイル基を表わし、R 2 およびR3 は互いに無関係に水素原子またはハロゲン原子を表わし、R4 はオ
キソ基または水素原子およびヒドロキシ基を表わし、かつ14,15−メチレン
基はα配置またはβ配置を有し、その際14,15−メチレン基がα配置されて
いる場合には、15−メチル基はβ位であり、逆もその通りである〕の15−メ
チル−シクロプロパノステロイドが記載されている。
キソ基または水素原子およびヒドロキシ基を表わし、かつ14,15−メチレン
基はα配置またはβ配置を有し、その際14,15−メチレン基がα配置されて
いる場合には、15−メチル基はβ位であり、逆もその通りである〕の15−メ
チル−シクロプロパノステロイドが記載されている。
【0002】 この場合、好ましい化合物は次の通りである: 15β−メチル−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10)
,8−テトラエン−3,17α−ジオール、 17α−ヒドロキシル−15β−メチル−14α,15α−メチレンエストラ
−1,3,5(10),8−テトラエン−3−イル−スルファメート、 17−オキソ−15β−メチル−14α,15α−メチレンエストラ−1,3
,5(10),8−テトラエン−3−イル−スルファメート、 3−メトキシ−15α−メチル−14β,15β−メチレンエストラ−1,3
,5(10),8−テトラエン−3,17β−オール、 15β−メチル−14α,15α−ジフルオルメチレンエストラ−1,3,5
(10),8−テトラエン−3,17α−ジオール、 17α−ヒドロキシル−15β−メチル−14α,15α−ジフルオルメチレ
ンエストラ−1,3,5(10),8−テトラエン−3−イル−N,N−ジメチ
ルスルファメート、 15α−メチル−17−オキソ−14β,15β−ジフルオルメチレン−エス
トラ−1,3,5(10),8−テトラエン−3−イル−n−ペンタノエート、 15−メチル−エストラ−1,3,5(10),8,15−ペンタエン−3,
17α−ジオール。
,8−テトラエン−3,17α−ジオール、 17α−ヒドロキシル−15β−メチル−14α,15α−メチレンエストラ
−1,3,5(10),8−テトラエン−3−イル−スルファメート、 17−オキソ−15β−メチル−14α,15α−メチレンエストラ−1,3
,5(10),8−テトラエン−3−イル−スルファメート、 3−メトキシ−15α−メチル−14β,15β−メチレンエストラ−1,3
,5(10),8−テトラエン−3,17β−オール、 15β−メチル−14α,15α−ジフルオルメチレンエストラ−1,3,5
(10),8−テトラエン−3,17α−ジオール、 17α−ヒドロキシル−15β−メチル−14α,15α−ジフルオルメチレ
ンエストラ−1,3,5(10),8−テトラエン−3−イル−N,N−ジメチ
ルスルファメート、 15α−メチル−17−オキソ−14β,15β−ジフルオルメチレン−エス
トラ−1,3,5(10),8−テトラエン−3−イル−n−ペンタノエート、 15−メチル−エストラ−1,3,5(10),8,15−ペンタエン−3,
17α−ジオール。
【0003】 更に、一般式II
【化7】 〔式中、R1 は水素原子を表わし、17−ヒドロキシ基はα位またはβ位に配置
されている〕の15−メチル−ペンタエンステロイドが記載されており、この化
合物は、一般式I
されている〕の15−メチル−ペンタエンステロイドが記載されており、この化
合物は、一般式I
【化8】 〔式中、R1 は水素原子、アルキル基、アシル基またはスルファモイル基を表わ
し、R2 およびR3 は互いに無関係に水素原子またはハロゲン原子を表わし、R 4 はオキソ基または水素原子およびヒドロキシ基を表わし、かつ14,15−メ
チレン基はα配置またはβ配置を有し、その際14,15−メチレン基がα配置
されている場合には、15−メチル基はβ位であり、逆もその通りである〕の1
5−メチル−シクロプロパノステロイドを製造するための出発化合物として適当
である。
し、R2 およびR3 は互いに無関係に水素原子またはハロゲン原子を表わし、R 4 はオキソ基または水素原子およびヒドロキシ基を表わし、かつ14,15−メ
チレン基はα配置またはβ配置を有し、その際14,15−メチレン基がα配置
されている場合には、15−メチル基はβ位であり、逆もその通りである〕の1
5−メチル−シクロプロパノステロイドを製造するための出発化合物として適当
である。
【0004】 また、本発明による化合物の製造法も記載されている。 本発明の課題は、エストロゲン作用を有する新規物質を見い出すことである。 更に、本発明の課題は、本発明による化合物を製造するための効果的で環境保
護的な方法を開発することである。
護的な方法を開発することである。
【0005】 一般式Iの本発明による化合物は、一般式II
【化9】 〔式中、R1 はアルキル基を表わし、17−ヒドロキシ基はα位またはβ位に配
置されている〕の新規の15−メチル−ペンタエンステロイドから、自体公知の
方法でこの化合物の14,15−二重結合をシクロプロパン化し、その際にR1 がアルキル基を表わし、R2 およびR3 が互いに無関係に水素原子またはハロゲ
ン原子を表わし、R4 が水素原子およびヒドロキシ基を表わし、かつ14,15
−メチレン基がα配置またはβ配置を有し、その際14,15−メチレン基がα
配置されている場合には、15−メチル基はβ位であり、逆もその通りであるよ
うな一般式Iの15−メチル−シクロプロパノステロイドが生成され、この化合
物を用いて適当な順序で、3−アルキルエーテルの分解、次に活性化されたカル
ボン酸またはスルファモイルクロリドを用いての3−ヒドロキシ基のエステル化
、および場合によっては17−ヒドロキシ基の酸化を実施することにより、得る
ことができる。
置されている〕の新規の15−メチル−ペンタエンステロイドから、自体公知の
方法でこの化合物の14,15−二重結合をシクロプロパン化し、その際にR1 がアルキル基を表わし、R2 およびR3 が互いに無関係に水素原子またはハロゲ
ン原子を表わし、R4 が水素原子およびヒドロキシ基を表わし、かつ14,15
−メチレン基がα配置またはβ配置を有し、その際14,15−メチレン基がα
配置されている場合には、15−メチル基はβ位であり、逆もその通りであるよ
うな一般式Iの15−メチル−シクロプロパノステロイドが生成され、この化合
物を用いて適当な順序で、3−アルキルエーテルの分解、次に活性化されたカル
ボン酸またはスルファモイルクロリドを用いての3−ヒドロキシ基のエステル化
、および場合によっては17−ヒドロキシ基の酸化を実施することにより、得る
ことができる。
【0006】 例示的に、R1 がメチル基を表わし、かつ17−ヒドロキシ基がα位であるよ
うな一般式IIの15−メチル−ペンタエンステロイドをジヨードメタンおよび
亜鉛と超音波の作用下で反応させること(変更されたシモンズ−スミス(Simmon
s-Smith )反応)によって、R1 がメチル基を表わし、R2 およびR3 がそれぞ
れ水素原子を表わし、R4 がβ位水素原子およびα位ヒドロキシル基を表わし、
14,15−メチレン基がα位であり、かつ15−メチル基がβ配置されている
ような一般式Iの本発明による化合物が得られる。
うな一般式IIの15−メチル−ペンタエンステロイドをジヨードメタンおよび
亜鉛と超音波の作用下で反応させること(変更されたシモンズ−スミス(Simmon
s-Smith )反応)によって、R1 がメチル基を表わし、R2 およびR3 がそれぞ
れ水素原子を表わし、R4 がβ位水素原子およびα位ヒドロキシル基を表わし、
14,15−メチレン基がα位であり、かつ15−メチル基がβ配置されている
ような一般式Iの本発明による化合物が得られる。
【0007】 例えば、トルエン中の水素化アルミニウムジイソブチルまたはジメチルスルホ
キシド中のナトリウム−エチルメルカプチドを用いてのエーテル分解により、R 1 、R2 およびR3 がそれぞれ水素原子を表わし、R4 がβ位水素原子およびα
位ヒドロキシル基を表わし、14,15−メチレン基がα位に配置されており、
かつ15−メチル基がβ位に配置されているような一般式Iの本発明による15
−メチル−シクロプロパノステロイドが生じる。 R1 がメチル基を表わし、かつ17−ヒドロキシ基がβ位であるような一般式
IIの15−メチル−ペンタエンステロイドから出発し、同様に行なわれる場合
には、R1 、R2 およびR3 がそれぞれ水素原子を表わし、R4 がα位水素原子
およびβ位ヒドロキシル基を表わし、14,15−メチレン基がβ位であり、か
つ15−メチル基がα配置されているような一般式Iの15−メチル−シクロプ
ロパノステロイドが生成される。
キシド中のナトリウム−エチルメルカプチドを用いてのエーテル分解により、R 1 、R2 およびR3 がそれぞれ水素原子を表わし、R4 がβ位水素原子およびα
位ヒドロキシル基を表わし、14,15−メチレン基がα位に配置されており、
かつ15−メチル基がβ位に配置されているような一般式Iの本発明による15
−メチル−シクロプロパノステロイドが生じる。 R1 がメチル基を表わし、かつ17−ヒドロキシ基がβ位であるような一般式
IIの15−メチル−ペンタエンステロイドから出発し、同様に行なわれる場合
には、R1 、R2 およびR3 がそれぞれ水素原子を表わし、R4 がα位水素原子
およびβ位ヒドロキシル基を表わし、14,15−メチレン基がβ位であり、か
つ15−メチル基がα配置されているような一般式Iの15−メチル−シクロプ
ロパノステロイドが生成される。
【0008】 これに対して、R1 がメチル基を表わし、かつ17−ヒドロキシ基がα位であ
るような一般式IIの15−メチル−ペンタエンステロイドがナトリウム−クロ
ルジフルオルアセテートと適当な高沸点溶剤中で反応する場合には、R1 がメチ
ル基を表わし、R2 およびR3 がそれぞれ弗素原子を表わし、R4 がα位ヒドロ
キシル基およびβ位水素原子を表わし、ジフルオルメチレン橋がα位であり、か
つ15−メチル基がβ配置を有するような一般式Iの本発明による15−メチル
−シクロプロパノステロイドが生成される。 この化合物をジメチルスルホキシド/ピリジン−三酸化硫黄複合体で酸化する
ことにより、R1 がメチル基を表わし、R2 およびR3 がそれぞれ弗素原子を表
わし、かつR4 がオキソ基を表わすような一般式Iの本発明による15−メチル
−シクロプロパノステロイドが生じる。
るような一般式IIの15−メチル−ペンタエンステロイドがナトリウム−クロ
ルジフルオルアセテートと適当な高沸点溶剤中で反応する場合には、R1 がメチ
ル基を表わし、R2 およびR3 がそれぞれ弗素原子を表わし、R4 がα位ヒドロ
キシル基およびβ位水素原子を表わし、ジフルオルメチレン橋がα位であり、か
つ15−メチル基がβ配置を有するような一般式Iの本発明による15−メチル
−シクロプロパノステロイドが生成される。 この化合物をジメチルスルホキシド/ピリジン−三酸化硫黄複合体で酸化する
ことにより、R1 がメチル基を表わし、R2 およびR3 がそれぞれ弗素原子を表
わし、かつR4 がオキソ基を表わすような一般式Iの本発明による15−メチル
−シクロプロパノステロイドが生じる。
【0009】 一般式IIの化合物は、その側で一般式III
【化10】 〔式中、17−ヒドロキシ基はα位またはβ位であり、14,15−メチレン橋
はα配置またはβ配置されている〕のシクロプロパノ−テトラエンステロイドか
ら、このシクロプロパノ−テトラエンステロイドをまず熱的に異性化し、R1 が
水素原子を表わしかつ17−ヒドロキシ基がα位またはβ位であるような一般式
IIの15−メチル−ペンタエンステロイドを生じさせ、次にこの化合物の3−
ヒドロキシ基を自体公知の方法でアルキル化することにより得ることができる。
はα配置またはβ配置されている〕のシクロプロパノ−テトラエンステロイドか
ら、このシクロプロパノ−テトラエンステロイドをまず熱的に異性化し、R1 が
水素原子を表わしかつ17−ヒドロキシ基がα位またはβ位であるような一般式
IIの15−メチル−ペンタエンステロイドを生じさせ、次にこの化合物の3−
ヒドロキシ基を自体公知の方法でアルキル化することにより得ることができる。
【0010】 一般式IIIのシクロプロパノ−テトラエンステロイドの熱的異性化は、+1
80℃〜+220℃の温度範囲内で溶融液中で実施される。 この処理形式は、有機溶剤の使用を回避しており、それによってこの処理は、
経済的なだけでなく、生態学的にも有利に行なうことができる。 14,15−メチレン橋および17−ヒドロキシ基がα位であり、かつ本発明
による熱的異性化により変換される一般式IIIのシクロプロパノ−テトラエン
ステロイドは、ドイツ連邦共和国特許出願公開第4239945号明細書A1に
示されている。 この化合物を+200℃で1時間溶融することにより、R1 が水素原子を表わ
しかつ17−ヒドロキシ基がα位であるような一般式IIの15−メチル−ペン
タエンステロイドが実際に定量的な収量で生じる。
80℃〜+220℃の温度範囲内で溶融液中で実施される。 この処理形式は、有機溶剤の使用を回避しており、それによってこの処理は、
経済的なだけでなく、生態学的にも有利に行なうことができる。 14,15−メチレン橋および17−ヒドロキシ基がα位であり、かつ本発明
による熱的異性化により変換される一般式IIIのシクロプロパノ−テトラエン
ステロイドは、ドイツ連邦共和国特許出願公開第4239945号明細書A1に
示されている。 この化合物を+200℃で1時間溶融することにより、R1 が水素原子を表わ
しかつ17−ヒドロキシ基がα位であるような一般式IIの15−メチル−ペン
タエンステロイドが実際に定量的な収量で生じる。
【0011】 一般式Iの化合物は、エストロゲン作用を有し、それによってこの化合物は、
女性の場合のホルモン交換治療への使用に適当である。本発明による化合物は、
経口的にも非経口的にも投与されてよい。
女性の場合のホルモン交換治療への使用に適当である。本発明による化合物は、
経口的にも非経口的にも投与されてよい。
【0012】 本発明による化合物およびその製造は、以下に例示的に記載されているが、し
かし、これに限定されるものではない。
かし、これに限定されるものではない。
【0013】 実施例1 15−メチルエストラ−1,3,5(10),8,14−ペンタエン−3,17
α−ジオールへの14α,15α−メチレンエストラ−1,3,5(10),8
−テトラエン−3,17α−ジオールの熱的異性化 丸底フラスコ中に存在する14α,15α−メチレンエストラ−1,3,5(
10),8−テトラエン−3,17α−ジオール(10g)を金属浴中で+18
0℃に昇温させる。この場合には、溶融液が形成され、この溶融液は、1時間後
に再び再結晶を開始する。5時間後、冷却させ、結晶性残留物をアセトン(40
ml)中で攪拌し、懸濁液をガラスフリット上で吸引濾過し、濾滓を冷たいアセ
トンで洗浄し、これを乾燥させ、その際に15−メチル−エストラ−1,3,5
(10),8,14−ペンタエン−3,17α−ジオールが得られる。 1 H−NMR(TMSに対するppm;DMSO−d6 ):0.816(H18)
、1.915(15−CH3 )、3.644(H17β)、4.41(17α−O
H)、6.55、6.57(H2 +H4 )、7.131(H1 )、9.294(
3−OH)。
α−ジオールへの14α,15α−メチレンエストラ−1,3,5(10),8
−テトラエン−3,17α−ジオールの熱的異性化 丸底フラスコ中に存在する14α,15α−メチレンエストラ−1,3,5(
10),8−テトラエン−3,17α−ジオール(10g)を金属浴中で+18
0℃に昇温させる。この場合には、溶融液が形成され、この溶融液は、1時間後
に再び再結晶を開始する。5時間後、冷却させ、結晶性残留物をアセトン(40
ml)中で攪拌し、懸濁液をガラスフリット上で吸引濾過し、濾滓を冷たいアセ
トンで洗浄し、これを乾燥させ、その際に15−メチル−エストラ−1,3,5
(10),8,14−ペンタエン−3,17α−ジオールが得られる。 1 H−NMR(TMSに対するppm;DMSO−d6 ):0.816(H18)
、1.915(15−CH3 )、3.644(H17β)、4.41(17α−O
H)、6.55、6.57(H2 +H4 )、7.131(H1 )、9.294(
3−OH)。
【0014】 実施例2 3−メトキシ−15−メチルエストラ−1,3,5(10),8,14−ペンタ
エン−17α−オールへの15−メチルエストラ−1,3,5(10),8,1
4−ペンタエン−3,17α−ジオールのエーテル化 15−メチルエストラ−1,3,5(10),8,14−ペンタエン−3,1
7α−ジオール(5.46g)、炭酸カリウム(5.30g)、硫酸ジメチル(
3.61ml)およびアセトン(217ml)を攪拌しながら還流下に24時間
加熱する。その後に、アセトンを真空中で十分に留去し、残留物に水(400m
l)を添加する。この混合物を酢酸エチル(400ml)で抽出する。抽出液を
3回水(各100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつロー
タリーエバポレータで蒸発濃縮させる。残留物を室温で1時間油ポンプで乾燥さ
せる。その後に、得られた3−メトキシ−15−メチルエストラ−1,3,5(
10),8,14−ペンタエン−17α−オールを後精製なしに直ぐ次の工程に
使用される。 1 H−NMR(TMSに対するppm;DMSO−d6 ):0.823(H18)
、1.927(15−CH3 )、3.738(3−OCH3 )、3.650(H 17 β)、4.4(17α−OH)、6.742(H2 +H4 )、7.242(H 1 )。
エン−17α−オールへの15−メチルエストラ−1,3,5(10),8,1
4−ペンタエン−3,17α−ジオールのエーテル化 15−メチルエストラ−1,3,5(10),8,14−ペンタエン−3,1
7α−ジオール(5.46g)、炭酸カリウム(5.30g)、硫酸ジメチル(
3.61ml)およびアセトン(217ml)を攪拌しながら還流下に24時間
加熱する。その後に、アセトンを真空中で十分に留去し、残留物に水(400m
l)を添加する。この混合物を酢酸エチル(400ml)で抽出する。抽出液を
3回水(各100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつロー
タリーエバポレータで蒸発濃縮させる。残留物を室温で1時間油ポンプで乾燥さ
せる。その後に、得られた3−メトキシ−15−メチルエストラ−1,3,5(
10),8,14−ペンタエン−17α−オールを後精製なしに直ぐ次の工程に
使用される。 1 H−NMR(TMSに対するppm;DMSO−d6 ):0.823(H18)
、1.927(15−CH3 )、3.738(3−OCH3 )、3.650(H 17 β)、4.4(17α−OH)、6.742(H2 +H4 )、7.242(H 1 )。
【0015】 実施例3 15β−メチル−3−メトキシ−14α,15α−メチレンエストラ−1,3,
5(10),8−テトラエン−17α−オールへの3−メトキシ−15−メチル
エストラ−1,3,5(10),8,14−ペンタエン−17α−オールのシク
ロプロパン化 亜鉛粉末(27g)、テトラヒドロフラン(120ml)およびスパチュラの
先端1杯分の沃素を超音波浴中でアルゴン保護下に攪拌する。5分後に、15β
−メチル−3−メトキシ−14α,15α−メチレンエストラ−1,3,5(1
0),8−テトラエン−17α−オール(6.9g)を添加し、この混合物を+
70℃に加熱する。その後に、ジヨードメタン(7.2ml)を徐々に滴加する
。5.5時間の反応後、混合物を+10℃に冷却する。酢酸エチル(200ml
)および塩化アンモニウム水溶液(900ml、20%)を添加することによっ
て、バッチ量を分解する。濾過し、濾液の相を分離し、有機相を塩化アンモニウ
ム水溶液(4回、各400ml、20%)で洗浄し、チオ硫酸ナトリウム水溶液
(500ml、5%)で洗浄し、水(400ml)で洗浄し、有機相を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、かつ乾燥するまで真空中で濃縮させる。残留物をシリ
カゲルでクロマトグラフィー処理(シクロヘキサン:酢酸エチル 7:2)し、
この場合15β−メチル−3−メトキシ−14α,15α−メチレンエストラ−
1,3,5(10),8−テトラエン−17α−オールが得られる。 1 H−NMR(TMSに対するppm;CDCl3 ):0.928(H18)、1
.465(15−CH3 )、3.784(H17β)、3.797(3−OCH3 )、6.679(H4 )、6.71(H2 )、7.147(H1 )。
5(10),8−テトラエン−17α−オールへの3−メトキシ−15−メチル
エストラ−1,3,5(10),8,14−ペンタエン−17α−オールのシク
ロプロパン化 亜鉛粉末(27g)、テトラヒドロフラン(120ml)およびスパチュラの
先端1杯分の沃素を超音波浴中でアルゴン保護下に攪拌する。5分後に、15β
−メチル−3−メトキシ−14α,15α−メチレンエストラ−1,3,5(1
0),8−テトラエン−17α−オール(6.9g)を添加し、この混合物を+
70℃に加熱する。その後に、ジヨードメタン(7.2ml)を徐々に滴加する
。5.5時間の反応後、混合物を+10℃に冷却する。酢酸エチル(200ml
)および塩化アンモニウム水溶液(900ml、20%)を添加することによっ
て、バッチ量を分解する。濾過し、濾液の相を分離し、有機相を塩化アンモニウ
ム水溶液(4回、各400ml、20%)で洗浄し、チオ硫酸ナトリウム水溶液
(500ml、5%)で洗浄し、水(400ml)で洗浄し、有機相を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、かつ乾燥するまで真空中で濃縮させる。残留物をシリ
カゲルでクロマトグラフィー処理(シクロヘキサン:酢酸エチル 7:2)し、
この場合15β−メチル−3−メトキシ−14α,15α−メチレンエストラ−
1,3,5(10),8−テトラエン−17α−オールが得られる。 1 H−NMR(TMSに対するppm;CDCl3 ):0.928(H18)、1
.465(15−CH3 )、3.784(H17β)、3.797(3−OCH3 )、6.679(H4 )、6.71(H2 )、7.147(H1 )。
【0016】 実施例4 15α−メチル−14β,15β−メチレンエストラ−1,3,5(10),8
−テトラ−エン−3,17α−ジオールへの15α−メチル−3−メトキシ−1
4β,15β−メチレンエストラ−1,3,5(10),8−テトラエン−17
α−オールのエーテル分解 15α−メチル−3−メトキシ−14β,15β−メチレンエストラ−1,3
,5(10),8−テトラエン−17α−オール(0.54g)およびトルエン
(14ml)からなる0℃に冷却された混合物に、アルゴン保護下で湿分を遮断
しながら、水素化アルミニウムジイソブチル(トルエン5.4ml中に溶解され
た2.7ml)を滴下法で添加する。この溶液を還流下に沸騰するまで3時間加
熱する。その後に、0℃に冷却し、エタノール(8ml、95%)を注意深く滴
加し、その後に濃塩酸と水(1:1、14ml)からなる混合物を滴加する。こ
の場合、反応混合物の温度は、10℃〜15℃に上昇する。酢酸エチル(30m
l)で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、
かつ2回飽和塩化ナトリウム水溶液(各30ml)で洗浄する。引続き、抽出液
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空ロータリーエバポレータ中で蒸
発濃縮させる。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理(シクロヘキサン
:酢酸エチル 3:2)する。標題化合物を含有する画分を合わせ、かつ乾燥す
るまで真空中で蒸発濃縮する。生成物をアセトン中に溶解し、n−ヘキサンの添
加後に15α−メチル−14β,15β−メチレンエストラ−1,3,5(10
),8−テトラ−エン−3,17α−ジオールが晶出した。 1 H−NMR(TMSに対するppm;CDCl3 ):0.675(14,15
−CH2 )、0.886(14,15−CH2 )、0.951(H18)、1.9
13(15α−CH3 )、3.540(H17β)、6.639(H4 )、6.6
69(H2 )、7.215(H1 )。
−テトラ−エン−3,17α−ジオールへの15α−メチル−3−メトキシ−1
4β,15β−メチレンエストラ−1,3,5(10),8−テトラエン−17
α−オールのエーテル分解 15α−メチル−3−メトキシ−14β,15β−メチレンエストラ−1,3
,5(10),8−テトラエン−17α−オール(0.54g)およびトルエン
(14ml)からなる0℃に冷却された混合物に、アルゴン保護下で湿分を遮断
しながら、水素化アルミニウムジイソブチル(トルエン5.4ml中に溶解され
た2.7ml)を滴下法で添加する。この溶液を還流下に沸騰するまで3時間加
熱する。その後に、0℃に冷却し、エタノール(8ml、95%)を注意深く滴
加し、その後に濃塩酸と水(1:1、14ml)からなる混合物を滴加する。こ
の場合、反応混合物の温度は、10℃〜15℃に上昇する。酢酸エチル(30m
l)で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、
かつ2回飽和塩化ナトリウム水溶液(各30ml)で洗浄する。引続き、抽出液
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空ロータリーエバポレータ中で蒸
発濃縮させる。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理(シクロヘキサン
:酢酸エチル 3:2)する。標題化合物を含有する画分を合わせ、かつ乾燥す
るまで真空中で蒸発濃縮する。生成物をアセトン中に溶解し、n−ヘキサンの添
加後に15α−メチル−14β,15β−メチレンエストラ−1,3,5(10
),8−テトラ−エン−3,17α−ジオールが晶出した。 1 H−NMR(TMSに対するppm;CDCl3 ):0.675(14,15
−CH2 )、0.886(14,15−CH2 )、0.951(H18)、1.9
13(15α−CH3 )、3.540(H17β)、6.639(H4 )、6.6
69(H2 )、7.215(H1 )。
【0017】 実施例5 17α−ヒドロキシ−15β−メチル−14α,15α−メチレンエストラ−1
,3,5(10),8−テトラエン−3−イル−スルファメートへの15β−メ
チル−14α,15α−メチレンエストラ−1,3,5(10),8−テトラエ
ン−3,17α−ジオールのエステル化 ジクロルメタン(48ml)中の15β−メチル−14α,15α−メチレン
エストラ−1,3,5(10),8−テトラエン−3,17α−ジオール(1.
12g)および2,6−ジ第三ブチル−4−メチルピリジン(1.84g)の溶
液に攪拌しながら室温で塩化スルファモイル(2.07g)を添加する。室温で
1時間反応させ、次に溶液を水で中和するまで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、かつ真空ロータリーエバポレータ中で蒸発濃縮させる。シリカゲルを
用いてのクロマトグラフィー処理(トルエン:クロロホルム:メタノール 80
:15:5)により、17α−ヒドロキシ−15β−メチル−14α,15α−
メチレンエストラ−1,3,5(10),8−テトラエン−3−イル−スルファ
メートが生じる。 1 H−NMR(TMSに対するppm;DMSO−d6 ):0.415(14,
15−CH2 )、0.837(H18)、1.412(15−CH3 )、3.58
3(H17β)、4.530(17α−OH)、7.009(H4 )、7.049
(H2 )、7.208(H1 )、7.926(NH2 )。
,3,5(10),8−テトラエン−3−イル−スルファメートへの15β−メ
チル−14α,15α−メチレンエストラ−1,3,5(10),8−テトラエ
ン−3,17α−ジオールのエステル化 ジクロルメタン(48ml)中の15β−メチル−14α,15α−メチレン
エストラ−1,3,5(10),8−テトラエン−3,17α−ジオール(1.
12g)および2,6−ジ第三ブチル−4−メチルピリジン(1.84g)の溶
液に攪拌しながら室温で塩化スルファモイル(2.07g)を添加する。室温で
1時間反応させ、次に溶液を水で中和するまで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、かつ真空ロータリーエバポレータ中で蒸発濃縮させる。シリカゲルを
用いてのクロマトグラフィー処理(トルエン:クロロホルム:メタノール 80
:15:5)により、17α−ヒドロキシ−15β−メチル−14α,15α−
メチレンエストラ−1,3,5(10),8−テトラエン−3−イル−スルファ
メートが生じる。 1 H−NMR(TMSに対するppm;DMSO−d6 ):0.415(14,
15−CH2 )、0.837(H18)、1.412(15−CH3 )、3.58
3(H17β)、4.530(17α−OH)、7.009(H4 )、7.049
(H2 )、7.208(H1 )、7.926(NH2 )。
【手続補正書】
【提出日】平成12年6月6日(2000.6.6)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 〔式中、 R1 は水素原子、アルキル基、アシル基またはスルファモイル基を表わし、 R2 およびR3 は互いに無関係に水素原子またはハロゲン原子を表わし、 R4 はオキソ基または水素原子およびヒドロキシ基を表わし、かつ 14,15−メチレン基はα配置またはβ配置を有し、その際 14,15−メチレン基がα配置されている場合には、15−メチル基はβ位
であり、逆もその通りである〕の15−メチル−シクロプロパノステロイド。
であり、逆もその通りである〕の15−メチル−シクロプロパノステロイド。
【化2】 〔式中、 R1 はアルキル基を表わし、 17−ヒドロキシ基はα位またはβ位である〕の15−メチル−ペンタエンス
テロイド。
テロイド。
【化3】 〔式中、 17−ヒドロキシ基はα位またはβ位であり、 14,15−メチレン橋はα配置またはβ配置されている〕のシクロプロパノ
−テトラエンステロイドを熱的に異性化し、その際に一般式II
−テトラエンステロイドを熱的に異性化し、その際に一般式II
【化4】 〔式中、 R1 は水素原子を表わし、 17−ヒドロキシ基はα位またはβ位に配置されている〕の15−メチル−ペ
ンタエンステロイドが生成され、自体公知の方法でこの化合物の3−ヒドロキシ
基をアルキル化し、この化合物の14,15−二重結合をシクロプロパン化し、
その際に生成される一般式I
ンタエンステロイドが生成され、自体公知の方法でこの化合物の3−ヒドロキシ
基をアルキル化し、この化合物の14,15−二重結合をシクロプロパン化し、
その際に生成される一般式I
【化5】 〔式中、 R1 はアルキル基を表わし、 R2 およびR3 は互いに無関係に水素原子またはハロゲン原子を表わし、 R4 は水素原子およびヒドロキシ基を表わし、かつ 14,15−メチレン基はα配置またはβ配置を有し、その際 14,15−メチレン基がα配置されている場合には、15−メチル基はβ位
であり、逆もその通りである〕の15−メチル−シクロプロパノステロイドを用
いて適当な順序で3−アルキルエーテルを分解させ、次に活性化されたカルボン
酸または塩化スルファモイルを用いて3−ヒドロキシル基をエステル化し、場合
によっては17−ヒドロキシ基を酸化させることを特徴する、請求項1または2
に記載の15−メチル−シクロプロパノステロイドの製造法。
であり、逆もその通りである〕の15−メチル−シクロプロパノステロイドを用
いて適当な順序で3−アルキルエーテルを分解させ、次に活性化されたカルボン
酸または塩化スルファモイルを用いて3−ヒドロキシル基をエステル化し、場合
によっては17−ヒドロキシ基を酸化させることを特徴する、請求項1または2
に記載の15−メチル−シクロプロパノステロイドの製造法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) C07J 75/00 C07J 75/00 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AU,AZ,BA,BB,BG,BR, BY,CA,CN,CU,CZ,EE,GE,GH,H U,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR ,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LV,MD, MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,R O,RU,SD,SG,SI,SK,SL,TJ,TM ,TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU, ZW (72)発明者 カーフマン グンター ドイツ国 イエナ D−07743 シルバッ ハシュトラッセ 41 (72)発明者 ローマー ウォルフガング ドイツ国 イエナ D−07749 イルティ スヴェグ 39 Fターム(参考) 4C086 AA01 AA03 AA04 MA52 MA55 ZC11 4C091 AA02 BB03 BB04 BB06 CC01 DD01 EE04 FF01 GG01 HH01 JJ01 KK01 LL04 LL06 MM03 NN01 PA02 PA09 QQ05 QQ15 RR01
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式I 【化1】 〔式中、 R1 は水素原子、アルキル基、アシル基またはスルファモイル基を表わし、 R2 およびR3 は互いに無関係に水素原子またはハロゲン原子を表わし、 R4 はオキソ基または水素原子およびヒドロキシ基を表わし、かつ 14,15−メチレン基はα配置またはβ配置を有し、その際 14,15−メチレン基がα配置されている場合には、15−メチル基はβ位
であり、逆もその通りである〕の15−メチル−シクロプロパノステロイド。 - 【請求項2】 15β−メチル−14α,15α−メチレンエストラ−1,3,5(10),
8−テトラエン−3,17α−ジオール、 15α−メチル−14β,15β−メチレンエストラ−1,3,5(10),
8−テトラエン−3,17β−ジオール、 17α−ヒドロキシ−15β−メチル−14α,15α−メチレンエストラ−
1,3,5(10),8−テトラエン−3−イル−スルファメート、 17−オキソ−15β−メチル−14α,15α−メチレンエストラ−1,3
,5(10),8−テトラエン−3−イル−スルファメート、 3−メトキシ−15α−メチル−14β,15β−メチレンエストラ−1,3
,5(10),8−テトラエン−3,17β−オール、 15β−メチル−14α,15α−ジフルオルメチレンエストラ−1,3,5
(10),8−テトラエン−3,17α−ジオール、 17α−ヒドロキシ−15β−メチル−14α,15α−ジフルオルメチレン
エストラ−1,3,5(10),8−テトラエン−3−イル−N,N−ジメチル
スルファメート、 15α−メチル−17−オキソ−14β,15β−ジフルオルメチレン−エス
トラ−1,3,5(10),8−テトラエン−3−イル−n−ペンタノエート、 15−メチル−エストラ−1,3,5(10),8,15−ペンタエン−3,
17α−ジオール。 - 【請求項3】 請求項1記載の化合物を製造するための出発化合物としての一般式II 【化2】 〔式中、 R1 はアルキル基を表わし、 17−ヒドロキシ基はα位またはβ位である〕の15−メチル−ペンタエンス
テロイド。 - 【請求項4】 請求項1または2に記載の15−メチル−シクロプロパノステロイドを製造す
る方法において、 一般式III 【化3】 〔式中、 17−ヒドロキシ基はα位またはβ位であり、 14,15−メチレン橋はα配置またはβ配置されている〕のシクロプロパノ
−テトラエンステロイドを熱的に異性化し、その際に一般式II 【化4】 〔式中、 R1 は水素原子を表わし、 17−ヒドロキシ基はα位またはβ位に配置されている〕の15−メチル−ペ
ンタエンステロイドが生成され、この化合物の3−ヒドロキシ基をアルキル化し
、この化合物の14,15−二重結合をシクロプロパン化し、その際に生成され
る一般式I 【化5】 〔式中、 R1 はアルキル基を表わし、 R2 およびR3 は互いに無関係に水素原子またはハロゲン原子を表わし、 R4 は水素原子およびヒドロキシ基を表わし、かつ 14,15−メチレン基はα配置またはβ配置を有し、その際 14,15−メチレン基がα配置されている場合には、15−メチル基はβ位
であり、逆もその通りである〕の15−メチル−シクロプロパノステロイドを用
いて適当な順序で3−アルキルエーテルを分解させ、次に活性化されたカルボン
酸または塩化スルファモイルを用いて3−ヒドロキシル基をエステル化し、場合
によっては17−ヒドロキシ基を酸化させることを特徴する、請求項1または2
に記載の15−メチル−シクロプロパノステロイドの製造法。 - 【請求項5】 一般式IIの15−メチル−ペンタエンステロイドへの一般式IIIのシクロ
プロパン−テトラエンステロイドの熱的異性化を+180℃〜+220℃で溶融
液中で実施することを特徴とする、請求項3記載の方法。 - 【請求項6】 女性のホルモン交換治療において請求項1または2に記載の15−メチル−シ
クロプロパノステロイドを経口的または非経口的に使用するための製薬学的調剤
。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19753363.9 | 1997-12-02 | ||
DE19753363A DE19753363A1 (de) | 1997-12-02 | 1997-12-02 | 15-Methyl-cyclopropanosteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PCT/DE1998/003516 WO1999028337A1 (de) | 1997-12-02 | 1998-11-30 | 15-methyl-cyclopropanosteroide und verfharen zu ihrer herstellung |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000523228A Pending JP2001525334A (ja) | 1997-12-02 | 1998-11-30 | 15−メチル−シクロプロパノステロイドおよびその製造法 |
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JP (1) | JP2001525334A (ja) |
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DE4239946C2 (de) * | 1992-11-27 | 2001-09-13 | Jenapharm Gmbh | Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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DE4429397C2 (de) * | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
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Legal Events
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050215 |
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A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050705 |