JP2001523706A - スフェロイド、製造方法および医薬組成物 - Google Patents
スフェロイド、製造方法および医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明はチアガビン以外の１種または数種の有効成分を含有するスフェロイド形態の新規な生薬製剤に関する。本発明はさらにかかるスフェロイドおよび該スフェロイドを含有する多粒子医薬製剤の製造方法に関する。該医薬製剤はそれらが含むスフェロイドの放出するよう設計され、任意の打錠工程後の有効成分の放出プロフィールを変化させることがないことを特徴とする。
Description
【０００１】
本発明はチアガビン(tiagabine)以外の１以上の有効成分を含有するスフェロ イドの形態の新規な医薬製剤に関する。 また、本発明はかかるスフェロイドおよびこれらのスフェロイドを含有する多
粒子医薬製剤の製造方法も包含する。これらの医薬製剤はそれが含むスフェロイ
ドの送達を意図するものであり、またスフェロイド中に含まれる有効成分の放出
プロフィールに悪影響を与えないことを特徴とする。
粒子医薬製剤の製造方法も包含する。これらの医薬製剤はそれが含むスフェロイ
ドの送達を意図するものであり、またスフェロイド中に含まれる有効成分の放出
プロフィールに悪影響を与えないことを特徴とする。
【０００２】 スフェロイドとは、大きさが０．２５ｍｍ〜３ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ〜
１ｍｍの範囲であり得る球形の単位をいうものと理解される。
１ｍｍの範囲であり得る球形の単位をいうものと理解される。
【０００３】 米国特許第４，６８４，５１６号には、水性媒質中で急速に分解し、調節され
た速度で数時間にわたって腸器官内に有効成分を放出することができる被覆顆粒
を含んでなり、また２〜１５重量％の結合剤および滑沢剤を含んでなる経口投与
用の錠剤が記載されている。
た速度で数時間にわたって腸器官内に有効成分を放出することができる被覆顆粒
を含んでなり、また２〜１５重量％の結合剤および滑沢剤を含んでなる経口投与
用の錠剤が記載されている。
【０００４】 米国特許第４，６８４，５１６号には、特に同様でない体材料への有効成分の
層の塗布によって得られ、次いでステアリン酸、カルナウバ蝋およびタルクの混
合物を含有する第１のフィルムならびにデンプン、セルロースまたはアルギン酸
などの崩壊剤（これらはまた錠剤の凝集力を提供するのにも役立つ）からなる第
２のフィルムで被覆された顆粒が記載されている。
層の塗布によって得られ、次いでステアリン酸、カルナウバ蝋およびタルクの混
合物を含有する第１のフィルムならびにデンプン、セルロースまたはアルギン酸
などの崩壊剤（これらはまた錠剤の凝集力を提供するのにも役立つ）からなる第
２のフィルムで被覆された顆粒が記載されている。
【０００５】 特許出願ＥＰ ４６８，４３６には、有効成分と一方は疎水性であり他方は水
溶性である２種の粉末の混合物の打錠によって得られた徐放性の錠剤が記載され
ている。疎水性粉末はステアリン酸、グリセロールおよび水素化ヒマシ油の混合
物を溶解、噴霧することによって得られる。水溶性粉末にはラクトースと混合さ
れたセルロースがある。
溶性である２種の粉末の混合物の打錠によって得られた徐放性の錠剤が記載され
ている。疎水性粉末はステアリン酸、グリセロールおよび水素化ヒマシ油の混合
物を溶解、噴霧することによって得られる。水溶性粉末にはラクトースと混合さ
れたセルロースがある。
【０００６】 特許出願ＥＰ ５４８，３５６には、モノクリスタルまたは微粒剤の形態で有
効体材料を含んでなる、急速に分解される多粒子錠剤が記載されている。
効体材料を含んでなる、急速に分解される多粒子錠剤が記載されている。
【０００７】 これらの錠剤はカルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン型の
１種以上の分解剤、デンプン型の１種以上の膨潤剤およびブドウ糖などの直接圧
搾糖からなる賦形剤混合物を予め顆粒化することによって得られる。微粒剤また
はモノクリスタルは錠剤化に先立って賦形剤の混合物中に乾燥混合される。
１種以上の分解剤、デンプン型の１種以上の膨潤剤およびブドウ糖などの直接圧
搾糖からなる賦形剤混合物を予め顆粒化することによって得られる。微粒剤また
はモノクリスタルは錠剤化に先立って賦形剤の混合物中に乾燥混合される。
【０００８】 通常、セルロース誘導体などの非錠剤化顆粒を被覆するのに使用される賦形剤
は、打錠の際顆粒が受ける機械的圧力を吸収できないことが示されている（Inte
rnational Journal of Pharmaceutics, No. 143, 13-23 1996)。
は、打錠の際顆粒が受ける機械的圧力を吸収できないことが示されている（Inte
rnational Journal of Pharmaceutics, No. 143, 13-23 1996)。
【０００９】 亀裂を発生させることによって、またはフィルムの特性の部分的もしくは全て
の損失をもたらす破裂によって被覆フィルムの構造を変化させるので被覆顆粒の
打錠は難しい操作である。
の損失をもたらす破裂によって被覆フィルムの構造を変化させるので被覆顆粒の
打錠は難しい操作である。
【００１０】 顆粒に亀裂が生じるとそれが含む有効成分の放出プロフィールを不可逆的に変
化させる。
化させる。
【００１１】 打錠後に顆粒を被覆するフィルムの特性を維持するためには、先行技術の顆粒
を液体媒質中、すなわち水溶液中または消化液中で、打錠に伴う物理的圧力を吸
収する役割の助剤（結合剤）および錠剤の分解を可能にする助剤（崩壊剤）で希
釈する。
を液体媒質中、すなわち水溶液中または消化液中で、打錠に伴う物理的圧力を吸
収する役割の助剤（結合剤）および錠剤の分解を可能にする助剤（崩壊剤）で希
釈する。
【００１２】 先行技術の錠剤配合物では打錠の際これらの顆粒の表面亀裂を避けるために顆
粒に添加される助剤を使用する。
粒に添加される助剤を使用する。
【００１３】
【発明の概要】 本発明の目的はチアガビン以外の１以上の有効成分を含有するスフェロイドに
関し、これは実質部すなわち５重量％未満、好ましくは１重量％未満の助剤を添
加しないで直接打錠できる。
関し、これは実質部すなわち５重量％未満、好ましくは１重量％未満の助剤を添
加しないで直接打錠できる。
【００１４】 本発明の主題は、チアガビン以外の１以上の有効成分を含有するフェロイドで
あって、 約２０℃の温度でペーストから半固体の粘稠度であり、融点が約２５℃から約
１００℃の間である、少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する、下記フィル
ムで被覆された、コアおよび／またはコアを被覆する層と、 重合体材料ベースの柔軟かつ変形可能なフィルムであって、特に、そのガラス
転移温度が約３０℃未満であり、食味の保護もしくはマスキングまたは有効成分
の改変かつ制御された放出のいずれかを確実にするフィルムと、 を含んでなるスフェロイドである。
あって、 約２０℃の温度でペーストから半固体の粘稠度であり、融点が約２５℃から約
１００℃の間である、少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する、下記フィル
ムで被覆された、コアおよび／またはコアを被覆する層と、 重合体材料ベースの柔軟かつ変形可能なフィルムであって、特に、そのガラス
転移温度が約３０℃未満であり、食味の保護もしくはマスキングまたは有効成分
の改変かつ制御された放出のいずれかを確実にするフィルムと、 を含んでなるスフェロイドである。
【００１５】
コアは特にスクロースおよびデンプンまたは微晶質セルロースの混合物からな
ることができる。
ることができる。
【００１６】 本発明の範囲では、熱可塑性賦形剤とは２５〜１００℃の間の融点を有し、約
２０℃の温度でペーストから半固体の粘稠度を特徴とする化合物をいうものと理
解される。
２０℃の温度でペーストから半固体の粘稠度を特徴とする化合物をいうものと理
解される。
【００１７】 熱可塑性賦形剤の役割は特に、可能な打錠工程の際、スフェロイドが可塑的に
変形できるようにし、ゆえにそれらの表面に亀裂が生じないかあるいは裂けない
ようにそれらが受ける圧力のいくらかを吸収することである。
変形できるようにし、ゆえにそれらの表面に亀裂が生じないかあるいは裂けない
ようにそれらが受ける圧力のいくらかを吸収することである。
【００１８】 これら賦形剤は部分硬化油、蜜蝋、カルナウバ蝋、パラフィン蝋、シリコン蝋
、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪アルコールおよび脂肪酸、固体、半合成グリセリド、グリ
セロールモノエステル、ジエステルまたはトリエステル、ポリオキシエチレング
リコール、グリコシル化ポリオキシエチレン化グリセリド、およびその混合物か
ら選択されることが有利であり得る。
、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪アルコールおよび脂肪酸、固体、半合成グリセリド、グリ
セロールモノエステル、ジエステルまたはトリエステル、ポリオキシエチレング
リコール、グリコシル化ポリオキシエチレン化グリセリド、およびその混合物か
ら選択されることが有利であり得る。
【００１９】 少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する層は、そのガラス転移温度が約３
０℃、好ましくは約２０℃未満である、重合体材料を含んでなる柔軟かつ変形可
能なフィルムで被覆される。
０℃、好ましくは約２０℃未満である、重合体材料を含んでなる柔軟かつ変形可
能なフィルムで被覆される。
【００２０】 重合体フィルムは、重合体または少なくとも１種の重合体と可塑剤との混合物
のいずれかである重合体材料を含んでなる。
のいずれかである重合体材料を含んでなる。
【００２１】 重合体フィルムは場合によっては環境（光、周囲湿度による分解）から有効成
分を保護すること、有効成分の食味をマスキングすること、またはその放出を改
変すること（徐放性、遅延または計画放出性）に役立ち得る。
分を保護すること、有効成分の食味をマスキングすること、またはその放出を改
変すること（徐放性、遅延または計画放出性）に役立ち得る。
【００２２】 重合体はアクリル、ビニル、もしくはセルロース重合体または共重合体である
ことが好ましい。
ことが好ましい。
【００２３】 可塑剤とは、重合体のガラス転移温度を低下させる製品をいうものと理解され
る。
る。
【００２４】 可塑剤はトリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチル
シトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリアセチン、ジエチルフタレー
ト、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、モノおよびジアセチル化グリセ
リドおよびそれらの混合物から選択されることが好ましい。
シトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリアセチン、ジエチルフタレー
ト、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、モノおよびジアセチル化グリセ
リドおよびそれらの混合物から選択されることが好ましい。
【００２５】 重合体フィルムの機械的特性、特に伸び率および破壊強さは重合体および／ま
たは可塑剤に関する選択基準として役立ち得る。また、これらの機械的特性は、
規格ＤＩＮ５３ ４５５およびＩＳＯ／ＲＩ １８４に記載の方法によって測定 され得る。
たは可塑剤に関する選択基準として役立ち得る。また、これらの機械的特性は、
規格ＤＩＮ５３ ４５５およびＩＳＯ／ＲＩ １８４に記載の方法によって測定 され得る。
【００２６】 本発明の明細書では、打錠しようとするスフェロイドを被覆するには、約５０
％以上の伸び率を有する重合体または重合体／可塑剤混合物が選択されることが
好ましい。
％以上の伸び率を有する重合体または重合体／可塑剤混合物が選択されることが
好ましい。
【００２７】 例えば、Ｒｏｈｍ社から市販されている重合体Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ
（商標）、これは３０％水性分散物の形態であるアクリルおよびメタクリル酸エ
ステルからなる中性の共重合体であり、６００％の伸び率および８Ｎ／ｍｍ２と
いう破壊強さを有し、特に柔軟かつ変形可能なものにする。
（商標）、これは３０％水性分散物の形態であるアクリルおよびメタクリル酸エ
ステルからなる中性の共重合体であり、６００％の伸び率および８Ｎ／ｍｍ２と
いう破壊強さを有し、特に柔軟かつ変形可能なものにする。
【００２８】 本発明の第１の変法によれば、有効成分はコア本体に分散される。 第２の変法によれば、有効成分は少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する
層中に分散される。 第３の変法によれば、有効成分はコアの表面に塗布され、次いで少なくとも１
種の熱可塑性賦形剤を含有する層で被覆される。 有効成分は前記の４つの変法のうちの１つで酸化防止剤を配合することによっ
て、および／または保護フィルムで被覆することによって保護され得る。 最後に、第４かつ最終の変法によれば、有効成分はコア本体および少なくとも
１種の熱可塑性賦形剤を含有する層中に分散される。
層中に分散される。 第３の変法によれば、有効成分はコアの表面に塗布され、次いで少なくとも１
種の熱可塑性賦形剤を含有する層で被覆される。 有効成分は前記の４つの変法のうちの１つで酸化防止剤を配合することによっ
て、および／または保護フィルムで被覆することによって保護され得る。 最後に、第４かつ最終の変法によれば、有効成分はコア本体および少なくとも
１種の熱可塑性賦形剤を含有する層中に分散される。
【００２９】 本発明のスフェロイドは有利には水分散性外層で被覆され得る。 外層は可能な打錠工程の際、凝集力を有するスフェロイドを提供し、また得ら
れた錠剤が水性媒質中で分解することを確実にする。 水分散性外層はアクリル、ビニルまたはセルロース重合体からなることが好ま
しい。
れた錠剤が水性媒質中で分解することを確実にする。 水分散性外層はアクリル、ビニルまたはセルロース重合体からなることが好ま
しい。
【００３０】 また、本発明の主題は前記のスフェロイドを製造する方法である。 コアはターボミキサー中で径を測定されたスクロース結晶からの集成によって
、または押出球形化によって製造され得る。 コアが押出球形化によって製造される場合には、チアガビンは押出球形化体に
混合され得る。
、または押出球形化によって製造され得る。 コアが押出球形化によって製造される場合には、チアガビンは押出球形化体に
混合され得る。
【００３１】 本発明の製造方法によれば、少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する層、
重合体材料を含有するフィルム、および必要に応じて保護外層を、造粒ターボミ
キサー中、有孔ターボミキサー中、流動気層中で噴霧することによって、または
他の適当な手段のいずれかによってコア上に連続的に付着させる。
重合体材料を含有するフィルム、および必要に応じて保護外層を、造粒ターボミ
キサー中、有孔ターボミキサー中、流動気層中で噴霧することによって、または
他の適当な手段のいずれかによってコア上に連続的に付着させる。
【００３２】 本発明の方法は水分散性またはそうではない外層を含有するスフェロイドを製
造することが所望されるか否かによって、２または３工程を含んでなる。
造することが所望されるか否かによって、２または３工程を含んでなる。
【００３３】 水分散性外層を含有するスフェロイドは錠剤の製造に特に好適である。
【００３４】 第１工程は集成工程として知られており、熱可塑性賦形剤をコア上に付着させ
ることからなる。集成製剤は場合によっては水性または有機性媒質中の固体分散
物の形態、溶液の形態、エマルションの形態または融解した状態であり得る。
ることからなる。集成製剤は場合によっては水性または有機性媒質中の固体分散
物の形態、溶液の形態、エマルションの形態または融解した状態であり得る。
【００３５】 有効成分が少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する層本体に分散されてい
る場合には、有効成分は集成製剤中に配合されている。
る場合には、有効成分は集成製剤中に配合されている。
【００３６】 本発明の方法のもう１つの変法によれば、有効成分は集成製剤で予め湿らされ
た中性のコア上に散布することによって結合され得る。
た中性のコア上に散布することによって結合され得る。
【００３７】 本発明の方法の第２工程は有効成分の保護、食味のマスキングまたは有効成分
の放出の改変を可能にする重合体フィルムを付着させることである。製剤を被覆
する重合体は溶液または水性もしくは有機性媒質中の分散物の形態であってよい
。
の放出の改変を可能にする重合体フィルムを付着させることである。製剤を被覆
する重合体は溶液または水性もしくは有機性媒質中の分散物の形態であってよい
。
【００３８】 本発明の方法の第３の任意の工程は、溶液または水性もしくは有機性媒質中の
分散物の形態であリ得る被覆製剤を噴霧することによって保護外層を付着させる
ことである。
分散物の形態であリ得る被覆製剤を噴霧することによって保護外層を付着させる
ことである。
【００３９】 有利には、必要に応じて、タルクなどの抗接着剤、ポリエチレングリコールな
どの可塑剤およびｄｌ−α−トコフェロールなどの酸化防止剤を被覆および集成
製剤に添加することができる。
どの可塑剤およびｄｌ−α−トコフェロールなどの酸化防止剤を被覆および集成
製剤に添加することができる。
【００４０】 有利には、錠剤化されている場合には、崩壊剤を保護外層に添加して、水性媒
質中でのスフェロイドの放出を促進することができる。
質中でのスフェロイドの放出を促進することができる。
【００４１】 崩壊剤としては、例えば架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピ
ロリドンまたはカルボキシメチルナトリウムデンプンがある。
ロリドンまたはカルボキシメチルナトリウムデンプンがある。
【００４２】 また、本発明の目的は前記のスフェロイドを含有する多粒子医薬製剤であり、
これは本発明の方法によって得ることができる。
これは本発明の方法によって得ることができる。
【００４３】 本発明の多粒子医薬製剤はスフェロイドを充填したゼラチンカプセル剤、また
はスフェロイドの錠剤の形態であることが好ましい。
はスフェロイドの錠剤の形態であることが好ましい。
【００４４】 錠剤は助剤の実質的添加なしに製造されることが有利である。打錠前にタルク
などの滑沢剤を５重量％までスフェロイドに添加し得る。
などの滑沢剤を５重量％までスフェロイドに添加し得る。
【００４５】 錠剤は有利には、アクリル、ビニルもしくはセルロース重合体、または水分散
性熱可塑性賦形剤、あるいは水性媒質中で可溶性の他のいずれかの賦形剤からな
る水分散性層で保護されたスフェロイドを含んでなる。
性熱可塑性賦形剤、あるいは水性媒質中で可溶性の他のいずれかの賦形剤からな
る水分散性層で保護されたスフェロイドを含んでなる。
【００４６】 この層はスフェロイド間の凝集力を確実にし、それによって錠剤の硬度を確か
なものにし、溶液に浸漬された場合に錠剤が崩壊できるようにする役割を有する
。
なものにし、溶液に浸漬された場合に錠剤が崩壊できるようにする役割を有する
。
【００４７】 本発明の錠剤は溶液中で分散性であり、独立したスフェロイドを生じさせるの
で、錠剤およびそれを構成するスフェロイドの放出プロフィールは実質上同等で
ある。
で、錠剤およびそれを構成するスフェロイドの放出プロフィールは実質上同等で
ある。
【００４８】 打錠の作用下で本発明の錠剤がそれらが含む有効成分の放出プロフィールに悪
影響を及ぼすことなくスフェロイドの送達を可能にするのはこの理由による。
影響を及ぼすことなくスフェロイドの送達を可能にするのはこの理由による。
【００４９】 本発明の錠剤は本発明のスフェロイドのみから、またはスフェロイドとプラシ
ーボスフェロイド、すなわち本発明に従うが有効成分を欠くスフェロイドの混合
物から構成され得る。
ーボスフェロイド、すなわち本発明に従うが有効成分を欠くスフェロイドの混合
物から構成され得る。
【００５０】 打錠工程の際スフェロイドに働く圧力は５ｋＮ〜５０ｋＮ、好ましくは５ｋＮ
〜１５ｋＮの範囲に及び得る。
〜１５ｋＮの範囲に及び得る。
【００５１】 錠剤の硬度は１０Ｎ〜１００Ｎの間であることが好ましく、１０Ｎ〜５０Ｎの
間であることがより好ましい。
間であることがより好ましい。
【００５２】 ３７℃での水性媒質中での錠剤の崩壊時間は６０分未満である。
【００５３】 本発明の錠剤は０．１ｇ〜１ｇの間の質量を有することが好ましい。
【００５４】 それらは球形、卵形、扁長の形であってよく、平坦な、または凹状の表面を有
してよく、また分割溝またはすじを有してよい。
してよく、また分割溝またはすじを有してよい。
【００５５】 本発明の錠剤は最終保護または着色被覆操作に付してもよい。
【００５６】 以下、本発明を実施例および１つの図面を用いてさらに詳しく説明するが、そ
れらは本発明を限定するものではない。
れらは本発明を限定するものではない。
【００５７】 図１は本発明の非打錠スフェロイドに関する（曲線１）および本発明のスフェ
ロイドの錠剤に関する（曲線２）特定の有効成分イソソルビドモノニトレートの
in vitro溶解量の割合を示す。
ロイドの錠剤に関する（曲線２）特定の有効成分イソソルビドモノニトレートの
in vitro溶解量の割合を示す。
【００５８】
【実施例】例１ 集成工程（Assembly step） 有効成分とヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６ ０３（商標）、Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕにより市販）を含有する集成水溶液を調製し
、 有孔ターボミキサー中で上記で得られた溶液をＮｅｕｔｒｅｓ ２６（商標）
（ＮＰ Ｐｈａｒｍにより市販）の表面に噴霧して、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６ ０３（商標）および有効成分からなる外被を得、 このようにして得られた充填剤を通常のターボミキサーに移し、この充填剤を
約５０℃の温度まで加熱し、 霧状Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社により市販）を散布
することにより、回転する加熱充填剤上に適用し（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）は
、５０℃に維持された充填剤と接触した際に軟化させ拡げることによりコアの周
りに均一なフィルムを形成する熱可塑性化合物である）、 コア間の凝集性を少なくするには、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）にタルクを添加
することができる。
、 有孔ターボミキサー中で上記で得られた溶液をＮｅｕｔｒｅｓ ２６（商標）
（ＮＰ Ｐｈａｒｍにより市販）の表面に噴霧して、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６ ０３（商標）および有効成分からなる外被を得、 このようにして得られた充填剤を通常のターボミキサーに移し、この充填剤を
約５０℃の温度まで加熱し、 霧状Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社により市販）を散布
することにより、回転する加熱充填剤上に適用し（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）は
、５０℃に維持された充填剤と接触した際に軟化させ拡げることによりコアの周
りに均一なフィルムを形成する熱可塑性化合物である）、 コア間の凝集性を少なくするには、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）にタルクを添加
することができる。
【００５９】被覆工程 前記で得られた充填剤を２つに分ける。一方だけを被覆する。 アクリル系ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ（商標）（Ｒｏｈｍ社によ
り市販）および可塑剤Ｍｙｖａｃｅｔ９．４５（商標）（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏ
ｄａｋ社により市販）からなる水溶液を調製し、 有孔ターボミキサー中でこの被覆溶液を集成コア上に噴霧し、 このようにして得られた充填剤を乾燥させる。
り市販）および可塑剤Ｍｙｖａｃｅｔ９．４５（商標）（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏ
ｄａｋ社により市販）からなる水溶液を調製し、 有孔ターボミキサー中でこの被覆溶液を集成コア上に噴霧し、 このようにして得られた充填剤を乾燥させる。
【００６０】混合工程 被覆したものと集成したものを２７／７３の質量比で混合する。この２バッチ
および混合物の組成の詳細は下記に示されている。
および混合物の組成の詳細は下記に示されている。
【表１】
【００６１】打錠工程(compression step) スフェロイド混合物はＦｒｏｇｅｒａｓ ＯＡ交流プレスで打錠する。
【００６２】in vitro溶解の結果 in vitro溶解試験は薬局方（ＵＳＰ ＸＸＩＩＩ、＜７１１＞ マシン２）に
記載の方法に従い錠剤で行う。 条件： 回転翼機、 媒質：ｐＨ６．０、５００ｍｌ、３７℃ 有効成分は紫外線分光光度計により分析する。
記載の方法に従い錠剤で行う。 条件： 回転翼機、 媒質：ｐＨ６．０、５００ｍｌ、３７℃ 有効成分は紫外線分光光度計により分析する。
【００６３】 下記の表は打錠前後でスフェロイドにより放出される有効成分の割合を時間の
関数として示している。
関数として示している。
【表２】
【００６４】 図１に示された結果は、打錠の前と後では有効成分の溶解プロフィールに有意
な差がないことを示す。
な差がないことを示す。
【００６５】例２ 集成工程 集成懸濁液の調製 賦形剤を下記の所定の割合に計量し、
【表３】 乾燥抽出物含量：４５．２％ 精製水を３７℃に加熱し、 ＰＥＧ−６０００（Ｅｍｐａｋｏｌ（商標）、ＩＣＩにより市販）を加え、均
質な溶液が得られるまで溶解し、 Ｎｏｖａｔａ ＡＢ（商標）ワックス（Ｈｅｎｋｅｌにより市販）を３７℃ま
で加熱し、 ポリソルベート８０ワックス（ＩＣＩにより市販）およびｄｌ−α−トコフェ
ロール（Ｒｏｃｈｅにより市販）を加え、 ３７℃でＨｅｉｄｏｌｐｈ型攪拌器を用いて、水中油形エマルションを得るた
めに水溶液と油性溶液を混合し、 冷却して約２５℃まで温度を下げ、 有効成分を加え、 Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（商標）型ターボミキサーを用いて懸濁液を練磨し
、 最後にタルクを加え、集成作業の間懸濁液を攪拌しつづける。
質な溶液が得られるまで溶解し、 Ｎｏｖａｔａ ＡＢ（商標）ワックス（Ｈｅｎｋｅｌにより市販）を３７℃ま
で加熱し、 ポリソルベート８０ワックス（ＩＣＩにより市販）およびｄｌ−α−トコフェ
ロール（Ｒｏｃｈｅにより市販）を加え、 ３７℃でＨｅｉｄｏｌｐｈ型攪拌器を用いて、水中油形エマルションを得るた
めに水溶液と油性溶液を混合し、 冷却して約２５℃まで温度を下げ、 有効成分を加え、 Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（商標）型ターボミキサーを用いて懸濁液を練磨し
、 最後にタルクを加え、集成作業の間懸濁液を攪拌しつづける。
【００６６】Ｎｅｕｔｒｅコア上への集成 ５５０ｇのサイズ３０Ｎｅｕｔｒｅｓ（商標）（ＮＰ−Ｐｈａｒｍにより市販
）を造粒ターボミキサー、有孔ターボミキサーまたは流動気層中に入れ、 前記の懸濁液を連続的に噴霧することによって集成を行い、 操作を通して２０〜２３℃の間に温度を維持し、 得られた微粒剤塊を篩う。
）を造粒ターボミキサー、有孔ターボミキサーまたは流動気層中に入れ、 前記の懸濁液を連続的に噴霧することによって集成を行い、 操作を通して２０〜２３℃の間に温度を維持し、 得られた微粒剤塊を篩う。
【００６７】 最終処方：
【表４】
【００６８】被覆工程 １．徐放性皮剤懸濁液の製造 以下の被覆賦形剤を示された割合に計量し、
【表５】 乾燥抽出物の含量：２４．０％ 精製水を攪拌しつつ容器に入れ、 均質な溶液が得られるまでＰＥＧ−６０００を溶解し、 Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ（商標）（Ｒｏｈｍ社により市販）をゆっく
り加え、均質な懸濁液が得られるまで攪拌し、 被覆段階の間攪拌を維持する。
り加え、均質な懸濁液が得られるまで攪拌し、 被覆段階の間攪拌を維持する。
【００６９】集成されたスフェロイドの被覆 例１に従って得られた微粒剤画分を有孔ターボミキサーまたは流動気層中に入
れ、 スフェロイドの層を温度２５℃以下に維持しながら、前記の懸濁液を連続噴霧
することによって集成されたスフェロイドを被覆し、 乾燥させ、次いで得られた原末を篩う。
れ、 スフェロイドの層を温度２５℃以下に維持しながら、前記の懸濁液を連続噴霧
することによって集成されたスフェロイドを被覆し、 乾燥させ、次いで得られた原末を篩う。
【００７０】 ２．保護皮剤懸濁液の製造 以下の被覆賦形剤を示された割合に計量し、
【表６】 乾燥抽出物の含量：１０．０％ 精製水を攪拌しつつ容器に入れ、 ＰＥＧ−６０００を均質溶液が得られるまで溶解させ、 Ｏｐａｄｒｙ ＯＹＢ（商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社により市販）をゆっくり
加え、均質な懸濁液が得られるまで攪拌し、 被覆段階の間攪拌を維持する。
加え、均質な懸濁液が得られるまで攪拌し、 被覆段階の間攪拌を維持する。
【００７１】徐放性スフェロイドの被覆 前記の得られたスフェロイドの画分を有孔ターボミキサ−、または流動気層中
に入れ、 スフェロイドの層を温度２５℃以下に維持しながら、前記の溶液を連続噴霧す
ることによって徐放性スフェロイドを被覆し、 被覆の最後に３０℃／３５℃で乾燥させ、次いでこのように得られた原末を篩
う。
に入れ、 スフェロイドの層を温度２５℃以下に維持しながら、前記の溶液を連続噴霧す
ることによって徐放性スフェロイドを被覆し、 被覆の最後に３０℃／３５℃で乾燥させ、次いでこのように得られた原末を篩
う。
【００７２】 ３５重量％の徐放性被覆および５重量％の保護被覆に相当する最終処方：
【表７】
【００７３】 次いで、Ｐｅｔｔｅ Ｐ１２００型ローター装備機器でスフェロイドを打錠す
る。打錠力は１０ｋＮ〜３０ｋＮの間を適用する。 １０単位において測定された錠剤の特性
る。打錠力は１０ｋＮ〜３０ｋＮの間を適用する。 １０単位において測定された錠剤の特性
【表８】 in vitro溶解の結果： 条件： ＵＳＰＸＸＩＩＩ規格に従うベーン溶解機、＜７１１＞マシン２ 媒質：３７℃で１００回転／分で攪拌された９００ｍｌの精製水。 有効成分は波長２８５ｎｍにてＨＰＬＣにより分析する。
【００７４】 下記の表は打錠の前後にスフェロイドによって放出された有効成分の割合を時
間の関数として示している。
間の関数として示している。
【表９】
【００７５】例３ 集成工程 集成懸濁液の調製 賦形剤を下記に示した割合で計量する。
【表１０】 乾燥抽出含量：２４．２２％
【００７６】方法 ステンレス鋼容器に連続的に精製水および次いで有効成分を攪拌しつつ少しず
つ導入する。攪拌を続けつつジエチルフタレートおよび次いでタルクをゆっくり
加える。 この懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（商標）ターボミキサーを用いて混合
する。
つ導入する。攪拌を続けつつジエチルフタレートおよび次いでタルクをゆっくり
加える。 この懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（商標）ターボミキサーを用いて混合
する。
【００７７】Ｎｅｕｔｒｅコアの集成 １５３ｇのＮｅｕｔｒｅｓ ２６（商標）を流動気層ターボミキサーまたはコ
ーティングターボミキサーに入れる。 前記懸濁液の連続噴霧によって有効成分を集成する。
ーティングターボミキサーに入れる。 前記懸濁液の連続噴霧によって有効成分を集成する。
【００７８】保護被覆 下記の賦形剤をステンレス鋼容器に計量する Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）：３６．８５ｇ タルク：１４．７４ｇ これらの粉末を混合する（立方型または遊星型ミキサーを使用）。
【００７９】混合物の顆粒への塗布 有効顆粒を選択された装置（従来のターボミキサー、流動気層付きターボミキ
サー、有孔ターボミキサー）のキュベットに導入し、 約５０℃の温度に達するまでこれらの微粒剤を加熱し、 散布することにより、また流動気層法を使用する場合は融解混合物を散布する
ことにより前記混合物を塗布する。
サー、有孔ターボミキサー）のキュベットに導入し、 約５０℃の温度に達するまでこれらの微粒剤を加熱し、 散布することにより、また流動気層法を使用する場合は融解混合物を散布する
ことにより前記混合物を塗布する。
【００８０】一次被覆 上記賦形剤をステンレス鋼容器に計量する。
【表１１】 乾燥抽出含量：２１．５％ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（商標）を用いて攪拌を始め、前記懸濁液をホモジ
ナイズし、 選択される技術にかかわらず２３℃以下の顆粒ベッド温度に維持しつつ、前記
で調製した懸濁液の連続散布により前記顆粒を被覆する。
ナイズし、 選択される技術にかかわらず２３℃以下の顆粒ベッド温度に維持しつつ、前記
で調製した懸濁液の連続散布により前記顆粒を被覆する。
【００８１】二次被覆 下記の賦形剤をステンレス鋼容器に計量する。
【表１２】 攪拌しつつ、水中へＰＥＧおよび次いでＰｈａｒｍａｃｏａｔ（商標）を連続
的に導入し、溶解が完了するまで攪拌を続け、 前記で調製した溶液の連続噴霧により前記顆粒を被覆する。
的に導入し、溶解が完了するまで攪拌を続け、 前記で調製した溶液の連続噴霧により前記顆粒を被覆する。
【００８２】最終処方
【表１３】 モルヒネスルフェートの理論含量：２３５．６７ｍｇ／ｇ 次いでスフェロイドはＦｅｔｔｅ Ｐ１２００などの回転装置を備えた機器で
打錠する。 適用される打錠力は１０ＫＮ〜３０ＫＮの間である。
打錠する。 適用される打錠力は１０ＫＮ〜３０ＫＮの間である。
【００８３】 得られた錠剤の特性
【表１４】 in vitro溶解の結果 条件： 規格に従うベーン溶解機（ＵＳＰＸＸＩＩＩ、＜７１１＞マシン２） 媒質 ５００ｍｌ、３７℃の精製水、１００回転／分で攪拌。 有効成分は２８５−３２０ｎｍにて紫外線により連続分析する。
【表１５】
【図１】 図１は本発明の非打錠スフェロイドに関する（曲線１）および本発明のスフェ
ロイドの錠剤に関する（曲線２）特定の有効成分イソソルビドモノニトレートの
in vitro溶解量の割合を示す。
ロイドの錠剤に関する（曲線２）特定の有効成分イソソルビドモノニトレートの
in vitro溶解量の割合を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジェラール、ルデュック フランス国マールシェルブ、ラブロース、 ラ、グランジュ (72)発明者 パスカル、ウーリ フランス国パリ、サン‐ジェルマン、ブー ルバール、47 (72)発明者 パスカル、シュプリ フランス国モントール、リュ、デュ、８、 メ、1945、11 Ｆターム(参考） 4C076 AA37 AA41 AA64 CC01 CC13 CC23 DD09 DD28C DD37 DD41 DD46 DD47 EE10 EE12 EE23 EE27 EE32 EE51 EE53 EE54 EE55 FF04 FF06 FF09 GG12
Claims (18)
- 【請求項１】 チアガビン以外の１以上の有効成分を含有するスフェロイドであって、 約２０℃の温度でペーストから半固体の粘稠度であり、融点が約２５℃から約
１００℃の間である、少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する、下記フィル
ムで被覆された、コアおよび／またはコアを被覆する層と、 重合体材料ベースの柔軟かつ変形可能なフィルムであって、特に、そのガラス
転移温度が約３０℃未満であり、食味の保護もしくはマスキングまたは有効成分
の改変かつ制御された放出のいずれかを確実にするフィルムと、 を含んでなる、スフェロイド。 - 【請求項２】 熱可塑性賦形剤が、部分硬化油、蜜蝋、カルナウバ蝋、パラフィン蝋、シリコ
ーン蝋、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪アルコールおよび脂肪酸、固体、半合成グリセリド
、グリセロールモノエステル、ジエステルまたはトリエステル、ポリオキシエチ
レングリコールおよびグリコシル化ポリオキシエチレン化グリセリド、ならびに
それらの混合物から選択される、請求項１記載のスフェロイド。 - 【請求項３】 柔軟かつ変形可能なフィルムのガラス転移温度が約２０℃未満である、請求項
１または２記載のスフェロイド。 - 【請求項４】 重合体材料が、重合体または少なくとも１種の重合体と可塑剤との混合物であ
る、請求項１〜３のいずれか一項に記載のスフェロイド。 - 【請求項５】 可塑剤が、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチ
ルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリアセチン、ジエチルフタレ
ート、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、モノおよびジアセチル化グリ
セリドおよびそれらの混合物から選択される、請求項４記載のスフェロイド。 - 【請求項６】 重合体材料が約５０％以上の伸び率を有する、請求項１〜５のいずれか一項に
記載のスフェロイド。 - 【請求項７】 可能な打錠工程の際に凝集力を有するスフェロイドを提供し、かつ、得られた
錠剤の水性媒質中での分解を確実にする、水分散性外層で被覆された、請求項１
〜６のいずれか一項に記載のスフェロイド。 - 【請求項８】 水分散性外層がアクリル、ビニルまたはセルロース重合体からなる、請求項７
記載のスフェロイド。 - 【請求項９】 有効成分がコア本体に分散されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の
スフェロイド。 - 【請求項１０】 有効成分が少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する層中に分散されている
、請求項１〜８のいずれか一項に記載のスフェロイド。 - 【請求項１１】 有効成分がコア本体および少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する層中に
分散されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載のスフェロイド。 - 【請求項１２】 有効成分がコアの表面に塗布され、さらに少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を
含有する層で被覆されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載のスフェロイ
ド。 - 【請求項１３】 造粒ターボミキサー中、有孔ターボミキサー中、流動気層中で噴霧することに
よって、または他の適当な手段のいずれかによって、少なくとも１種の熱可塑性
賦形剤を含有する層、重合体材料を含有するフィルムおよび必要に応じて外層を
、コア上に連続的に付着させる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のスフェ
ロイドの製造方法。 - 【請求項１４】 請求項１３記載の方法に従って得ることができ、請求項１〜１２のいずれか一
項に記載のスフェロイドを含有する、多粒子医薬製剤。 - 【請求項１５】 スフェロイドを充填したゼラチンカプセル剤の形態である、請求項１４記載の
医薬製剤。 - 【請求項１６】 スフェロイドの錠剤の形態である、請求項１４記載の医薬製剤。
- 【請求項１７】 実質量の助剤を添加せずに錠剤を製造する、請求項１６記載の製剤を製造する
方法。 - 【請求項１８】 打錠前にタルクなどの滑沢剤を５重量％までスフェロイドに添加する、請求項
１７記載の方法。
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