JP2001523683A - 抗菌、抗ウイルス及び免疫調節作用を有する5H−ピラノ[2,3−d:6,5d’]ジピリミジン誘導体 - Google Patents
抗菌、抗ウイルス及び免疫調節作用を有する5H−ピラノ[2,3−d:6,5d’]ジピリミジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、抗菌、抗ウイルス、免疫調節及び抗腫瘍活性を有する新しい物質の製造に関する。本発明は特に、一般化学式(I)の5H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン誘導体の合成に関するが、ここで、R1 はヒドロキシ基、メルカプト基またはハロゲンを表し、R2 はヒドロキシ基、アルコキシル基またはハロゲンを表し、R3 は水素またはアリルを表す。上記の物質の好適実施形態では、R1 =R2 =OHの時R3 =4−O2 NC6 H4 (I)、R1 =R 2 =Clの時R3 =C6 H5 (II)、R1 =R2 =OHの時R3 =4−IC6H4 (III)、R1 =R2 =OHの時R3 =H(IV)、R1 =OHの時R2=OCH3 及びR3 =4−O2 NC6 H4 (V)、R1 =R2 =OHの時R3 =4−ClC6 H4 (VI)、R1 =R2 =OHの時R3 =4−BrC6 H4 (VII)、R1 =SHの時R2 =OH及びR3 =4−ClC6 H4 (VIII)、及びR1 =SHの時R2 =OH及びR3 =4−O2 NC6 H4 (IX)という条件が観察された。
【化1】
Description
【0001】 技術の分野 本発明は有機化学と医学の分野、特にバルビツール酸とその誘導体に関し、抗
ウイルス活性、抗クラミジア、免疫調節及び抗腫瘍活性を有する薬品として利用
される。
ウイルス活性、抗クラミジア、免疫調節及び抗腫瘍活性を有する薬品として利用
される。
【0002】 技術の水準 ピリミジン誘導体の多くは生物学的活性物質である。ピリミジン誘導体は、核
酸基(ウラシル、チミン、シトシン)、ビタミン(チアミン、ホスホチアミン)
、補酵素(コカルボキシラーゼ)であり、それらは催眠、抗痙攣(バルビツール
酸塩、ヘキサミジン、ベンゾナル)、利尿(マークサル)、抗炎症(ペントキシ
ル、メチルウラシル)、抗甲状腺(メチルチオウラシル)作用を有する薬剤とし
て利用され、それらはビタミンの合成類似物(ベフォチアミン)、同化(オロト
酸)、抗炎症及び抗菌(スルファジン、スルファジメメタジン、スルファモノメ
トキシン、スルファジメトキシン、バクトリム、サラゾジメトキシン)、抗マラ
リア(クロリジン)、抗癌(ドパン、ホスホアミド、エチミジド、フルオロウラ
シル、フルオロファー、シタラビン)薬品である[1、2]。
酸基(ウラシル、チミン、シトシン)、ビタミン(チアミン、ホスホチアミン)
、補酵素(コカルボキシラーゼ)であり、それらは催眠、抗痙攣(バルビツール
酸塩、ヘキサミジン、ベンゾナル)、利尿(マークサル)、抗炎症(ペントキシ
ル、メチルウラシル)、抗甲状腺(メチルチオウラシル)作用を有する薬剤とし
て利用され、それらはビタミンの合成類似物(ベフォチアミン)、同化(オロト
酸)、抗炎症及び抗菌(スルファジン、スルファジメメタジン、スルファモノメ
トキシン、スルファジメトキシン、バクトリム、サラゾジメトキシン)、抗マラ
リア(クロリジン)、抗癌(ドパン、ホスホアミド、エチミジド、フルオロウラ
シル、フルオロファー、シタラビン)薬品である[1、2]。
【0003】 最近10年間、ピリミジン環が他の複素環と縮合されるシステムに対する大き
な関心が現れている。こうした複素環システムは自然の生物学的活性物質の類似
物であることが多い。これには、核酸(アデニン、グアニン)、ATP、中枢神
経を興奮させる薬剤といった自然及び合成生物学的活性物質に含まれ、心臓血管
系に作用し(カフェイン、テオブロミン、テオフィリン、ニヘキシン、ジプロフ
ィリン、キサンチノールニコチン酸塩)、臓器移植の際組織の不適合を抑えるた
めに利用され(アザチオプリン)(細胞増殖抑制及び免疫抑制効果)、同化(イ
ノシン)、抗白血病(メルカプトプリン)作用を有するプリン、高尿酸血症に伴
う疾病の治療に利用されるピラゾノ[3,4−d]ピリミジン(アロプリノール
)、利尿剤として利用されるプテリジン(トリアムテレン)、ビタミン(リボフ
ラビン、葉酸)、抗癌剤(メトトレキセート)、血管拡張作用を有するピリミド
[5,4−d]ピリミジン(ジピリダモール)が関連する[1、2]。
な関心が現れている。こうした複素環システムは自然の生物学的活性物質の類似
物であることが多い。これには、核酸(アデニン、グアニン)、ATP、中枢神
経を興奮させる薬剤といった自然及び合成生物学的活性物質に含まれ、心臓血管
系に作用し(カフェイン、テオブロミン、テオフィリン、ニヘキシン、ジプロフ
ィリン、キサンチノールニコチン酸塩)、臓器移植の際組織の不適合を抑えるた
めに利用され(アザチオプリン)(細胞増殖抑制及び免疫抑制効果)、同化(イ
ノシン)、抗白血病(メルカプトプリン)作用を有するプリン、高尿酸血症に伴
う疾病の治療に利用されるピラゾノ[3,4−d]ピリミジン(アロプリノール
)、利尿剤として利用されるプテリジン(トリアムテレン)、ビタミン(リボフ
ラビン、葉酸)、抗癌剤(メトトレキセート)、血管拡張作用を有するピリミド
[5,4−d]ピリミジン(ジピリダモール)が関連する[1、2]。
【0004】 極めて多様な5−イリデンバルビツール酸誘導体の生物学的活性に関するデー
タは文献[3]に要約されているが、そこではこの物質の抗痙攣、抗菌、鎮痙、
解熱、抗腫瘍作用が指摘されている。ある種の5−アリリデンバルビツール酸[
4−11]、5−アミノメチレンバルビツール酸[12]、バルビツール酸とイ
ソシアン酸塩の相互作用生成物、イソシアン酸塩−5−アリールカルバモイルバ
ルビツール酸[13−16]、6−ヒドラジノウラシルとイソ(チオ)シアン酸
の縮合によって得られるピラゾノ[3,4−d]ピリミジン[17]、5−デア
ザフラビン[18−20]、6−アミノウラシルとニトロゾベンゾール−10−
アルキル(ハロゲノフェニール)−3−メチルフラビンの縮合生成物[21、2
2]、ピロ[2,3−d]ピリミジン誘導体[23]、適当な6−ヒドラジノウ
ラシルにWilsmeyer試薬を作用させることで得られる7−メチル−5−
ヘキシル−1H−ピラゾノ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−
ジオン[24]、ピラノ[2,3−d]ピリミジン[25−27]、5−(3−
ニトロフェニール)−4−オキソ−2−チオキソ−1,3,7−トリフェニール
−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン「28−33
」、ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアジン−5,7(1H,6H)
−ジオン[34]、5−ジアルキルアミノメチルウリジン[35、36]、及び
ピリミド[4,5−c]ピリダジン[37]の生物学的活性についてもデータが
得られている。列挙された化合物は、殺虫、抗腫瘍、抗菌、免疫抑制、精神向性
及び抗高血圧、及び抗アレルギー作用を有する。
タは文献[3]に要約されているが、そこではこの物質の抗痙攣、抗菌、鎮痙、
解熱、抗腫瘍作用が指摘されている。ある種の5−アリリデンバルビツール酸[
4−11]、5−アミノメチレンバルビツール酸[12]、バルビツール酸とイ
ソシアン酸塩の相互作用生成物、イソシアン酸塩−5−アリールカルバモイルバ
ルビツール酸[13−16]、6−ヒドラジノウラシルとイソ(チオ)シアン酸
の縮合によって得られるピラゾノ[3,4−d]ピリミジン[17]、5−デア
ザフラビン[18−20]、6−アミノウラシルとニトロゾベンゾール−10−
アルキル(ハロゲノフェニール)−3−メチルフラビンの縮合生成物[21、2
2]、ピロ[2,3−d]ピリミジン誘導体[23]、適当な6−ヒドラジノウ
ラシルにWilsmeyer試薬を作用させることで得られる7−メチル−5−
ヘキシル−1H−ピラゾノ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−
ジオン[24]、ピラノ[2,3−d]ピリミジン[25−27]、5−(3−
ニトロフェニール)−4−オキソ−2−チオキソ−1,3,7−トリフェニール
−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン「28−33
」、ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアジン−5,7(1H,6H)
−ジオン[34]、5−ジアルキルアミノメチルウリジン[35、36]、及び
ピリミド[4,5−c]ピリダジン[37]の生物学的活性についてもデータが
得られている。列挙された化合物は、殺虫、抗腫瘍、抗菌、免疫抑制、精神向性
及び抗高血圧、及び抗アレルギー作用を有する。
【0005】 バルビツール酸と3−アシルクロモンの相互作用によるピラノ[2,3−d:
6,5−d’]ジピリミジン系の生成は少数の例しか知られていない[38、3
9]。その生物学的活性に関する情報はない。同時に、ピリミジンイオンの一部
を含む5−置換バルビツール酸と縮合系に関する既存の情報は、上記で示したよ
うに、様々な生物学的活性を有している。しかし、検討された物質の多くの有効
性は不十分であり、その多くは有毒で、副作用を有する。また、細菌、ウイルス
及び腫瘍細胞には非常に急速に既存の薬剤に対する耐性が形成され、その使用は
効果がないものになる[40−46]。
6,5−d’]ジピリミジン系の生成は少数の例しか知られていない[38、3
9]。その生物学的活性に関する情報はない。同時に、ピリミジンイオンの一部
を含む5−置換バルビツール酸と縮合系に関する既存の情報は、上記で示したよ
うに、様々な生物学的活性を有している。しかし、検討された物質の多くの有効
性は不十分であり、その多くは有毒で、副作用を有する。また、細菌、ウイルス
及び腫瘍細胞には非常に急速に既存の薬剤に対する耐性が形成され、その使用は
効果がないものになる[40−46]。
【0006】 上記の資料は、特に、ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン誘導
体に帰結する、バルビツール酸とカルボニル化合物の縮合による新しい有効な生
物学的活性物質の合成の分野での科学的探求の可能性を証明している。
体に帰結する、バルビツール酸とカルボニル化合物の縮合による新しい有効な生
物学的活性物質の合成の分野での科学的探求の可能性を証明している。
【0007】 発明の原型、すなわち、出願される物質に最も近い物質として1,3,7,9
−テトラメチル−5−(3−クロモニル)−5H−ピラノ[2,3−d:6,5
−d’]ジピリミジノ−2,4,6,8(1H,3H,7H,9H)−テトラオ
ン[38]が選択される。これは、初めピリジンとトリエチルアミンの混合物中
、その後硫酸を含む酢酸中で1,3−ジメチルバルビツール酸を3−クロモンカ
ルバアルデヒドと共に加熱することで得られる。前に指摘したように、入手可能
な情報源にはその生物学的活性に関する情報はない。
−テトラメチル−5−(3−クロモニル)−5H−ピラノ[2,3−d:6,5
−d’]ジピリミジノ−2,4,6,8(1H,3H,7H,9H)−テトラオ
ン[38]が選択される。これは、初めピリジンとトリエチルアミンの混合物中
、その後硫酸を含む酢酸中で1,3−ジメチルバルビツール酸を3−クロモンカ
ルバアルデヒドと共に加熱することで得られる。前に指摘したように、入手可能
な情報源にはその生物学的活性に関する情報はない。
【0008】 発明の目的 本発明の目的は、抗菌、抗ウイルス、免疫調節及び抗腫瘍作用を有する新しい
物質の生成である。
物質の生成である。
【0009】 発明の概要 上記の目的は、下記の一般化学式の新しい物質である、ピラノ[2,3−d:
6,5−d’]ジピリミジン誘導体の合成によって解決される。
6,5−d’]ジピリミジン誘導体の合成によって解決される。
【化2】 ここで、R1 は、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲンのグループから選択さ
れ、 R2 は、ヒドロキシ基、アルコキシル基、ハロゲンのグループから選択され、 R3 は、水素、アリルのグループから選択される。
れ、 R2 は、ヒドロキシ基、アルコキシル基、ハロゲンのグループから選択され、 R3 は、水素、アリルのグループから選択される。
【0010】 この際、出願される物質のバリエーションとして最良のものは以下の場合得ら
れる。 R1 =R2 =OH、R3 =4−O2 NC6 H4 (I) R1 =R2 =Cl、R3 =C6 H5 (II) R1 =R2 =OH、R3 =4−IC6 H4 (III) R1 =R2 =OH、R3 =H (IV) R1 =OH、R2 =OCH3 、R3 =4−O2 NC6 H4 (V) R1 =R2 =OH、R3 =4−ClC6 H4 (VI) R1 =R2 =OH、R3 =4−BrC6 H4 (VII) R1 =SH、R2 =OH、R3 =4−ClC6 H4 (VIII) R1 =SH、R2 =OH、R3 =4−O2 NC6 H4 (IX) 直ちに認識されるように、アルコキシル基、メルカプト基、ハロゲン及びアリ
ルのその他の類似物を使用しても、合成の過程と、得られる物質の生物学的特性
に重要な差異はない。すなわち、本質的な意味を有するのは基R1 、R2 及びR 3 の個々の要素ではなく、一般化学式で言及されたグループにそれらが属するこ
とである。
れる。 R1 =R2 =OH、R3 =4−O2 NC6 H4 (I) R1 =R2 =Cl、R3 =C6 H5 (II) R1 =R2 =OH、R3 =4−IC6 H4 (III) R1 =R2 =OH、R3 =H (IV) R1 =OH、R2 =OCH3 、R3 =4−O2 NC6 H4 (V) R1 =R2 =OH、R3 =4−ClC6 H4 (VI) R1 =R2 =OH、R3 =4−BrC6 H4 (VII) R1 =SH、R2 =OH、R3 =4−ClC6 H4 (VIII) R1 =SH、R2 =OH、R3 =4−O2 NC6 H4 (IX) 直ちに認識されるように、アルコキシル基、メルカプト基、ハロゲン及びアリ
ルのその他の類似物を使用しても、合成の過程と、得られる物質の生物学的特性
に重要な差異はない。すなわち、本質的な意味を有するのは基R1 、R2 及びR 3 の個々の要素ではなく、一般化学式で言及されたグループにそれらが属するこ
とである。
【0011】 提案された最良のバリエーションは、わかりやすくするため以下の表の形で示
される。
される。
【表1】
【0012】 出願される化合物の一般化学式と個々の化合物の上記で列挙された全てのバリ
エーションは新しいものであり、入手可能な情報源からは知られていない。さら
に、それらの合成とそれらに顕著な生物学的活性があることは最新の技術水準か
らも明白になっておらず、専門家にも明らかではない。
エーションは新しいものであり、入手可能な情報源からは知られていない。さら
に、それらの合成とそれらに顕著な生物学的活性があることは最新の技術水準か
らも明白になっておらず、専門家にも明らかではない。
【0013】 発明の開示 本発明の本質は、下記の、出願される物質合成の5つの一般例、出願の時点で
著者に知られた3つの最良の合成のバリエーション、収率と溶解温度を示す出願
される物質の化学・物理的特性の3つの一覧表、及び出願される物質の相対的医
学・生物学的特性を判定する4つの一連の実験の結果(定量的測定の対応する表
が付属する)によって明らかにされる。
著者に知られた3つの最良の合成のバリエーション、収率と溶解温度を示す出願
される物質の化学・物理的特性の3つの一覧表、及び出願される物質の相対的医
学・生物学的特性を判定する4つの一連の実験の結果(定量的測定の対応する表
が付属する)によって明らかにされる。
【0014】 例1 5−アリール−2,4,6,8−テトラヒドロキシ−5H−ピラノ[2,
3−d:6,5−d’]ジピリミジン(I、III、IV、VI、VII)と5
−アリール−4,6−ジヒドロキシ−2,8−ジメルカプト−5H−ピラノ[2
,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(VIII、IX)の合成のバリエーシ
ョン。
3−d:6,5−d’]ジピリミジン(I、III、IV、VI、VII)と5
−アリール−4,6−ジヒドロキシ−2,8−ジメルカプト−5H−ピラノ[2
,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(VIII、IX)の合成のバリエーシ
ョン。
【0015】 例2 5−アリール−2,4,6,8−テトラヒドロキシ−5H−ピラノ[2,
3−d:6,5−d’]ジピリミジン(I、III、IV、VI、VII)と5
−アリール−4,6−ジヒドロキシ−2,8−ジメルカプト−5H−ピラノ[2
,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(VIII、IX)の合成のバリエーシ
ョン。
3−d:6,5−d’]ジピリミジン(I、III、IV、VI、VII)と5
−アリール−4,6−ジヒドロキシ−2,8−ジメルカプト−5H−ピラノ[2
,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(VIII、IX)の合成のバリエーシ
ョン。
【0016】 例3 2,4,6,8−テトラヒドロキシ−5−(p−ニトロフェニル)−5H
−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(I)の合成のバリエーシ
ョン。
−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(I)の合成のバリエーシ
ョン。
【0017】 例4 5P−フェニール−2,4,6,8−テトラクロロ−5H−ピラノ[2,
3−d:6,5−d’]ジピリミジン(II)の合成のバリエーション。
3−d:6,5−d’]ジピリミジン(II)の合成のバリエーション。
【0018】 例5 2,8−ジヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−5−(4−ニトロフェニル
)−5H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(V)の合成のバ
リエーション。
)−5H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(V)の合成のバ
リエーション。
【0019】 例6 4,6−ジヒドロキシ−2,8−ジメルカプト−5−(p−ニトロフェニ
ル)−5H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(IX)の著者
に知られた最良の合成のバリエーション。
ル)−5H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(IX)の著者
に知られた最良の合成のバリエーション。
【0020】 例7 5−フェニール−2,4,6,8−テトラクロロ−5H−ピラノ[2,3
−d:6,5−d’]ジピリミジン(II)の著者に知られた最良の合成のバリ
エーション。
−d:6,5−d’]ジピリミジン(II)の著者に知られた最良の合成のバリ
エーション。
【0021】 例8 2,8−ジヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−5−(4−ニトロフェニル
)−5H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(V)の著者に知
られた最良の合成のバリエーション。
)−5H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(V)の著者に知
られた最良の合成のバリエーション。
【0022】 表1 DMSO−d6 (δ.ppm)中の出願される物質、5H−ピラノ[2,
3−d:6,5−d’]ジピリミジン溶液のPMRスペクトル。 表2 DMSO−d6 (δ.ppm)中の出願される物質、5H−ピラノ[2,
3−d:6,5−d’]ジピリミジン溶液の13C NMRスペクトル。 表3 出願される物質、5H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジ
ンの収率、分解温度及び元素分析。 実験1(表4が付属) ヘルペス単純ウイルスに対する出願される物質の作用の
判定。 実験2(表5が付属) 出願される物質のインターフェロン誘導活性の判定。 実験3(表6が付属) C.トラコマチス(C.trachomatis)に対
する出願される物質の作用の判定。 実験4(表7が付属) 出願される物質の急性毒性の判定。
3−d:6,5−d’]ジピリミジン溶液のPMRスペクトル。 表2 DMSO−d6 (δ.ppm)中の出願される物質、5H−ピラノ[2,
3−d:6,5−d’]ジピリミジン溶液の13C NMRスペクトル。 表3 出願される物質、5H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジ
ンの収率、分解温度及び元素分析。 実験1(表4が付属) ヘルペス単純ウイルスに対する出願される物質の作用の
判定。 実験2(表5が付属) 出願される物質のインターフェロン誘導活性の判定。 実験3(表6が付属) C.トラコマチス(C.trachomatis)に対
する出願される物質の作用の判定。 実験4(表7が付属) 出願される物質の急性毒性の判定。
【0023】 例1 5−アリール−2,4,6,8−テトラヒドロキシ−5H−ピラノ[2,3−d
:6,5−d’]ジピリミジン(I、III、IV、VI、VII)と5−アリ
ール−4,6−ジヒドロキシ−2,8−ジメルカプト−5H−ピラノ[2,3−
d:6,5−d’]ジピリミジン(VIII、IX)の合成のバリエーション。 5,5’−アリリデンビス(2−チオ)バルビツール酸のピリジン塩3mmo
lとPOCl3 55mmolの混合物を攪拌しながら沸騰するまで加熱する。沈
殿物の溶解後(1時間までの時間の後)溶液にP2 O5 3.5mmolを加える
。沸騰する混合物を5〜7時間攪拌した後、冷水150〜200ml中に注ぎ、
一晩放置する。析出した沈殿を濾過し、エタノールまたはアセトンで洗浄し、水
から再結晶させる。収率20〜30%。
:6,5−d’]ジピリミジン(I、III、IV、VI、VII)と5−アリ
ール−4,6−ジヒドロキシ−2,8−ジメルカプト−5H−ピラノ[2,3−
d:6,5−d’]ジピリミジン(VIII、IX)の合成のバリエーション。 5,5’−アリリデンビス(2−チオ)バルビツール酸のピリジン塩3mmo
lとPOCl3 55mmolの混合物を攪拌しながら沸騰するまで加熱する。沈
殿物の溶解後(1時間までの時間の後)溶液にP2 O5 3.5mmolを加える
。沸騰する混合物を5〜7時間攪拌した後、冷水150〜200ml中に注ぎ、
一晩放置する。析出した沈殿を濾過し、エタノールまたはアセトンで洗浄し、水
から再結晶させる。収率20〜30%。
【0024】 例2 5−アリール−2,4,6,8−テトラヒドロキシ−5H−ピラノ[2,3−d
:6,5−d’]ジピリミジン(I、III、IV、VI、VII)と5−アリ
ール−4,6−ジヒドロキシ−2,8−ジメルカプト−5H−ピラノ[2,3−
d:6,5−d’]ジピリミジン(VIII、IX)の合成のバリエーション。 5,5’−アリリデンビス(2−チオ)バルビツール酸のピリジン塩0.04
モル、POCl3 0.035モル、P2 O5 0.02モル、及びクロロホルム7
〜10mlの混合物を4時間沸騰させて攪拌する。その後反応混合物を冷水10
0ml中に注ぎ、一晩放置する。得られた物質の析出と精製を上記のように行う
。収率23〜86%。
:6,5−d’]ジピリミジン(I、III、IV、VI、VII)と5−アリ
ール−4,6−ジヒドロキシ−2,8−ジメルカプト−5H−ピラノ[2,3−
d:6,5−d’]ジピリミジン(VIII、IX)の合成のバリエーション。 5,5’−アリリデンビス(2−チオ)バルビツール酸のピリジン塩0.04
モル、POCl3 0.035モル、P2 O5 0.02モル、及びクロロホルム7
〜10mlの混合物を4時間沸騰させて攪拌する。その後反応混合物を冷水10
0ml中に注ぎ、一晩放置する。得られた物質の析出と精製を上記のように行う
。収率23〜86%。
【0025】 例3 2,4,6,8−テトラヒドロキシ−5−(p−ニトロフェニル)−5H−ピラ
ノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(I)の合成のバリエーション。 2,8ジヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−5−(p−ニトロフェニル)−5
H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン3.4mmol、酢酸1
0ml、及び無水酢酸10mlの混合物に濃硫酸8〜12滴を加える。混合物を
8〜10時間沸騰させて攪拌した後、冷水150ml中に注ぎ、一晩放置する。
物質の析出と精製を上記のように行う。収率25〜30%。
ノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(I)の合成のバリエーション。 2,8ジヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−5−(p−ニトロフェニル)−5
H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン3.4mmol、酢酸1
0ml、及び無水酢酸10mlの混合物に濃硫酸8〜12滴を加える。混合物を
8〜10時間沸騰させて攪拌した後、冷水150ml中に注ぎ、一晩放置する。
物質の析出と精製を上記のように行う。収率25〜30%。
【0026】 例4 5P−フェニル−2,4,6,8−テトラクロロ−5H−ピラノ[2,3−d:
6,5−d’]ジピリミジン(II)の合成のバリエーション。 5,5’−ベンジリデンビスバルビツール酸のピリジン塩3mmolとPOC
l3 55mmolの混合物を攪拌しながら沸騰するまで加熱する。沈殿物の溶解
後(1時間までの時間の後)溶液にP2 O5 3.5mmolを加える。沸騰する
混合物を4時間攪拌した後、冷水150〜200ml中に注ぎ、一晩放置する。
析出した沈殿を濾過し、エタノールまたはアセトンで洗浄する。収率10%。
6,5−d’]ジピリミジン(II)の合成のバリエーション。 5,5’−ベンジリデンビスバルビツール酸のピリジン塩3mmolとPOC
l3 55mmolの混合物を攪拌しながら沸騰するまで加熱する。沈殿物の溶解
後(1時間までの時間の後)溶液にP2 O5 3.5mmolを加える。沸騰する
混合物を4時間攪拌した後、冷水150〜200ml中に注ぎ、一晩放置する。
析出した沈殿を濾過し、エタノールまたはアセトンで洗浄する。収率10%。
【0027】 例5 2,8−ジヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−5−(4−ニトロフェニル)−5
H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(V)の合成のバリエー
ション。 6−メトキシウラシル14mmol、p−ニトロベンズアルデヒド7mmol
、酢酸10ml、及び無水酢酸10mlの混合物を110〜115℃で3〜5時
間攪拌する。析出した沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し乾燥する。
H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(V)の合成のバリエー
ション。 6−メトキシウラシル14mmol、p−ニトロベンズアルデヒド7mmol
、酢酸10ml、及び無水酢酸10mlの混合物を110〜115℃で3〜5時
間攪拌する。析出した沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し乾燥する。
【0028】 化学式(I)の出願される物質の合成の著者に知られた最良のバリエーションの
例 例6 4,6−ジヒドロキシ−2,8−ジメルカプト−5−(p−ニトロフェニール)
−5H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(IX)の合成の最
良のバリエーション。
例 例6 4,6−ジヒドロキシ−2,8−ジメルカプト−5−(p−ニトロフェニール)
−5H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(IX)の合成の最
良のバリエーション。
【0029】 5,5’−(p−ニトロベンジリデン)ビス(2−チオ−バルビツール)酸の
ピリジン塩0.04モル、POCl3 0.035モル、P2 O5 0.02モル、
及びクロロホルム7〜10mlの混合物を4時間沸騰させて攪拌する。その後反
応混合物を冷水100ml中に注ぎ、一晩放置する。得られた物質の析出と精製
を上記のように行う。収率86%。
ピリジン塩0.04モル、POCl3 0.035モル、P2 O5 0.02モル、
及びクロロホルム7〜10mlの混合物を4時間沸騰させて攪拌する。その後反
応混合物を冷水100ml中に注ぎ、一晩放置する。得られた物質の析出と精製
を上記のように行う。収率86%。
【0030】 例7 5−フェニル−2,4,6,8−テトラクロロ−5H−ピラノ[2,3−d:6
,5−d’]ジピリミジン(II)の合成の最良のバリエーション。 5,5’−ベンジリデンビスバルビツール酸のピリジン塩3mmolとPOC
l3 55mmolの混合物を攪拌しながら沸騰するまで加熱する。沈殿物の溶解
後(1時間までの時間の後)溶液にP2 O5 3.5mmolを加える。沸騰する
混合物を4時間攪拌した後、冷水150〜200ml中に注ぎ、一晩放置する。
析出した沈殿を濾過し、エタノールまたはアセトンで洗浄する。収率10%。
,5−d’]ジピリミジン(II)の合成の最良のバリエーション。 5,5’−ベンジリデンビスバルビツール酸のピリジン塩3mmolとPOC
l3 55mmolの混合物を攪拌しながら沸騰するまで加熱する。沈殿物の溶解
後(1時間までの時間の後)溶液にP2 O5 3.5mmolを加える。沸騰する
混合物を4時間攪拌した後、冷水150〜200ml中に注ぎ、一晩放置する。
析出した沈殿を濾過し、エタノールまたはアセトンで洗浄する。収率10%。
【0031】 例8 2,8−ジヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−5−(4−ニトロフェニル)−5
H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(V)の合成の最良のバ
リエーション。 6−メトキシウラシル14mmol、p−ニトロベンズアルデヒド7mmol
、酢酸10ml、及び無水酢酸10mlの混合物を110〜115℃で3〜5時
間攪拌する。析出した沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し乾燥する。収率46%
。
H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン(V)の合成の最良のバ
リエーション。 6−メトキシウラシル14mmol、p−ニトロベンズアルデヒド7mmol
、酢酸10ml、及び無水酢酸10mlの混合物を110〜115℃で3〜5時
間攪拌する。析出した沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し乾燥する。収率46%
。
【0032】
【表2】
【0033】
【表3】
【0034】
【表4】
【0035】 実験部分 実験1 ヘルペス単純ウイルスに対する出願される化合物の作用の判定。 1型ヘルペスウイルス(HSV−1/レニングラード/248/88)に関す
る抗ウイルス活性が周知の方法で検討された[41、42]。ウイルスは、ロシ
ア科学アカデミー細胞学研究所細胞培養バンクから得られた旋回培養Vero細
胞で培養された。
る抗ウイルス活性が周知の方法で検討された[41、42]。ウイルスは、ロシ
ア科学アカデミー細胞学研究所細胞培養バンクから得られた旋回培養Vero細
胞で培養された。
【0036】 実験法の概要 子ウシ血清10%を加えた培地RPMI−1640で培養され、96の穴プレ
ートの穴に置かれた細胞に、最終濃度10粒子/mlのウイルスと、100、1
0及び1mg/lの最終濃度でDMSOに溶解された出願される化合物を加えた
。実験対象の各製剤濃度について、5つの独立した穴を使用した。プレートをC
O2 培養器内、38℃で60分間保温した。保温後ウイルスを除去し、前に使用
された濃度の出願される化合物を含む新鮮な培地を再び導入した。
ートの穴に置かれた細胞に、最終濃度10粒子/mlのウイルスと、100、1
0及び1mg/lの最終濃度でDMSOに溶解された出願される化合物を加えた
。実験対象の各製剤濃度について、5つの独立した穴を使用した。プレートをC
O2 培養器内、38℃で60分間保温した。保温後ウイルスを除去し、前に使用
された濃度の出願される化合物を含む新鮮な培地を再び導入した。
【0037】 CO2 培養器内、38℃で36時間保温した後、細胞に対するウイルスの細胞
病原性作用の存在について結果が評価された。
病原性作用の存在について結果が評価された。
【0038】 実験では以下の対照実験が利用された。 1.細胞培養の対照実験(正常に発達する能力)。 2.ウイルスの対照実験(再生能力の評価)。 3.抗ウイルス薬剤(アシクロビル)の抗ウイルス活性の対照実験。 4.化合物の対照実験(化合物の毒性)。 5.溶媒(DMSO)毒性の対照実験。
【0039】 ウイルスの細胞病理作用を評価するため、倒立顕微鏡接眼レンズの特製グリッ
ドによって形成された100範囲中の変化していない細胞の数を調べた。得られ
た結果を表4に示す。
ドによって形成された100範囲中の変化していない細胞の数を調べた。得られ
た結果を表4に示す。
【0040】
【表5】
【0041】 表4に示される、得られた結果が示すところによれば、全ての出願される化合
物は、アシクロビル標準製剤のものに匹敵する抗ウイルス活性を有する。残りの
出願される化合物が選択された実験条件でヘルペスウイルス再生抑圧の過程で示
した活性は小さかった。
物は、アシクロビル標準製剤のものに匹敵する抗ウイルス活性を有する。残りの
出願される化合物が選択された実験条件でヘルペスウイルス再生抑圧の過程で示
した活性は小さかった。
【0042】 実験2 出願される化合物のインターフェロン誘導活性の判定。 一次培養ヒトリンパ球(この細胞はヒト組織内のインターフェロン主要生産者
である)において出願される薬剤によるインターフェロン合成の誘導が行われた
。培養リンパ球を得るために、(第2グループでない)健康なドナーの新鮮な(
採集後12時間)血液を使用した。リンパ球を分離するために、健康なドナーか
ら得られたヘパリン化血液をficoll−verografin 1.71g
/cm3密度勾配遠心分離にかけ、免疫適格細胞の分画を分離した。
である)において出願される薬剤によるインターフェロン合成の誘導が行われた
。培養リンパ球を得るために、(第2グループでない)健康なドナーの新鮮な(
採集後12時間)血液を使用した。リンパ球を分離するために、健康なドナーか
ら得られたヘパリン化血液をficoll−verografin 1.71g
/cm3密度勾配遠心分離にかけ、免疫適格細胞の分画を分離した。
【0043】 上記の分画は選別され、ウシ胚血清5%、L−グルタミン0.3mg/ml、
ペニシリン100単位/ml、ストレプトマイシン50mg/mlを含むRPM
I−1640培地に入れられた。メチレンブルーで着色しGoryaev ch
amber内で細胞の数を調べた後リンパ球の濃度を調べた。この元になる溶液
がRPMI−1640培地で希釈され、リンパ球懸濁液導入後の物質の最終濃度
は100mg/l、10mg/l、1mg/lとなった。誘導混合物中のリンパ
球の最終濃度は3*106細胞/mlであった。実験用試料と平行して以下の対
照実験が行われた。 1)リンパ球インターフェロン(IFN)の自然生成物の対照実験。 2)IFN標準誘導物質であるアクリジンのN−メチル−N−(a,D−グリコ
ピラノジル)アンモニウム−10−メチレン−カルボキシル酸塩(cyclof
eron)の作用による経過の対照実験。 3)IFN標準誘導物質である、実験試料中に相当量のDMSOを含有するNe
ovirの作用による経過の対照実験。 4)実験される試料に対応する数の、DMSOを含まないインターフェロン自然
生成物の対照実験。
ペニシリン100単位/ml、ストレプトマイシン50mg/mlを含むRPM
I−1640培地に入れられた。メチレンブルーで着色しGoryaev ch
amber内で細胞の数を調べた後リンパ球の濃度を調べた。この元になる溶液
がRPMI−1640培地で希釈され、リンパ球懸濁液導入後の物質の最終濃度
は100mg/l、10mg/l、1mg/lとなった。誘導混合物中のリンパ
球の最終濃度は3*106細胞/mlであった。実験用試料と平行して以下の対
照実験が行われた。 1)リンパ球インターフェロン(IFN)の自然生成物の対照実験。 2)IFN標準誘導物質であるアクリジンのN−メチル−N−(a,D−グリコ
ピラノジル)アンモニウム−10−メチレン−カルボキシル酸塩(cyclof
eron)の作用による経過の対照実験。 3)IFN標準誘導物質である、実験試料中に相当量のDMSOを含有するNe
ovirの作用による経過の対照実験。 4)実験される試料に対応する数の、DMSOを含まないインターフェロン自然
生成物の対照実験。
【0044】 対照実験用及び実験用試料を37℃で24時間保温した。保温後、細胞要素を
沈殿させるため2000gで遠心分離し、試料からIFN含有上清を取り出し、
IFNの定量的含有量について分析した。細胞の沈殿は以前の量の培地中に再懸
濁し、生体染色色素−トリパンブルーで染色し、薬剤の細胞毒性作用を判定する
ため(上記で説明したように)Goryaev chamber内で細胞の数を
数えた。
沈殿させるため2000gで遠心分離し、試料からIFN含有上清を取り出し、
IFNの定量的含有量について分析した。細胞の沈殿は以前の量の培地中に再懸
濁し、生体染色色素−トリパンブルーで染色し、薬剤の細胞毒性作用を判定する
ため(上記で説明したように)Goryaev chamber内で細胞の数を
数えた。
【0045】 対照実験用及び実験用試料のIFN含有量の定量的判定は、“Protein
ovyi kontur”社製IFN免疫酵素試験システムProCon IF
−2 plusを使用して行われた。試料中のインターフェロンの量を判定する
ため、指標酵素として西洋ワサビペルオキシダーゼを使用した固相免疫酵素法を
使用した。結合ペルオキシダーゼの活性を、波長450nmで、マイクロプロセ
ッサ付きマイクロプロッタ用自動光度計を使用して測定した。結果を算定するた
め、平行して既知の量の薬剤を含む標準IFN溶液のIFN活性を判定した。得
られた結果に基づいて較正曲線を設定し、自動光度計のマイクロプロセッサを使
用して、活性の国際単位(IU)で表されたデータが得られるようにした。分析
結果は、3×106リンパ球/mlを含有する上記の誘導システム中のml当た
りIFN活性IUで表される。各実験用及び対照実験用範囲について4つの試料
を平行して調査した。
ovyi kontur”社製IFN免疫酵素試験システムProCon IF
−2 plusを使用して行われた。試料中のインターフェロンの量を判定する
ため、指標酵素として西洋ワサビペルオキシダーゼを使用した固相免疫酵素法を
使用した。結合ペルオキシダーゼの活性を、波長450nmで、マイクロプロセ
ッサ付きマイクロプロッタ用自動光度計を使用して測定した。結果を算定するた
め、平行して既知の量の薬剤を含む標準IFN溶液のIFN活性を判定した。得
られた結果に基づいて較正曲線を設定し、自動光度計のマイクロプロセッサを使
用して、活性の国際単位(IU)で表されたデータが得られるようにした。分析
結果は、3×106リンパ球/mlを含有する上記の誘導システム中のml当た
りIFN活性IUで表される。各実験用及び対照実験用範囲について4つの試料
を平行して調査した。
【0046】 免疫酵素反応の対照実験。 1.培地を加えたDMSOの対照実験。 2.システム成分の対照実験(取扱説明書による)。全ての結果は、システムの
仕様書データに対照実験が適合したときのみ考慮された。
仕様書データに対照実験が適合したときのみ考慮された。
【0047】 得られた結果は、p=0.05の信頼区間を考慮し、t−基準による統計的分
析の対象になった。平行実験結果の収斂分析が行われた。 行われた研究の結果、全ての出願される化合物は、周知のインターフェロン誘
導薬品に十分匹敵するIFN合成誘導能力を有することが確認されたが、これは
それらの化合物の抗ウイルス及び抗腫瘍効果を示している(表5)。
析の対象になった。平行実験結果の収斂分析が行われた。 行われた研究の結果、全ての出願される化合物は、周知のインターフェロン誘
導薬品に十分匹敵するIFN合成誘導能力を有することが確認されたが、これは
それらの化合物の抗ウイルス及び抗腫瘍効果を示している(表5)。
【0048】
【表6】
【0049】 実験3 トラコーマクラミジアに対する出願される化合物の作用の判定。 出願される化合物の抗菌作用を、アカデミー会員I.P.パブロフ記念サンク
トペテルブルグ国立大学微生物講座所蔵のトラコーマクラミジアD323標準菌
株について調査した。この菌株はクラミジア尿道炎の患者から分離されたもので
、上記の標本に特徴的な形態と生理学的活性を有し、クラミジア感染治療に使用
される薬剤の作用に対する感受性を有する。
トペテルブルグ国立大学微生物講座所蔵のトラコーマクラミジアD323標準菌
株について調査した。この菌株はクラミジア尿道炎の患者から分離されたもので
、上記の標本に特徴的な形態と生理学的活性を有し、クラミジア感染治療に使用
される薬剤の作用に対する感受性を有する。
【0050】 この作業では、ロシア科学アカデミー細胞学研究所から入手したMcCoy及
びL929細胞培養が使用された。
びL929細胞培養が使用された。
【0051】 実験法の概要 細胞は、中性ガラス製フラスコ内の、胚子ウシ血清10%を加えたRPMI−1
640培地中で培養された。実験はカバーガラスを有する(無毒の)ガラス製平
底フラスコ内で行われた。最終濃度1×10細胞/mlの細胞を培地に導入した
。単層を得た後、−70℃の冷凍状態で保存された、標準感染量のクラミジアを
試験管に導入した。同時に、最終濃度100mg/lの試験される化合物を細胞
に加えた。試料を室温で60分間、2400gで遠心分離し、37℃で2時間保
温した。その後培地を、胚子ウシ血清5%とシクロヘクシミド(2μg/ml)
を含む新しいものに代え、同じ濃度の出願される化合物を再び導入した。平行し
て、調査される物質に対するシクロヘクシミドの影響を除外するため、シクロヘ
クシミドを除いた培地を使用する試料を複製した。試料をCO2 培養器で48時
間保温した。
640培地中で培養された。実験はカバーガラスを有する(無毒の)ガラス製平
底フラスコ内で行われた。最終濃度1×10細胞/mlの細胞を培地に導入した
。単層を得た後、−70℃の冷凍状態で保存された、標準感染量のクラミジアを
試験管に導入した。同時に、最終濃度100mg/lの試験される化合物を細胞
に加えた。試料を室温で60分間、2400gで遠心分離し、37℃で2時間保
温した。その後培地を、胚子ウシ血清5%とシクロヘクシミド(2μg/ml)
を含む新しいものに代え、同じ濃度の出願される化合物を再び導入した。平行し
て、調査される物質に対するシクロヘクシミドの影響を除外するため、シクロヘ
クシミドを除いた培地を使用する試料を複製した。試料をCO2 培養器で48時
間保温した。
【0052】 対照実験には、細胞培養の対照実験、溶媒の作用の対照実験、薬剤が一切存在
しない時のクラミジアの作用の対照実験、標準抗菌薬品シプロフロキサシン及び
abaktal[46]に対するクラミジアの感受性の対照実験、細胞培養に関
する実験される化合物の毒性の対照実験が含まれる。
しない時のクラミジアの作用の対照実験、標準抗菌薬品シプロフロキサシン及び
abaktal[46]に対するクラミジアの感受性の対照実験、細胞培養に関
する実験される化合物の毒性の対照実験が含まれる。
【0053】 免疫蛍光法(MicroTracトラコーマクラミジア直接標本試験)による
クラミジア細胞質封入体と、CylaMonoScreen(露英合弁事業、N
W1 7SX、ロンドン、リージェンツパーク街66)によるクラミジア抗原の
出現によって結果の評価を行った。対照実験(トラコーマクラミジアD323に
感染した細胞の培養)と比較した単層の状態と細胞質封入体を有する細胞の数を
分析し、薬剤の作用を判定したが、この際顕微鏡接眼レンズの専用目盛を使用し
て得られた視野の100の範囲内で変化していない細胞の数を数えた。
クラミジア細胞質封入体と、CylaMonoScreen(露英合弁事業、N
W1 7SX、ロンドン、リージェンツパーク街66)によるクラミジア抗原の
出現によって結果の評価を行った。対照実験(トラコーマクラミジアD323に
感染した細胞の培養)と比較した単層の状態と細胞質封入体を有する細胞の数を
分析し、薬剤の作用を判定したが、この際顕微鏡接眼レンズの専用目盛を使用し
て得られた視野の100の範囲内で変化していない細胞の数を数えた。
【0054】 実験の要求を満足する対照実験試料の結果: 細胞培養の対照実験−細胞の形態と単層の状態は所与の種類の細胞に一致する
。細胞培養中にクラミジアを成長させた対照実験−単層中に細胞質封入体が存在
する、標準抗菌薬剤の作用の対照実験−前の対照実験と比較して単層中の細胞質
封入体が減少している、出願される化合物の毒性の対照実験−毒性はない、溶媒
の作用の対照実験−細胞に対する毒性はない。行われた実験の結果は表6に示さ
れる。
。細胞培養中にクラミジアを成長させた対照実験−単層中に細胞質封入体が存在
する、標準抗菌薬剤の作用の対照実験−前の対照実験と比較して単層中の細胞質
封入体が減少している、出願される化合物の毒性の対照実験−毒性はない、溶媒
の作用の対照実験−細胞に対する毒性はない。行われた実験の結果は表6に示さ
れる。
【0055】
【表7】
【0056】 得られたデータは、出願される物質がクラミジアに起因する疾病に治療に利用
しうるものであることを証明している。
しうるものであることを証明している。
【0057】 実験4 急性毒性の判定。 体重18〜20gの非優良種シロネズミで急性毒性の判定が行われた。150
0、700、500、100、20及び5mg/kgといった様々な濃度のある
種の出願される化合物のエマルジョンを調合した。各濃度の化合物の調査のため
に、各5体の動物を使用した。薬剤を1日1回経口または腹膜内投与した。観察
期間は14日とした。1、8及び15日目に各グループの動物の計量を行った。
対照実験用に実験対象化合物を加えずに調合されたエマルジョンを投与した動物
を使用した。
0、700、500、100、20及び5mg/kgといった様々な濃度のある
種の出願される化合物のエマルジョンを調合した。各濃度の化合物の調査のため
に、各5体の動物を使用した。薬剤を1日1回経口または腹膜内投与した。観察
期間は14日とした。1、8及び15日目に各グループの動物の計量を行った。
対照実験用に実験対象化合物を加えずに調合されたエマルジョンを投与した動物
を使用した。
【0058】 内部組織の顕微鏡研究のため、実験の過程で死亡、及び実験終了まで生存した
全ての動物の解剖を行った。調査を行う過程で、体重の減少、行動と外観の変化
、及び動物の死亡は観察されなかった。解剖の結果、実験用及び対照実験用両方
のグループの動物の内部組織には顕微鏡的病状はなかった(表7)。
全ての動物の解剖を行った。調査を行う過程で、体重の減少、行動と外観の変化
、及び動物の死亡は観察されなかった。解剖の結果、実験用及び対照実験用両方
のグループの動物の内部組織には顕微鏡的病状はなかった(表7)。
【0059】
【表8】
【0060】 得られた結果は、経口または腹膜内投与する場合、濃度1500mg/kgの
ある種の出願される化合物はマウスに対する急性毒性を有さないことを証明して
いる。
ある種の出願される化合物はマウスに対する急性毒性を有さないことを証明して
いる。
【0061】 産業への応用可能性 出願される化合物の実際の合成の例1〜8と、表1〜3に示される科学物理的
分析は、最新の製剤産業によって開発された薬品による、出願される9つの化合
物全ての実験室内及び工業的合成の可能性と、従来の検査法によるそれらの正確
な同定を立証している。
分析は、最新の製剤産業によって開発された薬品による、出願される9つの化合
物全ての実験室内及び工業的合成の可能性と、従来の検査法によるそれらの正確
な同定を立証している。
【0062】 4つの提示された報告に示される、生物学的特性の判定に関する一連の実験は
、出願される化合物が、クラミジア、単純ヘルペスウイルスを含む様々な微生物
に関する生物学的活性と、さらにインターフェロン誘導活性を有することを示し
た。最後の項目はヘルペス、その他のウイルス性及びある種の腫瘍性疾病の治療
でそれらを使用する可能性を指摘している。
、出願される化合物が、クラミジア、単純ヘルペスウイルスを含む様々な微生物
に関する生物学的活性と、さらにインターフェロン誘導活性を有することを示し
た。最後の項目はヘルペス、その他のウイルス性及びある種の腫瘍性疾病の治療
でそれらを使用する可能性を指摘している。
【0063】 示された情報は、本発明によって提起された課題が達成され、高度の広範な生
物学的活性、特に免疫促進、抗クラミジア及び抗ウイルス活性を有する新しい種
類の複素環式化合物が合成されたことを証明している。
物学的活性、特に免疫促進、抗クラミジア及び抗ウイルス活性を有する新しい種
類の複素環式化合物が合成されたことを証明している。
【0064】 従って、我々の見解では、出願される薬品(新物質)は発明に要求される全て
の要求を満足しており、それらは新しく、非自明性で、産業への応用が可能であ
る。
の要求を満足しており、それらは新しく、非自明性で、産業への応用が可能であ
る。
【0065】
【表9】
【0066】
【表10】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 37/02 A61P 37/02 //(C07D 491/147 (C07D 491/147 239:28 239:28 309:32) 309:32) (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF ,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE, SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG ,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT ,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA, CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,F I,GB,GE,GH,HU,IL,IS,JP,KE ,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS, LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,M X,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE ,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT, UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZW
Claims (10)
- 【請求項1】 一般化学式 【化1】 の5H−ピラノ[2,3−d:6,5−d’]ジピリミジン誘導体であって、 R1 が、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲンのグループから選択され、 R2 が、ヒドロキシ基、アルコキシル基、ハロゲンのグループから選択され、 R3 が、水素、アリールのグループから選択され、 抗菌、抗ウイルス及び免疫調節作用を有する物質。
- 【請求項2】 R1 =R2 =OH、R3 =4−O2 NC6 H4 (I)である
ことを特徴とする、請求項1に記載の物質。 - 【請求項3】 R1 =R2 =Cl、R3 =C6 H5 (II)であることを特
徴とする、請求項1に記載の物質。 - 【請求項4】 R1 =R2 =OH、R3 =4−IC6 H4 (III)である
ことを特徴とする、請求項1に記載の物質。 - 【請求項5】 R1 =R2 =OH、R3 =H(IV)であることを特徴とす
る、請求項1に記載の物質。 - 【請求項6】 R1 =OH、R2 =OCH3 、R3 =4−O2 NC6 H4 (
V)であることを特徴とする、請求項1に記載の物質。 - 【請求項7】 R1 =R2 =OH、R3 =4−ClC6 H4 (VI)である
ことを特徴とする、請求項1に記載の物質。 - 【請求項8】 R1 =R2 =OH、R3 =4−BrC6 H4 (VII)であ
ることを特徴とする、請求項1に記載の物質。 - 【請求項9】 R1 =SH、R2 =OH、R3 =4−ClC6 H4 (VII
I)であることを特徴とする、請求項1に記載の物質。 - 【請求項10】 R1 =SH、R2 =OH、R3 =4−O2 NC6 H4 (I
X)であることを特徴とする、請求項1に記載の物質。
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