JP2001521914A - 皮膚病を治療するための方法及び組成物 - Google Patents

皮膚病を治療するための方法及び組成物

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JP2001521914A JP2000518896A JP2000518896A JP2001521914A JP 2001521914 A JP2001521914 A JP 2001521914A JP 2000518896 A JP2000518896 A JP 2000518896A JP 2000518896 A JP2000518896 A JP 2000518896A JP 2001521914 A JP2001521914 A JP 2001521914A
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cyanoacrylate
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リチャード・ジェイ・グレフ
コニー・シー・リー
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メドロジック・グローバル・コーポレーション
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Abstract

(57)【要約】 コルチコステロイドを含むシアノアクリラートエステル組成物が、皮膚病または皮膚炎に関連する皮膚病変に、上記病変を予防及び／または治療するために適用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、進行中の皮膚病（例えば皮膚炎、乾癬及び湿疹）を治療するための
方法及び組成物に向けられる。
【０００２】 特に、一つの特徴点として、本発明は、疾患を有する皮膚領域に対する重合可
能なシアノアクリラートエステルの局所的適用、及び引き続き該組成物の重合に
よって、進行中の皮膚病上に密着したポリマー状皮膜をin situで形成するため の方法に向けられる。密着したポリマー状皮膜は、疾患を有する皮膚領域に閉塞
層として機能する。好ましくは、重合可能なシアノアクリラートエステル組成物
は、治療上の有効量でポリマー状皮膜から放出されるコルチコステロイドを含む
。
【０００３】 別の特徴点として、本発明は、重合可能なシアノアクリラートエステル及び治
療上の有効量の少なくとも一つのコルチコステロイドを含むシアノアクリラート
エステル組成物に向けられる。任意に、これらの組成物は、ポリマー状皮膜の下
で微生物の感染を阻害するための殺菌剤をさらに含む。
【０００４】 以下の出版物、特許及び特許出願は、本明細書において上付きの数字として引
用される：
【参考文献】
【０００５】 上述の出版物、特許出願及び特許の全ては、各個々の出版物、特許出願または
特許が、完全に参考として含まれるように特別に且つ個々的に示されるのと同じ
範囲で、完全に参考としてここに含まれる。
【０００６】
【従来の技術】
皮膚病のような多くの哺乳動物皮膚疾患のための治療摂生は、疾患を有する皮
膚上へのコルチコステロイドの局所的な適用を含む。該コルチコステロイドは、
軟膏、クリーム、ローション、溶液等として典型的に製剤化され、皮膚への局所
的適用は、疾患状態が減少するまで一日あたり一回以上で実施される。
【０００７】 いくつかの皮膚病は、表皮の代謝回転の顕著に加速した速度によって特徴付け
られる。通常、皮膚の再生は、表皮層の角化細胞が再生し、分化し、皮膚表面に
押し出される制御された工程である。そこで、角化細胞は角化し、死にそして剥
がれていく。天然の再生工程は一般的に、約２８から３０日かかる。
【０００８】 天然の皮膚再生とは対照的に、乾癬は、表皮の過形成及び表皮の代謝回転の顕
著に加速した速度（角化細胞の過増殖）によって特徴付けされる慢性の疾患であ
る。病変は、特徴的に赤く、わずかに膨らんだ及びうろこ状であり、非常に好ま
しくないものであり得る。該病変は局在または広がるかもしれず、ヒリヒリ感及
びかゆみのような不快さを引き起こすかもしれない。
【０００９】 進行中の皮膚病を有する皮膚の領域に対するコルチコステロイドの局所的適用
は、減少した皮膚の炎症（減少した皮膚の赤色化）並びに減少した皮膚のかゆみ
を導く。炎症工程の減少によって、コルチコステロイドは治癒が生じることを許
容できる。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
言うまでもなく、いくつかの問題が上記治療摂生において生じている。第一に
、炎症を生じ刺激化された皮膚と衣服の直接的な物理的接触が、痛みを伴う摩擦
を引き起こし得る。第二に、コルチコステロイド組成物の適用後、衣服、水（洗
浄）等との処理された皮膚のいずれかの接触が、局所的に適用されたコルチコス
テロイドの少なくとも一部を除去し、それによって治療効果の減弱を引き起こす
。第三に、乾癬のような特定の皮膚疾患状態において、好ましい治療摂生は、長
期化した期間の皮膚の閉塞を含む。しかしながら閉塞は、特に疾患状態が腕また
は足に存在する場合、通常の活動を妨げる好ましくない包帯／ラップを導き得る
。さらに、包帯／ラップが患者に巻かれた場合、湯浴または他の水を使用する活
動は最も問題を生ずる。包帯が必要のない他の皮膚病の場合、局所的軟膏または
クリームは、洗い流され、または衣服で擦られ及び衣服を染め、一晩の使用の場
合には寝具で擦られ及び寝具を染めてしまう。
【００１１】 本発明は、一部として、疾患を有する皮膚に対するシアノアクリラートポリマ
ー状皮膜のin situでの形成が、上述の多くの従来技術の問題を解消するという 発見に向けられる。好ましくは、シアノアクリラート組成物は、従来の閉塞ラッ
プによっては達成されない増大した利点を付加的に提供するコルチコステロイド
をさらに含む。例えば、シアノアクリラートポリマーは、耐水性であり、患者に
湯浴、洗浄、水泳等を許容する疾患を有する皮膚上での閉塞を形成し、上記活動
が閉塞ラップで妨げられることを考慮しない。また別の利点は、商業的なラップ
で提供される寸法を改変する必要なく、適切に成形されたラップの形成である。
またさらに、本発明の方法及び組成物は、企図された閉塞部位の複数の輪郭に直
接的に成形されたラップを生ずる。いずれかの場合において、コルチコステロイ
ドは、皮膚に治療上の有効量のこの薬剤を輸送するために経時的に皮膜から放出
される。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、皮膚病変の表面に対する重合可能なシアノアクリラートエステル組
成物の適用による、皮膚病の治療及び／または上記疾患と一般的に関連する皮膚
病変の予防のための方法及び組成物に向けられる。本発明は、一部として、上記
皮膚病変に対する密着したポリマー状シアノアクリラート皮膜のin situでの形 成が、該病変の治癒を容易にする閉塞層を提供するという発見に基づく。さらに
、重合可能なシアノアクリラートエステル組成物内に治療上の有効量のコルチコ
ステロイドを取り込むことは、治癒を容易にするために、該病変及び周囲の皮膚
領域にコルチコステロイドを放出するポリマー状皮膜を生ずる。
【００１３】 従って、この方法の一つの特徴点として、本発明は、哺乳動物の皮膚表面上の
皮膚病を治療するための方法に向けられ、該方法は以下の工程を含む： （ａ）重合可能なシアノアクリラートエステル組成物を、皮膚病の局所的表面に
適用すること； （ｂ）皮膚病上に密着したポリマー状皮膜を形成するために、上記表面上にin s
ituでシアノアクリラートエステル組成物を重合すること。
【００１４】 好ましい実施態様として、シアノアクリラート組成物は、コルチコステロイド
及び／または殺菌剤をさらに含む。重合可能なシアノアクリラートエステル組成
物中のコルチコステロイドは、哺乳動物の皮膚上でin situで形成されて生じた ポリマー状皮膜内に取り込まれ、引き続き該皮膜からのこのコルチコステロイド
の放出は、皮膚病を薬で治療するように機能し、かゆみのような不快さを減少す
る一方で、皮膚の治癒を容易にする。殺菌剤は、治癒工程の間皮膚の微生物の感
染を阻害するように機能する。
【００１５】 好ましくは、本発明の方法によって治療される皮膚病と関連するいずれかの病
変は、真皮層を浸透しない。病変が、乾癬、皮膚炎、湿疹等の特徴を有する場合
、上記病変は、真皮層の下に典型的には広がらず、従ってこれらの病変内への重
合化シアノアクリラートエステルのいずれかの取り込みは一時的であろう。つま
り、上記取り込みは、皮膚の当該部分が天然の剥がれる工程の一部として剥がれ
る場合に終結するであろう。
【００１６】 ポリマー状シアノアクリラート皮膜は、形成の後１−４日間皮膚に維持され、
容易には擦り落とされないため、皮膚病は、現在の局所的ステロイド製剤より効
果的に治療される。包帯または外被がないと、これらの製剤は、ステロイドが皮
膚に吸収される前に、例えば衣服で擦り落とされ、かくして皮膚に対してコルチ
コステロイドをさらす時間は減少する。
【００１７】 従って、この組成物の一つの特徴点として、本発明は以下のものを含むシアノ
アクリラートエステル組成物に向けられる： （ａ）重合可能なシアノアクリラートエステル；及び （ｂ）治療上の有効量のコルチコステロイド。
【００１８】 好ましくは、重合可能なシアノアクリラートエステルは、モノマー形態で式Ｉ
によって表されるシアノアクリラートエステルの重合可能なモノマーまたは反応
性オリゴマーである：
【化５】 式中、Ｒは以下のものより成る群から選択される： １から１０の炭素原子のアルキル、 ２から１０の炭素原子のアルケニル、 ５から８の炭素原子のシクロアルキル基、 フェニル、 2-エトキシエチル、 3-メトキシブチル、 及び以下の式の置換基：
【化６】 式中、Ｒ’は以下のものより成る群から独立に選択される： ハロゲン及びメチル、 並びにＲ”は以下のものより成る群から選択される： １から６の炭素原子のアルキル、 ２から６の炭素原子のアルケニル、 ２から６の炭素原子のアルキニル、 ３から８の炭素原子のシクロアルキル、 ベンジル、メチルベンジル及びフェニルエチルより成る群から選択された
アラルキル、 フェニル、及び ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、１から４の炭素原子のアルキル、
及び１から４の炭素原子のアルコキシより成る群から選択された１から３の置換
基で置換されたフェニル。
【００１９】 より好ましくは、式Ｉのシアノアクリラートエステルにおいて、Ｒは２から１
０の炭素原子のアルキルであり、さらにより好ましくは４から８の炭素原子のア
ルキルである。さらにより好ましくは、Ｒはブチル、ペンチルまたはオクチルで
あり、最も好ましくはＲはn-ブチルである。
【００２０】 コルチコステロイド（例えばグルココルチコステロイド）は、哺乳動物の皮膚
上で局所的な抗炎症効果を提供し、重合可能なシアノアクリラートエステル組成
物と適合的であるように選択され、例えばそれは、該組成物の重合を阻害せず、
または該組成物の成熟前の重合を引き起こさず、むしろ該組成物が密着性で、耐
久性で、柔軟な皮膜を皮膚上で形成することを許容する。コルチコステロイドは
好ましくは、コルチゾン、デスオキシメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾ
ン、フッ素化誘導体等より成る群から選択される。好ましくは、コルチコステロ
イドは、該組成物の全重量に基づいて約０．１から約２５重量％の濃度、好まし
くは該組成物の全重量に基づいて約０．１から約１０重量％の濃度で、重合可能
なシアノアクリラートエステル組成物中で使用される。
【００２１】 任意に、この組成物はまた、該シアノアクリラートポリマー状皮膜の下の病変
の微生物感染を阻害するために、有効量の殺菌剤を含む。該殺菌剤はまた、それ
が重合可能なシアノアクリラートエステル組成物と適合的であるように選択され
る。
【００２２】 本発明の別の特徴点は、第一の容器に貯蔵された重合可能なシアノアクリラー
ト、及び第二の容器に貯蔵されたコルチコステロイドを含むパーツのキットであ
る。該キットはさらに、第一または第二の容器にアプリケーター手段を含む。該
キットは、別個の容器中にＰＶＰ−ヨウ素を任意に含む。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明は、哺乳動物における皮膚病による皮膚病変を治療及び／または予防す
るための方法及び組成物に関する。しかしながら、本発明を詳細に説明する前に
、以下の用語を初めに定義しておく：
【００２４】 用語、「シアノアクリラートエステル組成物」または「シアノアクリラート組
成物」は、好ましくはモノマー形態において、上述の式Ｉによって表される化合
物である重合可能なシアノアクリラートエステルモノマー及び／またはオリゴマ
ーを含む重合可能な製剤を指す。
【００２５】 より好ましくは、式Ｉにおいて、Ｒは、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル 、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、n-ヘキシ
ル、イソ-ヘキシル、2-エチルヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、ノニル、及 びデシルを例として含む、２から１０の炭素原子のアルキル基である。より好ま
しくは、Ｒはブチル、ペンチルまたはオクチルであり、最も好ましくは、Ｒはn-
ブチルである。上記化合物の混合物もまた使用できる。
【００２６】 重合可能なシアノアクリラートエステルは、本分野で周知であり、例えば米国
特許第3,527,224号；第3,591,676号；第3,667,472号；第3,995,641号；第4,035,
334号；及び第4,650,826号3-8に記載され、それぞれの開示は、完全に参考とし てここに取り込まれる。
【００２７】 本発明の使用のために特に好ましいシアノアクリラートエステルは、n-ブチル
-2-シアノアクリラートである。
【００２８】 ここに記載された重合可能なシアノアクリラートエステル組成物は、水蒸気ま
たは組織タンパク質の存在下で迅速に重合し、n-ブチル-シアノアクリラートは 、組織毒性または細胞毒性を引き起こさずに、ヒトの皮膚組織に結合する。
【００２９】 上記重合可能なシアノアクリラートエステルは、場合によりプレポリマーとし
てここで称され、上記エステルを含む組成物は、場合によりプレポリマー組成物
としてここで称される。
【００３０】 用語、「皮膚病」は、皮膚疾患の徴候を減少するコルチコステロイドでの治療
になじみやすいいずれかの局所的な皮膚疾患を指す。異なる皮膚病の例は、乾癬
、皮膚炎、湿疹等のような皮膚疾患、並びにウルシ、アメリカツタウルシ等に見
出されるようなアルキルカテコールとの接触から生じる皮膚刺激を含む。「皮膚
疾患を有する皮膚」とは、進行中の皮膚病を有する皮膚を指す。
【００３１】 上述のことに関して、乾癬は、表皮の過形成及び表皮代謝回転の顕著に加速し
た速度（角化細胞の過増殖）によって特徴付けられる慢性の疾患である。病変は
、特徴的に赤みを帯び、わずかに膨らみ、鱗状である。乾癬は通常マイナーな疾
患であるが、広まった形態及び全身での出現もまた生じる。乾癬の病変は、白色
または銀色の鱗状に覆われた分離または融合した紅斑性のプラーク及び丘疹であ
り、肘及び膝のような伸筋表面、及び背中及び頭皮で特徴的に見出される。該病
変は、局在しまたは広がり、ヒリヒリ感及びかゆみのような不快さを引き起こし
得る。
【００３２】 皮膚炎は、皮膚の炎症にとりわけ関連する。皮膚炎の例は、アトピー性皮膚炎
としても周知である湿疹である。湿疹は、水疱発生、湿潤物、水の噴出並びに鱗
状及びかさぶたの形成を有する、非常に様々な特徴の病変によって特徴付けされ
る炎症性皮膚疾患である。該疾患は、局所的なかゆみ及びヒリヒリ感によっても
特徴付けられる。
【００３３】 本発明の方法で治療され得る皮膚病または皮膚炎の他の例は、接触皮膚炎、湿
疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎及び扁平苔癬である。
【００３４】 用語、「生適合的可塑剤」は、シアノアクリラートエステル組成物中で溶解ま
たは分散し、皮膚表面で生じたポリマー状皮膜のコーティングの柔軟性を増大し
、使用される量で、ひどい皮膚刺激を緩和することの欠如によって測定されるよ
うに皮膚に適合的であるいずれかの物質を指す。適切な可塑剤は、本分野で周知
であり、米国特許第2,784,127号及び第4,444,933号に記載されたものを含み、こ
れら両者の開示は、完全に参考としてここに含まれる。特異的な可塑剤は、クエ
ン酸アセチルトリ-n-ブチル（２０重量％以下）、クエン酸アセチルトリヘキシ ル（２０重量％以下）、フタル酸ブチルベンジル、フタル酸ジブチル、フタル酸
ジオクチル、クエン酸n-ブチリルトリ-n-ヘキシル、二安息香酸ジエチレングリ コール（２０重量％以下）等を例として含む。使用される特定の生適合的可塑剤
は、必須ではなく、好ましい可塑剤は、フタル酸ジオクチル、及びクエン酸Ｃ2 −Ｃ4-アシルトリ-n-アルキル（Ｃ1−Ｃ6）を含む。
【００３５】 用語、「重合阻害剤」は、シアノアートエステル組成物中で溶解または分散し
、使用される量において、該組成物の成熟前の重合を阻害し、皮膚に適合的であ
るいずれかの物質を指す。適切な重合開始剤は、本分野で周知であり、4-メトキ
シフェノール（いずれかの殺菌剤の不存在下で組成物の全重量に基づいて５０か
ら５００ｐｐｍ）及び二酸化硫黄（いずれかの殺菌剤の不存在下で組成物の全重
量に基づいて５０から５００ｐｐｍ）を含む。他の好ましい重合阻害剤は、単独
でまたは4-メトキシフェノール及び／またはＳＯ2と組み合わされて使用され得 る、氷冷酢酸、フリーラジカル阻害剤（例えばヒドロキノン）等を含む。
【００３６】 用語、「殺菌剤」は、微生物（即ち細菌、真菌、酵母及びウイルス）を破壊し
、それによってその増殖及び病原性機能を妨げる薬剤を指す。好ましくは殺菌剤
は、生適合的ポリマーとのヨウ素分子の錯体であり、より好ましくは殺菌剤は、
ヨウ素と錯体形成したポリビニルピロリドンポリマーである。
【００３７】 組成物 重合可能なシアノアクリラートエステルを含むシアノアクリラートエステル組
成物は、均質になるまで適切な構成成分を混合する簡便な方法によって調製され
る。
【００３８】 これらの組成物の特異的な粘度は、一部として、該組成物の企図された適用に
依存する。例えば比較的低い粘度は、適用が大きい表面領域になされる場合にし
ばしば好ましい。この嗜好性は、その形態がより低い粘性であり、従って薄い層
のより容易な大きい表面領域の適用を許容するであろうという事実から生じる。
対照的に、適用が皮膚の特異的な部位（例えば肘表面）になされる場合、チキソ
トロピー物質を含むものを含む、より高い粘性の組成物が、企図していない部位
に該物質が「流れる」ことを防ぐために好ましい。
【００３９】 従って、これらの組成物は、２０℃で約２から５０，０００センチポアズまで
の粘度を有する。好ましくは、より小さい粘性の組成物は、２０℃で約２から１
，５００センチポアズの粘度を有する。より好ましくは、シアノアクリラート接
着物は、ほぼ完全にモノマー状形態であり、該組成物は２０℃で約５から約５０
０センチポアズの粘度を有する。
【００４０】 該組成物の粘度を増大するいずれかの生適合的物質である増粘剤が、該組成物
の粘度を増大するために任意に使用される。適切な増粘剤は、ポリメチルメタク
リラート（ＰＭＭＡ）または該組成物中で溶解または分散する他の予備形成され
たポリマー、ヒュームドシリカ等のような懸濁剤を例として含み、ＰＭＭＡが好
ましい。ヒュームドシリカは、２０℃で約１，５００から５０，０００までの粘
度を有する局所的適用のためのゲルを生産するのに特に有用である。ここに記載
された組成物のための適切な増粘剤はまた、米国特許第3,654,239号9及び第4,03
8,345号10に開示されたアルキルシアノアクリラートの部分的ポリマーを含み、 両者の特許は、完全に参考としてここに含まれる。
【００４１】 もし増粘剤が該組成物に溶解または分散し、ひどい皮膚刺激の緩和の欠如によ
って測定されるように皮膚と適合的であるならば、生適合的であると解される。
【００４２】 好ましい実施態様として、シアノアクリラートエステル組成物は、治療上の有
効量のコルチコステロイドをさらに含む。次いでコルチコステロイドは、哺乳動
物の皮膚上にin situで形成された生じたポリマー上皮膜から放出され、皮膚病 を薬で治療するように機能し、かゆみのような不快さを減少し、一方で皮膚の治
癒を容易にする。特に好ましい実施態様として、シアノアクリラート組成物は、
該組成物の全重量に基づいて溶液、エマルションまたは懸濁液として約０．1か ら約２５重量％のコルチコステロイドを好ましくは含む。
【００４３】 該組成物におけるコルチコステロイドの使用は、該ステロイドがポリマー状皮
膜から放出され、それによって皮膜の下の炎症を減少し、並びに皮膚の治癒を容
易にすることを許容する。該皮膜は、形成の後１−４日間皮膚上で維持されるた
め、ステロイドの持続放出がより頻繁な間隔で該ステロイドを再適用する必要な
く達成される。
【００４４】 別の好ましい実施態様として、シアノアクリラートエステル組成物は、治癒工
程の間皮膚の微生物の感染を阻害するように機能する殺菌作用上の有効量の殺菌
剤をさらに含む。好ましくはシアノアクリラートエステル組成物は、該組成物の
全重量に基づいて溶液または懸濁液として、約１から４０まで、より好ましくは
５から３０重量％の適合的な殺菌剤を含む。適合的な殺菌剤は、シアノアクリラ
ートエステル組成物において溶解または懸濁可能なものであり、哺乳動物の皮膚
に適用された場合、成熟前の重合を引き起こさず、またはシアノアクリラートエ
ステル組成物の重合を妨げず、患者の皮膚との生適合性を含む企図された使用で
適合的なものである。
【００４５】 特に好ましい実施態様として、適合的殺菌剤は、生適合的ポリマーとのヨウ素
分子の錯体を含む。上記錯体は本分野で周知であり、生じた錯体は典型的に利用
可能なヨウ素及びヨウ化物アニオンの両者を典型的に含む。これらの錯体は、哺
乳動物の皮膚と接触した際、殺菌性のヨウ素の供給を提供する。何れの場合でも
、上記錯体は、ここでの開始物質としてのみ使用され、それらによって本発明の
一部を形成するものではない。適切な生適合的ポリマーは、ヨウ素と錯体形成さ
れた場合、BASF, Mt.Olive, New Jersey, USAから入手可能なポビドンヨードの 一般名で称されるポリビニルピロリドンポリマーを、例としてのみ含む。 ポビ ドンヨードが、シアノアクリラートエステル組成物において使用される場合、そ
れは好ましくは、該組成物の全重量に基づいてシアノアクリラートエステル組成
物に対して約５から約４０重量％であり、より好ましくは約１０から２５重量％
が加えられる。
【００４６】 例えばポビドンヨードを含むシアノアクリラート組成物は、Greff等, 米国特 許第5,684,042号11に記載され、その特許は完全に参考としてここに含まれる。
【００４７】 他の適切な殺菌剤は、ビニルピロリドンとビニルアセテートのコポリマー、ビ
ニルピロリドンとポリイソシアネートで架橋されたビニルアセテートのコポリマ
ー、ビニルピロリドンとビニル官能基のコポリマー、ピロリドンのポリマー等で
の、ヨウ素分子の錯体を含む。しかしながら好ましくは、ヨウ素含有ポリマーは
、数多くの供給源から商業的に入手可能なポビドンヨードである。
【００４８】 該組成物における適合的殺菌剤の使用は、該薬剤がポリマー状皮膜から放出さ
れ、それによって皮膜の下の微生物の増殖を減少することを許容する。繰り返す
と、該皮膜は形成後１−４日間皮膚に維持されるため、皮膜の下の微生物の増殖
を阻害する殺菌剤の持続放出が存在する。
【００４９】 コルチコステロイド及び殺菌剤は、シアノアクリラートエステル組成物中で共
にまたは別個に使用され得る。
【００５０】 さらに、シアノアクリラート接着性組成物は、好ましくは生適合的可塑剤を含
み、上記可塑剤は、いずれかの殺菌剤の不存在下で該組成物の全重量に基づいて
約１０から３０重量％、より好ましくは約１８から２５重量％で、該組成物中に
好ましくは含まれる。
【００５１】 さらに、ここに記載されたシアノアクリラートエステル組成物は、該組成物の
成熟前の重合を阻害するのに有効量で重合阻害剤を好ましくは含む。一つの実施
態様として、該阻害剤は二酸化硫黄であり、それはいずれかの殺菌剤の不存在下
で該組成物の全重量に基づいて約５０から１０００ｐｐｍ、好ましくは１００か
ら５００ｐｐｍで使用される。別の実施態様として、該阻害剤は4-メトキシフェ
ノールであり、それはいずれかの殺菌剤の不存在下で約５０から１０００ｐｐｍ
、好ましくは１００から５００ｐｐｍで使用される。特に好ましい実施態様とし
て、シアノアクリラート組成物がポビドンヨードを含む場合、この阻害剤は4-メ
トキシフェノールであり、それはいずれかの殺菌剤の不存在下で該組成物の全重
量に基づいて約５０から５００ｐｐｍで使用される。
【００５２】 重合可能なシアノアクリラートエステル組成物は、着色剤、香料、ゴム調節剤
、調節剤等のような一つ以上のさらなる添加剤をさらに含むことができる。実際
に、これらの任意に添加剤のそれぞれは、シアノアクリラートエステル組成物及
び生じたポリマーと混和でき且つ適合的であるべきである。適合的な添加剤は、
ここに記載の方法でシアノアクリラートの使用を妨げないものである。
【００５３】 一般的に、着色剤は、皮膚に形成されたポリマー層が、不連続且つ識別可能な
着色を含むように加えられる。いくつかの場合において、着色剤は、皮膚に対す
るポリマー状皮膜をマスクし、それによって皮膚上の上記皮膜の配置に対する患
者の感受性を最小化するために使用できる。香料は、該製剤に好ましい香りを提
供するために加えられる。ゴム調節剤は、生じたポリマー層の柔軟性をさらに増
大するために加えられる。該組成物中で使用されるこれらの任意の添加剤のそれ
ぞれの量は、所望の効果を達成するために必要な量である。
【００５４】 本発明の実施において有用な好ましいシアノアクリラートエステル組成物は、
Greff等, 米国特許第5,480,935号12にも開示され、この特許は完全に参考として
ここに含まれる。
【００５５】 別の実施態様として、シアノアクリラート組成物は、第一の容器に貯蔵された
重合可能なシアノアクリラート、及び第二の容器に貯蔵されたコルチコステロイ
ドを含む、パーツのキットにおいて提供される。適切な時点で、内容物を上述の
組成物を形成するために共に混合できる。好ましくは、第一または第二の容器は
、構成成分の混合に際して該組成物が哺乳動物の皮膚に適用できるように、アプ
リケーター手段を含む。別法として、別個のアプリケーター手段が、キットにお
いて使用できる。またさらに好ましい実施態様として、パーツのキットは、別個
の容器に貯蔵され、上述の他の構成成分と組み合わせることが可能なＰＶＰ−ヨ
ウ素を含む。該容器は、個々の容器、または別個の区画に容器を分離する境を有
する単一の容器であり得る。
【００５６】 方法 本発明の方法は、進行中の皮膚病を有する皮膚表面にシアノアクリラートポリ
マー状皮膜のin situの形成を含む。該皮膜は、皮膚表面を閉塞し、それによっ て物理的接触、刺激を減少し、それによって皮膚病の治癒を容易にする。さらに
、皮膜中にコルチコステロイドを含むため、皮膚に対する刺激を減少する。
【００５７】 適用プロトコールは、進行中の皮膚病を有する皮膚表面に対するシアノアクリ
ラートポリマー状皮膜のin situでの形成の前に、好ましくは石鹸溶液での皮膚 の洗浄を典型的に含む皮膚の調製を好ましくは含む。皮膚は好ましくは乾燥され
、次いで接着性ポリマー状皮膜が、皮膚表面にシアノアクリラートエステル組成
物を適用することによって皮膚に形成される。上述のように、この組成物は、重
合可能なシアノアクリラートモノマー及び／または反応性オリゴマー、コルチコ
ステロイド、任意に殺菌剤を含み、該組成物は、皮膚表面の水分、組織タンパク
質等との接触の際に、シアノアクリラートポリマー状皮膜を形成するためにin s
ituで重合する。
【００５８】 重合は、環境皮膚温度で生じ、その一方で重合の進行を許容する適切な条件の
下で皮膚表面で維持される。一般的に、重合に必要とされる時間の特定の長さは
、適用される組成物の量、皮膚の温度、皮膚の水分含有量、組成物が適用される
皮膚の表面領域等のような因子に依存して変化するであろう。しかしながら好ま
しい実施態様として、重合は一般的に、皮膚が環境条件で維持された場合約１０
から約６０秒の間で完成する。この期間の間、患者は、シアノアクリラートエス
テルがポリマー状皮膜を重合し形成することを許容する位置で維持され、その一
方でシアノアクリラートエステルを除去する、または非所望の結合を形成する患
者の挙動を最小化する。
【００５９】 十分な量のシアノアクリラートエステル組成物が、シアノアクリラートポリマ
ーの層で皮膚領域を覆う（即ちコートする）ために使用される。もし必要であれ
ば、過剰のシアノアクリラートモノマーは、重合の前または重合の後に布または
ティッシュペーパーで皮膚から除去され、企図しない部位で形成されたいずれか
のポリマーがアセトン（マニキュア除去剤）で除去できる。
【００６０】 重合の後、生じたポリマー状皮膜は、皮膚に強力に接着し、柔軟で耐水性であ
り、それによって皮膚に対する閉塞層を形成する。上記強力な接着は、皮膜が患
者の皮膚から分離する可能性を効率的に排除する。しかしながら、上記強力な接
着にも関わらず、該ポリマー状皮膜は、約１−４日間のみ皮膚に接着し、その後
剥がれ落ちるであろう。これは、シアノアクリラートポリマーが、剥がれ落ち、
下層の細胞で置換される連続的な工程にある表皮層の最上部にのみ接着するため
に生ずる。従って、もし皮膚に対するポリマー状皮膜の維持、並びにコルチコス
テロイド及び任意に殺菌剤での継続した治療が望まれるのであれば、さらなるシ
アノアクリラートエステル組成物が、皮膚に適用できる。
【００６１】 ポリマー状皮膜は、進行中の皮膚病を有する皮膚表面に非破壊的な方法で維持
されるべきである。これは、皮膚上でのシアノアクリラート組成物の注意深い適
用によって確保できる。さらに、該組成物中の可塑剤の使用は、非破壊的な方法
でポリマー状皮膜を維持することを容易にし、皮膜のひび割れを阻害するであろ
う。
【００６２】 一つの好ましい実施態様として、初めのポリマー状皮膜の形成の後、シアノア
クリラートエステル組成物の第二の、好ましくはより薄いコーティングがそこに
適用される。皮膚表面領域に対する非破壊的なコーティングを維持するために必
要とされるシアノアクリラートエステル組成物のさらなる量が適用できる。
【００６３】 適用は、ポリマー状皮膜が約１ミリメーター以下の薄さを有する条件で実施さ
れ、より好ましくはポリマー状皮膜は、約２から約５００ミクロン、さらにより
好ましくは約２０から約１００ミクロンの薄さを有する。もし、より薄いポリマ
ー状皮膜が所望されるのであれば、ポリマー状皮膜は、約２から約５０ミクロン
、好ましくは１０から４０ミクロンの薄さを有するべきである。一滴のシアノア
クリラートエステル組成物は、約５ｃｍ2から約２５ｃｍ2の領域をカバーできる
。上記薄さを得るために皮膚に単位領域に適用されるシアノアクリラートエステ
ル組成物の量は、当業者に周知である。
【００６４】 重合の後、シアノアクリラートエステル皮膜は、生物学的に静的な特性を有す
る13。一つの特に好ましい実施態様として、シアノアクリラートエステル組成物
は、該組成物に殺菌特性を与えるために適合的な殺菌剤をさらに含む。
【００６５】 皮膚表面領域上に形成されたポリマー状皮膜のサイズ及び薄さは、単一の投与
製品に包装されたシアノアクリラートエステル組成物の量及び粘度によって、ま
たは皮膚表面の単位領域に適用される物質の量を決定する複数使用ディスペンサ
ーの使用によって、容易に制御できる。この点において、Otake, 米国特許第4,9
58,748号に記載されたディスペンサーは、完全に参考として含まれ、制御された
滴量の方法でシアノアクリラート接着組成物を分散するディスペンサーの一つの
例である。シアノアクリラート接着物の制御された分散のための他の方法は、ス
プレーアプリケーター、ブラシ、布巾、スワブまたは固体パドルアプリケーター
、シアノアクリラートエステル組成物等の繰り返す且つ断続的な使用のためのア
プリケーターを例として含む。
【００６６】 アプリケーターにおいて、シアノアクリラートエステル組成物は、環境条件で
貯蔵される。シアノアクリラートエステル組成物は、滅菌溶液として提供され、
または必要に応じて滅菌される。
【００６７】 シアノアクリラートポリマー状皮膜は耐水性であるため、ポリマー状皮膜が、
進行中の皮膚病を有する皮膚領域を保護している間、水にさらすことを含む湯浴
または水に浸かること及び他の活動を患者が妨げられることはない。
【００６８】 以下の実施例は、本発明の特定の実施態様を説明するが、何れの方法でも請求
項の範囲を制限することを意味しない。
【００６９】
【実施例】
実施例１ この実施例は、シアノアクリラートエステル組成物におけるコルチコステロイ
ド薬剤の適合性を説明する。特に、該組成物は、コルチコステロイドの不存在下
で１００ｐｐｍの二酸化硫黄及び２０重量％のフタル酸ジオクチルを含むモノマ
ー状n-ブチルシアノアクリラートを使用した。該組成物の全重量に基づき５重量
％のヒドロコルチゾン(Aldrich)をそこに加え、生じた組成物の特性を評価した 。
【００７０】 評価は、コルチコステロイドが組成物中で溶解または懸濁できるかどうか；生
じた組成物が皮膚との接触で硬化するかどうか；硬化物が皮膚上にin situでポ リマー状皮膜を提供するかどうか；ポリマー状皮膜が柔軟性で耐久性であるかど
うかを評価することを含んだ。溶解性及び懸濁性は、従来のスタンダードによっ
て測定した（視覚的観察）。生じた組成物の皮膚に対する適用の際のin situで 硬化する能力は、男性ヒト患者の上腕部にシアノアクリラートエステル組成物を
適用し、重合が進行するかどうか、及びもし進行するのであれば、重合のために
必要とする時間を測定することによって測定された。皮膚上での皮膜形成能力は
、視覚的観察によって評価された。耐久性は、皮膜が少なくとも２４時間皮膚表
面で維持されるかどうかを測定することによって評価され、柔軟性は、少なくと
も２４時間ひび割れまたは剥がれ落ちることなく皮膚上に維持される皮膜の能力
によって測定された。この評価の結果は、以下の表１に要約される：
【表１】
【００７１】 上述の組成物は、室温で少なくとも２時間の間成熟前の重合を引き起こさなか
った。
【００７２】 この実施例の結果は、ヒドロコルチゾンがシアノアクリラートエステルと適合
的であることを説明する。
【００７３】 実施例２ この実施例は、ヒドロコルチゾンを含むシアノアクリラートエステル組成物が
、乾癬から生じる皮膚病変を治療するために使用され得る方法を説明する。この
実施例において、シアノアクリラートエステル組成物は、上述の実施例１に記載
されたものと同様である。
【００７４】 最初に、男性ヒト患者の上腕部に位置する６センチメートル四方の領域と測定
された乾癬病変を、石鹸で洗浄し、次いで乾燥する。上述の実施例１のシアノア
クリラートエステル組成物の一滴を塗布し、病変に指先で広げる。約３０秒間、
組成物を重合させ、固体で密着したポリマー状皮膜が病変を閉塞するように病変
上に形成される。ポリマー状皮膜の形成の後、刺激または皮膜の擦りがないよう
に、患者に上腕部を洗浄させまたは例えば衣服で上腕部を覆う。
【００７５】 実施例３ シアノアクリラートエステル組成物は、上述の実施例１のように調製されるが
、さらに殺菌剤としてＰＶＰ−Ｉ2の１０重量％を含む。女性ヒト患者の背中に 位置する５センチメートル四方の領域と測定された乾癬病変を、石鹸で洗浄し、
次いで乾燥する。このシアノアクリラートエステル組成物の一滴を塗布し、該病
変に指で広げる。約６０秒間、該組成物を重合させ、固体で密着したポリマー状
皮膜が病変を閉塞するように病変上に形成される。さらに、病変を薬で治癒する
ヒドロコルチゾン及びヨウ素の両者の皮膜からの持続放出が存在する。ポリマー
状皮膜の形成後、患者を刺激または皮膜の擦りがないように、洗浄させまたは例
えば衣服で背中を覆う。
【００７６】 上述の記載から、該組成物及び方法における各種の修正及び変化が、当業者に
生ずるであろう。添付された請求項の範囲に存する全ての上記修正は、ここに含
まれると企図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 コニー・シー・リー アメリカ合衆国・マサチューセッツ・ 01532・ノースボロー・ウェッソン・テラ ス・44 Ｆターム(参考） 4C086 DA10 FA03 MA03 MA05 MA09 MA63 NA11 NA14 ZA89 ZC61

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物の皮膚表面の皮膚病を治療する方法であって、 （ａ）皮膚病の局所的表面に重合可能なシアノアクリラートエステル組成物を適
    用すること； （ｂ）皮膚病上に密着したポリマー状皮膜を形成するために、上記表面でシアノ
    アクリラートエステル組成物をin situで重合すること を含む方法。
  2. 【請求項２】 重合可能なシアノアクリラートエステルが、モノマー形態に
    おいて、以下の式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒは以下のものより成る群から選択される： １から１０の炭素原子のアルキル、 ２から１０の炭素原子のアルケニル、 ５から８の炭素原子のシクロアルキル基、 フェニル、 2-エトキシエチル、 3-メトキシブチル、 及び以下の式の置換基： 【化２】 式中、Ｒ’は以下のものより成る群から独立に選択される： ハロゲン及びメチル、 並びにＲ”は以下のものより成る群から選択される： １から６の炭素原子のアルキル、 ２から６の炭素原子のアルケニル、 ２から６の炭素原子のアルキニル、 ３から８の炭素原子のシクロアルキル、 ベンジル、メチルベンジル及びフェニルエチルより成る群から選択された
    アラルキル、 フェニル、及び ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、１から４の炭素原子のアルキル、
    及び１から４の炭素原子のアルコキシより成る群から選択された１から３の置換
    基で置換されたフェニル］ によって表されるシアノアクリラートエステルの重合可能なモノマーまたは反応
    性オリゴマーである、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒが４から１０の炭素原子のアルキルである、請求項２記載
    の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒが４から８の炭素原子のアルキルである、請求項３記載の
    方法。
  5. 【請求項５】 Ｒがブチル、ペンチル、オクチルまたはデシルより成る群か
    ら選択される、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｒがn-ブチルである、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 上記シアノアクリラートエステル組成物が、コルチコステロ
    イドをさらに含む、請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 上記コルチコステロイドが、コルチゾン、デスオキシメタゾ
    ン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、及びフッ素化誘導体より成る群から選択
    される、請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 上記シアノアクリラートエステル組成物が、殺菌剤をさらに
    含む、請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 殺菌剤がＰＶＰ−Ｉ2である、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 上記シアノアクリラートエステル組成物が、殺菌剤をさら
    に含む、請求項７記載の方法。
  12. 【請求項１２】 殺菌剤がＰＶＰ−Ｉ2である、請求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 上記シアノアクリラートエステル組成物が、生適合的可塑
    剤をさらに含む、請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 上記生適合的可塑剤が、フタル酸ジオクチルまたはクエン
    酸Ｃ2−Ｃ4アシルトリ-n-アルキル（Ｃ1−Ｃ6）である、請求項１３記載の方法 。
  15. 【請求項１５】 上記シアノアクリラートエステル組成物が、重合阻害剤を
    さらに含む、請求項１記載の方法。
  16. 【請求項１６】 上記重合阻害剤がＳＯ2である、請求項１２記載の方法。
  17. 【請求項１７】 上記哺乳動物の皮膚表面の皮膚病が、乾癬、皮膚炎、湿疹
    、及びアルキルカテコールによる局所的皮膚刺激である、請求項１記載の方法。
  18. 【請求項１８】 （ａ）重合可能なシアノアクリラートエステル；及び （ｂ）治療上の有効量のコルチコステロイド を含むシアノアクリラートエステル組成物。
  19. 【請求項１９】 重合可能なシアノアクリラートエステルが、モノマー形態
    において、以下の式Ｉ： 【化３】 ［式中、Ｒは以下のものより成る群から選択される： １から１０の炭素原子のアルキル、 ２から１０の炭素原子のアルケニル、 ５から８の炭素原子のシクロアルキル基、 フェニル、 2-エトキシエチル、 3-メトキシブチル、 及び以下の式の置換基： 【化４】 式中、Ｒ’は以下のものより成る群から独立に選択される： ハロゲン及びメチル、 並びにＲ”は以下のものより成る群から選択される： １から６の炭素原子のアルキル、 ２から６の炭素原子のアルケニル、 ２から６の炭素原子のアルキニル、 ３から８の炭素原子のシクロアルキル、 ベンジル、メチルベンジル及びフェニルエチルより成る群から選択された
    アラルキル、 フェニル、及び ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、１から４の炭素原子のアルキル、
    及び１から４の炭素原子のアルコキシより成る群から選択された１から３の置換
    基で置換されたフェニル］ によって表されるシアノアクリラートエステルの重合可能なモノマーまたは反応
    性オリゴマーである、請求項１８記載のシアノアクリラートエステル組成物。
  20. 【請求項２０】 Ｒが４から１０の炭素原子のアルキルである、請求項１９
    記載のシアノアクリラートエステル組成物。
  21. 【請求項２１】 Ｒが４から８の炭素原子のアルキルである、請求項２０記
    載のシアノアクリラートエステル組成物。
  22. 【請求項２２】 Ｒがブチル、ペンチル、オクチルまたはデシルより成る群
    から選択される、請求項２１記載のシアノアクリラートエステル組成物。
  23. 【請求項２３】 Ｒがn-ブチルである、請求項２２記載のシアノアクリラー
    トエステル組成物。
  24. 【請求項２４】 上記コルチコステロイドが、コルチゾン、デスオキシメタ
    ゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、及びフッ素化誘導体より成る群から選
    択される、請求項１８記載のシアノアクリラートエステル組成物。
  25. 【請求項２５】 上記シアノアクリラートエステル組成物が、殺菌剤をさら
    に含む、請求項１８記載のシアノアクリラートエステル組成物。
  26. 【請求項２６】 殺菌剤がＰＶＰ−Ｉ2である、請求項２５記載のシアノア クリラートエステル組成物。
  27. 【請求項２７】 上記シアノアクリラートエステル組成物が、殺菌剤をさら
    に含む、請求項１８記載のシアノアクリラートエステル組成物。
  28. 【請求項２８】 殺菌剤がＰＶＰ−Ｉ2である、請求項２７記載のシアノア クリラートエステル組成物。
  29. 【請求項２９】 上記シアノアクリラートエステル組成物が、生適合的可塑
    剤をさらに含む、請求項１８記載のシアノアクリラートエステル組成物。
  30. 【請求項３０】 上記生適合的可塑剤が、フタル酸ジオクチルまたはクエン
    酸Ｃ2−Ｃ4アシルトリ-n-アルキル（Ｃ1−Ｃ6）である、請求項２９記載のシア ノアクリラートエステル組成物。
  31. 【請求項３１】 上記シアノアクリラートエステル組成物が、重合阻害剤を
    さらに含む、請求項１８記載のシアノアクリラートエステル組成物。
  32. 【請求項３２】 上記重合阻害剤がＳＯ2である、請求項３１記載のシアノ アクリラートエステル組成物。
  33. 【請求項３３】 第一の容器に貯蔵された重合可能なシアノアクリラート、
    及び第二の容器に貯蔵されたコルチコステロイドを含むパーツのキット。
  34. 【請求項３４】 第一または第二の容器にアプリケーター手段をさらに含む
    、請求項３３記載のキット。
  35. 【請求項３５】 別個の容器にＰＶＰ−ヨウ素をさらに含む、請求項３３記
    載のキット。
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