JP2001521010A - 特異な粒度分布を有するカラギーナンと水溶性薬物の複合体および比較制御放出医薬組成物 - Google Patents
特異な粒度分布を有するカラギーナンと水溶性薬物の複合体および比較制御放出医薬組成物Info
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
平均粒径が10−100μmの粉剤形であるカラギーナンと水溶性薬物の複合体。その複合体は基剤としての水溶性薬物を1.5−5mmol/g−カラギーナンの範囲で包含する。その複合体およびそれを含む比較制御放出医薬組成物の製造方法。
Description
【0001】 (発明の属する技術分野) 本発明は、その粉剤が特異な粒度分布を有する粉剤形の、水溶性薬物とカラギ
ーナンとの複合体、その複合体の製造方法および前記複合体を包含する制御放出
医薬組成物に関する。
ーナンとの複合体、その複合体の製造方法および前記複合体を包含する制御放出
医薬組成物に関する。
【0002】 (従来の技術) 薬物を持続的に放出させるための最も簡便で安価な方法の一つに、その薬物と
極めてゲル化しやすい一つまたはこれを上回る数の高分子を含む錠剤の使用があ
る。しかしながら、極めて溶けやすい薬物の場合には、その放出速度は溶解初期
においてより高く、拡散経路が拡大するにつれて減少する。特に高投薬量で投与
する薬物の場合には、その特性により血漿レベルでの強い変動が生じる。
極めてゲル化しやすい一つまたはこれを上回る数の高分子を含む錠剤の使用があ
る。しかしながら、極めて溶けやすい薬物の場合には、その放出速度は溶解初期
においてより高く、拡散経路が拡大するにつれて減少する。特に高投薬量で投与
する薬物の場合には、その特性により血漿レベルでの強い変動が生じる。
【0003】 イオン交換体を基剤とする固形経口投薬の形が文献に記載されている。これま
でイオン化する特性基を有したイオン交換樹脂および親水性高分子が使用されて
きた。慣用されてきた薬物の大半が性質的に塩基性であり、高分子の酸性基(カ
ルボキシル基またはスルホン基)と相互作用する。そのスルホン高分子はより強
い酸であり、媒体のpHにかかわりなく、その薬物と相互作用しやすい。いずれ
の場合も、その薬物と高分子との間のイオン相互作用により、結果として、その
薬物の放出プロフィールが変化する。特に、薬物によっては、その複合体が析出
することがある。
でイオン化する特性基を有したイオン交換樹脂および親水性高分子が使用されて
きた。慣用されてきた薬物の大半が性質的に塩基性であり、高分子の酸性基(カ
ルボキシル基またはスルホン基)と相互作用する。そのスルホン高分子はより強
い酸であり、媒体のpHにかかわりなく、その薬物と相互作用しやすい。いずれ
の場合も、その薬物と高分子との間のイオン相互作用により、結果として、その
薬物の放出プロフィールが変化する。特に、薬物によっては、その複合体が析出
することがある。
【0004】 非経口的投与(筋肉内投与)における持続的放出のために、薬物−カラギーナ
ン複合体が提案されてきた(H. D. グラハムら、薬物科学雑誌、52、1963
、193−198)。
ン複合体が提案されてきた(H. D. グラハムら、薬物科学雑誌、52、1963
、193−198)。
【0005】 更に、カラギーナンとある種の薬物(エメプロニウム、ドキシサイクリンやプ
ロプラノロール)の複合体やカラギーナンと抗うつ薬の複合体が提案され、その
薬物の過剰投与の危険度を下げてきた(WO 93/07860、1993)。
ロプラノロール)の複合体やカラギーナンと抗うつ薬の複合体が提案され、その
薬物の過剰投与の危険度を下げてきた(WO 93/07860、1993)。
【0006】 オフロキサシン−カラギーナン複合体も提案され、持続性錠剤が調製され、そ
の放出は2−3時間で終了した(JP61−130239、1986)。その文
献の中に記載された複合体の製造方法では、相互作用する種が少なくとも一つ溶
液中に存在し、場合によっては、5%w/vの濃度のポリマー溶液を使用する(
JP60−174729)。
の放出は2−3時間で終了した(JP61−130239、1986)。その文
献の中に記載された複合体の製造方法では、相互作用する種が少なくとも一つ溶
液中に存在し、場合によっては、5%w/vの濃度のポリマー溶液を使用する(
JP60−174729)。
【0007】 しかしながら、固形経口投薬(錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤)の製造では
、現在に至るまで、その複合体の粒径に対して何ら特別な配慮がなされることは
なかったし、しばしばその他の賦形剤を多量に使用して、互いにくっついた錠剤
を得たり、放出速度を下げたりしてきた。
、現在に至るまで、その複合体の粒径に対して何ら特別な配慮がなされることは
なかったし、しばしばその他の賦形剤を多量に使用して、互いにくっついた錠剤
を得たり、放出速度を下げたりしてきた。
【0008】 制御放出錠剤には、技術的観点からまた患者のコンプライアンスのために、多
くの利点がある。しかしながら、溶解媒体の特性、例えばpHを考慮しながら、
望ましい放出速度やプロフィールを得るための綿密な処方研究が必要である。自
由に溶解する薬物を多量に投与することが必要とされる場合、この課題はいっそ
う困難になる。その理由は、大型の錠剤の製造を回避するために、その放出の緩
和を目的として添加する高分子やその他の賦形剤の量を制限しなければならない
からである。
くの利点がある。しかしながら、溶解媒体の特性、例えばpHを考慮しながら、
望ましい放出速度やプロフィールを得るための綿密な処方研究が必要である。自
由に溶解する薬物を多量に投与することが必要とされる場合、この課題はいっそ
う困難になる。その理由は、大型の錠剤の製造を回避するために、その放出の緩
和を目的として添加する高分子やその他の賦形剤の量を制限しなければならない
からである。
【0009】 (技術上の問題) 多量の高分子や賦形剤を含むことなくまたそれゆえ経口投与のために受け入れ
可能な大きさを有する制御放出治療組成物を持つことが必要である。
可能な大きさを有する制御放出治療組成物を持つことが必要である。
【0010】 (発明の概要) 本発明は、平均粒径が10−100μmである粉剤形のカラギーナンと水溶性
薬物の複合体に関するものであり、その基剤である水溶性薬物は1.5−5mm
ol/g−カラギーナンの範囲でその複合体に包含される。
薬物の複合体に関するものであり、その基剤である水溶性薬物は1.5−5mm
ol/g−カラギーナンの範囲でその複合体に包含される。
【0011】 本出願人は実に驚くべきことを見出した。平均粒径が前記した範囲内にあるカ
ラギーナン複合体を使用することにより、カラギーナン複合体を含む前記した公
知の制御放出医薬組成物の欠点を持たない制御放出医薬組成物を製造することが
できるのである。
ラギーナン複合体を使用することにより、カラギーナン複合体を含む前記した公
知の制御放出医薬組成物の欠点を持たない制御放出医薬組成物を製造することが
できるのである。
【0012】 実際、本発明のカラギーナン組成物を使用することにより、多量の賦形剤や高
分子を添加して薬物放出速度を更に下げることなく、制御放出医薬組成物を製造
することができるのである。
分子を添加して薬物放出速度を更に下げることなく、制御放出医薬組成物を製造
することができるのである。
【0013】 それゆえ本発明はさらに、本発明の複合体を含む制御放出医薬組成物に関する
。
。
【0014】 本発明はまた、その複合体の製造方法に関し、その方法は最小限の水を添加し
た場合の高分子と薬物の相互作用に基づくものである。それゆえ、前記した公知
の方法とは異なり、その方法では、カラギーナン及び/又は薬物の事前の水への
溶解を必要としない。
た場合の高分子と薬物の相互作用に基づくものである。それゆえ、前記した公知
の方法とは異なり、その方法では、カラギーナン及び/又は薬物の事前の水への
溶解を必要としない。
【0015】 特に本発明のこの方法は下記の段階から成る: a)薬物の含量が1.5−5mmol/g−カラギーナンの範囲である最終カ
ラギーナン複合体を得るために薬物とカラギーナンの均質混合剤を適正な量だけ
調製する段階、 b)水/(高分子+水溶性基剤)の重量比に換算して、1:3−3:1の範囲
で水を添加して適正な装置内で前記混合剤を混練する段階、 c)段階(b)の産である生成物を任意に洗浄する段階、 d)前記混合剤を乾燥する段階、および e)所望の粒径に達するまで前記乾燥生成物を粉砕する段階。
ラギーナン複合体を得るために薬物とカラギーナンの均質混合剤を適正な量だけ
調製する段階、 b)水/(高分子+水溶性基剤)の重量比に換算して、1:3−3:1の範囲
で水を添加して適正な装置内で前記混合剤を混練する段階、 c)段階(b)の産である生成物を任意に洗浄する段階、 d)前記混合剤を乾燥する段階、および e)所望の粒径に達するまで前記乾燥生成物を粉砕する段階。
【0016】 事前の溶解段階を必要としない本発明の方法の利点は、以下のように総括され
る: ・前記複合体の回収は多量の溶媒を使用する従来技術の方法に比べてずっと容 易である、 ・操作時間は明らかに短い、 ・所望の複合体を回収するための高粘度カラギーナン溶液の遠心または濾過段 階はもはやまったく不要である。
る: ・前記複合体の回収は多量の溶媒を使用する従来技術の方法に比べてずっと容 易である、 ・操作時間は明らかに短い、 ・所望の複合体を回収するための高粘度カラギーナン溶液の遠心または濾過段 階はもはやまったく不要である。
【0017】 (発明の実施の形態) これまでに指摘したように本出願人は以下のことを発見した;本発明の複合体
の粒度範囲は制御された薬物放出性を実現するために重要である。平均粒度が1
0μmに満たない複合体を本質的成分として含む医薬組成物を使用することによ
り、その薬物が極めて早く放出されるので、実際、100μmよりも大きい粒径
を有するカラギーナン複合体を本質的な基剤とする医薬組成物では、薬物放出性
を緩和することはできない。その薬物放出速度はきわめて遅く、さらに言えば、
このきわめて微細な粒度分布を達成するための粉砕速度はのろく、高価すぎる。
の粒度範囲は制御された薬物放出性を実現するために重要である。平均粒度が1
0μmに満たない複合体を本質的成分として含む医薬組成物を使用することによ
り、その薬物が極めて早く放出されるので、実際、100μmよりも大きい粒径
を有するカラギーナン複合体を本質的な基剤とする医薬組成物では、薬物放出性
を緩和することはできない。その薬物放出速度はきわめて遅く、さらに言えば、
このきわめて微細な粒度分布を達成するための粉砕速度はのろく、高価すぎる。
【0018】 本出願人はいずれの場合にも、粒径が45−75μmの範囲および45μmに
満たないカラギーナン複合体を使用することでより好ましい結果を得た。
満たないカラギーナン複合体を使用することでより好ましい結果を得た。
【0019】 好ましくは基剤としての水溶性薬物は3.0−4.0mmol/gの範囲で前
記複合体中に包含される。
記複合体中に包含される。
【0020】 好ましい基剤としての水溶性薬物は、鎮痛薬、抗パーキンソン症候群治療薬、
抗炎症薬、麻酔薬、抗菌薬、抗マラリア薬、駆虫薬、抗痙攣薬、CNS薬、利尿
薬、催眠薬、精神安定薬、鎮静薬、筋弛緩薬、ホルモン、避妊薬、交感神経作用
薬、抗糖尿病薬、眼神経作用薬および心臓血管作用薬からなる群から選ばれたも
のである。
抗炎症薬、麻酔薬、抗菌薬、抗マラリア薬、駆虫薬、抗痙攣薬、CNS薬、利尿
薬、催眠薬、精神安定薬、鎮静薬、筋弛緩薬、ホルモン、避妊薬、交感神経作用
薬、抗糖尿病薬、眼神経作用薬および心臓血管作用薬からなる群から選ばれたも
のである。
【0021】 本発明の複合体中の好ましい実施例によれば、その基剤としての薬物は、ジル
チアゼム、プロメタジン、サルブタモール、クロロフェニラミン及び/又は医薬
基準に合ったそれらの塩からなる群から選ばれたものである。
チアゼム、プロメタジン、サルブタモール、クロロフェニラミン及び/又は医薬
基準に合ったそれらの塩からなる群から選ばれたものである。
【0022】 特に好ましい実施例によれば、その基剤は塩酸ジルチアゼム、塩酸プロメタジ
ン、硫酸サルブタモールおよびマレイン酸クロロフェニラミンからなる群から選
ばれたものである。
ン、硫酸サルブタモールおよびマレイン酸クロロフェニラミンからなる群から選
ばれたものである。
【0023】 λ型カラギーナンを使用することで他のものよりも良い結果が得られるにも関
わらず、使用するカラギーナンはι型、κ型またはλ型のいずれでもよい。
わらず、使用するカラギーナンはι型、κ型またはλ型のいずれでもよい。
【0024】 好ましくは本発明の複合体中のカラギーナンの粘度は、37℃×20s ex
p(−1)の剪断速度で測定して、500−2,000cPs.の間にあり、さ
らに好ましくは700−1,600cPs.の間にある。特に好ましい実施例に
よれば、カラギーナンは37℃×20s exp(−1)の剪断速度で測定して
1,598cPs.の粘度を有する登録商標ビスカリンGP209で市販されて
おり、使用可能である。
p(−1)の剪断速度で測定して、500−2,000cPs.の間にあり、さ
らに好ましくは700−1,600cPs.の間にある。特に好ましい実施例に
よれば、カラギーナンは37℃×20s exp(−1)の剪断速度で測定して
1,598cPs.の粘度を有する登録商標ビスカリンGP209で市販されて
おり、使用可能である。
【0025】 本発明の制御放出医薬組成物には、全組成物重量に対して、本発明の複合体が
60−100重量%の範囲で含まれ、さらに好ましくは80−100重量%の範
囲で含まれる。
60−100重量%の範囲で含まれ、さらに好ましくは80−100重量%の範
囲で含まれる。
【0026】 本発明の制御放出医薬組成物の薬物放出性が媒体から独立しているので、その
組成物にはさらに利点が認められる。
組成物にはさらに利点が認められる。
【0027】 粒径範囲(100μm未満)を十分に限定してその複合体を採用することによ
り、90−100%までの複合体を含む制御放出錠剤およびそれゆえ(高分子の
最大結合能力やその薬物の分子量に依存して)60−80%の薬物を含む制御放
出薬物を調製することができる。それゆえ1日につき1回の投与が必要とされる
投薬量などの高投薬量の場合にこの錠剤を利用することができる。
り、90−100%までの複合体を含む制御放出錠剤およびそれゆえ(高分子の
最大結合能力やその薬物の分子量に依存して)60−80%の薬物を含む制御放
出薬物を調製することができる。それゆえ1日につき1回の投与が必要とされる
投薬量などの高投薬量の場合にこの錠剤を利用することができる。
【0028】 薬物放出性をさらに緩和するために、前記制御放出医薬組成物には、全組成物
重量に対して、4,000−100,000cPs.の範囲の粘度を有するヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる
群から選ばれたゲル化しやすい高分子が5重量%まで、好ましくは1−4重量%
まで任意に含まれる。
重量に対して、4,000−100,000cPs.の範囲の粘度を有するヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる
群から選ばれたゲル化しやすい高分子が5重量%まで、好ましくは1−4重量%
まで任意に含まれる。
【0029】 本発明の制御放出医薬組成物は、錠剤、丸剤または顆粒剤の形であってもよい
。その丸剤または顆粒剤は、必要に応じて調合する水懸濁液の調製のために使用
してもよく、硬質カプセル剤または軟質カプセル剤の中に保持してもよい。
。その丸剤または顆粒剤は、必要に応じて調合する水懸濁液の調製のために使用
してもよく、硬質カプセル剤または軟質カプセル剤の中に保持してもよい。
【0030】 好ましい実施例によれば、制御放出医薬組成物は錠剤の形をしている。小粒径
分画(45−75μmまたは45μm未満)を採用するので、複合体単独から構
成される錠剤からの放出速度が1日につき1回の投薬に適した値まで減少する。
それは20−24時間で放出が完了することを意味する。さらに言えば、媒体の
pHから完全に独立して、ほとんど線形の放出プロフィールや速度に関わりなく
噴出効果が著しく減少することが明らかになった。
分画(45−75μmまたは45μm未満)を採用するので、複合体単独から構
成される錠剤からの放出速度が1日につき1回の投薬に適した値まで減少する。
それは20−24時間で放出が完了することを意味する。さらに言えば、媒体の
pHから完全に独立して、ほとんど線形の放出プロフィールや速度に関わりなく
噴出効果が著しく減少することが明らかになった。
【0031】 複合体散剤を直接圧縮成型したり、顆粒剤の調製用に後記する調製法で湿式造
粒して得られた顆粒剤を圧縮成型したりしてこの錠剤を調製してもよい。微細な
分画の流動特性のおかげで、造粒段階および(滑石などの)滑剤の顆粒剤への添
加が必要になることがある。この種の処理に必要な組成物は実施例7に記載され
ている;ヒドロキシプロピルメチルセルロース(複合体に混ぜた5%のメトセル
K4Mと結合溶液中で溶解した2−3%のメトセルE15)を使用した。この処
方で得られた放出プロフィールは図1に示されている。その放出はほぼ一定の速
度で、約20時間、pH1.2の(胃に相当する)緩衝液とpH6.8の(腸に
相当する)緩衝液の双方で、起こっている。
粒して得られた顆粒剤を圧縮成型したりしてこの錠剤を調製してもよい。微細な
分画の流動特性のおかげで、造粒段階および(滑石などの)滑剤の顆粒剤への添
加が必要になることがある。この種の処理に必要な組成物は実施例7に記載され
ている;ヒドロキシプロピルメチルセルロース(複合体に混ぜた5%のメトセル
K4Mと結合溶液中で溶解した2−3%のメトセルE15)を使用した。この処
方で得られた放出プロフィールは図1に示されている。その放出はほぼ一定の速
度で、約20時間、pH1.2の(胃に相当する)緩衝液とpH6.8の(腸に
相当する)緩衝液の双方で、起こっている。
【0032】 また本出願人は驚くべきことを見出した。制御放出プロフィールに関するかぎ
り、表面積/容積比Rが0.7−0.9の間にある錠剤が好ましい。
り、表面積/容積比Rが0.7−0.9の間にある錠剤が好ましい。
【0033】 好ましくは丸剤の平均粒径は1−3mmの範囲にあり、顆粒剤の平均粒径は0
.2−1mmの範囲にある。顆粒剤も丸剤も以下の段階を包含する従来技術で調
製する: (i)10−100cPs.の範囲の粘度を有するエチルセルロースまたはメ
チルセルロースなどの結合剤の存在下、本発明のカラギーナン複合体散剤とアル
コール溶媒とを混練する段階、 (ii)回転造粒機などの適正な造粒機中で前記混合剤を造粒する段階、 (iii)湿った顆粒剤または丸剤を乾燥する段階、および (iv)前記顆粒剤を分級して、所望の平均粒径を有する顆粒剤または丸剤を分
離する段階。
.2−1mmの範囲にある。顆粒剤も丸剤も以下の段階を包含する従来技術で調
製する: (i)10−100cPs.の範囲の粘度を有するエチルセルロースまたはメ
チルセルロースなどの結合剤の存在下、本発明のカラギーナン複合体散剤とアル
コール溶媒とを混練する段階、 (ii)回転造粒機などの適正な造粒機中で前記混合剤を造粒する段階、 (iii)湿った顆粒剤または丸剤を乾燥する段階、および (iv)前記顆粒剤を分級して、所望の平均粒径を有する顆粒剤または丸剤を分
離する段階。
【0034】 本発明はさらに、A)芯およびB)本発明のカラギーナン複合体を含む芯錠剤
を基剤としての水溶性薬物で完全にまたは部分的に被覆する外層を包含する錠剤
の形をしているが、その外層が圧縮成型によりあてがわれる制御放出医薬組成物
に関する。
を基剤としての水溶性薬物で完全にまたは部分的に被覆する外層を包含する錠剤
の形をしているが、その外層が圧縮成型によりあてがわれる制御放出医薬組成物
に関する。
【0035】 好ましくはこの外層には本発明の複合体が60−100%の範囲で、より好ま
しくは80−100%の範囲で含まれる。
しくは80−100%の範囲で含まれる。
【0036】 薬物放出性をさらに緩和するために、全組成物重量に対して、4,000−1
00,000cPs.の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロー
スからなる群から選ばれたゲル化しやすい高分子が5%まで、好ましくは1−4
%の範囲で、その外層に含まれる。
00,000cPs.の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロー
スからなる群から選ばれたゲル化しやすい高分子が5%まで、好ましくは1−4
%の範囲で、その外層に含まれる。
【0037】 本発明の調製法の段階(b)において、水/(高分子+水溶性基剤)の重量比
に換算して、好ましい水の添加量は1:2−2:1の範囲である。
に換算して、好ましい水の添加量は1:2−2:1の範囲である。
【0038】 (実施例) 本発明の複合体の調製法にかかる下記の実施例は例示であり、限定を意図した
ものではない。
ものではない。
【0039】 実施例1 管型混合機内で100gのカラギーナン(ビスカリンGP209,FMC社)
と128gの塩酸プロメタジンを混合する。その混合剤を混練するのに必要な最
小限の水(約100ml)を添加する。2,000rpm×10分間の条件で遠
心分離によりその複合体を分離し、次に蒸留水で洗浄する。その固形生成物をト
レーに並べ、オーブンにおいて40−50℃で一晩中乾燥し、粉砕する。
と128gの塩酸プロメタジンを混合する。その混合剤を混練するのに必要な最
小限の水(約100ml)を添加する。2,000rpm×10分間の条件で遠
心分離によりその複合体を分離し、次に蒸留水で洗浄する。その固形生成物をト
レーに並べ、オーブンにおいて40−50℃で一晩中乾燥し、粉砕する。
【0040】 実施例2 管型混合機内で1000gのカラギーナン(ビスカリンGP209,FMC社
)と1000gの塩酸ジルチアゼムを混合する。その混合剤を混練するのに必要
な最小限の水(約1000ml)を添加する。遠心分離法でその複合体を分離し
、次に蒸留水で洗浄する。その固形生成物をトレーに並べ、オーブンにおいて4
0−50℃で一晩中乾燥し、粉砕する。ふるい分けにより、45−75μm、7
5−105μm、および45μm未満の分画を得る。口径10mmの平ポンチを
具備したパーキン・エルマー社の水圧プレスを使用して、3トン(1分間)の条
件で300mgの錠剤を調製する。その錠剤にはそれぞれ180mgの塩酸ジル
チアゼムが含まれる。
)と1000gの塩酸ジルチアゼムを混合する。その混合剤を混練するのに必要
な最小限の水(約1000ml)を添加する。遠心分離法でその複合体を分離し
、次に蒸留水で洗浄する。その固形生成物をトレーに並べ、オーブンにおいて4
0−50℃で一晩中乾燥し、粉砕する。ふるい分けにより、45−75μm、7
5−105μm、および45μm未満の分画を得る。口径10mmの平ポンチを
具備したパーキン・エルマー社の水圧プレスを使用して、3トン(1分間)の条
件で300mgの錠剤を調製する。その錠剤にはそれぞれ180mgの塩酸ジル
チアゼムが含まれる。
【0041】 実施例3 管型混合機内で1000gの低粘度カラギーナン(ビスカリンGP109,F
MC社)と1600gの塩酸ジルチアゼムを混合する。その混合剤を混練するの
に必要な最小限の水(約1000ml)を添加する。遠心分離法でその複合体を
分離し、次に蒸留水で洗浄する。その固形生成物をトレーに並べ、オーブンにお
いて40−50℃で一晩中乾燥し、粉砕し、ふるい分けし、45μm未満の粒径
を有する分画を回収する。口径10mmの平ポンチを具備したパーキン・エルマ
ー社の水圧プレスを使用して、3トン(1分間)の条件で300mgの錠剤を調
製する。その錠剤にはそれぞれ180mgの塩酸ジルチアゼムが含まれる。
MC社)と1600gの塩酸ジルチアゼムを混合する。その混合剤を混練するの
に必要な最小限の水(約1000ml)を添加する。遠心分離法でその複合体を
分離し、次に蒸留水で洗浄する。その固形生成物をトレーに並べ、オーブンにお
いて40−50℃で一晩中乾燥し、粉砕し、ふるい分けし、45μm未満の粒径
を有する分画を回収する。口径10mmの平ポンチを具備したパーキン・エルマ
ー社の水圧プレスを使用して、3トン(1分間)の条件で300mgの錠剤を調
製する。その錠剤にはそれぞれ180mgの塩酸ジルチアゼムが含まれる。
【0042】 実施例4 管型混合機内で100gのカラギーナン(ビスカリンGP209,FMC社)
と45gの硫酸サルブタモールを混合する。約200mlの水をその混合剤に添
加して、均質混合剤を得られるまでその混合剤を混練する。その混合剤をトレー
に並べ、オーブンにおいて40−50℃で一晩中乾燥し、所望の粒度分布が得ら
れるまで粉砕する。
と45gの硫酸サルブタモールを混合する。約200mlの水をその混合剤に添
加して、均質混合剤を得られるまでその混合剤を混練する。その混合剤をトレー
に並べ、オーブンにおいて40−50℃で一晩中乾燥し、所望の粒度分布が得ら
れるまで粉砕する。
【0043】 実施例5 管型混合機内で100gのカラギーナン(ビスカリンGP209,FMC社)
と75gのマレイン酸クロロフェニラミンを混合する。約150mlの水をその
混合剤に添加して、均質混合剤を得られるまでその混合剤を混練する。その混合
剤をトレーに並べ、オーブンにおいて40−50℃で一晩中乾燥し、所望の粒度
分布が得られるまで粉砕する。
と75gのマレイン酸クロロフェニラミンを混合する。約150mlの水をその
混合剤に添加して、均質混合剤を得られるまでその混合剤を混練する。その混合
剤をトレーに並べ、オーブンにおいて40−50℃で一晩中乾燥し、所望の粒度
分布が得られるまで粉砕する。
【0044】 実施例6 管型混合機内で1000gのカラギーナン(ビスカリンGP209,FMC社
)と1600gのプロプラノロールを混合する。その混合剤を混練するのに必要
な最小限の水(約1000ml)を添加する。遠心分離法でその複合体を分離し
、次に蒸留水で洗浄する。その固形生成物をトレーに並べ、オーブンにおいて4
0−50℃で一晩中乾燥し、粉砕する。ふるい分けにより、45−75μmと7
5−105μmの分画を得る。口径10mmの平ポンチを具備したパーキン・エ
ルマー社の水圧プレスを使用して、3トン(1分間)の条件で300mgの錠剤
を調製する。その錠剤にはそれぞれ150mgのプロプラノロールが含まれる。
)と1600gのプロプラノロールを混合する。その混合剤を混練するのに必要
な最小限の水(約1000ml)を添加する。遠心分離法でその複合体を分離し
、次に蒸留水で洗浄する。その固形生成物をトレーに並べ、オーブンにおいて4
0−50℃で一晩中乾燥し、粉砕する。ふるい分けにより、45−75μmと7
5−105μmの分画を得る。口径10mmの平ポンチを具備したパーキン・エ
ルマー社の水圧プレスを使用して、3トン(1分間)の条件で300mgの錠剤
を調製する。その錠剤にはそれぞれ150mgのプロプラノロールが含まれる。
【0045】 実施例7 実施例2に記載のごとく得られた複合体から、45μm未満のふるい分け分画
が得られる。この分画95%とHPMC メトセルK4M 5%とから構成され
る混合剤をHPMC メトセルE15溶液で湿らせ、700μmのふるい越しに
押出して、粒状化し、オーブン中で乾燥する。その粒子を再び700μmのふる
い越しに強制的に押し出し、次に2%のタルクを添加する。口径11mmの凸ポ
ンチを具備した代わりのキリアンKIS型錠剤機を使用して、300mgの錠剤
を得る。その錠剤にはそれぞれ180mgの塩酸ジルチアゼムが含まれる。
が得られる。この分画95%とHPMC メトセルK4M 5%とから構成され
る混合剤をHPMC メトセルE15溶液で湿らせ、700μmのふるい越しに
押出して、粒状化し、オーブン中で乾燥する。その粒子を再び700μmのふる
い越しに強制的に押し出し、次に2%のタルクを添加する。口径11mmの凸ポ
ンチを具備した代わりのキリアンKIS型錠剤機を使用して、300mgの錠剤
を得る。その錠剤にはそれぞれ180mgの塩酸ジルチアゼムが含まれる。
【0046】 実施例8 表面積/容積比がR=0.7である口径11mmの凸ポンチまたは口径13m
mの平ポンチ(表面積/容積比R=0.9)を具備したキリアンKIS型往復錠
剤機で、実施例7に記載のごとく調製された粒子から300mgの塩酸ジルチア
ゼムを含む570mgの錠剤を得た。
mの平ポンチ(表面積/容積比R=0.9)を具備したキリアンKIS型往復錠
剤機で、実施例7に記載のごとく調製された粒子から300mgの塩酸ジルチア
ゼムを含む570mgの錠剤を得た。
【0047】 生体外での薬物放出性試験を実施するための方法 500mlまたは1000mlの液体を使用して、1バスケットUSP XX
III装置内で100rpm×37℃の条件で、前記した実施例に従って調製した 錠剤の放出性試験を行った。以下の試験を行った。
III装置内で100rpm×37℃の条件で、前記した実施例に従って調製した 錠剤の放出性試験を行った。以下の試験を行った。
【0048】 A)胃液に似せたpH1.2での試験(酵素を含まないUSP XIII) B)腸液に似せたpH6.8および7.5で行う試験 C)溶解から3時間後、pHを1.0から6.8まで(0.1M HClから
Na3PO4 0.2Mの添加により6.8まで)変化させて行う試験 試験の結果 図1、図2A、図2B、図3A、図3B、図3C、図4A、図4Bおよび図5
で前記した試験の結果を報告する。
Na3PO4 0.2Mの添加により6.8まで)変化させて行う試験 試験の結果 図1、図2A、図2B、図3A、図3B、図3C、図4A、図4Bおよび図5
で前記した試験の結果を報告する。
【0049】 特に図1で報告されているのは、そのプレパラートが実施例7で開示されてい
る錠剤に関して行われた試験Aおよび試験Bの結果である。45μmよりも小さ
い粒径を有するカラギーナンと塩酸ジルチアゼムの複合体の他に、少量の滑石と
ヒドロキシプロピルメチルセルロースがそのプレパラートに含まれる。この図か
ら明らかなように、pH1.2とpH6.8の間には放出性についての本質的な
差異はない。このことから言えるのは、実施例7に従って調製した錠剤はpH媒
体に対して反応せず、その薬物の放出は、溶解から20時間後、前記したpHで
完了しているということである。
る錠剤に関して行われた試験Aおよび試験Bの結果である。45μmよりも小さ
い粒径を有するカラギーナンと塩酸ジルチアゼムの複合体の他に、少量の滑石と
ヒドロキシプロピルメチルセルロースがそのプレパラートに含まれる。この図か
ら明らかなように、pH1.2とpH6.8の間には放出性についての本質的な
差異はない。このことから言えるのは、実施例7に従って調製した錠剤はpH媒
体に対して反応せず、その薬物の放出は、溶解から20時間後、前記したpHで
完了しているということである。
【0050】 図2Aで報告されているのは、実施例3に従って得られた錠剤のpH1.2に
おける薬物放出プロフィールである。その錠剤は塩酸ジルチアゼムとカラギーナ
ン 登録商標ビスカリンGP109の複合体から構成され、その複合体は37℃
×剪断速度20s exp(−1)の条件で測定して761cPsの粘度を有す
る。その実施例3の錠剤と実施例2に記載のように調製された錠剤との比較が行
われている。実施例2の錠剤は、45μm未満の粒径を有する塩酸ジルチアゼム
と1598cPsの粘度を有するカラギーナン(登録商標ビスカリンGP209
)の複合体である。その結果として、複合体のカラギーナンが低い粘度を有する
場合、わずかに良い結果が得られるにもかかわらず、塩酸ジルチアゼムとより高
い粘度を有するカラギーナンの複合体が、低いpHで、より低い粘度を有するも
のに似た放出プロフィールを有する。
おける薬物放出プロフィールである。その錠剤は塩酸ジルチアゼムとカラギーナ
ン 登録商標ビスカリンGP109の複合体から構成され、その複合体は37℃
×剪断速度20s exp(−1)の条件で測定して761cPsの粘度を有す
る。その実施例3の錠剤と実施例2に記載のように調製された錠剤との比較が行
われている。実施例2の錠剤は、45μm未満の粒径を有する塩酸ジルチアゼム
と1598cPsの粘度を有するカラギーナン(登録商標ビスカリンGP209
)の複合体である。その結果として、複合体のカラギーナンが低い粘度を有する
場合、わずかに良い結果が得られるにもかかわらず、塩酸ジルチアゼムとより高
い粘度を有するカラギーナンの複合体が、低いpHで、より低い粘度を有するも
のに似た放出プロフィールを有する。
【0051】 図2Bで報告されているのは、実施例3に従って得られた錠剤のpH6.8に
おける薬物放出プロフィールである。塩酸ジルチアゼムと37℃×剪断速度20
s exp(−1)の条件で算定された761cPsの粘度を有するカラギーナ
ン 登録商標ビスカリンGP109の複合体からその錠剤が得られる。その錠剤
と実施例2に記載のように調製された錠剤との比較が行われている。実施例2の
錠剤は、45μm未満の粒径を有する塩酸ジルチアゼムと1598cPsの粘度
を有するカラギーナン(登録商標ビスカリンGP209)の複合体である。その
結果として、pH6.8では、より低い粘度を有するカラギーナンで調製された
複合体と比べて、より高い粘度を有するカラギーナンとの複合体により良い結果
が得られる。その放出速度は極めて低く、20時間後は薬物の20%だけが放出
される。
おける薬物放出プロフィールである。塩酸ジルチアゼムと37℃×剪断速度20
s exp(−1)の条件で算定された761cPsの粘度を有するカラギーナ
ン 登録商標ビスカリンGP109の複合体からその錠剤が得られる。その錠剤
と実施例2に記載のように調製された錠剤との比較が行われている。実施例2の
錠剤は、45μm未満の粒径を有する塩酸ジルチアゼムと1598cPsの粘度
を有するカラギーナン(登録商標ビスカリンGP209)の複合体である。その
結果として、pH6.8では、より低い粘度を有するカラギーナンで調製された
複合体と比べて、より高い粘度を有するカラギーナンとの複合体により良い結果
が得られる。その放出速度は極めて低く、20時間後は薬物の20%だけが放出
される。
【0052】 図3A−図3Cで報告するものは、粒度分布の相関的要素としてのpH1.2
および6.8における薬物放出プロフィールである。その結果として、カラギー
ナンと75と105μmの間にのみ粒度分布を有する塩酸ジルチアゼムの複合体
にとって、pH1.2において何らかの方法でその薬物の放出性を制御すること
は可能である。実際、その薬物は8時間後には完全に放出されている。pH6. 8の場合と比べて、その同じ複合体が約90分間でその薬物を完全に放出する。
pH1.2とpH6.8において、45−75μmの粒度分布を有する複合体だ
けでなく45μm未満の粒度分布を有する複合体でも、溶解から20時間後まで
そのジルチアゼムの放出速度を下げることができる。
および6.8における薬物放出プロフィールである。その結果として、カラギー
ナンと75と105μmの間にのみ粒度分布を有する塩酸ジルチアゼムの複合体
にとって、pH1.2において何らかの方法でその薬物の放出性を制御すること
は可能である。実際、その薬物は8時間後には完全に放出されている。pH6. 8の場合と比べて、その同じ複合体が約90分間でその薬物を完全に放出する。
pH1.2とpH6.8において、45−75μmの粒度分布を有する複合体だ
けでなく45μm未満の粒度分布を有する複合体でも、溶解から20時間後まで
そのジルチアゼムの放出速度を下げることができる。
【0053】 その粒度が45μm未満である複合体分画で双方のpHにおいてより良い結果
が得られるにもかかわらず、図4Aと図4Bに記載のプロプラノールとカラギー
ナンの複合体で同等の結果が得られる。
が得られるにもかかわらず、図4Aと図4Bに記載のプロプラノールとカラギー
ナンの複合体で同等の結果が得られる。
【0054】 図5で示すように、その放出が24時間で完了するため、表面積/容積比Rが
0.7である錠剤でより良い結果が得られるにもかかわらず、その比Rが0.7
と0.9の間にある錠剤で良い結果が得られる。
0.7である錠剤でより良い結果が得られるにもかかわらず、その比Rが0.7
と0.9の間にある錠剤で良い結果が得られる。
【図1】実施例7に記載のようにカラギーナンと塩酸ジルチアゼムの複合体
で調製した錠剤のpH1.2とpH6.8における放出プロフィールである。図
において、薬物放出パーセントが縦座標で、時間で表示した経過時間が横座標で
記載されている。
で調製した錠剤のpH1.2とpH6.8における放出プロフィールである。図
において、薬物放出パーセントが縦座標で、時間で表示した経過時間が横座標で
記載されている。
【図2A】実施例3(109)に記載のように調製した錠剤および実施例2
(209)に記載のように調製され45μm未満のふるい分け分画を有する錠剤
のpH1.2における放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセン
トが縦座標で、時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
(209)に記載のように調製され45μm未満のふるい分け分画を有する錠剤
のpH1.2における放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセン
トが縦座標で、時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
【図2B】実施例3(109)に記載のように調製した錠剤および実施例2
(209)に記載のように調製され45μm未満のふるい分け分画を有する錠剤
のpH6.8における放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセン
トが縦座標で、時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
(209)に記載のように調製され45μm未満のふるい分け分画を有する錠剤
のpH6.8における放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセン
トが縦座標で、時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
【図3A】75−105μmの粒径を有するカラギーナンと塩酸ジルチアゼ
ムの複合体で実施例2に記載のように調製した錠剤のpH1.2とpH6.8に
おける放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で、
時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
ムの複合体で実施例2に記載のように調製した錠剤のpH1.2とpH6.8に
おける放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で、
時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
【図3B】45−75μmの粒径を有するカラギーナンとジルチアゼムの複
合体で実施例2に記載のように調製した錠剤のpH1.2とpH6.8における
放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で、時間で
表示した経過時間が横座標で記載されている。
合体で実施例2に記載のように調製した錠剤のpH1.2とpH6.8における
放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で、時間で
表示した経過時間が横座標で記載されている。
【図3C】45μm未満の粒径を有するカラギーナンとジルチアゼムの複合
体で実施例2に記載のように調製した錠剤のpH1.2とpH6.8における放
出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で、時間で表
示した経過時間が横座標で記載されている。
体で実施例2に記載のように調製した錠剤のpH1.2とpH6.8における放
出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で、時間で表
示した経過時間が横座標で記載されている。
【図4A】45−75μmまたは45μm未満の粒径を有するカラギーナン
とプロプラノールの複合体で実施例6に記載のように調製した錠剤のpH1.2
における放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で
、時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
とプロプラノールの複合体で実施例6に記載のように調製した錠剤のpH1.2
における放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で
、時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
【図4B】45−75μmまたは45μm未満の粒径を有するカラギーナン
とプロプラノールの複合体で実施例6に記載のように調製した錠剤のpH7.5
における放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で
、時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
とプロプラノールの複合体で実施例6に記載のように調製した錠剤のpH7.5
における放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で
、時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
【図5】錠剤の溶解から3時間後、pHを変えて行った溶解試験時の放出プ
ロフィールである。そのプレパラートは実施例8に開示されており、表面積/容
積比Rが0.7と0.9である。
ロフィールである。そのプレパラートは実施例8に開示されており、表面積/容
積比Rが0.7と0.9である。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成12年4月26日(2000.4.26)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GE,GH,GM,HR ,HU,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP, KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,L V,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI, SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,U S,UZ,VN,YU,ZW Fターム(参考) 4C076 AA29 CC01 CC04 CC10 CC20 CC21 CC30 CC31 EE30A EE32A FF31
Claims (29)
- 【請求項1】平均粒径が10−100μmの粉剤形であるカラギーナンと水
溶性薬物との複合体であって、前記基剤の水溶性薬物が1.5−5mmol/g
−カラギーナンの範囲で包含されている上記複合体。 - 【請求項2】45μm未満の平均粒径を有する、請求項1に記載のカラギー
ナン複合体。 - 【請求項3】45−75μmの間の粒径を有する、請求項1に記載のカラギ
ーナン複合体。 - 【請求項4】前記基剤としての水溶性薬物の好ましい含量が3.0−4.0
mmol/gである、請求項1−3のいずれかに記載の複合体。 - 【請求項5】好ましい前記基剤としての水溶性薬物が、鎮痛薬、抗パーキン
ソン症候群治療薬、抗炎症薬、麻酔薬、抗菌薬、抗マラリア薬、駆虫薬、抗痙攣
薬、CNS薬、利尿薬、催眠薬、精神安定薬、鎮静薬、筋弛緩薬、ホルモン、避
妊薬、交感神経作用薬、抗糖尿病薬、眼神経作用薬および心臓血管作用薬からな
る群から選ばれたものである、請求項1−4のいずれかに記載の複合体。 - 【請求項6】前記基剤がジルチアゼム、プロメタジン、サルブタモール、ク
ロロフェニラミン及び/又は医薬基準に合ったそれらの塩からなる群から選ばれ
たものである、請求項1−5のいずれかに記載の複合体。 - 【請求項7】37℃×剪断速度20s exp(−1)の測定条件で、前記
カラギーナンの粘度が500−2000cPs.の間にある、請求項1−6のい
ずれかに記載の複合体。 - 【請求項8】37℃×剪断速度20s exp(−1)の測定条件で、前記
カラギーナンの粘度が700−1600cPs.の間にある、請求項7に記載の
複合体。 - 【請求項9】37℃×剪断速度20s exp(−1)の測定条件で、前記
カラギーナンの粘度が1598cPs.である、請求項7に記載の複合体。 - 【請求項10】前記カラギーナンがλ型である、請求項1−9のいずれかに
記載の複合体。 - 【請求項11】請求項1−10のいずれかに記載の複合体を製造する方法で
あって、 a)1.5−5mmol/g−カラギーナンの範囲で薬物を包含する最終カラギ
ーナン複合体を得るために前記薬物と前記カラギーナンの均質混合剤を適正な量
だけ調製する段階、 b)水/(高分子+水溶性基剤)の重量比に換算して、1:3−3:1の範囲で
水を添加して適正な装置内で前記混合剤を混練する段階、 c)段階(b)の産である生成物を任意に洗浄する段階、 d)前記混合剤を乾燥する段階、および e)所望の粒径に達するまで前記乾燥生成物を粉砕する段階からなる、前記方法
。 - 【請求項12】段階(b)において、水/(高分子+水溶性基剤)の重量比
に換算して、添加する水の量が1:2−2:1の範囲である、請求項11に記載
の方法。 - 【請求項13】請求項1−10のいずれかに記載の複合体からなる、制御放
出医薬組成物。 - 【請求項14】前記複合体が全組成物重量に対して60−100重量%の範
囲で包含される、請求項13に記載の制御放出医薬組成物。 - 【請求項15】前記複合体が全組成物重量に対して80−100重量%の範
囲で包含される、請求項13または14のいずれかに記載の制御放出医薬組成物
。 - 【請求項16】4,000−100,000cPs.の範囲の粘度を有する
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから
なる群から選ばれたゲル化しやすい高分子が全組成物重量に対して5重量%まで
任意に包含される、請求項12−14のいずれかに記載の制御放出医薬組成物。 - 【請求項17】前記ゲル化しやすい高分子が全組成物重量に対して1−4重
量%の範囲で包含される、制御放出医薬組成物。 - 【請求項18】錠剤、丸剤および顆粒剤の形をしている、請求項13−17
のいずれかに記載の制御放出医薬組成物。 - 【請求項19】表面積/容積比Rが0.7−0.9の範囲にある錠剤の形を
している、請求項18に記載の制御放出医薬組成物。 - 【請求項20】請求項1−10のいずれかに記載の複合体を直接圧縮成型す
る段階からなる、請求項18または19のいずれかに記載の錠剤の形をしている
制御放出医薬組成物を調製する方法。 - 【請求項21】平均粒径が1−3mmの範囲にある丸剤の形をしている、請
求項18に記載の制御放出医薬組成物。 - 【請求項22】平均粒径が0.2−1mmの範囲にある顆粒剤の形をしてい
る、請求項18に記載の制御放出医薬組成物。 - 【請求項23】請求項18もしくは22のいずれかに記載の顆粒剤の形また
は請求項18もしくは21のいずれかに記載の丸剤の形をしている制御放出医薬
組成物を調製する方法であって、 (i)10−100cPs.の範囲の粘度を有するエチルセルロースまたはメチ
ルセルロースのような結合剤の存在下、アルコール溶媒で本発明のカラギーナン
複合体散剤を混練する段階、 (ii)適正な造粒機で前記混練混合剤を造粒する段階、 (iii)前記湿った顆粒剤または丸剤を乾燥する段階、および (iv)前記顆粒剤または丸剤を分級して所望の平均粒径を有する顆粒剤または丸
剤を分離する段階からなる、前記方法。 - 【請求項24】請求項18または19のいずれかに記載の錠剤を調製する方
法であって、 i´)請求項23の方法で前記顆粒剤を調製する段階、および ii´)段階(i´)の産である前記顆粒剤を圧縮成型する段階からなる、前記方
法。 - 【請求項25】A)芯およびB)請求項1−10のいずれかに記載のカラギ
ーナン複合体を含む芯錠剤を基剤としての水溶性薬物で完全にまたは部分的に被
覆する外層を包含する錠剤の形をしており、その外層が圧縮成型によりあてがわ
れる、制御放出医薬組成物。 - 【請求項26】前記外層が請求項1−10のいずれかに記載の複合体を60
−100%の範囲で含む、請求項25に記載の制御放出医薬組成物。 - 【請求項27】請求項1−10のいずれかに記載の複合体を80−100%
の範囲で含む、請求項25または26のいずれかに記載の制御放出医薬組成物。 - 【請求項28】さらに薬物放出性を緩和するために、4,000−100,
000cPs.の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースおよ
びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれたゲル化しやすい高分子
が全組成物重量に対して5%まで任意に包含される、請求項25−27のいずれ
かに記載の制御放出医薬組成物。 - 【請求項29】前記ゲル化しやすい高分子の含量が全外層重量に対して1−
4重量%の範囲である、請求項28に記載の制御放出医薬組成物。
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IT97PV000009A IT1297461B1 (it) | 1997-10-29 | 1997-10-29 | Preparazione di compresse a rilascio controllato a base di complessi tra carragenano e farmaci basici solubili |
IT97A000009 | 1997-10-29 | ||
PCT/EP1998/006864 WO1999021586A2 (en) | 1997-10-29 | 1998-10-29 | Complex between carrageenan and a water soluble drug having a specific granulometry and relative controlled release pharmaceutical compositions |
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---|---|---|---|
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JP2005508995A (ja) * | 2001-11-13 | 2005-04-07 | ヤマノウチ ファーマ テクノロジーズ インコーポレイテッド | 水溶性薬物徐放化技術 |
JP2005536472A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-12-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | 調節放出型の医薬配合物 |
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