JP2001521010A - 特異な粒度分布を有するカラギーナンと水溶性薬物の複合体および比較制御放出医薬組成物 - Google Patents

特異な粒度分布を有するカラギーナンと水溶性薬物の複合体および比較制御放出医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 平均粒径が１０−１００μｍの粉剤形であるカラギーナンと水溶性薬物の複合体。その複合体は基剤としての水溶性薬物を１．５−５ｍｍｏｌ／ｇ−カラギーナンの範囲で包含する。その複合体およびそれを含む比較制御放出医薬組成物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (発明の属する技術分野) 本発明は、その粉剤が特異な粒度分布を有する粉剤形の、水溶性薬物とカラギ
ーナンとの複合体、その複合体の製造方法および前記複合体を包含する制御放出
医薬組成物に関する。
【０００２】 (従来の技術) 薬物を持続的に放出させるための最も簡便で安価な方法の一つに、その薬物と
極めてゲル化しやすい一つまたはこれを上回る数の高分子を含む錠剤の使用があ
る。しかしながら、極めて溶けやすい薬物の場合には、その放出速度は溶解初期
においてより高く、拡散経路が拡大するにつれて減少する。特に高投薬量で投与
する薬物の場合には、その特性により血漿レベルでの強い変動が生じる。
【０００３】 イオン交換体を基剤とする固形経口投薬の形が文献に記載されている。これま
でイオン化する特性基を有したイオン交換樹脂および親水性高分子が使用されて
きた。慣用されてきた薬物の大半が性質的に塩基性であり、高分子の酸性基（カ
ルボキシル基またはスルホン基）と相互作用する。そのスルホン高分子はより強
い酸であり、媒体のｐＨにかかわりなく、その薬物と相互作用しやすい。いずれ
の場合も、その薬物と高分子との間のイオン相互作用により、結果として、その
薬物の放出プロフィールが変化する。特に、薬物によっては、その複合体が析出
することがある。
【０００４】 非経口的投与（筋肉内投与）における持続的放出のために、薬物−カラギーナ
ン複合体が提案されてきた（H. D. グラハムら、薬物科学雑誌、５２、１９６３
、１９３−１９８）。
【０００５】 更に、カラギーナンとある種の薬物（エメプロニウム、ドキシサイクリンやプ
ロプラノロール）の複合体やカラギーナンと抗うつ薬の複合体が提案され、その
薬物の過剰投与の危険度を下げてきた（ＷＯ ９３／０７８６０、１９９３）。
【０００６】 オフロキサシン−カラギーナン複合体も提案され、持続性錠剤が調製され、そ
の放出は２−３時間で終了した（ＪＰ６１−１３０２３９、１９８６）。その文
献の中に記載された複合体の製造方法では、相互作用する種が少なくとも一つ溶
液中に存在し、場合によっては、５％ｗ／ｖの濃度のポリマー溶液を使用する（
ＪＰ６０−１７４７２９）。
【０００７】 しかしながら、固形経口投薬（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤）の製造では
、現在に至るまで、その複合体の粒径に対して何ら特別な配慮がなされることは
なかったし、しばしばその他の賦形剤を多量に使用して、互いにくっついた錠剤
を得たり、放出速度を下げたりしてきた。
【０００８】 制御放出錠剤には、技術的観点からまた患者のコンプライアンスのために、多
くの利点がある。しかしながら、溶解媒体の特性、例えばｐＨを考慮しながら、
望ましい放出速度やプロフィールを得るための綿密な処方研究が必要である。自
由に溶解する薬物を多量に投与することが必要とされる場合、この課題はいっそ
う困難になる。その理由は、大型の錠剤の製造を回避するために、その放出の緩
和を目的として添加する高分子やその他の賦形剤の量を制限しなければならない
からである。
【０００９】 (技術上の問題) 多量の高分子や賦形剤を含むことなくまたそれゆえ経口投与のために受け入れ
可能な大きさを有する制御放出治療組成物を持つことが必要である。
【００１０】 (発明の概要) 本発明は、平均粒径が１０−１００μｍである粉剤形のカラギーナンと水溶性
薬物の複合体に関するものであり、その基剤である水溶性薬物は１．５−５ｍｍ
ｏｌ／ｇ−カラギーナンの範囲でその複合体に包含される。
【００１１】 本出願人は実に驚くべきことを見出した。平均粒径が前記した範囲内にあるカ
ラギーナン複合体を使用することにより、カラギーナン複合体を含む前記した公
知の制御放出医薬組成物の欠点を持たない制御放出医薬組成物を製造することが
できるのである。
【００１２】 実際、本発明のカラギーナン組成物を使用することにより、多量の賦形剤や高
分子を添加して薬物放出速度を更に下げることなく、制御放出医薬組成物を製造
することができるのである。
【００１３】 それゆえ本発明はさらに、本発明の複合体を含む制御放出医薬組成物に関する
。
【００１４】 本発明はまた、その複合体の製造方法に関し、その方法は最小限の水を添加し
た場合の高分子と薬物の相互作用に基づくものである。それゆえ、前記した公知
の方法とは異なり、その方法では、カラギーナン及び／又は薬物の事前の水への
溶解を必要としない。
【００１５】 特に本発明のこの方法は下記の段階から成る： ａ）薬物の含量が１．５−５ｍｍｏｌ／ｇ−カラギーナンの範囲である最終カ
ラギーナン複合体を得るために薬物とカラギーナンの均質混合剤を適正な量だけ
調製する段階、 ｂ）水／（高分子＋水溶性基剤）の重量比に換算して、１：３−３：１の範囲
で水を添加して適正な装置内で前記混合剤を混練する段階、 ｃ）段階（ｂ）の産である生成物を任意に洗浄する段階、 ｄ）前記混合剤を乾燥する段階、および ｅ）所望の粒径に達するまで前記乾燥生成物を粉砕する段階。
【００１６】 事前の溶解段階を必要としない本発明の方法の利点は、以下のように総括され
る： ・前記複合体の回収は多量の溶媒を使用する従来技術の方法に比べてずっと容 易である、 ・操作時間は明らかに短い、 ・所望の複合体を回収するための高粘度カラギーナン溶液の遠心または濾過段 階はもはやまったく不要である。
【００１７】 (発明の実施の形態) これまでに指摘したように本出願人は以下のことを発見した；本発明の複合体
の粒度範囲は制御された薬物放出性を実現するために重要である。平均粒度が１
０μｍに満たない複合体を本質的成分として含む医薬組成物を使用することによ
り、その薬物が極めて早く放出されるので、実際、１００μｍよりも大きい粒径
を有するカラギーナン複合体を本質的な基剤とする医薬組成物では、薬物放出性
を緩和することはできない。その薬物放出速度はきわめて遅く、さらに言えば、
このきわめて微細な粒度分布を達成するための粉砕速度はのろく、高価すぎる。
【００１８】 本出願人はいずれの場合にも、粒径が４５−７５μｍの範囲および４５μｍに
満たないカラギーナン複合体を使用することでより好ましい結果を得た。
【００１９】 好ましくは基剤としての水溶性薬物は３．０−４．０ｍｍｏｌ／ｇの範囲で前
記複合体中に包含される。
【００２０】 好ましい基剤としての水溶性薬物は、鎮痛薬、抗パーキンソン症候群治療薬、
抗炎症薬、麻酔薬、抗菌薬、抗マラリア薬、駆虫薬、抗痙攣薬、ＣＮＳ薬、利尿
薬、催眠薬、精神安定薬、鎮静薬、筋弛緩薬、ホルモン、避妊薬、交感神経作用
薬、抗糖尿病薬、眼神経作用薬および心臓血管作用薬からなる群から選ばれたも
のである。
【００２１】 本発明の複合体中の好ましい実施例によれば、その基剤としての薬物は、ジル
チアゼム、プロメタジン、サルブタモール、クロロフェニラミン及び／又は医薬
基準に合ったそれらの塩からなる群から選ばれたものである。
【００２２】 特に好ましい実施例によれば、その基剤は塩酸ジルチアゼム、塩酸プロメタジ
ン、硫酸サルブタモールおよびマレイン酸クロロフェニラミンからなる群から選
ばれたものである。
【００２３】 λ型カラギーナンを使用することで他のものよりも良い結果が得られるにも関
わらず、使用するカラギーナンはι型、κ型またはλ型のいずれでもよい。
【００２４】 好ましくは本発明の複合体中のカラギーナンの粘度は、３７℃×２０ｓ ｅｘ
ｐ（−１）の剪断速度で測定して、５００−２，０００ｃＰｓ．の間にあり、さ
らに好ましくは７００−１，６００ｃＰｓ．の間にある。特に好ましい実施例に
よれば、カラギーナンは３７℃×２０ｓ ｅｘｐ（−１）の剪断速度で測定して
１，５９８ｃＰｓ．の粘度を有する登録商標ビスカリンＧＰ２０９で市販されて
おり、使用可能である。
【００２５】 本発明の制御放出医薬組成物には、全組成物重量に対して、本発明の複合体が
６０−１００重量％の範囲で含まれ、さらに好ましくは８０−１００重量％の範
囲で含まれる。
【００２６】 本発明の制御放出医薬組成物の薬物放出性が媒体から独立しているので、その
組成物にはさらに利点が認められる。
【００２７】 粒径範囲（１００μｍ未満）を十分に限定してその複合体を採用することによ
り、９０−１００％までの複合体を含む制御放出錠剤およびそれゆえ（高分子の
最大結合能力やその薬物の分子量に依存して）６０−８０％の薬物を含む制御放
出薬物を調製することができる。それゆえ１日につき１回の投与が必要とされる
投薬量などの高投薬量の場合にこの錠剤を利用することができる。
【００２８】 薬物放出性をさらに緩和するために、前記制御放出医薬組成物には、全組成物
重量に対して、４，０００−１００，０００ｃＰｓ．の範囲の粘度を有するヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる
群から選ばれたゲル化しやすい高分子が５重量％まで、好ましくは１−４重量％
まで任意に含まれる。
【００２９】 本発明の制御放出医薬組成物は、錠剤、丸剤または顆粒剤の形であってもよい
。その丸剤または顆粒剤は、必要に応じて調合する水懸濁液の調製のために使用
してもよく、硬質カプセル剤または軟質カプセル剤の中に保持してもよい。
【００３０】 好ましい実施例によれば、制御放出医薬組成物は錠剤の形をしている。小粒径
分画（４５−７５μｍまたは４５μｍ未満）を採用するので、複合体単独から構
成される錠剤からの放出速度が１日につき１回の投薬に適した値まで減少する。
それは２０−２４時間で放出が完了することを意味する。さらに言えば、媒体の
ｐＨから完全に独立して、ほとんど線形の放出プロフィールや速度に関わりなく
噴出効果が著しく減少することが明らかになった。
【００３１】 複合体散剤を直接圧縮成型したり、顆粒剤の調製用に後記する調製法で湿式造
粒して得られた顆粒剤を圧縮成型したりしてこの錠剤を調製してもよい。微細な
分画の流動特性のおかげで、造粒段階および（滑石などの）滑剤の顆粒剤への添
加が必要になることがある。この種の処理に必要な組成物は実施例７に記載され
ている；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（複合体に混ぜた５％のメトセル
Ｋ４Ｍと結合溶液中で溶解した２−３％のメトセルＥ１５）を使用した。この処
方で得られた放出プロフィールは図１に示されている。その放出はほぼ一定の速
度で、約２０時間、ｐＨ１．２の（胃に相当する）緩衝液とｐＨ６．８の（腸に
相当する）緩衝液の双方で、起こっている。
【００３２】 また本出願人は驚くべきことを見出した。制御放出プロフィールに関するかぎ
り、表面積／容積比Ｒが０．７−０．９の間にある錠剤が好ましい。
【００３３】 好ましくは丸剤の平均粒径は１−３ｍｍの範囲にあり、顆粒剤の平均粒径は０
．２−１ｍｍの範囲にある。顆粒剤も丸剤も以下の段階を包含する従来技術で調
製する： （ｉ）１０−１００ｃＰｓ．の範囲の粘度を有するエチルセルロースまたはメ
チルセルロースなどの結合剤の存在下、本発明のカラギーナン複合体散剤とアル
コール溶媒とを混練する段階、 （ii）回転造粒機などの適正な造粒機中で前記混合剤を造粒する段階、 （iii）湿った顆粒剤または丸剤を乾燥する段階、および （iv）前記顆粒剤を分級して、所望の平均粒径を有する顆粒剤または丸剤を分
離する段階。
【００３４】 本発明はさらに、Ａ）芯およびＢ）本発明のカラギーナン複合体を含む芯錠剤
を基剤としての水溶性薬物で完全にまたは部分的に被覆する外層を包含する錠剤
の形をしているが、その外層が圧縮成型によりあてがわれる制御放出医薬組成物
に関する。
【００３５】 好ましくはこの外層には本発明の複合体が６０−１００％の範囲で、より好ま
しくは８０−１００％の範囲で含まれる。
【００３６】 薬物放出性をさらに緩和するために、全組成物重量に対して、４，０００−１
００，０００ｃＰｓ．の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロー
スからなる群から選ばれたゲル化しやすい高分子が５％まで、好ましくは１−４
％の範囲で、その外層に含まれる。
【００３７】 本発明の調製法の段階（ｂ）において、水／（高分子＋水溶性基剤）の重量比
に換算して、好ましい水の添加量は１：２−２：１の範囲である。
【００３８】 (実施例) 本発明の複合体の調製法にかかる下記の実施例は例示であり、限定を意図した
ものではない。
【００３９】 実施例１ 管型混合機内で１００ｇのカラギーナン（ビスカリンＧＰ２０９，ＦＭＣ社）
と１２８ｇの塩酸プロメタジンを混合する。その混合剤を混練するのに必要な最
小限の水（約１００ｍｌ）を添加する。２，０００ｒｐｍ×１０分間の条件で遠
心分離によりその複合体を分離し、次に蒸留水で洗浄する。その固形生成物をト
レーに並べ、オーブンにおいて４０−５０℃で一晩中乾燥し、粉砕する。
【００４０】 実施例２ 管型混合機内で１０００ｇのカラギーナン（ビスカリンＧＰ２０９，ＦＭＣ社
）と１０００ｇの塩酸ジルチアゼムを混合する。その混合剤を混練するのに必要
な最小限の水（約１０００ｍｌ）を添加する。遠心分離法でその複合体を分離し
、次に蒸留水で洗浄する。その固形生成物をトレーに並べ、オーブンにおいて４
０−５０℃で一晩中乾燥し、粉砕する。ふるい分けにより、４５−７５μｍ、７
５−１０５μｍ、および４５μｍ未満の分画を得る。口径１０ｍｍの平ポンチを
具備したパーキン・エルマー社の水圧プレスを使用して、３トン（１分間）の条
件で３００ｍｇの錠剤を調製する。その錠剤にはそれぞれ１８０ｍｇの塩酸ジル
チアゼムが含まれる。
【００４１】 実施例３ 管型混合機内で１０００ｇの低粘度カラギーナン（ビスカリンＧＰ１０９，Ｆ
ＭＣ社）と１６００ｇの塩酸ジルチアゼムを混合する。その混合剤を混練するの
に必要な最小限の水（約１０００ｍｌ）を添加する。遠心分離法でその複合体を
分離し、次に蒸留水で洗浄する。その固形生成物をトレーに並べ、オーブンにお
いて４０−５０℃で一晩中乾燥し、粉砕し、ふるい分けし、４５μｍ未満の粒径
を有する分画を回収する。口径１０ｍｍの平ポンチを具備したパーキン・エルマ
ー社の水圧プレスを使用して、３トン（１分間）の条件で３００ｍｇの錠剤を調
製する。その錠剤にはそれぞれ１８０ｍｇの塩酸ジルチアゼムが含まれる。
【００４２】 実施例４ 管型混合機内で１００ｇのカラギーナン（ビスカリンＧＰ２０９，ＦＭＣ社）
と４５ｇの硫酸サルブタモールを混合する。約２００ｍｌの水をその混合剤に添
加して、均質混合剤を得られるまでその混合剤を混練する。その混合剤をトレー
に並べ、オーブンにおいて４０−５０℃で一晩中乾燥し、所望の粒度分布が得ら
れるまで粉砕する。
【００４３】 実施例５ 管型混合機内で１００ｇのカラギーナン（ビスカリンＧＰ２０９，ＦＭＣ社）
と７５ｇのマレイン酸クロロフェニラミンを混合する。約１５０ｍｌの水をその
混合剤に添加して、均質混合剤を得られるまでその混合剤を混練する。その混合
剤をトレーに並べ、オーブンにおいて４０−５０℃で一晩中乾燥し、所望の粒度
分布が得られるまで粉砕する。
【００４４】 実施例６ 管型混合機内で１０００ｇのカラギーナン（ビスカリンＧＰ２０９，ＦＭＣ社
）と１６００ｇのプロプラノロールを混合する。その混合剤を混練するのに必要
な最小限の水（約１０００ｍｌ）を添加する。遠心分離法でその複合体を分離し
、次に蒸留水で洗浄する。その固形生成物をトレーに並べ、オーブンにおいて４
０−５０℃で一晩中乾燥し、粉砕する。ふるい分けにより、４５−７５μｍと７
５−１０５μｍの分画を得る。口径１０ｍｍの平ポンチを具備したパーキン・エ
ルマー社の水圧プレスを使用して、３トン（１分間）の条件で３００ｍｇの錠剤
を調製する。その錠剤にはそれぞれ１５０ｍｇのプロプラノロールが含まれる。
【００４５】 実施例７ 実施例２に記載のごとく得られた複合体から、４５μｍ未満のふるい分け分画
が得られる。この分画９５％とＨＰＭＣ メトセルＫ４Ｍ ５％とから構成され
る混合剤をＨＰＭＣ メトセルＥ１５溶液で湿らせ、７００μｍのふるい越しに
押出して、粒状化し、オーブン中で乾燥する。その粒子を再び７００μｍのふる
い越しに強制的に押し出し、次に２％のタルクを添加する。口径１１ｍｍの凸ポ
ンチを具備した代わりのキリアンＫＩＳ型錠剤機を使用して、３００ｍｇの錠剤
を得る。その錠剤にはそれぞれ１８０ｍｇの塩酸ジルチアゼムが含まれる。
【００４６】 実施例８ 表面積／容積比がＲ＝０．７である口径１１ｍｍの凸ポンチまたは口径１３ｍ
ｍの平ポンチ（表面積／容積比Ｒ＝０．９）を具備したキリアンＫＩＳ型往復錠
剤機で、実施例７に記載のごとく調製された粒子から３００ｍｇの塩酸ジルチア
ゼムを含む５７０ｍｇの錠剤を得た。
【００４７】 生体外での薬物放出性試験を実施するための方法 ５００ｍｌまたは１０００ｍｌの液体を使用して、１バスケットＵＳＰ ＸＸ
III装置内で１００ｒｐｍ×３７℃の条件で、前記した実施例に従って調製した 錠剤の放出性試験を行った。以下の試験を行った。
【００４８】 Ａ）胃液に似せたｐＨ１．２での試験（酵素を含まないＵＳＰ ＸIII） Ｂ）腸液に似せたｐＨ６．８および７．５で行う試験 Ｃ）溶解から３時間後、ｐＨを１．０から６．８まで（０．１Ｍ ＨＣｌから
Ｎａ3ＰＯ4 ０．２Ｍの添加により６．８まで）変化させて行う試験 試験の結果 図１、図２Ａ、図２Ｂ、図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、図４Ａ、図４Ｂおよび図５
で前記した試験の結果を報告する。
【００４９】 特に図１で報告されているのは、そのプレパラートが実施例７で開示されてい
る錠剤に関して行われた試験Ａおよび試験Ｂの結果である。４５μｍよりも小さ
い粒径を有するカラギーナンと塩酸ジルチアゼムの複合体の他に、少量の滑石と
ヒドロキシプロピルメチルセルロースがそのプレパラートに含まれる。この図か
ら明らかなように、ｐＨ１．２とｐＨ６．８の間には放出性についての本質的な
差異はない。このことから言えるのは、実施例７に従って調製した錠剤はｐＨ媒
体に対して反応せず、その薬物の放出は、溶解から２０時間後、前記したｐＨで
完了しているということである。
【００５０】 図２Ａで報告されているのは、実施例３に従って得られた錠剤のｐＨ１．２に
おける薬物放出プロフィールである。その錠剤は塩酸ジルチアゼムとカラギーナ
ン 登録商標ビスカリンＧＰ１０９の複合体から構成され、その複合体は３７℃
×剪断速度２０ｓ ｅｘｐ（−１）の条件で測定して７６１ｃＰｓの粘度を有す
る。その実施例３の錠剤と実施例２に記載のように調製された錠剤との比較が行
われている。実施例２の錠剤は、４５μｍ未満の粒径を有する塩酸ジルチアゼム
と１５９８ｃＰｓの粘度を有するカラギーナン（登録商標ビスカリンＧＰ２０９
）の複合体である。その結果として、複合体のカラギーナンが低い粘度を有する
場合、わずかに良い結果が得られるにもかかわらず、塩酸ジルチアゼムとより高
い粘度を有するカラギーナンの複合体が、低いｐＨで、より低い粘度を有するも
のに似た放出プロフィールを有する。
【００５１】 図２Ｂで報告されているのは、実施例３に従って得られた錠剤のｐＨ６．８に
おける薬物放出プロフィールである。塩酸ジルチアゼムと３７℃×剪断速度２０
ｓ ｅｘｐ（−１）の条件で算定された７６１ｃＰｓの粘度を有するカラギーナ
ン 登録商標ビスカリンＧＰ１０９の複合体からその錠剤が得られる。その錠剤
と実施例２に記載のように調製された錠剤との比較が行われている。実施例２の
錠剤は、４５μｍ未満の粒径を有する塩酸ジルチアゼムと１５９８ｃＰｓの粘度
を有するカラギーナン（登録商標ビスカリンＧＰ２０９）の複合体である。その
結果として、ｐＨ６．８では、より低い粘度を有するカラギーナンで調製された
複合体と比べて、より高い粘度を有するカラギーナンとの複合体により良い結果
が得られる。その放出速度は極めて低く、２０時間後は薬物の２０％だけが放出
される。
【００５２】 図３Ａ−図３Ｃで報告するものは、粒度分布の相関的要素としてのｐＨ１．２
および６．８における薬物放出プロフィールである。その結果として、カラギー
ナンと７５と１０５μｍの間にのみ粒度分布を有する塩酸ジルチアゼムの複合体
にとって、ｐＨ１．２において何らかの方法でその薬物の放出性を制御すること
は可能である。実際、その薬物は8時間後には完全に放出されている。ｐＨ６． ８の場合と比べて、その同じ複合体が約９０分間でその薬物を完全に放出する。
ｐＨ１．２とｐＨ６．８において、４５−７５μｍの粒度分布を有する複合体だ
けでなく４５μｍ未満の粒度分布を有する複合体でも、溶解から２０時間後まで
そのジルチアゼムの放出速度を下げることができる。
【００５３】 その粒度が４５μｍ未満である複合体分画で双方のｐＨにおいてより良い結果
が得られるにもかかわらず、図４Ａと図４Ｂに記載のプロプラノールとカラギー
ナンの複合体で同等の結果が得られる。
【００５４】 図５で示すように、その放出が２４時間で完了するため、表面積／容積比Ｒが
０．７である錠剤でより良い結果が得られるにもかかわらず、その比Ｒが０．７
と０．９の間にある錠剤で良い結果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例７に記載のようにカラギーナンと塩酸ジルチアゼムの複合体
で調製した錠剤のｐＨ１．２とｐＨ６．８における放出プロフィールである。図
において、薬物放出パーセントが縦座標で、時間で表示した経過時間が横座標で
記載されている。
【図２Ａ】実施例３（１０９）に記載のように調製した錠剤および実施例２
（２０９）に記載のように調製され４５μｍ未満のふるい分け分画を有する錠剤
のｐＨ１．２における放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセン
トが縦座標で、時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
【図２Ｂ】実施例３（１０９）に記載のように調製した錠剤および実施例２
（２０９）に記載のように調製され４５μｍ未満のふるい分け分画を有する錠剤
のｐＨ６．８における放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセン
トが縦座標で、時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
【図３Ａ】７５−１０５μｍの粒径を有するカラギーナンと塩酸ジルチアゼ
ムの複合体で実施例２に記載のように調製した錠剤のｐＨ１．２とｐＨ６．８に
おける放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で、
時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
【図３Ｂ】４５−７５μｍの粒径を有するカラギーナンとジルチアゼムの複
合体で実施例２に記載のように調製した錠剤のｐＨ１．２とｐＨ６．８における
放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で、時間で
表示した経過時間が横座標で記載されている。
【図３Ｃ】４５μｍ未満の粒径を有するカラギーナンとジルチアゼムの複合
体で実施例２に記載のように調製した錠剤のｐＨ１．２とｐＨ６．８における放
出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で、時間で表
示した経過時間が横座標で記載されている。
【図４Ａ】４５−７５μｍまたは４５μｍ未満の粒径を有するカラギーナン
とプロプラノールの複合体で実施例６に記載のように調製した錠剤のｐＨ１．２
における放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で
、時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
【図４Ｂ】４５−７５μｍまたは４５μｍ未満の粒径を有するカラギーナン
とプロプラノールの複合体で実施例６に記載のように調製した錠剤のｐＨ７．５
における放出プロフィールである。図において、薬物放出パーセントが縦座標で
、時間で表示した経過時間が横座標で記載されている。
【図５】錠剤の溶解から３時間後、ｐＨを変えて行った溶解試験時の放出プ
ロフィールである。そのプレパラートは実施例８に開示されており、表面積／容
積比Ｒが０．７と０．９である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月２６日（２０００．４．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA29 CC01 CC04 CC10 CC20 CC21 CC30 CC31 EE30A EE32A FF31

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】平均粒径が１０−１００μｍの粉剤形であるカラギーナンと水
    溶性薬物との複合体であって、前記基剤の水溶性薬物が１．５−５ｍｍｏｌ／ｇ
    −カラギーナンの範囲で包含されている上記複合体。
  2. 【請求項２】４５μｍ未満の平均粒径を有する、請求項１に記載のカラギー
    ナン複合体。
  3. 【請求項３】４５−７５μｍの間の粒径を有する、請求項１に記載のカラギ
    ーナン複合体。
  4. 【請求項４】前記基剤としての水溶性薬物の好ましい含量が３．０−４．０
    ｍｍｏｌ／ｇである、請求項１−３のいずれかに記載の複合体。
  5. 【請求項５】好ましい前記基剤としての水溶性薬物が、鎮痛薬、抗パーキン
    ソン症候群治療薬、抗炎症薬、麻酔薬、抗菌薬、抗マラリア薬、駆虫薬、抗痙攣
    薬、ＣＮＳ薬、利尿薬、催眠薬、精神安定薬、鎮静薬、筋弛緩薬、ホルモン、避
    妊薬、交感神経作用薬、抗糖尿病薬、眼神経作用薬および心臓血管作用薬からな
    る群から選ばれたものである、請求項１−４のいずれかに記載の複合体。
  6. 【請求項６】前記基剤がジルチアゼム、プロメタジン、サルブタモール、ク
    ロロフェニラミン及び／又は医薬基準に合ったそれらの塩からなる群から選ばれ
    たものである、請求項１−５のいずれかに記載の複合体。
  7. 【請求項７】３７℃×剪断速度２０ｓ ｅｘｐ（−１）の測定条件で、前記
    カラギーナンの粘度が５００−２０００ｃＰｓ．の間にある、請求項１−６のい
    ずれかに記載の複合体。
  8. 【請求項８】３７℃×剪断速度２０ｓ ｅｘｐ（−１）の測定条件で、前記
    カラギーナンの粘度が７００−１６００ｃＰｓ．の間にある、請求項７に記載の
    複合体。
  9. 【請求項９】３７℃×剪断速度２０ｓ ｅｘｐ（−１）の測定条件で、前記
    カラギーナンの粘度が１５９８ｃＰｓ．である、請求項７に記載の複合体。
  10. 【請求項１０】前記カラギーナンがλ型である、請求項１−９のいずれかに
    記載の複合体。
  11. 【請求項１１】請求項１−１０のいずれかに記載の複合体を製造する方法で
    あって、 ａ）１．５−５ｍｍｏｌ／ｇ−カラギーナンの範囲で薬物を包含する最終カラギ
    ーナン複合体を得るために前記薬物と前記カラギーナンの均質混合剤を適正な量
    だけ調製する段階、 ｂ）水／（高分子＋水溶性基剤）の重量比に換算して、１：３−３：１の範囲で
    水を添加して適正な装置内で前記混合剤を混練する段階、 ｃ）段階（ｂ）の産である生成物を任意に洗浄する段階、 ｄ）前記混合剤を乾燥する段階、および ｅ）所望の粒径に達するまで前記乾燥生成物を粉砕する段階からなる、前記方法
    。
  12. 【請求項１２】段階（ｂ）において、水／（高分子＋水溶性基剤）の重量比
    に換算して、添加する水の量が１：２−２：１の範囲である、請求項１１に記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】請求項１−１０のいずれかに記載の複合体からなる、制御放
    出医薬組成物。
  14. 【請求項１４】前記複合体が全組成物重量に対して６０−１００重量％の範
    囲で包含される、請求項１３に記載の制御放出医薬組成物。
  15. 【請求項１５】前記複合体が全組成物重量に対して８０−１００重量％の範
    囲で包含される、請求項１３または１４のいずれかに記載の制御放出医薬組成物
    。
  16. 【請求項１６】４，０００−１００，０００ｃＰｓ．の範囲の粘度を有する
    ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから
    なる群から選ばれたゲル化しやすい高分子が全組成物重量に対して５重量％まで
    任意に包含される、請求項１２−１４のいずれかに記載の制御放出医薬組成物。
  17. 【請求項１７】前記ゲル化しやすい高分子が全組成物重量に対して１−４重
    量％の範囲で包含される、制御放出医薬組成物。
  18. 【請求項１８】錠剤、丸剤および顆粒剤の形をしている、請求項１３−１７
    のいずれかに記載の制御放出医薬組成物。
  19. 【請求項１９】表面積／容積比Ｒが０．７−０．９の範囲にある錠剤の形を
    している、請求項１８に記載の制御放出医薬組成物。
  20. 【請求項２０】請求項１−１０のいずれかに記載の複合体を直接圧縮成型す
    る段階からなる、請求項１８または１９のいずれかに記載の錠剤の形をしている
    制御放出医薬組成物を調製する方法。
  21. 【請求項２１】平均粒径が１−３ｍｍの範囲にある丸剤の形をしている、請
    求項１８に記載の制御放出医薬組成物。
  22. 【請求項２２】平均粒径が０．２−１ｍｍの範囲にある顆粒剤の形をしてい
    る、請求項１８に記載の制御放出医薬組成物。
  23. 【請求項２３】請求項１８もしくは２２のいずれかに記載の顆粒剤の形また
    は請求項１８もしくは２１のいずれかに記載の丸剤の形をしている制御放出医薬
    組成物を調製する方法であって、 （ｉ）１０−１００ｃＰｓ．の範囲の粘度を有するエチルセルロースまたはメチ
    ルセルロースのような結合剤の存在下、アルコール溶媒で本発明のカラギーナン
    複合体散剤を混練する段階、 （ii）適正な造粒機で前記混練混合剤を造粒する段階、 （iii）前記湿った顆粒剤または丸剤を乾燥する段階、および （iv）前記顆粒剤または丸剤を分級して所望の平均粒径を有する顆粒剤または丸
    剤を分離する段階からなる、前記方法。
  24. 【請求項２４】請求項１８または１９のいずれかに記載の錠剤を調製する方
    法であって、 ｉ´）請求項２３の方法で前記顆粒剤を調製する段階、および ii´）段階（ｉ´）の産である前記顆粒剤を圧縮成型する段階からなる、前記方
    法。
  25. 【請求項２５】Ａ）芯およびＢ）請求項１−１０のいずれかに記載のカラギ
    ーナン複合体を含む芯錠剤を基剤としての水溶性薬物で完全にまたは部分的に被
    覆する外層を包含する錠剤の形をしており、その外層が圧縮成型によりあてがわ
    れる、制御放出医薬組成物。
  26. 【請求項２６】前記外層が請求項１−１０のいずれかに記載の複合体を６０
    −１００％の範囲で含む、請求項２５に記載の制御放出医薬組成物。
  27. 【請求項２７】請求項１−１０のいずれかに記載の複合体を８０−１００％
    の範囲で含む、請求項２５または２６のいずれかに記載の制御放出医薬組成物。
  28. 【請求項２８】さらに薬物放出性を緩和するために、４，０００−１００，
    ０００ｃＰｓ．の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースおよ
    びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれたゲル化しやすい高分子
    が全組成物重量に対して５％まで任意に包含される、請求項２５−２７のいずれ
    かに記載の制御放出医薬組成物。
  29. 【請求項２９】前記ゲル化しやすい高分子の含量が全外層重量に対して１−
    ４重量％の範囲である、請求項２８に記載の制御放出医薬組成物。
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