JP2001519828A - α▲下２▼−アドレナリン受容体作動薬として有用な５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、請求の範囲に記載される構造（Ｉ）を有する化合物、およびその鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアステレオマー、互変異性体、付加塩、生加水分解性アミドおよびエステル、ならびにこのような新規化合物を含む医薬組成物を含む。本発明は、α₂−アドレナリン受容体によって調節される障害を予防または治療するための、このような化合物の使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 α₂−アドレナリン受容体作動薬として有用な５−（２−イミダゾリニルアミノ ）ベンゾイミダゾール化合物類 技術分野 本発明は、５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール化合物類に 関する。この化合物類は、α₂−アドレナリン受容体作動薬として有用であり、 α₂−アドレナリン受容体によって調節される疾患の治療に有用であることがわ かった。 発明の背景 α₂−アドレナリン受容体作動薬の治療適応症は、文献中で論じられている（ Ｒｕｆｆｏｌｏ、Ｒ．Ｒ．、Ａ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｓ、Ｊ．Ｍ．Ｓｔａｄｅｌお よびＪ．Ｐ．Ｈｉｅｂｌｅ、「α₂−アドレナリン受容体作動薬サブタイプの薬 理学的および治療上の適用（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ Ｔｈｅｒａ ｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ａｌｐｈａ−２ Ａｄｒｅｎ ｏｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ）」、『薬理学・毒物学年次総説』（Ａｎｎ ｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｏｘｉｃｏｌ ｏｇｙ）、３２巻、２４３〜２７９ページ、１９９３年）。 一般的なαアドレナリン受容体、作動薬および拮抗薬に関する情報、および本 発明の化合物と構造的に関連する化合物に関する情報は、以下の参考文献に開示 されている。Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ、Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｗ．Ｍ．、Ａ．Ｔ．Ｃｈｉｕ およびＭ．Ｊ．Ｍ．Ｃ．Ｔｈｏｏｌｅｎ、「１２．１ α−アドレナリン作動受 容体」、『総合薬化学』(Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ)、３巻、Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ＆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、 Ｐ．Ｇ．ＳａｍｍｅｓおよびＪ．Ｂ．Ｔａｙｌｅｒ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒ ｅｓｓ、１３３〜１８５ページ、１９９０年；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ、Ｐ．Ｂ． Ｍ．Ｗ．Ｍ．およびＰ．Ａ．ｖａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ、「α−アドレナリン受容 体作動薬および拮抗薬」、『未来の医薬』（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔ ｕｒｅ）、９巻（１号）、４１〜５５ページ、１９８４年１月；Ｍｅｇｅｎｓ、 Ａ． Ａ．Ｈ．Ｐ．、Ｊ．Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ、Ｆ．Ｈ．Ｌ．ＡｗｏｕｔｅｒｓおよびＣ Ｊ．Ｅ．Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ、「試験化合物のα₁およびα₂−選択性の評価の ためのインビボおよびインビトロにおける薬理学的方法のさらなる確認：（２） α−アドレナリン受容体作動薬(Ｆｕｒｔｈｅｒ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ ｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ α₁ ａｎ ｄ α₂−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｓｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：（ ２）α−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ)」、『薬理学欧州雑誌 』（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、 １２９巻、５７〜６４ページ、１９８６年；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ、Ｐ．Ｂ．Ｍ ．Ｗ．Ｍ．、Ａ．ｄｅ Ｊｏｎｇｅ、Ｍ．Ｊ．Ｍ．Ｃ．Ｔｈｏｏｌｅｎ、Ｂ．Ｗ ｉｌｆｆｅｒｔ、Ｈ．ＢａｔｉｎｋおよびＰ．Ａ．ｖａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ、「 α−アドレナリン受容体作動薬および拮抗薬のα−アドレナリン作動活性および 結合親和性との定量的相関（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈ ｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ α−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎ ｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｏｆ α−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」、『薬化学雑誌』（ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７巻、 ４９５〜５０３ページ、１９８４年；ｖａｎ Ｍｅｅｌ、Ｊ．Ｃ．Ａ．、Ａ．ｄ ｅ Ｊｏｎｇｅ、Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｗ．Ｍ．ＴｉｍｍｅｒｍａｎｓおよびＰ．Ａ．ｖ ａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ、「正常血圧ラットにおける末梢性α₁−およびα₂−アド レナリン受容体に対するα−アドレナリン受容体作動薬の選択性（Ｓｅｌｅｃｔ ｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｍｅ Ａｌｐｈａ Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｎ ｏｓｉｔｓ ｆｏｒ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ａｌｐｈａ−１ ａｎｄ Ａｌｐ ｈａ−２Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖ ｅ Ｒａｔ）」、『薬理学・実験治療学雑誌』 （Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ ｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒ ａｐｅｕｔｉｃｓ）、２１９巻（３号）、７６０〜７６７ページ、１９８１年； Ｃｈａｐｌｅｏ、Ｃ．Ｂ．、Ｊ．Ｃ．Ｄｏｘｅｙ、Ｐ．Ｌ．Ｍｙｅｒｓ、Ｍ．Ｍ ｙｅｒｓ、 Ｃ．Ｆ．Ｃ．ＳｍｉｔｈおよびＭ．Ｒ．Ｓｔｉｌｌｉｎｇｓ、「標準的α−アド レナリン受容体薬のアドレナリン作動活性における１，４−ジ才キサン置換の効 果(Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ １，４−Ｄｉｏｘａｎｙｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏ ｎ ｏｎ ｔｈｅ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｍｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ α−Ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｅｎｔｓ)」、 『薬化学欧州雑誌』（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎ ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２４巻、６１９〜６２２ページ、１９８９年；Ｃ ｈａｐｌｅｏ、Ｃ．Ｂ．、Ｒ．Ｃ．Ｍ．Ｂｕｔｌｅｒ、Ｄ．Ｃ．Ｅｎｇｌａｎｄ 、Ｐ．Ｌ．Ｍｙｅｒｓ、Ａ．Ｇ．Ｒｏａｃｈ．Ｃ．Ｆ．Ｃ．Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｒ ．ＳｔｉｌｌｉｎｇｓおよびＩ．Ｆ．Ｔｕｌｌｏｃｈ、「α₂−アドレナリン受 容体部分的作動薬クロニジンの複素環芳香族類似体（Ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔ ｉｃ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ α₂−Ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏ ｒ Ｐａｒｉａｌ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）」、『薬化学雑誌』 （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３２巻 、１６２７〜１６３０ページ、１９８９年；Ｃｌａｒｅ、Ｋ．Ａ．、Ｍ．Ｃ．Ｓ ｃｒｕｔｔｏｎおよびＮ．Ｔ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、「α₂−アドレナリン受容体 作動薬および関連化合物の、ヒト血小板の凝集およびヒト血小板におけるアデニ ル酸シクラーゼ活性に対する効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ α₂−Ａｄｒｅｎｏ ｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｏｆ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｏｕ ｎｄｓｏｎ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｏｆ，ａｎｄ ｏｎ Ａｄｅｎｙｌａｔ ｅ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ，Ｈｕｍａｎ Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｓ）」、『薬理学英国雑誌』（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、８２巻、４６７〜４７６ページ、１９８４年；１９７５ 年６月１７日に発行されたＤａｎｉｅｌｅｗｉｃｚ、ＳｎａｒｅｙおよびＴｈｏ ｍａｓの米国特許第３，８９０，３１９号；および１９９２年２月２５日に発行 されたＧｌｕｃｈｏｗｓｋｉの米国特許第５，０９１，５２８号。 ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／０４２７０、Ｓｙｎａｐｔｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、１９９６年２月１５日は、鎮痛薬、麻 酔薬および鎮静薬として有用とされるベンゾイミダゾール類を開示している。開 示されているいずれの化合物も、本発明の化合物と構造的に関連しているが、α₂ −アドレナリン受容体によって調節される疾患を治療するときに望まれる活性 または特異性を備えていない。例えば、鎮静および麻酔活性は、末梢のα₂−ア ドレナリン受容体活性によって調節されると説明されている疾患を治療するため に用いられる化合物にとっては、望ましくない副作用と見なされるであろう。例 えば、有効な鼻の充血除去剤であることがわかっている化合物の多くは、全身的 有効量で高血圧および不眠症を引き起こすなどの望ましくない副作用をしばしば 有することがわかっている。さらに、例えば、眠気（すなわち、軽い鎮静）を引 き起こす抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミンなど）のような他の種類の薬物に も共通である。これらの望ましくない副作用を引き起こさずに鼻充血の軽減をも たらす新薬が必要である。 この必要は、αアドレナリン受容体によって調節されるすべての疾患に関係す る。本発明は、望ましくない副作用を伴わない選択的α₂作動薬を提供すること によってこの必要を満たしている。 発明の目的 本発明の一目的は、α₂−アドレナリン受容体によって調節される疾患の治療 に有用な化合物および組成物を提供することである。 本発明の一目的は、鼻充血、中耳炎、および副鼻腔炎の予防または治療におい て、望ましくない副作用を伴わずに、十分な活性を有する新規化合物を提供する ことである。 本発明の一目的は、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または喘息を 治療するための新規化合物を提供することでもある。 本発明の一目的は、良性前立腺肥大、ならびに心筋虚血、心再灌流損傷、狭心 症、心不整脈、心不全および高血圧を含む心血管疾患を含む、交感神経系活性に 関連する疾患および障害を治療するための新規化合物を提供することでもある。 本発明の一目的は、眼圧亢進症、緑内障、充血、結膜炎およびぶどう膜炎など の眼疾患を治療するための新規化合物を提供することでもある。 本発明の一目的は、下痢、過敏性腸管症候群、過酸症（胃酸過多症）および消 化性潰瘍（潰瘍）などの胃腸障害を治療するための新規化合物を提供することで もある。 本発明の一目的は、偏頭痛を治療するための新規化合物を提供することでもあ る。 本発明の一目的は、疼痛、物質乱用および／または禁断を治療するための新規 化合物を提供することでもある。 また、本発明のもう１つの目的は、経口、非経口、鼻内および／または局所投 与により良好な活性を有するこれらの化合物を提供することである。 発明の概要 本発明は、下記の構造を有する化合物に関する。 本発明は、下記の構造を有する化合物であって、 上式で、 （ａ）Ｒ₁が、水素、Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニルもしくはアルケニル、シクロプロピ ルまたはハロであり、 （ｂ）Ｒ₂が、ハロまたはＣ₁〜Ｃ₃アルカニルもしくはアルケニルであり、 （ｃ）Ｒ₃が、水素；Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニルまたはアルキニル；シ クロプロピル、シクロアルケニル；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒ ドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁ 〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロであり、 （ｄ）Ｒ₄が、水素またはＣ₁〜Ｃ₃アルカニルであり、 （ｅ）Ｒ₅が、水素およびメチルから選択される化合物および鏡像異性体、光 学異性体、立体異性体、ジアステレオマー、互変異性体、付加塩、生加水分解性 アミドおよびエステル、ならびに該新規化合物を含有する医薬組成物、およびα₂ −アドレナリン受容体によって調節される疾患を予防または治療するためのこ のような化合物の使用に関する。発明の詳細な説明 本明細書中では、「アルカニル」は、非置換または置換された、直鎖または分 枝鎖の飽和炭化水素置換基を意味する。好ましいアルカニルには、メチルおよび エチルが含まれる。 本明細書中では、「アルケニル」は、非置換または置換された、直鎖または分 枝鎖の、１つの二重結合を有する炭化水素置換基を意味する。 本明細書中では、「アルキルチオ」は、構造Ｑ−Ｓ−を有し、Ｑがアルカニル またはアルケニルである置換基を意味する。 本明細書中では、「アルコキシ」は、構造Ｑ−Ｏ−を有し、Ｑがアルカニルま たはアルケニルである置換基を意味する。 本明細書中では、「アルキルアミノ」は、構造Ｑ−ＮＨ−を有し、Ｑがアルカ ニルまたはアルケニルである置換基を意味する。 本明細書中では、「ジアルキルアミノ」は、構造Ｑ₁−Ｎ（Ｑ₂）−を有し、各 Ｑが独立に、アルカニルまたはアルケニルである置換基を意味する。 「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハライド」は、クロロ、ブロモ、フルオロ またはヨードである。 「薬剤学的に許容可能な塩」は、任意の酸性（例えば、カルボキシル）基で形 成されたカチオン性塩、または任意の塩基性（例えば、アミノ）基で形成された アニオン性塩である。参照により本明細書に組み込まれる、１９８７年９月１１ 日公開のＪｏｈｎｓｏｎ他の国際特許公開８７／０５２９７に記載されているよ うに、このような塩は、当該技術分野では多数知られている。好ましいカチオン 性塩には、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムなど）、アルカリ土類金 属塩（マグネシウムおよびカルシウムなど）および有機塩が含まれる。好ましい アニオン性塩には、ハロゲン化物、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩など が含まれる。このような塩には、元々は存在しなかった光学中心をもたらすこと のできる付加塩が明確に企図されている。例えば、キラルな酒石酸塩を本発明の 化合物から調製することが可能であり、この定義にはこのようなキラルな塩が含 まれる。 本発明の化合物は十分に塩基性であり、酸付加塩を形成する。本化合物は、遊 離塩基および酸付加塩のいずれの形でも有用であり、いずれの形も本発明の範囲 に含まれる。使用に際して、酸付加塩の方がより好都合なこともある。実際、塩 の形での使用は、活性成分の塩基形での使用にもともと匹敵している。酸付加塩 を調製するために用いられる酸には、遊離塩基と混合されたときに薬剤学的に許 容可能な塩を生成する酸が含まれることが好ましい。これらの塩は、塩の薬用量 において哺乳動物などの動物の体に比較的無毒である陰イオンを有しているので 、遊離塩基に本来備わっている有益な性質が、酸の陽イオンに起因するいかなる 副作用によっても損なわれない。 適当な酸付加塩の例には、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、 硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩 、フマル酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩 、アジピン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン 酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩などが含まれるが、こ れらに限定されるものではない。しかし、本発明の範囲に含まれる他の適当な薬 剤学的に許容可能な塩には、他の鉱酸および有機酸から誘導された塩がある。塩 基性化合物の酸付加塩は、いくつかの方法によって調製される。例えば、遊離塩 基を、適当な酸を含有する水性アルコール溶液に溶かし、溶液を蒸発させること によって塩を単離することができる。あるいは、塩が直接分離するように、有機 溶媒中で遊離塩基を酸と反応させることによって塩を調製することができる。塩 の単離が困難な場合には、第２の有機溶媒で塩を沈殿させるか、溶液を濃縮する ことによって塩を得ることができる。 塩基性化合物の薬剤的に許容可能な塩が好ましいが、すべての酸付加塩が本発 明の範囲に含まれる。たとえ具体的な塩それ自体は、中間体生成物としてのみ所 望である場合であっても、すべての酸付加塩は、遊離塩基形の供給源として有用 である。例えば、精製または確認の目的だけで塩を生成させる場合、あるいはイ オン交換法によって薬剤的に許容可能な塩を調製する際の中間体として塩が用い られる場合、これらの塩が本発明の一部であることは明確に企図されている。 「生加水分解性アミド」は、哺乳動物対象により、生体内で（ｉｎ ｖｉｖｏ ） 容易に変換され、本発明の活性化合物を与える、本発明の化合物のアミドを指し ている。 「生加水分解性エステル」は、哺乳動物対象により容易に変換され、本発明の 活性化合物を与える、本発明の化合物のエステルを指している。 本明細書中で言及される「光学異性体」、「立体異性体」、「鏡像異性体」、 「ジアステレオマー」は、標準的技術分野で認められている意味を有する（『ホ ーレーズ縮刷化学辞典』（Ｈａｗｌｅｙｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）、第１１版を参照されたい）。勿論、付加塩は、 元々は存在しなかった光学中心をもたらすことができる。例えば、キラルな酒石 酸塩を本発明の化合物から調製することが可能であり、本定義にはこのようなキ ラルな塩が含まれる。ラセミ混合物のみの開示が、その任意の鏡像異性体も開示 していることは、当業者には明らかであろう。したがって、１つの開示により、 ２つ以上の化合物の開示が教示される。 本明細書中では、「動物」には、「ヒト」を含む「哺乳動物」が含まれる。 本発明のある種の化合物には互変異性体が存在することを、当業者は理解する であろう。したがって、本説明において、１つの互変異性体の開示は、各互変異 性体、およびすべての互変異性体を開示している。例えば、２−イミノイミダゾ リジニル形の分子が示された場合、具体的に示してはいないが、２−イミダゾリ ニルアミノ形の分子も含まれることは理解されるであろう。 具体的に保護された形、および式（Ｉ）化合物のその他の誘導体の実例は、制 限することを意図していない。他の有用な保護基、塩の形などの適用は、当業者 の能力の範囲に含まれる。化合物 本発明には、式Ｉの構造の化合物が含まれる。好ましい化合物には、下表の化 合物が含まれる。 本発明の化合物を製造する方法 本発明の化合物は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，４７ ８，８５８号および米国特許第５，５４１，２１０号に開示されている手順によ って合成される。さらに、イミダゾリニルアミノ基は、以下に例示する合成順序 にしたがい、ニトロおよびアミノ化合物から好都合に調製される。 他のすべての出発材料と同様、上記の出発材料ニトロおよびアミノ化合物は既 知であり、既知の方法により得られるか、市販されている。例えば、脱水剤の存 在下で１，２−フェニルジアミンをハロゲン化アシル等で処理することにより、 例えば、２−位に置換基を導入することができる。 前述の反応が既知反応であることは、当業者には明らかであろう。さらに、本 請求の範囲に含まれる化合物を調製するためにこれらの反応を変形することは、 当業者の守備範囲に含まれる。 有機合成に係わる当業者は、これ以上の指示がなくても操作を行うことが可能 であることは理解されるであろう。すなわち、これらの操作を行うことは、すべ て当業者の範囲と実践に含まれる。これらの操作には、カルボニル化合物の対応 するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子的および求核的芳香族置換、 エーテル化、エステル化およびけん化などが含まれる。これらの操作は、Ｍａｒ ｃｈ、『上級有機化学』（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ）（Ｗｉｌｅｙ）、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、『上級有機化学』 （Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（全２巻）および ＴｒｏｓｔおよびＦｌｅｍｉｎｇ、『総合有機合成』（Ｃｏｍｐｅｒｈｅｎｓｉ ｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（全６巻）などの標準的教科書で 論じられている。ある種の反応は、分子中の他の官能基がマスク、あるいは保護 されている場合に最も有利に行われ、これが、望ましくない副反応の回避、およ び／または反応収率の増加をもたらすことを、当業者は容易に理解するであろう 。しばしば、当業者は、保護基を用い、このような収率の増加を成し遂げ、ある いは望ましくない反応を避ける。これらの反応は、文献中に見出され、十分に当 業者の範囲に含まれる。これらの操作の多くの例が、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ 、『有機合成における保護基』（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に見出される。 以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物を合成するための詳細を提供する 。４，６−ジメチル−５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾールの調 製 ５−クロロ−２，４−ジニトロ−ｍ−キシレン。２５０ｍＬの丸底フラスコに濃 硫酸を加える。次いで、これを０℃まで冷却し、ニートの５−クロロ−ｍ−キシ レン１０ｇを加える。激しく撹拌しながら、固体硝酸カリウム１４．３５ｇを３ ０分にわたり、ゆっくりと加える。添加終了後、反応混合物を室温まで温め、２ 時間撹拌すると、固体が生成する。固体を吸引ろ過により単離し、エタノール／ 水から再結晶すると、オフホワイトの固体として５−クロロ−２，４−ジニトロ −ｍ−キシレン９．５ｇが得られる。この物質を、シリカゲルのフラッシュカラ ムクロマトグラフィ（９５：５ヘキサン：酢酸エチル）によってさらに精製する と、白色の結晶性固体として５−クロロ−２，４−ジニトロ−ｍ−キシレン６． ２ｇが得られる。 ５−アジド−２，４−ジニトロ−ｍ−キシレン。１００ｍＬの丸底フラスコに、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、５−クロロ−２，４−ジニトロ−ｍ− キシレン７０７ｍｇ、およびアジ化ナトリウム２１９ｍｇを加える。得られる混 合物を８０℃で４５分間加熱し、次いで室温まで冷却し、氷／水に注加して酢酸 エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥 し、ろ過して、ロータリーエバポレータで濃縮すると、黄褐色の固体として５− アジド−２，４−ジニトロ−ｍ−キシレン６５０ｍｇが得られる。 ４，６−ジメチル−５−ニトロベンゾイミダゾール。１００ｍＬの丸底フラスコ に、８０％ギ酸２０ｍＬ、５−アジド−２，４−ジニトロ−ｍ−キシレン６５０ ｍｇおよび１０％パラジウム−炭素１００ｍｇを加える。この混合物を３０分間 ８０℃まで温め、室温まで冷却し、シリカゲルの詰め物を通してろ過する（水で 溶離）。次いで、２８％水酸化アンモニウムを加えて、ろ液を塩基性（およそｐ Ｈ１０）とし、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機 物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、黄色の油として４，６− ジメチル−５−ニトロベンゾイミダゾール４１０ｍｇが得られる。 ５−アミノ−４，６−ジメチルベンゾイミダゾール。メタノール２５ｍＬ中の４ ，６−ジメチル−５−ニトロベンゾイミダゾール４１０ｍｇおよび１０％パラジ ウム−炭素５０ｍｇの不均一な混合物を、１６時間、水素（１気圧、風船）で処 理する。得られる混合物をセライトを通してろ過し、ロータリーエバポレーター で濃縮すると、黄色の残渣が得られる。この残渣をシリカゲルのフラッシュクロ マトグラフィ（９５：５塩化メチレン：メタノール）で精製すると、白色の固体 として５−アミノ−４，６−ジメチルベンゾイミダゾール２６５ｍｇが得られる 。 ４，６−ジメチル−５−イソチオシアナトベンゾイミダゾール。１００ｍＬの丸 底フラスコに、５−アミノ−４，６−ジメチルベンゾイミダゾール２６５ｍｇ、 テトラヒロフラン２０ｍＬ、ジ−２−ピリジノレチオノカーボネート（ＤＰＴ） ５８４ｍｇ、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２０ｍｇを加えた 。得られる反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物にシリカゲル１ｇを 加え、得られるスラリーを真空で濃縮した。得られる固体をシリカゲルカラムの 頭部に加え、５０：５０ヘキサン：酢酸エチルで溶離すると、オフホワイトの固 体として、わずかに不純な４，６−ジメチル−５−イソチオシアナトベンゾイミ ダゾール２５０ｍｇが得られる。この生成物は、さらに精製することなく次のス テップに用いる。 ４，６−ジメチル−５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール。不 純な４，６−ジメチル−５−イソチオシアナトベンゾイミダゾール２５０ｍｇの 塩化メチレン５ｍＬ溶液を、エチレンジアミン３７０ｍｇの塩化メチレン５ｍＬ 溶液に滴下する。得られる溶液を室温で１５分間撹拌し、次いでロータリーエバ ポレーターで濃縮すると、オフホワイトの固体としてＮ−（４，６−ジメチルベ ンゾイミダゾール５−イル）−Ｎ’−２−アミノエチルチオ尿素が得られる。こ の固体をメタノール１０ｍＬに溶かし、この溶液に酢酸第２水銀１３ｍｇを加え る。得られる反応混合物を室温で１時間撹拌し、シリカゲルの詰め物を通して、 ろ過し、濃縮するとオフホワイトの固体が得られる。この残渣を、シリカゲルの フラッシュカラムクロマトグラフィ（７０：３０：０．５塩化メチレン：メタノ ール：水酸化アンモニウム）で精製すると、白色の固体として４，６−ジメチル −５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール１４ｍｇが得られる。 上記に概説および例示した方法を用い、前述の好ましい化合物を製造する。組成物 本発明のもう１つの態様は、安全で有効な量の対象化合物、または薬剤学的に 許容可能なその塩、および薬剤学的に許容可能な坦体を含む組成物である。 本明細書中では、「安全で有効な量」は、妥当な医学的判断の範囲内において 、治療を受ける状態において肯定的変化を有意に誘発するために十分であるが、 （適正な利益／危険比で）重篤な副作用を避けるためには十分に少量である対象 化合 物の量を意味する。対象化合物の安全で有効な量は、治療を受ける患者の年齢お よび身体状態、状態の重症度、治療の期間、併用療法の特性、用いられる特定の 薬剤学的に許容可能な担体、および主治医の知識と専門技術の範囲に含まれる種 々な要素で変化する。 剤形の調製は、当業者の守備範囲に含まれる。当業者に実施例を提供するが、 それらは限定的なものではなく、当業者が、請求されている組成物の様々な変形 を調製できることを企図している。 本発明の組成物は、質量百分率で約０．０００１％から約９９％の対象化合物 を含むことが好ましく、約０．０１％から約９０％の対象化合物を含むことがよ り好ましい。投与経路および剤形の付随する生物学的利用率、溶解性または分解 特性に左右されるが、剤形は、好ましくは約１０％から約５０％、また好ましく は約５％から約１０％、また好ましくは約１％から約５％、およびまた好ましく は約０．０１％から約１％の対象化合物を含む。対象化合物の投与頻度は、それ ぞれの具体的な薬剤の薬物動態的性質（例えば、生物学的半減期）に左右され、 当業者が決めることができる。 対象化合物に加え、本発明の組成物は、薬剤学的に許容可能な担体を含有する 。本明細書中では、「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、哺乳動物への 投与に適当な、１つまたは複数の共存可能な固体または液体の賦形剤、希釈剤ま たはカプセル充填物質を意味する。本明細書中では、「共存可能な」という用語 は、組成物の成分を、通常の使用状況のもとで、組成物の薬剤学的効力を実質的 に減少させるような相互作用のない方法で、対象化合物と、およびお互いと混ぜ 合わすことができることを意味している。液状剤形を用いるときには、本発明の 化合物が組成物の成分に可溶であることが好ましい。勿論、薬剤学的に許容可能 な担体は、治療される哺乳動物への投与に適合するために十分に高純度、および 低毒性でなくてはならない。 薬剤学的に許容可能な担体またはその成分としての役割を果たす物質のいくつ かの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスター チおよびバレイショデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナ トリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびそ の誘導体；粉末のトラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびス テアリン酸マグネシウムなどの固体滑沢剤；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油 、ごま油、オリーブ油、とうもろこし油およびカカオ脂などの植物油類；プロピ レングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレ ングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳ（登録商標）など の乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香味剤；錠剤化剤； 安定剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；およびリン 酸塩緩衝溶液である。対象化合物と共に用いられる薬剤学的に許容可能な担体の 選択は、基本的には化合物の投与方法によって決められる。対象化合物が注射さ れる場合、好ましい薬剤学的に許容可能な担体は、血液と共存できる懸濁化剤を 含むｐＨが約７．４に調整された滅菌した生理食塩水である。 対象化合物の好ましい投与方法が経口の場合、好ましい単位剤形は、従って錠 剤、カプセル剤、トローチ剤、チュアブル錠剤などである。これらの単位剤形は 、安全で有効な量の対象化合物を含み、その量は、７０ｋｇの人を基準として、 約０．０１ｍｇから約３５０ｍｇが好ましく、約０．１ｍｇから約３５ｍｇがよ り好ましい。経口投与のための単位剤形の調製に適当な薬剤学的に許容可能な担 体は、当該技術分野でよく知られている。錠剤は通常、炭酸カルシウム、炭酸ナ トリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性な希釈剤； デンプン、ゼラチンおよびスクロースなどの結合剤；デンプン、アルギン酸およ びクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸 およびタルクなどの滑沢剤として、慣用の薬剤学的に共存可能な補助剤を含む。 粉末混合物の流動性を改善するために、二酸化ケイ素などの流動化剤（glidant ）を使用することもできる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ染料類などの着色剤を加え ることもできる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、お よび果実フレーバーなどの甘味料および香味剤は、チュアブル錠剤の補助剤とし て有用である。カプセル剤は通常、前述の１つまたは複数の固体希釈剤を含む。 担体成分の選択は、味、コスト、および貯蔵安定性などの副次的な要件しだいで あり、本発明の目的にとっては絶対的なものではなく、当業者が容易に行うこと ができる。 経口組成物には、液剤、乳剤、懸濁剤なども含まれる。このような組成物の調 製にとって適当な薬剤学的に許容可能な担体は、当該技術分野でよく知られてい る。このような液体経口組成物は、約０．００１％から約５％の対象化合物を含 むことが好ましく、約０．０１％から約０．５％がより好ましい。シロップ剤、 エリキシル剤、乳剤および懸濁剤の場合の典型的な担体成分には、エタノール、 グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロー ス、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁剤の場合、典型的な懸濁化剤には、 メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセル（登録商 標）ＲＣ−５９１、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、典型的な 湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれ、また、典型的な保存 剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物 は、前述の甘味料、香味剤および着色剤などの１つまたは複数の成分を含むこと もできる。 対象化合物の全身への送達を達成するために有用な他の組成物には、舌下錠ま たはバッカル剤が含まれる。このような組成物は通常、１つまたは複数の、スク ロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性賦形剤物質、アラビアゴ ム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピル メチルセルロースなどの結合剤を含む。前述の流動化剤、滑沢剤、甘味料、着色 剤、抗酸化剤および香味剤を含んでもよい。 化合物を活性が望まれる部位へ送達するために組成物を用いることもできる。 鼻充血を除去するための鼻内投与、喘息のための吸入剤、眼疾患のための点眼剤 、ゲル剤およびクリーム剤がある。 本発明の好ましい組成物には、液剤または乳剤、好ましくは局所鼻内投与を意 図する、安全で有効な量の対象化合物を含む水性液剤または乳剤が含まれる。こ のような組成物は、約０．００１％から約２５％の対象化合物を含むことが好ま しく、約０．０１％から約１０％がより好ましい。類似組成物は、鼻内経路によ り対象化合物を全身に送達するためにも好ましい。鼻内投与により化合物を全身 に送達することが意図される組成物は、経口または非経口投与により安全で有効 であると決められた量と類似な量の対象化合物を含むことが好ましい。鼻内投与 に用いられるこのような組成物は通常、安全で有効な量の、塩化ベンザルコニウ ムおよびチメロサールなどの保存剤；エデト酸ナトリウムなどのキレート化剤； リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩などの緩衝液；塩化ナトリウム、塩化カリウ ム、グリセリン、マンニトールなどの張度調節剤（tonicity agents）；アスコ ルビン酸、アセチルシスチン、メタ重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；芳香剤 ；セルロースおよびその誘導体、ならびにポリビニルアルコールを含むポリマー 類などの粘性調節剤、および必要に応じてこれら水性組成物のｐＨを調整するた めの酸および塩基も含む。この組成物は、局所麻酔剤または他の活性成分を含ん でもよい。これらの組成物は、スプレー剤、ミスト剤、点鼻薬などとして使用す ることができる。 本発明の他の好ましい組成物には、噴霧および吸入投与が意図されている、安 全で有効な量の対象化合物を含む水性液剤、懸濁剤、および乾燥散剤が含まれる 。このような組成物は、約０．１％から約５０％の対象化合物を含むことが好ま しく、約１％から約２０％がより好ましい。もちろん、その量は、企図される患 者の環境およびパッケージに適合するために変化させることができる。このよう な組成物は通常、付属の噴霧手段を備えた容器中に入っている。このような組成 物は通常、クロロフルオロカーボン１２／１１および１２／１１４、および、よ り環境に良いフルオロカーボン類、または他の非毒性揮発成分などの噴射剤；必 要に応じて活性成分を溶媒和または懸濁するための補助溶媒を含む、水、グリセ ロールおよびエタノールなどの溶媒；アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム などの安定化剤；塩化セチルピリジニウムおよび塩化ベンザルコニウムなどの保 存剤；塩化ナトリウムなどの張度調節剤；緩衝液；およびサッカリンナトリウム などの香味剤を含む。このような組成物は、喘息などの呼吸器疾患の治療に有用 である。 本発明の他の好ましい組成物には、局所的眼内投与が意図されている、安全で 有効な量の対象化合物を含む水性液剤が含まれる。このような組成物は、約０． ０００１％から約５％の対象化合物を含むことが好ましく、約０．０１％から約 ０．５％がより好ましい。このような組成物は通常、１つまたは複数の、塩化ベ ンザルコニウム、チメロサール、酢酸フェニル水銀などの保存剤；ポロキサマー （ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）類、修飾されたセルロース類、ポビドンおよび精製水な どの賦形剤；塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセリンなどの張度調節剤 ；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩およびホウ酸塩などの緩衝液；メタ重亜硫酸ナ トリウム、ブチル化されたヒドロキシトルエンおよびアセチルシステインなどの 抗酸化剤；必要に応じてこれらの組成物のｐＨを調整するために用いる酸および 塩基を含む。 経口投与に有用な本発明の他の好ましい組成物には、安全で有効な量の対象化 合物を含む、錠剤およびカプセル剤などの固形剤、水剤、懸濁剤および乳剤など の液剤（軟ゼラチンカプセル剤中が好ましい）が含まれる。このような組成物は 、約０．０１ｍｇから約３５０ｍｇの対象化合物を含むことが好ましく、約０． １ｍｇから約３５ｍｇがより好ましい。このような組成物は、対象化合物が様々 な時間に胃腸管中に放出され、所望の作用が延長するように、慣用の方法、一般 にはｐＨ依存または時間依存剤皮でコーティングすることができる。このような 剤形は通常、１つまたは複数のセルロースアセテートフタレート、ポリビニルア セテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチル セルロース、オイドラギット（登録商標）コーティング、ロウおよびセラックを 含むが、それらに限定されるものではない。 本発明のいずれの組成物も、任意選択で、他の薬物活性成分を含むことができ る。これらの組成物に組み込める薬物活性成分の非限定的な例は以下の通りであ る。抗ヒスタミン薬（以下の薬物を含む） ヒドロキシジン、約２５から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；ドキシルア ミン、約３から約７５ｍｇの用量範囲が好ましい；ピリラミン、約６．２５から 約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；クロルフェニラミン、約１から約２４ｍｇ の用量範囲が好ましい；フェニンダミン、約６．２５から約１５０ｍｇの用量範 囲が好ましい；デクスクロルフェニラミン、約０．５から約１２ｍｇの用量範囲 が好ましい；デクスブロムフェニラミン、約０．５から約１２ｍｇの用量範囲が 好ましい；クレマスチン、約１から約９ｍｇの用量範囲が好ましい；ジフェンヒ ドラミン、約６．２５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；アゼラスチン、 約１４０から約１，６８０μｇ（鼻内投与の場合）、１から約８ｍｇ（経口投与 の場合）の用量範囲が好ましい；アクリバスチン（Ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、 約１から２４ｍｇの用量範囲が好ましい；レボカルバスチン（Ｌｅｖｏｃａｒｂ ａｓｔｉｎｅ）（鼻内または眼内薬物として投与できる）、約１００から約８０ ０ｍｇの用量範囲が好ましい；メキタジン、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好 ましい；アステミゾール、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；エバスチ ン（Ｅｂａｓｔｉｎｅ）、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ロラタジ ン（Ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、約５から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；セチ リジン（Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい； テルフェナジン、約３０から約４８０ｍｇの用量範囲が好ましい；テルフェナジ ン代謝物；プロメタジン、約６．２５から約５０ｍｇの用量範囲が好ましい；ジ メンヒドリナート、約１２．５から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；メクリ ジン、約６．２５から約５０ｍｇの用量範囲が好ましい；トリペレナミン、約６ ．２５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；カルビノキサミン、約０．５か ら約１６ｍｇの用量範囲が好ましい；シプロヘプタジン、約２から約２０ｍｇの 用量範囲が好ましい；アザタジン、約０．２５から約２ｍｇの用量範囲が好まし い；ブロムフェニラミン、約１から約２４ｍｇの用量範囲が好ましい；トリプロ リジン、約０．２５から約１０ｍｇの用量範囲が好ましい；シクリジン、約１２ ．５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；トンジルアミン、約１２．５から 約６００ｍｇの用量範囲が好ましい；フェニラミン、約３から約７５ｍｇの用量 範囲が好ましい；シクリジン、約１２．５から約２００ｍｇの用量範囲が好まし い；など。鎮咳薬（以下の薬物を含む） コデイン、約２．５から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ヒドロコドン、 約２．５から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；デキストロメトルファン、約２ ．５から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ノスカピン、約３から約１８０ｍ ｇの用量範囲が好ましい；ベンゾナテート、約１００から約６００ｍｇの用量範 囲が好ましい；ジフェンヒドラミン、約１２．５から約１５０ｍｇの用量範囲が 好ましい；クロフェジアノール、約１２．５から約１００ｍｇの用量範囲が好ま し い；クロブチノール、約２０から約２４０ｍｇの用量範囲が好ましい；ホミノベ ン、約８０から約４８０ｍｇの用量範囲が好ましい；グラウシン（Ｇｌａｕｃｉ ｎｅ）；フォルコジン、約１から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；ジペルロー ル（Ｚｉｐｅｐｒｏｌ）、約７５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；ヒド ロモルホン、約０．５から約８ｍｇの用量範囲が好ましい；カルベタペンタン、 約１５から約２４０ｍｇの用量範囲が好ましい；カラミフェン、約１０から約１ ００ｍｇの用量範囲が好ましい；レボプロポキシフェン、約２５から約２００ｍ ｇの用量範囲が好ましい；など。抗炎症薬、好ましくは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（以下の薬物を 含む） イブプロフェン、約５０から約３，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；ナプロ キセン、約６２．５から約１，５００ｍｇの用量範囲が好ましい；ナプロキセン ナトリウム、約１１０から約１，６５０ｍｇの用量範囲が好ましい；ケトプロフ ェン、約２５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；インドプロフェン、約２ ５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；インドメタシン、約２５から約２０ ０ｍｇの用量範囲が好ましい；スリンダク、約７５から約４００ｍｇの用量範囲 が好ましい；ジフルニサル、約１２５から約１，５００ｍｇの用量範囲が好まし い；ケトロラック、約１０から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ピロキシカ ム、約１０から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；アスピリン、約８０から約４ ，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；メクロフェナメート、約２５から約４００ ｍｇの用量範囲が好ましい；ベンジダミン、約２５から約２００ｍｇの用量範囲 が好ましい；カルプロフェン、約７５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい； ジクロフェナク、約２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；エトドラック （Ｅｔｏｄｏｌａｃ）、約２００から約１，２００ｍｇの用量範囲が好ましい； フェンブフェン、約３００から約９００ｍｇの用量範囲が好ましい；フェノプロ フェン、約２００から約３，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；フルルビプロフ ェン、約５０から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；メフェナム酸、約２５０ から約１，５００ｍｇの用量範囲が好ましい；ナブメトン、約２５０から約２， ０００ｍｇの用量範囲が好ましい；フェニルブタゾン、約１００から約４００ｍ ｇの用 量範囲が好ましい；ピルプロフェン、約１００から約８００ｍｇの用量範囲が好 ましい；トルメチン、約２００から約１，８００ｍｇの用量範囲が好ましい；な ど。鎮痛薬（以下の薬物を含む） アセトアミノフェン、約８０から約４，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；な ど。去たん薬／粘液溶解薬（以下の薬物を含む） グアイフェネシン、約５０から約２，４００ｍｇの用量範囲が好ましい；Ｎ− アセチルシステイン、約１００から約６００ｍｇの用量範囲が好ましい；アンブ ロキソール（Ａｍｂｒｏｘｏｌ）、約１５から約１２０ｍｇの用量範囲が好まし い；ブロムヘキシン、約４から約６４ｍｇの用量範囲が好ましい；抱水テルピン 、約１００から約１，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；ヨウ化カリウム、約５ ０から約２５ｍｇの用量範囲が好ましい；など。抗コリン作動薬（例えば、アトロピン作動性）、好ましくは鼻腔内または経口投 与の抗コリン作動薬（以下の薬物を含む） イプラトロピウム（鼻腔内が好ましい）、約４２から約２５２μｇの用量範囲 が好ましい；硫酸アトロピン（経口が好ましい）、約１０から約１，０００μｇ の用量範囲が好ましい；ベラドンナ（抽出物が好ましい）、約１５から約４５ｍ ｇ当量の用量範囲が好ましい；スコポラミン、約４００から約３，２００μｇの 用量範囲が好ましい；メチル臭化スコポラミン、約２．５から約２０ｍｇの用量 範囲が好ましい；臭化メチルホマトロピン、約２．５から約４０ｍｇの用量範囲 が好ましい；ヒヨスチアミン（経口が好ましい）、約１２５から約１，０００μ ｇの用量範囲が好ましい；イソプロパミド（経口が好ましい）、約５から約２０ ｍｇの用量範囲が好ましい；オルフェナドリン（経口が好ましい）、約５０から 約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；塩化ベンザルコニウム(鼻腔内が好ましい) 、約０．００５から約０．１％溶液が好ましい；など。肥満細胞安定化薬、好ましくは鼻腔内または経口投与の肥満細胞安定化薬（以下 の薬物を含む） クロモリン、約１０から約６０ｍｇの用量範囲が好ましい；ネドクロミル（Ｎ ｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）、約１０から約６０ｍｇの用量範囲が好ましい；オキサト ミド、約１５から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ケトチフェン（Ｋｅｔｏ ｔｉｆｅｎ）、約１から約４ｍｇの用量範囲が好ましい；ロドキサミド、約１０ ０から約３，０００μｇの用量範囲が好ましい；など。 ロイコトリエン拮抗薬（以下の薬物を含む）ジロイトン（Ｚｉｌｅｕｔｏｎ） など。メチルキサンチン類（以下の薬物を含む） カフェイン、約６５から約６００ｍｇの用量範囲が好ましい；テオフィリン、 約２５から約１，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；エンプロフィリン（Ｅｎｐ ｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）、約４００から約３，６００ｍｇの用量範囲が好ましい； アミノフィリン、約５０から約８００ｍｇの用量範囲が好ましい；ジフィリン、 約２００から約１，６００ｍｇの用量範囲が好ましい；など。抗酸化薬またはラジカル阻害薬（以下の薬物を含む） アスコルビン酸、約５０から約１０，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；トコ フェロール、約５０から約２，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；エタノール、 約５００から約１０，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；など。ステロイド類、好ましくは鼻腔内投与のステロイド類（以下の薬物を含む） ベクロメタゾン、約８４から約３３６μｇの用量範囲が好ましい；フルチカゾ ン(Ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ)、約５０から約４００μｇの用量範囲が好ましい； ブデソニド、約６４から約２５６μｇの用量範囲が好ましい；モメタソン、約５ ０から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；トリアムシノロン、約１１０から約 ４４０μｇの用量範囲が好ましい；デキサメタゾン、約１６８から約１，００８ μｇの用量範囲が好ましい；フルニソリド、約５０から約３００μｇの用量範囲 が好ましい；プレドニゾン（経口が好ましい）、約５から約６０ｍｇの用量範囲 が好ましい；ヒドロコルチゾン（経口が好ましい）、約２０から約３００ｍｇの 用量範囲が好ましい；など。気管支拡張薬、好ましくは吸入剤（以下の薬物を含む） アルブテロール、約９０から約１，０８０μｇの用量範囲が好ましい；２から １６ｍｇ（経口投与の場合）；エピネフリン、約２２０から約１，３２０μｇの 用量範囲が好ましい；エフェドリン、約１５から約２４０ｍｇの用量範囲が好ま しい（経口投与の場合）；２５０から約１，０００ｕｇ（鼻腔内投与の場合）； メタプロテレノール、約６５から約７８０μｇまたは経口投与の場合は１０から ８０ｍｇの用量範囲が好ましい；テルブタリン、約２００から約２，４００μｇ の用量範囲が好ましい；２．５から約２０ｍｇ（経口投与の場合）；イソエタリ ン、約３４０から約１，３６０μｇの用量範囲が好ましい；ピルブテロール、約 ２００から約２，４００μｇの用量範囲が好ましい；ビトルテロール、約３７０ から約２，２２０μｇの用量範囲が好ましい；フェノテロール、約１００から約 １，２００μｇの用量範囲が好ましい;２.５から約２０ｍｇ(経口投与の場合)； リメテロール（Ｒｉｍｅｔｅｒｏｌ）、約２００から約１，６００μｇの用量範 囲が好ましい；イプラトロピウム、約１８から約２１６μｇ（吸入剤）の用量範 囲が好ましい；など。抗ウイルス薬（以下の薬物を含む） アマンタジン、約５０から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；リマンタジン 、約５０から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；エンビロキシム（Ｅｎｖｉｒ ｏｘｉｍｅ）；ノノキシノール（Ｎｏｎｏｘｉｎｏｌｓ）、約２から約２０ｍｇ の用量範囲が好ましい（鼻腔内形態が好ましい）；アシクロビル、約２００から 約２，０００ｍｇの用量範囲が好ましい（経口）；１から約１０ｍｇ（鼻腔内形 態が好ましい）；アルファ−インターフェロン、約３から約３６ＭＩＵの用量範 囲が好ましい；ベータ−インターフェロン、約３から約３６ＭＩＵの用量範囲が 好ましい；など。眼科薬活性成分 ：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、エコチオフェー トの約０．０３％から約０．２５％局所用溶液など、および胃腸活性成分 ：止しゃ薬、例えば、一投与あたり約０．１ｍｇから約１．０ｍｇ のロペラミド、および一投与あたり約２５ｍｇから３００ｍｇの次サリチル酸ビ スマス、など。 安全で有効であるこれらの好ましい併用活性成分、ならびにこれら活性成分の 類似体の酸または塩基付加塩、エステル、代謝物、立体異性体および鏡像異性体 が、前記説明の中に明確に企図され、含まれていることは言うまでもない。活性 成分が、２つ以上の前記用途に有用であり、それらの用途も明確に企図されてい ることも理解されるであろう。この重複部分は、当該技術分野で認められており 、適応症に合わせるために用量などを調整することは、すべて医療現場の当業者 の範囲に含まれる。使用方法 理論に拘束されないが、α₂−作動薬が効力をもたらす主要な機構は、障害お よび／またはその症状発現の原因である生物学的カスケードに介入することによ るものであると考えられる。α₂−アドレナリン受容体活性に何ら欠損がなく、 活性が正常であることもある。しかし、α₂−作動薬の投与は、障害、状態また はその症状発現を修正する有用な方法である。 したがって、本明細書中では、「疾病」、「障害」および「状態」という用語 は、α₂−アドレナリン受容体活性と関連する、またはそれにより調節される疾 患を意味するために、互換的に用いられる。 本明細書中では、「α₂−アドレナリン受容体によって調節される」、または 「α₂−アドレナリン受容体活性によって調節される」という用語で述べられる 障害は、α₂−アドレナリン受容体活性が、障害、または疾病もしくは障害の１ つ以上の生物学的症状発現を軽減する有効な手段であるか；または障害をもたら すか、あるいは、基礎障害の原因となる生物学的カスケードの１つ以上の場所を 妨害するか；または障害の１つ以上の症状を軽減するような、障害、状態または 疾病を意味する。したがって、「調節」の対象となる障害には、次のような場合 の障害が含まれる。 ・活性の変化が遺伝、感染、刺激、内部刺激、またはその他の原因によるもの であれ、α₂−活性の不足が、障害または１つまたは複数の生物学的症状の「原 因」である。 ・疾病または障害、または観察できる症状、または疾患または障害の症状が、 α₂−活性により軽減される。α₂−活性の不足は、疾患または障害またはその観 察できる症状の原因である必要はない。 ・α₂−活性が、疾患または障害をもたらすか、あるいはそれらに関連する生 化学的カスケードまたは細胞カスケードの一部を妨害する。この点で、α₂−活 性は、カスケードを変化させ、疾病、状態または障害をコントロールする。 本発明の化合物は、アレルギー、風邪、などの鼻障害に関連する鼻充血、なら びに粘膜充血の後遺症（例えば、副鼻腔炎および中耳炎）の治療に特に有用であ る。有効投与量で、望ましくない副作用が避けられることが分かっている。 特定の作用機構に限定されることなく、対象化合物は、そのα₂−アドレナリ ン受容体と相互作用する能力により、鼻充血の治療において、関連化合物を上回 る利益を提供すると考えられる。対象化合物は、鼻甲介内の末梢血管床の狭窄を 引き起こす、α₂−アドレナリン受容体作動薬であることがわかった。 α₂−アドレナリン受容体は、中枢神経系の内部および外部のいずれにも分布 している。したがって、活性または有効性にとって必須ではないが、ある種の障 害は、これらのただ１つの領域でα₂−アドレナリン受容体に作用する化合物で 治療することが好ましい。本発明の化合物が中枢神経系に移行する能力はさまざ まであり、中枢性のα₂−アドレナリン受容体を介して効果を生み出す。したが って、例えば、高度の中枢神経系活性を示す化合物は、後述するように、他の化 合物よりも中枢神経系の適応症にとって好ましい。しかし、主に末梢性の活性を 示す化合物の場合であっても、化合物の投与量を増すことにより、中枢神経系活 性を引き出すことができる。活性が必要とされる領域へ薬剤を送達する（例えば 、眼、鼻粘膜または気道への局所投与）ことにより、より特異的にこれらの化合 物の活性を発揮させることができる。 限定するものではないが、ある種の心血管障害、疼痛、物質乱用および／また は物質禁断症状、潰瘍および過酸症の治療に対して好ましい化合物には、中枢性 の作用をする化合物が含まれる。中枢性の作用とは、これらの化合物が、末梢性 のα₂−アドレナリン受容体における作用に加え、中枢神経系のα₂−アドレナリ ン受容体に対して作用することを意味する。 限定するものではないが、呼吸器障害、眼障害、偏頭痛、ある種の心血管障害 、およびある種の他の胃腸障害の治療にとって好ましい化合物は、末梢性の作用 をする。末梢性の作用とは、これらの化合物が、中枢神経系のα₂−アドレナリ ン受容体よりも、むしろ末梢のα₂−アドレナリン受容体に主に作用することを 意味する。主に末梢性の作用をするのはどの化合物であるか、および主に中枢性 の 作用をするのはどの化合物かを決定するためには、当該技術分野のいくつかの方 法が利用可能である。 したがって、本発明の化合物は、眼圧亢進症、緑内障、充血、結膜炎およびぶ どう膜炎などの眼疾患の治療にも有用である。化合物は、経口的に投与されるか 、あるいは点眼薬、スプレー剤、ミスト剤、ゲル剤またはクリーム剤として、哺 乳動物の眼の表面に直接、局所的に投与される。 本発明の化合物は、下痢、過敏性腸管症候群、過酸症および消化性潰瘍などの 胃腸障害を治療するためにも有用である。 本発明の化合物は、高血圧、心筋虚血、心再潅流損傷、狭心症、心不整脈、心 不全および良性前立腺肥大を含む、交感神経系活性に関連する疾患および障害を 治療するためにも有用である。その交感神経遮断性効果のため、化合物は、外科 手術処置における麻酔の補助剤としても有用である。 本発明の化合物は、様々な障害に関連する疼痛を和らげるためにも有用である 。化合物は、経口、非経口、および／または脳脊髄液への直接の注射によって投 与される。 本発明の化合物は、偏頭痛の予防的治療または急性治療にも有用である。化合 物は、経口、非経口、または鼻腔内投与される。 本発明の化合物は、物質乱用、特にアルコールおよびアヘン剤の乱用の治療、 およびこれらの物質を絶つことによって生ずる禁断症候群を軽減するためにも有 用である。 本発明の化合物は、血管収縮、特に静脈の血管収縮が有益性をもたらす、敗血 症性ショックまたは心原性ショック、頭蓋内圧上昇、痔核、静脈不全、拡張蛇行 静脈、および更年期紅潮を含む疾病および障害にも有用である。 本発明化合物は、痙直、てんかん、注意欠損多動障害、トゥーレット症候群、 および認識障害を含む神経学的疾病および障害にも有用である。 これらの化合物の薬理学的活性および選択性は、公表されている試験方法を用 いて測定することができる。化合物のα₂−選択性は、α₂−および／またはα₂ −受容体を有することが知られている種々の組織中で、受容体結合親和性および ｉｎ ｖｉｔｒｏ機能活性を測定することにより決定される。（例えば、『α₂ −アドレナリン作動受容体』（Ｔｈｅ Ａｌｐｈａ−２ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）、Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓ ｓ、Ｃｌｉｆｔｏｎ、ＮＪ．を参照されたい）。以下のｉｎ ｖｉｖｏ分析法は 、通常、齧歯類またはその他の動物種で行われる。中枢神経系活性は、鎮静を指 標として運動活性を測定することによって決定される。（例えば、Ｓｐｙｒａｋ ｉ、Ｃ．およびＨ．Ｆｉｂｉｇｅｒ、「ラットにおけるクロニジン誘発性鎮静作 用：シナプス後部のα₂−アドレナリン受容体による媒介の証拠（Ｃｌｏｎｉｄ ｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｅｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｒａｔｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃ ｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉａｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ Ａｌｐｈ ａ−２ Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ）」、『神経伝達雑誌』（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）、５４巻、１５３〜１６３ ページ、１９８２年を参照されたい）。鼻の充血除去活性は、鼻気道抵抗の推定 値として、鼻気圧計法を用いて測定される。（例えば、Ｓａｌｅｍ、Ｓ．および Ｅ．Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、「鼻腔における薬剤の評価のための新しい実験方法（Ａ Ｎｅｗ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｅｖａｌｕａｔ ｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎａｓａｌ Ｃａｖｉｔｙ）」、『耳鼻咽 喉科雑誌』（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ）、９６ 巻、５２４〜５２９ページ、１９７２年を参照されたい）。抗緑内障活性は、眼 内圧の測定により決定される。（例えば、Ｐｏｔｔｅｒ、Ｄ．、「Ａｄｒｅｎｅ ｒｇｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｈｕｍａｎ Ｄ ｙｎａｍｉｃｓ」、『薬理学総説』（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ ｉｅｗｓ）、１３巻、１３３〜１５３ページ、１９８１年を参照されたい）。止 瀉活性は、化合物の、プロスタグランジン誘発下痢を阻害する能力を測定するこ とにより決定される。（例えば、Ｔｈｏｌｌａｎｄｅｒ、Ｍ．、Ｐ．Ｈｅｌｌｓ ｔｒｏｍおよびＴ．Ｓｖｅｎｓｓｏｎ、「α₂−アドレナリン受容体作動薬によ るヒマシ油誘発性下痢の抑制（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｓｔｏｒ Ｏｉｌ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｉａｒｒｈｅａ ｂｙ Ａｌｐｈａ−２ Ａｄｒｅ ｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ）」、『栄養薬理学・治療学』（Ａｌｉｍ ｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ）、 ５巻、２５５〜２６２ページ、１９９１年を参照されたい）。過敏性腸管症候群 の治療における有効性は、ストレスによる便排出の増加を化合物が減少させる能 力を測定することによって決定される。（例えば、Ｂａｒｏｎｅ，Ｆ．、Ｊ．Ｄ ｅｅｇａｎ、Ｗ．Ｐｒｉｃｅ．Ｐ．Ｆｏｗｌｅｒ、Ｊ．Ｆｏｎｄａｃａｒｏおよ びＨ．Ｏｒｍｓｂｅｅ ＩＩＩ、「冷却拘束ストレスによるラット糞石排出およ び結腸移行の増加（Ｃｏｌｄ−ｒｅｓｔｒａｉｎｔ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎｃｒｅ ａｓｅｓ ｒａｔ ｆｅｃａｌ ｐｅｌｌｅｔ ｏｕｔｐｕｔ ａｎｄ ｃｏｌ ｏｎｉｃ ｔｒａｎｓｉｔ）」、『米国生理学雑誌』（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏ ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２５８巻、Ｇ３２９〜Ｇ３３７ペ ージ、１９９０年を参照されたい）。抗潰瘍および過酸症の減少効果は、これら の化合物によってもたらされる胃酸分泌の減少を測定することによって決定され る。（例えば、Ｔａｚｉ−Ｓａａｄ、Ｋ．、Ｊ．Ｃｈａｒｉｏｔ、Ｍ．Ｄｅｌ ＴａｃｃａおよびＣ．Ｒｏｚｅ、「ラットにおける胃のペプシンおよび酸分泌に おけるα₂−アドレナリン受容体作動薬の効果（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ α２−ａ ｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｐｅｐｓ ｉｎ ａｎｄ ａｃｉｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ）」、『 英国薬理学雑誌』（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌｏｇｙ）、１０６巻、７９０〜７９６ページ、１９９２年を参照されたい）。 抗喘息活性は、抗原吸入などの肺への抗原投与（challenges）に関連する気管支 収縮に対する化合物の効果を測定することによって決定される。（例えば、Ｃｈ ａｎｇ、Ｊ．Ｊ．ＭｕｓｓｅｒおよびＪ．Ｈａｎｄ、「モルモットにおけるロイ コトリエンＤ₄および抗原誘発性気管支収縮における５−リポキシゲナーゼおよ びシクロオキシゲナーゼ阻害活性を伴う新規ロイコトリエンＤ₄拮抗薬、Ｗｙ− ４５，９１１の効果(Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｌｅｕｋｏｔｒ ｉｅｎｅ Ｄ₄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａ ｓｅ ａｎｄ Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ａｃｔ ｉｖｉｔｙ，Ｗｙ−４５，９１１，ｏｎ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ−Ｄ₄− ａ ｎｄ Ａｎｔｉｇｅｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉ ｏｎ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ)」、『アレルギー・応用免疫学国際雑誌』 （Ｉ ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、８６巻、４８〜５４ページ、１９ ８８年；およびＤｅｌｅｈｕｎｔ、Ｊ．、Ａ．Ｐｅｒｒｕｃｈｏｕｎｄ、Ｌ．Ｙ ｅｒｇｅｒ、Ｂ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｅ、Ｊ．ＳｔｅｖｅｎｓｏｎおよびＷ．Ａｂ ｒａｈａｍ、「アレルギー羊における抗原チャレンジ後の晩発性気管応答におけ るアナフィラキシー遅反応性物質の役割（Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｌｏｗ− Ｒｅａｃｔｉｎｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｔｅ Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｆｔｅｒ Ａ ｎｔｉｇｅｎ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｓｈｅｅｐ）」 、『米国呼吸器疾患総説』（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ Ｒｅｓ ｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ）、１３０巻、７４８〜７５４ページ、１９ ８４年を参照されたい）。咳に対する活性は、クエン酸吸入などの気道チャレン ジに対する咳の回数および潜伏期を測定することによって決定される。（例えば 、Ｃａｌｌａｗａｙ、Ｊ．およびＲ．Ｋｉｎｇ、「モルモットにおけるクエン酸 誘発性咳および１回呼吸量チャレンジにおける吸入α₂−アドレナリン受容体お よびＧＡＢＡ_B受容体作動薬の効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｈａｌｅｄ α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ＧＡＢＡ_B Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａ ｇｏｎｉｓｔｓ ｏｎ Ｃｉｔｒｉｃ Ａｃｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃｏｕｇｈ ａｎｄ Ｔｉｄａｌ Ｖｏｌｕｍｅ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇｓ」、『欧州薬理学雑誌』（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２２０巻、１８７〜１９５ページ、１９９２年を参 照されたい）。これらの化合物の交感神経遮断活性は、血漿カテコールアミンの 減少（例えば、Ｒ．Ｕｒｂａｎ，Ｂ．ＳｚａｂｏおよびＫ．Ｓｔａｒｋｅ、「モ キソニジン、リルメニジンおよびＵＫ１４，３０４による交感神経感受性の減少 における末梢シナプス前抑制の関与（Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｅｒｉ ｐｈｅｒａｌ ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｔｏｎｅ ｂｙ ｍｏ ｘｏｎｉｄｉｎｅ，ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ ａｎｄ ＵＫ１４，３０４）」、 『欧州薬理学雑誌』（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ ｃｏ ｌｏｇｙ）、２８２巻、２９〜３７ページ、１９９５年を参照されたい）、また は腎臓の交感神経活性の低下（例えば、Ｆｅｎｇ，Ｑ．、Ｓ．Ｃａｒｌｓｓｏｎ 、Ｐ．ＴｈｏｒｅｎおよびＴ．Ｈｅｄｎｅｒ、「慢性鬱血性心不全ラットにおけ る腎交感神経活性、ナトリウム***増加および利尿におけるクロニジンの効果( Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ ｏｎ ｒｅｎａｌ ｓｙｍｐａｔ ｈｅｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｎａｔｒｉｕｒｅｓｉｓ ａｎｄ ｄｉｕｒｅｓｉｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒ ｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｒａｔｓ)」、『薬理学・実験治療学雑誌』(Ｊｏｕｒｎａ ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔ ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ)、２６１巻、１１２９〜１１３５ページ、１９９２年 を参照されたい）を測定することによって決定され、心不全および良性前立腺肥 大における有益性の根拠を提供する。これらの化合物の血圧降下活性は、平均血 圧の低下として直接測定される（例えば、Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ，Ｐ．およびＰ ．Ｖａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ、「ある種のイミダゾリジンの中枢性および末梢性α −アドレナリン作動性効果(Ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ α−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｉｍｉｄａｚｏ ｌｉｄｉｎｅｓ)」、『欧州薬理学雑誌』(Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ)、４５巻、２２９〜２３６ページ、１９７７ 年を参照されたい）。臨床試験により、外科手術中の心筋虚血の予防（例えば、 Ｔａｌｋｅ、Ｐ．、Ｊ．Ｌｉ、Ｕ．Ｊａｉｎ、Ｊ．Ｌｅｕｎｇ、Ｋ．Ｄｒａｓｎ ｅｒ、Ｍ．ＨｏｌｌｅｎｂｅｒｇおよびＤ．Ｍａｎｇａｎｏ、「被血管外科手術 患者における術前デキシメデトミジン注入の効果(Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｅ ｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｕｒ ｇｅｒｙ)」、『麻酔学』（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ）、８２巻、６２０〜 ６３３ページ、１９９５年を参照されたい）、および狭心症の予防（例えば、Ｗ ｒｉｇｈｔ．Ｒ．Ａ．、Ｐ．Ｄｅｃｒｏｌｙ、Ｔ．Ｋｈａｒｋｅｖｉｔｃｈおよ びＭ．Ｏｌｉｖｅｒ、「狭心症におけるα₂−アドレナリン受容体作動薬ミバゼ ロールによる運動許容量の改善（Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｉｎ Ａｎｇｉｎａ ｉｓ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｙ Ｍｉｖａｚｅｒｏｌ―ａｎ α２−Ａｄｒｅｎ ｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ」、『心血管薬と治療』（Ｃａｒｄｉｏｖａｓ ｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ）、７巻、９２９〜９３４ペ ージ、１９９３年を参照されたい）におけるα₂−作動薬の有益な効果が証明さ れている。心再潅流損傷におけるこれらの化合物の有効性は、心臓壊死および好 中球浸潤の減少を測定することによって示される（例えば、Ｗｅｙｒｉｃｈ、Ａ ．、Ｘ．Ｍａ、およびＡ．Ｌｅｆｅｒ、「ネコにおける心筋虚血後の再灌流損傷 を改善させるＬ−アルギニンの役割（Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｌ−Ａｒｇｉｎ ｉｎｅ ｉｎ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ Ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｉｎｊｕ ｒｙ Ａｆｔｅｒ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｉｓｃｈｍｉａ ｉｎ ｔｈｅ Ｃ ａｔ）」、『循環』（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、８６巻、２７９〜２８８ペー ジ、１９９２年を参照されたい）。これらの化合物の心臓抗不整脈効果は、ウア バイン誘発不整脈の阻害を測定することによって示される（例えば、Ｔｈｏｍａ ｓ、Ｇ．およびＰ．Ｓｔｅｐｈｅｎ、「モルモットにおけるウアバイン誘発性心 不整脈および致死率における２種イミダゾリン(ＳＴ−９１およびＳＴ−９３)の 効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｔｗｏ Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅｓ（ＳＴ−９１ ａｎｄ ＳＴ−９３）ｏｎ ｔｈｅ Ｃａｒｄｉａｃ Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ ｓ ａｎｄ Ｌｅｔｈａｌｉｔｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｏｕａｂａｉｎｉｎ Ｇｕｉｎｅａ−Ｐｉｇ）」、『アジア太平洋薬理学雑誌』（Ａｓｉａ−Ｐａｃ ｉｆｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、８巻、１０９ 〜１１３ページ、１９９３年；およびＳａｍｓｏｎ、Ｒ．、Ｊ．Ｃａｉ、Ｅ．Ｓ ｈｉｂａｔａ、Ｊ．ＭａｒｔｉｎｓおよびＨ．Ｌｅｅ、「イヌ心プルキンエ線維 におけるα₂−アドレナリン作動性刺激の電気生理学的効果（Ｅｌｅｃｔｒｏｐ ｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ α２−ａｄｒｅｎｅｒｇｉ ｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｉｎｅ ｃａｒｄｉａｃ Ｐｕｒｋ ｉｎｊｅ ｆｉｂｅｒｓ）」、『生理学米国雑誌』（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕ ｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２６８巻、Ｈ２０２４〜Ｈ２０３５ ページ、１９９５年を参照されたい）。これらの化合物の血管収縮活性は、分離 動脈および静脈に対するｉｎ ｖｉｔｒｏでの収縮性を測定することによって 示される（例えば、Ｆｌａｖａｈａｎ、Ｎ．、Ｔ．Ｒｉｍｅｌｅ、Ｊ．Ｃｏｏｋ ｅおよびＭ．Ｖａｎｈｏｕｔｔｅ、「イヌ伏在静脈における外来性または神経放 出性ノルエピネフリンにより活性化された接合部後部のα₁−およびα₂−アドレ ナリン受容体の特徴（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｓｔｊｕ ｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｌｐｈａ−１ ａｎｄ Ａｌｐｈａ−２ Ａｄｒｅｎｏｃ ｅｐｔｏｒｓ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ ｏｒ Ｎｅｒ ｖｅ−Ｒｅｌｅａｓｅｄ Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｃａ ｎｉｎｅ Ｓａｐｈｅｎｏｕｓ Ｖｅｉｎ）」、『薬理学・実験治療学雑誌』（ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｉｍｅｎ ｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２３０巻、６９９〜７０５ページ、１９ ８４年を参照されたい）。頭蓋内圧の低下に対するこれらの化合物の有効性は、 イヌのくも膜下出血モデルにおける特性を測定することによって示される（例え ば、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、Ｊ．、Ｐ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、Ｊ．Ｚａｂｒａｍｓ ｋｉおよびＲ．Ｓｐｅｔｚｌｅｒ、「くも膜下出血後の中枢性α₂−アドレナリ ン受容体作動薬による頭蓋内圧の低下（Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｐｒｅｓｓ ｕｒｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｃｅｎｔｒａｌ ａｌｐｈａ−２ ａ ｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ａｆｔｅｒ ｓｕｂａｒａｃｈ ｎｏｉｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）」、『神経外科』（Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒ ｙ）、３２巻、９７４〜９７９ページ、１９９３年を参照されたい）。更年期紅 潮の阻止は、尻尾の皮膚血流に対するα₂−作動薬で示されるように（例えば、 Ｒｅｄｆｅｒｎ、Ｗ．、Ｍ．ＭａｃＬｅａｎ、Ｒ．ＣｌａｇｕｅおよびＪ．Ｍｃ Ｇｒａｔｈ、「ラット尻尾血管系におけるα₂−受容体の役割（Ｔｈｅ ｒｏｌ ｅ ｏｆ ａｌｐｈａ−２ ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｖａ ｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ ｔａｉｌ）」、『英国薬理学雑誌 』（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１１ ４巻、１７２４〜１７３０ページ、１９９５年を参照されたい）、ラットにおけ る顔面血流減少を測定することによって証明される（例えば、Ｅｓｃｏｔｔ、Ｋ ．、Ｄ．Ｂｅａｔｔｉｅ、Ｈ．ＣｏｎｎｏｒおよびＳ．Ｂｒａｉｎ、「三叉神経 節刺激後に観測されるラット顔面皮膚血流増加の調節（Ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔ ｉｏ ｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｒａｔ ｆａｃｉａｌ ｓｋｉｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ａｆｔｅｒ ｔｒｉｇｅｍｉｎａ ｌｇａｎｇｌｉｏｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）」、『欧州薬理学雑誌』（Ｅｕ ｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２８４巻 、６９〜７６ベージ、１９９５年を参照されたい）。これらの化合物の抗侵害受 容特性および疼痛減少特性は、齧歯類の苦悶および熱板抗侵害受容モデルにおけ る疼痛閾値の増加を測定することにより示される（例えば、Ｍｉｌｌａｎ、Ｍ． 、Ｋ．Ｂｅｒｖｏｅｔｓ、Ｊ．Ｒｉｖｅｔ、Ｒ．Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ、Ａ．Ｒｅ ｎｏｕａｒｄ、Ｓ．Ｌｅ Ｍａｒｏｕｉｌｌｅ−ＧｉｒａｒｄｏｎおよびＡ．Ｇ ｏｂｅｒｔ、「多数のα₂−作動性受容体サブタイプＩＩ．侵害受容、運動行動 および海馬アドレナリン合成の制御におけるラットα_2Aアドレナリン作動性受容 体の役割の証拠（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ａｌｐｈａ−２ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ．ＩＩ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｒａｔ Ａｌｐｈａ−２Ａ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅ ｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ， Ｍｏｔｏｒ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ Ｓｙｎｔｈ ｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ）」、『薬理学・実験治療学雑誌 』（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉ ｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２７０巻、９５８〜９７２ページ 、１９９４年を参照されたい）。これらの化合物の抗偏頭痛効果は、ラットにお ける三叉神経節刺激に対する硬膜神経性炎症の減少を測定することにより示され る（例えば、Ｍａｔｓｕｂａｒａ、Ｔ．、Ｍ．ＭｏｓｋｏｗｉｔｚおよびＺ．Ｈ ｕａｎｇ、「ＵＫ−１４，３０４、Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンおよびＳＭ Ｓ２０１−９９５が接合部前メカニズムにより硬膜内の血漿タンパク漏出を遮断 する（ＵＫ−１４，３０４，Ｒ（−）−ａｌｐｈａ−ｍｅｔｈｙｌ−ｈｉｓｔａ ｍｉｎｅ ａｎｄ ＳＭＳ２０１−９９５ ｂｌｏｃｋ ｐｌａｓｍａ ｐｒｏ ｔｅｉｎ ｌｅａｋａｇｅ ｗｉｔｈｉｎ ｄｕｒａ ｍａｔｅｒ ｂｙ ｐｒ ｅｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ」、『欧州薬理学雑誌』（Ｅｕ ｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２２４巻 、 １４５〜１５０ページ、１９９２年を参照されたい）。これらの化合物のアヘン 剤禁断を抑制する能力は、亢進した交感神経活性の抑制を測定することにより示 される（例えば、Ｆｒａｎｚ、Ｄ．、Ｄ．ＨａｒｅおよびＫ．ＭｃＣｌｏｓｋｅ ｙ、「脊髄交感神経ニューロン：クロニジンによるアヘン禁断症状抑制の推定部 位（Ｓｐｉｎａｌ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ：ｐｏｓｓｉｂｌ ｅ ｓｉｔｅｓ ｏｆ ｏｐｉａｔｅ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｓｕｐｐｒｅｓ ｓｉｏｎ ｂｙ ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）」、『科学』（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２１ ５巻、１６４３〜１６４５ページ、１９８２年を参照されたい）。これらの化合 物の抗てんかん活性は、興奮応答（kindling response）の阻害を測定すること により示される（例えば、Ｓｈｏｕｓｅ、Ｍ．、Ｍ．Ｂｉｅｒ、Ｊ．Ｌａｎｇｅ ｒ、Ｏ．Ａｌｃａｌｄｅ、Ｍ．ＲｉｃｈｋｉｎｄおよびＲ．Ｓｚｙｍｕｓｉａｋ 、「扁桃興奮子ネコにおける微量注入実験α₂−作動薬クロニジンは発作を抑制 し、α₂−拮抗薬イダゾキサンは発作を促進する（Ｔｈｅ α２−ａｇｏｎｉｓ ｔ ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｓｅｉｚｕｒｅｓ，ｗｈｅｒ ｅａｓ ｔｈｅ ａｌｐｈａ−２ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｄａｚｏｘａｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｓｅｉｚｕｒｅｓ−ａ ｍｉｃｒｏｉｎｆｕｓｉｏｎ ｓｔ ｕｄｙ ｉｎ ａｍｙｇｄａｌａ−ｋｉｎｄｌｅｄ ｋｉｔｔｅｎｓ」、『脳研 究』（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、６４８巻、３５２〜３５６ページ、１ ９９４年を参照されたい）。注意欠陥多動障害およびトゥーレット症候群（例え ば、Ｃｈａｐｐｅｌｌ、Ｐ．、Ｍ．Ｒｉｄｄｌｅ、Ｌ．Ｓｃａｈｉｌｌ、Ｋ．Ｌ ｙｎｃｈ、Ｒ．Ｓｃｈｕｌｔｚ、Ａ．Ａｒｎｓｔｅｎ、Ｊ．Ｌｅｃｋｍａｎおよ びＤ．Ｃｏｈｅｎ、「注意欠陥多動障害およびトゥーレット症候群のグアンファ シン治療：予備臨床試験（Ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｍｏｒｂｉｄ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉ ｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍ ｅ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ）」、 『米国小児期・青年期精神医学学会雑誌』（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉ ｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｃｈｉｌｄ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、３４巻、１１４０〜１１４６ページ、１９９５年を参 照されたい）、 認識障害（例えば、Ｃｏｕｌｌ、Ｊ．、「α₂−ノルアドレナリン作動性系の薬 理学的操作。認識における効果（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｎｉｐ ｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ α２−ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓ ｔｅｍ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）」、『医薬と加齢』（Ｄ ｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ）、５巻、１１６〜１２６ページ、１９９４年を 参照されたい）、および痙縮（例えば、Ｅｙｓｓｅｔｔｅ，Ｍ．、Ｆ．Ｒｏｈｍ ｅｒ、Ｇ．Ｓｅｒｒａｔｒｉｃｅ、Ｊ．ＷａｒｔｅｒおよびＤ．Ｂｏｉｓｓｏｎ 、「多発性硬化症関連痙縮における新規抗痙縮剤、チザニジンの多中心二重盲検 試験(Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｓｐａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ，ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ ，ｉｎ ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉ ｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ)」、『最近の医薬研究および意見』(Ｃｕｒｒｅｎ ｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｏｐｉｎｉｏｎ)、１０巻、６９ ９〜７０８ページ、１９８８年を参照されたい）を含む神経性障害の取扱いにお ける、他のα₂−作動薬の有効性が証明されている。 本発明の別の態様には、鼻充血を患っている、またはその危険のある哺乳動物 に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、鼻充血を予防、または 治療するための方法が含まれる。このような鼻充血は、季節性アレルギー性鼻炎 、急性上気道ウイルス感染、副鼻腔炎、多年性鼻炎、および血管運動性鼻炎など を含むが、これらに限定されない、ヒトの疾患または障害と関係がある。さらに 、他の障害も粘膜充血と一般的に関係がある（例えば、中耳炎および副鼻腔炎） 。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇか ら約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。このような投与量の経口投与が 好ましい。本発明の対象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく 、１日約１回から約４回がより好ましい。このような投与量および回数は、咳、 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息などの他の気道状態を治療するために も好ましい。このような投与量および回数は、粘膜充血が関係する状態（例えば 、副鼻腔炎および中耳炎）を治療するためにも好ましい。 本発明の別の態様には、緑内障を患っている、またはその危険のある哺乳動物 に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、緑内障を予防、または 治療するための方法が含まれる。全身的に投与される場合、１回分の対象化合物 の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範 囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍ ｇ／ｋｇがより好ましい。眼内投与を用いる場合には、通常の体積（例えば、１ または２滴）の、約０．０００１％から約５％、より好ましくは約０．０１％か ら約０．５％の対象化合物を含む液状組成物を投与するのが好ましい。正確な用 量および用法の決定は、当業者の範囲に含まれる。このような投与量での眼内投 与が好ましい。本発明による対象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回が 好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。 本発明の別の態様には、胃腸障害を患っている、またはその危険のある哺乳動 物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、下痢、過敏性腸管症 候群、および消化性潰瘍などの胃腸障害を予防、または治療するための方法が含 まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００ １ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。このような投与量の経口 投与が好ましい。本発明による対象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回 が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。 本発明の別の態様には、偏頭痛を患っている、またはその危険のある哺乳動物 に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、偏頭痛を予防、または 治療するための方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ 約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが 好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。こ のような投与量の経口、非経口または鼻腔内投与が好ましい。本発明による対象 化合物の経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約 ４回がより好ましい。本発明による対象化合物の非経口投与回数は、１日約１回 から約６回が好ましく、１日約１回から約４回の非経口投与、または所望の効果 が得られる注入による投与がより好ましい。本発明による対象化合物の鼻腔内投 与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ま しい。 本発明の別の態様には、高血圧、心筋虚血、心再潅流損傷、狭心症、心不整脈 、および良性前立腺肥大を含む交感神経系活性に関連する障害を予防または治療 する方法であって、これらの疾患または障害を患っている、またはその危険のあ る哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することによる予防または治 療方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．００ ０１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、 約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。このような投 与量の経口および非経口投与が好ましい。本発明による対象化合物の経口投与回 数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい 。本発明による対象化合物の非経口投与回数は、１日約１回から約６回が好まし く、１日約１回から約４回の非経口投与、または所望の効果が得られる注入によ る投与がより好ましい。 本発明の別の態様には、疼痛を患っている、またはその危険のある哺乳動物に 、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、疼痛を予防、または治療 するための方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約 ０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好 ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。この ような投与量の経口および非経口投与が好ましい。本発明による対象化合物の経 口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより 好ましい。本発明による対象化合物の非経口投与回数は、１日約１回から約６回 が好ましく、１日約１回から約４回の非経口投与、または所望の効果が得られる 注入による投与がより好ましい。 本発明の別の態様には、物質乱用または禁断症状を患っている、またはその危 険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、物質 乱用ならびにアルコールおよびアヘンなどの物質を断つことによって生じる禁断 症候群を予防、または治療するための方法が含まれる。１回分の対象化合物の投 与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内 の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ ｋｇがより好ましい。このような投与量の経口投与が好ましい。本発明による対 象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４ 回がより好ましい。組成物および方法の実施例 下記の非限定的実施例は、本発明の組成物および使用方法を例示するものであ る。 実施例Ａ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物３ ２０．０ 微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０２（登録商標）） ８０．０ リン酸二カルシウム ９６．０ 熱分解法シリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）） １．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ 全量＝ ２００．０ｍｇ 鼻充血のある患者は、１錠を飲み込む。充血は、大いに減少する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｂ チュアブル錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物１ １５．０ マンニトール ２５５．６ 微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１（登録商標）） １００．８ デキストリン化スクロース（Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）） １９９．５ 人工オレンジ香料 ４．２ サッカリンナトリウム １．２ ステアリン酸 １５．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ ＦＤ＆Ｃ 黄色６号染料 ３．０ 熱分解法シリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）） ２．７ 全量＝ ６００．０ｍｇ 鼻充血のある患者は、１錠を噛み砕いて飲み込む。充血が、大いに減少する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｃ 舌下錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物２ ２．００ マンニトール ２．００ 微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１（登録商標）） ２９．００ ミント香料 ０．２５ サッカリンナトリウム ０．０８ 全量＝ ３３．３３ｍｇ 鼻充血のある患者は、１錠を舌の下におき溶解させる。充血は、急速かつ大い に減少する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｄ 鼻腔内水剤組成物 成分 組成（％ｗ／ｖ） 対象化合物３ ０．２０ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ チメロサール ０．００２ ｄ−ソルビトール ５．００ グリシン ０．３５ 芳香剤 ０．０７５ 精製水 適量 全量＝ １００．００ 鼻充血のある患者の各鼻孔内に、１０分の１ｍＬの組成物をポンプアクチュエ ータから噴霧する。充血は、大いに減少する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｅ 鼻腔内ゲル組成物 成分 組成（％ｗ／ｖ） 対象化合物１ ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ チメロサール ０．００２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．００ （メトロース６５ＳＨ４０００（登録商標）） 芳香剤 ０．０６ 塩化ナトリウム（０．６５％） 適量 全量＝ １００．００ 鼻充血のある患者の各鼻孔内に、５分の１ｍＬの組成物を点鼻器から点鼻する 。 充血は、大いに減少する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｆ 吸入エアロゾール組成物 成分 組成（％ｗ／ｖ） 対象化合物２ ５．０ アルコール ３３．０ アスコルビン酸 ０．１ メントール ０．１ サッカリンナトリウム ０．２ 噴射剤（Ｆ１２、Ｆ１１４） 適量 全量＝ １００．０ 喘息の患者は、エアロゾール組成物を二吹、投与量計量吸入器から吸入する。 喘息状態は、効果的に軽快する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｇ 局所眼用組成物 成分 組成（％ｗ／ｖ） 対象化合物３ ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＥＤＴＡ ０．０５ ヒドロキシエチルセルロース（ナトロソールＭ（登録商標）） ０．５０ メタ次亜硫酸ナトリウム ０．１０ 塩化ナトリウム（０．９％） 適量 全量＝ １００．０ 緑内障患者の両眼に、１０分の１ｍＬの組成物を直接投与する。眼内圧は、大 いに低下する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｈ 経口液剤組成物 成分 量／１５ｍＬ投与 対象化合物２ １５ｍｇ マレイン酸クロルフェニラミン ４ｍｇ プロピレングリコール １．８ｇ エタノール（９５％） １．５ｍＬ メタノール １２．５ｍｇ ユーカリ油 ７．５５ｍｇ 香料 ０．０５ｍＬ スクロース ７．６５ｇ カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ） ７．５ｍｇ 微結晶セルロースおよび １８７．５ｍｇ ＣＭＣナトリウム（アビセルＲＣ５９１（登録商標）） ポリソルベート８０ ３．０ｍｇ グリセリン ３００ｍｇ ソルビトール ３００ｍｇ ＦＤ＆Ｃ赤色４０号染料 ３ｍｇ サッカリンナトリウム ２２．５ｍｇ リン酸二水素ナトリウム ４４ｍｇ クエン酸ナトリウム一水和物 ２８ｍｇ 精製水 適量 全量＝ １５ｍＬ アレルギー性鼻炎のために鼻充血および鼻水の出る患者は、１５ｍＬの液剤組 成物を飲み込む。充血および鼻水は、効果的に減少する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｊ 経口液剤組成物 成分 量／１５ｍＬ投与 対象化合物２ ３０ｍｇ スクロース ８．１６ｇ グリセリン ３００ｍｇ ソルビトール ３００ｍｇ メチルパラベン １９．５ｍｇ プロピルバラベン ４．５ｍｇ メントール ２２．５ｍｇ ユーカリ油 ７．５ｍｇ 香料 ０．０７ｍＬ ＦＤ＆Ｃ赤色４０号染料 ３．０ｍｇ サッカリンナトリウム ３０ｍｇ 精製水 適量 全量＝ １５ｍＬ 鼻充血のある患者は、アルコールを含まない液剤薬物１５ｍＬを飲み込む。充 血は、実質的に低下する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｋ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物１ ４ 微結晶セルロース、ＮＦ １３０ デンプン１５００、ＮＦ １００ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ２ 全量＝ ２３６ｍｇ 偏頭痛の患者は、１錠を飲み込む。偏頭痛の疼痛および前兆は、大いに減少す る。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｌ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物２ １２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ １２ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ２ 無水乳糖、ＵＳＰ ２００ 全量＝ ２２６ｍｇ 疼痛軽減のため。１２歳以上の成人は１２時間毎に１錠を服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｍ 経口キャプレット錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） ナプロキセンナトリウム無水物、ＵＳＰ ２２０ 対象化合物３ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ ６ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ２ ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ １０ タルク、ＵＳＰ １２ 微結晶セルロース、ＮＦ ４４ 全量＝ ３００ｍｇ 通常の風邪、副鼻腔炎、またはインフルエンザに関係する、鼻充血、頭痛、発 熱、体の痛み、および疼痛を含む諸症状の軽減のため。１２歳以上の成人は１２ 時間毎に２錠を服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｎ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物３ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ ６ 二酸化ケイ素、コロイド状、ＮＦ ３０ 予めゼラチン状にしたデンプン、ＮＦ ５０ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ４ 全量＝ ９６ｍｇ 良性前立腺肥大の治療のため。１日あたり１錠を服用すること。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｏ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物２ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ ６ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ２ ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ １０ タルク、ＵＳＰ １２ 微結晶セルロース、ＮＦ ４４ 全量＝ ８０ｍｇ アルコール中毒またはアヘン嗜癖の治療に用いるため。１２歳以上の成人は１ ２時間毎に２錠を服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｐ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物１ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ １２ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ２ ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ １０ タルク、ＵＳＰ １２ 微結晶セルロース、ＮＦ ４４ 全量＝ ８６ｍｇ 潰瘍および過酸症の治療のため。適宜、２錠を服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｑ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 成分 量 対象化合物２ １０ｍｇ／ｍｌ担体担体 クエン酸ナト・リウム緩衝液（担体の質量百分率）： レシチン ０．４８％ カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルパラベン ０．０１１ 心再潅流損傷の軽減のため。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｒ 経口液体組成物 成分 量／フルイドオンス投与（ｍｇ） アセトアミノフェン、ＵＳＰ １０００ コハク酸ドキシルアミン、ＵＳＰ １２．５ 臭化水素酸デキストロメトルファン、ＵＳＰ ３０ 対象化合物２ ６ ＤｏｗＸＹＳ−４００１０．００樹脂 ３ 高フルクトースコーンシロップ １６０００ ポリエチレングリコール、ＮＦ ３０００ プロピレングリコール、ＵＳＰ ３０００ アルコール、ＵＳＰ ２５００ クエン酸ナトリウムニ水和物、ＵＳＰ １５０ 無水クエン酸、ＵＳＰ ５０ サッカリンナトリウム、ＵＳＰ ２０ 香料 ３．５ 精製水、ＵＳＰ ３５００ 全量＝ ２９２７５ｍｇ／フルイドオンス 風邪またはインフルエンザに伴う、軽い痛み、疼痛、頭痛、筋肉痛、咽頭痛、 および発熱の軽減のため。通常の風邪に伴う鼻充血、軽い咽頭および気管支の刺 激による咳、鼻水、およびくしゃみの軽減。１２歳以上の成人は６時間毎に１フ ルイドオンス（約２９ｍｌ）を服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｓ 経口液体組成物 成分 量／フルイドオンス(約２９ｍｌ)投与量(ｍ ｇ) 無水ナプロキセンナトリウム、ＵＳＰ ２２０ コハク酸ドキシルアミン、ＵＳＰ １２．５ 臭化水素酸デキストロメトルファン、ＵＳＰ ３０ 対象化合物１ ６ ＤｏｗＸＹＳ−４００１０．００樹脂 ３ 高フルクトースコーンシロップ １６０００ ポリエチレングリコール、ＮＦ ３０００ プロピレングリコール、ＵＳＰ ３０００ アルコール、ＵＳＰ ２５００ クエン酸ナトリウム二水和物、ＵＳＰ １５０ クエン酸、無水、ＵＳＰ ５０ サッカリンナトリウム、ＵＳＰ ２０ 香料 ３．５ 精製水、ＵＳＰ ３８００ 全量＝ ２８７９５ｍｇ／フルイドオンス 風邪またはインフルエンザに伴う、軽い痛み、疼痛、頭痛、筋肉痛、咽頭痛、 および発熱の軽減のため。通常の風邪に伴う鼻充血、軽い咽頭および気管支の刺 激による咳、鼻水、およびくしゃみの軽減。１２歳以上の成人は６時間毎に１フ ルイドオンス（約２９ｍｌ）を服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 組成物実施例Ｔ 本発明の非経口投与用組成物は、以下のように製造する。 成分 量 対象化合物１ １０ｍｇ／ｍｌ担体担体 クエン酸ナトリウム緩衝液（担体の質量百分率）： レシチン ０．４８％ カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルパラベン ０．０１１ 上記成分を混ぜ、溶液を生成する。溶液約２．０ｍｌを、敗血症性ショックま たは心原性ショックをきたした患者に、静脈内投与する。症状は鎮まる。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｕ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物３ １０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ １２ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ２ ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ １０ タルク、ＵＳＰ １２ 微結晶セルロース、ＮＦ ４４ 全量＝ ９０ｍｇ 心臓不整脈の治療のため。処方に従って服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｖ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物１ ４ 微結晶セルロース、ＮＦ １３０ デンプン１５００、ＮＦ １００ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ２ 全量＝ ２３６ｍｇ うっ血性心不全の治療のため。処方に従って服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。 当該技術分野の現状に照らし、明細書の指針による前述の実施形態を改変する ことは、製剤化に関わる当業者の範囲に含まれる。 併用活性成分の他の例も企図されている。主要な活性成分と併用することので きる薬物の例は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｕｎｓｈｉｎｅの米国 特許第４，５５２，８９９号に含まれている。本明細書全体にわたり参照したそ の他のすべての参考文献を、参照により本明細書に組み込む。 本発明の特定の実施形態について述べてきたが、本発明の精神および範囲を逸 脱することなく種々の変形および改変が可能であることは、当業者には明らかで あろう。添付の請求の範囲では、本発明の範囲に含まれるこのようなすべての改 変を包含することを意図している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ボグダン，ソフィー，エバ. アメリカ合衆国 45039 オハイオ州 メ ーンビル イースト フォスター―メーン ビル ロード 714 (72)発明者 ミーリング，グレン，エドワード. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ ェスト チェスター デザート スプリン グ コート 7395 (72)発明者 ニコライデス，ニック. アメリカ合衆国 45040 オハイオ州 メ イソン プレスコット コート 5357 (72)発明者 ヘンリー，レイモンド，トッド. アメリカ合衆国 45162 オハイオ州 プ レザント プレイン ヘクターマン ロー ド 877 (72)発明者 シェルドン，ラッセル，ジェームズ. アメリカ合衆国 45014 オハイオ州 フ ェアフィールド ウィントン ロード 5023

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式で表される化合物であって、 上式で、 （ａ）Ｒ₁が、水素、Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニルもしくはアルケニル、シクロプロピ ルまたはハロであり、 （ｂ）Ｒ₂が、ハロまたはＣ₁〜Ｃ₃アルカニルもしくはアルケニルであり、 （ｃ）Ｒ₃が、水素；Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニルまたはアルキニル；シ クロプロピル、シクロアルケニル；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒ ドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁ 〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロであり、 （ｄ）Ｒ₄が、水素またはＣ₁〜Ｃ₃アルカニルであり、 （ｅ）Ｒ₅が、水素およびメチルから選択される ことを特徴とする化合物およびその鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジア ステレオマー、互変異性体、付加塩、生加水分解性アミドおよびエステル。 ２．Ｒ₃がシアノ、ハロまたは水素であり、Ｒ₅が水素であることを特徴とする請 求項１に記載の化合物。 ３．化合物が、４，６−ジメチル−５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイ ミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４．医薬組成物を調製するための、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物の 使用。 ５．抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン拮抗薬、去たん 薬／粘液溶解薬、抗酸化剤またはラジカル阻害剤、ステロイド、気管支拡張薬、 抗ウイルス薬、鎮痛薬、抗炎症薬、胃腸および眼の活性成分からなる群から選択 される１種または複数の活性成分をさらに含む医薬組成物を調製するための、前 記請求項のいずれか一項に記載の化合物の使用。 ６．安全で有効な量の、請求項１に記載のα₂−アドレナリン受容体作動薬化合 物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することにより、α₂−アドレナリン受 容体によって調節される障害を予防または治療する方法。 ７．安全で有効な量の、前記請求項のいずれか一項に記載のα₂−アドレナリン 受容体作動薬化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することにより、交感 神経性活性によって媒介される、およびα₂−アドレナリン受容体によって調節 される障害を予防または治療する方法。