JP2001519754A

JP2001519754A - ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンジマレイン酸塩

Info

Publication number: JP2001519754A
Application number: JP50599597A
Authority: JP
Inventors: ダッガー，レイモンド・イー; グレイディ，キャロリン・ダブリュー
Original assignee: Anormed Inc
Current assignee: Anormed Inc
Priority date: 1995-07-13
Filing date: 1996-07-11
Publication date: 2001-10-23
Also published as: US5952365A; WO1997002819A1; AU6636996A

Abstract

(57)【要約】改良された坑高脂血症薬である２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンジマレイン酸塩。

Description

【発明の詳細な説明】２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンジマレイン酸塩本発明は、改良された抗高脂血症薬、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ −８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンのジマレイン酸塩に関する。この化合物は構造式Ｉ：で表わされるこの発明の化合物は、抗高脂血症薬として有用である。発明の詳細な説明２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンは、その医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物とともに、抗高脂血症薬として有用であることが、その内容を出典明示により本発明の一部とする国際公開日が１９９４年４月２８日（国際公開番号：ＷＯ９４／２５０２４）である国際出願番号：ＰＣＴ／ＵＳ９４／０４６８３に、開示されクレームされている。ＰＣＴ／ＵＳ９４／０４６８３において唯一製造されている塩は、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン（以下、化合物Ａという。）の二塩酸塩であり、化合物Ａの二塩酸塩、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンニ塩酸塩（以下、化合物Ｂという。）は、Ｂａｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２９６３−２９７０（１９９０）及び米国特許番号４，９６３，５５７などに記載される方法により、製造することができる。驚くべきことに、化合物Ａのジマレイン酸塩、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンジマレイン酸塩（以下、化合物Ｃという）は、二塩酸塩よりも多数の利点を有することが見出された。ジマレイン酸塩は、非吸湿性の化合物で、製造、特に錠剤化に先立ち、大量に保管する際に極めて安定である。製造および分析の目的で、特に錠剤化を目的とする化合物の重量が、部分的に水和作用の水に帰因する場合、その大量の化合物の秤量の精度が影響を受けるため、医薬化合物は非吸湿性であることが特に重要である。そして、定期的な分析が、適切な活性薬物の供給を確実にするために必要とされる。量の正確性は、化合物Ｃが少ない用量で効果的であるため、特に重要である。化合物Ｂは、坑高脂血症薬としてとても有用であり、化合物Ｃは、製造の容易性という利点を有し、製剤工程でさらなる正確性をもたらし、物理的により安定で、薬物量の分析をより簡易にし、投与のための有利な形態となる。本発明の化合物、化合物Ｃは、坑高脂血症薬として有用である。化合物Ｃ（活性化合物）は、化合物Ｃと一般的な医薬上許容される担体、または、ＰＣＴ／ＵＳ９４／０４６８３に記載されるような公知の技術である希釈剤と組み合わせて調整される通常の投薬形態で投与することができる。投与方法は、経口、非経口、局所適用でありうる。ここで使う非経口という用語には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、直腸内、膣内、腹腔が含まれる。非経口投与として、皮下、筋肉内投与が一般的に好ましい。一日の経口投与量は、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．０１から約１０ｍｇ／キログラム、もっとも好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇである。好ましくは、各経口投与単位には、約０．１ｍｇから約１００ｍｇまでの量の活性化合物を含む。一日の非経口投与量は、好ましくは、体重１キログラム(Kg)あたり約０．０１から約１０ｍｇ／キログラム（ｋｇ）、もっとも好ましくは、約０．１から約１ｍｇ／ｋｇである。好ましくは、各非経口投与単位には、約０．１ｍｇから約１００ｍｇまでの量の活性化合物を含む。一日の局所投与量は、好ましくは、投与部位あたり約１ｍｇから約１００ｍｇである。上記の量は、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンが遊離塩基として望まれる量である。当業者においては、化合物Ｃの個々の投与の最適な量と間隔は、治療される症状の種類および程度、投与の形態と経路と部位、治療される個々の患者により決定され、そしてそのような最適な条件が、当業者により通常の手段を用いて決定されることは、理解されるところであろう。また、最適な治療のコース、すなわち、決められた日数の間の一日の化合物Ｃの投与量は、当業者であれば通常の治療の決定試験を用いることで確かめることができることも当業者に認識されるところであろう。概して、本発明の化合物は、塩基、すなわち、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンを適当な有機溶媒、例えば、脱酸素したエチルアセテート、に溶解し、その後、２当量もしくはそれ以上のマレイン酸を加えることで製造できる。本発明の化合物は、濾過され、真空中で乾燥されるか、高温で風乾される。９９％マレイン酸は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、から購入した。この後の実施例は本発明をさらに説明する。実施例は、上述し、後にクレームされた本発明の範囲を限定するものではない。実施例１２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンジマレイン酸塩の製造無色の油状の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル− ２−アザスピロ［４．５］デカン（４０８ｇ）を、正の窒素圧下、空気駆動攪拌機(air driven stirrer)を備えた１２Ｌの三口ガラス容器に入れ、脱ガスされたエチルアセテート（６．９Ｌ）に溶かした。マレイン酸（２８１．９ｇ）を勢いよく攪拌されている溶液に加えた。スラリーを外界温度で３時間攪拌し、その後、白い固体を濾過した。白い固体をエチルアセテート（５００ｍｌ）で洗浄し、標題化合物（６５０ｇ）が得られるまで、１２０時間真空下で乾燥させた。この物質は、標題化合物（６００ｇ）が得られるまで、１８Ｒふるいのコーンミル（Ｑｕａｄｒｏ）で製粉した。化合物Ｃの物理的特性は、下に示したような標準的方法で決定された。実施例２吸湿性化合物Ｃの水分吸収速度は、インテグレイテッドマイクロバランスシステム、ＭＯＤＥＬＭＢ３００Ｇ（ＶＴＩＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｈｉａｌｅａｈ，Ｆｌｏｒｉｄａ）で、付随のソフトウエアマニュアルを用いて、試験した。化合物は、下記表１中に示したパラメーター下で解析された。本発明は、その範囲内に、活性薬物としての化合物Ｃと、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を包含する。本発明の化合物は、経口でも非経口投与経路でも投与することができ、カプセル、錠剤、ピル、粉体、顆粒を含め、各投与経路に適する投与形体に処方できる。そのような固体投与形体においては、活性化合物は少なくとも一つのシュークロース、ラクトース、デンプンのような不活性希釈剤と混合される。経口投与形体はまた、常法に従って、不活性希釈剤に加え、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素のような滑動剤、ブチル化ヒドロキシトルエンのような坑酸化剤、のような添加剤を有しうる。カプセル、錠剤、ピルの場合には、投与形体には緩衝剤も含有されうる。錠剤とピルは、加えて、徐放性に調製でき、腸溶性被覆もできる。本発明の非経口投与用製剤は、非水性懸濁液またはエマルジョンを用いることができるが、滅菌水性溶液を包含する。そのような投与形体は、防腐剤、保湿剤、浸透剤、緩衝剤、乳化剤、分散剤のような助剤を含むことができる。これらは例えば、菌捕獲フィルターによる濾過により、滅菌剤を組成物に配合することにより、組成物を照射することにより、また、組成物を熱することにより滅菌できる。以下に示す実施例は、本発明の特徴である医薬的組成物をさらに説明するものである。実施例３錠剤組成物ラクトース、微結晶セルロース、ナトリウムデンプングリコラート、ステアリン酸マグネシウム、化合物Ｃを下記の表２に示す割合で混合する。ついで混合物を打錠する。実施例４注射用の非経口製剤化合物Ｃの非経口投与の形を１．０ｍｌの通常の生理食塩水中で５．０ｍｇの２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンジマレイン酸塩を混ぜることにより調製した。本発明の好ましい例は上述したとおりであるが、本発明はここに示した例に限定されるものではなく、後記の請求の範囲内となるすべての修飾する権利が保持されていることは、容易に理解されるところであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者グレイディ，キャロリン・ダブリューアメリカ合衆国19107ペンシルベニア州フィラデルフィア、ウォールナット・ストリート 1000番アパートメント1502−エイ

Claims

【特許請求の範囲】１．２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンジマレイン酸塩化合物。２．２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンジマレイン酸塩と医薬上許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物。３．２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンジマレイン酸塩の有効量を高脂血症の治療を必要とする患者に投与することからなる高脂血症の治療方法。