JP2001518454A - Lipophilic metal complexes for imaging necrosis and infarction - Google Patents
Lipophilic metal complexes for imaging necrosis and infarctionInfo
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Abstract
(57)【要約】 本発明は、持続性ポジティブ可視化を用いる梗塞または壊死の位置確認のためのイメージング診断薬としての少なくとも１０％の血漿タンパク結合を有する金属錯体の使用を記載している。 (57) [Summary] The present invention describes the use of a metal complex with at least 10% plasma protein binding as an imaging diagnostic for localization of infarction or necrosis using persistent positive visualization.
Description
【０００１】 本発明は、特許請求の範囲において特徴付けられている対象、即ち、梗塞また
は壊死領域における物質を持続的に蓄積させるための、梗塞または壊死の位置確
認のためのイメージング診断薬として、少なくとも１０％の血漿タンパク結合を
有する金属錯体の使用に関する。The present invention relates to an imaging diagnostic agent for locating infarct or necrosis, for the purpose of continuously accumulating substances in the area of infarct or necrosis, which is characterized in the claims, It relates to the use of a metal complex having at least 10% plasma protein binding.
【０００２】 壊死または梗塞の検出、位置確認またはモニタリングは、医学における重要な
分野である。心筋梗塞は、直ちに回復できず、機能しない組織を生じるのではな
くて、むしろより長期間（数週間から数カ月）に亘る動的な過程を開始する。疾
患は、はっきりと互いに分離されず、むしろ重なり合っているほぼ３つの期で進
行する。第一期、即ち心筋梗塞の発生は、梗塞後２４時間を含み、その中で、破
壊、例えば衝撃波（波面現象）が心内膜下から心筋へと進行する。第二期、即ち
既に存在する梗塞は、安定化の範囲を含み、その期間中に、回復過程としての線
維形成（線維症）が行われる。第三期、即ち梗塞の完治が開始し、その後、全て
の破壊された組織が、線維の瘢痕組織により交換される。この期間中に、広範囲
に亘る再構成が行われる。[0002] Detection, localization or monitoring of necrosis or infarction is an important field in medicine. Myocardial infarction does not immediately recover and does not result in non-functional tissue, but rather initiates a dynamic process over a longer period of time (weeks to months). The disease is not clearly separated from one another, but rather progresses in almost three overlapping phases. The first phase, the onset of myocardial infarction, includes 24 hours after infarction, in which destruction, eg, shock waves (wavefront phenomena), progresses from below the endocardium to the myocardium. The second phase, the pre-existing infarction, includes a range of stabilization during which fibrosis (fibrosis) occurs as a recovery process. The third phase, the complete healing of the infarction, begins, after which all destroyed tissue is replaced by fibrous scar tissue. During this period, extensive reconstruction takes place.
【０００３】 今日まで、生存している患者の心筋梗塞の現行期を診断可能にする正確で信頼
できる方法は公知ではない。心筋梗塞の判定のためには、梗塞の場合に最終的に
失われた組織がいかなる大きさか、かついかなる部位で損失が行われたかが決定
的に重要であり、この認識から治療技術に依存するからである。[0003] To date, there is no known accurate and reliable way to diagnose the current phase of myocardial infarction in a living patient. For the determination of myocardial infarction, it is critical to determine the size of the tissue that was finally lost in the event of infarction and at what site the loss occurred, and this recognition depends on the treatment technique. It is.
【０００４】 梗塞は、心筋のみで起こるのではなくて、他の組織、特に脳中でも起こる。一
定の範囲内での梗塞が完治可能であるのに対して、壊死、即ち局所的に制限され
た組織の死の場合に、残りの器官にとって有害な結果のみが限定されるにすぎな
いか、または少なくとも軽減されるにすぎない。壊死は、多種多様に、例えば：
外傷、薬品、酸素不足によるか、または放射線により生じうる。梗塞の場合のよ
うに、壊死の範囲および種類の認識が、更なる医療処置にとって重要である。[0004] Infarction occurs not only in the myocardium but also in other tissues, especially the brain. While infarcts within a certain range can be cured, necrosis, i.e., the death of locally restricted tissue, only limits the consequences harmful to the remaining organs, Or at least it is alleviated. Necrosis can vary widely, for example:
It can be due to trauma, drugs, lack of oxygen, or radiation. As in the case of infarction, recognition of the extent and type of necrosis is important for further medical procedures.
【０００５】 梗塞および壊死を、細胞内に存在する生体分子に対して向けられている抗体に
より、およびポルフィリン、メタロポルフィリンおよびその誘導体により、表示
することも公知である。しかしながら、抗体およびポルフィリンは、多大な費用
をもって製造できるにすぎず、かつより多くの点における取扱いおよび相容性に
おいて問題がある。It is also known to indicate infarction and necrosis by antibodies directed against biomolecules present in cells, and by porphyrins, metalloporphyrins and derivatives thereof. However, antibodies and porphyrins can only be produced at great expense and there are problems in handling and compatibility in more respects.
【０００６】 ところで、意外なことに、少なくとも１０％の血漿タンパク結合を有する金属
錯体が、梗塞を引き起こすかまたは他の方法で原因となる壊死の位置確認のため
のイメージング診断薬として適していることを提示することができた。その際、
重要な利点は、その周辺の僅かなないし不足している信号増強で、壊死領域の持
続するポジティブな（明るい）着色にある。タンパク結合しておらず、それ以外
は同等の錯体は、短時間で良好に灌流される組織の信号増強を生じるにすぎず、
その際、十分に灌流されない−なお生きている−組織は影響されずに残る。また
、組織の血行は、Ｔ2またはＴ2−スター（感受性）効果を用いて確認することが
できるが、しかしながら、生きていない組織は壊死組織と異なる。血漿タンパク
結合は、当業者に十分公知であるように、平衡透析により測定される。By the way, surprisingly, metal complexes with at least 10% of plasma protein binding are suitable as imaging diagnostics for locating necrosis that causes infarct or otherwise causes. Could be presented. that time,
An important advantage lies in the sustained positive (bright) coloring of the necrotic area, with little or missing signal enhancement around it. Uncomplexed, otherwise equivalent complexes only result in signal enhancement of tissue that is well perfused in a short time,
In that case, the tissue that is not sufficiently perfused-still alive-remains unaffected. Tissue blood circulation can also be confirmed using the T 2 or T 2 -star (sensitivity) effect; however, non-living tissue differs from necrotic tissue. Plasma protein binding is measured by equilibrium dialysis, as is well known to those skilled in the art.
【０００７】 少なくとも５０％、特に好ましくは少なくとも８０％の血漿タンパク結合を有
する金属錯体が好適である。本発明による金属錯体は、少なくとも３５０Ｄａ、
好ましくは少なくとも４００Ｄａの分子量を有する。[0007] Preference is given to metal complexes having at least 50%, particularly preferably at least 80%, plasma protein binding. The metal complex according to the invention has at least 350 Da,
Preferably it has a molecular weight of at least 400 Da.
【０００８】 これらは、血漿中で、３７℃および２０ＭＨｚで測定された（例えばChem. Re
v. 1987, 87巻, 901参照）少なくとも２．０［ｓ-1ｍＭ-1］のＴ1緩和(Relaxivi
taet)を有する。これらの安定度定数は、少なくとも１０15（ｌｏｇＫ＝１５） である。[0008] These have been measured in plasma at 37 ° C. and 20 MHz (eg Chem. Re.
v. 1987, 87, pp. 901 reference) at least 2.0 [s -1 mM -1] T 1 relaxation (Relaxivi
taet). These stability constants are at least 10 15 (log K = 15).
【０００９】 本発明による金属錯体は、例えばポリアミノポリカルボン酸、ポリアミノポリ
ホスホン酸、ポルフィリン、テキサフィリン、サプフィリン、ペプチドおよびそ
の誘導体からなる金属誘導体であり、これらは、例えば 米国特許第５４０３５７６号 国際特許出願公表番号９４／２７６４４ 欧州特許第４５２３９２号 欧州特許第３９１７６６号 米国特許第５５１２２９４号 米国特許第５５３６４９１号 国際特許出願公表番号９５／０９８４８ 米国特許第５４６２７２５号 国際特許出願公表番号９５／３２７４１ 欧州特許第４２５５７１号 米国特許第５５６２８９４号 国際特許出願公表番号９５／３２００４ 米国特許第５４０７６５７号 米国特許第５３７０８６０号 米国特許第５４６３０３０号 国際特許出願公表番号９４／１０１８２ 特許第０５１８６３７２号 米国特許第５２７７８９５号 国際特許出願公表番号９３／１６３７５ 欧州特許第４１３４０５号 ドイツ連邦共和国特許第４３０２２８７号 欧州特許第３５２２１８号 ドイツ連邦共和国特許第４０１１６８４号 欧州特許第４０５７０４号 ドイツ連邦共和国特許第３８３４７０４号 欧州特許第２９２６８９号 国際特許出願公表番号９７／２６０１７号 欧州特許第２３０８９３号 国際特許出願公表番号９５／２８１７９号 米国特許第５３１８７７１号 国際特許出願公表番号８９／０５８０２号 米国特許第５４２２０９６号 米国特許第４８９９７５５号 米国特許第５５２７５２２号 米国特許第５２５０２８５号 国際特許出願公表番号９３／０３３５１ 国際特許出願公表番号９１/０３２００ 国際特許出願公表番号９６/２３５２６ 欧州特許第０７２２７３９号 国際特許出願公表番号９５／２８３９２ 欧州特許第１６５７１６号 欧州特許第５４００７５号 米国特許第５４８０９９０号 国際特許出願公表番号９５／３２１９２ 国際特許出願公表番号９５／３１２１９ 米国特許第５３５８７０４号 米国特許第５４６６４３８号 国際特許出願公表番号９２／１１２３２ 国際特許出願公表番号９５/３１４４４ 国際特許出願公表番号９５/１５３１９ 国際特許出願公表番号９５／０９１６１ 米国特許第５４５３２６４号 特許第０５１８６３７２号 欧州特許第６６１２７９号 国際特許出願公表番号９４/０３５９３ 国際特許出願公表番号９７/３０７３４ 国際特許出願公表番号９７／３０７３３ ドイツ連邦共和国特許第4405140号 英国特許第８９０３０２３号 米国特許第４８８０００８号 米国特許第５５８３２２０号明細書 に記載されている。The metal complexes according to the invention are, for example, metal derivatives consisting of polyaminopolycarboxylic acids, polyaminopolyphosphonic acids, porphyrins, texaphyrins, sapphyrins, peptides and their derivatives, which are described, for example, in US Pat. No. 5,403,576. Publication No. 94/27644 EP 452392 EP 391766 US Pat. No. 5,512,294 US Pat. No. 5,536,91 International Patent Application Publication No. 95/09848 US Pat. No. 5,462,725 International Patent Application Publication No. 95/32741 European Patent No. 425571 U.S. Pat. No. 5,562,894 International Patent Application Publication No. 95/32004 US Pat. No. 5,407,657 US Pat. No. 5,370,860 US Pat. No. 5,463,030 International Patent Application Publication No. 94 / No. 05186372 US Pat. No. 5,277,895 International Patent Application Publication No. 93/16375 European Patent No. 413405 German Patent No.4302287 European Patent No. 352218 German Patent No. 40111684 European Patent No. 405704 Germany Patent No. 3834704 European Patent No. 292689 International Patent Application Publication No. 97/26017 European Patent No. 2300893 International Patent Application Publication No. 95/28179 US Pat. No. 5,318,771 International Patent Application Publication No. 89/05802 US Pat. No. 5,422,096 No. 4,899,755 U.S. Pat. No. 5,527,522 U.S. Pat. No. 5,250,285 International Patent Application Publication No. 93/03351 International Patent Application Publication No. 91/03200 International Patent Application No. 96/23526 European Patent No. 0722739 International Patent Application No. 95/28392 European Patent No. 165716 European Patent No. 5400755 US Pat. No. 5,480,990 International Patent Application No. 95/32192 International Patent Application No. 95/31219 U.S. Pat. No. 5,358,704 U.S. Pat. No. 5,466,438 International Patent Application Publication No. 92/11232 International Patent Application Publication No. 95/31444 International Patent Application Publication No. 95/15319 International Patent Application Publication No. 95/09161 US Pat. No. 5,453,264 Patent No. 05186372 No. EP 661279 International Patent Application Publication No. 94/03593 International Patent Application Publication No. 97/30734 International Patent Application Publication No. 97/30733 German Patent No. 4405140 British Patent No. 890 023 No. 4,880,008 is described in U.S. Patent No. 5,583,220.
【００１０】 本発明による金属錯体をＮＭＲ診断薬に使用する場合には、金属は常磁性でな
ければならない。これらは、遷移金属またはランタニドの系列からなる元素であ
ってよい。適したイオンは、元素である鉄、マンガン、ガドリニウムおよびジス
プロシウムのイオンを含む。When the metal complexes according to the invention are used in NMR diagnostics, the metals must be paramagnetic. These may be elements from the series of transition metals or lanthanides. Suitable ions include ions of the elements iron, manganese, gadolinium and dysprosium.
【００１１】 本発明による金属錯体を放射性診断薬に使用する場合には、金属は放射性でな
ければならない。これらは、元素であるＴｃ、Ｉｎ、Ｒｈ、Ｇａ、Ｓｃ、Ｂｉ、
Ｙ、Ｆｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｃｏ、Ｃｕ、ＧｄおよびＥｕの系列からなる同位体であ
ってよい。If the metal complex according to the invention is used in a radiological diagnostic, the metal must be radioactive. These are the elements Tc, In, Rh, Ga, Sc, Bi,
It may be an isotope of the series of Y, Fe, Sm, Ho, Co, Cu, Gd and Eu.
【００１２】 適したキレート剤として、例示的に次のものが挙げられうる： ２−（４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３
，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸 （エオビスト(Eovist)(登録商標)の配位子）、欧州特許第４０５７０４号明細書
２−（４−ベンジルオキシベンジル）−３，６，９−トリス（カルボキシメチル
）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸、欧州特許第４
０５７０４号明細書 ２−（４−ブチルベンジル）−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，
６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸、国際特許出願公表番号
９５／２８１７９ ２，５，８，１１−テトラキス（カルボキシメチル）−２，５，８，１１−テト
ラアザビシクロ［１０，４，０］−ヘキサデカン、米国特許第５３５８７０４号
明細書 ２，５，１２，１５−テトラキス（カルボキシメチル）−２，５，１２，１５−
テトラアザトリシクロ［１０，４，０，０6,11］−イコサン、米国特許第５３５
８７０４号明細書 １０−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−５−オキソ−５−｛４−ペルフル
オロオクチルスルホニル−ピペラジン−１−イル｝−ペンチル］−１，４，７−
トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、
国際特許出願公表番号９７／２６０１７、 １０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−７−オキサ−１０，１０，１
１，１１，１２，１２，１３，１３，１４，１４，１５，１５，１６，１６，１
７，１７，１７−ヘプタデカフルオロヘプタデシル］−１，４，７−トリス（カ
ルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、国際特許出
願公表番号９７／２６０１７ ２−［１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシメチ
ル）−シクロドデカン−１−イル］−３−ベンジルオキシプロピオン酸、国際特
許出願公表番号８９／０５８０２ ２−ベンジルオキシメチル−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６
，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸、欧州特許第２３０８９３
号明細書 ＤＴＰＡ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−４−ペンチルビシクロ［２，２，２］−オ
クタン−１−カルボン酸、Mallinckrodt、ＭＰ−２２６９、バンクーバーＳＭＲ
Ｍ、１９９７年４月 ４−［ヒドロキシメチル−（４，４−ジフェニル）シクロヘキシルオキシ−リン
酸ジエステル］−３，６，９−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデ
カン−１，１１−ジカルボン酸（ＭＳ−３２５）、国際特許出願公表番号９６／
２３５２６ ４−［ヒドロキシメチル−（１０−フェニル）−デシルオキシ−リン酸ジエステ
ル］−３，６，９−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカン−１，
１１−ジカルボン酸（ＭＳ−３２３、国際特許出願公表番号９６／２３５２６ Ｎ−（４−デシルフェニルカルバモイルメチル）−ジエチレントリアミン−Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−四酢酸、欧州特許第６０３４０３号明細書 ４，５−ジエチル−１０，２３−ジメチル−９，２４−ビス（３−ヒドロキシプ
ロピル）−１６，１７−ビス［２−［２−（２−メトキシエトキシ］エトキシ］
−１３，２０，２５，２６，２７−ペンタアザペンタシクロ［２０．２．１．］ 3,6 ・１８，１１．０14,19］ヘプタコサ−３，５，８，１０，１２，１４，１６
，１８，２０，２２，２４−ウンデカエン。米国特許第５５８３２２０号明細書
。Suitable chelators may illustratively include: 2- (4-ethoxybenzyl) -3,6,9-tris (carboxymethyl) -3
, 6,9-Triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid (ligand of Eovist®), EP 405 704
2- (4-benzyloxybenzyl) -3,6,9-tris (carboxymethyl
) -3,6,9-Triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid, EP 4
No. 05704 2- (4-butylbenzyl) -3,6,9-tris (carboxymethyl) -3,
6,9-triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid, International Patent Application Publication No.
95/28179 2,5,8,11-tetrakis (carboxymethyl) -2,5,8,11-tet
Laazabicyclo [10,4,0] -hexadecane, U.S. Pat. No. 5,358,704
Specification 2,5,12,15-tetrakis (carboxymethyl) -2,5,12,15-
Tetraazatricyclo [10,4,0,06,11] -Ikosan, U.S. Patent No. 535
8704 Specification 10- [1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5- {4-perfur
Orooctylsulfonyl-piperazin-1-yl} -pentyl] -1,4,7-
Tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane,
International Patent Application Publication No. 97/26017, 10- [2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,1
1,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,1
7,17,17-heptadecafluoroheptadecyl] -1,4,7-tris (ca
(Ruboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, international patent issued
Application Publication No. 97/26017 2- [1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris (carboxymethyl
L) -cyclododecane-1-yl] -3-benzyloxypropionic acid,
Patent Application Publication No. 89/05802 2-benzyloxymethyl-3,6,9-tris (carboxymethyl) -3,6
, 9-Triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid, EP 230893
Specification DTPA-Lys-Asp-Asp-4-pentylbicyclo [2,2,2] -o
Octane-1-carboxylic acid, Mallinckrodt, MP-2269, Vancouver SMR
M, April 1997 4- [hydroxymethyl- (4,4-diphenyl) cyclohexyloxy-phosphorus
Acid diester] -3,6,9-carboxymethyl-3,6,9-triazaounde
Can-1,11-dicarboxylic acid (MS-325), International Patent Application Publication No. 96 /
23526 4- [Hydroxymethyl- (10-phenyl) -decyloxy-phosphate diester
Ru] -3,6,9-carboxymethyl-3,6,9-triazaundecane-1,
11-dicarboxylic acid (MS-323, International Patent Application Publication No. 96/23526 N- (4-decylphenylcarbamoylmethyl) -diethylenetriamine-N,
N ', N ", N" -tetraacetic acid, EP 603403, 4,5-Diethyl-10,23-dimethyl-9,24-bis (3-hydroxyprop
Ropyl) -16,17-bis [2- [2- (2-methoxyethoxy] ethoxy]
-13,20,25,26,27-pentaazapentacyclo [20.2.1. ] 3,6 ・ 18,11.014,19Heptacosa-3, 5, 8, 10, 12, 14, 16
, 18, 20, 22, 24-undecaene. US Pat. No. 5,583,220
.
【００１３】 医薬品の製造は自体公知方法で、相応する錯体化合物を、−場合により製剤学
において常用の添加物を添加しながら−水性媒体中へ懸濁または溶解させ、引続
き懸濁液または溶液は場合により滅菌することにより行われる。適した添加剤は
、例えば生理学的に有害ではない緩衝剤（例えばトロメタミン）、錯形成剤また
は弱い錯体の添加剤（例えばジエチレントリアミン五酢酸または本発明による金
属錯体に対応するＣａ−錯体）または−必要に応じて−電解質、例えば塩化ナト
リウムまたは−必要に応じて−酸化防止剤、例えばアスコルビン酸である。The preparation of the medicaments is carried out in a manner known per se by suspending or dissolving the corresponding complex compounds in an aqueous medium, optionally with the addition of additives customary in pharmacology, and the suspension or solution is then It is performed by sterilization in some cases. Suitable additives are, for example, buffers which are not physiologically harmful (for example tromethamine), complexing agents or additives of weak complexes (for example diethylenetriaminepentaacetic acid or the Ca-complexes corresponding to the metal complexes according to the invention) or -required. Depending on the electrolyte, such as sodium chloride or, if necessary, on the antioxidants, such as ascorbic acid.
【００１４】 腸管投与もしくは腸管外投与または他の目的のためには、水中もしくは生理食
塩水中の本発明による薬剤の懸濁液もしくは溶液が望ましい場合には、製剤学に
おいて常用の１つまたはそれ以上の助剤［例えばメチルセルロース、ラクトース
、マンニット］および／または界面活性剤［例えばレシチン、トゥイーン(Tween
)(登録商標)、ミリジ(Myrj)(登録商標)］および／または味覚調節のための芳香 物質［例えばエーテル状油］と混合する。If, for enteral or parenteral administration or for other purposes, a suspension or solution of the agent according to the invention in water or saline is desired, one or more of the usual in pharmacology may be used. Auxiliaries [e.g. methylcellulose, lactose, mannitol] and / or surfactants [e.g. lecithin, Tween
) (Registered trademark), Myrj (registered trademark)] and / or fragrances for taste control (eg ethereal oils).
【００１５】 また、原則的に、医薬品を、錯体を単離せずに製造することも可能である。い
ずれにせよ、本発明による錯体が錯化されていない毒性作用する金属イオンを実
施上含有しないようにキレート形成が行われるように特に細心に注意されなけれ
ばならない。[0015] It is also possible in principle to produce the pharmaceutical product without isolating the complex. In any case, particular care must be taken that the chelation takes place such that the complexes according to the invention are practically free of uncomplexed toxic metal ions.
【００１６】 これは、例えば、色指示薬、例えばキシレノールオレンジを用いて、製造過程
中の制御滴定により保証することができる。従って、本発明は、また、錯体化合
物およびその塩の製造方法に関する。最終的な信頼性としては、単離された錯体
の精製にある。This can be ensured by a controlled titration during the manufacturing process, for example using a color indicator, for example xylenol orange. Therefore, the present invention also relates to a method for producing a complex compound and a salt thereof. The ultimate reliability lies in the purification of the isolated complex.
【００１７】 医薬品は、有利に、錯体０．１マイクロモル〜１モル／ｌを含有し、かつ通常
０．０００１〜５ミリモル／ｋｇの量で投薬される。これらは、腸管内投与また
は腸管外投与に対して決定されている。錯体化合物は、 １．ＮＭＲ診断薬のためには原子番号２１〜２９、４２、４４および５８〜７０
を有する原子のイオンを有するその錯体の形で、 ２．放射性診断薬のためには原子番号２７、２９、３１、３２、３７〜３９、４
３、４９、６２、６４、７０、７５および７７を有する元素の放射性同位体を有
するその錯体の形で、使用される。The medicament advantageously contains 0.1 micromol to 1 mol / l of the complex and is usually dosed in an amount of 0.0001 to 5 mmol / kg. These have been determined for parenteral or parenteral administration. The complex compound includes: Atomic numbers 21-29, 42, 44 and 58-70 for NMR diagnostics
1. in the form of its complex having an ion of the atom having Atomic numbers 27, 29, 31, 32, 37-39, 4 for radioactive diagnostics
It is used in the form of its complex with a radioisotope of the element having 3, 49, 62, 64, 70, 75 and 77.
【００１８】 薬剤は、核スピン断層撮影法のための造影剤としての適性の多様な条件を満た
す。従って、経口または腸管外投与後に信号強度が上昇することにより、核スピ
ン断層撮影法を用いて得られたイメージの表現力(Aussagekraft)を改善するのに
、卓越して適している。更に、これらは、肉体をできるだけ僅かな量の異物質で
負荷をかけるために必要である高い有効性、および検査の非浸潤性を維持するた
めに必要である良好な相容性を示す。The drug fulfills various conditions of suitability as a contrast agent for nuclear spin tomography. The increased signal intensity after oral or parenteral administration is therefore outstandingly suitable for improving the expressiveness (Aussagekraft) of the images obtained using nuclear spin tomography. Furthermore, they show the high efficacy required to load the body with as little foreign substances as possible and the good compatibility required to maintain the non-invasive nature of the test.
【００１９】 薬剤の良好な水溶性および僅かな浸透性は、高濃度の溶液を製造すること、ひ
いては循環の容量負荷を、許容可能な限界内で保持し、かつ体液により希釈を補
償することを可能にする。更に、薬剤は、試験管内で高い安定性を有するだけで
はなく、意外なことに、生体内でも高い安定性を有するので、錯体中に結合され
た−自体有毒な−イオンの放出または交換は、造影剤が完全に再び排除される時
間内では極めて緩慢に行われるにすぎない。The good water solubility and low permeability of the drug make it possible to produce a highly concentrated solution, thus keeping the volumetric load of the circulation within acceptable limits and compensating for dilution with body fluids. enable. Furthermore, since the drug not only has high stability in vitro, but also surprisingly has high stability in vivo, the release or exchange of ions bound in the complex-itself toxic- It takes place only very slowly within the time when the contrast agent is completely eliminated again.
【００２０】 一般に、ＮＭＲ診断薬としての使用のための薬剤は、０．０００１〜５ミリモ
ル／ｋｇ、有利に０．００５〜０．５ミリモル／ｋｇの量で投薬される。また、
薬剤は、その有利な放射能特性およびそれらを含有する錯体化合物の良好な安定
性に基づき、放射性診断薬として適している。そのような使用および用量の詳細
は、例えば、“Radiotracers for Medical Applications”, CRC-Press, Boca R
aton, Floridaに記載されている。Generally, agents for use as NMR diagnostics are dosed in an amount of 0.0001 to 5 mmol / kg, preferably 0.005 to 0.5 mmol / kg. Also,
The drugs are suitable as radiodiagnostic agents based on their advantageous radioactivity properties and the good stability of the complex compounds containing them. Details of such uses and dosages can be found, for example, in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca R
aton, Florida.
【００２１】 薬剤の生体内投与の際に、これらは、適した担持剤、例えば血清または生理食
塩水と一緒に、またはタンパク質、例えばヒト血清アルブミンと一緒に加工され
てよい。その際、投薬は、細胞の妨害の種類、使用される金属イオンおよびイメ
ージング方法の種類に依存する。For in vivo administration of the drugs, they may be processed with a suitable carrier, such as serum or saline, or with a protein, such as human serum albumin. The dosing then depends on the type of interference of the cells, the metal ions used and the type of imaging method.
【００２２】 薬剤は、通常、腸管外投与、有利に、静脈内で投与される。また、これらは、
−すでに論じたように−静脈内または間質的／皮膚内に投与することができる。The drug is usually administered parenterally, preferably intravenously. These are also
-As already discussed-can be administered intravenously or interstitial / intradermal.
【００２３】 以下の例は、本発明の対象をより詳細に説明するのに役立つ： 誘発された腎梗塞を有する動物に関するＭＲＩ実験 ＭＲＩ実験における増強効果を、実験的に生じさせた腎壊死または腎梗塞を有
する動物に関して物質エオビスト(Eovist)(登録商標)の１回の静脈内投与後に調
査した。血漿タンパク結合：１０％（Europ. Workshop on Magn. Reson. in Med
icine, Santiago de Compostela, Spanien, 1994年9月28〜30日）。The following examples serve to explain the subject of the present invention in more detail: MRI experiments on animals with induced renal infarction The enhancing effect in MRI experiments was demonstrated by experimentally produced renal necrosis or kidney Animals with infarction were investigated after a single intravenous administration of the substance Eovist®. Plasma protein binding: 10% (Europ. Workshop on Magn. Reson. In Med
icine, Santiago de Compostela, Spanien, September 28-30, 1994).
【００２４】 腎梗塞の誘発を、麻酔した（ロムプン(Rompun)(登録商標)／ケタベト(Ketavet
)(登録商標)、腹腔内投与）ラット（Han. Wistar, Schering SPF, 体重約２００
ｇ）で左側の腎動脈の（尾）枝の閉塞により行った。造影剤の投与（用量：３０
０または５００μモルＧｄ／ｋｇ体重）を、梗塞誘発の約２４時間後に行った。
動物を、造影剤投与前または造影剤投与後２４時間まで、ＭＲ−断層撮影法（SI
SCO SIS 85, ２テスラ；ＳＥ−シーケンス、ＴR＝４００ｍｓ、ＴE＝１５ｍｓ、
ｎｔ＝４、ｎｉ＝１２８、ＦＯＶ＝１２・７ｃｍ、ＳＤ約３ｍｍ、軸状または冠
状ごとに１層）で検査した。The induction of renal infarction was determined by anesthesia (Rompun® / Ketavet
) (Registered trademark), intraperitoneal administration) rat (Han. Wistar, Schering SPF, body weight about 200
In g) this was done by occlusion of the (tail) branch of the left renal artery. Administration of contrast agent (dose: 30
0 or 500 μmol Gd / kg body weight) was performed about 24 hours after infarction induction.
Animals were allowed to undergo MR-tomography (SI) before or up to 24 hours after contrast agent administration.
SCO SIS 85, 2 Tesla; SE-sequence, T R = 400 ms, T E = 15 ms,
(nt = 4, ni = 128, FOV = 12.7 cm, SD about 3 mm, one layer per shaft or coronal).
【００２５】 ＭＲＩ実験の完了後に、麻酔した動物を、放血（大静脈を介して）することに
より殺し、双方の腎臓を調製した。梗塞（大きさおよび位置）を証明するために
、左の（梗塞した）腎臓を取り出し、切片に切断し、引続きＮＢＴ（“生体”）
染色を実施した。After completion of the MRI experiment, the anesthetized animals were killed by exsanguination (via the vena cava) and both kidneys were prepared. To demonstrate infarction (size and location), the left (infarcted) kidney was removed, cut into sections, and subsequently NBT ("living")
Staining was performed.
【００２６】 造影剤の投与前に、（左側の、処理した）腎臓中の生きている領域と生きてい
ない（梗塞した）領域の間の区別は不可能であった（図面１ａ、２ａ参照）。Prior to administration of the contrast agent, it was not possible to distinguish between living and non-living (infarcted) areas in the kidney (left, treated) (see FIGS. 1a, 2a). .
【００２７】 物質投与直後に、それぞれ低強度の領域として、腎臓の灌流されていない部分
が示された（図１ｂ、２ｂ参照）。ｐ．ｉ．の約１５〜３０分後に、灌流されて
いない領域の信号強度は幾らか増大するかまたは、制限された（信号の乏しい）
領域の大きさは減少する（→壊死中へのゆっくりとした拡散）。後の期（ｐ．ｉ
．の約４〜６時間）中で、全ての試験された動物の場合に明瞭な信号増大（増強
作用）が、腎臓の壊死領域中で確認された（図１ｃ、２ｃ参照）。ＭＲＩ実験に
おける壊死領域の境界は、組織学的な“生体”染色の結果と極めて良好に相関し
ていた。Immediately after the administration of the substance, the non-perfused parts of the kidney were shown as low intensity areas, respectively (see FIGS. 1b, 2b). p. i. Approximately 15-30 minutes after, the signal intensity in the non-perfused area increases somewhat or becomes limited (poor signal)
The size of the area decreases (→ slow diffusion during necrosis). Later periods (pi
. (Approximately 4-6 hours), a clear signal enhancement (enhancing effect) was observed in the necrotic area of the kidney in all tested animals (see FIGS. 1c, 2c). The boundaries of the necrotic areas in the MRI experiments correlated very well with the results of histological "vital" staining.
【００２８】 誘発された心筋梗塞を有する動物に関するＭＲＩ実験 壊死選択性増強作用を、物質ＭＳ−３２５（国際特許出願公表番号９６／２３
５２６、実施例１０、Ｇｄ−ＤＴＰＡ誘導体）の１回の静脈内投与により実験的
に生じた心筋梗塞を有する動物に関してＭＲＩ実験において試験した。心筋梗塞
の誘発は、麻酔した（ドミトル(Domitor)(登録商標)／ドルミクム(Dormicum)(登
録商標)、筋肉内）ラット（Han. Wistar, Schering SPF, オス, 約３００ｇ体重
、Ｎ＝１０）で左の冠動脈の閉塞により行った。造影剤投与（原溶液を血液で希
釈、用量１００μモル／ｋｇ、静脈内ボーラス）を、梗塞の誘発２４時間後に行
った。動物をｐ．ｉ．の前および３時間まで（１、５、１０、１５、３０、４５
、６０、７５、９０、１０５、１２０、１３５、１５０および１８０分）連続的
に、ならびにＫＭ投与の２４時間後にＭＲ断層撮影を試験した（ＳＥ、ＳＡＴ、
ＥＫＧ−トリガード、ＴR：約４００ｍｓ、ＴE：１０ｍｓ、ｎｔ＝４、Ｍａ：１
２８＊２５６、ＦＯＶ：７＊７ｃｍ、１層の軸面毎にＳＤ約３ｍｍ）。MRI experiments on animals with induced myocardial infarction The necrosis selectivity enhancing effect was determined by the substance MS-325 (International Patent Application Publication No. 96/23).
526, Example 10, a Gd-DTPA derivative) was tested in MRI experiments on animals with myocardial infarction experimentally produced by a single intravenous administration. Myocardial infarction was induced in anesthetized (Domitor® / Dormicum®, intramuscular) rats (Han. Wistar, Schering SPF, male, approximately 300 g body weight, N = 10). Performed by occlusion of the left coronary artery. Contrast administration (diluted stock solution with blood, dose 100 μmol / kg, intravenous bolus) was performed 24 hours after induction of infarction. Animals are p.o. i. Before and up to 3 hours (1, 5, 10, 15, 30, 45
, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, and 180 minutes) and MR tomography were tested continuously and 24 hours after KM administration (SE, SAT,
EKG- triggered, T R: about 400ms, T E: 10ms, nt = 4, Ma: 1
28 * 256, FOV: 7 * 7 cm, SD about 3 mm per axial plane of one layer).
【００２９】 ｐ．ｉ．の２４時間後に、動物は、−ＭＲＴ中で−麻酔薬の過剰投薬により死
亡させ、ＭＲＩ実験は、“死んだばかりの”動物（移動のないアーチファクト）
について実施した。梗塞（大きさおよび位置）を証明するために、心臓を調製し
、切片に切断し、ＮＢＴ（ニトロブルーテトラゾリニウムクロリド）で染色した
。染色された組織での増強作用および相関の主観的な評価を行った。信号強度は
、Ｇｄ−ＤＴＰＡ溶液（０．２５ミリモル／ｌ）に標準化し、百分率の増強作用
（ＳＩ後−ＳＩ前）／ＳＩ前・１００％ ならびにコントラスト ＳＩ梗塞部／ＳＩ心筋 を計算した。P. i. Twenty-four hours later, animals are killed by overdose of anesthetic in MRT-MRI experiments show that animals are "dead" (moving artifact)
Was carried out. To demonstrate infarction (size and location), hearts were prepared, cut into sections, and stained with NBT (nitro blue tetrazolinium chloride). A subjective assessment of the enhancement and correlation in the stained tissue was made. The signal intensity was normalized to a Gd-DTPA solution (0.25 mmol / l), and the percentage enhancement (after SI-before SI) / before SI / 100% and contrast SI infarct / SI myocardium were calculated.
【００３０】 健康な心筋（中隔）中ならびに筋肉中で、最大の増強作用が物質投与直後に１
００％または６０％で示された。次いで、信号強度は低下し、１５０分後に１０
〜２０％の値に達した。In healthy myocardium (septum) as well as in muscle, the greatest potentiating effect is
It was shown as 00% or 60%. The signal strength then dropped, and after 150 minutes 10
A value of ２０20% has been reached.
【００３１】 しかしながら、梗塞された範囲内で、信号強度は６０〜７５分間に亘り約１３
０％に上昇し、その後、ほとんど変わらないままであった（１８０分まで）。However, within the infarcted range, the signal intensity was about 13 over 60-75 minutes.
It rose to 0% and then remained almost unchanged (up to 180 minutes).
【００３２】 コントラストの場合に、最初の１０〜１５分で、陰性コントラスト（ＳＩ 梗
塞部／ＳＩ 心筋＜１）が観察されることができた。約３０分以降、陽性コント
ラスト（ＳＩ 梗塞部／ＳＩ 心筋＞１）が確認されることができた。In the case of contrast, in the first 10-15 minutes a negative contrast (SI infarct / SI myocardium <1) could be observed. After about 30 minutes, a positive contrast (SI infarcted part / SI myocardium> 1) could be confirmed.
【００３３】 ｐ．ｉ．の１日後、全ての組織中で、ほぼ再び出発強度（約５〜１５％）が達
成され、かつ心筋梗塞のコントラスト化（ＳＩ 梗塞部／ＳＩ 心筋 約０．９
８）は、もはや識別できなかった。P. i. One day after, the starting intensity (about 5 to 15%) was almost again achieved in all tissues, and the contrast of myocardial infarction (SI infarction / SI myocardium was about 0.9%).
8) could no longer be identified.
【００３４】 ＭＳ−３２５は、梗塞−造影剤としての適性を示している。MS-325 has shown suitability as an infarction-contrast agent.
【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]
【図１】 誘発された腎梗塞を有する動物の腎臓の、造影剤の投与前および投与後に得ら
れたＭＲＩ造影像。FIG. 1. MRI contrast images of the kidney of an animal with induced renal infarction obtained before and after administration of a contrast agent.
【図２】 誘発された腎梗塞を有する動物の腎臓の、造影剤の投与前および投与後に得ら
れたＭＲＩ造影像。FIG. 2: MRI contrast images of the kidney of an animal with induced renal infarction obtained before and after administration of a contrast agent.
【図３】 誘発された心筋梗塞を有する動物の心臓を、ＭＲＩの場合とＮＢＴで染色した
場合とのコントラストおよび増強作用の相関を示す線図。FIG. 3 is a diagram showing the correlation between the contrast and the enhancing effect between the case of MRI and the case of NBT staining of the heart of an animal having induced myocardial infarction.
【図４】 誘発された心筋梗塞を有する動物の心臓の、造影剤の投与前および投与後に得
られたＭＲＩ造影像。FIG. 4 is an MRI contrast image of a heart of an animal having induced myocardial infarction obtained before and after administration of a contrast agent.
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedural Amendment] Submission of translation of Article 34 Amendment of the Patent Cooperation Treaty
【提出日】平成１２年３月２７日（２０００．３．２７）[Submission date] March 27, 2000 (2000.3.27)
【手続補正１】[Procedure amendment 1]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】請求項１[Correction target item name] Claim 1
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction contents]
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，Ａ Ｕ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ウルリッヒ ニートバラ ドイツ連邦共和国 ベルリン ゴスラーシ ュトラーセ 28アー (72)発明者 ベルント ラデュヒェル ドイツ連邦共和国 ベルリン ゴランツシ ュトラーセ 132 (72)発明者 ハンス−ヨアヒム ヴァインマン ドイツ連邦共和国 ベルリン ヴェストホ ーフェナー ヴェーク 23 (72)発明者 ヴォルフガング エーベルト ドイツ連邦共和国 マーロウ エルンスト −テールマン−プラッツ ２ Ｆターム(参考） 4C085 HH03 HH07 KA09 KB07 KB08 KB09 KB11 KB12 KB15 KB42 KB45 KB56 KB59 LL01 LL07──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IS, JP, KE , KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SD, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Ulrich Neatburg, Germany Bell Goslar Schuttler 28a (72) Inventor Bernd Raduchel Germany Germany Berlin Gorantschuter 132 (72) Inventor Hans-Joachim Weinmann Germany Germany Berlin Westhofener Weg 23 (72) Inventor Wolfgang Ebelt Germany Marlow Ernst Tailman-Platts 2F term (reference) 4C085 HH03 HH07 KA09 KB07 KB08 KB09 KB11 KB12 KB15 KB42 KB45 KB56 KB59 LL01 LL07
Claims (11)
ung)を用いて梗塞または壊死の位置確認を行うイメージング診断薬としての、少
なくとも１０％の血漿タンパク結合を有する金属錯体の使用。[Claim 1] Persistent positive visualization (anhalternder positiver Darstell)
Use of a metal complex having at least 10% plasma protein binding as an imaging diagnostic to localize infarction or necrosis using ung).
項１記載の金属錯体の使用。2. Use of a metal complex according to claim 1, wherein the metal complex has at least 50% of protein bonds.
項１記載の金属錯体の使用。3. Use of a metal complex according to claim 1, wherein the metal complex has at least 80% of the protein bonds.
１記載の金属錯体の使用。4. The use of a metal complex according to claim 1, wherein the metal complex has a molecular weight of more than 350 Da.
数を有する、請求項１記載の金属錯体の使用。6. Use of a metal complex according to claim 1, wherein the metal complex has a stability constant of at least 10 15 (log K = 15).
請求項１記載の金属錯体の使用。7. The metal complex contains a paramagnetic metal for NMR diagnostics.
Use of the metal complex according to claim 1.
請求項１記載の金属錯体の使用。8. The metal complex for a radiological diagnostic agent contains a radioactive metal,
Use of the metal complex according to claim 1.
たはジスプロシウムを含有する、請求項１または７記載の金属錯体の使用。9. Use of a metal complex according to claim 1, wherein the metal complex contains iron, manganese, gadolinium or dysprosium as paramagnetic metal.
Ｒｈ、Ｇａ、Ｓｃ、Ｂｉ、Ｙ、Ｆｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｃｏ、Ｃｕ、ＧｄまたはＥｕ
を含有する、請求項１または８記載の金属錯体の使用。10. The metal complex as a radioactive metal isotope Tc-99m, In,
Rh, Ga, Sc, Bi, Y, Fe, Sm, Ho, Co, Cu, Gd or Eu
Use of the metal complex according to claim 1 or 8, which comprises
，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸（エオビスト(Eovist)
(登録商標)の配位子）、 ２−（４−ベンジルオキシベンジル）−３，６，９−トリス（カルボキシメチル
）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸、 ２−（４−ブチルベンジル）−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，
６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸、 ２，５，８，１１−テトラキス（カルボキシメチル）−２，５，８，１１−テト
ラアザビシクロ［１０，４，０］−ヘキサデカン、 ２，５，１２，１５−テトラキス（カルボキシメチル）−２，５，１２，１５−
テトラアザトリシクロ［１０，４，０，０6,11］−イコサン、 １０−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−５−オキソ−５−｛４−ペルフル
オロオクチルスルホニル−ピペラジン−１−イル｝−ペンチル］−１，４，７−
トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、
１０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−７−オキサ−１０，１０，１
１，１１，１２，１２，１３，１３，１４，１４，１５，１５，１６，１６，１
７，１７，１７−ヘプタデカフルオロヘプタデシル］−１，４，７−トリス（カ
ルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、 ２−［１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシメチ
ル）−シクロドデカン−１−イル］−３−ベンジルオキシプロピオン酸、 ２−ベンジルオキシメチル−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６
，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸、 ＤＴＰＡ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−４−ペンチルビシクロ［２，２，２］−オ
クタン−１−カルボン酸、 ４−［ヒドロキシメチル−（４，４−ジフェニル）シクロヘキシルオキシ−リン
酸ジエステル］−３，６，９−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデ
カン−１，１１−ジカルボン酸（ＭＳ−３２５）、 ４−［ヒドロキシメチル−（１０−フェニル）−デシルオキシ−リン酸ジエステ
ル］−３，６，９−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカン−１，
１１−ジカルボン酸（ＭＳ−３２３）、 Ｎ−（４−デシルフェニルカルバモイルメチル）−ジエチレントリアミン−Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−四酢酸、 ４，５−ジエチル−１０，２３−ジメチル−９，２４−ビス（３−ヒドロキシプ
ロピル）−１６，１７−ビス［２−［２−（２−メトキシエトキシ］エトキシ］
−１３，２０，２５，２６，２７−ペンタアザペンタシクロ［２０．２．１］3, 6 ・１８，１１．０14,19］ヘプタコサ−３，５，８，１０，１２，１４，１６，
１８，２０，２２，２４−ウンデカエン から選択する、請求項１記載の金属錯体の使用。11. The ligand of the metal complex is 2- (4-ethoxybenzyl) -3,6,9-tris (carboxymethyl) -3.
, 6,9-Triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid (Eovist
(Registered trademark)), 2- (4-benzyloxybenzyl) -3,6,9-tris (carboxymethyl) -3,6,9-triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid, 2 -(4-butylbenzyl) -3,6,9-tris (carboxymethyl) -3,
6,9-triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid, 2,5,8,11-tetrakis (carboxymethyl) -2,5,8,11-tetraazabicyclo [10,4,0] -hexadecane, 2,5,12,15-tetrakis (carboxymethyl) -2,5,12,15-
Tetraazacyclododecane tricyclo [10,4,0,0 6,11] - icosane, 10- [1-methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5- {4- perfluorooctyl sulfonyl - piperazine -1 -Yl @ -pentyl] -1,4,7-
Tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane,
10- [2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,1
1,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,1
7,17,17-heptadecafluoroheptadecyl] -1,4,7-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 2- [1,4,7,10-tetraaza -4,7,10-tris (carboxymethyl) -cyclododecane-1-yl] -3-benzyloxypropionic acid, 2-benzyloxymethyl-3,6,9-tris (carboxymethyl) -3,6
, 9-Triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid, DTPA-Lys-Asp-Asp-4-pentylbicyclo [2,2,2] -octane-1-carboxylic acid, 4- [hydroxymethyl- (4, 4-diphenyl) cyclohexyloxy-phosphate diester] -3,6,9-carboxymethyl-3,6,9-triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid (MS-325), 4- [hydroxymethyl- ( 10-phenyl) -decyloxy-phosphate diester] -3,6,9-carboxymethyl-3,6,9-triazaundecane-1,
11-dicarboxylic acid (MS-323), N- (4-decylphenylcarbamoylmethyl) -diethylenetriamine-N,
N ′, N ″, N ″ -tetraacetic acid, 4,5-diethyl-10,23-dimethyl-9,24-bis (3-hydroxypropyl) -16,17-bis [2- [2- ( 2-methoxyethoxy] ethoxy]
-13,20,25,26,27- pentaaza penta cyclo [20.2.1] 3, 6-18,11.0 14,19] heptacosa -3,5,8,10,12,14,16 ,
Use of a metal complex according to claim 1, selected from 18,20,22,24-undecaene.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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