JP2001517658A - ビトロネクチン受容体アンタゴニスト - Google Patents

ビトロネクチン受容体アンタゴニスト

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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

(57)【要約】 ビトロネクチン受容体アンタゴニストであって、骨粗鬆症の治療に有用である式（Ｉ）： 【化１】 ［式中：ＡはＣＨ2またはＯであり；Ｒ1はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり；Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＣＨ2ＮＲ"Ｒ"であり；ＸはＯまたはＣＨ2であり；Ｙは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）であり； 【化２】 ＧはＮＲ"、ＳまたはＯであり；Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、ＳＣ1-6アルキル、ＮＲ"Ｒ"またはハロゲンであり；Ｒ"は、各々、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；ｓは０、１または２を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ビトロネクチン受容体を阻害し、炎症、癌および心血管障害、例え
ば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、ならびに骨吸収が要因となる疾患、
例えば、骨粗鬆症の治療に有用な医薬上活性な化合物に関する。
【０００２】 （背景技術） インテグリンは、種々の細胞にて発現する膜貫通糖蛋白である、細胞接着性受
容体のスーパーファミリーである。これらの細胞表面接着性受容体は、ｇｐＩＩ
ｂ／ＩＩＩａ（フィブリノーゲン受容体）およびαVβ3（ビトロネクチン受容体
）を包含する。フィブリノーゲン受容体ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａは血小板表面で発
現し、血小板凝集を媒介し、出血創傷部位で止血クロットを形成する（Philips ら、Blood, 1988, 71, 831）。ビトロネクチン受容体αVβ3は、内皮、平滑筋、
破骨細胞および腫瘍細胞を含む多くの細胞にて発現し、そのためその受容体は種
々の機能を有する。破骨細胞の膜上に発現したαVβ3受容体は、骨吸収の鍵とな
る工程である、破骨細胞の骨マトリックスへの接着を媒介する（Rossら、J.Biol
.Chem.、1987, 262, 7703)。過剰な骨吸収によって特徴付けられる一の疾患が骨
粗鬆症である。ヒト大動脈平滑筋細胞にて発現したαVβ3受容体はその新血管内
膜への移動を媒介し、その工程は経皮的な冠状血管形成後に再狭窄に至り得る（
Brownら、Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815）。加えて、Brooksらは、Cell
, 1994, 79, 1157において、αVβ3アンタゴニストが脈管形成性血管のアポトー
シスを誘発することで、腫瘍退縮を促進しうることを明らかにした。よって、ビ
トロネクチン受容体を阻害する薬剤は、骨粗鬆症、再狭窄および癌のような疾患
の治療において有用であろう。
【０００３】 ビトロネクチン受容体は、現在、αVβ1、αVβ3およびαVβ5と称される３つ
の異なるインテグリンで知られている（Hortonら、Int.J.Exp.Pathol.、1990, 7
1, 741）。αVβ1はフィブロネクチンおよびビトロネクチンに結合する。αVβ3 はフィブリン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネク
チン、フォン・ウィルブランド因子、オステオポンチンおよび骨シアロタンパク
質Ｉを包含する多種のリガンドに結合する。αVβ5はビトロネクチンに結合する
。ビトロネクチン受容体αVβ5は、微小血管内皮細胞を含む、種々の細胞型の細
胞接着に関係することが明らかにされ（Davisら、J.Cell.Biol.、1993, 51, 206
）、血管形成におけるその役割が確認された（Brooksら、Science, 1994, 264,
569）。インテグリンは、正常な皮膚ではなく、ヒト創傷肉芽組織の血管にて発 現する。
【０００４】 ビトロネクチン受容体は、トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（またはＲＧ
Ｄ）モチーフを有する骨マトリックス蛋白に結合することが知られている。かく
して、Hortonらは、Exp.Cell Res.、1991, 195, 368において、ＲＧＤ−含有ペ プチドおよび抗−ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）が破骨細胞による象牙
質吸収および細胞拡散を阻害すると開示している。加えて、Satoらは、J.Cell B
iol.、1990, 111, 1713において、ＲＧＤ配列を有するヘビ毒ペプチドであるエ キスタチンが組織培養において骨吸収の強力な阻害剤であること、および破骨細
胞の骨への付着を阻害することを開示している。
【０００５】 この度、特定の化合物がαVβ3およびαVβ5受容体の強力な阻害剤であること
が見出された。特に、かかる化合物がフィブリノーゲン受容体よりもビトロネク
チン受容体の強力な阻害剤であることが見出された。
【０００６】 （発明の開示） 本発明は、ビトロネクチン受容体の阻害に対して薬理学的活性を有し、炎症、
癌および心血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、ならびに
骨吸収が要因である疾患、例えば、骨粗鬆症の治療に有用である、下記の式（Ｉ
）の化合物を含む。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬担体を含んでなる医薬組成物を提
供する。 本発明はまた、ビトロネクチン受容体によって媒介される疾患の治療法を提供
する。特定の態様において、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭
窄、炎症、癌および骨吸収が原因となる疾患、例えば、骨粗鬆症の治療に有用で
ある。
【０００７】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、フィブリノーゲン受容体よりもビトロネクチン受容体の強力な阻害
剤である新規な化合物からなる。新規な化合物は、含窒素置換基がジベンゾシク
ロヘプテンの芳香族６員環の１つに存在し、酸性基を含有する脂肪族置換基がジ
ベンゾシクロヘプテンの７員環上に存在するジベンゾシクロヘプテン核を有して
なる。ジベンゾヘプテン環系は、６および７員環がビトロネクチン受容体と相互
作用するのに都合がよいように、その側鎖が配向していると考えられる。最短の
分子内経路で約１２ないし１４個の介在共有結合が、ジベンゾシクロヘプテンの
７員環の脂肪族置換基にある酸性基と、ジベンゾシクロヘプテンの芳香族６員環
の１つにある含窒素置換基の窒素との間に存在することが好ましい。
【０００８】 本発明は、式（Ｉ）：
【化１６】 ［式中： ＡはＣＨ2またはＯであり； Ｒ1はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＣＨ2ＮＲ"Ｒ"であり； ＸはＯまたはＣＨ2であり； Ｙは
【化１７】 ＧはＮＲ"、ＳまたはＯであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、ＳＣ1-6アルキル、ＮＲ"Ｒ"また
はハロゲンであり； Ｒ"は、各々、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり； ｓは０、１または２を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を有してなる。
【０００９】 本発明はまた、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩および複合体を包含
する。本発明の化合物が１以上のキラル中心を有する場合において、本発明は、
特記しない限り、慣用的技法により合成および分割され得る、個々の独特な非ラ
セミ化合物を包含する。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合にお
いて、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の両方の異性体も本発明の範囲内に含ま
れる。化合物が互変異性体の形態にて存在する場合において、
【化１８】 などのケト−エノール互変異性体および互変異性体の各々は、それが平衡状態に
て、あるいはＲ'で適当に置換されることで一の形態に固定されているとしても 本発明の範囲内にあると考えられる。
【００１０】 本発明の化合物は、ビトロネクチンおよび他のＲＧＤ含有ペプチドのビトロネ
クチン受容体への結合を阻害する。破骨細胞でのビトロネクチン受容体の阻害は
、破骨細胞の骨吸収を阻害し、骨吸収が病状と関連する疾患、例えば、骨粗鬆症
および骨関節炎の治療に有用である。 もう一つ別の態様において、本発明は、オステオカルシン放出の増加を惹起す
る化合物を投与することからなる骨形成を刺激する方法を提供する。骨生産の増
加は、石灰化した骨質量が不足しており、改骨成が望ましい病態、例えば、骨折
治癒および骨折の予防において明らかな利益がある。骨構造の喪失をもたらす疾
患および代謝障害はまた、かかる治療から利益を得るであろう。例えば、上皮小
体亢進症、ページェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移による骨分解
性病変、固定化または性ホルモン欠乏に起因する骨喪失、ベーチェット病、骨軟
化症、骨化過剰症および大理石骨症は、本発明の化合物の投与から利益を得るこ
とができる。
【００１１】 加えて、本発明の化合物は、多種の細胞にあるビトロネクチン受容体を阻害す
るので、該化合物は、炎症性障害、例えば、慢性関節リウマチおよび乾癬、なら
びに心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療に有用で
あろう。本発明の式（Ｉ）の化合物は、限定するものではないが、血栓塞栓症、
喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、対宿主移植片疾患、臓器移植拒絶、敗
血症性ショック、湿疹、接触皮膚炎、炎症性腸疾患および他の自己免疫疾患を含
む他の疾患の治療または予防に有用である。本発明の化合物はまた、創傷の治癒
にも有用である。
【００１２】 本発明の化合物はまた、血管形成障害の予防を含む治療に有用である。本明細
書で使用される「血管形成障害」なる語は、異常な新血管新生を伴う症状を包含
する。新しい血管の成長が疾患に伴う病状の原因であるかまたはそれに起因する
場合、血管形成を阻害することで、その疾患の有害な影響は減少するであろう。
かかる標的となる疾患の一例が糖尿病性網膜症である。有害な組織の増殖を支持
するのに新しい血管の成長が必要とされる場合、血管形成の阻害はその組織への
血液供給を減少させ、血液供給要件に基づき組織を減少させるであろう。例えば
、腫瘍が増殖するために新血管新生が継続的に必要である腫瘍の成長および充実
性腫瘍転移の確立が挙げられる。よって、本発明の化合物は、腫瘍組織の血管形
成を阻害し、それにより、腫瘍転移および腫瘍成長を予防する。
【００１３】 よって、本発明の方法によると、本発明の化合物を用いる血管形成の阻害は、
疾患の症状を改善でき、時として、疾患を治癒しうる。 本発明の化合物に関する別の治療標的は、新血管新生によって特徴付けられる
眼病である。かかる眼病は、角膜新血管障害、例えば、角膜移植、ヘルペス性角
膜炎、梅毒性角膜炎、翼状片およびコンタクトレンズ使用に伴う新血管パンヌス
を包含する。付加的な眼病はまた、加齢性黄斑変性、眼ヒストプラズマ症、早熟
の網膜症および新血管緑内障を包含する。
【００１４】 さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物および抗腫瘍剤、例えば、トポテカン（to
potecan）およびシスプラチン（cisplatin）を段階的にまたは物理的に組み合わ
せて投与することからなる腫瘍成長の阻害方法を提供する。
【００１５】 式（Ｉ）に関して： 適当には、Ｙは、
【化１９】 であり、ここにＲ'はＨ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＳＣ1-4アルキル、
ＮＲ"Ｒ"またはＣlであり、Ｒ"は、各々、独立してＨまたはＣ1-4アルキルであ る。
【００１６】 また、Ｙは
【化２０】 であり、ここにＲ"は、各々、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【００１７】 また、Ｙは、
【化２１】 であり、ここにＲ"は、各々、独立してＨまたはＣ1-4アルキルであって、ｓが１
である。
【００１８】 また、Ｙは、
【化２２】 であり、ここにＧはＳであって、Ｒ"は、各々、独立してＨまたはＣ1-4アルキル
である。
【００１９】 また、Ｙは、
【化２３】 であり、ここにＲ"はＨまたはＣ1-4アルキルである。
【００２０】 本発明の新規な化合物の代表的な化合物は、以下のとおりである： (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-(６-アミノピリジン-２-イル)-１-エトキシ] -５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[４-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-ブチル]-５Ｈ -ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシピリジン-２-イルアミノ)-１- プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオ キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオ キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(３,４,５,６-テトラヒドロピリミジン-２- イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０- 酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[２-(エチルアミノ)チアゾール-４-イル]-１ -エトキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(イソキノリン-１-イルアミノ)-１-プロピル オキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１- プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシピリジン-２-イルアミノ)-１-
プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-６-メチル-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プ ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-(ジメチルアミノ)メチル-７-フルオロ-３-[３-( ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘ プテン-１０-酢酸； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(２-プロピルオキシ)ピリジン-２-イル
アミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 ； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-
エトキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(ジメチルアミノ)ピリジン-２-イルア ミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(エチルチオ)ピリジン-２-イルアミノ]- １-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-クロロピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-メチル-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プ ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-アミノピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１-プ ロピルオキシ]-ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１- エトキシ]-ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸；または (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(２-アミノピリジン-４-イル)-１-プロピル
オキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； あるいはその医薬上許容される塩。
【００２１】 本発明の化合物が１以上のキラル中心を有する場合において、本発明は、特記
しない限り、慣用的技法により合成および分割され得る、個々の独特な非ラセミ
化合物を包含する。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）配置が好ましい
。 化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合において、シス（Ｚ）およ
びトランス（Ｅ）の両方の異性体も本発明の範囲内に含まれる。一のケースでの
置換基の意味は、他のケースでのその意味または他の置換基の意味から独立した
ものである。
【００２２】 本発明は、さらに、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。プロドラッグ
とは、インビボにて式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、いずれか共有結合した
担体をいう。かくして、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体でもある、式（
II）：
【化２４】 ［式中： ＡはＣＨ2またはＯであり； Ｒ1はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＣＨ2ＮＲ"Ｒ"であり； ＸはＯまたはＣＨ2であり； Ｙは
【化２５】 ＧはＮＲ"、ＳまたはＯであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、ＳＣ1-6アルキル、ＮＲ"Ｒ"また
はハロゲンであり； Ｒ"は、各々、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり； ｓは０、１または２を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、新規なプロドラッグも
本発明のもう一つ別の態様である。
【００２３】 式（III）：
【化２６】 ［式中： ＡはＣＨ2またはＯであり； Ｒ1はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＣＨ2ＮＲ"Ｒ"であり； ＸはＯまたはＣＨ2であり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、ＳＣ1-6アルキル、ＮＲ"Ｒ"また
はハロゲンであって； Ｒ"は、各々、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、新規な中間体も本発明
のもう一つ別の態様である。
【００２４】 ペプチドおよび化学の分野にて一般に用いられる略語および記号を、本明細書
中、本発明の化合物を記載するのに使用する。一般に、アミノ酸の略語は、Eur.
J.Biochem.、158、9（1984）に記載されている、IUPAC-IUB Joint Commission o
n Biochemical Nomenclatureに従う。 本明細書で使用される場合、Ｃ1-4アルキルは、炭素数１ないし4の置換されて
いてもよいアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含する。Ｃ1-6アルキルは、加 えて、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルな
らびにその単純な脂肪族異性体を包含する。加えて、Ｃ０−４アルキルおよびＣ
０−６アルキルは、アルキル基が存在する必要のないこと（例えば、共有結合の
あること）を意味する。
【００２５】 いずれのＣ1-4アルキルまたはＣ1-6アルキルも基ＲXで置換されていてもよく 、その置換基は、安定した構造をもたらし、通常の合成技法により合成すること
のできるいずれの炭素上であってもよい。ＲXについての適当な基は、Ｃ1-4アル
キル、ＯＲ"、ＳＲ"、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホキシル、
−ＣＮ、Ｎ(Ｒ")2、ＣＨ2Ｎ(Ｒ")2、―ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｒ"、−ＣＯＮ(
Ｒ")2、−ＣＯＲ"、−ＮＲ"Ｃ(Ｏ) Ｒ"、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩである。 ハロゲンまたはハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。 本明細書で用いるＡｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチル、あるいは
アルキルについて上記した基、特にＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ア ルキルチオ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのような１ないし３
個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルを意味する。
【００２６】 本明細書においては特定の基を略語で用いる。ｔ−Ｂｕはターシャリブチル基
をいい、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、Ｆｍｏｃはフルオレニ
ルメトキシカルボニル基をいい、Ｐｈはフェニル基をいい、Ｃｂｚはベンジルオ
キシカルボニル基をいい、Ｂｎはベンジル基をいい、Ｍｅはメチルをいい、Ｅｔ
はエチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、ＡｌｋはＣ1-4アルキルをいい、Ｎｐ ｈは１−または２−ナフチルをいい、ｃＨｅｘはシクロヘキシルをいう。Ｔｅｔ
は５−テトラゾリルをいう。
【００２７】 本明細書において特定の試薬を略語で用いる。ＤＣＣはジシクロヘキシルカル
ボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＤＩＥＡはジイ
ソプロピルエチルアミンをいい、ＥＤＣは １−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩をいう。
ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフ
ランをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＤＥＡＤはジエチ
ルアゾジカルボキシレートをいい、ＰＰｈ3はトリフェニルホスフィンをいい、 ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートをいい、ＤＭＥはジメトキシ
エタンをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモスク
シンイミドをいい、Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウム触媒をいい、ＤＰＰＡはジフェ
ニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−
トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートをいい、ＨＦ
はフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡはトリフルオ
ロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムをいう。
【００２８】 式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（IV）：
【化２７】 で示される化合物を、式（Ｖ）： Ｙ-(ＣＨ2)2 - 3-Ｌ1 （Ｖ） で示される化合物と反応させ、 ここにＲ1、Ｒ2、ＹおよびＡは式（Ｉ）の記載と同じであっていずれの官能基
も保護されており、Ｌ１はＯＨまたはハロゲンを意味し、 その後、いずれの保護基も除去し、所望により医薬上許容される塩を形成する
ことにより製造される。
【００２９】 適当には、特定の式（Ｉ）の化合物は、式（IV）：
【化２８】 で示される化合物を、式（VI）：
【化２９】 で示される化合物と反応させ、 ここにＲ1、Ｒ2、Ｒ'、Ｒ"およびＡは式（Ｉ）の記載と同じであっていずれの
官能基も保護されており、 その後、いずれの保護基も除去し、所望により医薬上許容される塩を形成する
ことで製造される。 適当には、式（IV）の化合物と式（VI）の化合物の間の反応を、非プロトン性
溶媒中、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在
下で行う。
【００３０】 加えて、特定の式（Ｉ）の化合物は、式（IV）：
【化３０】 で示される化合物を、式（VII）：
【化３１】 で示される化合物と反応させ、 ここにＲ1、Ｒ2、Ｒ"およびＡは式（Ｉ）の記載と同じであっていずれの官能 基も保護されており、 その後、いずれの保護基も除去し、所望により医薬上許容される塩を形成する
ことにより製造される。 適当には、式（IV）の化合物と式（VII）の化合物の間の反応を、非プロトン 性溶媒中、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存
在下で行う。
【００３１】 式（Ｉ）の化合物は、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする、Bond
inellら、特許協力条約ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／０１５４０（国際出願番 号ＰＣＴ／ＵＳ９６／１１１０８）（１９９７年１月１６日公開）に記載の方法
により製造される。 加えて、式（Ｉ）の化合物は、次に詳細に記載するスキームに記載の方法と類
似する方法により製造される。
【００３２】 スキームＩ
【化３２】 スキームＩは式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体の製造を詳説する。
【００３３】 スキームII
【化３３】 スキームIIも式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体の製造を詳説する。
【００３４】 スキームIII
【化３４】 （ａ）ＥtＯＡc／ＬiＨＭＤＳ、ＴＨＦ；（ｂ）Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ、濃塩酸、
ＡcＯＨ；（ｃ）ＥtＳＨ、ＡlＣl3、ＣＨ2Ｃl2；（ｄ）２-[(３-ヒドロキシ-１-
プロピル)アミノ]-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシド、ＤＥＡＤ、(Ｐh)3P；（ｅ ）ＮaＯＥt、ＥtＯＨ；（ｆ）シクロヘキセン、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥtＯＨ；（ｇ
）１.０Ｎ ＮaＯＨ、ＥtＯＨ；（ｈ）ＨＣl。
【００３５】 スキームIIIは、式（Ｉ）の化合物の製造を詳説する。化合物（III−１）（ス
キームＩ−３の化合物）をアルドール型反応にて酢酸エチルのエノラート（酢酸
エチルを適当なアミド塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）
またはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＬiＨＭＤＳ）に曝すことで生 成することができる）と反応させて、化合物（III−２）を得る。通常、アルド ール反応のために選択される溶媒としてはＴＨＦであるが、種々の添加剤、例え
ばＨＭＰＡまたはＴＭＥＤＡを含むＴＨＦを用いることも多い。化合物（III− ２）を還元して化合物（III−３）（スキームII−６の化合物である）を製造す るには、適当な溶媒、例えば酢酸中、無機酸、例えば塩酸の存在下、適当な触媒
、例えば活性炭上のパラジウム金属（Ｐｄ／Ｃ）で水素添加することで行うこと
ができる。別法として、この還元は、OrfanopoulosおよびSmonou（Synth.Commun
.、1988、833）の一般的方法により、化合物（III−２）を、三フッ化ホウ素エ テレートの存在下でトリエチルシランと反応させることで行うこともできる。化
合物（III−３）のメチルエーテルを除去して化合物（III−４）を得るには、不
活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中、ＢＢr3を用いて、あるいは不活性溶媒、
好ましくはジクロロメタン中、エタンチオールおよびＡlＣl3と反応させること により行うことができる。メチルエーテルを除去する他の有用な方法は、Greene
、「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley and Sons出版） に記載されている。スキームIIIの化合物４（III−４）をMitsunobu型カップリ ング反応（Organic Reactions 1992、42、335−656；Synthesis 1981、1−28） にて２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシド
と反応させて化合物（III−５）を得る。該反応は、ジエチルアゾジカルボキシ レートとトリフェニルホスフィンの間で形成される複合体を媒介し、非プロトン
性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃl2またはＤＭＦ中で行われる。化合物（III−
５）を適当なアルコールのアルカリ金属塩と反応させて化合物（III−６）を得 る。適当なアルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムを
包含し、置換反応に用いられるアルコールは、一般に、溶媒として用いられる。
アルコールのアルカリ金属塩を形成する方法は当業者に周知である。化合物（II
I−６）のピリジンのＮ-オキシド部を、不活性溶媒、例えば、メタノール、エタ
ノールまたは２-プロパノール中、パラジウム触媒、好ましくは活性炭上のパラ ジウム金属を用いる移動（transfer）水素化条件下で対応するピリジン（III− ７）に還元する。この型の反応にて、シクロヘキセン、１,４-シクロヘキサジエ
ン、ギ酸およびギ酸カリウムまたはギ酸アンモニウムなどのギ酸の塩が、水素移
動試薬として一般に用いられる。化合物（III−７）のエチルエーテルを、水性 塩基、例えば、水性ＴＨＦ中のＬiＯＨまたは水性メタノールもしくはエタノー ル中のＮaＯＨを用いて加水分解し、中間体のカルボキシレート塩を適当な酸、 例えば、ＴＦＡまたはＨＣlで酸性化し、カルボン酸（III−８）を得る。別法と
して、所望により、中間体のカルボキシレート塩を単離することもでき、あるい
は当業者に周知の方法により遊離カルボン酸のカルボン酸塩を製造することもで
きる。
【００３６】 スキームIV
【化３５】 （ａ）ＮaＨ、２-[Ｎ-(３-メタンスルホニルオキシ-１-プロピル)-Ｎ-(tert-ブ トキシカルボニル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシド、ＤＭＯ；（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ 2 Ｃl2；（ｃ）スキームIIIを参照のこと。
【００３７】 スキームIVは式（Ｉ）の化合物を製造する別法を詳説する。化合物（IV−１）
を、極性の非プロトン性溶媒、一般にＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはその混合
液中、塩基、好ましくは水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムまたは水
素化カリウムと反応させて対応するアルカリ金属フェノキシドを得る。また、ア
ルカリ金属アミド、例えばＬＤＡ、あるいはヘキサメチルジシラザンリチウム、
ナトリウムまたはカリウム塩を脱プロトン化に用いることもできる。中間体のフ
ェノキシドは、通常、単離しないが、系内にて適当な親電子物質、例えば、２-[
Ｎ-(３-メタンスルホニルオキシ-１-プロピル)-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル) アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシドと反応させて結合した生成物（IV−２）を得る。 化合物（IV−２）のtert-ブトキシカルボニル保護基を、１,４-ジオキサン中４ Ｍ ＨＣlまたはＣＨ2Ｃl2中のＴＦＡなどの酸性条件下で除去し、化合物（IV− ３）を得る。tert-ブトキシカルボニル保護基を除去する条件は当業者に周知で あり、数種類の有用な方法が標準的文献、例えば、Greeneの「Protective Group
s in Organic Synthesis」に記載されている。化合物（IV−３）は、その後、ス
キームIIIに記載されている方法に従って化合物（IV−４）に変換される。
【００３８】 スキームＶ
【化３６】 （ａ）ＰhＯＨ、Ｃu、Ｋ2ＣＯ3；（ｂ）硫黄、モルホリン；（ｃ）ＫＯＨ、Ｈ2 Ｏ、i-ＰrＯＨ；（ｄ）ＳＯＣl2、ベンゼン；（ｅ）ＡlＣl3、ＣＨ2Ｃl2；（ｆ ）ＥtＯＡc、ＬiＮ(ＴＭＳ)2、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ；（ｇ）Ｅt3ＳiＨ、ＢＦ3Ｏ
Ｅt2、ＣＨ2Ｃl2；（ｈ）Ｈ2、Ｐd／Ｃ、ＥtＯＨ；（ｉ）ＢＢr3、ＣＨ2Ｃl2。
【００３９】 市販されている２-フルオロ-４-メトキシアセトフェノン（Ｖ−１）をアルコ ール、例えば、フェノールと、銅触媒および適当な塩基、例えば、Ｋ2ＣＯ3の存
在下で反応させてジアリールエーテル（Ｖ−２）を得る。Harris（J.Med.Chem.
1982、25、855）の一般的方法に従って、硫黄および適当な第１または第２アミ ン、好ましくはモルホリンと反応させ、化合物（Ｖ−２）を古典的なWillgerodt
-Kindler反応にて化合物（Ｖ−３）に変換する。 こうして得られたチオアミドを、水性アルコール溶媒、例えば、水性メタノール
、エタノールまたはイソプロパノール中、アルカリ金属水酸化物、適当には、Ｋ
ＯＨと反応させることで対応するカルボン酸（Ｖ−４）に加水分解する。当業者
に周知の方法により、ＳＯＣl2または塩化オキサリルのいずれかと反応させるこ
とでカルボン酸（Ｖ−４）を対応する酸塩化物に変換する。この酸塩化物を適当
なFriedel-Crafts触媒、例えばＡlＣl3またはＳnＣl4と、不活性溶媒、例えばＣ
Ｈ2Ｃl2またはＣＳ2中で反応させることで環状ケトン（Ｖ−５）を得る。また、
酸性条件、例えば、ポリリン酸を用いて、酸（Ｖ−４）をケトン（Ｖ−５）に直
接変換することもできる。化合物（Ｖ−５）をアルドール型反応にて（酢酸エチ
ルを適当なアミド塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）また
はリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＬiＨＭＤＳ）に曝すことで生成す ることができる）酢酸エチルのエノラートと反応させて化合物（Ｖ−６）を得る
。通常、アルドール反応のために選択される溶媒としてはＴＨＦであるが、種々
の添加剤、例えばＨＭＰＡまたはＴＭＥＤＡを含むＴＨＦを用いることも多い。
化合物（Ｖ−６）を還元して化合物（Ｖ−７）を製造するには、Orphanopoulos およびSmonu（Synth.Commun.、1988、833）の一般的方法により、化合物（Ｖ− ６）を三フッ化ホウ素エテレートの存在下でトリエチルシランと反応させること
で行うことができる。アルコールの脱離により得られるオレフィン副生成物は、
適当な溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中、適当な触媒、例えば、活
性炭上のパラジウム金属（Ｐd／Ｃ）で水素添加することで減少する。別法とし て、化合物（Ｖ−６）を還元して化合物（Ｖ−７）を得るには、無機酸、例えば
塩酸の存在下で水素化することにより行うことができる。この反応はＰd／Ｃに を触媒とすることが典型的であり、最適には酢酸中でなされる。化合物（Ｖ−７
）のメチルエーテルを除去して化合物（Ｖ−８）を得るには、不活性溶媒、例え
ば、ジクロロメタン中、ＢＢr3を用いて、あるいは不活性溶媒、好ましくはジク
ロロメタン中、エタンチオールおよびＡlＣl3と反応させることにより行うこと ができる。メチルエーテルを除去する他の有用な方法は、Greene、「Protective
Groups in Organic Synthesis」（John Wiley and Sons出版）に記載されてい る。つづいて、化合物（Ｖ−８）をスキームIIIに記載の操作に従って式（Ｉ） の化合物に変換する。
【００４０】 化合物の酸付加塩を標準的な方法において、適当な溶媒中、親化合物および過
剰量の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製する。
ある特定の化合物は、許容され得る内部塩または双極性イオンを形成する。親化
合物を適当なカチオンを含有する過剰なアルカリ試薬、例えば、水酸化物、カル
ボネートまたはアルコキシドで；または適当な有機アミンで処理することによっ
て、カチオン性塩を調製する。Ｌi+、Ｎa+、Ｋ+、Ｃa++、Ｍg++およびＮＨ4 +な どのカチオンは、医薬上許容される塩中にあるカチオンの例である。
【００４１】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成
物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は医薬の製造において用いること
ができる。上記に従って調製された式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、非経口投
与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。粉末は、使用前に適当な
希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することによって復元してもよい
。液体処方は、緩衝化された等張水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は、
等張生理食塩水、標準的な水中５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウム
もしくはアンモニウム溶液である。かかる処方は、特に非経口投与に適するが、
経口投与に使用してもよく、または吸入用の計量器付き吸入器もしくは噴霧器に
入れることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース
、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはク
エン酸ナトリウムなどの賦形剤を加えることが望ましい。
【００４２】 別法として、これらの化合物は、経口投与用にカプセルに入れたり、錠剤にし
たり、またはエマルジョンまたはシロップ中に調製してもよい。組成物の強化ま
たは安定化のために、あるいは組成物の調製を容易にするために、医薬上許容さ
れる固体または液体担体を加えてもよい。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸
カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、
タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、シ
ロップ、落花生油、オリーブ油、セイラインおよび水を包含する。担体はまた、
単独でまたはワックスと一緒にモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン
酸グリセリルのような徐放性物質を含んでいてもよい。固体担体の量は変化する
が、好ましくは、投与単位あたり約２０ｍｇ〜約１ｇであろう。医薬調製物は、
粉砕し、混合し、顆粒化して、必要ならば、錠剤の場合、圧縮し；または粉砕し
、混合し、硬ゼラチンカプセル形態の場合、充填してなる従来の製薬技術によっ
て作製される。液体担体を使用する場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマ
ルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態であろう。かかる液体処方は、
直接、経口投与してもよく、または軟ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【００４３】 経直腸投与の場合、本発明の化合物はまた、カカオ脂、グリセリン、ゼラチン
またはポリエチレングリコールのような賦形剤と組み合わせ、坐剤に成型しても
よい。 本明細書に記載される化合物は、ビトロネクチン受容体のアンタゴニストであ
り、基礎をなす病状がビトロネクチン受容体と相互作用するリガンドまたは細胞
に起因する疾患の治療に有用である。例えば、これらの化合物は、骨マトリック
スの喪失が病因である疾患の治療に有用である。よって、本発明の化合物は、骨
粗鬆症、上皮小体亢進症、ページェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転
移により生じる骨分解病変、固定化または性ホルモン欠乏による骨喪失の治療に
有用である。本発明の化合物はまた、抗腫瘍、抗血管形成、抗炎症および抗転移
剤としての有用性を有し、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療に有用で
あると考えられる。
【００４４】 化合物は、薬物の濃度が骨吸収または他のかかる徴候を阻害するのに十分であ
るような方法において、経口または非経口のいずれかで患者に投与される。化合
物を含有する医薬組成物は、患者の症状に合った方法において約０.１〜約５０ ｍｇ／ｋｇの経口投与量で投与される。好ましくは、経口投与量は、約０.５〜 約２０ｍｇ／ｋｇであろう。急性治療の場合、非経口投与が好ましい。筋肉内ボ
ーラス注射も有用であるが、水または生理食塩水中５％デキストロースのペプチ
ドの静脈内注入、または適当な賦形剤を含む同様の処方が最も効果的である。典
型的には、非経口投与量は、約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは０.１
〜２０ｍｇ／ｋｇであろう。化合物は、１日の全投与量が約０.４〜約４００ｍ ｇ／ｋｇ／日に達するようなレベルで１日に１〜４回投与される。正確なレベル
および化合物を投与する方法は、薬剤の血中レベルを治療効果を得るのに必要な
濃度と比較することによって、当業者が容易に決定する。
【００４５】 本発明はさらに、骨粗鬆症を治療するか、または骨喪失を阻害する方法であっ
て、式（Ｉ）の化合物および骨吸収の他の阻害剤、例えば、ビスホスホネート（
すなわち、アレンドロネート）、ホルモン置換治療薬、抗エストロゲンまたはカ
ルシトニンを段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる方法を
提供する。加えて、本発明は、本発明の化合物および蛋白同化剤、例えば、骨喪
失の予防および／または骨質量の増加に有用な骨形態形成蛋白、イプロフラボン
（iproflavone）を用いる治療法を提供する。
【００４６】 加えて、本発明は、腫瘍成長を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物およ
び抗腫瘍剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる方法を
提供する。カンプトテシンに類似する種類の化合物、例えば、トポテカン（topo
tecan）、イリノテカン（irinotecan）および９−アミノカンプトテシン、なら びに白金配位錯体、例えば、シスプラチン(cisplatin）、オルマプラチン（orma
platin）およびテトラプラチン（tetraplatin）は、周知の一群の抗腫瘍剤であ る。カンプトテシンに類似する種類の化合物は、その内容を出典明示により本明
細書の一部とする、米国特許第５００４７５８号、第４６０４４６３号、第４４
７３６９２号、第４５４５８８０号、第４３４２７７６号、第４５１３１３８号
、第４３９９２７６号、欧州特許出願公開第０４１８０９９号および第００８８
６４２号、Waniら、J.Med.Chem. 1986, 29, 2358、Waniら、J.Med.Chem. 1980,
23, 554、Waniら、J.Med.Chem. 1987, 30, 1774およびNittaら、Proc.14th Inte
rnational Congr.Chemotherapy, 1985, Anticancer Section 1, 28に記載されて
いる。白金配位錯体、シスプラチンは、Platinolョ（登録商標）の商品名でブリ
ストル・マイヤーズ−スクイブ・コーポレイション（Bristol Myers-Squibb Cor
poration）から入手できる。シスプラチンに関する有用な処方は米国特許第５５
６２９２５号および第４３１０，５１５号に記載されており、その各内容を出典
明示により本明細書の一部とする。
【００４７】 式（Ｉ）の化合物および抗腫瘍剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与
することからなる腫瘍増殖の阻害法において、白金配位化合物、例えば、シスプ
ラチンは、ゆっくりとした静脈内注入を用いて投与することができる。好ましい
担体は、マンニトールを含有するデキストロース／セイライン溶液である。白金
配位化合物の投与計画は、一クールの治療に付き体表面積当たり約１〜約５００
ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ2)を基礎とする。白金配位化合物の注入を週に１
〜２回行い、週単位の治療を数回繰り返してもよい。カンプトテシンに類似する
種類の化合物を非経口投与に用いる場合、一般に、約５日間連続して１日当たり
体表面積に付き約０.１ｍｇ〜約３００.０ｍｇ／ｍ2の治療クールを用いる。最 も好ましくは、トポテカンの場合、約５日間連続して１日当たり体表面積に付き
約１.０〜約２.０ｍｇ／ｍ2の治療クールを用いる。好ましくは、治療クールを 約７日〜約２８日の間隔で治療少なくとも１回繰り返される。
【００４８】 医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物および抗腫瘍剤の両方を用いて同じ容器内に
処方してもよいが、別の容器における処方が好ましい。その両方の薬剤が溶液形
態で付与される場合、それらを同時に投与するための注入／注射系またはタンデ
ム配置に含ませることができる。 式（Ｉ）の化合物および抗腫瘍剤を同時または別々に都合よく投与するために
、一の容器、例えば、箱、カートンまたは他の入れ物に、上記した非経口投与す
る有効量の式（Ｉ）の化合物および上記した非経口投与する有効量の抗腫瘍剤を
有する個々の瓶、袋、バイアルまたは他のコンテナーを含むキットを調製する。
かかるキットは、例えば、両方の医薬を別の容器にまたは同じ容器に含めること
ができ、所望により凍結乾燥したプラグの場合、復元用の溶液の容器を有してい
てもよい。この変形は、使用前に混合することができる、一の容器の２つのチャ
ンバーにおいて復元用の溶液および凍結乾燥プラグを含むものである。かかる配
置を用いて、抗腫瘍剤および本発明の化合物を２つの容器中に別々にパッケージ
してもよく、または、粉末として一緒に凍結乾燥させて、一の容器で提供しても
よい。
【００４９】 両方の薬剤が溶液形態で投与される場合、それらを同時に投与するための注入
／注射系またはタンデム配置に含ませることができる。例えば、式（Ｉ）の化合
物は、静脈内注射可能な形態であってもよく、または別の注入袋にある抗腫瘍剤
に管を通して連結した注入袋の形態であってもよい。かかる系を用いて、最初、
ボーラス型注射または注入の式（Ｉ）の化合物を患者に投与し、つづいて抗腫瘍
剤を注入することができる。 数種類の生物学的アッセイのうちの１のアッセイにて化合物を試験し、所定の
薬理学的効果を得るのに必要な化合物の濃度を測定することができる。
【００５０】 ビトロネクチン結合の阻害 αvβ3に結合する固相［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０：バッファーＴ（２ ｍＭ ＣaＣl2および１％オクチルグルコシドを含有する）中のヒト胎盤またはヒ
ト血小板αvβ3（０.１−０.３ｍｇ／ｍＬ）を１ｍＭ ＣaＣl2、１ｍＭ ＭnＣl2 、１ｍＭ ＭgＣl2（バッファーＡ）および０．０５％ ＮaＮ3を含有するバッフ ァーＴで希釈し、ついで、直ちに９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（Corning, New
York, NY）に１ウェル当たり０.１ｍＬで加えた。０.１−０.２μｇのαvβ3を
１ウェルにつき加えた。プレートを４℃で一晩インキュベートした。実験する時
点で、ウェルをバッファーＡで１回洗浄し、同じバッファー中の０.１ｍＬの３.
５％ウシ血清アルブミンと共に室温で１時間インキュベートした。インキュベー
ション後、ウェルを完全に吸引し、０.２ｍＬのバッファーＡで２回洗浄した。
【００５１】 化合物を１００％ＤＭＳＯ中に溶解して、２ｍＭストック溶液を得、それを化
合物の最終濃度１００μＭまで結合バッファー（１５ｍＭトリス−ＨＣl（ｐＨ ７.４）、１００ｍＭ ＮaＣl、１ｍＭ ＣaＣl2、１ｍＭ ＭnＣl2、１ｍＭ ＭgＣ
l2）で希釈した。ついで、この溶液を化合物の所望の最終濃度まで希釈した。種
々の濃度の非標識化アンタゴニスト（０.００１−１００μＭ）を３重反復にて ウェルに加え、つづいて５.０ｎＭの［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０（６５−
８６Ｃｉ／ミリモル）を添加した。
【００５２】 プレートを室温で１時間インキュベートした。インキュベーション後、ウェル
を完全に吸引し、０.２ｍＬの氷冷バッファーＡを用いてウェルからウェルへ移 す方式（well-to-well fashion）で１回洗浄した。受容体を０.１ｍＬの１％Ｓ ＤＳで可溶化させ、ベックマン（Beckman）ＬＳ液体シンチレーションカウンタ ーに３ｍＬのレディー・セイフ（Ready Safe）を添加して液体シンチレーション
計数法によって、４０％効率で、結合した［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を 測定した。［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の非特異的結合を２μＭ ＳＫ＆Ｆ
−１０７２６０の存在下で測定し、それは一貫して全放射能リガンド投入量の１
％未満であった。ＩＣ50（［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の結合を５０％阻 害するためのアンタゴニストの濃度）をＬＵＮＤＯＮ−２プログラムを修飾した
非線形最小二乗曲線適合法によって測定した。Ｋi（アンタゴニストの解離定数 ）を、式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（ここに、ＬおよびＫdは、各々、[3 Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度および解離定数である）によって算出した
。 本発明の化合物は約２.５ないし約０.００１ミリモルの濃度範囲でビトロネク
チンのＳＫ＆Ｆ１０７２６０への結合を阻害した。
【００５３】 本発明の化合物をまた、ＥＰ５２８５８７に開示されており、Wronskiら、Cel
ls and Materials 1991、Sup.1、69-74に記載のラット破骨細胞の代わりにヒト 破骨細胞および卵巣切除ラット実験を用いて行うこともできる、ピット形成アッ
セイなどの骨形成の阻害を評価するための当該分野にて標準的なアッセイにてイ
ンビトロおよびインビボでの骨吸収について試験する。
【００５４】 血管平滑筋細胞移動アッセイ ラットまたはヒト大動脈平滑筋細胞を用いた。８ｕｍの孔を有するポリカルボ
ネート膜（Costar）を用いて、トランスウェル（Transwell）細胞培養チャンバ ー中の細胞の移動をモニターした。フィルターの下方表面をビトロネクチンで被
覆した。０.２％ウシ血清アルブミンを補足したＤＭＥＭに２.５−５.０ｘ１０6 細胞／ｍＬの濃度で細胞を懸濁させ、種々の濃度の試験化合物を用いて２０℃で
２０分間前処理した。対照として溶媒を単独で用いた。０.２ｍＬの細胞懸濁液 をチャンバーの上方区画に入れた。下方区画は、０.２％ウシ血清アルブミンを 補足した０.６ｍＬのＤＭＥＭを有した。インキュベーションを９５％空気／５ ％ＣＯ2の雰囲気中３７℃で２４時間行った。インキュベーション後、フィルタ ーの上方表面にある移動しなかった細胞を穏やかに削り落とすことによって除去
した。ついで、フィルターをメタノールで固定し、１０％ギエムサ色素で染色し
た。ａ）フィルターの下方表面へ移動した細胞数を計数するか、またはｂ）染色
した細胞を１０％酢酸で抽出し、つづいて６００ｎＭでの吸光度を測定するかの
いずれかで、移動を測定した。
【００５５】 甲状腺上皮小体切除したラット実験 実験群は、各々、５−６匹の成体雄のスプレーグドーリー（Sprague−Dawley ）ラット（体重２５０−４００ｇ）で構成する。ラットを、使用する７日前に甲
状腺上皮小体切除する（購入先、Taconic Farmsによる）。全てのラットに、代 替用量のチロキシンを３日毎に投与する。ラットを入手した際に、尾部静脈穿刺
によってヘパリン処理した試験管に集めた直後の全血中の循環イオン化カルシウ
ム濃度を測定する。イオン化Ｃa濃度（Ciba-Corningモデル６３４カルシウムｐ Ｈ分析器で測定）が＜１.２ｍＭ／Ｌであるラットを用いる。各ラットに、各々 、試験物質をデリバリーし、血液をサンプリングするための、留置静脈および動
脈カテーテルを装着する。ついで、ラットにカルシウム不含食餌および脱イオン
水を与える。基線Ｃa濃度を測定し、外部シリンジポンプを用い、静脈カテーテ ルを介する静脈内点滴により、各ラットに対照ビヒクルまたはヒト上皮小体ホル
モン１−３４ペプチド（ｈＰＴＨ１−３４、セイライン／０.１％ウシ血清アル ブミン中１.２５μｇ／ｋｇ／時間の投与量、Ｃａ、Ｂachem）またはｈＰＴＨ１
−３４および試験物質の混合物のいずれかを投与する。各ラットのカルシウム血
液（calcemic）応答を、６−８時間の注入中、２時間間隔で測定する。
【００５６】 ヒト破骨細胞吸収および接着アッセイ 破骨細胞腫組織から由来の正常なヒト破骨細胞を用いて、ピット吸収および接
着アッセイを開発して標準化した。アッセイ１は、レーザー共焦顕微鏡により破
骨細胞ピット容積を測定するために開発された。アッセイ２は、コラーゲン断片
（吸収の間に放出される）を競合ＥＬＩＳＡによって測定するハイスループット
スクリーン法として開発された。
【００５７】 アッセイ１（レーザー共焦顕微鏡の使用） ・ ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素貯蔵庫から取り出
し、３７℃で速やかに加温し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）により
ＲＰＭＩ−１６４０培地にて１回洗浄する。 ・ 培地を吸引し、ネズミ抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置換し、ついで、ＲＰＭＩ−
１６４０培地にて１：３に希釈する。懸濁液を氷上で３０分間インキュベートし
、頻繁に混合する。 ・ 細胞を冷却したＲＰＭＩ−１６４０で２回洗浄し、つづいて遠心分離（１０
００ｒｐｍ、５分、４℃）に付し、ついで、細胞を滅菌した１５ｍｌの遠心管に
移す。単核細胞の数を改良ノイバウアー（Neubauer）計数チャンバー中で数える
。 ・ ヤギ抗−マウスＩｇＧ（Dynal, Great Neck, NY）で被覆した十分な磁気ビ ーズ（５個／単核細胞）をその保存瓶から取り出し、５ｍｌの新鮮培地中に入れ
る（この操作により毒性のアジド保存料が洗い落される）。ビーズを磁石に固定
することによって培地を除去し、新鮮培地と置き換える。 ・ ビーズを細胞と混合し、懸濁液を３０分間氷上でインキュベートする。懸濁
液を頻繁に混合する。
【００５８】 ・ ビーズ被覆細胞を磁石に固定し、残りの細胞（破骨細胞に富むフラクション
）を滅菌した５０ｍｌの遠心管にデカントする。 ・ 新鮮培地をビーズ被覆細胞に加えて、捕獲されている破骨細胞を取り除く。
この洗浄工程を１０回繰り返す。ビーズ被覆細胞を捨てる。 ・ フルオレセインジアセテートを用いて生存細胞を標識化し、生存能のある破
骨細胞を計数チャンバー中にて測定する。口径の大きな使い捨てプラスチックパ
スツールピペットを用いて、試料をチャンバーに加える。 ・ 遠心分離によって破骨細胞をペレット状にし、その密度を１０％ウシ胎仔血
清および１.７ｇ／リットルの重炭酸ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地中にて 適当な数に調整する（破骨細胞数は腫瘍によって異なる）。 ・ ３ｍｌのアリコートの細胞懸濁液（一の化合物の処理体当たり）を１５ｍｌ
の遠心管へデカントする。細胞を遠心分離によりペレット状にする。
【００５９】 ・ 各遠心管に、３ｍｌの適当な化合物の処理体を加える（ＥＭＥＭ培地中にて
５０μＭに希釈した）。これには、適当なビヒクル対照、陽性対照（１００μｇ
／ｍｌに希釈した抗−ビトロネクチン受容体ネズミモノクローナル抗体［８７Ｍ
ＥＭ１］）およびイソタイプ対照（１００μｇ／ｍｌに希釈したＩｇＧ2a）も含
まれる。試料を３７℃で３０分間インキュベートする。 ・ ０.５ｍｌのアリコートの細胞を４８ウェルプレートの滅菌した象牙質薄片 上に播種し、３７℃で２時間インキュベートする。各処理体を４重反復にてスク
リーンする。 ・ 薄片を温かいＰＢＳ（６ウェルプレートにおいて１０ｍｌ／ウェル）を６回
交換して洗浄し、ついで、化合物の処理体または対照試料を含有する新鮮培地に
入れる。試料を３７℃で４８時間インキュベートする。
【００６０】 酒石酸耐性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）法（破骨細胞系統の細胞の選択的染
色） ・ 付着した破骨細胞を含有する骨薄片をリン酸緩衝化セイラインで洗浄し、５
分間２％グルタルアルデヒド（０.２Ｍカコジル酸ナトリウム中）に固定する。 ・ 次いで、それらを水で洗浄し、ＴＲＡＰバッファー（０.５ｍｇ／ｍｌのナ フトールＡＳ−ＢＩホスフェートをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、１ ０ｍＭ酒石酸ナトリウムを含有する０.２５Ｍクエン酸バッファー（ｐＨ４．５ ）と混合した）中３７℃で４分間インキュベートする。 ・ 冷水で洗浄後、薄片を１ｍｇ／ｍｌファースト・レッド・ガーネットを含有
する冷却した酢酸バッファー（０.１Ｍ、ｐＨ６.２）中に浸し、４℃で４分間イ
ンキュベートする。 ・ 過剰なバッファーを吸引し、薄片を水で洗浄した後、風乾する。 ・ ＴＲＡＰ陽性破骨細胞（赤煉瓦色／紫色の沈殿物）を光学（bright-field）
顕微鏡によって数え、次いで、音波処理によって象牙質の表面から除去する。 ・ ニコン／レーザーテック（Nikon／Lasertec）ＩＬＭ２１Ｗ共焦顕微鏡を用 いてピット容積を測定する。
【００６１】 アッセイ２（ＥＬＩＳＡの読出しを用いる） アッセイ１の最初の９工程に記載されるように、化合物をスクリーニングする
ために、ヒト破骨細胞を豊富にして調製する。明確であるように、これらの工程
を下記で繰り返す。
【００６２】 ・ ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素貯蔵庫から取り出
し、３７℃で速やかに加温し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）により
ＲＰＭＩ−１６４０培地にて１回洗浄する。 ・ 培地を吸引し、ネズミ抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置換し、ついで、ＲＰＭＩ−
１６４０培地にて１：３に希釈する。懸濁液を氷上で３０分間インキュベートし
、頻繁に混合する。 ・ 細胞を冷却したＲＰＭＩ−１６４０で２回洗浄し、つづいて遠心分離（１０
００ｒｐｍ、５分、４℃）に付し、ついで、細胞を滅菌した１５ｍｌの遠心管に
移す。単核細胞の数を改良ノイバウアー計数チャンバー中で数える。 ・ ヤギ抗−マウスＩｇＧ（Dynal, Great Neck, NY）で被覆した十分な磁気ビ ーズ（５個／単核細胞）をその保存瓶から取り出し、５ｍｌの新鮮培地中に入れ
る（この操作により毒性のアジド保存料が洗い落される）。ビーズを磁石に固定
することによって培地を除去し、新鮮培地と置き換える。 ・ ビーズを細胞と混合し、懸濁液を３０分間氷上でインキュベートする。懸濁
液を頻繁に混合する。
【００６３】 ・ ビーズ被覆細胞を磁石に固定し、残りの細胞（破骨細胞に富むフラクション
）を滅菌した５０ｍｌの遠心管にデカントする。 ・ 新鮮培地をビーズ被覆細胞に加えて、捕獲されている破骨細胞を取り除く。
この洗浄工程を１０回繰り返す。ビーズ被覆細胞を捨てる。 ・ フルオレセインジアセテートを用いて生存細胞を標識化し、生存能のある破
骨細胞を計数チャンバー中にて測定する。口径の大きな使い捨てプラスチックパ
スツールピペットを用いて、試料をチャンバーに加える。 ・ 遠心分離によって破骨細胞をペレット状にし、その密度を１０％ウシ胎仔血
清および１.７ｇ／リットルの重炭酸ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地中にて 適当な数に調整する（破骨細胞数は腫瘍によって異なる）。
【００６４】 アッセイ１に上記した方法と対比して、以下に概説するように、化合物を４種
の投与量でスクリーンしてＩＣ50を求める。 ・ 破骨細胞調製物を試験化合物（４種の投与量）または対照と共に、３７℃で
３０分間プレインキュベートする。 ・ ついで、それらを４８ウェル組織培養プレートのウェル中のウシ皮質骨薄片
上に播種し、３７℃でさらに２時間インキュベートする。 ・ 骨薄片を温かいリン酸緩衝化セイライン（ＰＢＳ）を６回交換して洗浄し、
接着していない細胞を除去し、ついで新鮮な化合物または対照を含有する４８ウ
ェルプレートのウェルへ戻す。 ・ ついで、組織培養プレートを３７℃で４８時間インキュベートする。 ・ 各ウェルから由来の上清を個々の試験管に吸引し、吸収工程の間に放出され
るＩ型コラーゲンのｃ−テロペプチドを検出する競合ＥＬＩＳＡにおいてスクリ
ーンする。これは、Ｉ型コラーゲンのａ１−鎖のカルボキシ末端ペプチドに存在
する８−アミノ酸配列（Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｙ−Ａｒｇ）と特異的に反応するウサギ抗体を含有する市販のＥＬＩＳＡ（Os
teometer, Denmark）である。結果を、ビヒクル対照と比較した吸収の％阻害と して表す。
【００６５】 ヒト破骨細胞接着アッセイ アッセイ１の最初の９工程に記載されるように、化合物をスクリーニングする
ために、ヒト破骨細胞を豊富にして調製する。明確であるように、これらの工程
を下記で繰り返す。
【００６６】 ・ ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素貯蔵庫から取り出
し、３７℃で速やかに加温し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）により
ＲＰＭＩ−１６４０培地にて１回洗浄する。 ・ 培地を吸引し、ネズミ抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置換し、ついで、ＲＰＭＩ−
１６４０培地にて１：３に希釈する。懸濁液を氷上で３０分間インキュベートし
、頻繁に混合する。 ・ 細胞を冷却したＲＰＭＩ−１６４０で２回洗浄し、つづいて遠心分離（１０
００ｒｐｍ、５分、４℃）に付し、ついで、細胞を滅菌した１５ｍｌの遠心管に
移す。単核細胞の数を改良ノイバウアー計数チャンバー中で数える。 ・ ヤギ抗−マウスＩｇＧ（Dynal, Great Neck, NY）で被覆した十分な磁気ビ ーズ（５個／単核細胞）をその保存瓶から取り出し、５ｍｌの新鮮培地中に入れ
る（この操作により毒性のアジド保存料が洗い落される）。ビーズを磁石に固定
することによって培地を除去し、新鮮培地と置き換える。 ・ ビーズを細胞と混合し、懸濁液を３０分間氷上でインキュベートする。懸濁
液を頻繁に混合する。
【００６７】 ・ ビーズ被覆細胞を磁石に固定し、残りの細胞（破骨細胞に富むフラクション
）を滅菌した５０ｍｌの遠心管にデカントする。 ・ 新鮮培地をビーズ被覆細胞に加えて、捕獲されている破骨細胞を取り除く。
この洗浄工程を１０回繰り返す。ビーズ被覆細胞を捨てる。 ・ フルオレセインジアセテートを用いて生存細胞を標識化し、生存能のある破
骨細胞を計数チャンバー中にて測定する。口径の大きな使い捨てプラスチックパ
スツールピペットを用いて、試料をチャンバーに加える。 ・ 遠心分離によって破骨細胞をペレット状にし、その密度を１０％ウシ胎仔血
清および１.７ｇ／リットルの重炭酸ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地中にて 適当な数に調整する（破骨細胞数は腫瘍によって異なる）。
【００６８】 ・ 破骨細胞腫由来の破骨細胞を化合物（４種の投与量）または対照と一緒に３
７℃で３０分間プレインキュベートする。 ・ 次いで、細胞をオステオポンチン被覆スライド（ヒトまたはラットオステオ
ポンチン、２．５μｇ／ｍｌ）上に播種し、３７℃で２時間インキュベートする
。 ・ リン酸緩衝化セイライン中でスライドを激しく洗浄することによって、接着
していない細胞を除去し、スライド上に残っている細胞をアセトンで固定する。 ・ この表現型の細胞の選択マーカーである酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ（Ｔ
ＲＡＰ）について破骨細胞を染色し（工程１５−１７を参照のこと）、光学顕微
鏡操作によって計数する。結果をビヒクル対照と比較した接着の％阻害として表
す。
【００６９】 細胞接着アッセイ 細胞および細胞培養 ヒト胚腎細胞（ＨＥＫ２９３細胞）をＡＴＣＣ（カタログ番号ＣＲＬ１５７３
）から入手した。アールズ塩（Earl's salt）、１０％ウシ胎仔血清、１％グル タミンおよび１％ペニシリン−ストレプトマイシン含有アールズ最小必須培地（
ＥＭＥＭ）中で細胞を増殖させた。
【００７０】 構築物およびトランスフェクション αVサブユニットの３.２ｋｂのＥｃｏＲＩ−ＫｐｎＩフラグメントおよびβ3 サブユニットの２.４ｋｂのＸｂａＩ−ＸｈｏＩフラグメントを、ブラントおよ びライゲーションを用いて、ＣＭＶプロモーターおよびＧ４１８選択マーカーを
含有するｐＣＤＮベクター（Aiyarら、1994）のＥｃｏＲＩ−ＥｃｏＲＶクロー ニング部位に挿入した。安定して発現させるために、ジーン・パルサー（Gene P
ulser）（Hensleyら、1994）を用いて８０ｘ１０6ＨＥＫ２９３細胞をαV＋β3 構築物（各サブユニットのＤＮＡ２０μｇ）で電気的形質転換し、１００ｍｍプ
レート中に播いた（５ｘ１０5細胞／プレート）。４８時間後、増殖培地に４５ ０μｇ／ｍＬのゲンチシン（Geneticin）（Ｇ４１８硫酸塩、GIBCO-BRL、ＭＤ、
Ｂethesda）を補足した。コロニーがアッセイするのに十分に大きくなるまで、 細胞を選択培地中で維持した。
【００７１】 トランスフェクトした細胞の免疫細胞化学的分析 ＨＥＫ２９３のトランスフェクトした細胞がビトロネクチン受容体を発現する
かどうかを決定するために、遠心操作により細胞を顕微鏡のガラススライドに固
定し、室温で２分間アセトンで固定し、風乾させた。標準的な間接的免疫蛍光法
を用いて、αVβ3複合体に特異的なモノクローナル抗体である２３Ｃ６との特異
的な反応性を証明した。
【００７２】 細胞接着研究 コーニング（Corning）製の９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを０.１ｍＬのヒト
ビトロネクチン（ＲＰＭＩ培地中０.２μｇ／ｍＬ）を用いて４℃で一夜予備被 覆した。実験の際に、プレートをＲＰＭＩ培地で１回洗浄し、ＲＰＭＩ培地中３
.５％ＢＳＡを用いて室温で１時間遮断した。トランスフェクトされた２９３細 胞を、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.４）および０.１％ＢＳＡを補足した、Ｒ ＰＭＩ培地に０.５ｘ１０6細胞／ｍＬの密度で再び懸濁させた。０.１ｍＬの細 胞懸濁液を各ウェルに加え、種々のαVβ3アンタゴニストと共にまたは無しで、
３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーションした後、０.０２５ｍ Ｌの１０％ホルムアルデヒド溶液（ｐＨ７.４）を加え、細胞を室温で１０分間 固定させた。プレートを０.２ｍＬのＲＰＭＩ培地で３回洗浄し、０.１ｍＬの０
.５％トルイジン・ブルーを用いて接着細胞を室温で２０分間染色した。脱イオ ン水で広範囲にわたって洗浄することによって、過剰な色素を除いた。５０ｍＭ
ＨＣlを含有する０.１ｍＬの５０％エタノールを添加することで、細胞に取り 込まれたトルイジン・ブルーを溶出した。細胞接着をマイクロタイター・プレー
ト・リーダー（Titertek Multiskan MC、ＶＡ、Ｓterling）を用い、６００ｎｍ
の光学濃度で定量した。
【００７３】 固相αvβ5結合アッセイ： ビトロネクチン受容体αVβ5をヒト胎盤から精製した。受容体調製物を５０ｍ
Ｍトリス−ＨＣl（ｐＨ７.５）、１００ｍＭ ＮaＣl、１ｍＭ ＣaＣl2、１ｍＭ
ＭnＣl2、１ｍＭ ＭgＣl2（バッファーＡ）で希釈し、直ちに、１ウェル当たり ０.１ｍｌで９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに加えた。０.１−０.２μｇのαVβ 3 を１ウェルごとに加えた。プレートを４℃で一夜インキュベートした。実験の 際に、ウェルをバッファーＡで１回洗浄し、０.１ｍｌの同じバッファー中３.５
％ウシ血清アルブミンと一緒に室温で１時間インキュベートした。インキュベー
ションした後、ウェルを完全に吸引し、０.２ｍｌのバッファーＡで２回洗浄し た。
【００７４】 ［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０競合アッセイにおいて、種々の濃度の非標 識化アンタゴニスト（０.００１−１００μＭ）をウェルに加え、つづいて５.０
ｎＭの［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を添加した。プレートを室温で１時間 インキュベートした。インキュベーションした後、ウェルを完全に吸引し、０. ２ｍｌの氷冷したバッファーＡを用いてウェルからウェルへ移す方式で１回洗浄
した。受容体を０.１ｍＬの１％ＳＤＳで可溶化させ、ベックマン（Beckman）Ｌ
Ｓ液体シンチレーションカウンターに３ｍＬのレディー・セイフ（Ready Safe）
を添加した液体シンチレーション計数法によって、４０％効率で、結合した［3 Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を測定した。［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０ の非特異的結合を２μＭ ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で測定し、それは一 貫して全放射能リガンド投入量の１％未満であった。ＩＣ50（［3Ｈ］−ＳＫ＆ Ｆ−１０７２６０の結合を５０％阻害するためのアンタゴニストの濃度）をＬＵ
ＮＤＯＮ−２プログラムを修飾した非線形最小二乗曲線適合法によって測定した
。Ｋi（アンタゴニストの解離定数）を、式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（ ここに、ＬおよびＫdは、各々、[3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度および 解離定数である）によって算出した。
【００７５】 ＲＧＤに媒介されるＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ結合の阻害 ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａの精製 １０単位の古い洗浄したヒト血小板（赤十字社から入手した）を３％オクチル
グルコシド、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、１４０ｍＭ ＮaＣl、２ｍ
Ｍ ＣaＣl2中、４℃で２時間穏やかに攪拌することによって溶菌させた。ライゼ
ートを１００，０００ｇで１時間遠心分離した。得られた上清を２０ｍＭトリス
−ＨＣl（ｐＨ７.４）、１００ｍＭ ＮaＣl、２ｍＭ ＣaＣl2、１％オクチルグ ルコシド（バッファーＡ）で予め平衡にした５ｍＬレンチル・レクチン・セファ
ロース４Ｂカラム（E.Y.Labs）に加えた。２時間インキュベーションした後、カ
ラムを５０ｍＬの冷却バッファーＡで洗浄した。レクチン保持のＧＰＩＩｂ−Ｉ
ＩＩａを１０％デキストロースを含有するバッァーＡで溶出した。全ての操作を
４℃で行った。得られたＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａは、ＳＤＳポリアクリルアミドゲ
ル電気泳動によって明らかにされるように、＞９５％純度であった。
【００７６】 リポソームにおけるＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａの取り込み ホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）の混
合物（Avanti Polar Lipids）を窒素流下でガラス試験管の壁にて乾燥させた。 精製したＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａを最終濃度０.５ｍｇ／ｍＬまで希釈し、蛋白： リン脂質比を１：３（ｗ：ｗ）でリン脂質と混合した。混合物を再び懸濁させ、
音波処理浴中で５分間音波処理した。ついで、１２０００−１４０００分子量カ
ットオフ透析管を用いて、混合物を５０ｍＭトリス−ＨＣl（ｐＨ７.４）、１０
０ｍＭ ＮaＣl、２ｍＭ ＣaＣl2の１０００倍過剰液（２回交換して）に対して 一夜透析した。ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ含有リポソームを１２０００ｇで１５分間
遠心分離に付し、約１ｍｇ／ｍＬの最終蛋白濃度で透析バッファー中に再び懸濁
させた。リポソームを必要時まで−７０℃で保管した。
【００７７】 ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａへの競合的結合 ＲＧＤ−型リガンドとして［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を用いる間接的 な競合的結合法によって、フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ）へ
の結合をアッセイした。９６ウェル濾過プレートアセンブリー（Millipore Corp
oration、ＭＡ、Ｂedford）において、０.２２μｍ親水性デュラポア（durapore
）膜を用いてその結合アッセイを行った。ウェルを０.２ｍＬの１０μｇ／ｍＬ ポリリジン（Sigma Chemical Co.、ＭＯ、Ｓt.Ｌouis）を用いて室温で１時間予
備被覆して、非特異的結合を遮断した。種々の濃度の非標識化ベンズアゼピンを
ウェルに４重反復して加えた。［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を各ウェルに 最終濃度４.５ｎＭで加え、つづいて１μｇの精製した血小板ＧＰＩＩｂ−ＩＩ Ｉａ含有リポソームを添加した。混合物を室温で１時間インキュベートした。Ｇ
ＰＩＩｂ−ＩＩＩａ−結合［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０をミリポア（Milli
pore）濾過マニホルドを用いる濾過によって結合していない物質と分離し、つづ
いて氷冷バッファーで洗浄した（２回、各０.２ｍＬ）。濾紙に残っている結合 した放射能をベックマン液体シンチレーション計数器（モデルＬＳ６８００）中
、１.５ｍＬのレディー・ソルブ（Ready Solve）（Beckman Instruments、ＣＡ 、Ｆullerton）にて、４０％効率で計数した。２μＭ非標識化ＳＫ＆Ｆ−１０７
２６０の存在下で非特異的結合を測定し、それは一貫して試料に加えた全放射能
の０.１４％未満であった。データはすべて４回の測定の平均である。
【００７８】 競合的結合データを非線形最小二乗曲線適合法によって分析した。該方法は、
アンタゴニストのＩＣ50（［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異的結合を平 衡で５０％阻害するアンタゴニストの濃度）を提供する。ＩＣ50は、Chengおよ びPrusoffの式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（ここに、Ｌは競合的結合アッ セイに使用される［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度（４．５ｎＭ）であ って、Ｋdは［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数であり、それはScatch
ard分析によって決定すると４.５ｎＭである）に基づくアンタゴニストの平衡解
離定数（Ｋi）に関連している。
【００７９】 本発明の好ましい化合物は、フィブロネクチン受容体と比較して１０：１より
も大きなビトロネクチン受容体に対する親和力を有する。最も好ましい化合物は
、１００：１よりも大きな活性比を有する。 単独のまたは抗腫瘍剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の効能は、数種の移植
マウス腫瘍実験を用いて測定することができる。これらの実験の詳細は米国特許
第５００４７５８号および第５６３３０１６号を参照のこと。
【００８０】 以下の実施例は、いかなる場合においても、本発明の範囲を限定するものでは
なく、本発明の化合物の製造および使用方法を説明するために提供されるもので
ある。多くの他の具体例が当業者にとって容易に明らかとなるであろう。
【００８１】 （実施例） 一般的記載 プロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを２５０または４００ＭＨzの いずれかで記録した。化学シフトは内部標準体のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）
からの低磁場における百万分の値（δ）にて報告する。ＮＭＲデータの略号は次
のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重
線、ｄｄ＝二重線が二重、ｄｔ＝三重線が二重、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロー
ド。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数を示す。ＣＤＣl3は重水素
クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであ り、ＣＤ3ＯＤはテトラ重水素メタノールである。赤外線（ＩＲ）スペクトルは 透過方式で記録し、バンド位置を波長の逆数（ｃｍ-1）で示す。質量スペクトル
は電子噴射（ＥＳ）またはＦＡＢイオン化技法を用いて得た。元素分析は組織内
またはニュージャージー州、ホワイトハウスに住所を有するQuantitative Techn
ologies Inc.のいずれかで行った。融点はトーマス・フーバー融点測定装置を用
いて測定し、修正していない。温度はすべて摂氏にて報告する。Ａnaltech Ｓil
ica Ｇel ＧＦおよびＥ.Ｍerck Ｓilica Ｇel ６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄
層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーは共
にＥ.Ｍerck Ｋieselgel６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。
分析および分取ＨＰＬＣをライニン（Rainin）またはベックマンクロマトグラフ
で行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフ支持体を
いう。５μＡpex−ＯＤＳは、コロラド州リトルトンに住所を有するジョーンズ ・クロマトグラフィー（Jones Chromatography）によって製造された公称粒径５
マイクロメーターのオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフ支持体を
いう。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱョは、ＯＤＳクロマトグラフィー支持体であって、日
本国の京都に住所を有するＹＭＣカンパニーリミテッドの登録商標である。ＰＲ
Ｐ−１ョはポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）のクロマトグラフィー支持
体であって、ネバダ州リノに住所を有するハミルトン・カンパニー（Hamilton C
o.）の登録商標である。Ｃeliteョは酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤で
あって、コロラド州デンバーのマンヴィル・コーポレイション（Manville Corp.
）の登録商標である。
【００８２】 (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン- １０-酢酸エチル、(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ, ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルおよび(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-(トリフ ルオロメタンスルホニルオキシ)-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢
酸エチルをＷＯ９７／０１５４０−Ａ１の記載に従って調製した。２-[２-(４- メトキシベンジルアミノ)ピリジン-６-イル]エタノールをＷＯ９５／３２７１０
の記載に従って調製した。６-メトキシ-１-インダノンをハウスおよびハドソン （HouseおよびHudson）（J.Org.Chem. １９７０、３５、６４７）の方法で調製 した。
【００８３】 調製例１ ２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシドの調製 ａ）２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシド ２-クロロピリジン-Ｎ-オキシド塩酸塩（１６.６ｇ、０.１モル）、３-アミノ
-１-プロパノール（１５.３ｍｌ、０.２モル）、ＮaＨＣＯ3（４２ｇ、０.５モ ル）およびtert-アミルアルコール（１００ｍｌ）の混合物を加熱還流した。２ １時間経過後、反応物を冷却し、ＣＨ2Ｃl2（３００ｍｌ）で希釈し、吸引濾過 して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、トルエンより再び濃縮して黄色油を
得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付し、標 記化合物（１５.６２ｇ、９３％）を黄色固体として得た：ＴＬＣ（２０％ＭeＯ
Ｈ／ＣＨＣl3）Ｒｆ ０.４８；1Ｈ ＮＭＲ（２５０、ＣＤＣl3）d ８.０７（ｄ ｄ，Ｊ＝６.６、１.２Ｈz、１Ｈ）、７.３４（ｂｒｔ，１Ｈ）、７.１０−７.３
０（ｍ，１Ｈ）、６.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.４Ｈz，１Ｈ）、６.４０−６.
６０（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６５−３.９０（ｍ，２ Ｈ）
、３.３５−３.６０（ｍ，２ Ｈ）、１.７５−２.００（ｍ，２ Ｈ)；ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍ／ｅ １６９（Ｍ＋Ｈ)+。
【００８４】 調製例２ ２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシドの調
製 ａ）２-クロロ-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシド 濃硫酸（３０ｍｌ）および発煙硝酸（５４ｍｌ）の溶液を２-クロロピリジン-
Ｎ-オキシド塩酸塩（１５.２ｇ、９１.５６ミリモル）の濃硫酸（３０ｍｌ）中 溶液に滴下した。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、ついで室温に冷却し、氷
（５００ｇ）上に注いだ。反応混合物を室温で一夜維持し、ついで氷浴中で冷却
し、５０％ＮaＯＨをゆっくりと添加して沈殿物を得た。この沈殿物を集め、乾 燥させて標記化合物（５.８８ｇ、３７ ％）を淡黄色固体として得た：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）d ８.４２−８.３７（ｍ，２Ｈ）、８.０６−８. ０４（ｍ，１Ｈ）．
【００８５】 ａ）２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシド ２-クロロピリジン-Ｎ-オキシド塩酸塩の代わりに２-クロロ-４-ニトロピリジ
ン-Ｎ-オキシドを用いることを除いて、調製例１の操作に従い、シリカゲルクロ
マトグラフィー（１：９ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付した後、黄色粉末として標 記化合物を得た。ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2／Ｅt2Ｏから再結晶し、標記化合物を得た
：ＭＳ（ＥＳ）２１４.１（Ｍ＋Ｈ)+。
【００８６】 調製例３ ２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]-４-メチルピリジン-Ｎ-オキシドの調
製 ａ）２-クロロ-４-メチルピリジン 亜硝酸ナトリウム（１３.８８ｇ、２００ミリモル）を、２-アミノ-４-ピコリ
ン（１５.０ｇ、１３９ミリモル）の濃塩酸（２００ｍｌ）中溶液に０℃でゆっ くりと添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間攪拌し、ついで氷（５０
０ｇ）上に注いだ。そのpＨを濃水酸化アンモニウムで８.０に調整し、混合物を
エーテル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合したエーテル層をＨ2Ｏ（２ｘ２０ ０ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で連続して洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）
し、濃縮して標記化合物（１０.３ｇ、５８％）をかすかに黄色の油状物として 得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １２７.８（Ｍ＋Ｈ)+。
【００８７】 ｂ）２-クロロ-４-メチルピリジン-Ｎ-オキシド塩酸塩 ２-クロロ-４-メチルピリジン（１０.０ｇ、７８.３ミリモル）および３４％ 過酢酸（７６.０５ｇ、９１.０ミリモル）の氷酢酸（１０ｍｌ）中混合物を７０
℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃塩酸（３５ｍｌ）を加え、混合物
をロータリーエバポレーター（rotavap．）で濃縮した。ｎ−ブタノールから再 結晶し、つづいてエーテルでトリチュレートし、標記化合物（７.１６ｇ、５１ ％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １４３.９（Ｍ＋Ｈ)+。
【００８８】 c） ２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]-４-メチルピリジン-Ｎ-オキシド ２-クロロ-４-メチルピリジン-Ｎ-オキシド塩酸塩（７.１６ｇ、３９ミリモル
）、３-アミノプロパノール（６.０１ｇ、８０ミリモル）およびＮaＨＣＯ3（１
６.８ｇ、２００ミリモル）のtert-アミルアルコール（５０ｍｌ）中混合物を還
流温度で１９時間加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃl2（２００ｍｌ）で希釈し、 濾過し、その濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。ＣＨ2Ｃl2／Ｅt2Ｏ から再結晶し、黄色固体として標記化合物（５.４１ｇ、７５％）を得た：ＴＬ Ｃ（１５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）Ｒｆ ０.４４；1Ｈ ＮＭＲ（４００、ＣＤＣl3 ）d ７.９２（ｄ，Ｊ＝６.７，１Ｈ）、７.２８（ｂｒｔ，１Ｈ）、６.４３（ｓ
，１Ｈ）、６.３３（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.１Ｈz，１Ｈ）、３.７３（ｔ，Ｊ＝ ５.７Ｈz，２Ｈ）、３.４７（ｑ，Ｈ=６.３Ｈz，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３ Ｈ）
、１.８２−１.８８（ｍ，２Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８３（Ｍ＋Ｈ)+。
【００８９】 調製例４ ６-(メチルアミノ)-２-ピリジルエタノールの調製 ａ）２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-６-ピコリン ２-アミノ-６-ピコリン（２１.６３ｇ、２００ミリモル）およびジ炭酸ジ-ter
t-ブチル（５２.３８ｇ、２４０ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（２００ｍｌ）中溶液を
５０℃でロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、得られた残渣を、真空下５
０℃でロータリーエバポレーターを用いて回転させた。２１.５時間経過後、反 応物をヘキサン（４００ｍｌ）で希釈し、シリカゲル（ヘキサン、つづいて２０
％酢酸エチル／ヘキサン）を介して濾過した。濃縮して標記化合物（４１.８４ ｇ、定量）を明黄色油として得、それは放置しておくと徐々に固化していった： 1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）d ７.７１（d、Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、 ７.４０−７.６５（ｍ，２Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）、２.４３
（ｓ，３ Ｈ）、１.５０（ｓ，９ Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １５３（Ｍ＋Ｈ− Ｃ4Ｈ8）+。
【００９０】 ｂ）２-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-６-ピコリン ＮaＨ（鉱油中６０％、３.６０ｇ、９０ミリモル）を、２-(tert-ブトキシカ ルボニルアミノ)-６-ピコリン（１５.６２ｇ、７５ミリモル）およびヨードメタ
ン（９.３ｍｌ、１５０ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（７５ｍｌ）中溶液に、１５ ℃（冷水浴）で数分間にわたり少しずつ添加した。内部温度が３５℃に上昇した
。気体の発生が沈静化したら、冷水浴を取り外し、反応物を室温で攪拌した。０
.５時間経過後、暗黄色混合物を氷／Ｈ2Ｏ（３００ｍｌ）中に注ぎ、Ｅt2Ｏ（３
ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合した有機層をＨ2Ｏ（２ｘ７５ｍｌ）およびブラ イン（７５ｍｌ）で連続して洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮して黄色油を
得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー（７％酢酸エチル／ヘキサン）に
付した。標記化合物（１３.０１ｇ、７８％）をかすかに黄色の油状物として得 た：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）d ７.５１（見かけｔ，１Ｈ）、７. ３７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈz，１Ｈ）、３.３
８（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ ２２３（Ｍ＋Ｈ)+。
【００９１】 ｃ）エチル-６-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-２-ピリジルアセテ ート ＬＤＡを、アルゴン下、０℃で乾燥ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中のジイソプロピル
アミン（１９.５ｍｌ、１３９.１４ミリモル）およびヘキサン中２.５Ｍ n-Ｂu Ｌi（４６.４ｍｌ、１１５.９５ミリモル）より調製した。この溶液を−７８℃ に冷却し、２-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-６-ピコリン（１０. ３１ｇ、４６.３８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４６ｍｌ）中溶液を１０分間にわ たって滴下した。移すのにさらに乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）を用いた。その橙色溶液
を−７８℃で１５分間攪拌し、ついで炭酸ジエチル（６.２ｍｌ、５１.０２ミリ
モル）を迅速に添加した。その赤色溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、ついで半
飽和ＮＨ4Ｃl（１７５ｍｌ）でクエンチした。混合物を＋５℃に加温し、酢酸エ
チル（１７５ｍｌ）で、つづいてＣＨ2Ｃl2（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合 した有機物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）して濃縮した
。その濁った黄色油をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／
ヘキサン）に付し、標記化合物（１０.７２ｇ、７９％）を明黄色油として得た ：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）d ７.５１−７.６３（ｍ，２Ｈ）、６.
９１−７.０３（ｍ，１Ｈ）、４.１９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ）、３.７７（ ｓ，２Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈz，３Ｈ）、１. ５１（ｓ，９Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９５（Ｍ＋Ｈ)+。
【００９２】 ｄ）エチル-６-(メチルアミノ)-２-ピリジルアセテート エチル-６-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-２-ピリジルアセテー ト（１０.７２ｇ、３６.４２ミリモル）の無水ジオキサン（９１ｍｌ）中溶液を
、溶媒が部分的に結晶化する温度まで冷却し、４Ｍ ＨＣl／ジオキサン（９１ｍ
ｌ、３６４.２ミリモル）を加えた。溶液を室温に加温し、１７時間攪拌して濃 縮した。得られた明黄色固体をＣＨ2Ｃl2／トルエンを用いてスラリー状にし、 再び濃縮して標記化合物（８.４８ｇ、定量）を明黄色粉末として得た：1Ｈ Ｎ ＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）d ７.８４（ｄｄ，Ｊ＝９.０、７.２Ｈz，１ Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈz，１Ｈ
）、４.２２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈz，２Ｈ）、３.９３（ｓ，２Ｈ）、３.０５（ｓ ，３Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈz，３Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １９５（ Ｍ＋Ｈ)+。
【００９３】 ｅ）６-(メチルアミノ)-２-ピリジルエタノール ＴＨＦ中１.０Ｍ ＬiＡlＨ4溶液（９５ｍｌ、９５ミリモル）を、０℃、アル ゴン下で機械を用いて攪拌したエチル-２-(メチルアミノ)-６-ピリジルアセテー
ト（７.３４ｇ、３１.８２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（６４ｍｌ）中懸濁液に滴下
した。気体の発生が沈静化するまで添加をゆっくりと行い、ついで残りの溶液を
速やかに添加した。添加に５-７分を要した。反応物を室温に加温し、４５分間 攪拌し、ついで加熱還流した。１０分経過後、反応物を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（ ３.６ｍｌ）、１５％ＮaＯＨ（３.６ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１０.８ｍｌ）を連続 的に滴下することで後処理した。その混合物を０℃で１５分間および室温で１５
分間攪拌し、ついでバックナー（Buchner）漏斗を介して濾過した。濾過パッド を多量のＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をトルエンより再び濃縮し、シ
リカゲル上のクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル／ＣＨＣl3中５％ＭeＯＨ
）に付し、標記化合物（３.２３ｇ、６７％）を黄色油として得、それは固化し てワックスとなった：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）d ７.３６（ｄｄ，
Ｊ＝８.３，７.３Ｈz，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈz，１Ｈ）、６.２６ （ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz，１Ｈ）、４.９３−５.２８（ｍ，１Ｈ）、４.３８−４.６
０（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈz，２Ｈ）、２.９０（ｄ，Ｊ＝５. ２Ｈz，３Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈz，２Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １５
３（Ｍ＋Ｈ)+。
【００９４】 調製例５ ２-(エチルアミノ)-４-チアゾールエタノールの調製 ａ）２-アセチルアミノ-４-チアゾール酢酸エチル ２-アミノ-４-チアゾール酢酸エチル（３.７２ｇ、２０ミリモル）を酢酸（４
ｍｌ）および無水酢酸（４ｍｌ）に溶かし、得られた懸濁液を還流温度で３時間
加熱した。濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭeＯ Ｈ／ＣＨ2Ｃl2）に付して標記化合物（４.１ｇ、９１％）を白色固体として得た
：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２９（Ｍ＋Ｈ)+。
【００９５】 ｂ）２-(エチルアミノ)-４-チアゾールエタノール ＴＨＦ中１.０Ｍ ＬiＡlＨ4（１７９ｍｌ、１７９ミリモル）攪拌溶液に、２-
アセチルアミノ-４-チアゾール酢酸エチル（４.４ｇ、１７.９ミリモル）のＴＨ
Ｆ（５０ｍｌ）中溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を還流温度で３時間
加熱し、ついでＨ2Ｏ（０.７ｍｌ）、１０％ＮaＯＨ（０.７ｍｌ）およびＨ2Ｏ （２.１ｍｌ）を連続的に添加して後処理した。得られた混合物をセライトを介 して濾過し、その濾液を濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー（５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して精製し、標記化合物（１.６ｇ、５３％ ）をアンバー色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７３（Ｍ＋Ｈ)+。
【００９６】 調製例６ ６-アミノ-２-ピリジルエタノールの調製 ａ）６-アミノ-２-ピリジルエタノール ＷＯ ９５／３２７１０に記載の方法に従って調製した、２-[２-(４-メトキシ
ベンジルアミノ)ピリジン-６-イル]エタノール（０.９５ｇ、３.７ミリモル）の
６Ｎ ＨＣl中溶液を６０℃に加熱した。 １６時間経過後、反応物を真空下で濃縮し、残渣を乾燥ＫＯＨで塩基性にした。
得られた混合物をＭeＯＨで抽出し、そのＭeＯＨ抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）させ
て濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／Ｃ Ｈ2Ｃl2）に付して標記化合物（０.２ｇ、４０％）を淡黄色油として得た：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ １３９（Ｍ＋Ｈ)+。
【００９７】 調製例７ ３-(４-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-１-プロパノールの調製 ａ）３-(４-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ-１-プロパノール アルゴン下、室温で攪拌した、クロロギ酸４-ニトロベンジル（５ｇ、２３ミ リモル）およびトリエチルアミン（６.４ｍｌ、４６ミリモル）のＴＨＦ（２５ ｍｌ）中懸濁液に、３-アミノ-１-プロパノール（１.９ｍｌ、２６ミリモル）を
添加した。得られた混合物を７２時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（０.５−２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）で精製し、標記 化合物（２ｇ、３４％）を淡黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）２５５.３（Ｍ＋ Ｈ)+。
【００９８】 調製例８ １-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]イソキノリン-Ｎ-オキシドの調製 ａ）１-クロロイソキノリン Ｎ-オキシド １-アミノイソキノリン Ｎ-オキシド塩酸塩（Deady，L.W.、Synthetic Commun
ications 1977、509−514）を、文献（Brown，E.V.、J.Amer.Chem.Soc. 1957、7
9、3565−3566）に記載の一般的方法に従って、亜硝酸カリウムおよび濃塩酸を 用いて１-クロロイソキノリン Ｎ-オキシドに変換した。標記化合物を明褐色固 体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７９.９（Ｍ＋Ｈ)+。
【００９９】 ｂ）１-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]-イソキノリン Ｎ-オキシド ２-クロロピリジン-Ｎ-オキシド塩酸塩の代わりに１-クロロイソキノリン Ｎ-
オキシドを用いることを除いて、調製例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を
アンバー色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２１９.１（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１００】 調製例９ ２-[Ｎ-(３-メタンスルホニルオキシ-１-プロピル)-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシドの調製 ａ）２-[Ｎ-(３-ヒドロキシ-１-プロピル)-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)アミ ノ]ピリジン-Ｎ-オキシド ２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシド（８.０ｇ、 ４７.６ミリモル）のtert-ＢuＯＨ（８０ｍｌ）中溶液をジ炭酸ジ-tert-ブチル （１１.４ｇ、５５.３ミリモル）と反応させた。１８時間経過後、その溶液を濃
縮し、残渣をヘキサンでトリチュレートした。得られた固体を真空下で乾燥させ
て標記化合物（１２.５ｇ、９８％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ ２６９.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０１】 ｂ）２-[Ｎ-(３-メタンスルホニルオキシ-１-プロピル)-Ｎ-(tert-ブトキシカル
ボニル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシド 塩化メタンスルホニル（０.１７ｍｌ、２.２０ミリモル）を、２-[Ｎ-(３-ヒ ドロキシ-１-プロピル)-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オ キシド（０.５０ｇ、１.８６ミリモル）およびピリジン（０.２３ｍｌ、２.８４
ミリモル）の０℃でのＣＨＣl3（５ｍｌ、Ｋ2ＣＯ3で乾燥）中溶液に滴下した。
ＴＬＣにより反応が完了したならば、反応物をＣＨＣl3で希釈し、氷水で洗浄し
、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付して標記化合物（０.４１ｇ、６４％）を無色油として
得た：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）d ８.２５（ｄｄ，Ｊ＝６.０、１.
９Ｈz，１Ｈ）、７.２５（ｍ，４ Ｈ）、４.３５（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈz，２Ｈ）、
３.７５（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈz，２Ｈ）、３.００（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｍ，２ Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）。未反応の２-[Ｎ-(３-ヒドロキシ-１-プロピル)-Ｎ
-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシド（０.１８ｇ、３６％
）はまた、クロマトグラフィー精製操作により回収することができた。
【０１０２】 調製例１０ （ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン -１０-酢酸エチルの調製 ａ）６-メトキシ-１-フェニルインデン アルゴン下、外界温度での、Ｅt2Ｏ中３.０Ｍ臭化フェニルマグネシウム（６ ８０ｍｌ、２.０４モル）の溶液を、攪拌しながらＥt2Ｏ（７００ｍｌ）で希釈 し、６-メトキシ-１-インダノン（２７７ｇ、１.７１モル）のＴＨＦ（１４００
ｍｌ）中溶液を１時間にわたって滴下した。その反応混合物を外界温度で２時間
攪拌し、ついで攪拌しながら飽和ＮＨ4Ｃl（２.８Ｌ）に注いだ。Ｈ2Ｏ（１.４ Ｌ）を加え、有機相を分離した。水相をＥt2Ｏ（２ｘ１Ｌ）で抽出し、合した有
機抽出液を濃縮し、褐色油の粗６-メトキシ-１-フェニル-１-インダノール（４ ４５ｇ）を得た。この油状物をトルエン（２.５Ｌ）に溶かし、p-トルエンスル ホン酸一水和物（１２.３ｇ、０.０６５モル）を加えた。その溶液を攪拌し、冷
却装置を備えたディーン−スタークトラップ（Dean−Stark）装置を用いて還流 温度で１６時間加熱した。Ｈ2Ｏの収集量は２時間経過後で最少となり、合計で ２８ｍｌであった。溶液を冷却し、５％水性Ｎa2ＣＯ3（１Ｌ）およびＨ2Ｏ（２
ｘ１Ｌ）で連続して抽出した。有機層を濃縮して暗褐色油（４００ｇ）を得た。
この油を真空下で蒸留し、黄色油として標記化合物（２９８.２ｇ、７９％）を 得た： 沸点 １５２−１９０℃／２.０トール（Torr）；ＴＬＣ（１０％酢酸エ チル／ヘキサン）Ｒｆ ０.７５。
【０１０３】 ｂ）２-ベンゾイル-４-メトキシフェニル酢酸 アセトン（４.２Ｌ）を１０℃に冷却し、６-メトキシ-１-フェニルインデン（
２７１ｇ、１.２２モル）のアセトン（１.８Ｌ）中溶液を、ジョーンズ試薬（１
.８Ｌ、ＣrＯ3（４７０ｇ、４.７０モル）、Ｈ2Ｏ（１Ｌ）および濃硫酸（４０ ５ｍｌ）より調製）と一緒に１.５時間にわたって添加した。反応混合物の温度 を１５℃以下に維持しながら、得られた混合物に、４％水性ＯsＯ4（１５３ｍｌ
）を２回に分けて、１回目を添加開始と同時に、２回目を添加の中間時点で添加
した。添加後、反応混合物を２２℃に加温して１.５時間攪拌し、その間に穏や かな発熱が生じ、温度が２８℃に上昇した。ついで反応混合物を２０℃以下に冷
却し、イソプロパノール（１Ｌ）を最初のうちは滴下し、最初の発熱が収まった
後は一気に添加した。この期間に攪拌は困難になった。イソプロパノールを添加
する間に温度は３２℃に達した。Ｈ2Ｏ（２Ｌ）を加え、混合物を分離漏斗に移 した。さらに水を加えて沈殿したクロム酸を溶かし、その混合物をＣＨ2Ｃl2（ ２Ｌ）で抽出した。有機（上部）層を分離し、水相をＣＨ2Ｃl2（２ｘ１Ｌ）で 抽出した。合したＣＨ2Ｃl2抽出液をＨ2Ｏ（２Ｌ）および飽和ブライン（２Ｌ）
で連続して洗浄し、ついで濃縮して湿った灰色固体（４１６ｇ）を得た。これを
アセトンおよび酢酸エチルの混合液でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて標
記化合物（２２５.４ｇ、７１％）を灰白色固体として得た：融点１５８-１５９
℃。
【０１０４】 ｃ）２-ベンジル-４-メトキシフェニル酢酸 ２-ベンゾイル-４-メトキシフェニル酢酸（２１５.５ｇ、０.８０モル）を二 等分し、その各々を２.５Ｌの圧力容器中の氷酢酸（１.５Ｌ）に溶かした。各々
に、５％Ｐd／Ｃ（１０ｇ、０.００４８モル）を加え、その各混合物をパール（
Parr）装置を用いて水素下、外界温度で振盪した。２.５時間後、混合物を濾過 し、触媒を除去し、濾過パッドを酢酸エチルで洗浄した。合した濾液を濃縮し、
濃黄色油として標記化合物（２１５ｇ、定量）を得、それを放置して結晶化させ
た：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）d ７.０５−７.３５（ｍ，６Ｈ）、 ６.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.７Ｈz、１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈz， １Ｈ）、４.００（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｓ，２Ｈ）。
【０１０５】 ｄ）１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１
０-オン ２-ベンジル-４-メトキシフェニル酢酸（純粋な物質２０４.６ｇ（０.８０モ ル）を含む粗物質２１５ｇ）のＣＨ2Ｃl2（１Ｌ）中溶液を、アルゴン下、外界 温度で攪拌し、ＤＭＦ（１ｍｌ）を添加し、つづいて塩化オキサリル（４００ｍ
ｌ、４.５９モル）を添加した。その塩化オキサリルは、最初は激しい気体発生 を調整するために１時間にわたって滴下した。その溶液を外界温度で１６時間攪
拌し、ついで濃縮し、粗酸塩化物（２０７.７ｇ、０.７５６モル、９５％）を黄
色液体として得た。この液体をＣＨ2Ｃl2に溶かして全体の容量を５００ｍｌと し、該溶液およびＡlＣl3（１００.８ｇ、０.７５６モル）を同時にＣＨ2Ｃl2（
３.７Ｌ）に１時間にわたってアルゴン下、外界温度で攪拌しながら添加した。 温度は添加終了時に２８℃であった。反応混合物を外界温度で１６時間攪拌し、
その間に固体が沈殿した。Ｈ2Ｏ（１Ｌ）を、最初は滴下しながら、３０分間に わたって加えた。ついで混合物を分離し、有機相をＨ2Ｏ（１Ｌ）および５％水 性ＮaＨＣＯ3（１Ｌ）で連続して洗浄した。ＣＨ2Ｃl2溶液を濃縮して黄色固体 （１７５.３ｇ）を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して標記化合物（１ ２８ｇ、７１％）を得た：融点１０７−１０９℃。
【０１０６】 ｅ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-１０-ヒドロキシ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ, ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのヘキサン（１２８２ｍｌ、１.２８ ２モル）中１.０Ｍ溶液を、アルゴン下、−７０℃でＴＨＦ（４.０Ｌ）に加え、
ついで酢酸エチル（１４６ｍｌ、１.４９モル）を２０分間にわたって滴下した 。反応混合物を１５分間攪拌し、ついでＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルエチレンジ
アミン（３７８ｍｌ、２.５モル）を２０分間にわたって加えた。反応混合物を １０分間攪拌し、ついで１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ
]シクロヘプテン-１０-オン（１１９.２ｇ、０.５０モル）の無水ＴＨＦ（１.２
６Ｌ）中溶液を４０分間にわたって滴下した。これらすべての添加の間、温度を
−６５℃以下に維持した。この反応混合物を−６５℃ないし−７０℃で２０分間
攪拌し、ついで激しく攪拌しながら飽和水性ＮＨ4Ｃl（６.２Ｌ）に注いだ。有 機層を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ１Ｌ）で抽出した。合した有機抽出液を
Ｈ2Ｏ（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、濃縮して明褐色油（１７５ｇ）を得た。薄層クロ マトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、大きなＲｆ０.５（所望の 生成物）と小さなＲｆ０.７（回収されるケトン）の存在を示した。粗生成物を シリカゲル上のクロマトグラフィー（２ｋｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）に
付し、標記化合物（１０１ｇ、６１％）を黄色油として得た：1Ｈ ＮＭＲ（２５
０ＭＨz、ＣＤＣl3）d ７.６３（d，Ｊ＝７.７Ｈz，１Ｈ）、７.００−７.３０ （ｍ，４ Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈz，１Ｈ）、６.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.
２，２.６Ｈz，１Ｈ）、３.９５−４.３５（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，２Ｈ） 、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ｓ，１Ｈ）、３.６４（ｄ，Ｊ＝１４.２Ｈz ，１Ｈ）、３.３５（ｄ，Ｊ＝１４.２Ｈz，１Ｈ）、２.７９（ｄ，Ｊ＝１６.０ Ｈz，１Ｈ）、２.６６（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈz，１Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.２
Ｈz，３Ｈ）。
【０１０７】 ｆ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテ ン-１０-酢酸エチル （ア)-１０,１１-ジヒドロ-１０-ヒドロキシ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ, ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（１０１ｇ、０.３１モル）を氷酢酸（１. ８Ｌ）に溶かし、１２Ｎ ＨＣl（２８.５ｍｌ、０.３４モル）を加えた。混合物
を５％Ｐd／Ｃ（２０ｇ、０.００９４モル）含有の２.５リットルの加圧容器に 入れ、その得られた混合物をジャッケット加熱器を装着したパール水添装置で水
素下３５℃で振盪した。１８時間経過した後、反応物を外界温度に冷却し、濾過
により触媒を除去した。濾液を濃縮し、明黄色油（８５.１ｇ）を得た。この物 質をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２ｋｇ、５％ないし１０％酢酸エチル
／ヘキサンを用いる段階的勾配）に付して標記化合物（６９.１ｇ、７２％）を 油状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）d ７.０５−７.２２ （ｍ，４ Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝２.７
Ｈz，１Ｈ）、６.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.７Ｈz，１Ｈ）、４.３０（ｄ，Ｊ
＝１５.０Ｈz，１Ｈ）、４.１１−４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｄ，Ｊ＝１ ５.０Ｈz，１Ｈ）、３.７０−３.９０（ｍ、１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.
３１（ｄｄ，Ｊ＝１５.０、４.１Ｈz，１Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１５.０、 ９.２Ｈz，１Ｈ）、２.６４（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、５.０Ｈz，１Ｈ）、２.５２ （ｄｄ，Ｊ＝１５.６、９.３Ｈz，１Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈz，３Ｈ）
。
【０１０８】 ｇ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプ テン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン- １０-酢酸エチル（８.５ｇ、０.０２７モル）のＣＨ2Ｃl2（１５０ｍｌ）中溶液
を、アルゴン下、攪拌しながら−１０℃に冷却した。エタンチオール（１０.７ ｍｌ、０.１４４モル）を加え、つづいてＡlＣl3（２０.６ｇ、０.１５４モル）
を１５分間にわたって２回にわけて添加した。添加後、発熱により温度が０℃に
まで上昇し、ついで水浴を用いて温度を２５℃にまで上げた。反応混合物を２５
ないし３０℃で２.２５時間攪拌し、その２.２５時間経過した時点で氷水中に注
いだ。有機相を分離し、メタノール（１００ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ2Ｃl2 （２ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出した。合したＣＨ2Ｃl2抽出液をＨ2Ｏ（２５０ｍ
ｌ）で洗浄し、ついで濃縮して粘性油（８.６ｇ）を得た。これをＥt2Ｏ（１５ ０ｍｌ）に溶かし、エーテルを沸騰させてヘキサンと置き換えた。まず、所望の
フェノールが油状物として分離し、それを外界温度で攪拌して結晶化させた。２
回の収穫量の固体を合わせて標記化合物（７.１ｇ、８９ ％）を得た。融点：１
１０−１１２℃。
【０１０９】 調製例１１ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン- １０-酢酸エチルのエナンチオマーのＨＰＬＣ分離 ａ）(Ｒ)-(＋)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シク ロヘプテン-１０-酢酸エチルおよび(Ｓ)-(-)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキ シ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテ ン-１０-酢酸エチルを以下の条件を用いてそのエナンチオマーに分割した：Daic
el Chiralcel OJ カラム（２１.２ｘ２５０ｍｍ）、ヘキサン中２０％エタノー ル移動相、１５ｍｌ／分の流速、ＵＶ検出（２５４ｎｍ）、１４０ｍｇ注入量。
(Ｓ)-(-)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘキ
セン-１０-酢酸のｔRは１０.４分であり；(Ｒ)-(＋)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒ
ドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘキセン-１０-酢酸のｔRは１３.１分で あった。
【０１１０】 調製例１２ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シ クロヘプテン-１０-酢酸エチルの調製 ａ）１-(３-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１-インダノール 臭化フェニルマグネシウムの代わりに臭化３-フルオロフェニルマグネシウム を用いることを除き、調製例１０（ａ）の操作に従って、標記化合物をアンバー
色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７６.０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１１】 ｂ）１-(３-フルオロフェニル)-６-メトキシインデン ６-メトキシ-１-フェニル-１-インダノールの代わりに１-(３-フルオロフェニ
ル)-６-メトキシ-１-インダノールを用いることを除き、調製例１０（ａ）の操 作に従って、シリカゲルクロマトグラフィー（４％酢酸エチル／ヘキサン）に付
した後、標記化合物を無色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４１.１（Ｍ+ Ｈ)+。
【０１１２】 ｃ）２-(３-フルオロベンゾイル)-４-メトキシフェニル酢酸 ６-メトキシ-１-フェニルインデンの代わりに２-(３-フルオロフェニル)-６- メトキシインデンを用いることを除き、調製例１０（ｂ）の操作に従って、標記
化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２８９.２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１３】 ｄ）２-(３-フルオロベンジル)-４-メトキシフェニル酢酸 ２-ベンゾイル-４-メトキシフェニル酢酸の代わりに２-(３-フルオロベンゾイ
ル)-４-メトキシフェニル酢酸を用いることを除き、調製例１０（ｃ）の操作に 従って、標記化合物を無色油として得た： ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ２７３.２（
Ｍ−Ｈ)-。
【０１１４】 ｅ）１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シク ロヘプテン-１０-オン ２-ベンジル-４-メトキシフェニル酢酸の代わりに２-(３-フルオロベンジル)-
４-メトキシフェニル酢酸を用いることを除き、調製例１０（ｄ）の操作に従っ て、標記化合物を白色固体として得た：融点１２９−１３０℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ
／ｅ ２７９.２（Ｍ＋Ｎa)+。
【０１１５】 ｆ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-１０-ヒドロキシ-３-メトキシ-５Ｈ- ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル １０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０
-オンの代わりに１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[
ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-オンを用いることを除き、調製例１０（ｅ）の操作
に従って、シリカゲルクロマトグラフィー（８％酢酸エチル／ヘキサン）に付し
た後、標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６２.２（Ｍ＋ＮＨ4)+。
【０１１６】 ｇ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ] シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-１０-ヒドロキシ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わりに(ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フル オロ-１０-ヒドロキシ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０
-酢酸エチルを用いることを除き、調製例１０（ｆ）の操作に従って、シリカゲ ルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付した後、無色油とし
て標記化合物を得た： ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２９.２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１７】 ｈ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン- １０-酢酸エチルの代わりに(ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-メトキシ- ５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルを用いることを除き、調
製例１０（ｇ）の操作に従って、シリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭeＯＨ ／ＣＨ2Ｃl2）に付した後、白色固体として標記化合物を得た： ＭＳ（ＥＳ）ｍ
／ｅ ３１５.０（Ｍ＋Ｈ)+、３３２.０（Ｍ＋ＮＨ4)+。
【０１１８】 調製例１３ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-(ジメチルアミノ)メチル-７-フルオロ-３-ヒドロキ シ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-(ジメチルアミノ)メチル-７-フルオロ-３-ヒド ロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ] シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（０.４ｇ、１.３３ミリモル）のメタノール（
１.０ｍｌ）中２Ｍジメチルアミン含有の９５％エタノール中溶液に、３７％水 性ホルムアルデヒド溶液（０.５ｍｌ）をアルゴン下、室温で添加した。２０時 間経過後、反応物を５時間加熱還流し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮
した。その残渣をＨ2ＯとＥt2Ｏの間に分配し、層を分離した。水層をＥt2Ｏで 抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）させ、ロータリー
エバポレーターで濃縮し、標記化合物（３３０ｍｇ、６７％）を無色油として得
た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）d ７.２０（ｍ，１Ｈ）、６.８８（
ｍ，２Ｈ）、６.６７（ｓ，２Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈz，１Ｈ）、４
.１８（ｑ，２Ｈ）、３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈz，１ Ｈ）、３.５５（ｓ，２Ｈ）、３.２０（ｄｄ，１Ｈ）、２.８０（ｄｄ，１Ｈ） 、２.６０（ｄｄ，１Ｈ）、２.５３（ｄｄ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，６Ｈ）、１.
２７（ｔ，３Ｈ)； ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７２.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１９】 調製例１４ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-２-メチル-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シク ロヘプテン-１０-酢酸エチルの調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-ホルミル-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ] シクロヘプテン-１０-酢酸エチル ＰＯＣl3（１７ｍｌ）を(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ [ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（１.０ｇ、３ミリモル）のアルゴン下
、室温での乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中溶液に滴下し、その暗色溶液を９０℃で４
８時間加熱した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をＨ2Ｏと 酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）させ、ロータリ
ーエバポレーターで濃縮した。残渣をキシレンより再結晶し（残っているＤＭＦ
を除去し）、ついでシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中７％酢酸エ
チル）に付して標記化合物（２３０ｍｇ、２１％）を無色油として得た： ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ ３３９.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２０】 ｂ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-２-メチル-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シ クロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-ホルミル-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シ クロヘプテン-１０-酢酸（２２０ｍｇ、０.６５ミリモル）、１０％Ｐd／Ｃ（９
０ｍｇ）、氷酢酸（１５ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）の混合物を水素下（６０
ｐｓｉ）室温で振盪した。２０時間後、混合物をセライトを介して濾過し、濾液
を濃縮して標記化合物（２００ｍｇ、９５％）を無色油として得た：ＭＳ（ＥＳ
）ｍ／ｅ ３２５.２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２１】 ｃ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-２-メチル-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ] シクロヘプテン-１０-酢酸エチル 氷浴にて冷却した乾燥ＣＨ2Ｃl2（３０ｍｌ）に、ジエチルスルフィド（０.３
８ｍｌ、３.３ミリモル）を、つづいてＡlＣl3（４３８ｍｇ、３.３ミリモル） を加えた。この溶液に、(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-２-メチル-５Ｈ- ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（２００ｍｇ、０.６ミリモル
）の乾燥ＣＨ2Ｃl2（６ｍｌ）中溶液を滴下し、得られた混合物を室温で２時間 攪拌した。反応物を１.０Ｎ塩酸（１０ｍｌ）でクエンチし、層を分離した。有 機層を乾燥（ＭgＳＯ4）させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して標記化合物
（１００ｍｇ、５６％）を無色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１１.２（
Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２２】 調製例１５ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-６-メチル-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シク ロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）６-メトキシ-１-(２-メチルフェニル)-１-インダノール 臭化フェニルマグネシウムの代わりに臭化２-メチルフェニルマグネシウムを 用いることを除き、調製例１０（ａ）の操作に従って、油状物の標記化合物を得
た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７７.０（Ｍ＋Ｎa)+。
【０１２３】 ｂ）６-メトキシ-１-(２-メチルフェニル)インデン ６-メトキシ-１-フェニル-１-インダノールの代わりに６-メトキシ-１-(２-メ
チルフェニル)-１-インダノールを用いることを除き、調製例１０（ａ）の操作 に従って、シリカゲルクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）に付し
た後に無色油の標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３７.２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２４】 ｃ）４-メトキシ-２-(２-メチルベンゾイル)フェニル酢酸 ６-メトキシ-１-フェニルインデンの代わりに６-メトキシ-１-(２-メチルフェ
ニル)インデンを用いることを除き、調製例１０（ｂ）の操作に従って、標記化 合物を粘性油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２８５.３（Ｍ＋ＮＨ4)+。
【０１２５】 ｄ）４-メトキシ-２-(２-メチルベンジル)フェニル酢酸 ２-ベンゾイル-４-メトキシフェニル酢酸の代わりに４-メトキシ-２-(２-メチ
ルベンゾイル)フェニル酢酸を用いることを除き、調製例１０（ｃ）の操作に従 って、標記化合物を粘性油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２８８.２（Ｍ＋Ｎ
Ｈ4)+。
【０１２６】 ｅ）１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-６-メチル-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロ ヘプテン-１０-オン ２-ベンジル-４-メトキシフェニル酢酸の代わりに４-メトキシ-２-(２-メチル
ベンジル)フェニル酢酸を用いることを除き、調製例１０（ｄ）の操作に従って 、シリカゲルクロマトグラフィー（６％酢酸エチル／ヘキサン）に付した後に白
色固体の標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２５３.０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２７】 ｆ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-１０-ヒドロキシ-３-メトキシ-６-メチル-５Ｈ-ジ ベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル １０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０
-オンの代わりに１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-６-メチル-５Ｈ-ジベンゾ[ａ
,ｄ]シクロヘプテン-１０-オンを用いることを除き、調製例１０（e）の操作に 従って、シリカゲルクロマトグラフィー（８％酢酸エチル／ヘキサン）に付した
後に標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５８.２（Ｍ＋ＮＨ4)+。
【０１２８】 ｇ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-６-メチル-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シ クロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-１０-ヒドロキシ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わりに(ア)-１０,１１-ジヒドロ-１０-ヒ ドロキシ-３-メトキシ-６-メチル-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０- 酢酸エチルを用いることを除き、調製例１０（ｆ）の操作に従って、シリカゲル
クロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）に付した後に無色油の標記化
合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２５.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２９】 ｈ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-６-メチル-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ] シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン- １０-酢酸エチルの代わりに(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-６-メチル-５ Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルを用いることを除き、調製
例１０（ｇ）の操作に従って、メタノールでトリチュレートした後に、白色固体
の標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１１.２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３０】 調製例１６ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロ-１-オキソピリジン-２-イルアミノ )-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル の調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロ-１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エ チル ２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシド（
０.８５ｇ、４ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.６３ｍｌ、４ミ
リモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を、(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒド ロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（０.５９ｇ、２
ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１.１０ｇ、４.２ミリモル）の、ア
ルゴン下、室温での無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下した。２３時間経過し
た後、反応物を濃縮し、残渣をキシレン（２ｘ）から再結晶した。シリカゲルク
ロマトグラフィー（勾配：１：１酢酸エチル／ヘキサン、ついで酢酸エチル、次
に１：１酢酸エチル／ＣＨＣl3中５％ＭeＯＨ）に付し、粗標記化合物を得た。 未反応の(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロ ヘプテン-１０-アセテートを１：１ 酢酸エチル／ヘキサンフラクションより回 収することができた。粗標記化合物を再びクロマトグラフィー（１：１酢酸エチ
ル／ＣＨＣl3中３％ＭeＯＨ）に付し、黄色泡沫体の不純物を含まない標記化合 物（０.７２ｇ、７３％）を得た：ＴＬＣ（１：１ 酢酸エチル／ＣＨＣl3中１０
％ＭeＯＨ）によればＲｆは０.５９であった。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤ Ｃl3）d ８.１９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈz，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈz，１
Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝７.１、２.９Ｈz，１Ｈ）、７.００−７.３０（ｍ，
５ Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈz， １Ｈ）、６.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.６Ｈz，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝１ ５.１Ｈz，１Ｈ）、４.１８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈz，２Ｈ）、４.０８（ｔ，Ｊ＝５
.５Ｈz，２Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈz，１Ｈ）、３.７２−３.９０（ ｍ，１Ｈ）、３.５９（ｑ，Ｊ＝６.３Ｈz，２Ｈ）、３.３０（ｄｄ，Ｊ＝１５. ０、４.２Ｈz，１Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１５.０、９.３Ｈz，１Ｈ）、２. ６４（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、５.１Ｈz，１Ｈ）、２.５１（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、 ９.３Ｈz，１Ｈ）、２.１０−２.３０（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈ
z，３Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３１】 調製例１７ (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロ-１-オキソピリジン-２-イルアミ ノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチ ルの調製 ａ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロ-１-オキソピリジン-２-イル アミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテ ン-１０-酢酸エチルの代わりに(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ- ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルを用いることを除き、調製例 １６の操作に従って、標記化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９２（Ｍ ＋Ｈ)+。
【０１３２】 調製例１８ １０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０- オンの調製 ａ）２-ベンジル-４-メトキシフェニル酢酸 J.Med.Chem.、1981、24、998に記載の方法に従って調製した２-ベンゾイル-４
-メトキシフェニル酢酸（１３.０ｇ、０.０４８モル）の氷酢酸（６００ｍｌ） 中溶液を、アルゴン下、１０％Ｐd／Ｃ（４.３ｇ）を用いて処理し、５０ｐｓｉ
で１７時間水素添加した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮し、ト
ルエンおよび塩化メチレンから再び濃縮し、標記化合物（１４.２ｇ）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）d ３.５２（s，２Ｈ）、３.７５（s，３Ｈ
）、４.０（s，３Ｈ）、６.７（m，２Ｈ）、７.１５（ｍ，６Ｈ）。
【０１３３】 ｂ）１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１
０-オン ２-ベンジル-４-メトキシフェニル酢酸（１４.２ｇ、０.０５５モル）のベン ゼン（１２０ｍｌ）および塩化チオニル（２８ｍｌ）中溶液を１時間還流して濃
縮した。その酸塩化物を乾燥塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶かし、その溶液をア
ルゴン下でＡlＣl3（１４.７ｇ、０.１１モル）の塩化メチレン（６００ｍｌ） 中溶液に滴下した。反応物をアルゴン雰囲気下２.５時間室温で攪拌し、ついで 氷水（２００ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、有機相を１０％ＮaＯＨ溶液 、水および希塩酸で連続的に洗浄した。得られた溶液をエーテル（２００ｍｌ）
で希釈し、ＭgＳＯ4で乾燥させて濃縮した。固体残渣をエーテル／ヘキサン（１
：１）でトリチュレートし、９.３５ｇの標記化合物を濾過で集めた：融点１０ ５−１０６℃；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）d ３.７２（ｓ，３Ｈ）、
４.１（ｓ，２Ｈ）、４.２（ｓ，２Ｈ）、６.７（ｄ，１Ｈ）、６.８２（ｓ，１
Ｈ）、７.３０（ｍ，４Ｈ）、８.１（ｄ，１Ｈ）。
【０１３４】 調製例１９ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１ ０-酢酸エチルの調製 ａ）(ア)３-(３-メトキシフェニル)インデン酢酸エチル J.Med.Chem.、1981、24、998に記載の方法により調製した３-(３-メトキシフ ェニル)インデン（４ｇ、１８ミリモル）の、０℃でのＴＨＦ（１５ｍｌ）中冷 却溶液に、ＬiＮ(ＴＭＳ)2の溶液（２０ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を5分間にわたっ て滴下した。得られた溶液をブロモ酢酸エチル（３.３４ｇ、２０ミリモル）の −７８℃でのＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に３０分間にわたって滴下した。２.５ 時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、層を分離した。有機
層をＭgＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフ
ィー（ＳiＯ2／２-４％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（ １.１ｇ）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）d １.３０（ｔ，３Ｈ ）、２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.８５（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、４.０
（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｑ，２Ｈ）、６.６（ｓ，１Ｈ）、６.９（ｍ，１Ｈ） 、７.２（ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，６Ｈ）。
【０１３５】 ｂ）(ア)３-[(３-メトキシベンゾイル)]フェニルコハク酸エチル (ア)３-(３-メトキシフェニル)インデン酢酸エチル（１.１ｇ、３.６ミリモル
）のアセトン（３０ｍｌ）中溶液を４％四酸化オスミウム水溶液（０.５ｍｌ） と反応させ、つづいて文献（J.Org.Chem.、1993、58、4745）記載の方法に従っ て、１.２Ｍジョーンズ試薬（５ｍｌ、６ミリモル）を滴下した。室温で一夜攪 拌した後、暗色反応混合物をイソプロパノール（２.５ｍｌ）で、つづいて亜硫 酸水素ナトリウム（０.９ｇ）および水（３０ｍｌ）でクエンチした。生成物を 酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させて濃縮し、固体の
残渣を得た。１：１ エーテル／ヘキサンでトリチュレートし、標記化合物（０.
７６ｇ）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）d １.１８（ｔ，３Ｈ）
、２.９０（ｍ，１Ｈ）、３.３（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、４.１（ｑ
，２Ｈ）、４.４（ｍ，１Ｈ）、４.４（ｄ，１Ｈ）、７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.
５（ｍ，６Ｈ）。
【０１３６】 ｃ）(ア)３-[(３-メトキシベンジル)]フェニルコハク酸エチル (ア)３-[(３-メトキシベンゾイル)]フェニルコハク酸エチル（０.７６ｇ、２. １ミリモル）および１０％Ｐd／Ｃ（０.６ｇ）の氷酢酸（３５ｍｌ）中混合物を
５０ｐｓｉで１７時間水素添加した。混合物をセライトを用いて濾過し、濾過パ
ッドを酢酸で洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンおよび塩化メチレンから再び濃
縮し、標記化合物（０.６５ｇ）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）
d １.２０（ｔ，３Ｈ）、２.２０（ｍ，１Ｈ）、３.０（ｍ，１Ｈ）、３.７４（
ｓ，３Ｈ）、４.１（ｑ，２Ｈ）、４.１８（ｑ，２Ｈ）、４.４（ｄ，１Ｈ）、 ６.２（ｍ，２Ｈ）、７.２２（ｍ，６Ｈ）。
【０１３７】 ｄ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-１１-オキソ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ] シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)３-[(３-メトキシベンジル)]フェニルコハク酸エチル（０.６５ｇ、１.９
ミリモル）の乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）中磁気攪拌した溶液に、ＤＭＦ（０
.２ｍｌ）および塩化オキサリル（０.２ｍｌ、２.２８ミリモル）を添加した。 １.５時間後、溶液を塩化アンモニウム（０.６ｇ、４.５ミリモル）の乾燥塩化 メチレン（１５ｍｌ）中懸濁液に滴下した。混合物を２時間後に氷水でクエンチ
し、層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合した有機層をＭgＳＯ4で乾
燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2／２-４％酢酸エ チル／ヘキサン）で精製して標記化合物（０.３ｇ）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨz、ＣＤＣl3）d １.２８（ｔ，３Ｈ）、２.８８（ｍ，１Ｈ）、３.５５（
ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，１Ｈ）、４.１８（ｑ，２Ｈ ）、４.８５（ｄ，１Ｈ）、４.９５（ｍ，１Ｈ）、５.８（ｍ，２Ｈ）、７.２２
（ｍ，４Ｈ）、８.１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】 ｅ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテ ン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシ-１１-オキソ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シ クロヘプテン-１０-酢酸エチル（０.３ｇ、０.９３ミリモル）および１０％Ｐd ／Ｃ（０.３ｇ）の氷酢酸（２５ｍｌ）中混合物を５０ｐｓｉで１８時間水素添 加した。混合物をセライトを用いて濾過し、酢酸で洗浄した。濾液を濃縮し、ト
ルエンおよび塩化メチレンから再び濃縮して標記化合物（０.２５ｇ）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）d １.２８（ｔ，３Ｈ）、２.６０（ｍ，２
Ｈ）、２.９０（ｍ，１Ｈ）、３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.
８５（ｄ，１Ｈ）、４.１８（ｑ，２Ｈ）、４.３０（ｄ，１Ｈ）、６.７０（ｍ ，２Ｈ）、７.０（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｍ，４Ｈ）。
【０１３９】 調製例２０ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸 エチルの調製 ａ）４-メトキシ-２-フェノキシアセトフェノン Ｈarris,T.W.ら（J.Med.Chem、1982、25(7)、855−858）に記載の方法に従っ て、２-フルオロ-４-メトキシアセトフェノン（１.００ｇ、５.９５ミリモル） をフェノールと反応させて標記化合物（１.２７ｇ）を油状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3） ７.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ）、７.３
５（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.０５（ｍ，２Ｈ）、６.７０（ｄｄ ，Ｊ＝２.４、８.８Ｈz，１Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz、１Ｈ)，３.７５
（ｓ，３Ｈ)，２.６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】 ｂ）２-(４-メトキシ-２-フェノキシフェニル)-１-モルホリン-４-イルエタン- １-チオン Ｈarris,T.W.ら（J.Med.Chem、1982、25(7)、855−858）に記載の方法に従っ て、４-メトキシ-２-フェノキシアセトフェノン（１.６９ｇ、６.９８ミリモル ）、硫黄（０.３６ｇ、１１.２ミリモル）およびモルホリン（０.９８ｍｌ、１ １.２ミリモル）を反応させて白色固体として標記化合物（１.２４ｇ）を得た：
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４４.０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４１】 ｃ）２-(４-メトキシ-２-フェノキシフェニル)酢酸 ２-(４-メトキシ-２-フェノキシフェニル)-１-モルホリン-４-イルエタン-１-
チオン（０.３５ｇ、１.０２ミリモル）のイソプロパノール（１５ｍｌ）および
Ｈ2Ｏ（１５ｍｌ）中溶液に、ＫＯＨ（０.５７ｇ、１０.２ミリモル）を加えた 。反応物を１８時間加熱還流し、ついで室温に冷却し、水で希釈し、Ｅt2Ｏで洗
浄した。水層を濃塩酸を用いてｐＨを約４に酸性化し、ＣＨＣl3で抽出した。合
した抽出液をＭgＳＯ4で乾燥させて濃縮し、標記化合物（０.２２ｇ）を白色固 体として得た。これをさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２５９.０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４２】 ｄ）３-メトキシジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-オン ２-(４-メトキシ-２-フェノキシフェニル)酢酸（５９４ｍｇ、２.３ミリモル ）の塩化チオニル（１０ｍｌ）中溶液を３０分間加熱還流し、ついで蒸発乾固さ
せ、残渣をトルエンから再び濃縮した。得られた残渣を乾燥ＣＨ2Ｃl2（３ｍｌ ）に溶かし、その溶液を、フレーム乾燥した（flame-dried）フラスコ中、アル ゴン下にあるＡlＣl3（６７３ｍｇ、５.０６ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃl2（４ｍ ｌ）中懸濁液に室温で滴下した。２.５時間攪拌した後、混合物をＣＨ2Ｃl2（１
０ｍｌ）で希釈し、１.０Ｎ ＮaＯＨおよびブラインで連続的に洗浄した。乾燥 （ＭgＳＯ4）させ、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５
％酢酸エチル／ヘキサン）に付して標記化合物（２６４ｍｇ、４８％）を明黄色
油として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3） ３.８０（ｓ，３Ｈ）、 ４.０２（ｓ，２Ｈ）、６.７４−８.０８（ｍ，７Ｈ）。
【０１４３】 ｅ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-１０-ヒドロキシ-３-メトキシジベンゾ[ｂ,ｆ]オ キセピン-１０-酢酸エチル 無水酢酸エチル（０.９４ｍｌ、９.６ミリモル）を、フレーム乾燥したフラス
コ中、−７８℃でアルゴン下にある、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（
ＴＨＦ中１.０Ｍ、７ｍｌ、７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中溶液に滴下 した。０.５時間後、ＴＭＥＤＡ（２.４ｍｌ、１６ミリモル）を加えた。さらに
５分後、３-メトキシジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-オン（７６０ｍｇ、３. ２ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を３分間にわたって滴下した。移動させ
るのにさらに乾燥ＴＨＦ（０.４ｍｌ）を用いた。反応物を−７８℃ないし−４ ０℃で１時間攪拌し、ついで飽和ＮＨ4Ｃl（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物
を室温にまで加温し、酢酸エチルで抽出した。乾燥（ＭgＳＯ4）させ、濃縮して
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）
に付して無色油として標記化合物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3 ） １.１４−１.２０（ｔ，３Ｈ）、１.２１−１.３０（ｍ，１Ｈ）、２.６２−
２.６８（ｄｄ，１Ｈ）、２.９４−３.０２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２４−３.３０ （ｄｄ，１Ｈ）、３.４０−３.４６（ｄｄ，１Ｈ）、３.４０−３.４６（ｄｄ，
１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、４.０８−４.１８（ｍ，２Ｈ）、６.６０−７. ２６（ｍ，６ Ｈ）、７.６４−７.６８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１４４】 ｆ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢 酸エチル 三フッ化ホウ素エテラート（０.４８ｍｌ、３.９ミリモル）を(ア)-１０,１１- ジヒドロ-１０-ヒドロキシ-３-メトキシジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸 エチル（６９０ｍｇ、１.９５ミリモル）およびトリエチルシラン（０.６２ｍｌ
、３.９ミリモル）の、アルゴン下、０℃での乾燥ＣＨ2Ｃl2中溶液に添加した。
２０分後、反応物を５％ＮaＨＣＯ3でクエンチし、混合物をＣＨ2Ｃl2で抽出し た。乾燥（ＭgＳＯ4）させ、濃縮して黄色油を得た。これを無水エタノール（２
０ｍｌ）に溶かし、１０％Ｐd／Ｃ（４１３ｍｇ、０.３９ミリモル）を添加した
。混合物をパール水素添加装置を用いて５０ｐｓｉで３時間水添した。セライト
を介する濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮して標記化合物（５２３ｍｇ、８
６％）を無色油として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3） ７.１８-６
.５８（ｍ，７ Ｈ）、４.１８−４.０８（ｍ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、 ３.８０−３.７４(ｍ，１Ｈ）、３.４０−３.３０（ｄｄ，１Ｈ）、２.９８−２
.８４（ｄｄ，１Ｈ）、２.７４−２.６２（ｄｄ，１Ｈ）、２.６０−２.５２(ｍ
，１Ｈ）、１.３２−１.２０（ｔ，３Ｈ）。
【０１４５】 ｇ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０- 酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-メトキシジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸 （５２３ｍｇ、１.６８ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（６.８ｍｌ）中溶液を、ＢＢr3 の、アルゴン下、０℃でのＣＨ2Ｃl2中冷却溶液（１.０Ｍ、６.７ｍｌ、６.７ミ
リモル）に滴下した。反応物を２０分間攪拌し、ついでＣＨ3ＯＨ（７ｍｌ）を 注意して添加した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー
（１５−２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、淡黄色油の標記化合物（４０７
ｍｇ、８９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９９（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４６】 調製例２１ ２-[(３-ブロモ-１-プロピル)アミノ]-４-メチルピリジン-Ｎ-オキシド臭化水素
酸塩の調製 ａ）２-[(３-ブロモ-１-プロピル)アミノ]-４-メチルピリジン-Ｎ-オキシド 臭 化水素酸塩 ＳＯＢr2（５.０ｍｌ、６４.５ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（２０ｍｌ）中溶液を １５ないし２０分間にわたって２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]-４-メ
チルピリジン-Ｎ-オキシド（１０.０ｇ、５４.８７ミリモル）の、０℃でのＣＨ 2 Ｃl2（１００ｍｌ）中溶液に滴下した。反応物を室温にまで加温し、２時間攪 拌し、ついでＥt2Ｏ（２００ｍｌ）をゆっくりと添加した。溶媒をガム状沈殿物
よりデカントし、その沈殿物をさらにＣＨ2Ｃl2／Ｅt2Ｏ（数回）で洗浄した。 得られた褐色がかった黄色残渣を冷凍庫中で一夜放置して固化させた。この固体
を集め、Ｅt2Ｏで洗浄し、標記化合物（１５.０７ｇ）を黄色固体として得た。 合した有機層を濃縮することでさらに標記化合物（２.０５ｇ）を白色針状晶と して得た。標記化合物の総収量は１７.８９ｇ（９６％）であった：ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ ２４５および２４７（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４７】 以下の実施例は上記の調製例に記載した中間体から本発明の生物学的に活性な
化合物を製造する方法を説明するものである。
【０１４８】 実施例１ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[４-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-ブチル]-５Ｈ- ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）４-(２-テトラヒドロピラニルオキシ)-１-トリブチルスタンニル-１-ブチン ｎ-ブチルリチウムのヘキサン中溶液（１.６Ｍ、１８.８ｍｌ、３０ミリモル ）を２分間にわたって２-(３-ブチニルオキシ)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン（４. ７ｍｌ、３０ミリモル）の、アルゴン下、０℃での乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶
液に一つの流れで添加した。０.５時間後、塩化トリブチル錫（８.１ｍｌ、３０
ミリモル）を一度にすべて添加し、その反応物を室温にまで加温した。３時間後
、反応物をヘキサン（３００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２ｘ６０ｍｌ）、１０％ ＫＦ（２ｘ３０ｍｌ）および飽和ブライン（６０ｍｌ）で連続して洗浄した。乾
燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３％酢酸エチ ル／ヘキサン）に付して標記化合物（３.５８ｇ、２７％）を無色に近い油状物 として得た：ＴＬＣ（５％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒｆ ０.３７；1Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ４.６６（細いｔ，１Ｈ）、３.７５−３.９６（ｍ ，２Ｈ）、３.４９−３.６２（ｍ，２Ｈ）、２.５６（見かけｔ，２Ｈ）、１.７
６−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.６５ （ｍ，１０ Ｈ）、１.２２−１.４１（ｍ，６ Ｈ）、０.８２−１.０８（ｍ，１
５ Ｈ）。
【０１４９】 ｂ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[４-(２-テトラヒドロピラニルオキシ)-１-ブ チン-１-イル]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)-５Ｈ-ジ ベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（１.３４ｇ、３.１３ミリモル ）、４-(２-テトラヒドロピラニルオキシ)-１-トリブチルスタンニル-１-ブチン
（１.６６ｇ、３.７６ミリモル）、ＬiＣl（３９８ｍｇ、９.３９ミリモル）、 二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１１０ｍｇ、０.０９４ミリ モル）および無水ジオキサン（３１ｍｌ）の混合物をアルゴン下で加熱還流した
。１.５時間後、反応物を濃縮し、ジオキサンの大部分を除去し、残りをＥt2Ｏ （１００ｍｌ）に溶かした。１０％ＫＦ（５０ｍｌ）を加え、混合物を０.５時 間激しく攪拌した。水層を取り除き、Ｅt2Ｏ層をセライトとＭgＳＯ4の混合物を
介して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１
０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物（１.１２ｇ、８３％）を淡黄 色油として得た：ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒｆ ０.４０；1Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.２１−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.０６− ７.２０（ｍ，５Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz，１Ｈ）、４.６９（ｔ，Ｊ ＝３.６Ｈz，１Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈz，１Ｈ）、４.１１−４.２ ３（ｍ，２Ｈ）、３.７６−３.９７（ｍ，４Ｈ）、３.５９−３.６８（ｍ，１Ｈ
）、３.４８−３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.３４（ｄｄ，Ｊ＝１５.２、４.１Ｈz，
１Ｈ）、２.９７（ｄｄ，Ｊ＝１５.２、９.５Ｈz，１Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝ ７.３Ｈz，２Ｈ）、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、４.８Ｈz，１Ｈ）、２.５１ （ｄｄ，Ｊ＝１５.７、９.５Ｈz，１Ｈ）、１.７８−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.
６８−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.６８（ｍ，４Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ
＝７.１Ｈz，３Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５５（Ｍ＋Ｎa)+。
【０１５０】 ｃ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[４-(２-テトラヒドロピラニルオキシ)-１-ブ チル]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[４-(２-テトラヒドロピラニルオキシ)-１-ブチ ン-１-イル]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（１.２ｇ 、２.７７ミリモル）、１０％Ｐd／Ｃ（０.３ｇ、０.２８ミリモル）および酢酸
エチル（２８ｍｌ）の混合物を、パール水添装置を用いて、水素（５０ｐｓｉ）
下、室温で振盪した。３時間後、反応物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮
した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して
標記化合物（１.０６ｇ、８８％）を無色油として得た：ＴＬＣ（２０％酢酸エ チル／ヘキサン）Ｒｆ ０.５１；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）d ７.０
５−７.２０（ｍ，４Ｈ）、６.９２−７.０３（ｍ，３Ｈ）、４.５３−４.６０ （ｍ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈz，１Ｈ）、４.１２−４.２６（ｍ ，２Ｈ）、３.８０−３.９０（ｍ，３Ｈ）、３.７１−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３
.４４−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.３３（ｄｄ ，Ｊ＝１５.１、４.１Ｈz，１Ｈ）、２.９５（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、９.４Ｈz， １Ｈ）、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、４.９Ｈz，１Ｈ）、２.４９−２.６１（
ｍ，３Ｈ）、１.７７−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.７７（ｍ，９Ｈ）、
１.２７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈz，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５９（Ｍ＋Ｎa)+ 。
【０１５１】 ｄ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-(４-ヒドロキシ-１-ブチル)-５Ｈ-ジベンゾ[ａ ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[４-(２-テトラヒドロピラニルオキシ)-１-ブチ ル]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（４５６.０ｍｇ、 １.０４ミリモル）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（６０ｍｇ、０.３１ ミリモル）の無水ＥtＯＨ（１０ｍｌ）中溶液を室温で攪拌した。２時間後、反 応物を５％ＮaＨＣＯ3（１ｍｌ）でクエンチし、濃縮してＥtＯＨを除去した。 残りをＨ2Ｏ（２ｍｌ）で希釈し、ＣＨ2Ｃl2で抽出した。乾燥（ＭgＳＯ4）させ
、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン）に付
して標記化合物（３４２.４ｍｇ、９３％）を無色油として得た：ＴＬＣ（１： １酢酸エチル／ヘキサン）Ｒｆ ０.４９；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3 ）δ ６.８５−７.２５（ｍ，７Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈz，１Ｈ）、
４.０８−４.３０（ｍ，２Ｈ）、３.７５−３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.５３−３.
７２（ｍ，２Ｈ）、３.３３（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、４.１Ｈz，１Ｈ）、２.９５ （ｄｄ，Ｊ＝１５.１、９.４Ｈz，１Ｈ）、２.４０−２.７５（ｍ，４Ｈ）、１.
４５−１.８０（ｍ，４Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈz，３Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ ３５３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５２】 ｅ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[４-(Ｎ-フタリドイミド)-１-ブチル]-５Ｈ-ジ ベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル アゾジカルボン酸ジエチル（０.２ｍｌ、１.２６ミリモル）を、(ア)-１０,１ １-ジヒドロ-３-(４-ヒドロキシ-１-ブチル)-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプ テン-１０-酢酸エチル（０.３７ｇ、１.０５ミリモル）、トリフェニルホスフィ
ン（０.３３ｇ、１.２６ミリモル）およびフタルイミド（０.１９ｇ、１.２６ミ
リモル）の、アルゴン下、室温での無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下した。
２３時間後、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮した。シリカゲルクロマ
トグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して標記化合物（０.３５ｇ、
７０％）を無色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０４.３（Ｍ＋Ｎa)+。
【０１５３】 ｆ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-(４-アミノ-１-ブチル)-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ] シクロヘプテン-１０-酢酸エチル ヒドラジン一水和物（０.１１ｇ、２.１８ミリモル）を、(ア)-１０,１１-ジヒ ドロ-３-[４-(Ｎ-フタリドイミド)-１-ブチル]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘ プテン-１０-酢酸エチル（０.３５ｇ、０.７３ミリモル）の、室温での無水Ｅt ＯＨ（１０ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）中溶液に滴下した。反応物を室温で
１７時間攪拌し、ついで濾過し、濾過パッドをトルエンで洗浄した。ロータリー
エバポレーターで濃縮し、標記化合物（０.２３ｇ、９０％）を無色固体として 得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５２.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５４】 ｇ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[４-(１-オキソピリジン-２-イルアミノ)-１- ブチル]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル ２-クロロピリジン-Ｎ-オキシド塩酸塩（０.３１ｇ、１.８８ミリモル）、(ア) -１０,１１-ジヒドロ-３-(４-アミノ-１-ブチル)-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロ
ヘプテン-１０-酢酸エチル（０.２２ｇ、０.６３ミリモル）およびＮaＨＣＯ3（
０.２６ｇ、３.１３ミリモル）のtert-アミルアルコール（６ｍｌ）中混合物を ２１時間加熱還流した。反応混合物をＣＨ2Ｃl2（１００ｍｌ）で希釈し、濾液 をロータリーエバポレーターで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：
９：５ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2／酢酸エチル）に付して標記化合物（８２ｍｇ、３ ０％）を黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４５.２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５５】 ｈ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[４-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-ブチル]-５ Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[４-(１-オキソピリジン-２-イルアミノ)-１-ブ チル]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（０.０７ｇ、０.
１６ミリモル）、１０％Ｐd／Ｃ（０.０８ｇ、０.０７５ミリモル）、シクロヘ キセン（０.１６ｍｌ、１.６ミリモル）およびイソプロパノール（４ｍｌ）の混
合物をアルゴン下で１４時間加熱還流し、ついでセライトを介して濾過し、触媒
を除去した。濾過パッドをイソプロパノールおよびＭeＯＨで洗浄し、濾液をロ ータリーエバポレーターで濃縮し、標記化合物（０.０４６g、６９％）を透明油
として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２９.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５６】 ｉ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[４-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-ブチル]-５ Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[４-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-ブチル]-５Ｈ -ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（４６ｍｇ、０.１１ミリモ ル）および１.０Ｎ ＬiＯＨ（０.６６ｍｌ、０.６６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍ ｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）中混合物を室温で攪拌した。２４時間後、反応混合 物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残りをＨ2Ｏ（５ｍｌ）で希釈した。 その溶液を氷浴中で冷却し、１.０Ｎ ＡcＯＨをゆっくりと添加して白色沈殿物 を得た。Ｃ−１８ＹＭＣ上のクロマトグラフィー（０.１％ＴＦＡ含有の４５％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）に付し、標記化合物（１３ｍｇ、２１％）を白色固体として
得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０１.３（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ2０
.７５Ｈ2Ｏ １.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして：計算値（％）Ｃ，５９.５４；Ｈ，５.３
１；Ｎ，４.７２；測定値（％）Ｃ，５９.６９；Ｈ，５.３１；Ｎ，４.７２。
【０１５７】 実施例２ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシピリジン-２-イルアミノ)-１-プ ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシ-１-オキソピリジン-２-イル アミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロ-１-オキソピリジン-２-イルアミ ノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチ ル（０.６７ｇ、１.３６ミリモル）、エタノール中１.０Ｍ ＮaＯＥt（６.８ｍ ｌ、６.８ミリモル）および無水エタノール（６.８ｍｌ）を合し、その混合物を
７０℃に予備設定した油浴中で加温した。暗色溶液が生成され、それを１０分間
加温し、ついで油浴を取り外し、その溶液をさらに５−７分間外部より熱を加え
ることなく攪拌した。得られた溶液を氷冷し、反応物を氷酢酸（０.４７ｍｌ、 ８.２ミリモル）でクエンチした。混合物を濃縮し、残りをＣＨ2Ｃl2（１０ｍｌ
）と半飽和ＮＨ4Ｃl（１０ｍｌ）の間に分配した。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃl 2 （２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）させて濃縮し 、残りをトルエンより再び濃縮して赤味がかった橙色油を得た。シリカゲルクロ
マトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付して標記化合物（６０１.１ｍｇ
、９０％）を黄色油として得た：ＴＬＣ（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）Ｒｆ ０.３ ６；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.９５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈz，１ Ｈ）、６.８８−７.３０（ｍ，６Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈz，１Ｈ）、 ６.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.６Ｈz，１Ｈ）、５.９５−６.２０（ｍ，２Ｈ）
、４.２８（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈz，１Ｈ）、４.１８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈz，２Ｈ）
、４.０４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈz，２Ｈ）、３.６５−４.００（ｍ，４Ｈ）、３.４
６（ｑ，Ｊ＝６.５Ｈz，２Ｈ）、３.３０（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，４.２Ｈz，１Ｈ
）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１５.０、９.２Ｈz，１Ｈ）、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１ ５.６、５.０Ｈz，１Ｈ）、２.５２（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、９.４Ｈz，１Ｈ）、 １.９５−２.２５（ｍ，２Ｈ）、１.１０−１.４５（ｍ，６Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４９１（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５８】 ｂ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシピリジン-２-イルアミノ)-１ -プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシ-１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エ チル（６０１.１ｍｇ、１.２３ミリモル）、シクロヘキセン（１.２ｍｌ、１２.
３ミリモル）、１０％Ｐd／Ｃ（１３０ｍｇ、０.０１２ミリモル）および無水エ
タノール（１２.３ｍｌ）の混合物をアルゴン下で加熱還流した。２３.５時間後
、反応物をセライトを通して熱濾過し、濾過パッドをエタノールで洗浄した。濾
液を濃縮し、残りをトルエンから再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー
（１：１酢酸エチル／ＣＨＣl3中５％ＭeＯＨ）に付して標記化合物（５２８.１
ｍｇ、９０％）を明黄色油として得た：ＴＬＣ（酢酸エチル／ＣＨＣl3中１０％
ＭeＯＨ）Ｒｆ ０.６７；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）d ７.８９（ｄ ，Ｊ＝５.８Ｈz，１Ｈ）、７.０５−７.１８（ｍ，４Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝ ８.２Ｈz，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈz，１Ｈ）、６.６６（ｄｄ，Ｊ＝
８.２，２.６Ｈz，１Ｈ）、６.１７（ｄｄ，Ｊ＝５.８、２.１Ｈz，１Ｈ）、５.
８６（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ）、４.７３（ｂｒｔ，１Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ
＝１４.９Ｈz，１Ｈ）、４.１１−４.２５（ｍ，２Ｈ）、４.０４（ｔ，Ｊ＝５.
９Ｈz，２Ｈ）、３.９８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈz，２Ｈ）、３.８３（ｄ，Ｊ＝１４.
９Ｈz，１Ｈ）、３.７６−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｑ，Ｊ＝６.４Ｈz，
２Ｈ）、３.３０（ｄｄ，Ｊ＝１５.０、４.１Ｈz，１Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ ＝１５.０、９.２Ｈz，１Ｈ）、２.６４（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、４.８Ｈz，１Ｈ ）、２.５２（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、９.５Ｈz，１Ｈ）、２.０１−２.１１（ｍ，
２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈz，３Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈz，３
Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７５（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５９】 c）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシピリジン-２-イルアミノ)-１- プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 １.０Ｎ ＮaＯＨ（１.７ｍｌ、１.７ミリモル）を、(ア)-１０,１１-ジヒドロ- ３-[３-(４-エトキシピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベ ンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（５２８.１ｍｇ、１.１１ミリモ ルe）の、室温での無水エタノール（１１ｍｌ）中溶液に滴下し、該溶液を４５ ℃に予備設定した油浴にて加温した。２０時間後、反応物を濃縮し、残りをＨ2 Ｏから再び濃縮した。得られた残渣をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）に溶かし、その溶液を 濾過した。１.０Ｎ ＨＣlを用いてそのpＨを７に調整し、混合物を激しく攪拌し
、最初に形成されたガム状沈殿物を固体に変換した。この変換にはガラス棒およ
びスパテュラを補助的に用いてトリチュレートした。得られた混合物のpＨを７ に調整し、固体を集め、多量のＨ2Ｏで洗浄した。濾液を濃縮し、残りを少量の １.０Ｎ ＮaＯＨを加えたＨ2Ｏに溶かした。そのpＨを７に調整し、少量の第２ の収穫物を得た。収穫物を合し、真空（４０−５０℃）下で乾燥させて標記化合
物（４５３.７ｍｇ、８２％）を灰白色固体として得た：ＨＰＬＣ（Ｈamilton ＰＲＰ-１、０.１％ＴＦＡ含有の４５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）k'＝１.３２；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ ７.７８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈz，１Ｈ） 、７.３５−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.０２−７.２２（ｍ，４Ｈ）、６.９７（ ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz，１Ｈ）、６.６８（ｄ
ｄ，Ｊ＝８.３、２.４Ｈz，１Ｈ）、６.２９（ｄｄ，１Ｈ）、６.１５（細いｄ ，１Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈz，１Ｈ）、３.９３−４.１２（ｍ，４ Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈz，１Ｈ）、３.６０−３.７１（ｍ，１Ｈ） 、３.３０−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、４.１Ｈz，１
Ｈ）、２.８３（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、１０.１Ｈz，１Ｈ）、２.６０（ｄｄ，Ｊ ＝１６.０、５.３Ｈz，１Ｈ）、２.４８（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.９Ｈz，１Ｈ ，残っている溶媒のシグナルにより一部不明瞭となっている）、１.９０−２.０
５（ｍ，２Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈz，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４
４７（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ4 １.５ＨＣlとして：計算値（％） Ｃ，６４.７０；Ｈ，６.３３；Ｎ，５.５９；測定値（％）Ｃ，６４.５３；Ｈ，
６.１４；Ｎ，５.３１。
【０１６０】 実施例３ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[２-(エチルアミノ)チアゾール-４-イル]-１- エトキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[２-(エチルアミノ)チアゾール-４-イル]- １-エトキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル ２-(エチルアミノ)-４-チアゾールエタノール（０.３３ｇ、１.９ミリモル） およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.３０ｍｌ、１.９ミリモル）の無水ＤＭＦ
（５ｍｌ）中溶液を、５分間にわたって、(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキ シ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（２９６.４ｍｇ、１
ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ、２ミリモル）の、室温
での無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下した。反応物は、添加の間、室温での水
浴中で冷却し続けた。１６時間後、反応物を濃縮し、残りをキシレン（２ｘ）か
ら再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン
）に付して標記化合物（１４５.０ｍｇ、３２％）を黄色油として得た：ＴＬＣ （１：１酢酸エチル／ヘキサン）Ｒｆ ０.６０；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、Ｃ ＤＣl3）δ ７.００−７.３０（ｍ，４Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ
）、６.７７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈz，１Ｈ）、６.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.６Ｈ
z，１Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）、５.００−５.２５（ｍ，１Ｈ）、４.０４− ４.３８（ｍ，５Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈz，１Ｈ）、３.７０−３.９
０（ｍ，１Ｈ）、３.１３−３.４０（ｍ，３Ｈ）、２.９９（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈz ，２Ｈ）、２.９２（ｄｄ，Ｊ＝１４.９、９.３Ｈz，１Ｈ）、２.６４（ｄｄ， Ｊ＝１５.６、５.０Ｈz，１Ｈ）、２.５１（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、９.３Ｈz，１ Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈz，３Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋ Ｈ)+。
【０１６１】 ｂ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[２-(エチルアミノ)チアゾール-４-イル]- １-エトキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 １.０Ｎ ＬiＯＨ（０.３２ｍｌ、０.３２ミリモル）を、(ア)-１０,１１-ジヒ ドロ-３-[２-[２-(エチルアミノ)チアゾール-４-イル]-１-エトキシ]-５Ｈ-ジベ
ンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（１４５.０ｍｇ、０.３２ミリモ ル）の、０℃でのＴＨＦ（２.４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（０.４８ｍｌ）中溶液に滴 下した。得られた桃色がかった橙色二相混合物を０℃で１０分間攪拌し、その間
に色相は橙色がかった黄色に褪せ、ついで室温にまで加温した。１.５時間後、 さらに少量のＨ2Ｏ（５滴）を加え、反応物を４２時間攪拌し、ついで０℃に冷 却し、ＴＦＡ（０.０２５ｍｌ）で中和した。ＴＨＦをロータリーエバポレータ ーで除去し、得られた油状残渣を０.１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮで希釈して均質な溶
液を得た。ＯＤＳクロマトグラフィー（勾配：０.１％ＴＦＡ含有の４０％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2Ｏ、ついで０.１％ＴＦＡ含有の４５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）に付して標
記化合物を含有するフラクションを得た。これらをプールし、ＣＨ3ＣＮをロー タリーエバポレーターで除去した。得られた水性混合物を０℃で塩基性にし、均
質な溶液を得た。１.０Ｎ ＨＣlで注意してpＨ４−５まで酸性化して固体沈殿物
を得、それを集め、多量のＨ2Ｏで洗浄し、標記化合物（８０.９ｍｇ、５１％）
を灰白色固体として得た：ＨＰＬＣ（Ｈamilton ＰＲＰ-１、０.１％ＴＦＡ含有
の４５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）k'＝０.８９；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ３Ｏ
Ｄ）δ ７.０２−７.１８（ｍ，４Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、
６.７９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈz，１Ｈ）、６.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.６Ｈz， １Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、４.２６（ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈz，１Ｈ）、４.２ ０（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈz，２Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈz，１Ｈ）、３.６
８−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.３４（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈz，２Ｈ，残っている溶媒
のシグナルにより一部不明瞭となっている）、３.３０（ｄｄ，１Ｈ，残ってい る溶媒のシグナルにより不明瞭となっている）、２.９９（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈz， ２Ｈ）、２.９２（ｄｄ，Ｊ＝１５.０、９.４Ｈz，１Ｈ）、２.６２（ｄｄ，Ｊ ＝１５.９、５.０Ｈz，１Ｈ）、２.４７（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、９.３Ｈz，１Ｈ ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈz，３Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２３（Ｍ＋Ｈ) + 。元素分析：Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ ０.６７ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして：計算値（％）Ｃ ，６１.０３；Ｈ，５.３９；Ｎ，５.６２；測定値（％）Ｃ，６１.２１；Ｈ，５
.３６；Ｎ，５.６０。
【０１６２】 実施例４ (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキ シ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イルアミノ)-１-
プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテ
ン-１０-酢酸エチル（３５ｇ、１１８ミリモル）の、アルゴン下での乾燥ＴＨＦ
（１.１Ｌ）および乾燥ＤＭＦ（６００ｍｌ）中攪拌溶液に、２-[(３-ヒドロキ シ-１-プロピル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシド（２９.４ｇ、１７５ミリモル） およびトリフェニルホスフィン（４５.９ｇ、１７５ミリモル）を添加した。固 体がすべて完全に溶解した後（〜１時間）、反応物を氷浴にて０℃に冷却し、ア
ゾジカルボン酸ジイソプロピル（３６.４ｍｌ、９５％、１７５ミリモル）をシ リンジを用いて加えた。反応物をゆっくりと室温にまで加温し、１８時間攪拌し
た。濃縮およびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ＣＨ Ｃl3／ＭeＯＨ）に付し、つづいてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ ー（８０：２０：５ ＣＨＣl3／酢酸エチル／ＥtＯＨ）で第２の精製に付し、標
記化合物（３７.６６ｇ、７１％）を淡黄色固形泡沫体として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ ８.０８（ｄｄ，Ｊ＝６.３、１.１Ｈz，１Ｈ
）、７.２９（ｔ，１Ｈ）、７.１９-７.０６（ｍ，５Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝ ８.３Ｈz，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈz，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝
８.５、１.６Ｈz，１Ｈ）、６.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.６Ｈz，１Ｈ）、６.
５７（ｍ，１Ｈ）、 ４.１７（ｄ，Ｊ＝１４.７Ｈz，１Ｈ）、４.１３-４.０７ （ｍ，２Ｈ）、４.００（ｔ，２Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝１４.７Ｈz，１Ｈ）、
３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.３９（ｔ，２Ｈ）、３.１９（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、４
.５Ｈz，１Ｈ）、２.８５（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、１０.０Ｈz，１Ｈ）、２.６５ （ｄｄ，Ｊ＝１５.８、５.４Ｈz，１Ｈ）、１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｔ ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４７.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６３】 ｂ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピル オキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（３７. ６６ｇ、８４ミリモル）のイソプロパノール（７００ｍｌ）中攪拌溶液に、活性
炭上１０％パラジウム（１８ｇ、１６.９ミリモル、アルゴン下で注意してイソ プロパノールに前もって湿らせた物）およびシクロヘキセン（８５ｍｌ、８３９
ミリモル）を加えた。ついで、該反応物を、９０℃に設定した油浴中、アルゴン
下で加熱還流した。６時間後、さらなる量の活性炭上１０％パラジウム（１８ｇ
、８４ミリモル、アルゴン下で注意してイソプロパノールに予め湿らせたもの）
およびシクロヘキセン（８５ｍｌ、８３９ミリモル）を加えた。さらに１８時間
経過後、反応物をセライトを介して熱濾過し、濾過パッドをＭeＯＨ／ＣＨＣl3 （１：１）（６００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残りをシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ＣＨＣl3／ＭeＯＨ）に付して
精製し、標記化合物（２９.２ｇ、８１％）を淡黄色油として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ ７.９４（ｄｄ，Ｊ＝５.４、１.９Ｈz，１Ｈ
）、７.３５-７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈz，１Ｈ）、７. １４-７.０６（ｍ，３Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz，１Ｈ）、６.８３（ｄ
，Ｊ＝２.６Ｈz，１Ｈ）、６.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.６Ｈz，１Ｈ）、６. ５４（ｔ，１Ｈ）、６.４４（ｍ，２Ｈ）、４.１７（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈz，１Ｈ
）、４.１３-４.０２（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｔ，２Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝ １４.７Ｈz，１Ｈ）、３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.１９（ ｄｄ，Ｊ＝１５.１、４.４Ｈz，１Ｈ）、２.８６（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、１０.１
Ｈz，１Ｈ）、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、５.４Ｈz，１Ｈ）、２.５５（ｄｄ
，Ｊ＝１５.８、８.７Ｈz，１Ｈ）、１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｔ，３Ｈ ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３１.４（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６４】 ｃ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピル オキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオ キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（２９.２０ｇ、 ６８ミリモル）のジオキサン（３５０ｍｌ）中攪拌溶液に、１.０ Ｎ ＮaＯＨ水
溶液（１１０ｍｌ、１１０ミリモル）を加えた。混濁した反応物を油浴中５０℃
で２４時間攪拌し、ついで得られた均質な溶液を水性１.０Ｎ ＨＣl（１１０ｍ ｌ、１１０ミリモル）で中和した。その溶液をロータリーエバポレートして略乾
固するまで濃縮し、生成物を沈殿させた。上澄をデカントし、残りのガム状固体
を減圧下で乾燥させてメタノール／ＣＨＣl3（１：１）に再び溶かした。透明な
溶液をロータリーエバポレートして再び濃縮し、真空下で完全に乾燥させた。残
りの固体を少量の水でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて標記化合
物（２６.８５ｇ、９４％）を灰白色粉末として得た：ＨＰＬＣ（Ｈamilton Ｐ ＲＰ-１、０.１％ＴＦＡ含有の３５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）k'＝２.８８；1Ｈ Ｎ ＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ ７.９４（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.６Ｈz，
１Ｈ）、７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈz，１Ｈ）、７.１４ （ｄ，Ｊ＝３.９Ｈz，２Ｈ）、７.０８（ｍ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈz，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ）、６.７８（ｂｒｓ，１Ｈ） 、６.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.６Ｈz，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz ，１Ｈ）、６.４７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈz，１Ｈ）、４
.００（ｔ，２Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈz，１Ｈ）、３.６７（ｍ，１ Ｈ）、３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.２０（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，４.４Ｈz，１Ｈ） 、２.８３（ｄｄ，Ｊ＝１５.２、１０.１Ｈz，１Ｈ）、２.６０（ｄｄ，Ｊ＝１ ５.９、５.３Ｈz，１Ｈ）、２.５０（ｄｄ，１Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）；Ｍ Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０３.３（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ3 Ｈ2Ｏとし
て：計算値（％）Ｃ，７１.４１；Ｈ，６.７１；Ｎ，６.６６；測定値（％）Ｃ ，７１.２１；Ｈ，６.５３；Ｎ，６.５４。
【０１６５】 実施例５ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-(６-アミノピリジン-２-イル)-１-エトキシ]- ５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-(６-アミノピリジン-２-イル)-１-エトキ シ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル ６-アミノ-２-ピリジルエタノール（０.２３ｇ、１.６８ミリモル）およびア ゾジカルボン酸ジエチル（０.２６ｍｌ、１.６８ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍ
ｌ）中溶液を、(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ] シクロヘプテン-１０-酢酸エチルおよびトリフェニルホスフィン（０.４８ｇ、 １.８２ミリモル）の、室温での無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下した。１時 間後、反応物を濃縮し、残りをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（
１：１酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（０.０３０ｇ）を 得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１７（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６６】 ｂ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-(６-アミノピリジン-２-イル)-１-エトキ シ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-(６-アミノピリジン-２-イル)-１-エトキシ] -５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（０.０３０ｇ、０.０ ７２ミリモル）および１.０Ｎ ＮaＯＨ（０.１４ｍｌ、０.１４ミリモル）のＭe
ＯＨ（２ｍｌ）中溶液を室温で一夜攪拌し、つづいて濃縮した。残渣をＨ2Ｏに 溶かし、その溶液のpＨを１.０Ｎ ＨＣlで７に調整した。濃縮し、Ｃ-１８ボン ドエルートカラム（Bond Elute column）上のクロマトグラフィー（１０：９： １ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）に付して標記化合物（０.０１３ｇ）を得た：Ｍ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８９（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６７】 実施例６ (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキ シ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イルアミノ)-１-
プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル ２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシド（０.７０ｇ 、４ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.６５ｍｌ、４ミリモル） の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液を、(Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-
５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（０.４５ｇ、２ミリモ ル）およびトリフェニルホスフィン（１.２ｇ、４ミリモル）の、アルゴン下、 室温での無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中溶液に１０分間にわたって滴下した。２３.５ 時間後、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残りをキシレンから再び
濃縮して残りのＤＭＦを除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（１−４％Ｃ
Ｈ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して標記化合物（０.５０ｇ、７４ ％）を黄色油とし
て得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４７（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６８】 ｂ）(Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピル オキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（０.５ ｇ、１ミリモル）、１０％Ｐd／Ｃ（０.２５ｇ、０.２ミリモル）、シクロヘキ セン（２ｍｌ、２０ミリモル）およびイソプロパノール（１０ｍｌ）を１８時間
加熱還流し、ついでセライトを介して濾過し、触媒を除去した。シリカゲルクロ
マトグラフィー（０.５-２％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して明黄色油の標記化
合物（０.４ｇ、８３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３１（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６９】 ｃ）(Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピル オキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオ キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（０.４ｇ、０.９
３ミリモル）および１.０Ｎ ＮaＯＨ（１.１ｍｌ、１.１ミリモル）の無水ＥtＯ
Ｈ（１０ｍｌ）中混合物を５０℃に設定した油浴中で加温した。１８時間後、反
応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残りをＨ2Ｏに溶かした。水溶液を ３Ｎ ＨＣlでpＨ４に調整し、固体沈殿物を集め、Ｈ2Ｏで洗浄した。その物質を
高真空下４０℃で乾燥させ、標記化合物（０.３６ｇ、９６％）を無色に近い固 体として得た：［α］D ＋５０.８（ｃ＝０.１２、ＣＨ3ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４０３（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ3 ０.５Ｈ2Ｏとして：計算
値（％）Ｃ，７２.９７；Ｈ，６.６１；Ｎ，６.８０；測定値（％）Ｃ，７３.０
９；Ｈ，６.３８；Ｎ，６.５８。
【０１７０】 実施例７ (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エ
トキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]- １-エトキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル ２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに６
-(メチルアミノ)-２-ピリジルエタノールを用い、(Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-
ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わりに(
Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-
１０-酢酸エチルを用いることを除き、実施例６（ａ）の操作に従って、シリカ ゲルクロマトグラフィー（０.２−２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）の後に無色油の標 記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）４３１.２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７１】 ｂ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]- １-エトキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-
エトキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（８０ｍｇ、
０.１８ミリモル）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶かし、ＬiＯＨ Ｈ2Ｏ（３５ｍｇ、０
.８４ミリモル）のＨ2Ｏ（４ｍｌ）中溶液を加えた。溶液を室温で７２時間攪拌
し、ついでエーテル（１０ｍｌ）で希釈した。上澄をデカントし、固体をＨ2Ｏ に懸濁させた。３Ｎ ＨＣlを用いて注意して酸性化してpＨ４とし、標記化合物 を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）４０３（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ25Ｈ26Ｎ 2 Ｏ3 ０.７５Ｈ2Ｏとして：計算値（％）Ｃ，７２.１８；Ｈ，６.６６；Ｎ，６.
７３；測定値（％）Ｃ，７２.４４；Ｈ，６.５２；Ｎ，６.７１。
【０１７２】 実施例８ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(３,４,５,６-テトラヒドロピリミジン-２-イ ルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢 酸の調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロベンジルオキシカルボニル)ア ミノ-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチ
ル ２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに３
-(４-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-１-プロパノールを用い、(Ｒ)- １０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０
-酢酸エチルの代わりに(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルを用いることを除き、実施例６（ａ）の
操作に従って、標記化合物をアンバー色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）５３３.３ （Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７３】 ｂ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-(３-アミノ-１-プロピルオキシ)-５Ｈ-ジベン ゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ )-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル （１.６ｇ、３ミリモル）、活性炭上１０％パラジウム（０.８ｇ、１ミリモル）
およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物をＨ2（４８ｐｓｉ）で３時間振盪し、 ついでセライトを介する濾過により触媒を除去した。濾液を濃縮して標記化合物
（１.２ｇ、１００％）を黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）３４８.２（Ｍ＋Ｈ)+ 。
【０１７４】 ｃ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(pyrimidin-２-イルアミノ)-１-プロピル オキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-(３-アミノ-１-プロピルオキシ)-５Ｈ-ジベンゾ[ ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（０.４ｇ、１ミリモル）、炭酸水素ナ トリウム（０.５ｇ、６ミリモル）、２-ブロモピリミジン（０.３４ｇ、２ミリ モル）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物を、アルゴン下で１８時間加熱還
流した。ついで、該溶液をデカントして濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマ
トグラフィー（０.２−２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して精製し、標記化合物 （０.１７ｇ、３４％）を淡黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）４３２.３（Ｍ＋Ｈ
)+。
【０１７５】 ｄ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(３,４,５,６-テトラヒドロピリミド-２- イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０- 酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリミジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオ キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（０.１７g、０. ３８ミリモル）、活性炭上１０％パラジウム（０.０８５ｇ、０.０８ミリモル）
、ジオキサン中４Ｍ塩酸（０.１ｍｌ、０.４ミリモル）およびエタノール（５ｍ
ｌ）の混合物をＨ2（４８ｐｓｉ）下で６時間振盪し、ついでセライトを介して 濾過し、触媒を除去した。濾液を濃縮して黄色油の標記化合物（０.１９ｇ）を 得た：ＭＳ（ＥＳ）４３６.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７６】 ｅ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(３,４,５,６-テトラヒドロピリミド-２- イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０- 酢酸 (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(３,４,５,６-テトラヒドロピリミド-２-イ ルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢 酸エチル（０.１７g、０.３６ミリモル）、水酸化リチウム一水和物（０.０４２
g、１ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の溶液を室温で２０ 時間攪拌し、つづいて濃縮した。残りを水に溶かし、その溶液を３Ｎ ＨＣlでp Ｈ４にした。得られた溶液を冷凍庫中で一夜保持し、ついで上澄をデカントして
固体を得た。その固体を真空下で乾燥させて標記化合物（０.１４５ｇ、９１％ ）を黄褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）４０８.３（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ2 4 Ｈ29Ｎ3Ｏ3 １.３ＨＣlとして：計算値（％）Ｃ，６３.３７；Ｈ，６.７１；Ｎ
，９.２３；測定値（％）Ｃ，６３.６７；Ｈ，６.８４；Ｎ，９.４６。
【０１７７】 実施例９ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(イソキノリン-１-イルアミノ)-１-プロピルオ キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(１-オキソイソキノリン-１-イルアミノ)- １-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル ２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに１
-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]-イソキノリン-Ｎ-オキシドを用い、(Ｒ
)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１
０-酢酸エチルの代わりに(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベン ゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルを用いることを除き、実施例６（ａ ）の操作に従って、標記化合物を淡黄色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
４９７.２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７８】 ｂ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(イソキノリン-１-イルアミノ)-１-プロピ ルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わり
に(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(１-オキソイソキノリン-１-イルアミノ)-１ -プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルを用 いることを除き、実施例６（ｂ）の操作に従って、標記化合物を透明な油として
調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８１.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７９】 ｃ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(イソキノリン-１-イルアミノ)-１-プロピ ルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオ キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わりに(ア)-１ ０,１１-ジヒドロ-３-[３-(イソキノリン-１-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-
５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルを用いることを除き、実
施例６（ｃ）の操作に従って、標記化合物をアンバー色固体として調製した：Ｍ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５３.２(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ3 １.３ＴＦ Ａ ０.２５Ｈ2Ｏとして：計算値（％）Ｃ，６２.７１；Ｈ，４.９６；Ｎ，４.６
３；測定値（％）Ｃ，６２.４５；Ｈ，４.９２；Ｎ，４.４１。
【０１８０】 実施例１０ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(エチルチオ)ピリジン-２-イルアミノ]-１ -プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(エチルチオ)-１-オキソピリジン-２- イルアミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０- 酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロ-１-オキソピリジン-２-イルアミ ノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチ ル（３００ｍｇ、０.６１ミリモル）およびナトリウムチオエトキシド（１４５ ｍｇ、１.２２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を７０℃で３時間加温した 。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（２−６％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）で精製し、標記化合物（９０ｍｇ）を橙
色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０７.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８１】 ｂ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(エチルチオ)ピリジン-２-イルアミノ ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(エチルチオ)-１-オキソピリジン-２-イ ルアミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢 酸エチル（６０ｍｇ、０.１１９ミリモル）、鉄粉（７０ｍｇ）および氷酢酸（ ２ｍｌ）の混合物を１００℃で１.５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ2 Ｏおよび酢酸エチルで希釈し、そのpＨをＮa2ＣＯ3固体で７−８に調整した。層
を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥 （ＭgＳＯ4）させ、濃縮して標記化合物（６０ｍｇ）を黄色油として得た：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９１.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８２】 ｃ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(エチルチオ)ピリジン-２-イルアミノ ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオ キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わりに(ア)-１ ０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(エチルチオ)ピリジン-２-イルアミノ]-１-プロ ピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルを用いるこ
とを除き、実施例６（ｃ）の操作に従って、標記化合物を黄色物質として調製し
た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ ７.７７−７.７６（ｄ，１Ｈ
）、７.１７−７.１５（ｄ，１Ｈ）、７.１３−７.１２（ｄ，２Ｈ）、７.０８ −７.０７（ｍ，１Ｈ）、６.９６−６.９４(ｄ，１Ｈ）、６.８１−６.８０（ｓ
，１Ｈ）、６.６８−６.６７（ｄ，１Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、６.３５−６
.３３（ｄ，２Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、４.２０−４.１６（ｄ，１Ｈ）、３
.９９−３.９６（ｔ，２Ｈ）、３.８９−３.８５（ｄ，１Ｈ）、３.６５−３.６
３（ｍ，１Ｈ）、３.３６−３.３２（ｍ，２Ｈ）、３.２２−３.１５（ｍ，１Ｈ
）、２.９６−２.９０（ｍ，２Ｈ）、２.８５−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６２ −２.５６(ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.９０(ｍ，２Ｈ）、１.２６−１.２２（ｔ ，３Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６３.４（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８３】 実施例１１ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-メチル-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロ ピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-メチル-３-[３-[Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル )-Ｎ-(１-オキソピリジン-２-イル)アミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ
[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル ＮaＨ（鉱油中６０％分散液、０.１４ｇ、０.３７ミリモル）を、(ア)-１０,１ １-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-２-メチル-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン- １０-酢酸エチル（１００ｍｇ、０.３２ミリモル）の、アルゴン下でのＤＭＳＯ
（２ｍｌ）中溶液に加え、反応物を室温で０.５時間攪拌した。次に、２-[Ｎ-( ３-メタンスルホニルオキシ-１-プロピル)-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)アミ ノ]ピリジン-Ｎ-オキシド（１６０ｍｇ、０.４ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）
中溶液を滴下した。反応物をアルゴン下室温で１８時間攪拌し、ついで水（２０
ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。乾燥（ＭgＳＯ4）させ、濃縮し、
シリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して標記化合物
（８５ｍｇ、４２％）を無色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５６１.３（Ｍ
＋Ｈ)+。
【０１８４】 ｂ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-メチル-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エ チル ＴＦＡ（０.１６ｇ、１.４ミリモル）を、(ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-メチル -３-[３-[Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｎ-(１-オキソピリジン-２-イル)アミ
ノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチ ル（８０ｍｇ、０.１４ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃl2（３ｍｌ）中溶液に滴下した
。反応物を５時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮して標記化合
物（６０ｍｇ、４３％）を無色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６１.１（
Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８５】 ｃ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-メチル-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１- プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わり
に(ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-メチル-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イルアミ ノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチ ルを用いることを除き、実施例６（ｂ）の操作に従って、標記化合物を灰白色固
体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１７.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８６】 ｄ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-メチル-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１- プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオ キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わりに(ア)-１ ０,１１-ジヒドロ-２-メチル-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオ
キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルを用いる以外、実
施例６（ｃ）の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ７.７５（ｄ，１Ｈ）、７.６５（ｔ，１Ｈ）、７
.１５（ｍ，３Ｈ）、７.０５（ｍ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、６.７（ｄ，
１Ｈ）、６.６５（ｍ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝１５.
１Ｈz，１Ｈ）、４.０５（ｔ，２Ｈ）、３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ
＝１５.１Ｈz，１Ｈ）、３.５０（ｔ，２Ｈ）、３.２５（ｄｄ，１Ｈ）、２.８ ５（ｄｄ，１Ｈ）、２.６８（ｄｄ，１Ｈ）、２.６０（ｄｄ，１Ｈ）、２.１５ （ｔ，２Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１７.３（Ｍ＋Ｈ) + 。
【０１８７】 実施例１２ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-(ジメチルアミノ)メチル-７-フルオロ-３-[３-(ピ リジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプ テン-１０-酢酸の調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-(ジメチルアミノ)メチル-７-フルオロ-３-[３- (１-オキソピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ
]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテ
ン-１０-酢酸エチルの代わりに(ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-(ジメチルアミノ)メ チル-７-フルオロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０- 酢酸エチルを用いることを除き、実施例６（ａ）の操作に従って、標記化合物を
得、つづいてシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出；酢酸エチル：ヘキサン
（１：１）、つづいて酢酸エチル、次に２０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2、ついで３０
％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２２.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８８】 ｂ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-(ジメチルアミノ)メチル-７-フルオロ-３-[３- (ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘ
プテン-１０-酢酸エチル (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わり
に(ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-(ジメチルアミノ)メチル-７-フルオロ-３-[３-( １-オキソピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]
シクロヘプテン-１０-酢酸エチルを用いることを除き、実施例６（ｂ）の操作に
従って、標記化合物を得、つづいてシリカゲルクロマトグラフィー（１０％Ｍe ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０６.２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８９】 ｃ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-(ジメチルアミノ)メチル-７-フルオロ-３-[３- (ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘ
プテン-１０-酢酸 ケン化を、(Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１- プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わ
りに(ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-(ジメチルアミノ)メチル-７-フルオロ-３-[３- (ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘ
プテン-１０-酢酸エチルを用いることを除き、実施例６（ｃ）の操作に従って行
った。反応物を氷酢酸で酸性化し、粗生成物をＸＡＤ−２樹脂上のクロマトグラ
フィーを用いて脱塩し、標記化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
４７８.３（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ30Ｈ36ＦＮ3Ｏ5 １.２５Ｈ2Ｏとして：計 算値（％）Ｃ，６４.３２；Ｈ，６.９２；Ｎ，７.５０；測定値（％）Ｃ，６３.
８７；Ｈ，６.４７；Ｎ，７.９６。
【０１９０】 実施例１３ (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１-プロ
ピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチル-１-オキソピリジン-２-イル アミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 エチル ２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]-４-メチルピリジン-Ｎ-オキシド（
１.７２ｇ、９.４５ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１.４９ｍｌ 、９.４５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液を、(Ｓ)-１０,１１-ジヒ
ドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（ １.４ｇ、４.７２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２.６０ｇ、９.９
２ミリモル）の、アルゴン下、室温での無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に１０分
間にわたって滴下した。１９時間経過後、反応物をロータリーエバポレーターで
濃縮し、残渣をキシレンから再び濃縮し、残りのＤＭＦを除去した。シリカゲル
クロマトグラフィー（勾配溶出：３０％酢酸エチル／ヘキサン（０.５Ｌ）、つ いで酢酸エチル（１Ｌ）、つづいて５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付して標記化合 物（１.３１ｇ、６０％）を黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６１.３ （Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９１】 ｂ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１-
プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチル-１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エ チル（０.８６ｇ、１.８７ミリモル）、１０％Ｐd／Ｃ（０.８６ｇ、０.８１ミ リモル）、シクロヘキセン（１.８９ｍｌ、１８.７ミリモル）およびイソプロパ
ノール（２０ｍｌ）の混合物を、アルゴン下で１９時間加熱還流し、ついでセラ
イトを介する濾過で触媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：９：
１０ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2／酢酸エチル）に付し、透明な油の標記化合物（０.６
５ｇ、７８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４５.２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９２】 ｃ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１-
プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（２.０ ８ｇ、４.６９ミリモル）および１.０Ｎ ＮaＯＨ（７.０ｍｌ、７.０ミリモル）
の無水ＥtＯＨ（４５ｍｌ）中混合物を４５℃に設定した油浴中で加温した。１ ８時間経過後、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、そのpＨを１.０Ｎ
ＨＣlで７に調整した。固形沈殿物を集め、Ｈ2Ｏで洗浄した。一夜乾燥して無 色に近い固体の標記化合物（１.６１ｇ、８２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
４１７.４（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ3 １.０Ｈ2Ｏとして：計算値（
％）Ｃ，７１.８７；Ｈ，６.９６；Ｎ，６.４５；測定値（％）Ｃ，７１.６３；
Ｈ，６.９６；Ｎ，６.３０。
【０１９３】 実施例１４ (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(２-プロピルオキシ)ピリジン-２-イルア
ミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の 調製 ａ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(２-プロピルオキシ)-１-オキソピリ
ジン-２-イルアミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテ ン-１０-酢酸イソプロピル (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロ-１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エ チル（０.２ｇ、０.４ミリモル）およびナトリウムイソプロポキシド（０.０６ ７ｇ、０.８ミリモル）のイソプロパノール（５ｍｌ）中混合物を８０℃で３.５
時間加熱し、ついで追加量のナトリウムイソプロポキシド（０.０５ｇ、０.６ミ
リモル）を添加し、反応物を室温で一夜攪拌した。濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィー（勾配溶出：５％−１５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して標記化合物
（０.１０６ｇ、５２％）を明褐色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）５１９.３（Ｍ＋
Ｈ)+。
【０１９４】 ｂ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(２-プロピルオキシ)ピリジン-２-イ
ルアミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢 酸イソプロピル (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチル-１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エ チルの代わりに(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(２-プロピルオキシ)-１-
オキソピリジン-２-イルアミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シ クロヘプテン-１０-酢酸イソプロピルを用いることを除き、実施例１３（ｂ）の
操作に従って、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付
した後に黄色がかった油として標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）５０３.４（Ｍ ＋Ｈ)+。
【０１９５】 ｃ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(２-プロピルオキシ)ピリジン-２-イ
ルアミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢 酸 (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わり
に(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(２-プロピルオキシ)ピリジン-２-イル
アミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 イソプロピルを用いることを除き、実施例１３（ｃ）の操作に従って、標記化合
物を白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）４６１.３（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ28 Ｈ32Ｎ2Ｏ4 ０.９６ＨＣlとして：計算値（％）Ｃ，６７.８６；Ｈ，６.７０； Ｎ，５.６５；測定値（％）Ｃ，６８.２６；Ｈ，６.８６；Ｎ，５.２５。
【０１９６】 実施例１５ (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-クロロピリジン-２-イルアミノ)-１-プロ
ピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-クロロ-１-オキソピリジン-２-イル アミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 エチル (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロ-１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エ チル（０.４７ｇ、０.９６ミリモル）の塩化アセチル（７ｍｌ、９８ミリモル）
中溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を氷（５０ｇ）上に注ぎ、ＮaＨＣＯ3 飽和液を用いてpＨを８.０に調整する（注意：気体が激しく発生する）。混合物
をＣＨ2Ｃl2（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合した有機層をＨ2Ｏ（５０ｍｌ）お
よびブライン（５０ｍｌ）で連続して洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）させ、濃縮し
て標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）４８１.２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９７】 ｂ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-クロロピリジン-２-イルアミノ)-１-
プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-クロロ-１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エ チル（０.１３ｇ、０.２７ミリモル）およびＣＨ2Ｃl2中２.０Ｍ ＰＣl3（８ｍ ｌ、１６ミリモル）の混合物を２２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、氷
（２００ｇ）上に注ぎ、４０％ＮaＯＨを用いてそのpＨを１２に調整した。ＣＨ 2 Ｃl2（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭgＳＯ4）させ、濃縮してシリカゲ ルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して明黄色油として標記
化合物（９３ｍｇ、７４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）４６５.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９８】 ｃ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-クロロピリジン-２-イルアミノ)-１-
プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わり
に(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-クロロピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルを用いる
ことを除き、実施例１３（ｃ）の操作に従って、標記化合物を灰白色粉末として
得た：ＭＳ（ＥＳ）４３７.２（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ25Ｈ25Ｎ2Ｏ3 １.０Ｈ Ｃlとして：計算値（％）Ｃ，６３.４３；Ｈ，５.５４；Ｎ，５.９２；測定値（
％）Ｃ，６３.１１；Ｈ，５.８２；Ｎ，５.６２。
【０１９９】 実施例１６ (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(ジメチルアミノ)ピリジン-２-イルアミ ノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調 製 ａ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-クロロ-１-オキソピリジン-２-イル アミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロ-１-オキソピリジン-２-イルアミ ノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチ ル（０.４７ｇ、０.９６ミリモル）の塩化アセチル（７ｍｌ、９８ミリモル）中
溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を氷（５０ｇ）上に注ぎ、そのpＨをＮa
ＨＣＯ3飽和溶液を用いて８.０に調整した（注意：気体が激しく発生する）。混
合物をＣＨ2Ｃl2（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合した有機層をＨ2Ｏ（５０ｍｌ
）およびブライン（５０ｍｌ）で連続して洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）させ、濃
縮して標記化合物の粗製物を得、それをさらに精製することなく次の工程に用い
た。ＭＳ（ＥＳ）４８１.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２００】 ｂ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(ジメチルアミノ)-１-オキソピリジ ン-２-イルアミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-
１０-酢酸エチル (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-クロロ-１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸（ ０.９６ミリモル）およびＭeＯＨ中２.０Ｍジメチルアミン（３ｍｌ、６ミリモ ル）の混合物を１６時間還流した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（７
％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して標記化合物（０.０４９ｇ、１０ ％）を明褐色
粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）４９０.３（Ｍ＋Ｈ)+。未反応の(Ｓ)-１０,１１-
ジヒドロ-３-[３-(４-クロロ-１-オキソピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピル オキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルもクロマトグラ
フィー精製操作より回収した。
【０２０１】 ｃ）エチル(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(ジメチルアミノ)ピリジン-２
-イルアミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-
酢酸 (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチル-１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エ チルの代わりに(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(ジメチルアミノ)-１-オ キソピリジン-２-イルアミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シク ロヘプテン-１０-酢酸エチルを用いることを除き、実施例１３（ｂ）の操作に従
って、シリカゲルクロマトグラフィー（８％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付した後に
白色粉末として標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）４７４.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０２】 ｄ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(ジメチルアミノ)ピリジン-２-イル アミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わり
に(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(ジメチルアミノ)ピリジン-２-イルア ミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エ チルを用いる以外、実施例１３（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色粉末と
して得た：ＭＳ（ＥＳ）４４６.２（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ3 ０. ５Ｈ2Ｏ １.０ＨＣlとして：計算値（％）Ｃ，６６.０４；Ｈ，６.７７；Ｎ，８
.５６；測定値（％）Ｃ，６５.９６；Ｈ，６.６０；Ｎ，８.２６。
【０２０３】 実施例１７ (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシ-１-オキソピリジン-２-イ ルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢 酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロ-１-オキソピリジン-２-イルアミ ノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチ ルの代わりに(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロ-１-オキソピリジン-
２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１ ０-酢酸エチル（４９６.９ｍｇ，１.０１ミリモル）を用い、置換反応にて０.５
３Ｍ ＮaＯＥt（４.０ｍｌ、２.１２ミリモル）および無水エタノール（１０ｍ ｌ）を用いることを除き、実施例２（ｂ）の操作に従って、標記化合物（４５６
.２ｍｇ、９２％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９１（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０４】 ｂ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシピリジン-２-イルアミノ)- １-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシ-１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エ チルの代わりに(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシ-１-オキソピリ ジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテ ン-１０-酢酸エチル（４５６.２ｍｇ、０.９３ミリモル）を用いることを除き、
実施例２（ｂ）の操作に従って、標記化合物（４７５.２ｍｇ、定量）を調製し た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７５（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０５】 ｃ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシピリジン-２-イルアミノ)- １-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 １.０ Ｎ ＮaＯＨ（２.０ｍｌ、２.０ミリモル）を(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-
３-[３-(４-エトキシピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベ ンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（４７５.２ｍｇ、１.０ミリモル ）の無水エタノール（１０ｍｌ）中溶液に添加し、その溶液を油浴中５０℃に加
温した。２０時間後、反応物を濃縮し、水性残渣を氷浴中で０℃に冷却した。１
.０Ｎ水性ＨＣl（２.０ｍｌ、２.０ミリモル）を攪拌しながらゆっくりと添加し
た。不透明な固形残渣が沈殿し、それを焼結ガラス漏斗で集めた。真空デシゲー
ター中で一夜乾燥させて標記化合物（４５２.６ｍｇ、８３％）を得た：ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ ４４７（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ4 ０.２０Ｈ2Ｏ １.
７５ＨＣlとして：計算値（％）Ｃ、６３.１０；Ｈ，６.３０；Ｎ，５.４５；測
定値（％）Ｃ，６３.１０；Ｈ，５.９８；Ｎ，５.３８。
【０２０６】 実施例１８ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プ ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イル アミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 エチル (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテ
ン-１０-酢酸エチルの代わりに(ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-ヒドロ キシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルを用いることを除 き、実施例６（ａ）の操作に従って、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出
：酢酸エチル／ヘキサン（１：１）、ついで酢酸エチル、つづいて４％ＭeＯＨ ／ＣＨ2Ｃl2)に付した後に無色油として標記化合物を得た： ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ ４６５.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０７】 ｂ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)- １-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わり
に(ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸を 用いることを除き、実施例６（ｂ）の操作に従って、標記化合物を得た：ＭＳ（
ＥＳ）ｍ／ｅ ４４９.２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０８】 ｃ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)- １-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオ キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わりに(ア)-１ ０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピル
オキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルを用いることを
除き、実施例６（ｃ）の操作に従って、標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
４２１.１（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ25Ｈ25ＦＮ2Ｏ3 ０.５Ｈ2Ｏとして：計算 値（％）Ｃ，６９.９９；Ｈ，６.１０；Ｎ，６.５２；測定値（％）Ｃ，６９.８
６；Ｈ，５.９０；Ｎ，６.３５。
【０２０９】 実施例１９ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-６-メチル-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロ ピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-６-メチル-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エ チル (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテ
ン-１０-酢酸エチルの代わりに(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-６-メチ ル-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルを用いることを除き 、実施例６（ａ）の操作に従って、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：
酢酸エチル／ヘキサン（１：１）、ついで酢酸エチル、つづいて４％ＭeＯＨ／ ＣＨ2Ｃl2）に付した後に無色油の標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６
１.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１０】 ｂ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-６-メチル-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１- プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わり
に(ア)-１０,１１-ジヒドロ-６-メチル-３-[３-(１-オキソピリジン-２-イルアミ ノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチ ルを用いることを除き、実施例６（ｂ）の操作に従って、標記化合物を得、つづ
いてシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付した：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４５.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１１】 ｃ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-６-メチル-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１- プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオ キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチルの代わりに(ア)-１ ０,１１-ジヒドロ-６-メチル-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオ
キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸を用いることを除き、実
施例６（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｅ ４１７.３（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ3 １.２５Ｈ2Ｏとして ：計算値（％）Ｃ，７１.１３；Ｈ，７.０２；Ｎ，６.３８；測定値（％）Ｃ， ７１.３３；Ｈ，６.６７；Ｎ，６.０１。
【０２１２】 実施例２０ (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-アミノピリジン-２-イルアミノ)-１-プロ
ピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロ-１-オキソピリジン-２-イル アミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 エチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.７ｍｌ、８ミリモル）のＴＨＦ（１０ ｍｌ）の溶液を、(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ, ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（４２６.５ｍｇ、１.５ミリモル）、２-[(
３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシド（１.７ｇ
、８ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２.５ｇ、８ミリモル）の、ア ルゴン下、０℃での無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に滴下した。その黄色溶液を
０℃で１０分間維持し、ついで室温にまで加温した。２３時間後、反応物を濃縮
した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：３０％−１００％酢酸エチル
／ヘキサン）に付し、橙色泡沫体の標記化合物（２.７ｇ、８１％）を得た：Ｍ Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９１.８（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１３】 ｂ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-アミノピリジン-２-イルアミノ)-１-
プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-ニトロ-１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エ チル（２.７ｇ、６ミリモル）、シクロヘキセン（６ｍｌ、６０ミリモル）、１ ０％Ｐd／Ｃ（１.２ｇ、１.１０ミリモル）およびイソプロパノール（３０ｍｌ ）の混合物をアルゴン下で２０.５時間加熱還流し、ついでセライトョを介して熱
濾過した。濾過パッドを熱酢酸エチルで洗浄し、合した濾液を濃縮した。残渣を
シリカゲル上のクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付して標記化 合物（２.４ｇ、９８％）を無色泡沫体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４５
.９（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１４】 ｃ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-アミノピリジン-２-イルアミノ)-１-
プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-アミノピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル（２.４ ｇ、５ミリモル）、ＬiＯＨ Ｈ2Ｏ（０.３ｇ、７ミリモル）、ＴＨＦ（３０ｍｌ
）およびＨ2Ｏ（１０ｍｌ）の混合物を室温で４８時間攪拌し、ついで濃縮した 。残りをＨ2Ｏで希釈し、Ｅt2Ｏで抽出した。Ｅt2Ｏ層は捨てた。水層を真空下 で緩やかに加温しながら攪拌し、残りの有機溶媒を除去し、つづいて濾過に付し
た。得られた水溶液のpＨをゆっくりと注意して１.０Ｎ ＨＣlを用いて５.５− ６.０に調整する一方で、その水溶液を室温で攪拌した。混合物を０.５時間攪拌
し、ついで吸引濾過で固体を集め、多量の水で洗浄した。高真空下、６０℃で乾
燥させて標記化合物（１.０ｇ、４２％）をガラス状固体として得た：ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍ／ｅ ４１７.７（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ3 １.４ＨＣl（４ ６８.５５４）として：計算値（％）Ｃ，６４.０８；Ｈ，６.１１；Ｎ，８.９７
；測定値（％）Ｃ，６４.１６；Ｈ，６.２０；Ｎ，８.７１。
【０２１５】 実施例２１ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１-プロ ピルオキシ]ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸の調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチル-１-オキソピリジン-２-イルア ミノ)-１-プロピルオキシ]ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢 酸エチル（２５７ｍｇ、０.８６ミリモル）、２-[(３-ブロモ-１-プロピル)アミ
ノ]-４-メチルピリジン-Ｎ-オキシド臭化水素酸塩（３０８ｍｇ、０.９４ミリモ
ル）、ＮaＯＨペレット（１１０ｍｇ、２.７５ミリモル）およびＣＨ3ＣＮ（４ ｍｌ）の混合物をアルゴン下室温で一夜攪拌した。その混合物を濾過し、固体を
ＣＨ3ＣＮで洗浄した。濾液を濃縮し、残りをシリカゲル上のフラッシュクロマ トグラフィー（１−２.５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、標記化合物（１９ ０ｍｇ、４８％）を白色泡沫体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６２.６（Ｍ
＋Ｈ)+。
【０２１６】 ｂ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１- プロピルオキシ]ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸エチル (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチル-１-オキソピリジン-２-イルアミ ノ)-１-プロピルオキシ]ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸エチル（１８３ ｍｇ、０.４ミリモル）、１０％Ｐd／Ｃ（８５ｍｇ、０.０８ミリモル）、シク ロヘキセン（８１０ｍｇ、８ミリモル）およびイソプロパノール（４ｍｌ）の混
合物を一夜加熱還流した。セライトを介して濾過し、触媒を除去し、濾過ケーキ
をエーテルで洗浄した。濾液を濃縮して無色油の標記化合物（１２２ｍｇ、６８
％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４６.９（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１７】 ｃ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１- プロピルオキシ]ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸 (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１-プ ロピルオキシ]ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸エチル（１１９ｍｇ、０. ２７ミリモル）および０.９９１Ｎ ＮaＯＨ（０.５４５ｍｌ、０.５４ミリモル ）の無水ＥtＯＨ（２ｍｌ）中混合物を、４５℃に設定した油浴中で加温した。 ２０時間後、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残りをＨ2Ｏ（１.５
ｍｌ）に溶かした。溶液を濾過して不溶物質を取り除き、１.０Ｎ ＨＣl（０.５
４ｍｌ、０.５４ミリモル）を滴下することで濾液を注意して中和した。沈殿物 を集め、高真空下で乾燥させて標記化合物（６８ｍｇ、５８％）を白色固体とし
て得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１８.９（Ｍ＋Ｈ)+。元素分析：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ4 ０.４５ＨＣlとして：計算値（％）Ｃ，６９.０５；Ｈ，６.１３；Ｎ，６.４４
；測定値（％）Ｃ，６９.２５；Ｈ，６.２７；Ｎ，６.１６。
【０２１８】 実施例２２ (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エ トキシ]ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸の調製 ａ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[６-[Ｎ-tert-ブトキシカルボニル)-Ｎ-メ チルアミノ]ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-
酢酸エチル ６-[Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｎ-メチルアミノ]-２-ピリジルエタノー ル（３９７ｍｇ、１.５８ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ ０.３１ｍｌ、１.５８ミリモル）の無水ＣＨ2Ｃl2（８ｍｌ）中溶液を、(ア)-１ ０,１１-ジヒドロ-３-ヒドロキシジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸エチル （１８６ｍｇ、０.６３ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４１３ｍｇ 、１.５８ミリモル）の、アルゴン下、室温での無水ＣＨ2Ｃl2（３.２ｍｌ）中 溶液に１０分間にわたって滴下した。２２時間後、反応物をロータリーエバポレ
ーターで濾過し、残りをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２−１
３％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、透明な油の標記化合物（１４６ｍｇ、４４
％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３３.０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１９】 ｂ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１ -エトキシ]ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸エチル ジオキサン中４Ｎ ＨＣl（１.３ｍｌ、５.２ミリモル）を、(ア)-１０,１１-ジ ヒドロ-３-[２-[６-[Ｎ-tert-ブトキシカルボニル)-Ｎ-メチルアミノ]ピリジン-
２-イル]-１-エトキシ]ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸エチル（１４０ｍ
ｇ、０.２６ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（１.３ｍｌ）中溶液に滴下した。１２時間 後、混合物を濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートし、白色固体の標記化合
物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３２.９（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２２０】 ｃ）(ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１ -エトキシ]ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸 (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１- エトキシ]ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸エチル（０.２６ミリモル）お よび０.９９１Ｎ ＮaＯＨ（０.５２５ｍｌ、０.５２ミリモル）の無水ＥtＯＨ（
２ｍｌ）中混合物を５０℃に設定した油浴中で加温した。２０時間後、反応物を
ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をＨ2Ｏ（１.５ｍｌ）に溶かした。溶
液を濾過して不溶物を除去し、１.０Ｎ ＨＣlを滴下することで濾液を注意して 中和した。沈殿物を集め、高真空下で乾燥させて灰白色固体の標記化合物（７２
ｍｇ、２工程全体で３０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０５.０（Ｍ＋Ｈ)+ 。元素分析：Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ4 １.２５ＨＣl ０.２５Ｈ2Ｏとして：計算値（％）
Ｃ，６３.４２；Ｈ，５.７１；Ｎ，６.１６；測定値（％）Ｃ，６３.３５；Ｈ，
５.９；Ｎ，６.１６。
【０２２１】 実施例２３ (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(２-アミノピリジン-４-イル)-１-プロピルオ
キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸の調製 ａ）３-(２-アミノピリジン-４-イル)プロパン-１-オール ３-(２-アミノピリジン-４-イル)プロパン塩酸塩（０.７３ｇ、３.６０ミリモ
ル、ＷＯ９４／１４７７６の記載に従って調製した物）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中
懸濁液を、０℃での水素化アルミニウムリチウム（１２ｍｌ、１２ミリモル、Ｔ
ＨＦ中１Ｍ）に４５分間にわたって添加した。氷浴を取り外し、反応物を室温で
４.５時間攪拌させた。反応物を０℃に冷却し、トルエン（２２ｍｌ）で希釈し 、Ｈ2Ｏ（０.８６ｍｌ）およびＮaＦ（１.５４ｇ）を連続的に加えることでクエ
ンチした。得られた懸濁液を０℃で４５分間攪拌した。反応混合物を濾過し、さ
らにＣＨＣl3中１０％ＭeＯＨで洗浄した。合した濾液を減圧下で濃縮した。フ ラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、シリカゲル）に付し 、０.２５ｇの所望の物質を透明な油として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １５２
.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２２】 ｂ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(２-アミノピリジン-４-イル)-１-プロピ
ルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-１０-酢酸エチル 実施例１（ａ）（０.２３ｇ、１.５１ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジイ
ソプロピル（０.２９ｍｌ、１.５０ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（７.５ｍｌ）中溶液
、トリフェニルホスフィン（０.３９ｇ、１.５０ミリモル）および２-[(１０Ｓ)
-３-ヒドロキシ-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１ ０-イル]酢酸エチル（０.３０ｇ、１.００ミリモル）の、０℃でのＣＨ2Ｃl2（ ５ｍｌ）中溶液に滴下した。氷浴を取り外し、反応物を室温に加温した。１８時
間後、減圧下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エ
チル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル、シリカゲル）に付し、所望の生成物を含
有する物質（０.３２ｇ）を得た。別のフラッシュクロマトグラフィー（７５％ 〜９０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）による精製により所望の物質（０
.２３ｇ）を得た：ＭＳ(ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３０.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２３】 ｃ）(Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(２-アミノピリジン-４-イル)-１-プロピ
ルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 実施例１（ｂ）（０.２２ｇ、０.５０ミリモル）の化合物を１Ｎ ＮaＯＨ（０
.７７ｍｌ、０.７７ミリモル）、ＥtＯＨ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）に 溶かした。反応物を５０℃で１８時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去した。残
りをＨ2Ｏ（４ｍｌ）に溶かして濾過した。濾液をＨ2Ｏ中３０％ＴＦＡを用いて
酸性化し、得られた沈殿物を集めた。分取性ＨＰＬＣ（Ｈamilton ＰＲＰ-１ョ、
３％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して吸湿性固体の所望の物質（１ ０ｍｇ）を得た：ＭＳ(ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０２.６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２４】 実施例２４ 非経口用投与単位組成物 滅菌乾燥粉末としての実施例１の化合物（２０ｍｇ）を含有する製剤を以下の
ようにして調製する：２０ｍｇの化合物を１５ｍＬの蒸留水に溶かす。溶液を滅
菌条件下で２５ｍＬの複数回用量のアンプル中に濾過し、凍結乾燥する。その粉
末は静脈内または筋肉内注射用に水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）（２０ｍＬ
）を添加して復元する。その用量は注射量で決定される。その後、この投与単位
の計量した容量を注射用の別のＤ５Ｗ容量に添加することで希釈を行ってもよく
、あるいは計量した投与量を薬物を分配するための別の装置、例えば静脈内点滴
または他の注射−注入系に加えてもよい。
【０２２５】 実施例２５ 経口用投与単位組成物 経口投与用カプセルを、実施例１の化合物（５０ｍｇ）をラクトース（７５ｍ
ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と混合し、粉砕することで調製
する。得られた粉末をスクリーニングに付し、硬質ゼラチンカプセルに充填する
。
【０２２６】 実施例２６ 経口用投与単位組成物 経口投与用錠剤を、シュークロース（２０ｍｇ）、硫酸カルシウム二水和物（
１５０ｍｇ）および実施例１の化合物（５０ｍｇ）と１０％ゼラチン溶液を混合
し、造粒することで調製する。その湿った顆粒をスクリーニングに付し、乾燥さ
せ、澱粉（１０ｍｇ）、タルク（５ｍｇ）およびステアリン酸（３ｍｇ）と混合
し、打錠する。
【０２２７】 当該記載は本発明の製法および使用法を十分に開示する。しかしながら、本発
明は、上記した特定の具体例に限定されるものではなく、上記した請求の範囲内
にあるそのすべての修飾を包含するものである。本明細書中に引用した雑誌、特
許および他の刊行物に至る種々の引用文献は当該分野の現状を構成するものであ
り、出典明示により本明細書の一部とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/472 Ａ６１Ｋ 31/472 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 19/10 19/10 29/00 29/00 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 217/12 217/12 239/02 239/02 277/38 277/38 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ (72)発明者 ウィリアム・エイチ・ミラー アメリカ合衆国19473ペンシルベニア州シ ュウェンクスビル、フェル・レイン333番 (72)発明者 ディルク・ヘールディング アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州マ ルバーン、ミル・クリーク・レイン１番 (72)発明者 ジェイムズ・マーティン・サマネン アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フ ェニックスビル、ジャグ・ハロー・ロード 145番 Ｆターム(参考） 4C033 AD03 AD13 4C034 AL03 4C055 AA01 BA06 BA15 BA52 BB04 CA01 DA01 FA11 FA32 4C063 AA01 BB08 CC80 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC17 BC30 BC82 GA02 GA08 MA02 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZA97 ZB11 ZB26 ZC75 【要約の続き】 ＧはＮＲ"、ＳまたはＯであり；Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキ ル、ＯＣ1-6アルキル、ＳＣ1-6アルキル、ＮＲ"Ｒ"また はハロゲンであり；Ｒ"は、各々、独立して、Ｈまたは Ｃ1-6アルキルであり；ｓは０、１または２を意味す る］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が 開示されている。

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： ＡはＣＨ2またはＯであり； Ｒ1はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＣＨ2ＮＲ"Ｒ"であり； ＸはＯまたはＣＨ2であり； Ｙは 【化２】 ＧはＮＲ"、ＳまたはＯであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、ＳＣ1-6アルキル、ＮＲ"Ｒ"また
    はハロゲンであり； Ｒ"は、各々、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり； ｓは０、１または２を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｙが 【化３】 であり、ここにＲ'がＨ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＳＣ1-4アルキル、
    ＮＲ"Ｒ"またはＣlであり、Ｒ"が、各々、独立してＨまたはＣ1-4アルキルであ る請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙが 【化４】 であり、ここにＲ"が、各々、ＨまたはＣ1-4アルキルである請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｙが 【化５】 であり、ここにＲ"が、各々、独立してＨまたはＣ1-4アルキルであって、ｓが１
    である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｙが 【化６】 であり、ここにＧがＳであって、Ｒ"が、各々、独立してＨまたはＣ1-4アルキル
    である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙが 【化７】 であり、ここにＲ"がＨまたはＣ1-4アルキルである請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-(６-アミノピリジン-２-イル)-１-エトキシ] -５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[４-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-ブチル]-５Ｈ -ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシピリジン-２-イルアミノ)-１- プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオ キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (Ｒ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオ キシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(３,４,５,６-テトラヒドロピリミジン-２- イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０- 酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[２-(エチルアミノ)チアゾール-４-イル]-１ -エトキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(イソキノリン-１-イルアミノ)-１-プロピル オキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-７-フルオロ-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１- プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
    ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-エトキシピリジン-２-イルアミノ)-１-
    プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-６-メチル-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プ ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-(ジメチルアミノ)メチル-７-フルオロ-３-[３-( ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘ プテン-１０-酢酸； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(２-プロピルオキシ)ピリジン-２-イル
    アミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸 ； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-
    エトキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(ジメチルアミノ)ピリジン-２-イルア ミノ]-１-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-[４-(エチルチオ)ピリジン-２-イルアミノ]- １-プロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-クロロピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
    ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-２-メチル-３-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プ ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-アミノピリジン-２-イルアミノ)-１-プ
    ロピルオキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(４-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１-プ ロピルオキシ]-ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸； (ア)-１０,１１-ジヒドロ-３-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１- エトキシ]-ジベンゾ[ｂ,ｆ]オキセピン-１０-酢酸；または (Ｓ)-１０,１１-ジヒドロ-３-[３-(２-アミノピリジン-４-イル)-１-プロピル
    オキシ]-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-酢酸； あるいはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなる
    医薬組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物と、抗腫瘍剤と、医薬上許容される担
    体とからなる医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 抗腫瘍剤がトポテカンである請求項９記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 抗腫瘍剤がシスプラチンである請求項９記載の医薬組成物
    。
  12. 【請求項１２】 αｖβ３受容体の拮抗作用が必要とされる病態の治療法で
    あって、その治療を必要とする対象に請求項１記載の化合物を投与してなる方法
    。
  13. 【請求項１３】 αｖβ５受容体の拮抗作用が必要とされる病態の治療法で
    あって、その治療を必要とする対象に請求項１記載の化合物を投与してなる方法
    。
  14. 【請求項１４】 骨粗鬆症の治療を必要とする対象に請求項１記載の化合物
    を投与してなるその治療法。
  15. 【請求項１５】 血管形成の阻害を必要とする対象に請求項１記載の化合物
    を投与してなるその阻害方法。
  16. 【請求項１６】 腫瘍増殖または転移の阻害を必要とする対象に請求項１記
    載の化合物を投与してなるその阻害方法。
  17. 【請求項１７】 アテローム性動脈硬化症または再狭窄の治療を必要とする
    対象に請求項１記載の化合物を投与してなるその治療方法。
  18. 【請求項１８】 炎症の治療を必要とする対象に請求項１記載の化合物を投
    与してなるその治療方法。
  19. 【請求項１９】 腫瘍増殖を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合
    物を抗腫瘍剤と段階的に投与または物理的に組み合わせて投与してなる方法。
  20. 【請求項２０】 抗腫瘍剤がトポテカンである請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 抗腫瘍剤がシスプラチンである請求項１９記載の方法。
  22. 【請求項２２】 式（II）： 【化８】 ［式中： ＡはＣＨ2またはＯであり； Ｒ1はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＣＨ2ＮＲ"Ｒ"であり； ＸはＯまたはＣＨ2であり； Ｙは 【化９】 ＧはＮＲ"、ＳまたはＯであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、ＳＣ1-6アルキル、ＮＲ"Ｒ"また
    はハロゲンであり； Ｒ"は、各々、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり； ｓは０、１または２を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  23. 【請求項２３】 式（III）： 【化１０】 ［式中： ＡはＣＨ2またはＯであり； Ｒ1はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＣＨ2ＮＲ"Ｒ"であり； ＸはＯまたはＣＨ2であり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、ＳＣ1-6アルキル、ＮＲ"Ｒ"また
    はハロゲンであって； Ｒ"は、各々、独立してＨまたはＣ1-6アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  24. 【請求項２４】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（
    IV）： 【化１１】 で示される化合物を、式（Ｖ）： Ｙ-(ＣＨ2)2 - 3-Ｌ1 （Ｖ） で示される化合物と反応させ、 ここにＲ1、Ｒ2、ＹおよびＡは式（Ｉ）の記載と同じであっていずれの官能基
    も保護されており、Ｌ１はＯＨまたはハロゲンを意味し、 その後、いずれの保護基も除去し、医薬上許容される塩を形成させてもよいこ
    とからなる製法。
  25. 【請求項２５】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（
    IV）： 【化１２】 で示される化合物を、式（VI）： 【化１３】 で示される化合物と反応させ、 ここにＲ1、Ｒ2、Ｒ'、Ｒ"およびＡは式（Ｉ）の記載と同じであっていずれの
    官能基も保護されており、 その後、いずれの保護基も除去し、医薬上許容される塩を形成させてもよいこ
    とからなる製法。
  26. 【請求項２６】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（
    IV）： 【化１４】 で示される化合物を、式（VII）： 【化１５】 で示される化合物と反応させ、 ここにＲ1、Ｒ2、Ｒ"およびＡは式（Ｉ）の記載と同じであっていずれの官能 基も保護されており、 その後、いずれの保護基も除去し、医薬上許容される塩を形成させてもよいこ
    とからなる製法。
  27. 【請求項２７】 医薬として用いるための請求項１ないし７のいずれか１つ
    に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 αｖβ３受容体の拮抗作用が必要とされる病態を治療する
    ための医薬の製造における請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  29. 【請求項２９】 αｖβ５受容体の拮抗作用が必要とされる病態を治療する
    ための医薬の製造における請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  30. 【請求項３０】 骨粗鬆症の治療用の医薬の製造における請求項１に記載の
    式（Ｉ）の化合物の使用。
  31. 【請求項３１】 血管形成を阻害するための医薬の製造における請求項１に
    記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  32. 【請求項３２】 腫瘍増殖または腫瘍転移を阻害するための医薬の製造にお
    ける請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  33. 【請求項３３】 アテローム性動脈硬化症または再狭窄の治療用の医薬の製
    造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  34. 【請求項３４】 炎症の治療用の医薬の製造における請求項１に記載の式（
    Ｉ）の化合物の使用。
  35. 【請求項３５】 物理的に組み合わせてあるいは段階的に投与するための腫
    瘍増殖を阻害するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
    物および抗腫瘍剤の使用。
  36. 【請求項３６】 抗腫瘍剤がトポテカンである請求項３５記載の使用。
  37. 【請求項３７】 抗腫瘍剤がシスプラチンである請求項３５記載の使用。
  38. 【請求項３８】 物理的に組み合わせてあるいは段階的に投与するための骨
    粗鬆症を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
    物および骨吸収の阻害剤の使用。
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