JP2001517622A - 殺寄生生物製剤 - Google Patents

殺寄生生物製剤

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JP2001517622A JP2000512535A JP2000512535A JP2001517622A JP 2001517622 A JP2001517622 A JP 2001517622A JP 2000512535 A JP2000512535 A JP 2000512535A JP 2000512535 A JP2000512535 A JP 2000512535A JP 2001517622 A JP2001517622 A JP 2001517622A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、低水溶性を有する少なくとも１種類の殺寄生生物化合物；および増量剤を含めた錠剤成形用賦形剤を含む固形植込錠を提供する。本発明による植込錠は、投与者に好都合であり、寄生生物に対する長期間の防護を与える。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、低水溶性を有する殺寄生生物化合物を含有する固形植込錠に関し、
これは、ウシ、ブタおよびヒツジなどの家畜への投与に特に有用である。
【０００２】 アベルメクチン類およびミルベマイシン類を含めた多数の強力な大環状殺寄生
生物化合物が知られている。英国特許第Ｎ0１，５７３，９５５号は、殺寄生生 物薬として示される一群のアベルメクチン化合物（アベルメクチンＢ１ａおよび
Ｂ１ｂを含めた）を開示している。
【０００３】 ２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１（イベルメクチン，ＥＰ１６８９に
開示されている）は、注射用製剤（ＩＶＯＭＥＣTMとして販売されている）で商
業的に入手可能である。イベルメクチンは、少なくとも８０％の２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ１ａ（２５−ｓｅｃ−ブチル基を有する）および２０％
以下の２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂ（２５−イソプロピル基を有
する）の混合物である。
【０００４】 ２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１（ドラメクチン，ＥＰ２１４７３１
に開示されている）は、次の構造
【０００５】
【化１】
【０００６】 を有し、ウシの体内および体外の寄生生物外寄生の治療および予防のための注射
用油状製剤（ＤＥＣＴＯＭＡＸTMとして販売されている）で商業的に入手可能で
ある。その油状製剤は、欧州特許第Ｎ0３９３８９０号に記載されている。
【０００７】 ミルベマイシン類は、１３位に置換されていないことを除き、アベルメクチン
類と構造が似ている。
【０００８】 ＤＥＣＴＯＭＡＸTMのような製剤は成功しているが、投与者に好都合であり、
しかも寄生生物に対する長期間の防護を与える製剤が更に要求されている。
【０００９】 欧州特許出願第２４０２７４号は、成長促進剤としてのアベルメクチン類の使
用を開示している。欧州特許出願第３１１１９５号は、動物を放牧する場合のウ
シノケグサ中毒の予防におけるアベルメクチン類の使用を開示している。どちら
の明細書でも、皮下植込みを請求の範囲に記載しているが、このような植込錠を
製造する方法については教示されていない。
【００１０】 欧州特許出願第４７３２２３号は、駆虫薬のような活性物質が成分ポリマーの
主鎖中に共有結合によって包含されている複雑な生体分解性植込錠を開示してい
る。
【００１１】 欧州特許出願第５３７９９８号は、ポリマー性マトリックス、ビヒクル（その
ポリマー性マトリックスのための可塑化溶媒である）および薬物から構成される
薬物デリバリーデバイスを開示している。その薬物は、アベルメクチンまたはミ
ルベマイシンであってよく、そのデバイスは、ペット用のノミまたはダニ取り首
輪のような薬物の局所供給を意図している。
【００１２】 したがって、本発明により、低水溶性を有する少なくとも１種類の殺寄生生物
化合物；および増量剤を含めた錠剤成形用賦形剤を含む固形植込錠を提供する。
【００１３】 本発明の植込錠の重要な特徴は、それらの簡易性である。したがって、好まし
くは、植込錠の９５重量％を越える、より好ましくは、９９重量％を越える部分
が殺寄生生物化合物および錠剤成形用賦形剤から構成される。
【００１４】 本発明による植込錠は、筋肉内に植込まれてよい。しかしながら、好ましくは
、それらは皮下に（すなわち、皮膚直下の脂肪組織中に）植込まれる。
【００１５】 適当な殺寄生生物化合物は、１００μｇ／ｍｌ未満の水性溶解度を有するもの
、例えば、アベルメクチンまたはミルベマイシンである。ドラメクチンが特に興
味深い（ｐＨ７で０．６μｇ／ｍｌの水性溶解度を有する）。イベルメクチンも
興味深い。
【００１６】 好ましくは、増量剤はラクトースである。他の適当な増量剤には、他の糖類、
微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬTMとして商業的に入手可能である）およびリ
ン酸二カルシウムが含まれる。
【００１７】 存在しうる他の錠剤成形用賦形剤にはステアリン酸マグネシウムが含まれ、こ
れは、錠剤成形を容易にする滑沢剤として作用する。典型的に、ステアリン酸マ
グネシウムは、植込錠の約３重量％を構成するであろう。その製剤中には、造粒
および打錠性を助ける結合剤も含まれてよい。結合剤の例には、デンプン、ゼラ
チンおよびポリビニルピロリドンが含まれる。典型的には、その結合剤は、存在
する場合、植込錠の２〜１０重量％を構成するであろう。
【００１８】 本発明の植込錠が含有していてもよい更に別の錠剤成形用賦形剤は、錠剤崩壊
剤である。適当な錠剤崩壊剤にはグリコール酸ナトリウムデンプンが含まれ、こ
れは、ＥＸＰＬＯＴＡＢTMとして商業的に入手可能である。挙げることができる
他の崩壊剤は、リン酸二カルシウムおよび架橋デンプンである。典型的に、崩壊
剤は、存在する場合、植込錠の約５重量％を構成するであろう。
【００１９】 好ましくは、その（または複数の）殺寄生生物化合物は、植込錠の１０〜６０
重量％、より好ましくは、植込錠の２０〜４５重量％、例えば、４０重量％を構
成する。
【００２０】 好ましくは、本発明の植込錠は、酸化防止剤または還元剤を含有する。このよ
うな添加剤は、殺寄生生物化合物の分解を減少させまたは排除し、それによって
植込錠の有効期間を延長するということが判っている。このような添加剤は、植
込錠をγ線またはβ線照射などの照射によって滅菌する場合、その殺寄生生物化
合物を安定化させるのに特に有用であるということが判っている。
【００２１】 特に興味深い酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ；２−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノールおよび３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メ
トキシフェノールの混合物）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ；２，
６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）である。他の酸化防止剤お
よび還元剤には、α−トコフェロール、没食子酸アルキル誘導体、ノルジヒドロ
グアイアレチン酸、アスコルビン酸、メタ重硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリ
ウムが含まれる。典型的には、酸化防止剤は、存在する場合、植込錠の０．０１
〜０．５重量％、より好ましくは、０．１〜０．２重量％を構成するであろう。
【００２２】 上述のように、本発明の植込錠は、典型的には、１５〜２５ｋＧｙ（キログレ
ー）の範囲の線量で照射して滅菌することができる。
【００２３】 本発明の植込錠は、治療される動物の様々な部位、例えば、側腹部、尾の基部
または耳に植込まれてよい。食肉供給工程中に耳を除去する場合、これが植込み
に好ましい部位である。
【００２４】 このような植込みを容易にするために、それら植込錠は、好ましくは、棒形で
あり、慣用的な手動植込錠ガンを用いて好都合に植込みできる。好適には、棒形
植込錠は２〜３０ｍｍ長さおよび２〜５ｍｍ直径である。好ましい寸法は、５〜
６ｍｍ長さおよび２〜３ｍｍ直径である。好ましくは、その横断面は円形である
。
【００２５】 本発明により、寄生生物感染の治療または予防の方法であって、このような治
療を必要としている動物に、上に定義の植込錠を投与することを含む上記方法を
更に提供する。
【００２６】 特に興味深い寄生生物感染は、蠕虫病（最も頻繁には、胃腸管中の線虫類によ
って引起こされる）を含めた内寄生性生物によって引起こされるものである。そ
れら植込錠は、マダニ類、小型ダニ類、シラミ類、ノミ類、クロバエ、咬む昆虫
類および移行性双翅類幼虫などの外寄生生物感染の治療または予防においても有
用である。
【００２７】 投与される用量は、治療される動物、用いられる殺寄生生物化合物および治療
される異常に依るであろう。しかしながら、ドラメクチンの適当な用量は、動物
の体重につき０．５ｍｇ／ｋｇである。典型的には、上述の好ましい寸法を有す
る本発明による植込錠は、約１０ｍｇのドラメクチンを含有するであろう。した
がって、体重１２０ｋｇのウシには、６個の植込錠が要求されるであろう。これ
は、１２０日間までドラメクチンを徐放しうると考えられる。多数の植込錠を必
要とする場合、これらは、しばしば、植込錠ガンの１回作動で連続して植込みで
きる。
【００２８】 本発明による植込錠は、ウシの場合、放牧期間の間中徐放することができるの
で、必要な投与は１年に１回行なわれるだけである。したがって、本発明は、薬
剤を１年に１回投与することを特徴とする、寄生生物感染の治療または予防用の
植込錠の製造におけるアベルメクチンまたはミルベマイシンの使用を提供する。
【００２９】 本発明の植込錠は、乾式または湿式塊造粒後、慣用的な技法を用いて微粉砕し
、所望の形状に打錠することによって製造することができる。
【００３０】 例えば、ドラメクチン、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムから成る
植込錠は、次の工程を用いる乾式塊造粒によって製造しうる。
【００３１】 １． ステアリン酸マグネシウムを除く成分をブレンドする ２． スクリーンによって篩分ける ３． ブレンドする ４． ステアリン酸マグネシウムの半分を加える ５． ブレンドする ６． 圧縮してスラッグにする ７． スラッグを微粉砕して顆粒にする ８． 望ましい顆粒寸法画分を集める ９． ブレンドする １０．残りのステアリン酸マグネシウムを加える １１．ブレンドする １２．打錠して棒状にする 湿式塊造粒の工程は、いくつかの成分を後で除去される溶媒中に溶かして他の
成分上に噴霧し、同時にそれらをブレンドすることを除き同様である。更に、結
合剤を用いて個々の粒子の付着性を助ける。例えば、ＢＨＡおよび結合剤ＰＶＰ
を含有する植込錠の製造の場合、ＢＨＡおよびＰＶＰをエタノール中の溶液とし
て噴霧することによって成分のブレンド混合物に加えることができる。したがっ
て、ドラメクチン、ラクトース、グリコール酸ナトリウムデンプン、ＢＨＡ、Ｐ
ＶＰおよびステアリン酸マグネシウムから成る植込錠は、次の工程を用いる湿式
塊造粒によって製造しうる。
【００３２】 １． ステアリン酸マグネシウム、ＢＨＡおよびＰＶＰを除く成分をブレンド
する ２． スクリーンによって篩分ける ３． ブレンドする ４． エタノール中のＢＨＡおよびＰＶＰの溶液を混合物上に混合しながら噴
霧する ５． 湿潤素材を篩分ける ６． 乾燥して顆粒にする ７． 微粉砕する ８． 望ましい寸法画分を集める ９． ブレンドする １０．ステアリン酸マグネシウムを加える １１．ブレンドする １２．打錠して棒状にする したがって、本発明のもう一つの態様により、上に定義の植込錠の製造方法で
あって、殺寄生生物化合物を錠剤成形用賦形剤と混合し、所望の形状に成形する
ことを含む上記方法を提供する。
【００３３】 本発明の植込錠の作用期間は、植込み後のウシの血漿レベルを測定することに
よって決定できる。これらレベルは、蠕虫の有効な抑制のために約２ｎｇ／ｍｌ
の血漿レベルを維持する必要がある、および単一宿主マダニ類の有効な抑制のた
めに約５ｎｇ／ｍｌの血漿レベルを維持する必要があると決定された化合物の抗
寄生生物活性と相関している。
【００３４】 より広範な態様において、本発明は、アベルメクチンまたはミルベマイシンを
含有する組成物中におけるアベルメクチンまたはミルベマイシンの分解を防止す
るための酸化防止剤または還元剤の使用を更に提供する。ＢＨＡは、従来、ドラ
メクチンと一緒にＤＥＣＴＯＭＡＸTM中で用いられているが、その機能は、溶液
中のドラメクチンの安定性を助けることよりもむしろ、油状製剤の酸敗を防止す
ることであった。本発明のドラメクチンの安定性を助けるこの態様は、製剤に照
射する場合に特に有用であり、液状および非液状製剤（固体および粉末など）で
用いることができる。
【００３５】 本発明を、次の実施例および添付の図面によって詳しく説明する。 実施例１ ドラメクチン植込錠
【００３６】
【表１】
【００３７】 ステアリン酸マグネシウムを除く成分を一緒に、ブレンダー中で１５分間ブレ
ンドした。次に、そのブレンドを６８０μｍメッシュスクリーンによって篩分け
、更に１５分間ブレンドした。その後、ステアリン酸マグネシウムの半分を加え
、ブレンドを５分間続けた後、そのブレンドを圧縮して“スラッグ”を成形した
。次に、それらスラッグを微粉砕して顆粒を成形し、２５０〜３５５μｍの寸法
画分を集めた。
【００３８】 次に、集められた顆粒を１５分間ブレンドした後、残り半分のステアリン酸マ
グネシウムを加え、ブレンドを５分間続けた。次に、そのブレンドを、適当な錠
剤成形機で２ｍｍ成形型を用いて打錠して、２ｍｍ直径および５ｍｍ長さの棒形
植込錠を製造した。
【００３９】 実施例２ 錠剤崩壊剤を含有するドラメクチン植込錠
【００４０】
【表２】
【００４１】 植込錠を実施例１の方法によって製造した。 実施例３ 薬物動態学的側面 実施例１および２の植込錠を、１６頭の雌ウシに５００μｇ／ｋｇの用量で植
込んだ。植込み後のドラメクチンの血漿濃度を測定したが、それら結果は図１に
示される。それぞれの場合において、単一宿主マダニ活性は５０日間を越えて得
られ、蠕虫の抑制は約９０日間得られたことが判る。
【００４２】 実施例４ 酸化防止剤を含有するドラメクチン植込錠
【００４３】
【表３】
【００４４】 ステアリン酸マグネシウム、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびポリビニル
ピロリドンを除く成分を一緒に、ブレンダー中で１５分間ブレンドした。次に、
そのブレンドを６８０μｍメッシュスクリーンによって篩分け、更に１５分間ブ
レンドした。その後、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびポリビニルピロリド
ンをエタノール中に溶解させて造粒液を形成した。用いられたエタノールの容量
は、全製剤の約２０重量％であった。その造粒液をブレンド上に、絶えず混合し
ながら１０分間にわたって噴霧した。得られた湿潤顆粒素材を１．４ｍｍメッシ
ュスクリーンによって篩分け、真空下において５０℃で３時間乾燥させた。次に
、それら乾燥顆粒を微粉砕し、２５０〜３５５μｍの寸法画分を集めた。
【００４５】 次に、集められた顆粒を１５分間ブレンドし、ステアリン酸マグネシウムを加
え、ブレンドを更に５分間続けた。次に、そのブレンドを、適当な錠剤成形機で
２ｍｍ成形型を用いて打錠して、２ｍｍ直径および５ｍｍ長さの棒形植込錠を製
造した。
【００４６】 これら植込錠を、ＢＨＡおよび電子ビーム照射の作用を研究する安定性実験で
用いた。０．５％ｗ／ｗＢＨＡを含有し且つ４種類の異なった照射レベル［対照
（０ｋＧｙ），１５ｋＧｙ、２０ｋＧｙおよび２５ｋＧｙ］で処理されている植
込錠を３０℃で３０週間貯蔵後、残留するドラメクチンの百分率を測定した。Ｂ
ＨＡ不含の対照植込錠も実験された。
【００４７】 結果を図２に示す。ＢＨＡの存在は、それら植込錠が照射された場合でも、植
込錠の貯蔵安定性を劇的に向上させることが判る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、実施例１および２で製造された植込錠によって達成されたウシの血漿
レベルを示す。
【図２】 図２は、実施例４で製造された植込錠の分解プロフィールを示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月２２日（２０００．３．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｈ 17/08 Ｃ０７Ｈ 17/08 Ｌ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C057 BB03 DD01 KK19 4C076 AA38 BB32 BB36 CC34 DD37S DD39S DD41 DD67 EE16 EE38B FF04 FF06 FF31 FF51 FF63 4C084 AA17 AA27 BA44 MA05 MA35 MA67 NA03 NA10 NA12 ZB371 ZB372 ZC611 4C086 AA01 AA02 EA14 MA01 MA04 MA35 MA67 NA03 NA10 NA12 ZB37 ZC61

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 低水溶性を有する少なくとも１種類の殺寄生生物化合物；お
    よび増量剤を含めた錠剤成形用賦形剤を含む固形植込錠。
  2. 【請求項２】 皮下植込みに適合する請求項１に記載の植込錠。
  3. 【請求項３】 殺寄生生物化合物が１００μｇ／ｍｌ未満の水性溶解度を有
    する請求項１または請求項２に記載の植込錠。
  4. 【請求項４】 殺寄生生物化合物がアベルメクチンまたはミルベマイシンで
    ある請求項３に記載の植込錠。
  5. 【請求項５】 殺寄生生物化合物がドラメクチンである請求項４に記載の植
    込錠。
  6. 【請求項６】 増量剤がラクトースである請求項１〜５のいずれか１項に記
    載の植込錠。
  7. 【請求項７】 錠剤成形用賦形剤がステアリン酸マグネシウムを含む請求項
    １〜６のいずれか１項に記載の植込錠。
  8. 【請求項８】 錠剤成形用賦形剤が錠剤崩壊剤を含む請求項１〜７のいずれ
    か１項に記載の植込錠。
  9. 【請求項９】 錠剤崩壊剤がグリコール酸ナトリウムデンプンである請求項
    ８に記載の植込錠。
  10. 【請求項１０】 酸化防止剤または還元剤を含有する請求項１〜９のいずれ
    か１項に記載の植込錠。
  11. 【請求項１１】 酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンまたはブチル化
    ヒドロキシアニソールである請求項１０に記載の植込錠。
  12. 【請求項１２】 照射による滅菌に適しているまたは滅菌されている請求項
    １〜１１のいずれか１項に記載の植込錠。
  13. 【請求項１３】 錠剤成形用賦形剤がポリビニルピロリドンを含む請求項１
    〜１２のいずれか１項に記載の植込錠。
  14. 【請求項１４】 殺寄生生物化合物が植込錠の１０重量％〜６０重量％を構
    成している請求項１〜１３のいずれか１項に記載の植込錠。
  15. 【請求項１５】 ウシまたはヒツジの耳への植込みに適合する請求項１〜１
    ４のいずれか１項に記載の植込錠。
  16. 【請求項１６】 棒形である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の植込錠
    。
  17. 【請求項１７】 アベルメクチンまたはミルベマイシンを含有する製剤中に
    おけるアベルメクチンまたはミルベマイシンの分解を防止するための酸化防止剤
    または還元剤の使用。
  18. 【請求項１８】 製剤が照射による滅菌に適しているまたは滅菌されている
    請求項１７に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 製剤が液体ではない請求項１７または請求項１８に記載の
    使用。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の植込錠の製造方法であって、殺寄生生物
    化合物を錠剤成形用賦形剤と混合し、所望の形状に成形することを含む上記方法
    。
  21. 【請求項２１】 寄生生物感染の治療または予防の方法であって、このよう
    な治療を必要としている動物に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の植込錠を
    投与することを含む上記方法。
JP2000512535A 1997-09-23 1998-09-04 殺寄生生物製剤 Pending JP2001517622A (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9720228.7A GB9720228D0 (en) 1997-09-23 1997-09-23 Parasiticidal formulations
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