JP2001517603A - Injectable biodegradable block copolymer gel for use in drug delivery - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 生分解性重合性基材中の薬物を、前記薬物の制御された放出のためのヒドロゲルデポ剤を結果として形成する水性液体として温血動物に非経口送達するシステム及び方法。システムは、熱ゲル化特性を有する注射可能な生分解性ブロック共重合性薬物送達液体を含む。コポリマーは、それが投与される動物の体温より高い温度では溶液であり、投与され体温まで冷却されたときにはヒドロゲルを形成するようなゲル／ゾル転移温度を有する。コポリマーは、(i)ポリ（α−ヒドロキシ酸）の疎水性Aポリマーブロック及び(ii)ポリ（エチレンオキシド）を含む親水性Bポリマーブロックから構成されている。薬物は、非毒性生成物に生分解するコポリマーから制御された速度で放出される。ゲル／ゾル転移温度及び分解速度は、ポリ（α−ヒドロキシ酸）及びポリ（エチレンオキシド）ポリマーブロック成分の分子量及び濃度の適切な選択によって調整できる。 (57) [Summary] Systems and methods for parenteral delivery of a drug in a biodegradable polymerizable substrate to a warm-blooded animal as an aqueous liquid resulting in the formation of a hydrogel depot for controlled release of the drug. The system includes an injectable biodegradable block copolymerizable drug delivery liquid having thermal gelling properties. The copolymer is a solution at a temperature above the body temperature of the animal to which it is administered and has a gel / sol transition temperature such that it forms a hydrogel when administered and cooled to body temperature. The copolymer is composed of (i) a hydrophobic A polymer block of poly (α-hydroxy acid) and (ii) a hydrophilic B polymer block containing poly (ethylene oxide). Drug is released at a controlled rate from copolymers that biodegrade into non-toxic products. The gel / sol transition temperature and decomposition rate can be adjusted by appropriate selection of the molecular weight and concentration of the poly (α-hydroxy acid) and poly (ethylene oxide) polymer block components.
Description
【０００１】 特許商標庁長官 殿 申請人、合衆国国民であり、ユタ州居住の、その郵便宛先が714 S, Arapeen D
rive, SLC, UT 84108である、Byeongmoon Jeong；韓国国民であり、その郵便宛 先が、03-103, Hundai Apt., Yongbong-dong, Kwanziu 506-303, KoreaであるYo
u Han Bae；韓国国民であり、その郵便宛先が、#300 Yung-Chung Dong Chang An
-Ku, Suwon City, Korea 440-746であるDoo Sung Lee；及び合衆国国民であり、
ユタ州居住の、その郵便宛先が、1711 Devonshire Drive, SLC, UT 84100である
Sung Wan Kimは、以下の明細書で述べる「薬物送達における使用のための注射可
能な生分解性ブロックコポリマーゲル」の発明者として、彼らに特許が認められ
ることを請願する。[0001] Patent and Trademark Office Commissioner. Applicant, U.S. citizen, resident in Utah, mailing at 714 S, Arapeen D.
rive, SLC, UT 84108, Byeongmoon Jeong; Korean citizen whose postal address is 03-103, Hundai Apt., Yongbong-dong, Kwanziu 506-303, Korea
u Han Bae: Korean citizen, whose postal address is # 300 Yung-Chung Dong Chang An
-Doo Sung Lee, Ku, Suwon City, Korea 440-746;
Utah-resident postal address is 1711 Devonshire Drive, SLC, UT 84100.
Sung Wan Kim petition that they be granted a patent as the inventor of the "injectable biodegradable block copolymer gel for use in drug delivery" described below.
【０００２】 本発明は、熱感受性生分解性ブロックコポリマー及びペプチド及びタンパク質
薬物などの生物活性分子の非経口及び皮下投与のためのそれらの使用に関する。
より詳細には、本発明は、ブロック長さ及びブロックコポリマー濃度に依存する
ゲル／ゾル転移温度を有する、生物活性分子を含む熱感受性生分解性ポリマーに
関する。本発明は、下記に詳細に記載する、ポリ（エーテル−エステル）ブロッ
クコポリマーに基づく熱感受性生分解性ポリマーの使用によって可能になる。こ
のシステムは、特定の分子量及び組成範囲を有するポリ（エーテル−エステル）
ブロックコポリマーが、高い温度、例えば、ゲル／ゾル転移温度より高い温度で
は水溶液として存在するが、温度が転移温度より低い、例えば体温付近のときは
、相互作用して半固体ゲルを形成するという発見に基づいている。[0002] The present invention relates to thermosensitive biodegradable block copolymers and their use for parenteral and subcutaneous administration of bioactive molecules such as peptide and protein drugs.
More particularly, the present invention relates to thermosensitive biodegradable polymers comprising bioactive molecules having a gel / sol transition temperature that is dependent on block length and block copolymer concentration. The invention is made possible by the use of a thermosensitive biodegradable polymer based on a poly (ether-ester) block copolymer, described in detail below. This system comprises a poly (ether-ester) having a specific molecular weight and composition range.
The discovery that block copolymers exist as aqueous solutions at high temperatures, eg, above the gel / sol transition temperature, but interact when they are below the transition temperature, eg, near body temperature, to form a semi-solid gel. Based on
【０００３】 発明の背景及び先行技術の概要 温度、pH、電界、及び化学物質の変化に対する刺激感受性ポリマーの物理化学
的応答に焦点を合わせた多くの研究がなされてきた。Langer, Science, 249, 15
27-1533 (1990)；Ishiharaら, J. Appl. Polym. Sci., 29,211-217 (1995)；Tho
masら, J. Am. Chem. Soc., 117, 2949-2959 (1995)及びKwonら, Nature, 354,
291-293 (1991)。 Background of the Invention and Summary of the Prior Art Many studies have focused on the physicochemical response of stimulus-sensitive polymers to changes in temperature, pH, electric field, and chemicals. Langer, Science, 249, 15
27-1533 (1990); Ishihara et al., J. Appl. Polym. Sci., 29, 211-217 (1995); Tho
mas et al., J. Am. Chem. Soc., 117, 2949-2959 (1995) and Kwon et al., Nature, 354,
291-293 (1991).
【０００４】 熱感受性ポリマーは、薬物担体として広く研究されてきた。Baeら, Makromol. Chem. Rapid Commun., 8, 481-485 (1987)及びChenら, Nature, 373,49-52 (19
95)によって開示されたN-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）のホモポリマ ー又はコポリマーは、１つの型である。もう１つの型は、例えば、Malstonら, M
acromolecules, 25, 5440-5445 (1992)によって開示された、例えば、ポロキサ マー（Poloxamer）商標のような、中心ブロックとして疎水性ポリ（プロピレン オキシド）及び側面（side）ブロックとして親水性ポリ（エチレンオキシド）か
らなるトリブロック（triblock）コポリマーである。これらのポリマーは、一般
に非生分解性であり、その毒性は重要である。例えば、腹腔内注射に続き、ポロ
キサマー型コポリマーは、ラット中の血漿コレステロール及びトリグリセロール
を増加させることが示されている。Woutら, J. Parenteral Sc. & Tech., 46(6)
, 192-200 (1992)。[0004] Thermosensitive polymers have been widely studied as drug carriers. Bae et al., Makromol. Chem. Rapid Commun., 8, 481-485 (1987) and Chen et al., Nature, 373, 49-52 (19
The homopolymers or copolymers of N-isopropylacrylamide (NIPAAm) disclosed by J. 95) are one type. Another type is described, for example, in Malston et al., M.
acromolecules, 25, 5440-5445 (1992), for example, hydrophobic poly (propylene oxide) as a central block and hydrophilic poly (ethylene oxide) as a side block, such as the Poloxamer brand. A triblock copolymer consisting of These polymers are generally non-biodegradable, and their toxicity is important. For example, following intraperitoneal injection, poloxamer-type copolymers have been shown to increase plasma cholesterol and triglycerol in rats. Wout et al., J. Parenteral Sc. & Tech., 46 (6)
, 192-200 (1992).
【０００５】 重合性薬物送達システムに関する多くの研究は、製造の間に有機溶媒を必要と
する注射可能なミクロスフェア（microspheres）又は生分解性移植片システムに
焦点が当てられてきた。Youxinら, J. Controlled Release, 27, 247-257 (1993
)。移植片システムは、明確な固体形状を有するので、外科的挿入を必要とする 。Churchillら, 米国特許第4,526,938号及び第4,745,160号。外科的移植片は、 組織刺激及び損傷をもたらすことがある。[0005] Much work on polymerizable drug delivery systems has focused on injectable microspheres or biodegradable implant systems that require organic solvents during manufacture. Youxin et al., J. Controlled Release, 27, 247-257 (1993
). The implant system has a well-defined solid shape and requires surgical insertion. Churchill et al., U.S. Patent Nos. 4,526,938 and 4,745,160. Surgical implants can cause tissue irritation and damage.
【０００６】 A.S. Sawhney及びJ.A. Hubbell, J. Biomed. Mat. Res., 24, 1197-1411 (199
0)は、in vitroで迅速に分解するd,l−ラクチド、グリコリド及びε−カプトラ クトンからなるターポリマーを合成した。この素材（material）の親水性は、ポ
リエーテル界面活性剤プレポリマー（プルロニック（Pluronic）F-68）との共重
合によって増加した。このプレポリマーは、約80重量％の疎水性ポリ（プロピレ
ンオキシド）ブロック及び20重量％の親水性ポリ（エチレンオキシド）ブロック
を含むブロックコポリマーである。プルロニック型の重合性界面活性剤、特にポ
リ（プロピレンオキシド）ブロック部分が生分解性でないことは公知である。[0006] AS Sawhney and JA Hubbell, J. Biomed. Mat. Res., 24, 1197-1411 (199
(0) synthesized a terpolymer consisting of d, l-lactide, glycolide and ε-captolactone that rapidly degrades in vitro. The hydrophilicity of this material was increased by copolymerization with a polyether surfactant prepolymer (Pluronic F-68). The prepolymer is a block copolymer containing about 80% by weight of a hydrophobic poly (propylene oxide) block and 20% by weight of a hydrophilic poly (ethylene oxide) block. It is known that polymerizable surfactants of the pluronic type, especially poly (propylene oxide) block moieties, are not biodegradable.
【０００７】 Dunnら, 米国特許第4,938,763号及び第5,278,202号に示されているような、他
の移植可能な送達システムも、かなり長い間知られている。これらのポリマーは
、熱可塑性又は熱硬化性のいずれかである。熱可塑性溶液は、N−メチル−2−ピ
ロリドン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール
、THF、DMSO、ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン（アゾン（Azone））など の有機溶媒の使用を必要とする。熱硬化性システムは、硬化剤の使用によってin
situで形成され硬化され得る架橋性ポリマーの合成を含む。しかしながら、熱 可塑性製剤（formulations）の主な欠点は、体組織に毒性であるか又は刺激し得
る有機溶媒を使用することである。熱硬化性システムは、硬化反応が非常に迅速
であり、注射は硬化剤の添加に続いて殆ど直ちに行わなければならないので、薬
物が触媒の添加の前にプレポリマー溶液と混合されることを必要とする。Other implantable delivery systems, such as those shown in Dunn et al., US Pat. Nos. 4,938,763 and 5,278,202, have been known for some time. These polymers are either thermoplastic or thermoset. Thermoplastic solutions require the use of organic solvents such as N-methyl-2-pyrrolidone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, propylene glycol, THF, DMSO, dodecylazacycloheptan-2-one (Azone). Thermosetting systems are based on the use of curing agents
Includes the synthesis of crosslinkable polymers that can be formed and cured in situ. However, a major disadvantage of thermoplastic formulations is the use of organic solvents that are toxic or irritating to body tissues. Thermoset systems require that the drug be mixed with the prepolymer solution prior to the addition of the catalyst, as the curing reaction is very rapid and injection must occur almost immediately following the addition of the curing agent. And
【０００８】 A.S. Sawhneyら, Macromolecules, Vol 26, No. 4, 581-589 (1993)は、ポリ （エチレングリコール）中心ブロックを有するマクロマーを合成し、オリゴ（d,
l−乳酸）又はオリゴ（グリコール酸）などのα−ヒドロキシ酸のオリゴマーを 用いて延長し、アクリレート基で停止させた。非毒性光開始剤の使用によって、
マクロマーは可視光線によって迅速に重合され得る。マクロマーの多官能性のた
めに、重合は架橋ゲルの形成をもたらす。ゲルは、オリゴ（α−ヒドロキシ酸）
領域の、ポリ（エチレングリコール）、α−ヒドロキシ酸、及びオリゴ（アクリ
ル酸）への加水分解時に分解し、その分解速度は、オリゴ（α−ヒドロキシ酸）
の適当な選択によって1日未満から4ヶ月まで適合させ得る。しかしながら、この
システムでは、追加的な成分である光開始剤が、光架橋などの追加的な工程と同
様に用いられる。この概念は、米国特許第5,567,435号にさらに説明されている 。[0008] AS Sawhney et al., Macromolecules, Vol 26, No. 4, 581-589 (1993), synthesized macromers with a poly (ethylene glycol) central block and synthesized oligo (d,
Extension was performed with an oligomer of an α-hydroxy acid such as l-lactic acid) or oligo (glycolic acid) and terminated with an acrylate group. By using non-toxic photoinitiators
Macromers can be rapidly polymerized by visible light. Due to the multifunctionality of the macromer, polymerization results in the formation of a crosslinked gel. The gel is oligo (α-hydroxy acid)
Decomposes upon hydrolysis of the region to poly (ethylene glycol), α-hydroxy acid, and oligo (acrylic acid), the rate of degradation is oligo (α-hydroxy acid)
Can be adapted from less than one day to up to four months by appropriate selection of However, in this system, an additional component, a photoinitiator, is used as well as additional steps such as photocrosslinking. This concept is further described in U.S. Patent No. 5,567,435.
【０００９】 Chaら、1997年5月1日公開の国際公開公報第WO97/15287号は、(i)ポリ（α−ヒ
ドロキシ酸）及びポリ（エチレンカーボネート）からなる群から選択されるメン
バーを含む疎水性Aポリマーブロック及び(ii)ポリエチレングリコールを含む親 水性Bポリマーブロック、から構成される特定のブロックコポリマーを開示して いる。これらのコポリマーは、それらが投与される動物の体温より低い温度では
水溶液を形成し、温度が体温まで上昇するとゲル化する熱逆（reverse）ゲル化 特性を有している。WO et al., WO 97/15287, published May 1, 1997, include a member selected from the group consisting of (i) poly (α-hydroxy acids) and poly (ethylene carbonate). It discloses a specific block copolymer consisting of a hydrophobic A polymer block and (ii) a hydrophilic B polymer block containing polyethylene glycol. These copolymers have reverse gelling properties, which form an aqueous solution at temperatures below the body temperature of the animal to which they are administered and gel when the temperature rises to body temperature.
【００１０】 注射可能な又は移植可能な重合性薬物送達装置としての使用に最適な素材は、
生分解性であり、親水性又は疎水性薬物と適合性があるべきであり、そして水な
どの簡単で安全な溶媒による構成を可能とし、付加的な重合又は投与後の反応を
必要とすべきでない。[0010] Materials of choice for use as injectable or implantable polymeric drug delivery devices include:
Should be biodegradable, compatible with hydrophilic or hydrophobic drugs, and should allow for configuration with simple and safe solvents such as water and require additional polymerization or post-administration reactions Not.
【００１１】 発明の目的及び概要 本発明は、生分解性であり、熱ゲル化挙動を示し、良好な薬物放出特性を有す
るブロックコポリマー薬物送達システムを提供することを目的とする。OBJECTS AND SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a block copolymer drug delivery system that is biodegradable, exhibits thermal gelation behavior, and has good drug release characteristics.
【００１２】 本発明はまた、重合性基材（matrix）が、投与溶液として形成される前は乾燥
固体剤形として、室温又はそれより低い温度で貯蔵できる、共重合性生分解性熱
感受性薬物送達装置を構成する方法を提供することも目的とする。[0012] The present invention also relates to a copolymerizable biodegradable thermosensitive drug that can be stored at room temperature or below as a dry solid dosage form before the polymerizable matrix is formed as a dosing solution. It is also an object to provide a method of configuring a delivery device.
【００１３】 本発明はさらに、移植のためのにいかなる外科的手順をも必要としない、生物
活性試薬の非経口適用のための薬物送達システムを提供することを目的とする。[0013] It is a further object of the present invention to provide a drug delivery system for parenteral application of a bioactive reagent that does not require any surgical procedures for implantation.
【００１４】 また、本発明は、薬物が重合性基材の生分解に対応する制御された速度で放出
される生体内のゲルデポ剤（depot）の形成をもたらす、生分解性重合性基材中 の薬物の非経口投与のための方法を提供することをもう１つの目的とする。[0014] The present invention also provides a biodegradable polymerizable substrate that results in the formation of an in vivo gel depot in which the drug is released at a controlled rate corresponding to the biodegradation of the polymerizable substrate. It is another object to provide a method for parenteral administration of a drug.
【００１５】 これら及び他の目的は、ポリ（エチレンオキシド）Bブロック及び熱感受性及 び生分解性特性の両者を有する生分解性ポリ（α−水酸化物0）Aブロックコポリ
マーを利用するヒドロゲル薬物送達システムによって達成され得る。ヒドロゲル
は、そのヒドロゲルに熱可逆性を持たせ得る親水性（Bブロック）及び疎水性（A
ブロック）を適当なバランスで含む。さらに、有機溶媒は、前記ポリマーシステ
ムに生物活性試薬を装填するのに使用されない。従って、いかなる有機溶媒の除
去も必要ない。These and other objects are directed to hydrogel drug delivery utilizing poly (ethylene oxide) B blocks and biodegradable poly (α-hydroxide 0) A block copolymers having both heat sensitive and biodegradable properties. Can be achieved by the system. Hydrogels are hydrophilic (B block) and hydrophobic (A) which can render the hydrogel thermoreversible.
Block) in an appropriate balance. Further, organic solvents are not used to load the bioactive reagent into the polymer system. Therefore, no removal of any organic solvent is required.
【００１６】 発明の説明 本明細書中で用いるように、以下の用語は与えられた（assigned）意味を有す
る： 「非経口」は、消化管以外のいずれかの適用経路を意味し、具体的には筋肉内
、腹腔内、腹内、皮下、及び可能な程度で、静脈内を含む。[0016] As used in the description herein of the invention have the following terms given (assigned The) Meaning: "Parenteral" means any route of application other than the gastrointestinal tract, specifically Include intramuscular, intraperitoneal, intraperitoneal, subcutaneous and, to the extent possible, intravenous.
【００１７】 「溶液」、「水溶液」などは、前記溶液中に含まれる薬物と生分解性ブロック
コポリマーとの組成物（combination）に関して使用するときは、その中に機能 的な濃度で溶解又は均一に懸濁されており、ブロックコポリマーのゲル／ゾル転
移温度より高い温度に維持されている前記薬物／ポリマー組成物を有する水系溶
液を意味する。“Solution”, “aqueous solution” and the like, when used in the context of a combination of a drug and a biodegradable block copolymer contained in said solution, are dissolved or homogenized therein at a functional concentration. Means an aqueous solution having the drug / polymer composition suspended therein and maintained at a temperature above the gel / sol transition temperature of the block copolymer.
【００１８】 「薬物送達液体」又は「熱ゲル化特性を有する薬物送達液体」は、それが投与
される被験者の体温より低い温度を有するときにデポ剤を形成する、温血動物に
注射するのに好適な「溶液」を意味する。A “drug delivery liquid” or “drug delivery liquid having thermogelling properties” is used to inject a warm-blooded animal that forms a depot when it has a temperature below the body temperature of the subject to which it is administered. Means a "solution" suitable for
【００１９】 「デポ剤」は、温血動物に注射することによって、温度が体温より低いときに
ゲルを形成する薬物送達液体を意味する。“Depot” means a drug delivery liquid that, upon injection into a warm-blooded animal, forms a gel when the temperature is below body temperature.
【００２０】 「ゲル」は、用いられるときには、生分解性ブロックコポリマー及び好ましく
は体温又はそれより低いゲル／ゾル転移温度より低い温度の水からなる半固体ヒ
ドロゲル組成物を意味する。“Gel”, when used, means a semi-solid hydrogel composition consisting of a biodegradable block copolymer and preferably water at body temperature or below the gel / sol transition temperature.
【００２１】 「ゲル／ゾル転移温度」、「ゲル／ゾル転移」若しくは「ゲル化温度」又はい
ずれかの他の類似の語句は、ブロックコポリマーの水性組成物がゲルと溶液の間
で相転移を起こす温度を意味する。ゲル／ゾル転移温度より高い温度では、水性
組成物は、溶液であり、ゲル／ゾル転移温度より低い温度では、水性組成物は半
固体ヒドロゲルである。薬物は、溶液又はゲル中に均質に含まれているだろう。
広い範囲のゲル／ゾル転移温度を有するようにブロックコポリマーを製剤する（
formulate）ことは可能であるが、ブロックコポリマー及び薬物の水溶液が投与 される被験者の体温よりほんの少し高いゲル／ゾル転移温度を有するのが望まし
い。ヒトの正常な体温は、およそ37℃なので、ゲル／ゾル転移温度の機能的な範
囲は、およそ30〜60℃の間であると考えられる。“Gel / sol transition temperature”, “gel / sol transition” or “gelling temperature” or any other similar phrase means that the aqueous composition of the block copolymer undergoes a phase transition between the gel and the solution. Means the temperature at which it occurs. Above the gel / sol transition temperature, the aqueous composition is a solution; below the gel / sol transition temperature, the aqueous composition is a semi-solid hydrogel. The drug will be homogeneously contained in the solution or gel.
Formulate the block copolymer to have a wide range of gel / sol transition temperatures (
Although it is possible to formulate, it is desirable to have a gel / sol transition temperature just above the body temperature of the subject to which the aqueous solution of the block copolymer and drug is administered. Since the normal human body temperature is approximately 37 ° C, the functional range of the gel / sol transition temperature is considered to be between approximately 30-60 ° C.
【００２２】 「生分解性」は、ブロックポリマーが、全ての薬物が放出された後で生体中で
非毒性成分に破壊又は分解され得ることを意味する。“Biodegradable” means that the block polymer can be broken down or degraded into non-toxic components in the body after all the drug has been released.
【００２３】 「薬物」は、生物活性を有し、治療目的で適用又は使用されるいずれかの有機
化合物又は物質を意味する。“Drug” means any organic compound or substance that has biological activity and is applied or used for therapeutic purposes.
【００２４】 「ポリ（α−ヒドロキシ酸）」は、ポリ（α−ヒドロキシ酸）ポリマーそれ自
体又は対応するラクチド、グリコリド又はラクトンなどのα−ヒドロキシ酸前駆
体の開環重合から誘導されるポリ（α−ヒドロキシ酸）ポリマー若しくはコポリ
マーを意味する。“Poly (α-hydroxy acid)” refers to poly (α-hydroxy acid) polymer itself or a poly (α-hydroxy acid) derived from the ring opening polymerization of an α-hydroxy acid precursor such as lactide, glycolide or lactone. (α-hydroxy acid) polymer or copolymer.
【００２５】 「ポリ（エチレンオキシド）」又は「PEO」及び「ポリ（エチレングリコール ）又は「PEG」若しくは「ポリオキシエチレン」は、交換可能に用いることがで き、エチレングリコール又は水和化エチレンオキシドのポリマーを意味する。“Poly (ethylene oxide)” or “PEO” and “poly (ethylene glycol)” or “PEG” or “polyoxyethylene” can be used interchangeably, and are polymers of ethylene glycol or hydrated ethylene oxide. Means
【００２６】 本発明の基礎となるのは、疎水性又は「A」ブロック部分（segments）及び親 水性又は「B」ブロック部分を有するブロックコポリマーの利用である。一般に 、ブロックコポリマーは、トリブロック（triblock）BAB型ブロックコポリマー であろう。しかしながら、ブロックコポリマーは、ジブロック（diblock）BA型 コポリマーでもあり得るだろう。The basis of the present invention is the use of block copolymers having hydrophobic or “A” block segments and hydrophilic or “B” block portions. Generally, the block copolymer will be a triblock BAB type block copolymer. However, the block copolymer could also be a diblock BA type copolymer.
【００２７】 生分解性疎水性、又はAブロック部分は、好ましくはポリ（d,l−ラクチド）、
ポリ（l−ラクチド）、ポリ（d,l−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（l−ラ クチド−コ−グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（γ−ブチロラ
クトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−乳酸
）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−グリコール酸−コ−乳酸）、ヒドロキシ酪
酸、リンゴ酸及びそれらのバイポリマー又はターポリマーからなる群から誘導又
は選択されるポリ（α−ヒドロキシ酸）メンバーである。上記リストは、全てを
含むこと、又はホモ重合性又は共重合性疎水性ブロック部分を形成するのに使用
され得る多様なα−ヒドロキシ酸の組成物又は混合物として必ずしも（necessar
ily）自己限定を意図しておらず、なお本発明の範囲内である。一般に、いずれ の水不溶性生分解性コポリマーも、半結晶ポリマー及び非晶質ポリマーを含む疎
水性Aブロックとして利用できる。前記α−ヒドロキシ酸重合性ブロックの平均 分子量は、およそ500と20,000の間である。ジブロックコポリマーが形成される ときには、Aブロックの平均分子量はおよそ500と15,000の間であり、より好まし
くはおよそ700と10,000の間である。トリブロックコポリマーが形成されるとき には、Aブロックの平均分子量は、およそ500と20,000の間であり、より好ましく
はおよそ700と15,000の間である。The biodegradable hydrophobic or A-block moiety is preferably poly (d, l-lactide),
Poly (l-lactide), poly (d, l-lactide-co-glycolide), poly (l-lactide-co-glycolide), poly (ε-caprolactone), poly (γ-butyrolactone), poly (δ- Valerolactone), poly (ε-caprolactone-co-lactic acid), poly (ε-caprolactone-co-glycolic acid-co-lactic acid), hydroxybutyric acid, malic acid and their bipolymers or terpolymers. The poly (α-hydroxy acid) member of choice. The above list is not necessarily complete or as a composition or mixture of various α-hydroxy acids that can be used to form homopolymerizable or copolymerizable hydrophobic block moieties.
ily) is not intended to be self-limiting and is still within the scope of the present invention. In general, any water-insoluble biodegradable copolymer can be utilized as a hydrophobic A block, including semi-crystalline and amorphous polymers. The average molecular weight of the α-hydroxy acid polymerizable block is between about 500 and 20,000. When the diblock copolymer is formed, the average molecular weight of the A block is between about 500 and 15,000, more preferably between about 700 and 10,000. When a triblock copolymer is formed, the average molecular weight of the A block is between about 500 and 20,000, more preferably between about 700 and 15,000.
【００２８】 親水性Bブロック部分は、およそ500〜25,000の間、より好ましくは1,000と10,
000の間の平均分子量を有する（ポリオキシエチレン）又はポリ（エチレングリ コール）（PEG）とも呼ばれるポリ（エチレンオキシド）（PEO）である。同じ平
均分子量範囲が、ジブロック及びトリブロック型コポリマーの両者に適用できる
。[0028] The hydrophilic B block portion may be between about 500 and 25,000, more preferably between 1,000 and 10,
Poly (ethylene oxide) (PEO), also called (polyoxyethylene) or poly (ethylene glycol) (PEG), having an average molecular weight of between 000. The same average molecular weight range applies to both diblock and triblock copolymers.
【００２９】 合成 本発明のコポリマーは、構造BA又はBAB（ここでBは親水性ブロックであり、A は疎水性生分解性ブロックである）の両親媒性（amphiphilic）ジブロック又は トリブロックコポリマーである。 Synthesis The copolymers of the present invention are amphiphilic diblock or triblock copolymers of the structure BA or BAB where B is a hydrophilic block and A is a hydrophobic biodegradable block. is there.
【００３０】 ジブロックコポリマーは、種々の方法によって合成される。 開環重合 ジブロックコポリマーは、触媒を使用して、又は使用せずに、PEOブロックの 一方の末端から、生分解性疎水性Aブロック、例えばL−ラクチドの環状モノマー
の開環重合によって合成されてもよい。The diblock copolymer is synthesized by various methods. Ring-opening polymerized diblock copolymers are synthesized from one end of a PEO block, with or without a catalyst, by ring-opening polymerization of a cyclic monomer of a biodegradable hydrophobic A block, e.g., L-lactide. You may.
【００３１】 PEOは、好ましくは式 X−(CH2CH2O)−Y−Z （式中、Xはメトキシ、エトキシなどの低級アルコキシ基であり；Yはメチレン、
エチレン、プロピレンなどの低級アルキレン基であり；Zはヒドロキシル（OH） 、アミノ（NH2）、カルボキシル（COOH）、チオール（SH）等からなる群から選 択される官能基である。）で示される単官能性PEOが好ましい。PEO is preferably of the formula X— (CH 2 CH 2 O) —Y—Z, where X is a lower alkoxy group such as methoxy, ethoxy, etc .;
Z is a functional group selected from the group consisting of hydroxyl (OH), amino (NH 2 ), carboxyl (COOH), thiol (SH) and the like. )) Are preferred.
【００３２】 典型的には、α−メトキシ ω−ヒドロキシPEO（X＝CH3O、Y＝CH2CH2、Z＝OH ）及びα−メトキシ ω−アミノPEO（X＝CH3O、Y＝CH2CH2、Z＝NH2）である。Typically, α-methoxy ω-hydroxy PEO (X = CH 3 O, Y = CH 2 CH 2 , Z = OH) and α-methoxy ω-amino PEO (X = CH 3 O, Y = CH 2 CH 2 , Z = NH 2 ).
【００３３】 上述したように、環状モノマーは、D,L−ラクチド、L−ラクチド、グリコリド
、D,L−ラクチド−コ−グリコリド、L−ラクチド−コ−グリコリド、ε−カプロ
ラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン−コ
−乳酸、ε−カプロラクトン−コ−グリコール酸−コ−乳酸等であり得る。As described above, the cyclic monomer is D, L-lactide, L-lactide, glycolide, D, L-lactide-co-glycolide, L-lactide-co-glycolide, ε-caprolactone, γ-butyrolactone, δ-valerolactone, ε-caprolactone-co-lactic acid, ε-caprolactone-co-glycolic acid-co-lactic acid, and the like.
【００３４】 触媒される場合、典型的な触媒は、オクタン酸第１錫、酸化アンチモン、塩化
錫、アルミニウムイソプロポキシド、イットリウムイソプロポキシド、ナトリウ
ム、カリウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド等を含む。When catalyzed, typical catalysts include stannous octoate, antimony oxide, tin chloride, aluminum isopropoxide, yttrium isopropoxide, sodium, potassium, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide and the like. including.
【００３５】 典型的には、オクタン酸第１錫が触媒として用いられるだろう。 重縮合 ジブロックコポリマーは、α−ヒドロキシ酸モノマーのPEOブロックの一方の 末端での重縮合によっても合成できる。L−乳酸、D,L−乳酸、グリコール酸等の
モノマーが用いられる。α−メトキシ ω−ヒドロキシPEO（X＝CH3O、Y＝CH2CH2 、Z＝OH）又はα−メトキシ ω−カルボキシPEO（X＝CH3O、Y＝CH2CH2、Z＝COOH
）などのPEOが、PEO源として用いられる。Typically, stannous octoate will be used as the catalyst. Polycondensation diblock copolymers can also be synthesized by polycondensation of an α-hydroxy acid monomer at one end of a PEO block. Monomers such as L-lactic acid, D, L-lactic acid and glycolic acid are used. α-methoxy ω-hydroxy PEO (X = CH 3 O, Y = CH 2 CH 2 , Z = OH) or α-methoxy ω-carboxy PEO (X = CH 3 O, Y = CH 2 CH 2 , Z = COOH
) Are used as PEO sources.
【００３６】 PEOとポリ（α−ヒドロキシ酸）ブロックとのカップリング カップリング試薬の存在下での単官能性PEOと単官能性生分解性疎水性ブロッ クとの直接カップリングは、カップリング試薬が架橋としてコポリマー中に存在
し得るもう１つの方法である。ジイソシアネート、例えばヘキサメチレンジイソ
シアネート（HMDI）；2,6−トルエンジイソシアネート；1,6−トルエンジイソシ
アネート；2,4−トルエンジイソシアネート；ジフェニルメタン−4,4'ジイソシ アネート；3,3'−ジメチルジフェニルメタン4,4'−ジイソシアネート；（オルト
、メタ、パラ）フェニレンジイソシアネート等などのカップリング試薬。 Coupling of PEO with poly (α-hydroxy acid) block Direct coupling of a monofunctional PEO with a monofunctional biodegradable hydrophobic block in the presence of a coupling reagent is a coupling reagent Is another method that may be present in the copolymer as a crosslink. Diisocyanates, for example hexamethylene diisocyanate (HMDI); 2,6-toluene diisocyanate; 1,6-toluene diisocyanate; 2,4-toluene diisocyanate; diphenylmethane-4,4'diisocyanate;3,3'-dimethyldiphenylmethane 4,4 '-Diisocyanate; coupling reagents such as (ortho, meta, para) phenylenediisocyanate.
【００３７】 また、カルボニルジイミダゾール、無水コハク酸、N−ヒドロキシスクシンイ ミド、及びp−ニトロフェニルクロロホルメートなどの活性化試薬による官能基 の活性化後のカップリングを利用してもよい。Alternatively, coupling after activation of a functional group by an activating reagent such as carbonyldiimidazole, succinic anhydride, N-hydroxysuccinimide, and p-nitrophenyl chloroformate may be used.
【００３８】 トリブロックコポリマーは、種々の手段によって製造され得る。 α−ヒドロキシ酸AブロックとPEOブロックとのカップリング B及びAブロックをカップリングしてジブロックを形成するための、例えばジイ
ソシアネート（DIICN）カップリング試薬の使用による、上記のカップリング技 術を用いて、二官能性の生分解性疎水性Aブロックを単官能性PEOとカップリング
して、BABコポリマーを形成できる。[0038] Triblock copolymers can be produced by various means. Coupling of the α-hydroxy acid A block with the PEO block Using the coupling technique described above to couple the B and A blocks to form a diblock, for example by using a diisocyanate (DIICN) coupling reagent. Thus, a bifunctional biodegradable hydrophobic A block can be coupled with a monofunctional PEO to form a BAB copolymer.
【００３９】 別法として、ジブロックコポリマーは、下記式： BA＋AB＋DIICN＝BA-DIICN-AB に従って、生分解性疎水性A（すなわち、ポリ（α−ヒドロキシ酸））ブロック の末端官能基を用いてカップリングできる。Alternatively, the diblock copolymer may be cupped using the terminal functional groups of a biodegradable hydrophobic A (ie, poly (α-hydroxy acid)) block according to the following formula: BA + AB + DIICN = BA-DIICN-AB Can ring.
【００４０】 開環重合法 トリブロックコポリマーは、生分解性疎水性Aブロック、例えばポリ（α−ヒ ドロキシ酸）、の両端でのエチレンオキシドの開環重合によって、又は生分解性
疎水性ブロック、例えばL−ラクチド、の環状モノマー、続いてエチレンオキシ ド（もう１つのPEOの環状モノマー）、の連続開環重合によっても製造できる。 Ring Opening Polymerization Triblock copolymers are prepared by ring opening polymerization of ethylene oxide at both ends of a biodegradable hydrophobic A block, such as poly (α-hydroxy acid), or by a biodegradable hydrophobic block, such as It can also be prepared by continuous ring-opening polymerization of a cyclic monomer of L-lactide, followed by ethylene oxide (another cyclic monomer of PEO).
【００４１】 本明細書中に開示されているように合成されたジブロックBA及びトリブロック
BAB両型の親水性／疎水性ブロックコポリマーは、熱ゲル化特性を有し、生分解 性である。BAB型ブロックコポリマーは、上記のポロキサマー又はプルロニック システムに幾らかの類似性を有するが、疎水性ポリ（α−ヒドロキシ酸）Aブロ ックが生分解性であり、ポロキサマープルロニックシステムの疎水性PPOブロッ クよりも生体適合性である点においては全く異なる。Diblock BA and triblock synthesized as disclosed herein
Both types of BAB hydrophilic / hydrophobic block copolymers have thermogelling properties and are biodegradable. BAB-type block copolymers have some similarities to the poloxamer or pluronic systems described above, but the hydrophobic poly (α-hydroxy acid) A blocks are biodegradable and the hydrophobicity of the poloxamer pluronic systems They are completely different in that they are more biocompatible than PPO blocks.
【００４２】 示したように、Bブロックは、適当な分子量の親水性ポリ（エチレンオキシド ）（PEO）から形成される。PEOは、その独特な生体適合性、非毒性、ミセル形成
特性、及び生体からの迅速な排出ゆえに、親水性水溶性ブロックドメインとして
選択された。As indicated, the B blocks are formed from hydrophilic poly (ethylene oxide) (PEO) of suitable molecular weight. PEO was selected as the hydrophilic, water-soluble blocking domain because of its unique biocompatibility, non-toxicity, micelle-forming properties, and rapid elimination from the body.
【００４３】 疎水性Aブロックは、その生分解性及び生体適合特性ゆえに合成され、利用さ れている。これらの疎水性ポリマーブロックのin vitro及びin vivoでの分解は 、十分に理解されており、分解生成物は、生体によって迅速に排出される天然の
代謝物である。[0043] Hydrophobic A blocks have been synthesized and utilized because of their biodegradable and biocompatible properties. The in vitro and in vivo degradation of these hydrophobic polymer blocks is well understood and degradation products are natural metabolites that are rapidly excreted by living organisms.
【００４４】 疎水性ポリ（α−ヒドロキシ酸）Aブロックの分子量は、水溶性B PEGブロック
のそれに対して、制御され、望ましい水溶性及びゲル化特性が維持される。また
、疎水性Aブロックに対する親水性Bブロックの比例（proportionate）重量割合 はまた、ブロックコポリマーが要求される濃度で、体温より高い温度での良好な
水溶性を持たせることを可能にするのに十分でなければならない。一般に、所望
の熱ゲル化特性を有する生分解性ブロックコポリマーは、親水性Bブロックがコ ポリマーのおよそ20〜90重量％で構成され、疎水性Aブロックがコポリマーのお よそ10〜80重量％で構成されるように製造される。好ましくは、親水性Bブロッ クは、コポリマーのおよそ25〜75重量％の間で構成され、疎水性生分解性Aブロ ックも、およそ25〜75重量％の間で構成されるだろう。The molecular weight of the hydrophobic poly (α-hydroxy acid) A block is controlled relative to that of the water-soluble PEG block, and the desired water-soluble and gelling properties are maintained. Also, the proportionate weight ratio of the hydrophilic B block to the hydrophobic A block is also important in enabling the block copolymer to have good water solubility above body temperature at the required concentration. Must be enough. In general, a biodegradable block copolymer having the desired thermogelling properties comprises a hydrophilic B block comprising approximately 20-90% by weight of the copolymer and a hydrophobic A block comprising approximately 10-80% by weight of the copolymer. Manufactured to be configured. Preferably, the hydrophilic B blocks will comprise between about 25-75% by weight of the copolymer, and the hydrophobic biodegradable A blocks will also comprise between about 25-75% by weight.
【００４５】 全ての得られたジブロック及びトリブロックコポリマーは、機能的な濃度で水
溶液中に溶解すべきである。各コポリマーには、温度を低下させることによるゲ
ル化、すなわちゲル／ゾル転移温度のための最小濃度がある。また、濃度が高す
ぎると、粘度が高すぎて、水溶液は非経口的に注射することができないだろう。
臨界である唯一の濃度パラメーターは、ポリマーが機能性であることである。[0045] All resulting diblock and triblock copolymers should be dissolved in aqueous solution at functional concentrations. Each copolymer has a minimum concentration for gelling by lowering the temperature, ie, the gel / sol transition temperature. Also, if the concentration is too high, the viscosity will be too high and the aqueous solution will not be able to be injected parenterally.
The only concentration parameter that is critical is that the polymer be functional.
【００４６】 従って、非経口投与に利用される温度でブロックコポリマーが溶解する濃度を
、機能的な濃度と考えてもよい。一般的に言えば、およそ5〜60％の範囲のブロ ックコポリマー濃度は、機能的範囲であり、およそ10〜50重量％の間の範囲の濃
度が好ましい。ポリマーの実行可能な相転移を得るために、特定の最小濃度が要
求される。Thus, the concentration at which the block copolymer dissolves at the temperature utilized for parenteral administration may be considered a functional concentration. Generally speaking, block copolymer concentrations in the range of approximately 5-60% are in the functional range, with concentrations in the range of approximately 10-50% by weight being preferred. Certain minimum concentrations are required to obtain a viable phase transition of the polymer.
【００４７】 生分解性ポリマーと生物活性試薬又は薬物との混合物は、重合性素材のゲル化
温度より高い温度で水溶液として製造されてもよい。液体として筋肉内、皮下又
は腹腔内経由で一旦生体内に注射されれば、体温は素材のゲル化温度より低いだ
ろうから、薬物／ポリマー製剤は、相変化（phase change）を起こし、好ましく
は高度に膨張したゲルを形成するだろう。A mixture of a biodegradable polymer and a bioactive reagent or drug may be prepared as an aqueous solution at a temperature above the gelling temperature of the polymerizable material. Once injected as a liquid intramuscularly, subcutaneously or intraperitoneally into a living body, the drug / polymer formulation will undergo a phase change, since body temperature will be lower than the gelling temperature of the material, preferably Will form a highly swollen gel.
【００４８】 このシステムは、素材の生体適合性ゆえに最小の毒性及び周囲の組織に機械的
刺激を引き起こすのみであり、特定の所定の時間間隔内で完全に生分解するだろ
う。一旦ゲル化すれば、重合性基材からの薬物放出は、種々のコポリマーブロッ
クの適切な製剤によって制御できる。This system will only cause minimal toxicity and mechanical irritation to the surrounding tissue due to the biocompatibility of the material and will completely biodegrade within certain predetermined time intervals. Once gelled, drug release from the polymerizable matrix can be controlled by appropriate formulation of the various copolymer blocks.
【００４９】 どれだけの量の薬物がコポリマーに装填できるかに関する唯一の制限は、官能
価（fanctionality）の一つである。一般的に言えば、薬物は、およそ5〜30％の
間の範囲が好ましい薬物ポリマー組成物のおよそ1〜60重量％の間で構成できる 。[0049] The only limitation on how much drug can be loaded into the copolymer is one of the functionalities. Generally speaking, the drug can comprise between about 1-60% by weight of the preferred drug polymer composition, with a range between about 5-30% being preferred.
【００５０】 本発明は、製造された溶液中で安定であり、投与後にヒドロゲル基材から放出
されるだろういずれの薬物の送達にも適用できる。使用できる薬物の型および最
少の実験が、いずれかの特定の薬物又は薬物のクラスに関して本発明の実行可能
性を証明するのに要求されるだろうということは、当業者であれば容易に明らか
であろうから、薬物の目録をつくるという試みは有用な目的を与えないであろう
。The present invention is applicable to the delivery of any drug that is stable in the manufactured solution and will be released from the hydrogel matrix after administration. It will be readily apparent to those skilled in the art that the types of drugs that can be used and minimal experimentation will be required to demonstrate the feasibility of the present invention for any particular drug or class of drugs. Thus, an attempt to catalog a drug would not provide a useful purpose.
【００５１】 本発明は、ペプチド又はタンパク質系薬物の送達において特に有用でありうる
。しかしながら、一般に、本発明は、抗生物質及び抗ウイルス薬などの抗感染症
、鎮痛剤及び鎮痛剤組成物、食欲減退薬（anorexics）、止瀉薬、抗ヒスタミン 薬、抗炎症剤、抗偏頭痛調製物、乗物酔治療剤、制吐薬、抗腫瘍薬、抗パーキン
ソン病薬、止痒剤、抗精神病薬、解熱薬、胃腸管及び泌尿器を含む鎮痙薬、抗コ
リン薬、交感神経興奮薬（sympathomimetic）、キサンチン誘導体、カルシウム チャンネルブロッカーを含む心臓血管調製物、β−ブロッカー、抗不整脈薬、抗
高血圧薬、利尿薬、冠状動脈を含む血管拡張薬、咳及び風邪製剤薬を含む末梢及
び脳及び中枢神経系刺激薬、うっ血除去薬、診断薬、ホルモン、免疫抑制薬、筋
弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経刺激薬、精神刺激薬、鎮静薬及びトラン
キライザーを含むを含むが、これらに限定されない、全ての主な治療領域におけ
る治療薬などの広い範疇の生物活性試薬又は薬物の送達において有用でありうる
。The present invention may be particularly useful in delivering peptide or protein based drugs. However, in general, the invention relates to anti-infectives such as antibiotics and antivirals, analgesics and analgesic compositions, anorexics, antidiarrheals, antihistamines, anti-inflammatory agents, anti-migraine preparations Drugs, drugs for motion sickness, antiemetics, antitumor drugs, antiparkinson drugs, antipruritics, antipsychotic drugs, antipyretics, antispasmodics including the gastrointestinal tract and urinary tract, anticholinergics, sympathomimetic drugs , Xanthine derivatives, cardiovascular preparations including calcium channel blockers, β-blockers, antiarrhythmic drugs, antihypertensive drugs, diuretics, vasodilators including coronary arteries, peripheral and brain and central nervous systems including cough and cold preparations Including systemic stimulants, decongestants, diagnostics, hormones, immunosuppressants, muscle relaxants, parasympathetic blockers, parasympathomimetics, psychostimulants, sedatives and tranquilizers, including Without limitation, it may be useful in delivering a broad category of biologically active reagents or drugs, such as therapeutics in all major therapeutic areas.
【００５２】 本明細書中で述べるガイドライン内で、当業者であれば、過度の実験なしに、
適当な薬物装填、ポリマー組成及び濃度、分解速度、ゲル化／乳化形成の程度等
を決定できる。Within the guidelines set forth herein, one of ordinary skill in the art can, without undue experimentation,
Appropriate drug loading, polymer composition and concentration, degradation rate, degree of gelation / emulsion formation, etc. can be determined.
【００５３】 好ましい実施態様の詳細な説明 本発明の好ましい実施態様を説明するために、ジブロックBAコポリマー及びト
リブロックBABコポリマーの両者を合成した。PEO/PLLAからなるジブロックBAコ ポリマーは、式ＩDETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS To illustrate the preferred embodiments of the present invention, both diblock BA and triblock BAB copolymers were synthesized. The diblock BA copolymer consisting of PEO / PLLA has the formula I
【００５４】[0054]
【化１】 Embedded image
【００５５】 （式中、x及びyは、上記のブロック分子量を有するコポリマーの製造に好適な整
数である。）に示す反応式に従って、モノメトキシポリ（エチレンオキシド）（
PEO）上のL−ラクチド（LLA）の開環重合によって合成した。(Where x and y are integers suitable for the production of a copolymer having the above-mentioned block molecular weight), according to the reaction formula shown in monomethoxy poly (ethylene oxide) (
It was synthesized by ring-opening polymerization of L-lactide (LLA) on PEO).
【００５６】 トリブロックBABコポリマーは、式IIThe triblock BAB copolymer has the formula II
【００５７】[0057]
【化２】 Embedded image
【００５８】 に示す反応式に従ってカップリング試薬としてヘキサメチレンジイソシアネート
（HMDI）を用いて式ＩのジブロックBAコポリマーをカップリングすることによっ
て合成した。The diblock BA copolymer of formula I was synthesized using hexamethylene diisocyanate (HMDI) as the coupling reagent according to the reaction scheme shown below.
【００５９】 式Ｉ及びIIで示した両反応式において、親水性Bブロックは、種々の分子量を 有するポリ（L−乳酸）（PLLA）及びポリ（エチレンオキシド）（PEO）を用いて
製造できる。In both reaction schemes shown in Formulas I and II, the hydrophilic B block can be prepared using poly (L-lactic acid) (PLLA) and poly (ethylene oxide) (PEO) having various molecular weights.
【００６０】 実施例１ BAジブロックコポリマー（PEO-PLLAA-OH）の合成 式Ｉの反応式に従い、メトキシポリ（エチレンオキシド）（PEO）（分子量：5
000）（8 g）を乾燥トルエン80 mlに溶解した。残余の水を共沸蒸留によって除 去し、最終容積を30 mlとした。次いで、L−ラクチド（LLA）（4.4 g）及びオク
タン酸第１錫（8.7 mg）のPEO上への重合を、この溶液中で行い、乾燥窒素雰囲 気下に24時間還流した。この溶液をジエチルエーテル中で沈殿させ、残余の溶媒
を濾過後に真空除去した。転化率は90％超であった。ジブロックBAコポリマーは
、Aブロックが720、1000、1730及び1960の分子量を有するように製造した。 Example 1 Synthesis of BA Diblock Copolymer (PEO-PLLAA-OH) According to the reaction formula of Formula I, methoxy poly (ethylene oxide) (PEO) (molecular weight: 5
000) (8 g) was dissolved in 80 ml of dry toluene. Residual water was removed by azeotropic distillation to a final volume of 30 ml. The polymerization of L-lactide (LLA) (4.4 g) and stannous octoate (8.7 mg) on PEO was then carried out in this solution and refluxed under a dry nitrogen atmosphere for 24 hours. This solution was precipitated in diethyl ether and the residual solvent was removed in vacuo after filtration. Conversion was greater than 90%. The diblock BA copolymer was prepared such that the A block had a molecular weight of 720, 1000, 1730 and 1960.
【００６１】 ポリ（エチレンオキシド−DL−乳酸）（PEO-PDLLA）；ポリ（エチレンオキシ ド−(DL−乳酸−コ−グリコール酸)）（PEO-P(DLLA/GA)）、及びポリ（エチレン
オキシド−(DL-乳酸−コ−ε−カプロラクトン)）（PEO-P(DLLA/CL)）を含む他 のジブロックコポリマーも合成した。Poly (ethylene oxide-DL-lactic acid) (PEO-PDLLA); poly (ethylene oxide- (DL-lactic-co-glycolic acid)) (PEO-P (DLLA / GA)), and poly (ethylene oxide- Other diblock copolymers containing (DL-lactic-co-ε-caprolactone)) (PEO-P (DLLA / CL)) were also synthesized.
【００６２】 実施例２ ジブロックコポリマー（PEO-P(DLLA/GA)）の合成 モノメトキシPEO（10 g）を乾燥トルエン200 mlに添加した。残余の水を共沸 蒸留によって除去し、この場合には、全てのトルエンを蒸留によって除去した。
DL−ラクチド（2.5 g）及びグリコリド（3 g）及びオクタン酸第１錫（10.87 mg
）を、PEO／トルエンに添加し、乾燥窒素雰囲気下、油浴中160℃で24時間加熱し
た。反応混合物を、塩化メチレン中に溶解し、ジエチルエーテル中で沈殿させ、
残余の溶媒を濾過後に真空除去した。転化率は90％超であった。 Example 2 Synthesis of diblock copolymer (PEO-P (DLLA / GA)) Monomethoxy PEO (10 g) was added to 200 ml of dry toluene. Residual water was removed by azeotropic distillation, in which case all toluene was removed by distillation.
DL-lactide (2.5 g) and glycolide (3 g) and stannous octoate (10.87 mg)
) Was added to PEO / toluene and heated in an oil bath at 160 ° C. under a dry nitrogen atmosphere for 24 hours. The reaction mixture is dissolved in methylene chloride and precipitated in diethyl ether,
Residual solvent was removed in vacuo after filtration. Conversion was greater than 90%.
【００６３】 実施例３ BABトリブロックコポリマー（PEO-PLLA-PEO）の合成 BAジブロック（(PEO-PLLA-OH)、分子量：5000-2560）を乾燥トルエン200 mlに
添加した。残余の水を共沸蒸留によって除去し、最終容積を70 mlとした。HMDI （55.59 mg）及びオクタン酸第１錫（5.356 mg）を、この溶液に添加し、60℃で
12時間攪拌し、そして乾燥窒素雰囲気下に6時間穏やかに還流した。得られたト リブロックコポリマーをジエチルエーテルを用いて塩化メチレンからのコポリマ
ーの分別沈殿によって精製した。カップリング反応をGPCによってモニターした 。分別沈殿後のトリブロックコポリマーの収量は、50％であった。コポリマーを
窒素ガス下の冷蔵庫に貯蔵した。他のトリブロックコポリマーを同じ方法で合成
した。 Example 3 Synthesis of BAB triblock copolymer (PEO-PLLA-PEO) BA diblock ((PEO-PLLA-OH), molecular weight: 5000-2560) was added to 200 ml of dry toluene. Residual water was removed by azeotropic distillation to a final volume of 70 ml. HMDI (55.59 mg) and stannous octoate (5.356 mg) were added to this solution and at 60 ° C.
Stirred for 12 hours and gently refluxed for 6 hours under a dry nitrogen atmosphere. The resulting triblock copolymer was purified by fractional precipitation of the copolymer from methylene chloride using diethyl ether. The coupling reaction was monitored by GPC. The yield of the triblock copolymer after fractional precipitation was 50%. The copolymer was stored in the refrigerator under nitrogen gas. Other triblock copolymers were synthesized in the same way.
【００６４】 得られたトリブロックコポリマーは、それぞれ5000の分子量を有する２つのB （PEO）ブロック及びそれぞれ2040、3000及び5000の分子量を有する中心A（PLLA
）ブロックからなっていた。The resulting triblock copolymer has two B (PEO) blocks each having a molecular weight of 5000 and a central A (PLLA) having a molecular weight of 2040, 3000 and 5000, respectively.
) Consisted of blocks.
【００６５】 実施例４ 一定濃度（重量／重量％）での種々のBA及びBABコポリマーのゲル／ゾル転移 温度 表１に示した全てのブロックコポリマーを、記載された濃度、示されたゲル／
ゾル転移温度より高い温度で水に溶解した。最初は、ポリマーは、高い温度の蒸
留水に、記載された濃度で溶解し、堅く密封された4 mlのバイアル中に入れた。
バイアルをゲル化温度より低く冷却し、4℃で12時間貯蔵した。ゲル／ゾル転移 温度は、ゲル融解温度によって同定した。ゲルを、水浴中一定温度で20分間平衡
化した。ゲル融解は、温度を2℃／ステップで上昇することによって測定した。 ゲルは、浴中で90°回転した後1分で流動性を持たなくなるものと定義した。全 てのゲルは熱感受性を示し、ゲル／ゾル相転移は、狭い温度範囲内で起きた。表
１に示した転移温度及び濃度は、濃度に対する温度をプロットしたゲル／ゾル転
移曲線を示すグラフから推定された近似値であるが、A及びBブロックの分子量、
Bブロック含量に対するAの相対量及びゲル／ゾル転移温度でのコポリマーの濃度
の影響を示すには十分である。 Example 4 Gel / Sol Transition Temperatures of Various BA and BAB Copolymers at Constant Concentrations (W / W%) All the block copolymers shown in Table 1 were prepared at the indicated concentrations in the indicated gel / sol.
Dissolved in water at a temperature higher than the sol transition temperature. Initially, the polymer was dissolved in high temperature distilled water at the indicated concentrations and placed in tightly sealed 4 ml vials.
The vial was cooled below the gelation temperature and stored at 4 ° C. for 12 hours. The gel / sol transition temperature was identified by the gel melting temperature. The gel was equilibrated for 20 minutes at constant temperature in a water bath. Gel melting was measured by increasing the temperature at 2 ° C / step. The gel was defined as non-flowable one minute after rotating 90 ° in the bath. All gels were thermosensitive and the gel / sol phase transition occurred within a narrow temperature range. The transition temperatures and concentrations shown in Table 1 are approximate values estimated from a graph showing a gel / sol transition curve plotting temperature versus concentration, but with the molecular weights of the A and B blocks,
It is sufficient to show the effect of the relative amount of A on the B block content and the concentration of the copolymer at the gel / sol transition temperature.
【００６６】[0066]
【表１】 [Table 1]
【００６７】 ジブロックBA（PEO-PLAA）及びトリブロック（PEO-PLLA-PEO）コポリマーの水
溶液は、低い濃度でミセルを形成し、一定濃度を超えるとゲルになった。ミセル
充填（packing）は、これらのブロックコポリマーのゲル化の機構であると考え られる。ポロキサマー又はプルロニック型のコポリマーと対照的に、上記コポリ
マーは、より低い温度でゲルを形成し、より高い温度でゾルになる。言い換えれ
ば、それらは逆熱ゲル化を示さないが、より高い温度では溶液を形成し、温度が
低くなるにつれて固化又はゲル化するという、より伝統的な経路に従う。生分解
性ブロックの長さを変化させることによって、ゾル／ゲル転移温度は、表１に示
したように容易に操作することができる。PLLAブロックの長さを減少させること
によって、ゲル／ゾル転移は、より高い濃度方向へシフトできる。選択されたブ
ロックコポリマー、すなわちPEO-PLLA（5000：1730）の25％水溶液又はPEO-PLLA
-PEO（5000：2040：5000）の22％水溶液は、体温（37℃）でゲルを形成し、一定
濃度で体温よりも高い温度でゾルになる。Aqueous solutions of diblock BA (PEO-PLAA) and triblock (PEO-PLLA-PEO) copolymers formed micelles at low concentrations and gelled above a certain concentration. Micellar packing is thought to be the mechanism of gelation of these block copolymers. In contrast to poloxamer or pluronic type copolymers, the copolymers form gels at lower temperatures and become sols at higher temperatures. In other words, they do not exhibit reverse thermal gelation, but follow a more traditional route of forming a solution at higher temperatures and solidifying or gelling at lower temperatures. By changing the length of the biodegradable block, the sol / gel transition temperature can be easily manipulated as shown in Table 1. By reducing the length of the PLLA block, the gel / sol transition can be shifted towards higher concentrations. 25% aqueous solution of selected block copolymer, ie PEO-PLLA (5000: 1730) or PEO-PLLA
-A 22% aqueous solution of PEO (5000: 2040: 5000) forms a gel at body temperature (37 ° C) and becomes a sol at a certain concentration above the body temperature.
【００６８】 適当量の生物活性試薬と組み合わされたポリマーは、体温より高い温度（すな
わち45℃）の水に溶解できる。温度依存相転移のために、ゾルは体内への皮下注
射の後にゲルになる。体内ではゲルとして、それは持続放出基材として働く。A polymer combined with a suitable amount of a bioactive reagent can be dissolved in water at a temperature above body temperature (ie, 45 ° C.). Due to the temperature-dependent phase transition, the sol becomes a gel after subcutaneous injection into the body. As a gel in the body, it acts as a sustained release matrix.
【００６９】 これらのブロックコポリマーの熱感受性及び生分解性に基づき、溶媒無し（す
なわち、有機溶媒無し）の注射可能なシステムが、制御された薬物担体として設
計できる。このシステムは、普通の薬物送達システムよりも多数の利点を有する
。第１に、製剤化が簡単であり、有機溶媒を必要としない。さらに、設計された
基材は、所望ならば、投与前は乾燥固体剤形として室温又はそれより低い温度で
貯蔵できる。また、移植のための外科的手順を必要としない。このシステムは、
生分解性であり、ヒドロゲルの典型的な利点、例えば、組織刺激が殆どないか又
は全くなく、改善された生体適合性、を有する。Based on the thermal sensitivity and biodegradability of these block copolymers, solvent-free (ie, no organic solvents) injectable systems can be designed as controlled drug carriers. This system has a number of advantages over conventional drug delivery systems. First, the formulation is simple and does not require organic solvents. In addition, the designed substrate can be stored at room temperature or below as a dry solid dosage form prior to administration, if desired. Also, no surgical procedure is required for implantation. This system is
Being biodegradable, it has the typical advantages of hydrogels, for example, improved biocompatibility with little or no tissue irritation.
【００７０】 上記説明によれば、当業者であれば、熱ゲル化特性に基づく薬物装填ブロック
コポリマーを作成及び使用することが可能であろう。説明は、生分解性ブロック
コポリマーを利用し、それに装填できる特定の薬物の詳細な記載であることを意
図していない。特定的に示されている製造され得る全てのブロックコポリマーを
も意図していない。以下の請求の範囲及びそれらの機能的同等物によってのみ限
定される本発明の範囲から離れることなく、種々の修飾がなされ得ることは、当
業者であれば明らかであろう。From the above description, those skilled in the art will be able to make and use drug-loaded block copolymers based on thermal gelling properties. The description is not intended to be a detailed description of the particular drugs that can utilize and load a biodegradable block copolymer. Not all block copolymers that can be produced are specifically indicated and are not intended. It will be apparent to those skilled in the art that various modifications may be made without departing from the scope of the invention, which is limited only by the following claims and their functional equivalents.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，Ｋ Ｒ (72)発明者 バエ，ユー・ハン 韓国クワンジュ 506−303，ヤンボン−ド ン，ヒュンダイ・アパートメント 103− 103 (72)発明者 リー，ドゥー・サン 韓国スーワン・シティ 440−746，ユン− チュン・ドン・チャン・アン−ク・ナンバ ー 300 (72)発明者 キム，サン・ワン アメリカ合衆国ユタ州84100，ソルト・レ イク・シティ，デボンシャー・ドライブ 1711 Ｆターム(参考） 4C076 AA16 BB13 BB15 BB16 BB21 EE03A EE13A EE14A FF32 4J029 AA02 AB07 AC03 AD01 AD10 AE06 BF25 EA02 EA03 EA05 EG05 EG07 EG09 EH03 JE182 KB02 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), CA, JP, KR (72) Inventor Bae, Yu Han, Gwangju 506-303, Yanbon-Dong, Hyundai Apartment 103-103 (72) Inventor Lee, Doo Sang, Korea Swan City 440 −746, Yun-Chung Dong Chang An-Ku No. 300 (72) Inventor Kim, San Wan 84100, Utah, USA, Salt Lake City, Devonshire Drive 1711 F-term (reference) 4C076 AA16 BB13 BB15 BB16 BB21 EE03A EE13A EE14A FF32 4J029 AA02 AB07 AC03 AD01 AD10 AE06 BF25 EA02 EA03 EA05 E G05 EG07 EG09 EH03 JE182 KB02
Claims (33)
度又はそれより低い温度ではヒドロゲルであるような熱ゲル化特性を有する注射
可能な水性生分解性ブロックコポリマー薬物送達システムであって、 (a)有効量の薬物が、 (b)(i)ポリ（α−ヒドロキシ酸）を含む疎水性Aポリマーブロック及び (ii)ポリ（エチレンオキシド）を含む親水性Bポリマーブロック を含む有効濃度の生分解性ブロックコポリマーの中に親密に（intimately）含有
されているもの をその中に含む水性担体を含む、前記システム。1. Injectable aqueous biodegradable block copolymer drug delivery having thermal gelling properties such that it is a solution at a temperature above the thermal gelation temperature and is a hydrogel at or below said thermal gelation temperature. A system comprising: (a) an effective amount of a drug comprising (b) (i) a hydrophobic A polymer block comprising poly (α-hydroxy acid) and (ii) a hydrophilic B polymer block comprising poly (ethylene oxide). Said system comprising an aqueous carrier having therein an intimately contained therein an effective concentration of a biodegradable block copolymer.
（l−ラクチド）、ポリ（d,l−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（l−ラクチ ド−コ−グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（γ―ブチロラクト
ン）、ポリ（δ−バレロラクトン）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−乳酸）、
ポリ（ε−カプロラクトン−コ−グリコール酸−コ−乳酸）、ヒドロキシ酪酸、
リンゴ酸、それらのバイポリマー及びそれらのターポリマーからなる群から選択
される、請求項１に記載のシステム。2. The method according to claim 1, wherein the hydrophobic A polymer block is poly (d, l-lactide), poly (l-lactide), poly (d, l-lactide-co-glycolide), poly (l-lactide-co-glycolide). Glycolide), poly (ε-caprolactone), poly (γ-butyrolactone), poly (δ-valerolactone), poly (ε-caprolactone-co-lactic acid),
Poly (ε-caprolactone-co-glycolic acid-co-lactic acid), hydroxybutyric acid,
The system of claim 1, wherein the system is selected from the group consisting of malic acid, their bipolymers, and their terpolymers.
、およそ5〜60重量％の間である、請求項２に記載のシステム。3. The system of claim 2, wherein the effective concentration of the biodegradable block copolymer in the aqueous carrier is between about 5-60% by weight.
らゾルへの転移温度を有する、請求項４に記載のシステム。5. The system of claim 4, wherein the diblock copolymer has a gel to sol transition temperature of between about 30-60 ° C.
る、請求項４に記載のシステム。6. The system of claim 4, wherein said block copolymer is a BA-type diblock copolymer.
の間であり、Bポリマーブロックの重量平均分子量が、およそ500〜25,000の間で
ある、請求項６に記載のシステム。7. A polymer block having a weight average molecular weight of about 500 to 15,000.
7. The system of claim 6, wherein the weight average molecular weight of the B polymer block is between about 500 and 25,000.
の間であり、Bポリマーブロックの重量平均分子量が、およそ1,000〜10,000の間
である、請求項７に記載のシステム。8. A polymer block having a weight average molecular weight of about 700 to 10,000.
The system of claim 7, wherein the weight average molecular weight of the B polymer block is between about 1,000 and 10,000.
00の間であり、Bポリマーブロックの重量平均分子量が、およそ500〜25,000の間
である、請求項３に記載のシステム。10. A polymer block having a weight average molecular weight of about 500 to 20,000.
4. The system of claim 3, wherein the weight average molecular weight of the B polymer block is between about 500 and 25,000.
00の間であり、Bポリマーブロックの重量平均分子量が、およそ1,000〜10,000の
間である、請求項１０に記載のシステム。11. The weight average molecular weight of the A polymer block is about 700 to 15,0
11. The system of claim 10, wherein the weight average molecular weight of the B polymer block is between about 1,000 and 10,000.
有効量が、薬物コポリマー組成物のおよそ1〜60重量％の間である、請求項６及 び９に記載のシステム。12. The system of claims 6 and 9, wherein the effective amount of drug intimately contained in the block copolymer is between about 1-60% by weight of the drug copolymer composition.
有効量が、薬物コポリマー組成物のおよそ5〜30重量％の間である、請求項１２ に記載のシステム。13. The system of claim 12, wherein the effective amount of drug intimately contained in the block copolymer is between about 5-30% by weight of the drug copolymer composition.
ック、及び (ii)ポリ（エチレンオキシド）を含む親水性Bポリマーブロックを含む生分 解性ブロックコポリマーであって、ここで、前記ブロックコポリマーは、疎水性
Aポリマーブロックを、およそ10〜80重量％の間で、親水性Bポリマーブロックを
、およそ20〜90重量％の間で含む、前記生分解性ブロックコポリマー。14. A biodegradable block copolymer comprising (i) a hydrophobic A polymer block containing poly (α-hydroxy acid) and (ii) a hydrophilic B polymer block containing poly (ethylene oxide), Here, the block copolymer is hydrophobic.
Such a biodegradable block copolymer, comprising A polymer blocks between about 10-80% by weight and hydrophilic B polymer blocks between about 20-90% by weight.
へ転移する水性担体中で、ブロックコポリマーが熱感受性である、請求項１４に
記載のブロックコポリマー。15. The block copolymer of claim 14, wherein the block copolymer is heat sensitive in an aqueous carrier that transitions from a lower temperature gel state to a higher temperature sol state.
リ（l−ラクチド）、ポリ（d,l−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（l−ラク チド−コ−グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（γ−ブチロラク
トン）、ポリ（δ−バレロラクトン）、ポリ（ε−カプトラクトン−コ−乳酸）
、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−グリコール酸−コ−乳酸）、ヒドロキシ酪酸
、リンゴ酸、それらのバイポリマー及びそれらのターポリマーからなる群から選
択される、請求項１５に記載のブロックコポリマー。16. The method according to claim 16, wherein the hydrophobic A polymer block is poly (d, l-lactide), poly (l-lactide), poly (d, l-lactide-co-glycolide), poly (l-lactide-co-glycolide). Glycolide), poly (ε-caprolactone), poly (γ-butyrolactone), poly (δ-valerolactone), poly (ε-caprolactone-co-lactic acid)
16. The block copolymer of claim 15, wherein the block copolymer is selected from the group consisting of: poly (ε-caprolactone-co-glycolic acid-co-lactic acid), hydroxybutyric acid, malic acid, their bipolymers and their terpolymers.
ある、請求項１６に記載のブロックコポリマー。17. The block copolymer according to claim 16, wherein the block copolymer is a BA-type diblock copolymer.
00の間であり、Bポリマーブロックの重量平均分子量が、およそ500〜25,000の間
である、請求項１７に記載のブロックコポリマー。18. The weight average molecular weight of the A polymer block is from about 500 to 15,0
18. The block copolymer according to claim 17, wherein the weight average molecular weight of the B polymer block is between about 500 and 25,000.
00の間であり、Bポリマーブロックの重量平均分子量が、およそ1,000〜10,000の
間である、請求項１８に記載のブロックコポリマー。19. A polymer block having a weight average molecular weight of about 700 to 10,000.
19. The block copolymer according to claim 18, wherein the weight average molecular weight of the B polymer block is between about 1,000 and 10,000.
00の間であり、Bポリマーブロックの重量平均分子量が、およそ500〜25,000の間
である、請求項２０に記載のブロックコポリマー。21. The weight average molecular weight of the A polymer block is from about 500 to 20,000.
21. The block copolymer of claim 20, wherein the weight average molecular weight of the B polymer block is between about 500 and 25,000.
00の間であり、Bポリマーブロックの重量平均分子量が、およそ1,000〜10,000の
間である、請求項２１に記載のブロックコポリマー。22. A polymer block having a weight average molecular weight of about 700 to 15,0
22. The block copolymer of claim 21, wherein the weight average molecular weight of the B polymer block is between about 1,000 and 10,000.
る薬物の有効量をさらに含む、請求項１７及び２０に記載のブロックコポリマー
。23. The block copolymer of claim 17, wherein said block copolymer further comprises an effective amount of a drug intimately contained therein.
量が、薬物コポリマー組成物の重量のおよそ1〜60％の間である、請求項２３に 記載のブロックコポリマー。24. The block copolymer of claim 23, wherein the amount of drug intimately contained in said block copolymer is between about 1-60% of the weight of the drug copolymer composition.
有効量が、薬物コポリマー組成物の重量のおよそ5〜30％の間である、請求項２ ４に記載のブロックコポリマー。25. The block copolymer of claim 24, wherein the effective amount of drug intimately contained in said block copolymer is between about 5-30% by weight of the drug copolymer composition.
を制御放出するためのゲルデポ剤を結果として形成する液体として前記温血動物
に非経口的に送達する方法であって、 (1) 熱ゲル化温度より高い温度では溶液であり、前記熱ゲル化温度又はそれよ
り低い温度ではヒドロゲルであるような熱ゲル化特性を有する注射可能な水性生
分解性ブロックコポリマー薬物送達システムであって、 (a)有効量の薬物が、 (b)(i)ポリ（α−ヒドロキシ酸）を含む疎水性Aポリマーブロック及び (ii)ポリ（エチレンオキシド）を含む親水性Bポリマーブロック を含む有効濃度の生分解性ブロックコポリマー中に親密に（intimately）含有さ
れているもの をその中に含む水性担体を含むシステムを提供すること； (2)前記水性担体中の前記ブロックコポリマーのゲル／ゾル転移温度よりも高 い温度で液体として前記組成物を維持すること；及び (3)前記液体を非経口的に前記温血動物に注射して、液体の温度が前記動物の 体温によって前記ゲル／ゾル転移温度より低くなるにつれて前記薬物及び生分解
性ブロックポリマーのゲルデポ剤を形成すること； を含む前記方法。26. Parenterally delivering a drug in a biodegradable polymerizable substrate to a warm-blooded animal as a liquid that results in a gel depot for controlled release of the drug into the body. A method comprising: (1) an injectable aqueous biodegradable block having thermal gelling properties such that it is a solution at a temperature above the thermal gelation temperature and is a hydrogel at or below said thermal gelation temperature. A copolymer drug delivery system comprising: (a) an effective amount of a drug comprising: (b) (i) a hydrophobic A polymer block comprising poly (α-hydroxy acid); and (ii) a hydrophilic B polymer comprising poly (ethylene oxide). Providing a system comprising an aqueous carrier having therein an intimately contained therein an effective concentration of a biodegradable block copolymer comprising a polymer block; (2) providing a block copolymer in said aqueous carrier. Maintaining the composition as a liquid at a temperature above the gel / sol transition temperature of the limmer; and (3) injecting the liquid parenterally into the warm-blooded animal so that the temperature of the liquid Forming a gel depot of the drug and the biodegradable block polymer as the body temperature falls below the gel / sol transition temperature.
リ（l−ラクチド）、ポリ（d,l−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（l−ラク チド−コ−グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（γ−ブチロラク
トン）、ポリ（δ−バレロラクトン）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−乳酸）
、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−グリコール酸−コ−乳酸）、ヒドロキシ酪酸
、リンゴ酸、それらのバイポリマー及びそれらのターポリマーからなる群から選
択される、請求項２６に記載の方法。27. The hydrophobic A polymer block comprises poly (d, l-lactide), poly (l-lactide), poly (d, l-lactide-co-glycolide), poly (l-lactide-co-glycolide). Glycolide), poly (ε-caprolactone), poly (γ-butyrolactone), poly (δ-valerolactone), poly (ε-caprolactone-co-lactic acid)
27. The method of claim 26, wherein the method is selected from the group consisting of: poly (ε-caprolactone-co-glycolic acid-co-lactic acid), hydroxybutyric acid, malic acid, their bipolymers and their terpolymers.
が、およそ5〜60重量％の間である、請求項２７に記載の方法。28. The method of claim 27, wherein the effective concentration of the biodegradable block copolymer in the aqueous carrier is between approximately 5-60% by weight.
ある、請求項２９に記載の方法。30. The method of claim 29, wherein the block copolymer is a BA-type diblock copolymer.
00の間であり、Bポリマーブロックの重量平均分子量が、およそ500〜25,000の間
である、請求項３０に記載の方法。31. The weight average molecular weight of the A polymer block is about 500 to 15,0
31. The method of claim 30, wherein the weight average molecular weight of the B polymer block is between about 500 and 25,000.
00の間である、Bポリマーブロックの重量平均分子量が、およそ1,000〜10,000の
間である、請求項３１に記載の方法。32. The weight average molecular weight of the A polymer block is from about 700 to 10,000.
32. The method of claim 31, wherein the weight average molecular weight of the B polymer block, which is between 00 and 00, is between approximately 1,000 and 10,000.
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